Critically appraised topic - UZ Leuven

Critically appraised topic

De klinische waarde van hart- en bijnier autoantistoffen voor de diagnose van gedilateerde cardiomyopathie en Addison ziekte

Wim Maurissen

03/03/2009

Deel 1: Bijnier autoantistoffen Deel 2: Hart autoantistoffen

Addison ziekte

•Klinische manifestatie

Gedilateerde cardiomyopathie•diagnostiek

•Klinische manifestatie•Diagnostiek

•Ethiologie

•Klinische classificatie

Klinische manifestatie

•Ethiologie

•PrevalentieKlinische classificatie

•Prevalentie

Serologische markers

•Prognose

Myocarditis

Kli i k•Adrenal Cortex autoantilichamen

•Steroïd 21-hydroxylase antilichamen

•Kliniek

•Diagnostiek

•EthiologieVraag 1

Vraag 2

Vraag 3

g

•Prevalentie

Serologische markersVraag 3

Situatie UZ gasthuisberg

Conclusie

Vraag 1

Vraag 2

Sit ti UZ G th i bSituatie UZ Gasthuisberg

Conclusie

Deel 1: Bijnier autoantistoffenAddison ziekte

De ziekte van Addison wordt veroorzaakt door een tekort aan aldosteron en cortisol ten gevolge van een primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Deze aanduiding g g p j gis synoniem voor de ziekte van Addison.



•Spierzwakte•Rusteloosheid•Othostatische duizeligheid•HypotensieG i h li•Gewichtsverlies

•Verminderde eetlust•Gastrointestinale symptomen•Zeer rote trek in o t oedsel•Zeer grote trek in zout voedsel•Karakteristieke hyperpigmentatie

Løvås et al, Lancet 2005: 365: 2058-61


Diagnostiek

•Hyponatriëmie, hyperkaliëmie, acidose, hypoglycemie, milde normocytaire anemie,

lymfocytose en milde eosinofilie.y y

•Ochtend (8-9u) plasma [corticol] van < 3 µg/dl (83 nmol/L) is indicatief.

O ht d (8 9 ) l [ ti l] > 19 /dl (525 l/L) l it di itOchtend (8-9u) plasma [cortisol] van > 19 µg/dl (525 nmol/L) sluit diagnose uit.

•Bij primaire bijnier insufficiëntie is de plasma [ACTH] > 100pg/ml (22 pmol/L).

Een normale plasma [ACTH] sluit Primaire bijnier insufficiëntie uit maar niet secundaire.

•ACTH stimulatietest.

Oelkers, N Engl J Med. 1996: 17;335: 1206-12


Ethiologie

Betterle et al Endocr Rev 2002: 23: 327 64Betterle et al, Endocr Rev. 2002: 23: 327-64


klinische classificatie van auto‐immune Addison ziekte

In 1980 classificeerde Neufeld en Blizzard polyglandulaire auto-immuun ziekten of auto-immune polyendocriene syndromen (APS) in vier klinische clusters.

Betterle et al, Endocr Rev. 2002: 23: 327-64


Prevalentie

Primaire bijnier insufficiëntie0.45 per 100.000 in Nieuw-Zeeland11.7 per 100.000 in Italië4-11 per 100.000 in Noord-Europa5 per 100.000 in de USA

APS type 1APS type 1Wereldwijd is de prevalentie zeer laag.1 per 14.400 in Finland1 per 25.000 in Sardinië1 per 80.000 in Noorwegen

APS type 21 4 2 0 per 100 000 inwoners1.4-2.0 per 100.000 inwoners

Betterle et al, Endocr Rev. 2002: 23: 327-64

Deel 1: Bijnier autoantistoffenSerologische markers

Adrenal Cortex auto‐antilichamen (ACA)

Testprincipe: Indirecte immunofluorescentie


Adrenal Cortex antilichamen

UZ Gasthuisberg:

•Menselijk bijnierweefsel

•Serum 1/10 verdunnen

•1 run per week•1 run per week

•1 positieve en 1 negatieve controle

•Interpretatie: dubieus, positief (1+), positief (2+)


Steroid 21‐hydroxylase antibodies (21‐OH Abs)

•Belangrijkste bijnier autoantigeen bij patiënten met Addison ziekte•Kunnen gemeten worden door immunoprecipitatie assays (IPA)Twee verschillende RIA testen: 35S-gelabelde 21-hydroxylase

