Post on 14-Jun-2015
Hepatitis B: unfinished business
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Federa 2010
S.W.Schalm,Em. Hoogleraar Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam
- kennis naar de praktijk
- nieuwe kennis
Het F-woord
• Europa: 1992: Nederlands voorstel tot Federa werd weggestemd; het F-woord werd verbannen
• Europa 2010: het F-woord komt terug, maar schade is al aanzienlijk
• Nederland 1959: Federa gesticht• Nederland 2010: Federa leeft, schade nu beperkt
Gemser spot: ‘t kan beter; Historie: ‘t kan verkeren
Koepel van 35 wetenschappelijke verenigingen
METC’s in gareel houden Onderzoekers in gareel houden
Multidisciplinaire kennisuitwisseling
Financiering onderzoek / onderzoekers behartigen
Federaprijs voor grote verdiensten
Wetgeving pro-actief volgen
Wetgeving voorkomenAandacht voor carrièreperspectief
Belang leden behartigen:
Infrastructuur voor medisch wetenschappelijk onderzoek
Zelfregulering ivm patiënt-veiligheid:
‘Samenscholen voor regelneming’
Uw prijswinnaarUw voorzitter
Belangrijkste doelen en taken
Harold Varmus
• Dr Who ?• Replicatie cyclus van retrovirussen, met name
hepatitis B virus• Nobelprijs 1989: genetische basis van kanker
directeur NIH (National Institutes of Health) 1993-99
auteur van boek: The Art and Politics of Science • Strategie voor keuze van researchproject:
- kies niet wat je graag wil bereiken
- kies wat je waarschijnlijk kan bereiken
Hepatitis B: onvoltooide zaken
• Universele vaccinatie
• Screening en behandeling van chronische hepatitis B
in 4 bedrijven
• Korte combinatietherapie
• 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
* Vrij naar Harold Varmus
kennis naar de praktijk nieuwe kennis
• Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl: Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke gezondheidswinst tegen relatief lage kosten
Universele vaccinatie
• Waar praten wij dan over – www.gezondheidsraad.nl:– Basisprogramma: universele vaccinatie baby’s - effectief,
eenvoudig zonder risico’s, en goedkoop
– Optimaal programma: basisprogramma baby’s +
adolescenten programma - sneller effectief, maar complex in uitvoering, met acceptatierisico, en duur
idem maand 2idem maand 211 mnd
BMRBMR (bof, mazelen, rode hond)14 mnd
HepB (moeder HBsAg+)HepB (moeder HBsAg+) 0 mnd
idem maand 2idem maand 24 mnd
idem maand 2idem maand 23 mnd
DKTP-Hib-HepB DKTP-Hib-HepB (moeder HBsAg+ of allochtoon, kind Down syndroom)
DKTP-Hib (moeder autochtoon)
2 mnd
Universele HBV vaccinatie
Huidige situatieFase 1
Injectie 1
Aanpassen vaccinatieschema Rijksvaccinatieprogramma
Universele vaccinatie
ZiektepreventieHuidige situatie
continuerenUniversele HBV
vaccinatie
Incidentie nieuwe HBV gevallen - 44% - 90%
Te voorkomen
HBV sterfgevallen- 3200 - 4700
Bijwerkingen
Medisch - nihil - nihil
Maatschappelijk Discriminatie autochtone moeders
Kritiek op rijksvaccinatieprogram
Gezondheidswinst: ziektepreventie - bijwerkingen
Universele vaccinatie
Huidige situatie
continueren
Universele HBV vaccinatie
Kosten / QALY * - 2600 € * - 3100 € *
Extra kosten
- vaccin - 6 miljoen / jr ^
- personeel - nihil
- communicatie - gering
Kosten
Universele vaccinatie
* In NL norm < 20,000 € / QALY ^ 170,000 x 3 x 6 €.
bulk aankoop maakt korting mogelijk
• Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl: Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke gezondheidswinst tegen relatief lage kosten
• Waarom doen wij het niet ? – www.minvws.nl: Beslissing invoering hepatitis B vaccinatie is uitgesteld totdat evaluatie vaccinatie HPV beschikbaar is– Vaccinatie HPV = adolescentenprogramma voor meisjes -
complex in uitvoering, met duidelijk acceptatierisico, en duur
– Oplossing voor hepatitis B vaccinatie: stappenplan stap 1: basisprogramma baby’s invoeren per 2011
stap 2: adolescenten programma als pro / contra balans positief is
Hepatitis B: onvoltooide zaken
universele vaccinatie
Hepatitis B: onvoltooide zaken
• Universele vaccinatie
• Screening en behandeling van chronische hepatitis B
in 4 bedrijven
• Korte combinatietherapie
• 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
* Vrij naar Harold Varmus
kennis naar de praktijk nieuwe kennis
• NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009:Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke gezondheidswinst
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Screening en behandeling chronische hepatitis B
• Waar praten wij dan over ? – www.iom.edu/viralhepatitis:– Kennis en bewustzijn van chronische virale hepatitis als
gezondheidsprobleem bij zorgverleners, GGD’s, en publiek– Surveillance – overzicht adequate gegevens ziektelast – Virale hepatitis centra – identificatie van chronisch
geïnfecteerden, beoordeling, en zonodig behandeling.
Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV in NL
Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst
Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland
0
100
200
300
400
500
1990 1995 2000 2005 2007
Jaar
aan
tal
do
den
Virale Hepatitis HIV/AIDS
registratie in categorie infectieuze ziekten
* Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst
Mortaliteit van HBV-HCV : 2 extra categorieën
in West Europa is 62% van HCC mortaliteit het gevolg van CVH (18 % HBV, 44%HCV)
in West Europa is 51% van Cirrose mortaliteit het gevolg van CVH (13 % HBV, 38 % HCV)
Perz et al, J.Hepatol 2006
0
100
200
300
400
500
600
700
1990 1995 2000 2005 2007
Jaar
Aa
nta
l do
de
n
Viral Hepatitis HIV
Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland registratie totale virale hepatitis met inbegrip van
cirrose en hepatocellulair carcinoom
Toy & Schalm, manuscript in bewerking
• Waarschijnlijk stierven in 2000-2006 jaarlijks gemiddeld 600 personen aan chronische virale hepatitis.
Sterfte van acute hepatitis is praktisch nihil; chronische virale hepatitis veroorzaakt de dood vooral via cirrose en hepatocellulair carcinoom.
• Het probleem is dat - in tegenstelling tot HIV-AIDS - er geen effect van beschikbare effectieve (antivirale) therapie wordt gezien.
Oorzaak: waarschijnlijk is het merendeel van personen met CVH niet opgespoord en wordt niet behandeld.
Is virus hepatitis een probleem in NL?
mortaliteit in Nederland
Medische Oncologie & Hepatitis B sterfte
• Wie lopen groot risico?– chemotherapie (intensief) bij kanker: lymfoom, borst, etc. – chronische hepatitis B (HBsAg pos)
• Incidentie reactivatie (HBVDNA >10x + ALAT verhoging)
– standaard behandeling: 48 %– preventief Lamivudine: 3 %
• Incidentie HBV gerelateerd leverfalen - dood– standaard behandeling : 8 – 12 %– preventief Lamivudine groep: 0 – 2 %
Loomba R et al. Systemic review Preventive lamivudine and hepatitis B reactivation during chemotherapy Ann Int Med 2008; 148:519-528
Hoe vaak komt hepatitis voor in Nederland?
Chronische hepatitis
Prevalentie
1e generatie migranten
3,8%
overige Nederlanders
0,2%
aandeel 1e generatie migranten
65%
Aangiftegegevens http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z
Hepatitis B
Chronische hepatitis
Prevalentie
1e generatie
migranten
2,2%
overige Nederlanders
0,1%
aandeel 1e generatie migranten
56%
Hepatitis C
• Identificatie chronisch geïnfecteerden:– Opportunistische screening –
• Ziekenhuizen: afdeling hemato-oncologie / verloskunde • Huisartsen: patiënten met abnormale levertest
– Risicogroepen screening – GGD’s
• Beoordeling gezondheidswinst behandeling en zo ja, motivatie tot behandeling
• Behandeling– Protocol gericht op voltooien behandeling in > 95%– Databank met behandelcohort gegevens
Screening en behandeling chronische hepatitis BVirus hepatitis centra
• NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009:Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke gezondheidswinst
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Screening en behandeling chronische hepatitis B
• Wat moeten wij gaan doen? – www.iom.edu/viralhepatitis:
Een nationale plan voor preventie en controle van hepatitis
B en C: 1 programma met deelprojecten– Virale hepatitis centra– Surveillance
Plans are nothing, planning is everything *
• 2 Programma coördinators:– RIVM-CIb (Centrum voor Infectieziekten bestrijding) – NHC (Nationaal Hepatitis Centrum)
• 2 Projectleiders voor elk onderdeel
• 2 Hepatitis ambassadeurs voor elke regio / organisatie: provincie,hemato-oncologie, etc
• Budget voor 2011-2015
* Dwight D EisenhowerMeer donker =
Meer zeker
Hepatitis B: onvoltooide zaken
• Universele vaccinatie
• Screening en behandeling van chronische hepatitis B
in 4 bedrijven
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
* Vrij naar Harold Varmus
• Korte combinatietherapie
• 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie
kennis naar de praktijk nieuwe kennis
Chronische Hepatitis B: ziekte fasen
< <> >HBeAg + HBeAg –
ALT
HBV-DNA
Inactieve HBsAg drager
‘Genezen’ chronische hepatitis B
HBeAg + chronische hepatitis B
Immuun tolerantie
Immuunklaring
109–1010 cp/ml107–108 cp/ml
<105 cp/ml <10 cp/mlNiet detecteerbaar
Immuuncontrole (partieel)
< < >>HBsAg + HBsAg -
HBsAg seroconversie
HBeAg seroconversie
Immuuncontrole (volledig)
Hepatitis B: onvoltooide zaken
therapie met Interferon
5 % / jaar27 %Interferon(6 maanden)
1 % / jaar7 % / jaarGeen(Natuurlijk beloop)
HBsAg seroconversieHBeAg seroconversieBehandeling
AntiproliferatiefIFN type IAntiviraal
Immunostimulatie
Therapie met Interferon
werkingsmechanisme in chronische hepatitis B
Therapie met Interferon
Interferon
antiviraal
immunologisch
1960 1970 1980 1990 2000 2010
195
7 -
ON
TD
EK
KIN
G
HBV serologie
Preindustrial Industrieel - Commercieel
Acute virus infecties
HBV infecties : response: ~30 %
IFNs 100 % zuiverEerste genklonering
IFN productie
Anti-virus trials
Hepatitis B: onvoltooide zaken
combinatietherapie met interferon
HCV : response: ~30 %
HCV serologie + RBV: 60 %
???
