Farmacotherapie bij ouderen.

Rob van Marum

Disclosure R v Marum

(potentiële) Belangenverstrengeling - Lid college ter beoordeling geneesmiddelen

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

- Lid Wetenschappelijke Raad Benu Apotheken

• Sponsoring of onderzoeksgeld • Honorarium of andere (financiële)

vergoeding • Aandeelhouder • Andere relatie, namelijk…

• ZonMw, KNMP • VWS • - • -

De patiënt: 88 jaar

• Diabetes Mellitus type II, hypertensie, COPD, osteoporose, jicht, cataract-OK bdz, 2001 polsfractuur links, 2004 BPPD, 2006 pijnklachten bij polyneuropathie, decompensatio cordis, angina pectoris, CABG, fem-pop bypass links, visusdaling rechts tgv nastaar en beginnende diabetische retinopathie links, olecranonfractuur links wv osteosynthese, opname interne ivm sufheid bij opiaten, acuut op chronische nierinsufficiëntie.

• medicatie: Simvastatine 1dd 20mg, Alfacalcidol 0.25mcg 1dd1, Allopurinol 100mg 1dd1, Bumetanide om de dag 5mg en 2.5mg, Metoprolol ret 50mg 1dd1, Mono Cedocard 100mg 1dd1, Pantozol 40mg 1dd1, Acenocoumarol vv, Fentanyl pleister 25mcg/uur, Levemir 52EH om 22u, Novorapid 28-0-18EH, Seretide 2dd1, Ventolin zo nodig, Mentholgel vv, paracetamol 500mg 3dd2, Aranesp 30mcg/0.3ml 1x per 2 weken. Augmentin 500/125mg 2dd1.

Mogelijke problemen bij ouderen

• Multimorbiditeit

• Veranderde farmacokinetiek

• Veranderde farmacodynamiek

• Groot risico op interacties

• Therapietrouw wisselend

• Balans werkzaamheid – schade onduidelijk

Polyfarmacie en leeftijd

“Frailty”

• Frailty is een instabiele gezondheidstoestand bij (vooral) ouderen met afgenomen reserves bij wie sprake is van gezondheidsproblematiek van multipele aard, welke gevolgen heeft voor het zelfstandig kunnen functioneren, met name op het gebied van zelfzorg.

De oudere patient bestaat niet

KINETIEK

Eliminatie

Inname

Distributie

Absorptie Metabolisering Biologische beschikbaarheid

Klaring

Verdelingsvolume

Halfwaardetijd

Geneesmiddel

Maag/darmstelsel

Lever

ECF Weefsels

eiwitbinding

Effect

13

Klaring geneesmiddel

Fase I -reactie

oxidatie

reductie

hydrolyse

inactivering of activering

Fase II -reactie

conjugatie

inactivering

drug

renale excretie (Fase I-reactie)

14

Cytochroom P450

Klinisch relevante interacties

CYP

1A2 Substraat clozapine

theophylline

haloperidol

Remmer

cimetidine

fluvoxamine

ciprofloxacine

inductor carbamazepine

roken

st janskruid

2C9 Sulfonureumder.

coumarinen

AT2-antagonist.

miconazol

amiodarone

st. Janskruid

rifampicine

2D6 Antipsychotica

TCA

Beta-blokkers

SSRI’s

Amiodarone

metoclopramide

rifampicine

3A4 carbamazepine

ca-antagonisten

statines

-azolen

macroliden

grapefruit

amiodarone

st. Janskruid

carbamazepine

rifampicine

Nierfunctie en leeftijd

Interacties op niveau van de

nier

• Digoxine en NSAID’s

• Digoxine en diuretica

• lithium en NSAID’s en diuretica

• ACE-remmers en NSAID’s en

(kaliumsparende) diuretica

• diuretica en NSAID’s

Interacties om te onthouden

digoxine

lithium

NSAID’s

ACE-remmers

diuretica

coumarinen

Antidepressiva

(SSRI’s)

Antimycotica (-azolen)

macroliden

carbamazepine

FARMACODYNAMIEK

Terfenadine

The patient was a 29-year-old Michigan man who had been taking terfenadine twice daily for more than a year for allergic rhinitis. He had been in the habit of drinking grapefruit juice 2 to 3times per week, and sometimes more often. In September of 1993, on a day on which he had consumed two glasses of grapefruit juice, he was mowing the lawn when he became ill, stumbled into the house, collapsed on the floor, and died at 4:35 PM.

Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 395-400

terfenadine

• Potente Ikr-blokker

• Wordt snel vrijwel volledig gemetaboliseerd door Cyp3A4 tot fenoxfenadine dat niet cardiotoxisch is.

