Pathologie: herkennenvan kanker

Han van Krieken, patholoogUniversitair Medisch Centrum St. RadboudNijmegen

Pathologie: herkennenvan kanker

•Definitie•Moleculaire basis•Morfologie en aanvullende technieken•Criteria•Statement

Definitie

Kanker is gedefinieerd als een proces dat als gevolg van genetische veranderingen gestoorde groeiregulatie heeft en dat via invasieve groei en uitzaaiingen kan leiden tot het overlijden van de patiënt.

Moleculaire basis•groeicontrole•apoptose•genetische instabiliteit•DNA repair•matrixdegradatie•angiogenese•escape van host respons

Morfologie

•Kanker wordt meestal gediagnostiseerd op basis van weefselonderzoek door een patholoog

•Morfologie • Immuunhistochemie

Macroscopische en microskopische beoordeling

mesorectummesorectum

CRMCRM

distal margin

Macroscopie

Compleet mesorectum:

Onverwacht positieve marge

Microscopie

Weinig stromareactie

EGFreceptor blokkade

Head and NeckLungColorectal

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in Colorectal Cancer

• EGFR can be overexpressed in colorectal cancer

• Tumor cell proliferation and growth can result from EGFR-mediated signals

• In vitro and in vivo data suggest that preventing the binding of natural ligands to EGFR may result in inhibition of tumor cell growth and lead to cancer cell death

• Monoclonal antibodies can inhibit the binding of ligands such as EGF, TGF-, and other ligands to EGFR

Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;94(5):1593-1611.

ExtracellularDomain

TransmembraneDomain

IntracellularTK Domain

ErbB1(EGFR)

ErbB2(HER2/neu)

ErbB3(HER3)

ErbB4(HER4)

EGFR Belongs to the ErbB Family of Cell Surface Receptors

AngiogenesisCellSurvival

MetastaticSpread

EGFR Activation

Tumor

Tumor

BloodVessel

BloodVessel

EGFR Activation Enhances Pathways Important for Tumor Cell Growth

Proliferation

EGFr- expression: normal, adenoma, carcinoma

EGFr expression: heterogeneity

EGFr expression: heterogeneity

EGFr expression: heterogeneity

EGFr Signal TransductionEGFr Signal Transduction

Akt

SOS

FOS Myc

P13K

FKHRmTOR

PTEN

MEK 1/2

MAPK

BADGSK-3

Shc

Grb-2

Ras

Raf

Junp27

Cyclin D-1

LigandLigandLigandLigand

SignalSignalAdaptersAdaptersand Enzymesand Enzymes

SignalSignalCascadeCascade

EGFREGFR dimerdimer

TranscriptionTranscriptionFactorsFactors

STAT

KRAS Is Important in Growth and Cell Division—Mutations Can Cause Cancer

• Ras proteins are GTPases

• Ras family members include: KRAS, NRAS, and HRAS

• Normal cycle occurs between a GDP-bound (inactive) and a GTP-bound (active) form of Ras

• Specific mutations in the KRAS gene result in a constitutively active protein

GDP

GTP

inactive

active

GDP

GTP

inactive

active

GDP

GTP

inactive

active

*

GDP

GTP

inactive

active

*Schubbert S, et al. Nature Rev Cancer. 2007;7:295-308.

Normal: – Growth– Proliferation– Differentiation

ABNORMAL: – Growth– Proliferation– Differentiation

KRAS mutations in colorectal cancer:tested: 10624, mutation: 3603 (34%)

WT, wild type; MT, mutant; cmab, cetuximab; CT, chemotherapy; pmab, panitumumab

Objective Response

N (%)

Reference Treatment (panitumumab or cetuximab)

No of patients (WT:MT) MT WT

A. Liévre, et al. (AACR Proceedings, 2007) cmab ± CT 76 (49:27) 0 (0) 24 (49)

S. Benvenuti, et al. (Cancer Res, 2007) pmab or cmab or cmab + CT 48 (32:16) 1 (6) 10 (31)

W. De Roock, et al.(ASCO Proceedings, 2007) cmab or cmab + irinotecan 113 (67:46) 0 (0) 27 (40)

D. Finocchiaro, et al. (ASCO Proceedings, 2007) cmab ± CT 81 (49:32) 2 (6) 13 (26)

F. Di Fiore, et al.(Br J Cancer, 2007) cmab + CT 59 (43:16) 0 (0) 12 (28)

S. Khambata-Ford, et al. (J Clin Oncol, 2007) cmab 80 (50:30) 0 (0) 5 (10)

Single-Arm Studies Support the Hypothesis for KRAS as a Biomarker for EGFr Inhibitors

