Epileptogenese Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen 16.04.2013 UZ Gent.
-
Upload
roel-claessens -
Category
Documents
-
view
270 -
download
2
Transcript of Epileptogenese Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen 16.04.2013 UZ Gent.
Epileptogenese
Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen16.04.2013
UZ Gent
Epilepsie
Epileptische aanval:
“een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen”
Epilepsie:
“een chronische aandoening van de hersenen, gekenmerkt door een blijvende voorgeschiktheid tot
het genereren van epileptische aanvallen, en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale
gevolgen van deze aandoening. De definitie van epilepsie vereist het voorkomen van minstens één epileptische
aanval”
Fisher et al., Epilepsia 2005
Classificatie van Epileptische Syndromen
Gegeneraliseerd Lokalisatiegebonden
idiopathisch
symptomatisch
cryptogeen
idiopathisch
symptomatisch
cryptogeen
~ 1/3 ~ 2/3
Wat is Epileptogenese?
Epileptogenese:
“proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie”
geen epilepsie wel epilepsie
epileptogenese
Voorbeelden van Epileptogenesebij de Mens
Vrouw, 67 jaar
val & bloeding Li hemisfeer3 jaar later
1e aanval: schokjes in Re aangezicht,arm en been, dan BWZ , schokken4 LM’n, urineverlies en tongbeet
in de daarop volgende weken nogverscheidene gelijkaardige aanvallen
Man, 26 jaar
op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie
op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval
sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren,frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde
Meisje, 14 jaar
normale geboorte en ontwikkeling
vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren
Vrouw, 67 jaar
val & bloeding Li hemisfeer3 jaar later
1e aanval: schokjes in Re aangezicht,arm en been, dan BWZ , schokken4 LM’n, urineverlies en tongbeet
in de daarop volgende weken nogverscheidene gelijkaardige aanvallen
beschadiging
postlesionele epilepsie
normale hersenen
latente fase (jaren)
?
Man, 26 jaar
op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie
op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval
sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren,frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde
beschadiging ?
temporale kwab epilepsie
normale hersenen ?
latente fase (jaren)
Meisje, 14 jaar
normale geboorte en ontwikkeling
vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren
geen beschadiging
absence epilepsie
normale hersenen ???
latente fase (jaren)
remissie ?
traumastroketumor
infectie
genetisch defect
postlesionele epilepsie
temporale kwab epilepsie
idiopathische primair veralgemeende E
epileptogenese
event latente fase spontane aanvallen
koortsstuipen
Besluit:
er bestaan verschillende soorten epileptogenese
preventie
bvb. stroke, infectie,schedeltrauma, geboortetrauma
AED’sdieet
heelkundeneurostimulatie
antiepileptogenese
?
Waarom is epileptogenese belangrijk ?
epileptogenese
event latente fase spontane aanvallen
Antiepileptogenese:
“therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie vanepilepsie tegengaan”
eerste klinische trials met AED’s in posttraumatische epilepsie teleurstellend
nood aan nieuwe targets
nood aan inzicht in onderliggende processen
AED?
Diermodellenvoor
Epileptogenese
modellen voor post-lesionele epilepsie
spontane aanvallendagen/weken
schade
epileptogenese
stroke
lateral fluid percussion (TBI)
inplanten van metaal
endothelin-1
50 % epilepsie, ~ verschillende maanden
post-status modellen voor temporale kwab epilepsie
pilocarpine
kainaat
PP stimulatie
status epilepticus
epileptogenese
dagen/weken
spontane aanvallen
hersenschade
MAAR: situatie doet zich zelden voor bij de mens
experimentele hyperthermie – temporale kwab epilepsie
PD10
temperatuur 41°
30 min
hypertherme aanval
24 min
35 % TLE
3-6 maanden
Dubé et al., Brain 2006
epileptogenese
kindling model voor temporale kwab epilepsie
spontane aanvallen
hersenschade
elektrische stimulatie amygdala
epileptogenese
stage 1 stage 5
afterdischarge
ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval
schade ?
blijvende veranderingen
excitabiliteit
initiële schade
epileptogenese
epileptogenese
“seizures beget seizures”
genetische modellen voor absence epilepsie
epileptogenese ?
spontane absences
selectie van “strain”
verwekking geboorte
(GAERS, Wag/Rij, stargazer, lethargic, totterer)
status epilepticuskindling
hyperthermie
genetisch defect
temporale kwab epilepsie
absence E
traumastroke
postlesionele epilepsie
Epileptogenese in diermodellen
epileptogenese
event latente fase spontane aanvallen
epileptogenese in diermodellen: toepassingen
epileptogenese
event latente fase spontane aanvallen
PREVENTIEVEBEHANDELING
SYMPTOMATISCHEBEHANDELING
antiepileptogenese
?
wat gebeurt er?