• Bij gebruikers verlengde QTc tijd met ±6ms

• Bij miljoenen patiënten in jaren 80-90 geen TdP

QTc Changes with Terfenadine Effect of CYP3A4 Inhibition with Ketoconazole

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Terfenadine

Terfen & Keto

FDA waarschuwingen • 2007 Haloperidol

• 2011 citalopram

• 2011 quetiapine

• 2012 domperidon

• 2012 ondansatron

• 2013 azithromycine

Risicofactoren TdP

• Vrouwelijk geslacht

• Hoge leeftijd

• Electrolytstoornissen

– Hypokaliemie

– Hypomagnesiemie

– Hypocalciemie

• Hartafwijkingen

– Bradycardie

– Hartfalen

– myocardinfarct

• Diureticagebruik

• Anorexia nervosa

• Nierfunctiestoornissen

• Leverfunctiestoornissen

• Ondervoeding

• Digitalistherapie

• Base-line QTc verlenging

• Recente conversie van AF met een QTc verlengend geneesmiddel

• Snelle iv infusie met een QTc verlengend geneesmiddel

• Long QT syndroom

Receptor en bijwerkingen:

• Anticholinerg

– Cognitie

– Urineretentie

– Obstipatie

– Wazige visus

– Droge mond

– Sufheid, slaperigheid

• Dopaminerge blokkade

– Parkinsonisme

– Verlies van initiatief

– Versterking negatieve symptomen

• -Adrenerge blokkade

– Orthostase

– Vallen

– hypnosedatie

• Histamine blokkade

– Sedatie

– gewichtstoename

Antipsychotica

Haloperidol + 3A4, 1A2, 2D6 ++++ + nvt + -

Risperidon + 2D6, 3A4 +++ +++++ nvt ++ +

Quetiapine + 3A4 + ++ + + +++

Olanzapine + 1A2, 2D6, 2C19 ++ +++ ++ + +++

Pipamperon ? ? ++ +++ nvt ++ -

Aripiprazol + 3A4, 2D6 +++ +++ ? ++ ++

Clozapine + 1A2, 2C9, 3A4,

2C19 + ++ ++ ++ ++++

Geneesmiddelen met een sterk anticholinerg effect

Anti-aritmica: disopyramide.

Anti-emetica: cyclizine, dimenhydrinaat en meclozine.

Antihistaminica: clemastine, cyproheptadine,

dexchloorfeniramine, meclozine en promethazine.

Anti-Parkinsonmiddelen: biperideen, dexetimide, orfenadrine,

procyclidine en trihexyfenidyl.

Klassieke antipsychotica (fenothiazine-afgeleiden): chloorpromazine, alimemazine, thioridazine.

Atypische antipsychotica: clozapine en olanzapine.

Spasmolytica: atropine, oxybutynine en tolterodine.

Tricyclische antidepressiva.

Simpele model

Minder kans op sterfte

Hypertensie Gemiddelde kinetiek parameters van een 50-jarige

Relatief voorspelbaar effect:

Lagere bloedruk

Werkelijkheid

Minder kans op sterfte ?

Hypertensie Gemiddelde kinetiek parameters van een 50-jarige

Relatief voorspelbaar effect: Lagere bloedruk

+ vele bijeffecten

Vallen/nachtmerries/ moe

Functioneel slechter

Eerder dood?

Adverse drug reactions

• Amlodipine • metoprolol • Bumetanide • ACE-i, • spironolacton •Insulin, •simvastatine, •metformin •Monocedocard, •bisphosphonate, •ChE-i •Acenocoumarol

• Ankle edema

• Hypotension

• Bradycardia

• Hyponatriemia

• Hyperkaliemia

• Hypoglycaemia

• Muscle pain

• Bleeding risk

• Decreased appetite

• Depression

• Incontinence

• Renal failure

• Falls

• Decreased mobility

• Cognitive impairement

• Social isolation

• Depression

Geneesmiddelen bij ouderen

Number Needed to treat

Nu

mb

er N

eed

ed t

o H

arm

NNT laag Veel effect

NNT hoog Weinig effect

NNH Hoog Weinig schade

NNH laag Veel schade

Therapietrouw

• 85% bij 1 geneesmiddel

• 75% bij 2-3 geneesmiddelen

• 65% bij 4 of meer geneesmiddelen

• ..% bij 16-20 geneesmiddelen

• Vooral bij gebruik van antihypertensiva en statinen grote therapie-ontrouw (40-70%)

Problemen met trials

• Weinig relevante uitkomstmaat

• Geclusterde uitkomstmaat

• Niet representatieve populatie

• Te korte duur

• Te lange duur

• Foute comparator

• Per-protocol analyse ipv intention to treat

• Achteraf aanpassen van primaire uitkomstmaat

• Subgroep analyse

• publicatiebias

Research priorities

45-60 year

Phase 2-3

70-100 year

Phase 4 Phase 1

Pre-

clinical

age Co-morbidity

Copyright restrictions may apply.

Heiat, A. et al. Arch Intern Med 2002;162:1682-1688.

Mean age of patients enrolled in heart failure randomized controlled trials

Copyright restrictions may apply.

Lee, P. Y. et al. JAMA 2001;286:708-713.