125125I-gelabelde 21-hydroxylase

35S-gelabelde 21-hydroxylase:

Gebruik maken van Proteïne A-Sepharose en zuig unit.De resultaten worden uitgedrukt als 21-OH antilichaam index.21 OH antilichaam index= 100x(cpm (onbekend) cpm(neg controle))21-OH antilichaam index= 100x(cpm (onbekend)-cpm(neg.controle))

(cpm(pos.controle)-cpm(neg.controle))

125I-gelabelde 21-hydroxylase:g y y

Gebruik maken van solid phase proteïne A en centrifugatie.Pellet wordt gecount voor 125I.



Analytische performantie karakteristieken

35S-gelabelde 21-hydroxylase

Detectie limiet: Gemiddelde gezonden +3SD van de 21-OH antilichaam indexenDetectie limiet: Gemiddelde gezonden +3SD van de 21 OH antilichaam indexen.Index waarde van 2.6 (n=26) Colls et al, Clin Chem. 1995: 41: 375-80Index waarde van 0.04 (n=70) Falorni et al, J Clin Endocrinol Metab. 1995: 80: 2752-5

Precisie:

Intra assay CV: yHoge levels (mean 21-OH index, 60): 1.7% (n=8)Medium levels (mean 21-OH index, 24): 4.6% (n=8)Lage levels (mean 21-OH index, 6): 3.1% (n=8)

Inter assay CV:Hoge levels: 5.5% (n=5)Medium levels: 5.8% (n=5) Colls et al, Clin Chem. 1995: 41: 375-80



Analytische performantie karakteristieken

125I-gelabelde 21-hydroxylase

Detectie limiet: Gemiddelde gezonden +3SDDetectie limiet: Gemiddelde gezonden +3SD.Mean +-SD = 0.081+- 0.364 U/mlDetectie limiet is ongeveer 1 U/ml (arbitraire units) (n=243)

Tanaka et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 1440-6Precisie:

Intra assay CV: Hoge levels (mean, 13.9 U/ml): 1.5% (n=6)Medium levels (mean, 9.8 U/ml): 2.2% (n=6)Lage levels (mean, 3.1 U/ml): 2.6% (n=6)

Inter assay CV:Hoge levels (mean, 13.9 U/ml): 1.3% (n=6)M di l l ( 9 9 U/ l) 2 1% ( 6)Medium levels (mean, 9.9 U/ml): 2.1% (n=6)Lage levels (mean, 3.2 U/ml): 2.2% (n=6)

Tanaka et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 1440-6

Deel 1: Bijnier autoantistoffenVraag 1

Welke is de beste test(en) om auto‐immune Addison ziekte te diagnostiseren?

125I-gelabelde 21-hydroxylase assay 35S-gelabelde 21-hydroxylase assay

Correlatie R = 0.864 tussen de 21-OH antilichaam U/ml en de indexT k l J Cli E d i l M b 1997 82 1440 6Tanaka et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 1440-6

Onverdund serum 1/10 verdund serumHogere precisie Lagere precisieGemakkelijkere omgang Moeilijkere omgangGoedkoper Duurder

De 125I-gelabelde 21-hydroxylase assay is beter dan de 35S-gelabelde 21-hydroxylase assay.


125I-gelabelde 21-hydroxylase IIF test voor ACAassay

Klinische specificiteit

97.53% (n=243 gezonden)Tanaka et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 1440-6

99.7% (n=338 gezonden) Betterle et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 932-8p

98.41% (n=378 auto-immuun)Tanaka et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 1440-6

92-99% (andere auto-immuun)Nerup, Acta Endocrinol. 1974: 76: 142-158Betterle et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 932-8

Klinische sensitiviteit

? ?

