Epileptogenese

Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen16.04.2013

UZ Gent

Epilepsie

Epileptische aanval:

“een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen”

Epilepsie:

“een chronische aandoening van de hersenen, gekenmerkt door een blijvende voorgeschiktheid tot

het genereren van epileptische aanvallen, en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale

gevolgen van deze aandoening. De definitie van epilepsie vereist het voorkomen van minstens één epileptische

aanval”

Fisher et al., Epilepsia 2005

Classificatie van Epileptische Syndromen

Gegeneraliseerd Lokalisatiegebonden

idiopathisch

symptomatisch

cryptogeen

idiopathisch

symptomatisch

cryptogeen

~ 1/3 ~ 2/3

Wat is Epileptogenese?

Epileptogenese:

“proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie”

geen epilepsie wel epilepsie

epileptogenese

Voorbeelden van Epileptogenesebij de Mens

Vrouw, 67 jaar

val & bloeding Li hemisfeer3 jaar later

1e aanval: schokjes in Re aangezicht,arm en been, dan BWZ , schokken4 LM’n, urineverlies en tongbeet

in de daarop volgende weken nogverscheidene gelijkaardige aanvallen

Man, 26 jaar

op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie

op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval

sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren,frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde

Meisje, 14 jaar

normale geboorte en ontwikkeling

vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren

Vrouw, 67 jaar

val & bloeding Li hemisfeer3 jaar later

1e aanval: schokjes in Re aangezicht,arm en been, dan BWZ , schokken4 LM’n, urineverlies en tongbeet

in de daarop volgende weken nogverscheidene gelijkaardige aanvallen

beschadiging

postlesionele epilepsie

normale hersenen

latente fase (jaren)

?

Man, 26 jaar

op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie

op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval

sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren,frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde

beschadiging ?

temporale kwab epilepsie

normale hersenen ?

latente fase (jaren)

Meisje, 14 jaar

normale geboorte en ontwikkeling

vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren

geen beschadiging

absence epilepsie

normale hersenen ???

latente fase (jaren)

remissie ?

traumastroketumor

infectie

genetisch defect

postlesionele epilepsie

temporale kwab epilepsie

idiopathische primair veralgemeende E

epileptogenese

event latente fase spontane aanvallen

koortsstuipen

Besluit:

er bestaan verschillende soorten epileptogenese

preventie

bvb. stroke, infectie,schedeltrauma, geboortetrauma

AED’sdieet

heelkundeneurostimulatie

antiepileptogenese

?

Waarom is epileptogenese belangrijk ?

epileptogenese

event latente fase spontane aanvallen

Antiepileptogenese:

“therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie vanepilepsie tegengaan”

eerste klinische trials met AED’s in posttraumatische epilepsie teleurstellend

nood aan nieuwe targets

nood aan inzicht in onderliggende processen

AED?

Diermodellenvoor

Epileptogenese

modellen voor post-lesionele epilepsie

spontane aanvallendagen/weken

schade

epileptogenese

stroke

lateral fluid percussion (TBI)

inplanten van metaal

endothelin-1

50 % epilepsie, ~ verschillende maanden

post-status modellen voor temporale kwab epilepsie

pilocarpine

kainaat

PP stimulatie

status epilepticus

epileptogenese

dagen/weken

spontane aanvallen

hersenschade

MAAR: situatie doet zich zelden voor bij de mens

experimentele hyperthermie – temporale kwab epilepsie

PD10

temperatuur 41°

30 min

hypertherme aanval

24 min

35 % TLE

3-6 maanden

Dubé et al., Brain 2006

epileptogenese

kindling model voor temporale kwab epilepsie

spontane aanvallen

hersenschade

elektrische stimulatie amygdala

epileptogenese

stage 1 stage 5

afterdischarge

ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval

schade ?

blijvende veranderingen

excitabiliteit

initiële schade

epileptogenese

epileptogenese

“seizures beget seizures”

genetische modellen voor absence epilepsie

epileptogenese ?

spontane absences

selectie van “strain”

verwekking geboorte

(GAERS, Wag/Rij, stargazer, lethargic, totterer)

status epilepticuskindling

hyperthermie

genetisch defect

temporale kwab epilepsie

absence E

traumastroke

postlesionele epilepsie

Epileptogenese in diermodellen

epileptogenese

event latente fase spontane aanvallen

epileptogenese in diermodellen: toepassingen

epileptogenese

event latente fase spontane aanvallen

PREVENTIEVEBEHANDELING

SYMPTOMATISCHEBEHANDELING

antiepileptogenese

?

wat gebeurt er?

