Post on 10-Jul-2020
Patrick Verschueren MD, PhD
IMMUNOLOGIE EN TARGETED THERAPIESBIJ REUMATISCHE AANDOENINGEN
Deel 1: het immuunsysteem
Het immuunsysteem
Cellen Cytokines
Het immuunsysteem
• Verzekert weerstand tegen infecties
• Tolerantie tov “eigen” cellen en organen
• Activatie tegen niet-eigen = antigen
• Aspecifieke (aangeboren of “innate”) immuniteit • Snel, voorbijgaand
• Specifieke (verworven of “adaptive”) immuniteit • Traag, geheugen
Snelle, voorbijgaande respons
• Barrières: huid, mucus, membranen,…
• Cellen: fagocyten, myeloide cellen,…
• Patroon-herkennende receptoren
• Cytokines
I. Het aangeboren/aspecifiek immuun systeem
Fysische barrières
• Huid, haar
• Epitheliaal oppervlak: gastrointestinaal, respiratoir, urogenitaal
• Mucus en chemische secreties
• Spijsverteringsenzymes (mond)
• Maagzuur
Fysische barrières: huid
• Mechanische barrière, constant afschilferen, zweten
• Immuun cellen: Langerhans cellen
lumen
Fysische barrières: darm
• Epitheliale cellen met villi en mucuslaagje
• Peristaltiek
Aspecifieke (aangeboren) immuniteit
• Cellulaire component:
• Fagocyten: macrofagen, neutrofielen
• Antigen presenterende cellen: dendritische cellen,…
• Andere myeloide cellen
• Signalisatie systeem:
• Molecular pattern recognition receptoren
• Cytokinen
γδ T-cellMacrophage Monocyte Neutrophil Dendritic cell Natural killer cell
Immuun cel types
Myeloide cellen
Fagocytose
Patroon herkennende receptoren
• Pathogen associated molecular pattern: Toll-like receptoren
• Danger associated molecular pattern: DAMP receptoren
Cytokines
• Kleine oplosbare proteinen
• Geproduceerd door een brede groep immuun cellen
Examples ofInterleukin families
IL-1
IL-2
IL-6
IL-12
Colony-stimulating factors
Interleukins
Interferons
Tumor necrosis factor
Transforming growth factor
Cytokine families
1. Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37–49. 2. Ozaki K, et al. J Biol Chem. 2002;277:29355–29358. 3. Coondoo A. Indian J Dermatol. 2011;56:368–374.
Cytokines: pleiotropie en redundantie
Pleiotropie Redundantie
Gecoördineerde responsen
Buffering van het systeem:
biedt klinische opportuniteiten
Extracellulaire communicatie tussen cellen
TNF: een cytokine met sleutelrol in inflammatie
• Algemeen: boodschapper-rol• cytokine en cytokinereceptor• pleiotrope werking • biologische processen verlopen redundant
• Geproduceerd door verschillende types immuuncellen
• Tumor necrosis factor: what’s in a name…?
• Functie niet beperkt tot tumor controle! Induceert koorts, celdood Rol in infectie, inflammatie
II. Het adaptief immuun systeem
Reageert trager (dagen) en gerichter
Bouwt een geheugen op
• B-lymfocyten en T-lymfocyten
• Herkenning antigenen: fragmenten bacteriën, virussen,…
• Productie van specifieke antilichamen
• Sleutel-slot principe: hermetisch !
Immuun cel types
Lymfocyten
Adaptieve immuniteit
Screen 6 of 16
humorale immuniteit (vooral B-cellen) versus cel-gemedieerde immuniteit (T-cellen)
Humoral immunity Cell-mediated immunity
B-cell activation T-cell differentiation
B-cell T-cell
Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37–49; Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777–1789
B lymfocyten
• Antigen-presenterende cellen
• Cytokine secretie
• Productie van antilichamen of immunoglobulines
Fc
Fab
Immunoglobulines
• 5 klassen: IgG, IgM, IgE, IgA, IgD• IgG: mature immuun respons
• IgM: vroege immuun respons
• IgA: in speeksel, darm,…
• Rol van Ig:• antigen neutralisatie
• cel lyse
• opsonisatie (fagocytose)
Antigen herkenning door het adaptieve immuunsysteem: B-cel en T-cel receptoren
B
lymfocyt
antigen
antigen
T
lymfocyt
Antigen presenterende cel
BCRHLA
TCR
antilichamen
T lymfocyten
Versterken en regelen van de immuun respons
• Verschillende types T-lymfocyten• T helper cellen
• Killer T cellen
• Geheugen T cellen
• Regulatoire T cellen
• Tight control• Negatieve selectie van ‘zelf-reactieve’ T cellen
• Multipele stimuli zijn nodig voor activatie
• Suppressie na activatie
APC
Geactiveerde T cel T-cell activatie, proliferatie, overleving,
cytokine productie
costimulatie
Signaal 2
Hoe worden T cellen geactiveerd?