Correlatie R=0.69 tussen ACA titers en 21-OH auto-antilichamenBetterle et al, Endocr Rev. 2002: 23: 327-64

Nadeel Radioactiviteit Expertise beoordeling resultaat

De 125I-gelabelde 21-hydroxylase assay is ongeveer gelijkwaardig aan de IIF test voor ACA.


l h d d 125I l b ld 21 h d lKlinische waarde van de 125I-gelabelde 21-hydroxylase assayAuto‐immuun AD Niet auto‐immuun AD

Tanaka et al, J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: 1440-6


De performantiekarakteristieken van de 125I-gelabelde 21-hydroxylase assay

Auto‐antilichaam + Auto‐antilichaam ‐

Auto‐immuun AD 81 18 99

Niet Auto‐immuun AD 12 618 630

93 636

Sensitiviteit 0.81

Specificiteit 0.98

Positief Predictieve Waarde 0.87

Negatief Predictieve Waarde 0.97

Positieve Likelihood Ratio 40.5

N ti Lik lih d R ti 0 19Negatieve Likelihood Ratio 0.19

Een Positieve Likelihood Ratio van groter dan 10 wordt beschouwd als indicatief voor de aanwezigheid van ziekte.g gEen Negatieve Likelihood Ratio van kleiner dan 0.1 wordt beschouwd als indicatief voor afwezigheid van ziekte.


/Zijn de titers van ACA/21‐OH autoantilichamen belangrijk?

Gouden standaard voor de diagnose van

autoimmune Addison ziekte:

Positief: zowel ACA als 21-OH autoantilichaam test

Falorni et al J Clin Endocrinol Metab 2004: 89: 1598 604Falorni et al, J Clin Endocrinol Metab. 2004: 89: 1598-604


•Indien slechts één van de twee testen positief zijn sluit dit niet noodzakelijk een non-autoimmune oorzaak uit.Sl h k l i li d b id i•Slechts enkele gespecialiseerde centra voeren beide assays uit.

Falorni et al, J Clin Endocrinol Metab. 2004: 89: 1598-604

Dus: Hoe hoger de antilichaam titer/level, hoe hoger de waarschijnlijkheid van correcte classificatie van de patiënt als autoimmuun.


Falorni et al, J Clin Endocrinol Metab. 2004: 89: 1598-604


P ië ACA / f 21OH ili h d kli i h Addi i kPatiënten met ACA en/of 21OH autoantilichamen zonder klinische Addison ziekte

Betterle et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005: 19: 85-99


Het CR bij patiënten met vergelijkbare kenmerken om AD te ontwikkelen is:Het CR bij patiënten met vergelijkbare kenmerken om AD te ontwikkelen is:Bij ACA positieven: 48.5%Bij ACA negatieven: 8.7%

ACA en/of 21‐OH antilichamen zijn bruikbare merkers voor de voorspelling van

Coco et al, J Clin Endocrinol Metab. 2006: 91: 1637-45

ACA en/of 21‐OH antilichamen zijn bruikbare merkers voor de voorspelling van Addison ziekte bij patiënten zonder klinische bijnier dysfunctie.


Risico op ontwikkeling van klinische AAD bij patiënten met ACA naar follow-up toe.

De uitkomst van deze resultaten worden gebruikt om een voorspellingsalgoritme na 5 jaar follow-up op te stellen.


g p g g j p p


voorspellingsalgoritme na 5 jaar follow-up

Op basis van de risico score wordt een timing aanbevolen voor een klinische en laboratorium evaluatie.


en laboratorium evaluatie.


Stadia van bijnier cortex insufficiëntie

Betterle et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005: 19: 85-99


•De levels van 21‐OHAb index en van de ACA titers zijn significant geassocieerd met de ernst van de bijnier dysfunctie in de preklinische periode.•Vroege biochemische tekens van bijnier dysfunctie kunnen spontaan in remissie gaan, en dit parallel met het verdwijnen van zowel ACA als 21‐OHAb.

Laureti et al, J Clin Endocrinol Metab. 1998: 83: 3507-11


( )Is het nuttig om de Steroïd‐producerende cel autoantilichamen (StCA) op te sporen?

•Zowel ACA als StCA reageren met de bijnier cortex en geven een identiek patroon weer na IIF op bijnier weefsel. •Onderscheid is mogelijk door IIF test op bijnier en testis of ovarium weefsel. •ACA kan aanwezig zijn in afwezigheid van StCA.•StCA is altijd geassocieerd met ACA.•StCA wordt gevonden bij 62% van APS type1 29% APS type2 en bij 12% geïsoleerde ADStCA wordt gevonden bij 62% van APS type1, 29% APS type2 en bij 12% geïsoleerde AD.•20% van de patiënten met AAD zonder gonadaal falen zijn StCA positief. Bij follow-up wordt enkel een hoog risico op ontwikkeling van gonadaal falen gevonden bij vrouwen.•Belangrijkste gonadale auto-antilichamen zijn er tegen 17α-hydroxylase en P450 side chain cleavageenzyme. Te bepalen via immunoprecipitatie assay.

