Triple-Therapie mit Christoph und Mischa

Christoph Kaiser und Michael Kühne Kardiolunch, 23.2.2017

Kardiologie

Epidemiologie

Miyasaka et al., Circulation 2006

Die „Epidemie“ Vorhofflimmern Die „Epidemie“ KHK

Yazdanyar A et al, Clin Geriatr Med 2009,25:563

Dalen JE, et al, Am J Med 2014;127:807-12

Epidemiologie

Die „Epidemie“ Vorhofflimmern Die „Epidemie“ KHK

vs.

Epidemiologie - Overlap

Die „Epidemie“ Vorhofflimmern Die „Epidemie“ KHK

Epidemiology: AF and PCI

• CAD occurs in 20–45% of patients with AF1,2

• Up to 45% of patients with AF and CAD require coronary

revascularization3,4

• 24.9% of patients with AF enrolled in ARISTOTLE had

prior PCI4

• ~1–2 million patients with AF indicated for OAC (US/EU)

are candidates for PCI/CABG2

1. The AFFIRM Investigators. Am Heart J 2002;143:991–1001; 2. Capodanno D et al, Circ Cardiovasc Interv 2014;7:113–124;

3. Kralev S et al, PLoS One 2011;6:e24964; 4. Bahit MC et al, Int J Cardiol 2013;170:215–220

The Raise of DAPT: Coronary Stenting

Schatz RA; Circulation 1991:148-61

The Raise of DAPT: Coronary Stenting

Leon M; N Engl J Med 1998;1665-71

CURE Investigators, N Engl. J Med 2001;345:494-502

Confirmation of DAPT in ACS: CURE

Optimization of DAPT in ACS: Prasugrel / Ticagrelor

Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153(1):66.e9-16

Optimization of DAPT in ACS: TRITON-TIMI 38

Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357:2001-15

• Difference in major bleeding

• Net clinical benedit in favour of

Prasugrel

Optimization of DAPT in ACS: PLATO

Wallentin L et al. N Engl J Med 2009:361:1-13

• No Difference in major bleeding

• Mortality reduced by Ticagrelor

NOACS in ACS: APPRAISE 2

Alexander JH, et al. N Engl J Med 2011:365:699-78

• ACS (NSTEMI (40%), STEMI (40%) and UAP) on DAPT

(mostly Clopidogrel)

• Randomization to Apixaban 5mg twice daily (standard

dose) versus Placebo around day 6

• PCI: 46%, conservative treatment: 50%

• Sample Size: 10’800

NOACS in ACS: APPRAISE 2

Alexander JH, et al. N Engl J Med 2011:365:699-78

• Premature termination after 7’392 patients due to excess

of major bleeding in absence of couterbalancing reduction

of recurrent ischemic events

Apixaban Placebo

NOACS in ACS: APPRAISE 2

Alexander JH, et al. N Engl J Med 2011:365:699-78

NOACS in ACS: ATLAS ACS 2-TIMI 51

Mega JL, et al. N Engl J Med 2012:366:9-19

• ACS (NSTEMI (25 %), STEMI (50%) and UAP) on DAPT

(mostly Clopidogrel)

• Randomization to Rivaroxaban 5mg (low dose) and 2,5mg

(very low dose) twice daily versus Placebo around day 4

• PCI: 60%

• Sample Size: 15’526

NOACS in ACS: ATLAS ACS 2-TIMI 51

Mega JL, et al. N Engl J Med 2012:366:9-19

NOACS in ACS: ATLAS ACS 2-TIMI 51

Mega JL, et al. N Engl J Med 2012:366:9-19

NOACS in ACS: ATLAS ACS 2-TIMI 51

Mega JL, et al. N Engl J Med 2012:366:9-19

NOACS in ACS: ATLAS ACS 2-TIMI 51

Mega JL, et al. N Engl J Med 2012:366:9-19

• Fatal bleeding: 2,5mg versus 5mg: 0.1% versus 0.4% (p=0.04)

Warum machen wir überhaupt eine Triple-Therapie?