Signaal 1
TCR herkent MHC-peptide complex
Communicatie tussen innate en adaptiefimmuunsysteem dmv cytokines
Cytokines produced by phagocytes govern
differentiation of lymphocytes
Cytokines and chemokines produced by lymphocytes
control activity and migration of phagocytes
Cytokines
T-cellNeutrophil
MonocyteDendritic cell
Macrophage
Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37–49; Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777–1789
Normale en pathologische immuniteit
• Immuundeficiëntie (vatbaarheid voor infecties)
• Allergie (hooikoorts, astma,…)
• Auto-immuniteit: • reumatoïde artritis
• diabetes type I
• schildklierlijden
• …
Pathologische immuniteit: RA
Klareskog et al. Lancet 2009 feb 21;373(9664):659-72
Pathologische immuniteit: RA
Synovial macrophage
Synovial fibroblastPannus
The synovium as a lymfoid organ
Klareskog et al. Lancet 2009 feb 21;373(9664):659-72
Deel 2: targeted therapie
Vormen van artritis
Reumatoïde artritis Spondyloartritis Psoriasis artritis
0,8-1,2%
0,8-1%
0,1-0,5%
Reumatoïde artritis
Articulaire manifestaties• Polyartritis vooral in hand en voeten• Daarnaast ook polsen, schouders,…
Extra-articulaire manifestaties• Systemisch: moeheid, koorts, anemie• Nodules, vasculitis• Hart en bloedvaten, longaantasting,…
Spondylartritis
SpAPrevalentie 0.9 tot 1.4%
Axiale SpA2/3
Perifere SpA1/3
Reveille et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Jun;64(6):905-10.Stolwijk et al. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Aug; 38(3): 441–476.
1Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:535-542Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:229-2343Mielants H, et al. Rheum News. 2004;34:585-592.
Undifferentiated SpA
Ankylosing Spondylitis
PsoriaticArthritis
Arthritis inInflammatory bowel
diseasesReactiveArthritis(Reiter)
Axiale SpA Perifere SpA
Spondyloartritis
SpA klinische manifestaties
Spondylitis Psoriasis
Uveitis
Arthritis
IBD
Enthesitis
Spondyloarthritis (SpA)
Dactylitis
Axiale Spondyloarthritis
PsA klinische manifestaties
a Permission granted from American College of Rheumatology. b Permission granted from Assessment of SpondyloArthritis International Society.c Permission granted from American Academy of Dermatology Work Group. 1. American College of Rheumatology. Rheumatology image library. http://images.rheumatology.org. Accessed June 11, 2015. 2. Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS). ASAS slide library. http://www.asas-group.org/education.php?id=01. Accessed June 19, 2015. 3. American Academy of Dermatology Work Group, et al. J Am Acad Dermatol. 2011;65(1):137-174.