Wat verandert tijdensEpileptogenese?
Stadia van Epileptogenese
minuten dagen weken
initieel insult latente periode epilepsie
Stadia van Epileptogenese - SE
minuten
initieel insult latente periode epilepsie
glutamaat depolarisatie iCa2+
fosforylatie proteïnen
activatie transcriptiefactoren
excitotoxiciteit
functie ionkanalen
early genes
zwelling neuronen & glia
mitochondriale dysfunctie
depletie energie
Epileptische aanval:
“een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen”
Fisher et al., Epilepsia 2005
excitatie
inhibitie
ionenelektrisch
neurotransmissiechemisch
neurale netwerkenorganisatie
excitatievs.
inhibitie
Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift”
Membraanpotentiaal
Tijd
PDS
interictale piek
De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen
EC
IC
Na+
EC EC
IC
EC
IC
K+
voltage-geactiveerdeK+ kanalen
voltage-geactiveerdeNa+ kanalen
gedesactiveerdgedesactiveerd gedesactiveerdgeactiveerd geactiveerdgeïnactiveerd geactiveerdgeïnactiveerd+
gedesactiveerd
refactaire periode
Voltage-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese
na kindling in eigenschappen van Na+ kanalen
inactivatie herstel na inactivatie
Wat is het gevolg ?
Epilepsia, 2008
WAG/Rij rats: absence seizures + SWD at 3 months
overexpression Nav1.1 & Nav1.6 and decreased expression of HCN1 in somatosensory cortex
Ligand-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese
NT
G-protëine gekoppelde receptor(metabotrope receptor)
ligand-geactiveerd ionkanaal(ionotrope receptor)
veranderde expressie, subunit samenstelling, functie
Na+Ca2+
Na+
AMPA/kainaat NMDA
SnelleEPSP
trageEPSP
AMPA NMDA
EC
IC
EC
IC
Cl-
IPSP
GABAA
neurosteroïdebenzodiazepine
picrotoxine
GABA
fenobarbitalvalproaat
topiramaatvigabatrintiagabine
SE (pilocarpine) latente fase spontane aanvallen
Brooks-Kayal et al., 1998
Stadia van Epileptogenese
minuten dagen
initieel insult latente periode epilepsie
inflammatie
gliale respons
vasculaire respons
celnecroseapoptose
groei
plasticiteit
genexpressie
Stadia van Epileptogenese
minuten dagen weken
initieel insult latente periode epilepsie
axonal sprouting - synaptogenese
neurogenese
angiogenese
Netwerk Reorganisatie in
Temporale Kwab Epilepsie
Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie
gyrus dentatus (korrelcellen)
hilus (mossy cells)
EC CA3 CA1
“basket cells”
GLU
GABAGLU
GLU GLU GLU
inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen
Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie
gyrus dentatus (korrelcellen)
hilus (mossy cells)
EC CA3 CA1
“basket cells”
GLU
GABA
GLU GLU GLU
inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen
hippocampale sclerose
GLU
“basket cells”
“dormant basket cell”“mossy fibre sprouting”
recurrent excitatoir circuit
Cavazos & Cross, Epilepsy & Behaviour, 2006
normal post-SE (kainaat)
Timm-staining
SE (pilocarpine, kainaat)
cycloheximide (inhibitie proteinesynthese)
mossy fiber sproutinggeen spontane aanvallen
Longo & Mello, Neuroscience Lett 1997
Neurogenese in
Epileptogenese
Parent et al., Ann Neurol 2006
pilocarpine
TrkB receptor conditional KO (CA3 & DG) mice
kindling paradigma:
MES: T/C aanval
Screening voor Nieuwe Targetsin
Antiepileptogenese
Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese
microarray
screening voor up/downregulatie van groot aantal genen
Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese
microarray
Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese
Aronica et al., Neuroscientist 2007