Practical issues

• KRAS mutational analysis feasible on formalin fixed, paraffin embedded tissue

• Sensitivity in colorectal cancer not an issue• Hot spots for mutations Codons 12 and 13 (to a

lesser extend 61 in lung cancer)• Several methods

• Sequencing• Real-time PCR• Newer methods

• Quality assurance• Costs

ERER HER2HER2

KITKIT EGFREGFR

HER-2 amplified breast carcinoma

Criteria

• belangrijkste biologische criterium: uitzaaiing, metastase (vrijwel nooit doorslaggevend voor de patholoog)

• afgeleide criteria: - (solide tumoren) invasieve groei- cellulaire veranderingen (cel- en kernpolymorfie, atypie)- veranderde architectuur (cribriforme of solide groei)

Criteria, vervolg

Uitzonderingen: carcinoid

Problemen ‘low malignant potential’, ‘borderline’, ‘atypisch’ of ‘tumor’

Conclusie: ga niet alleen op de naam van een proces af, maar ga na welke ziekte-entiteit door een bepaalde diagnose wordt gerepresenteerd.

Meer problemen

Voorspellen/ behandelingGrijs gebiedToetsbaar

Conclusie: de grens tussen goed- en kwaadaardig is niet scherp, de voorspelling is niet absoluut.

Meer problemen: Sampling

Klein biopt Tumoren zijn vaak heterogeen

Conclusie: als de pathologische diagnose onverwacht is, niet past bij het klinische vermoeden, denk dan altijd aan de mogelijkheid van sampling error.

Nog meer problemen: Definiëren

Definities veranderen

Voorbeeld: MALT-lyfoom van de maag

Extranodaal marginale zone lymfoom

•Primair maag lymfoom large cell•Pseudolyfoom small cell•Clonaliteit, MALT-lymfoom small/large•Rol Helicobacter pylori•Marginale zone lymfoom small cell•Extranodaal marginale zone lymfoom

Conclusie

De diagnostiek beweegt zich in de richting van het definiëren van ziekte entiteiten en het bijhorend klinisch-pathologisch spectrum. Een simpele indeling kanker versus niet kanker kent de natuur niet.

Case history

•Female (13-09-46)•1994: histologically proven celiac disease•2000: in spite of diet return of symptoms

• biopsy 00-13423: histology almost normal• no treatment

•2001: twice new biopsies

Further studies

•Flow-cytometry (April 2001): loss of surface CD3

•Southern-blotting: the same clonal result for TCR in submitted biopsy and in September 2001

Summary & Diagnosis

•Ongoing clinical deterioration•Histology normal• Aberrant phenotype• Persistent clone

•High risk refractory celiac disease

Clonality analysis in celiac disease (Biomed 2 primers)

•Clonal results in:• Enteropathy associated T-cell NHL 4/4•Refractory celiac disease 10/18•Untreated celiac disease 4/10•Dyspepsia, diarrhoea 3/9

Conclusion

•Histology alone is not sufficient• Clonality analysis needs to be interpreted with

care and in the right clinicopathologic setting• Treatment in controlled trial

Statement: Refractaire coeliakie is een vorm van kanker

Patiënten met coeliakie:verhoogd risico op T-cel lymfomen. Dit zijn agressieve lymfomen waartegen geen behandeling mogelijk is en waaraan patiënten meestal binnen enkele maanden overlijden. Er komt bij patiënten met coeliakie ook een situatie voor waar zij niet meer reageren op dieettherapie: refractaire coeliakie.Morfologisch is er dan niet veel te zien. Met technieken als flow-cytometrie en moleculaire biologie kan een aberrante T-cel populatie worden gevonden, een echt lymfoom kan de patholoog morfologisch niet diagnosticeren. De meerderheid van de patiënten in deze situatie ontwikkelt later een lymfoom.