Skin and nail lesions3,c
Dactylitis2,b Enthesitis1,aJoint inflammation
(synovitis)1,a
Oligo- of polyarticulair
Joint inflammation(synovitis)
Behandeling van chronische artritis
RA SpA PsAHulptherapie NSAID
Corticoïden
NSAID NSAID
corticoïden
Basistherapie methotrexaat
sulfasalazine
leflunomide
sulfasalazine sulfasalazine
methotrexaat
leflunomide
Biologicals
------------------
‘Small molecules’
anti-TNF, anti-IL6R,
anti-B cel, anti-T cel
------------------------------
JAK inhibitoren
anti-TNF, anti-IL17 anti-TNF, anti-IL12/23,
anti-IL17
--------------------------
apremilast
‘Care’
Behandelstrategie bij RA
• Klassieke DMARDs: • MTX = hoeksteen
+ bridging met glucocorticoiden in afwachting van MTX effect
• Hulptherapie in functie van nood: NSAID, glucocorticoiden
• Associatie tweede DMARD
• Treat-to-target strategieInschatting van ziekteactiviteit adhv scores, zoals DAS28
0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.70*log(ESR) + 0.014*VAS
TJC tender joint count SJC Swollen joint countESR erythrocyte sedimentation rate VAS Visual analogue scale global health
Treat to target - DAS28 score
Drukpijnlijke en gezwollen gewrichten
DAS28 < 2,6 remissie
2,6 < DAS28 < 3,2 lage ziekte activiteit
3,2 < DAS28 < 5,1 matige ziekte activiteit
DAS28 > 5,1 hoge ziekte activiteit
Waarom targeted therapy?
• Primaire inefficiëntie van klassieke therapie
• Verlies van effect gedurende behandeling
• Bijwerkingen van klassieke therapie
kraakbeen
bot
Ontsteking
Beschadiging
Klareskog et al. Lancet 2009 feb 21;373(9664):659-72
Mogelijke targets ?
Monoclonale antistof
• Infliximab
• Adalimumab
• Golimumab
• Certolizumab
Solubele receptor
• Etanercept
Blokkeren van TNF-α
TNFα
Muis(Bindingsplaats voor TNF)
k
k
Bindt TNF met hoge affiniteit en specificiteit
Kan cellen die TNF-α aan hun oppervlak exprimeren neutraliseren (werkt in IBD)
Infliximab
Humaan (IgG)
Chimeer (muis/humaan) IgG1 monoclonaal antilichaam tegen TNF-alpha
Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Flixabi®, Zessly®
Fc regio van
humaan IgG1
Extracellulair domein van
humane p75 TNF Receptor
Etanercept
CH3 CH2
SSS
S
SS
SS
SSS
S
Humaan tumornecrosisfactor receptor-p75 Fc-fusie-eiwit
Enbrel®, Benepali®
Matige tot hoge bindingsaffiniteit voor TNF Werkt niet in IBD
Adalimumab en golimumab
Bindt TNF met hoge affiniteit en selectiviteit
Kan cellen die TNF-α aan hun oppervlak exprimeren neutraliseren (werkt in IBD)
Volledig humaan monoclonaal antilichaam tegen TNF-alpha
Humira®, Amgevita®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®Simponi®
Certolizumab-pegol
Bindt TNF met hoge affiniteit en selectiviteit
PEGylatie:
- binding van polyethyleen glycol (PEG) polymeerketens
- verminderde immunogeniciteit en antigeniciteit
- vergroot de dimensies van het agens in oplossing
verlengde circulatietijd door verminderde uitscheiding (nieren)
Gepegyleerd en gehumaniseerd monoclonaal antilichaam tegen TNF-alpha
Cimzia®
Adalimumab Etanercept Infliximab Certolizumab Golimumab
Humaan Mab TNF (p75)
receptor
chimeer Mab gehumaniseerd
Mab (Fab PEG)
humaan Mab
SC/2w SC/w IV elke 8 weken SC/2w SC/maand
40 mg/2w 50 mg/w 3 à 5 mg/kg 200 mg/2w na
oplaadschema
50 mg/maand
RA, SA, PsA, JIA RA, SA, PsA, JIA RA, SA, PsA RA RA, SA, PsA
TNF remmers in chronische artritis
Andere targets ?