AF Guidelines 2016

ESC Guidelines 2016

Mechanical heart valves or moderate or severe mitral stenosis

Estimate stroke risk based on number of CHA2DS2-VASc risk factors

No antiplatelet or anticoagulant

treatment (IIIB)

OAC should be

considered (IIaB)

LAA occluding devices may

be considered in patients

with clear contra-indications

for OAC (IIbC)

0 1 ≥2

NOAC

(IA)

VKA

(IA)

Oral anticoagulation

indicated;

Assess for contra-indications;

Correct reversible bleeding risk

factors

no

yes

Guidelines for the Management of AF and PCI:

ESC Guidelines 2016

The WOEST trial: Is ASA Necessary in Triple Therapy?

The WOEST trial: Is ASA Necessary in Triple Therapy?

*

Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381:1107–1115

• No difference in ischemic endpoints

• No difference in major bleeding

If Triple, how long ?? ISAR-TRIPLE

• 614 patients with OAC, ASS and DES (stable Angina 60%)

randomized to 6 months Clopidogrel versus 6 weeks

Clopidogrel)

• Indication for OAC: AF 84%

• OAC for at least 12 months before randomization

Fiedler KA; JACC 2015;65:16191929

If Triple, how long ?? ISAR-TRIPLE

Death / MI / ST / Stroke / TIMI major Cardiac death / MI / ST / Stroke

TIMI major bleeding

Fiedler KA; JACC 2015;65:16191929

If Triple, how long ?? ISAR-TRIPLE

Fiedler KA; JACC 2015;65:16191929

BARC types 1-5

If Triple, how long ?? ISAR-TRIPLE

Hälg C, et al. EuroIntervention 2009;5:425-431

Pioneer AF-PCI

Design: An open-label, randomized, controlled phase IIIb safety study

Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡

End of treatment

(12 months)

Rivaroxaban 2.5 mg BID#

plus DAPT§

VKA (INR 2.0–3.0)¶

plus DAPT§

Rivaroxaban 15 mg OD*

plus low-dose ASA

VKA plus low-dose ASA

N=2,124

1:1:1

Population:

patients with

paroxysmal,

persistent or

permanent

NVAF

undergoing

PCI (with stent

placement)

R 1 mo: 16%

6 mos: 35%

12 mos: 49%

1 mo: 16%

6 mos: 35%

12 mos: 49%

Decision

for DAPT

duration:

1, 6 or 12

months

DAPT duration

(1 or 6 months)

12 mos:

100%

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Baseline Demographics

Characteristic Group 1

Rivaroxaban 15 mg OD

plus single antiplatelet

(N=709)

Group 2

Rivaroxaban 2.5 mg

BID plus DAPT

(N=709)

Group 3

VKA plus DAPT

(N=706)

Age, years, mean ± SD 70.4±9.1 70.0±9.1 69.9±8.7

Female sex, n (%) 181 (25.5) 174 (24.5) 188 (26.6)

CrCl, ml/min, mean ± SD 78.3±31.3 77.5±31.8 80.7±30.0

CHA2DS2-VASc score, mean ± SD* 3.73±1.69 3.78±1.62 3.82±1.55

HAS-BLED score, mean ± SD* 3.00±0.91 2.92±0.96 2.99±0.91

Urgency of revascularization, n (%)

Elective 428 (60.4) 430 (60.6) 449 (63.6)

Urgent 281 (39.6) 279 (39.4) 257 (36.4)

Type of index event, n (%)

NSTEMI 130 (18.5) 129 (18.4) 123 (17.8)

STEMI 86 (12.3) 97 (13.8) 74 (10.7)

UA 145 (20.7) 148 (21.1) 164 (23.7)

P2Y12 inhibitor at baseline, n (%)

Clopidogrel 660 (93.1) 664 (93.7) 680 (96.3)

Prasugrel 12 (1.7) 11 (1.6) 5 (0.7)

Ticagrelor 37 (5.2) 34 (4.8) 21 (3.0)

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Safety

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Safety - Details

Efficacy?

