Hepatitis B: unfinished business Hepatitis B: onvoltooide zaken Federa 2010 S.W.Schalm, Em....

Hepatitis B: unfinished business

Hepatitis B: onvoltooide zaken

Federa 2010

S.W.Schalm,Em. Hoogleraar Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam

- kennis naar de praktijk

- nieuwe kennis

Het F-woord

• Europa: 1992: Nederlands voorstel tot Federa werd weggestemd; het F-woord werd verbannen

• Europa 2010: het F-woord komt terug, maar schade is al aanzienlijk

• Nederland 1959: Federa gesticht• Nederland 2010: Federa leeft, schade nu beperkt

Gemser spot: ‘t kan beter; Historie: ‘t kan verkeren

Koepel van 35 wetenschappelijke verenigingen

METC’s in gareel houden Onderzoekers in gareel houden

Multidisciplinaire kennisuitwisseling

Financiering onderzoek / onderzoekers behartigen

Federaprijs voor grote verdiensten

Wetgeving pro-actief volgen

Wetgeving voorkomenAandacht voor carrièreperspectief

Belang leden behartigen:

Infrastructuur voor medisch wetenschappelijk onderzoek

Zelfregulering ivm patiënt-veiligheid:

‘Samenscholen voor regelneming’

Uw prijswinnaarUw voorzitter

Belangrijkste doelen en taken

Harold Varmus

• Dr Who ?• Replicatie cyclus van retrovirussen, met name

hepatitis B virus• Nobelprijs 1989: genetische basis van kanker

directeur NIH (National Institutes of Health) 1993-99

auteur van boek: The Art and Politics of Science • Strategie voor keuze van researchproject:

- kies niet wat je graag wil bereiken

- kies wat je waarschijnlijk kan bereiken


• Universele vaccinatie

• Screening en behandeling van chronische hepatitis B

in 4 bedrijven

• Korte combinatietherapie

• 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie

Wat wij kunnen bereiken,

maar willen is onzeker *

Wat wij willen bereiken,

maar kunnen is onzeker *

* Vrij naar Harold Varmus

kennis naar de praktijk nieuwe kennis

• Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl: Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke gezondheidswinst tegen relatief lage kosten

Universele vaccinatie

• Waar praten wij dan over – www.gezondheidsraad.nl:– Basisprogramma: universele vaccinatie baby’s - effectief,

eenvoudig zonder risico’s, en goedkoop

– Optimaal programma: basisprogramma baby’s +

adolescenten programma - sneller effectief, maar complex in uitvoering, met acceptatierisico, en duur

idem maand 2idem maand 211 mnd

BMRBMR (bof, mazelen, rode hond)14 mnd

HepB (moeder HBsAg+)HepB (moeder HBsAg+) 0 mnd



DKTP-Hib-HepB DKTP-Hib-HepB (moeder HBsAg+ of allochtoon, kind Down syndroom)

DKTP-Hib (moeder autochtoon)

2 mnd

Universele HBV vaccinatie

Huidige situatieFase 1

Injectie 1

Aanpassen vaccinatieschema Rijksvaccinatieprogramma


ZiektepreventieHuidige situatie

continuerenUniversele HBV

vaccinatie

Incidentie nieuwe HBV gevallen - 44% - 90%

Te voorkomen

HBV sterfgevallen- 3200 - 4700

Bijwerkingen

Medisch - nihil - nihil

Maatschappelijk Discriminatie autochtone moeders

Kritiek op rijksvaccinatieprogram

Gezondheidswinst: ziektepreventie - bijwerkingen


Huidige situatie

continueren

Universele HBV vaccinatie

Kosten / QALY * - 2600 € * - 3100 € *

Extra kosten

- vaccin - 6 miljoen / jr ^

- personeel - nihil

- communicatie - gering

Kosten


* In NL norm < 20,000 € / QALY ^ 170,000 x 3 x 6 €.

bulk aankoop maakt korting mogelijk

• Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl: Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke gezondheidswinst tegen relatief lage kosten

• Waarom doen wij het niet ? – www.minvws.nl: Beslissing invoering hepatitis B vaccinatie is uitgesteld totdat evaluatie vaccinatie HPV beschikbaar is– Vaccinatie HPV = adolescentenprogramma voor meisjes -

complex in uitvoering, met duidelijk acceptatierisico, en duur

– Oplossing voor hepatitis B vaccinatie: stappenplan stap 1: basisprogramma baby’s invoeren per 2011

stap 2: adolescenten programma als pro / contra balans positief is


universele vaccinatie




in 4 bedrijven









• NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009:Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke gezondheidswinst


Screening en behandeling chronische hepatitis B

• Waar praten wij dan over ? – www.iom.edu/viralhepatitis:– Kennis en bewustzijn van chronische virale hepatitis als

gezondheidsprobleem bij zorgverleners, GGD’s, en publiek– Surveillance – overzicht adequate gegevens ziektelast – Virale hepatitis centra – identificatie van chronisch

geïnfecteerden, beoordeling, en zonodig behandeling.

Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV in NL

Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst

Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland

0

100

200

300

400

500

1990 1995 2000 2005 2007

Jaar

aan

tal

do

den

Virale Hepatitis HIV/AIDS

registratie in categorie infectieuze ziekten

* Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst

Mortaliteit van HBV-HCV : 2 extra categorieën

in West Europa is 62% van HCC mortaliteit het gevolg van CVH (18 % HBV, 44%HCV)

in West Europa is 51% van Cirrose mortaliteit het gevolg van CVH (13 % HBV, 38 % HCV)

Perz et al, J.Hepatol 2006

0

100

200

300

400

500

600

700

1990 1995 2000 2005 2007

Jaar

Aa

nta

l do

de

n

Viral Hepatitis HIV

Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland registratie totale virale hepatitis met inbegrip van

cirrose en hepatocellulair carcinoom

Toy & Schalm, manuscript in bewerking

• Waarschijnlijk stierven in 2000-2006 jaarlijks gemiddeld 600 personen aan chronische virale hepatitis.

Sterfte van acute hepatitis is praktisch nihil; chronische virale hepatitis veroorzaakt de dood vooral via cirrose en hepatocellulair carcinoom.

• Het probleem is dat - in tegenstelling tot HIV-AIDS - er geen effect van beschikbare effectieve (antivirale) therapie wordt gezien.

Oorzaak: waarschijnlijk is het merendeel van personen met CVH niet opgespoord en wordt niet behandeld.

Is virus hepatitis een probleem in NL?

mortaliteit in Nederland

Medische Oncologie & Hepatitis B sterfte

• Wie lopen groot risico?– chemotherapie (intensief) bij kanker: lymfoom, borst, etc. – chronische hepatitis B (HBsAg pos)

• Incidentie reactivatie (HBVDNA >10x + ALAT verhoging)

– standaard behandeling: 48 %– preventief Lamivudine: 3 %

• Incidentie HBV gerelateerd leverfalen - dood– standaard behandeling : 8 – 12 %– preventief Lamivudine groep: 0 – 2 %

Loomba R et al. Systemic review Preventive lamivudine and hepatitis B reactivation during chemotherapy Ann Int Med 2008; 148:519-528

Hoe vaak komt hepatitis voor in Nederland?

Chronische hepatitis

Prevalentie

1e generatie migranten

3,8%

overige Nederlanders

0,2%

aandeel 1e generatie migranten

65%

Aangiftegegevens http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z

Hepatitis B

Chronische hepatitis

Prevalentie

1e generatie

migranten

2,2%

overige Nederlanders

0,1%

aandeel 1e generatie migranten

56%

Hepatitis C

• Identificatie chronisch geïnfecteerden:– Opportunistische screening –

• Ziekenhuizen: afdeling hemato-oncologie / verloskunde • Huisartsen: patiënten met abnormale levertest

– Risicogroepen screening – GGD’s

• Beoordeling gezondheidswinst behandeling en zo ja, motivatie tot behandeling

• Behandeling– Protocol gericht op voltooien behandeling in > 95%– Databank met behandelcohort gegevens

Screening en behandeling chronische hepatitis BVirus hepatitis centra

• NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009:Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke gezondheidswinst


Screening en behandeling chronische hepatitis B

• Wat moeten wij gaan doen? – www.iom.edu/viralhepatitis:

Een nationale plan voor preventie en controle van hepatitis

B en C: 1 programma met deelprojecten– Virale hepatitis centra– Surveillance

Plans are nothing, planning is everything *

• 2 Programma coördinators:– RIVM-CIb (Centrum voor Infectieziekten bestrijding) – NHC (Nationaal Hepatitis Centrum)

• 2 Projectleiders voor elk onderdeel

• 2 Hepatitis ambassadeurs voor elke regio / organisatie: provincie,hemato-oncologie, etc

• Budget voor 2011-2015

* Dwight D EisenhowerMeer donker =

Meer zeker




in 4 bedrijven









Chronische Hepatitis B: ziekte fasen

< <> >HBeAg + HBeAg –

ALT

HBV-DNA

Inactieve HBsAg drager

‘Genezen’ chronische hepatitis B

HBeAg + chronische hepatitis B

Immuun tolerantie

Immuunklaring

109–1010 cp/ml107–108 cp/ml

<105 cp/ml <10 cp/mlNiet detecteerbaar

Immuuncontrole (partieel)