• Anti-cytokine therapie• IL-6: tocilizumab en sarilumab (IL-6R): RA
• IL-12/23: ustekinumab: Pso en PsA
• IL-17: secukinumab en ixekizumab: Pso en PsA
• Cel-gerichte therapie • B- cellen: rituximab (CD20)
• T-cellen: abatacept (CD80/CD86)
• Small molecule inhibitoren intracellulaire signaalwegen• JAK inhibitors: tofacitinib, baricitinib; upadacitinib en filgotinib in studie
• BTK inhibitoren: in studie
• PDE4 inhibitoren: apremilast (Pso en PsA)
• SYK inhibitors: fostamatinib (stopgezet)
Andere anti-cytokine therapieën
Rationale: andere pro-inflammatoire cytokines dan TNF betrokken in inflammatoire aandoeningen
• IL-6: tocilizumab en sarilumab (IL-6R): RA, JIA
• IL-12/23: ustekinumab: Pso en PsA
• IL-17: secukinumab en ixekizumab: Pso en PsA
Fysiologische & pathologische rol van IL-6
• normale afweer tegen infectie
• acute faze respons
• artritis
• anemie, vasculitis…
Fysiologie Pathologie
Il-6 en acute fase respons
IL-6IL-6
IL-6
IL-6
IL-6
acute fase eiwitten
IL-6
CRP
Ontstoken weefsel
Tocilizumab en sarilumab (RA en JIA)
Bindt en neutraliseert
- solubel IL6R
- membraangebonden IL6R
Opgelet met interpretatie laag CRP
Monoclonaal antilichaam tegen de IL6 Receptor
Roactemra®Kevzara®
IFN = interferon; IL = interleukin; GM-CSF = granulocyte macrophage colony-stimulating factor; Th17 = T helper 17 cell;TNF = tumor necrosis factor. Kopf M, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703–18; Garber K. Nat Biotechnol 2011;29:563–66.
Macrophage Neutrophil
ADAPTIVEINNATE
TNF-α
Other cytokines
Th17
Mast cell
IL-17A
Endothelial cellKeratinocyte FibroblastOsteoblast Osteoclast ChondrocyteNeutrophilMacrophage
Dendritic cell
IL-23
Cytokines in de pathofysiologie van SpA
IL-17A drijft chronische inflammatie bij SpA
IL-17A
Keratinocyte
Inn
ate
Ad
ap
tive
Mast cell
Macrophage
Neutrophil
T cytotoxic
(CD8+)
Th17
(CD4+
)
γδT cells
ILC3 cells Fibroblast
Neutrophil
Macrophage
Endothelial cell
Osteoblast/
osteoclast
Chondrocyte
IL-1, TNFα
IL-6, CRP
IL-6
Coagulation
MMP
IL-6
Chemokines
Growth factors
MMP
RANKL, MMP
Osteoclastogenesis
MMP
Pro-inflammatory Cytokines and Chemokines
Inflammation
Vessel
activation
Matrix
destruction
Bone
erosion/
proliferation
Cartilage
damage
IL-1, TNFα
IL-6
ChemokinesHyper-proliferation
IL-8,
TNF
MMP
Inflammation
1. Lin A, et al. J Immunol. 2011;187:490–500; 2. Nestle F, et al. N Engl J Med. 2009;361:496–509; 3. Res P, et al. PLoS One.
2010;5:e14108; 4. Cai Y, et al. Immunity. 2011;35:1–15; 5. Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888–98; 6. Lynde et al. J.
Am. Acad. Dermatol. 2014; 7. Van Tok et al. Poster presented at ACR 2015 (Abstract 981)
Secukinumab (SpA, PsA, PsO)
Secukinumab
Fully human mAb
IgG1 bound to IL-17A
IL-17A
Volledig humaan IgG1κ monocolonaal antilichaam tegen IL-17A
Bindt selectief aan humaan IL-17A Neutraliseert het proinflammatoire IL-17A Half-leven = 27 dagen
IL17A blokkers: Secukinumab en Ixekizumab
Cosentyx® Taltz®
De IL-12 familie van cytokines
Adapted from: Pope & Shahrara, Nature Rev Rheum 2013
JAK2 JAK1
Rol van IL-12 en IL-23 bij PsA en PsO
Curr Treat Options in Rheum (2015) 1:197–209 DOI 10.1007/s40674-015-0018-3
TH17 TH1
Naïeve T-cel
Psoriasis en Psoriasis Artritis
IL-23 IL-12
IL-17 TNF-alpha
Ustekinumab (PsA, PsO, IBD)
IL-23R
IL-12R
Bindt aan de p40 subunit van
IL12 en IL23
Neutraliseert effect IL12 en IL23
p19p40
p35
X X
Volledig humaan IgG1κ monoclonaal antilichaam tegen IL12/IL23
Stelara®
Cel-gerichte therapie
Rationale:
• uitschakelen cel (vb. depletie B-cellen)