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.69–1.68); p=0.750

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.59–1.48); p=0.765

Efficacy - Details

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

PIONEER AF-PCI Limitations

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Power

• Trial not powered to demonstrate either superiority or non-

inferiority for efficacy endpoints Power to detect a ≥15% risk reduction for major adverse CV events was 11.4%

Assuming a 90% power to detect a 15% relative difference between the treatment

groups, a superiority trial would require 13,598 participants/arm

DAPT

stratification

• Stratification of patients in Groups 2 and 3 according to

duration of DAPT (1, 6 or 12 months) was determined by

the physician This resulted in imbalances in patient characteristics between treatment strategies

within each stratum

“7 arm trial”

Summary

Bhatt DL, Cirulation 2016

Kombination (N)OAK plus einfache oder doppelte Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) möglich mit

Vitamin-K-Antagonist (VKA): Ziel-INR 2.0-2.5 zusammen mit ASS + Clopidogrel

ODER

neuen oralen Antikoagulantien (NOAK)* zusammen mit ASS + Clopidogrel

Wahl der niedrigeren, zugelassenen Dosis bei Vorhofflimmern, also

Apixaban 2,5mg 2x tgl. Edoxaban 30mg 1x tgl. Rivaroxaban 15mg 1x tgl. (bei GFR 30-50ml/min 10mg 1x tgl.) Dabigatran 110mg 2x tgl.

*cave: keine NOAK bei rheumatischer Mitralstenose oder bei St.n. mechanischem Klappenersatz: in diesen Fällen VKA indiziert

Dauer & Schema:

DAPT bei elektiver koronarer Intervention DAPT bei Koronarintervention im Rahmen ACS

Indikation für OAK* überprüfen (z.B. CHA2DS2VASc-Score bestimmen)

Kombinationen von Ticagrelor oder Prasugrel mit OAK sind kontraindiziert!

Triple-Therapie: DAPT nach Koronarintervention bei gleichzeitiger Indikation einer oralen Antikoagulation

2017/01

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management of AF in collaboration with EACTS 2016]

Triple-Therapie: Schema

Elektive Koronarintervention

VKA (INR 2.0 – 2.5) oder NOAK in reduzierter Dosis + DAPT (ASS 100mg tgl. + Clopidogrel 75mg tgl.) für 1 Monat (unabhängig vom Stent-Typ)

danach (N)OAK + *Clopidogrel 75mg tgl. für insgesamt 12 Monate

nach 1 Monat muss wieder auf die normale (N)OAK-Dosis gewechselt werden, sofern es keine anderen Gründe für eine Dosisreduktion gibt

bei hohem Blutungsrisiko (HAS-BLED≥3) auch schon nach 6 Monaten Therapie mit (N)OAK alleine möglich

Akutes Koronarsyndrom (ACS):

STEMI/NSTEMI und instabile Angina pectoris, unabhängig vom Stent-Typ, auch bei konservativer Therapie ohne Intervention

Vorgehen wie oben bei elektiver Koronarintervention beschrieben

bei tiefem Blutungsrisiko kann die Dauer der Triple-Therapie auf 3 bis maximal 6 Monate verlängert werden

Bei stabiler KHK nach Ablauf eines Jahres nach Intervention oder nach akutem Koronarsyndrom in der Regel nur (N)OAK ohne zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmung

2017/01

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Je nach individueller Abwägung des Nutzen-/Risikoprofiles (Schweregrad der KHK, Blutungsrisiko) selten auch Dauertherapie mit (N)OAK und *Clopidogrel indiziert

HAS-BLED [Hypertonie, Abnorme renale/hepatische Funktion, Stroke, Blutungsvorgeschichte or Prädisposition, Labile INR, Elderly (>65 y), Drugs/Alkohol (jeweils 1 Punkt)

* Es kann auch Aspirin 100mg/d gegeben werden

Ausblick/offene Fragen

• Weitere Triple-Therapy Studien am Horizont • RE-DUAL PCI

• AUGUSTUS

• ENTRUST-AF-PCI

• Was tun bei PEGASUS-Patient? • PEGASUS-TIMI 54

• Vereinfachung durch COMPASS (n=27‘402)? • Sekundärprophylaxe mit NOAC

• Prematurely stopped for „overwhelming efficacy“ (primary endpoint

met: reduction of MACE)