StCA negatief en toch autoimmuun primair gonadaal falen

Betterle et al, Endocr Rev 2002: 23: 327-64

Deel 1: Bijnier autoantistoffenSituatie UZ Gasthuisberg

Van januari 2000 tot juni 2008 (ongeveer 8.5 jaar)

Totaal aantal stalen 709

Aantal negatieve stalen 668

Aantal positieve en dubieuze stalen 41

Aantal positieve of dubieus positieve patiënten 32

Dubieus 3

Positief 1+ 18

Positief 2+ 11Positief 2+ 11

Deel 1: Bijnier autoantistoffenSituatie UZ Gasthuisberg

Onderzoek van kliniek van de 32 positieve of dubieus positieve patiënten toont:

APS type 1 APS type 2 Geïsoleerde AAD Geen AD

Dubieus positief 0 1 1 1

Positief 1+ 1 9 6 2Positief 1+ 1 9 6 2

Positief 2+ 0 6 5 0

P iti f di ti d 0 91Positief predictieve waarde: 0.91

Deel 1: Bijnier autoantistoffenConclusie

1. Welke is de beste test(en) om auto-immune Addison ziekte te diagnostiseren?

De 125I-gelabelde 21-hydroxylase assay is ongeveer gelijkwaardig aan de IIF test voor ACA om auto-immune Addison ziekte te diagnostiseren.

2 Zijn de titers van ACA/21 OH autoantilichamen belangrijk?2. Zijn de titers van ACA/21-OH autoantilichamen belangrijk?

Het gebruik van enkel één van de twee antilichaam testen is mogelijk in de routine praktijk. Het bepalen van een titer is nuttig omdat de waarschijnlijkheid van een auto-immune Addisonbepalen van een titer is nuttig omdat de waarschijnlijkheid van een auto-immune Addisonziekte groter is bij een hoge ACA titer. Een hoge titer geeft een grote waarschijnlijkheid op een auto-immune Addison ziekte, en een lagere titer geeft een lagere waarschijnlijkheid op een auto-immune Addison ziekte.

Het bepalen van een titer is ook nuttig bij patiënten met ACA en/of 21OH autoantilichamen zonder klinische Addison ziekte. Zo kan men voor deze patiënten een risico score bepalen en de klinische en laboratorium evaluatie afhankelijk hiervan timenklinische en laboratorium evaluatie afhankelijk hiervan timen.

3. Is het nuttig om de Steroïd-producerende cel autoantilichamen (StCA) op te sporen?

De test laat toe een auto-immune oorzaak van infertiliteit aan te tonen. Een positief resultaat verandert evenwel de therapie niet.

Deel 1: Bijnier autoantistoffen Deel 2: Hart autoantistoffen

Addison ziekte

•Klinische manifestatie

Gedilateerde cardiomyopathie•Diagnostiek

•Klinische manifestatie•Diagnostiek

•Ethiologie

•Klinische classificatie


•Ethiologie

•PrevalentieKlinische classificatie

•Prevalentie

Serologische markers

•Prognose

Myocarditis

Kli i k•Adrenal Cortex autoantilichamen

•Steroïd 21-hydroxylase antilichamen

•Kliniek

•Diagnostiek

•EthiologieVraag 1

Vraag 2

Vraag 3

g

•Prevalentie

Serologische markersVraag 3

Situatie UZ gasthuisberg

Conclusie

Vraag 1

Vraag 2

Sit ti UZ G th i bSituatie UZ Gasthuisberg

Conclusie

Deel 2: Hart autoantistoffenGedilateerde cardiomyopathie

Diagnostiek

Een patiënt lijdt aan gedilateerde cardiomyopathie als:

linker vertrikel ejectie fractie <40% van het normale of

f i l k i i d d 25% h lfractionele verkorting minder dan 25% van het normale

Richardson et al, Circulation 1996: 93: 841-2



Meest voorkomend:

•Progressieve dyspnoe•Verminderde inspanningscapaciteit•Orthopnoe•Paroxysmale nachtelijke dyspnoe•Perifere oedemen

Symptomen die het gevolg zijn van gedilateerde cardiomyopathie:

i i•aritmie•Geleidingsstoornis•Tromboembolische complicaties“ dd d th”•“sudden death”

Incidentiële detectie van asymptomatische cardiomegalie

Dec, N Engl J Med 1994: 331: 1564‐75


Ethiologie

Patiënten met duidelijk identificeerbare oorzaken zoals ischemischehartziekte en hypertentie zijn niet geïncludeerd in de studie.