• bijregelen celfunctie (vb. anergie T-cellen)
Gericht op:
• B- cellen: Rituximab (CD20)
• T-cellen: Abatacept (CD80/CD86)
Rituximab
Monoclonaal antilichaam tegen CD20 op B lymfocyt
Bindt aan CD20 positieve B lymfocyten Depletie CD19 lymfocyten Reductie (pathogene) antistoffen Verminderde B-cel functie
Mabthera®, Truxima®, Rixaton®
APC
T cel
Signaal 2
Abatacept
abatacept
Signaal 1
Recombinant CTLA-4 / IgG1 fusie-eiwit CTLA-4 checkpoint analoog
Bindt CD80/86 op APC
Blokkeert “second signal”
Brengt T-cel in “anergie”
Orencia®
Small molecule inhibitors
Rationale:
• blokkeren intracellulaire signaalwegen
• downstream neutraliseren effecten (verschillende) cytokines
Gericht op:
• JAK inhibitors: tofacitinib, baricitinib; upadacitinib en filgotinib in studie
• BTK inhibitoren: in studie
• PDE4 inhibitoren: apremilast (Pso en PsA)
• SYK inhibitors: fostamatinib (stopgezet)
Specificiteit van JAK signaling
1. Modified from O’ Shea et al. Immun 36:542, 2012
2. O’Shea et al. Annu Rev Med 66:311–28, 2015
3. O'Shea et al. Mol Immunol 2004;41(6-7):727-37.
Erythropoiese
Myelopoiese
Megakaryocyt en
thrombocyt productie
T cel
differentiatie,
homeostase
Inflammatie
Innate immuniteit
Differentiatie en
proliferatie Th17 cellen
Inflammatie
Antiviraal
Inflammatie
Antitumor
Antiviraal
Inflammatie Groei/maturatie lymfoide
cellen
Differentiatie/homeostase
T, NK cellen
B-cel klasse switching
Inflammatie
Werkingsmechanisme JAK inhibitoren
Tofacitinib (Xeljanz®):
Pan-JAK inhibitor
Baricitinib (Olumiant®):
JAK1/2 inhibitor
“Small molecules” die oraal kunnen worden toegediend
Transiente binding in ATP binding pocket JAK kinases
Verhinderen van de binding van ATP
Cytokine signaling wordt geblokkeerd
Nature Reviews Rheumatology volume 15, pages74–75(2019
Verschillen in selectiviteit
Gerichte therapie in de praktijk
Klinische efficientie TNF blokkers na falen csDMARD (RA)
Klinische efficientie biologicals na falen TNF blokker (RA)
Strategisch en kosten-efficient genesmiddelen gebruik
Tapering
Personalized medicine: toekomstmuziek
Klinische efficiëntie van TNF blockers (RA)
59,6%
50,0%
63,3%
47,8%
71,0%
58,8% 57,3%
34,8%
27,0%
39,1%
31,9%
39,0% 37,1%32,5%
17,4%
8,0%
20,8%
10,1%15,0%
21,4%
15,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
GO-FORWARD ATTRACT ADA DE019 ADA ARMADA ETN Weinblatt CTZ RAPID 1 CTZ RAPID 2
ACR20 ACR50 ACR70
Anti-TNF + Continued MTX : no head to head comparison
24 weeks results (30 weeks for ATTRACT)
IFXGOL ADA ADAETN
CTZ CTZ
Klinische efficiëntie van biologics (RA)
18.0 19.0 18.0
10.1
47.050.4 51.0
30.4
50.0
0
20
40
60
80
1000 mg
+MTX
(n=298)
Pbo
+MTX
(n=201)
10 mg/kg
+MTX
(n=256)
Pbo
+MTX
(n=133)
GLM Combo
+MTX
(n=203)
Pbo
+MTX
(n=102)
Perc
enta
ge o
f P
atients
(%
)
Pbo
+MTX
TCZ
4mg
+MTX
TCZ
8mg
+MTX
Golimumab
GO-AFTER1
Abatacept
ATTAIN2
Rituximab
REFLEX3
Tocilizumab
RADIATE4
No Head-to-Head Comparison
1 Adapted from Smolen J et al. Lancet 2009;374:210-212 Adapted from Genovese MC et al. ACR 2005. Abstract 2773Adapted from Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793-28064 Adapted from Emery et al. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23
Traditional
DMARDS
MTX
Sulphasalazine
Leflunomide
Anti-TNFInfliximab
Etanercept
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
Other Biologics
F
A
I
L
U
R
E
F
A
I
L
U
R
E
Het huidige behandelparadigma voor RA is in principe gebaseerd op:
-ACR/EULAR aanbevelingen voor de behandeling van RA
-de Belgische terugbetalingscriteria
? ?