Representation of Elderly Patients in Randomized Trials of MI

• 192 trials

• Industrie-gesponsorde trials hebben 20x vaker een positieve uitkomst ten voordele van het eigen middel dan onafhankelijke studies

Numbers needed to treat

Drug Indication Outcome NNT?

acenocoumarol AF prim prevention sec prevention

CVA CVA

37/ 1 year 12/ 1 year

Statine Prim prevention CVA 143

Prim prevention MI 83

Antihypertensive 80+

CV mort/ morbid

36

CVA 56

bisphosfonate Sec prevention Heup/ wervel

100 20

aspirine prim prevention Sec prevention

CVA 125/ 1 year 30-40

Evidence pyramide

Evidence based medicine Evidence based medicine is the conscientious,

explicit, and judicious use of current best

evidence in making decisions about the care of

individual patients. The practice of evidence

based medicine means integrating individual

clinical expertise with the best available external

clinical evidence from systematic research. By

individual clinical expertise we mean the

proficiency and judgment that individual

clinicians acquire through clinical experience

and clinical practice.

Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB,

Richardson WS. Evidence based medicine: what it is

and what it isn't. BMJ. 1996 Jan 13;312(7023):71-2.

Evidence based medicine is not “cookbook”

medicine. Because it requires a bottom up

approach that integrates the best external

evidence with individual clinical expertise and

patients' choice, it cannot result in slavish,

cookbook approaches to individual patient care.

Kritiek op EBM

“Learn the rules like a pro, so you can

break them like an artist” – Pablo Picasso

Raad voor volksgezondheid en

samenleving (2017)

• Het idee van een eenduidige bewijshiërarchie, met de randomized controlled trial (RCT) als vlaggenschip, kan in twijfel worden getrokken. De standaardisering die inherent is aan RCT’s is tevens zijn grootste zwakte, waaronder het onderbelichten van de variëteit tussen patiënten en de context van zorgpraktijken. Resultaten van RCT’s zijn hierdoor niet universeel geldig. Omgekeerd betekent dit dat zorg die volgens evidence-based principes niet is onderbouwd niet per definitie onbewezen is.

• EBP en professionele richtlijnen zijn zelf een autoriteit geworden. Een onvoldoende kritische toepassing werkt ongewenste standaardisering van de zorg in de hand.

Het is een misverstand dat wetenschap alleen gaat over het ‘ontdekken’ van een vooraf gegeven werkelijkheid. Wetenschap gaat ook over het ‘vormgeven’ of ‘ontwerpen’ ervan (Dehue, 2016). Dit is de kern van het constructivistische perspectief op wetenschap. Een voorbeeld hiervan zijn diagnosen. Dit zijn per definitie constructen of concepten. Ziekten bestaan niet a priori (Smulders, 2016). De concepten waarmee we ze beschrijven zijn slechts hulpmiddelen om gericht onderzoek te doen en om het behandelbeleid te bepalen. Dit betekent in abstracto dat feiten niet los bestaan van interpretaties en betekenissen. Nietzsche verwoordde dit inzicht kernachtig: “Er zijn geen feiten, alleen interpretaties”. Het belang van dit inzicht is groot. Diagnosen zijn niet neutraal, er gaan waarden en opvattingen achter schuil die ons perspectief op de feiten bepalen (Ralston et al., 2015). Ze zijn fluïde en dynamisch, kunnen veranderen onder invloed van wetenschappelijke en culturele ontwikkelingen. In de psychiatrie bijvoorbeeld is de DSM een veel gehanteerde classificatie van stoornissen die om de paar jaar wordt aangepast.

Raad voor volksgezondheid en samenleving 2017

• Doordat het bewijs waar EBP vanuit gaat gebaseerd is op een reductie van de werkelijkheid en voorbij gaat aan de context waarin deze kennis wordt toegepast, bestaat er een intrinsieke kloof tussen de kennis en beslisregels van EBP en de werkelijkheid van de individuele patiëntenzorg. Deze kloof blijft ook bestaan als deze beslisregels zoveel mogelijk worden geïndividualiseerd door rekening te houden met patiëntenkenmerken, zoals in de klinische besliskunde. Dit stelt het feit dat sprake kan zijn van evidence-based handelen fundamenteel ter discussie. Op zijn hoogst is sprake van een dunne basis waaraan ook andere kennisbronnen moeten worden toegevoegd, en op zijn minst wekt het spreken over evidence als basis voor het professioneel handelen of voor beleid valse verwachtingen of de suggestie van schijnzekerheid.

• Aanbeveling 1: De Raad pleit voor context-based practice in plaats van evidencebased practice. Bewijs speelt weliswaar een rol als bron van informatie, maar doet dat naast vele andere bronnen van informatie. De concrete context bepaalt hoe deze kennisbronnen met elkaar worden verbonden.

• Aanbeveling 2: Gezamenlijke besluitvorming is essentieel om te bepalen wat goede zorg is. Zorgprofessionals stemmen het hanteren ervan af op de context van de patiënt en besteden meer aandacht aan luisteren dan aan zenden van informatie.

• Aanbeveling 4: Zorgprofessionals omarmen de onzekerheid over wat goede zorg is. Samen met relevante betrokkenen leren zij verschillende informatiebronnen op waarde te schatten en te integreren.

Conclusie

• Er bestaat geen ‘one size fits all’ medicatieset voor ‘de oudere patient’