Wat verandert tijdensEpileptogenese?

Stadia van Epileptogenese

minuten dagen weken

initieel insult latente periode epilepsie

Stadia van Epileptogenese - SE

minuten

initieel insult latente periode epilepsie

glutamaat depolarisatie iCa2+

fosforylatie proteïnen

activatie transcriptiefactoren

excitotoxiciteit

functie ionkanalen

early genes

zwelling neuronen & glia

mitochondriale dysfunctie

depletie energie

Epileptische aanval:

“een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen”

Fisher et al., Epilepsia 2005

excitatie

inhibitie

ionenelektrisch

neurotransmissiechemisch

neurale netwerkenorganisatie

excitatievs.

inhibitie

Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift”

Membraanpotentiaal

Tijd

PDS

interictale piek

De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen

EC

IC

Na+

EC EC

IC

EC

IC

K+

voltage-geactiveerdeK+ kanalen

voltage-geactiveerdeNa+ kanalen

gedesactiveerdgedesactiveerd gedesactiveerdgeactiveerd geactiveerdgeïnactiveerd geactiveerdgeïnactiveerd+

gedesactiveerd

refactaire periode

Voltage-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese

na kindling in eigenschappen van Na+ kanalen

inactivatie herstel na inactivatie

Wat is het gevolg ?

Epilepsia, 2008

WAG/Rij rats: absence seizures + SWD at 3 months

overexpression Nav1.1 & Nav1.6 and decreased expression of HCN1 in somatosensory cortex

Ligand-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese

NT

G-protëine gekoppelde receptor(metabotrope receptor)

ligand-geactiveerd ionkanaal(ionotrope receptor)

veranderde expressie, subunit samenstelling, functie

Na+Ca2+

Na+

AMPA/kainaat NMDA

SnelleEPSP

trageEPSP

AMPA NMDA

EC

IC

EC

IC

Cl-

IPSP

GABAA

neurosteroïdebenzodiazepine

picrotoxine

GABA

fenobarbitalvalproaat

topiramaatvigabatrintiagabine

SE (pilocarpine) latente fase spontane aanvallen

Brooks-Kayal et al., 1998

Stadia van Epileptogenese

minuten dagen

initieel insult latente periode epilepsie

inflammatie

gliale respons

vasculaire respons

celnecroseapoptose

groei

plasticiteit

genexpressie

Stadia van Epileptogenese

minuten dagen weken

initieel insult latente periode epilepsie

axonal sprouting - synaptogenese

neurogenese

angiogenese

Netwerk Reorganisatie in

Temporale Kwab Epilepsie

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie

gyrus dentatus (korrelcellen)

hilus (mossy cells)

EC CA3 CA1

“basket cells”

GLU

GABAGLU

GLU GLU GLU

inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie

gyrus dentatus (korrelcellen)

hilus (mossy cells)

EC CA3 CA1

“basket cells”

GLU

GABA

GLU GLU GLU

inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen

hippocampale sclerose

GLU

“basket cells”

“dormant basket cell”“mossy fibre sprouting”

recurrent excitatoir circuit

Cavazos & Cross, Epilepsy & Behaviour, 2006

normal post-SE (kainaat)

Timm-staining

SE (pilocarpine, kainaat)

cycloheximide (inhibitie proteinesynthese)

mossy fiber sproutinggeen spontane aanvallen

Longo & Mello, Neuroscience Lett 1997

Neurogenese in

Epileptogenese

Parent et al., Ann Neurol 2006

pilocarpine

TrkB receptor conditional KO (CA3 & DG) mice

kindling paradigma:

MES: T/C aanval

Screening voor Nieuwe Targetsin

Antiepileptogenese

Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese

microarray

screening voor up/downregulatie van groot aantal genen

Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese

microarray

Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese

Aronica et al., Neuroscientist 2007