Abatacept
Strategisch en kosten-efficiënt geneesmiddelengebruik
JAK inhibitoren
Tocilizumab
Anti-TNF
Abatacept
JAK inhibitoren
Tocilizumab
Rituximab
Nood aan verder onderzoek :-optimale sequentie geneesmiddelen-kosteneffectiviteit behandelstrategieën
Tapering?
• Bij bereiken van target “remissie” of “LDA”?
• Eerst CS, dan bDMARDs/tDMARDs cfr guidelines
• Interval spreiden of dosisreductie?
• Dosisreductie bDMARD werkt beter dan onderbreking
Personalized medicine: toekomstmuziek ?
Jammer genoeg zijn er voorlopig nog geen betrouwbare biomarkers!
Therapie keuze gebaseerd op persoonlijke ervaring en voorkeur van de patiënt (shared decision making)
Trial and error : de beste predictor van de respons op lange termijn is de respons op korte termijn
Initiële behandeling à la carte voor
iedere individuele RA patiënt
Gebaseerd op “biomarkers” die voorspellend zijn - voor de ernst en/of prognose van de ziekte - voor de therapeutische respons
Dank u voor uw aandacht
Backup slides
IL-17A is the main effector cytokine in the IL-17 family1,2
CBAD, C/EBPβ activation domain; FN, fibronectin III-like domain; IL-17R, IL-17 receptor; SEFIR, SEF/IL-
17R-related signalling domain; TILL, TIR-like loop
1. Gaffen SL. Nat Rev Immunol. 2009;9:55667; 2. Pappu et al. Trends Immunol 2012 Jul;33(7):343-9
JAK signaling
• Janus kinase (JAK) tyrosine kinase family
• JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2
• Necessary for intracellular signal transduction of cytokines and growth factors
• JAK1 and JAK2 mediate signals from cytokine targets in inflammatory diseases
• IL-6 and IL-23
• JAK3 is primarily involved in T cell and NK cell signaling, maturation, and immune function
• JAK2 is involved in hematopoiesis
(erythropoiesis)
Shuai and Liu. Nat Rev Immunol 2003;3(11):900-11.
Cytokine
Cytokine
Receptor
JAK
STAT
Transcriptie
P
P
P
P
STAT
STAT
STAT
STAT
JAK
Nucleus
Reumatoïde artritis: wat gaat er fout?
synoviale
membraan
kraakbeen
• Infiltratie door mononucleaire cellen rond bloedvaten: ‘lymfoide aggregaten’
• Proliferatie van synoviale membraan (synoviale FB)
• Infiltratie door
• T- en B-cellen ( RF, ACPA)
• Macrofagen en neutrofielen
pro-inflammatoire cytokines (TNF, IL-6,…)
• Osteoclasten bot destructie (erosies)
• Toename synoviaal vocht
• Verdere influx van PMN, Igs, immuuncomplexen,…
kraakbeen
bot
Ontsteking
Beschadiging
csDMARDsledertrexate®
arava®
salazopyrine®
kraakbeen
bot
Ontsteking
Beschadiging
Anti-TNF therapie
Het klassieke anti-TNF effect
kraakbeen
bot
Ontsteking
Beschadiging
RITUXIMAB
Het klassieke Rituximab effect
1
2
kraakbeen
bot
Ontsteking
Beschadiging
ABATACEPT
Het klassieke abatacept effect
kraakbeen
bot
Ontsteking
Beschadiging
IL6-R antistoffen