Felker et al, N Engl J Med 2000: 342: 1077-84


prevalentie

Gedilateerde cardiomyopathie is verantwoordelijk voor ongeveer

10 000 d d 46 000 h i li d ië j i USA10.000 doden en 46.000 gehospitaliseerde patiënten per jaar in USA

Manolio et al, Am J Cardiol 1992: 69: 1458-66


Prognose

Follow-up periode is 4.4 jaar

Beste prognose

Vergelijkbaar met idiopatischcardiomyopathie

Slechtste prognose

Felker et al, N Engl J Med 2000: 342: 1077-84

Deel 2: Hart autoantistoffenMyocarditis

Kliniek

Myocarditis heeft een acute en een chronische stage van inflammatoire myocardiale ziekte

De klinische manifestaties kunnen sterk variëren

y g y

•Assymptomatische veranderingen op ECG

•Aritmie

H bl k•Hart blok

•Pijn op de borst

•Fulminant hartfalen

•Plotse dood•Plotse dood


Diagnostiek

De diagnose van myocarditis is gebaseerd op endomyocardiale bioptie.

Cooper et al, J Am Coll Cardiol. 2007: 50: 1914-31


Diagnostiek

Dallas criteria:

•Positief: Inflammatoir infiltraat met myocyt necrose of schade die niet gekarakteriseerd is door een ischemische gebeurtenis.•Borderline: Minder intens inflammatior infiltraat en geen evidentie voor myocyt necrose•Borderline: Minder intens inflammatior infiltraat en geen evidentie voor myocyt necrose.

Baughman et al, Circulation 2006: 113: 593-5

Diagnostische accuraatheid voor de diagnose van myocarditis van de Dallas criteria dt i t ldwordt in vraag gesteld:

•Sensitiviteit van 60% en specificiteit van 80% (als autopsie:bevestiging diagnose)

•Sensitiviteit van 35% (als kliniek en hartfunctie: bevestiging diagnose)Hauck et al, Mayo Clin Proc 1989: 64: 1235-45

•Sensitiviteit van 35% (als kliniek en hartfunctie: bevestiging diagnose)

•Als 1 bioptie nemen: 25% van de myocarditis patiënten positief.Als meer dan 5 biopties: 66% van de myocarditis patiënten positief

Wu et al, Mayo Clin Proc 2001: 76: 1030-8

Als meer dan 5 biopties: 66% van de myocarditis patiënten positief.Ook variatie aangetoond in expert interpretatie van histologisch materiaal.

•Geen correlatie tussen aanwezigheid van anti-hartspier autoantistoffen (AHA) of eenBaughman et al, Circulation 2006: 113: 593-5

Geen correlatie tussen aanwezigheid van anti hartspier autoantistoffen (AHA) of een viraal genoom en bioptie positiviteit bij patiënten met klinische myocarditis.

Caforio et al, Eur Heart J. 1997: 18: 270-5 en Baughman et al, Circulation 2006: 113: 593-5


Diagnostiek

Death of Dallas criteriaDeath of Dallas criteria

•De diagnose van myocarditis kan dus niet enkel op basis van histologie gesteld worden.

•Een positieve bioptie zal de diagnose van myocarditis bevestigen, maar een negatieve

bioptie kan de diagnose niet uitsluiten.p g


Ethiologie

Idiopatische, Viraal en/of auto-immuunp ,

Als myocarditis gediagnostiseerd wordt op basis van de Dallas criteria:

•Auto-immuun: 48% (positieve AHA en negatieve virus PCR)

•Viraal: 9% (positieve virale PCR en negatieve AHA)

•Viraal en autoimmuun: 12% (positieve virale PCR en positieve AHA)

•Idiopatisch: 31% (negatieve virale PCR en negatieve AHA)

Caforio et al, Eur Heart J. 2007: 28: 1326-33


Prevalentie

Door nemen van post-mortem biopties: 5.1%

Geen van deze myocarditis patiënten werden herkend door de arts tijdens

hun leven.