< < >>HBsAg + HBsAg -

HBsAg seroconversie

HBeAg seroconversie

Immuuncontrole (volledig)


therapie met Interferon

5 % / jaar27 %Interferon(6 maanden)

1 % / jaar7 % / jaarGeen(Natuurlijk beloop)

HBsAg seroconversieHBeAg seroconversieBehandeling

AntiproliferatiefIFN type IAntiviraal

Immunostimulatie

Therapie met Interferon

werkingsmechanisme in chronische hepatitis B

Therapie met Interferon

Interferon

antiviraal

immunologisch

1960 1970 1980 1990 2000 2010

195

7 -

ON

TD

EK

KIN

G

HBV serologie

Preindustrial Industrieel - Commercieel

Acute virus infecties

HBV infecties : response: ~30 %

IFNs 100 % zuiverEerste genklonering

IFN productie

Anti-virus trials


combinatietherapie met interferon

HCV : response: ~30 %

HCV serologie + RBV: 60 %

???

+ C-STAT: 90 %

IFN Antagonisten IntracellulaireAntiviraleEiwitten

+Activatie van

NK, DC

T cellenB cellen

Macrophagen

Infectie

Virus vermenigvuldiging

Immuniteit

IFN-/ IFN-

VerworvenAangeboren

IFN-

aangepast van Haller O., Freiburg

Interferon, immunostimulatie en virusverdediging

Hypothese: virussuppressie

herstelt immuuneffect IFN

sterke virusdaling, geen herstel immuniteit

3

4

5

6

7

8

9

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

Week

x

log

HB

V D

NA

(g

eq/m

l)

PEG-IFN – lamivudine (n = 130)

PEG-IFN (n = 136)

Treatment

4

Janssen H., Erasmus MC Rotterdam

Combinatietherapie Interferon & hepatitis B virus blokker

Hepatitis B Cyclus in Levercellen

Infectieus HBV virion

Infectieus HBV virion

A(n)mRNAcccDNA

partieel double-stranded DNA

DNA pol

(-)-DNA

RT

ingekapseld pregenomisch mRNA

celkern cytoplasma

aangrijpingspunt huidige ‘antivirals’

DNA - synthese

HBsAg manteleiwit

Huidige antivirals hebben nauwelijks effect op virus RNA en eiwitsynthese

• Farmaceutische industrie: korte combinatietherapie hepatitis B geen onderwerp van studieUniversiteiten: korte combinatietherapie heeft geen ‘urgency’ zoals bij HIV, is niet ‘sexy’ zoals ‘Mexicaanse griep’: er is nauwelijks uitzicht op high-impact publicaties


Korte combinatietherapie

• Wat moeten wij gaan doen? – www.?????.??

Oplossing voor korte combinatietherapie: – stap 1: Theoretische geneeskunde = ‘minimal budget’ research in

webomgeving (hypotheses genereren, verwerpen, 1 overhouden, verder uitbouwen, toetsen bij ‘peers’)

– stap 2: Experimentele geneeskunde: pilot experimenten, clinical trials

IFN Antagonisten: IntracellulaireAntiviraleEiwitten

+Activatie van

NK, DC

T cellenB cellen

Macrophagen

Infectie

Virus vermenigvuldiging

Immuniteit

IFN-/ IFN-

VerworvenAangeboren

IFN-

aangepast van Haller O., Freiburg

Chronische hepatitis B: korte combinatietherapie

viruseiwitsuppressie

verlaagt effect IFN antagonisten

viruseiwitten

Exogeen peginterferon

stimuleert genexpressie

HBV tolerantie

breker




in 4 bedrijven










Individuele 10-jaar risico bepaling

6 %14 %Patient 2

3 %4 %Patient 1

Met antivirale therapie

Zonder antivirale therapie

10-jaars risico op ernstige complicatie of sterfte aan chronische hepatitis B

Bedoeld wordt:

Bestaat niet.

Winston Churchill

• Mr Hepatitis B ?• Ontdekking van virus als oorzaak acute hepatitis:

gevolg van 2e wereldoorlog• premier van Engeland, 2x • Nobelprijs 1953: literatuur

• Uitspraak na het winnen van de slag bij El-Amein:- this is not the end- it is not even the beginning of the end- it may be the end of the beginning

Kennis in de praktijk

Universele hepatitis vaccinatie in NL

Screening en antivirale therapie

Nieuwe kennis

Combinatietherapie hepatitis B

Individuele 10-jaars risicobepaling

Hepatitis B: unfinished business Hepatitis B: onvoltooide zaken Federa 2010 S.W.Schalm, Em....

Documents

Transcript of Hepatitis B: unfinished business Hepatitis B: onvoltooide zaken Federa 2010 S.W.Schalm, Em....