+ C-STAT: 90 %
IFN Antagonisten IntracellulaireAntiviraleEiwitten
+Activatie van
NK, DC
T cellenB cellen
Macrophagen
Infectie
Virus vermenigvuldiging
Immuniteit
IFN-/ IFN-
VerworvenAangeboren
IFN-
aangepast van Haller O., Freiburg
Interferon, immunostimulatie en virusverdediging
Hypothese: virussuppressie
herstelt immuuneffect IFN
sterke virusdaling, geen herstel immuniteit
3
4
5
6
7
8
9
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
Week
x
log
HB
V D
NA
(g
eq/m
l)
PEG-IFN – lamivudine (n = 130)
PEG-IFN (n = 136)
Treatment
4
Janssen H., Erasmus MC Rotterdam
Combinatietherapie Interferon & hepatitis B virus blokker
Hepatitis B Cyclus in Levercellen
Infectieus HBV virion
Infectieus HBV virion
A(n)mRNAcccDNA
partieel double-stranded DNA
DNA pol
(-)-DNA
RT
ingekapseld pregenomisch mRNA
celkern cytoplasma
aangrijpingspunt huidige ‘antivirals’
DNA - synthese
HBsAg manteleiwit
Huidige antivirals hebben nauwelijks effect op virus RNA en eiwitsynthese
• Farmaceutische industrie: korte combinatietherapie hepatitis B geen onderwerp van studieUniversiteiten: korte combinatietherapie heeft geen ‘urgency’ zoals bij HIV, is niet ‘sexy’ zoals ‘Mexicaanse griep’: er is nauwelijks uitzicht op high-impact publicaties
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Korte combinatietherapie
• Wat moeten wij gaan doen? – www.?????.??
Oplossing voor korte combinatietherapie: – stap 1: Theoretische geneeskunde = ‘minimal budget’ research in
webomgeving (hypotheses genereren, verwerpen, 1 overhouden, verder uitbouwen, toetsen bij ‘peers’)
– stap 2: Experimentele geneeskunde: pilot experimenten, clinical trials
IFN Antagonisten: IntracellulaireAntiviraleEiwitten
+Activatie van
NK, DC
T cellenB cellen
Macrophagen
Infectie
Virus vermenigvuldiging
Immuniteit
IFN-/ IFN-
VerworvenAangeboren
IFN-
aangepast van Haller O., Freiburg
Chronische hepatitis B: korte combinatietherapie
viruseiwitsuppressie
verlaagt effect IFN antagonisten
viruseiwitten
Exogeen peginterferon
stimuleert genexpressie
HBV tolerantie
breker
Hepatitis B: onvoltooide zaken
• Universele vaccinatie
• Screening en behandeling van chronische hepatitis B
in 4 bedrijven
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
* Vrij naar Harold Varmus
• Korte combinatietherapie
• 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie
kennis naar de praktijk nieuwe kennis
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Individuele 10-jaar risico bepaling
6 %14 %Patient 2
3 %4 %Patient 1
Met antivirale therapie
Zonder antivirale therapie
10-jaars risico op ernstige complicatie of sterfte aan chronische hepatitis B
Bedoeld wordt:
Bestaat niet.
Winston Churchill
• Mr Hepatitis B ?• Ontdekking van virus als oorzaak acute hepatitis:
gevolg van 2e wereldoorlog• premier van Engeland, 2x • Nobelprijs 1953: literatuur
• Uitspraak na het winnen van de slag bij El-Amein:- this is not the end- it is not even the beginning of the end- it may be the end of the beginning
Kennis in de praktijk
Universele hepatitis vaccinatie in NL
Screening en antivirale therapie
Nieuwe kennis
Combinatietherapie hepatitis B
Individuele 10-jaars risicobepaling