De discrepantie tussen de klinische resultaten en de pathologische

bevindingen bevestigen dat myocarditis vaak niet gediagnostiseerd wordt

door de arts.

Burlo et al Pathologica 1995: 87: 646 9Burlo et al, Pathologica 1995: 87: 646-9

Deel 2: Hart autoantistoffenSerologische markers

Anti-hart autoantilichamen (AHA)

Testprincipe: Indirecte immunofluorescentie


Anti-hart autoantilichamen

UZ Gasthuisberg:

•Primaat atrium weefsel

S 1/10 d•Serum 1/10 verdunnen

•1 run per week

•1 positieve en 1 negatieve controle

•Positief voor hartspier vezel of positief voor hartspier sarcolemma•Positief voor hartspier vezel of positief voor hartspier sarcolemma

•Interpretatie: dubieus, positief (1+), positief (2+)


Verschillende soorten hart autoantilichamen

Auto‐antilichaam Testprincipe

Anti‐αmyosin heavy chain ELISA of Immunoblot

Anti βmyosin heavy chain ELISA of ImmunoblotAnti‐βmyosin heavy chain ELISA of Immunoblot

Anti‐β1 adrenoreceptor ELISA of Bioassay

Anti‐mitochondrial ELISA

Anti cardiac troponin I experimenteel

Anti myosin light chain experimenteel

Other Cardiac‐Specific Autoantibodies experimenteel

Caforio et al Eur J Heart Fail 2002: 4: 411 7Caforio et al, Eur J Heart Fail. 2002: 4: 411-7

Lappé et al, J Card Fail. 2008: 14: 521-30

Deze testen zijn voorlopig niet commercieel beschikbaar.

Deel 2: Hart autoantistoffenVraag 1

Wat is de indicatie voor het opsporen van hart autoantilichamen?

Frequentie van hart autoantilichamen gedetecteerd door indirecte immunofluorescentie

Hart specifiek Partieel hart specifiek

Niet hart specifiek

Gedilateerde cardiomyopathie 25% (p<0 05 vs 11% (p<0 05 vs nl en 1%Gedilateerde cardiomyopathie(DCM) (n=327)

25% (p<0.05 vsnl. en ziekte controle)

11% (p<0.05 vs nl. en ziekte controle)

1%

Kli i h bi ti 21% ( <0 05 10% ( <0 05 l 6%Klinische en op bioptiebewezen myocarditis (n=52)



6%

Symptomen vrije familieleden van DCM patiënten (n=567)


1% 2%

Andere hartziektes (n=160) 1% 4% 3%

Ischemisch hartlijden (n=141) 1% 1% 6%

N l tië t ( 270) 2 5% 3% 3%Normale patiënten (n=270) 2.5% 3% 3%

Caforio et al, Eur J Heart Fail. 2002: 4: 411-7


Atrium

A = negatief

Skeletspier

B = negatiefP tië t 1

gPatiënt 1

C i i fC = positief D = partieel positief

Patiënt 2

E = positief F = negatiefPatiënt 3


Frequentie van hart autoantilichamen gedetecteerd door indirecte immunofluorescentie

Hart specifiek Partieel hart specifiekHart specifiek Partieel hart specifiek

Myocarditis bewezen op basis van de Dallas criteria (n=130)



controle)

Niet‐inflammatiore hartziektes (n=160)

1% 4%

Ischemisch hartlijden (n=141) 1% 1%

Normale patiënten (n=270) 2.5% 3%

Caforio et al, Eur Heart J. 2007: 28: 1326-33Caforio et al, Eur Heart J. 2007: 28: 1326 33


De performantiekarakteristieken van de AHA test om myocarditis op te sporen

Definitie myocarditis: Op basis van de Dallas criteria.Patiënten zonder myocarditis Niet inflammatiore hart ziekte ischemische hartziektePatiënten zonder myocarditis: Niet‐inflammatiore hart ziekte, ischemische hartziekte en normale bloeddonoren.

Auto‐antilichaam + Auto‐antilichaam ‐Auto antilichaam + Auto antilichaam

Myocarditis 73 57 130

Geen myocarditis 24 547 571

97 604

Sensitiviteit 0 56Sensitiviteit 0.56

Specificiteit 0.96

Positief Predictieve Waarde 0.75

Negatief Predictieve Waarde 0.90

Positieve Likelihood Ratio 14

Negatieve Likelihood Ratio 0.46


Familieleden van patiënten met gedileerde cardiomyopathie (DCM)

Caforio et al, Circulation 2007: 115: 76-83

Bij gezonde familieleden van DCM patiënten, is een positieve AHA op baseline een onafhankelijke voorspeller van ziekte ontwikkeling binnen de 5 jaar.


Gedilateerde cardiomyopathie

•Eerst pré-klinische fase met hoge antilichaam titers, zonder hart dysfunctie•AHA worden ondetecteerbaar bij progressie van de ziekteAHA worden ondetecteerbaar bij progressie van de ziekte

Caforio et al, Heart 1997: 77: 62-7

AHA zijn dus geassocieerd met het begin van de ziekte

Het is nuttig om symptoom vrije familieleden te screenen en op te volgen want AHA komen voor bij asymptomatische familieleden, jaren voordat er een

echocardiografische abnormaliteit zichtbaar is.

Maar: er is wel nog een grote studie nodig met een langere follow-up tijd om de rol van dit autoantilichaam als prognostische marker te kunnen bevestigen.


Verandert er iets aan de therapie indien er hartautoantistoffen aanwezig zijn?Gedilateerde cardiomyopathie

Bij idiopathisch gedilateerde cardiomyopathie

/ dR/ PrednisoneThalidomideAzathioprineA ti t i f t (I fli i b Et t f P t if lli )Anti‐tumor necrosis factor‐α (Infliximab, Etanercept of Pentoxifylline)

G i ifi t b t i d kli i h t t d dGeen significante verbetering van de klinische toestand, de hospitalisatiedagen voor hartfalen of overlijden.

Immunoadsorptie therapie?Intraveneuze immunoglobuline therapie?

Lappé et al, J Card Fail. 2008: 14: 521‐30


Immunoadsorptie therapie:

De studies tonen een succes aan.

MAAR:•Kleine sample grootte,•Afkomstig uit één centrum,•Geen goede controle patiënten,M l i bli d d•Meestal niet geblindeerd,

De invasieve en gecompliceerde aspecten van het immunoadsorptie proces zorgen ervoor dat deze techniek niet breed gebruikt wordt voor deze indicatie.g g



Intraveneuze immunoglobuline therapie:

De studies tonen een succes aan.

MAAR:•Slechts enkele kleine studies bestaan,

Deze therapie kan een veiliger alternatief zijn dan de immunoadsorptie therapie



De trails die er vandaag bestaan zijn “underpowered” en hun focus ligt niet op eenDe trails die er vandaag bestaan zijn underpowered en hun focus ligt niet op een

specifieke populatie binnen de idiopathisch gedilateerde cardiomyopathie patiënten.

Het is zeer onwaarschijnlijk dat alle patiënten met idiopatisch gedilateerde

cardiomyopathie voordeel van deze therapie zullen hebben. y p p


Myocarditis

De R/ van myocarditis blijft supportief.

Trials voor antivirale therapieën, zoals interferon-β, suggereren een

potentiële therapeutische rol, maar hebben verdere investigaties nodig.

Magnani et al, Circulation 2006: 113: 876-90

Deel 2: Hart autoantistoffenSituatie UZ Gasthuisberg

Van januari 2000 tot juni 2008 (ongeveer 8.5 jaar)

Hartspier sarcolemma Hartspier vezelHartspier sarcolemma Hartspier vezel

Negatief 370 390

Positief 1+ 29 12

Positief 2+ 7 8

Dubieus 10 5

Totaal 416 415

Deel 2: Hart autoantistoffenConclusie

1. Wat is de indicatie voor het opsporen van hart autoantilichamen?

Uit de performantiekarakteristieken van de AHA test om myocarditis op te sporenUit de performantiekarakteristieken van de AHA test om myocarditis op te sporen kunnen we besluiten dat, de kans om een positief resultaat te bekomen bij een zieke patiënt voldoende groter (hier 14x) is dan de kans om een positief resultaat te bekomen bij een niet zieke patiënt. Dit geldt hier niet voor een negatief j p g gresultaat en een niet zieke patiënt. De diagnose van myocarditis wordt bij deze berekening gesteld op basis van de Dallas criteria, en dit is niet volledig correct.

Het is nuttig om symptoom vrije familieleden te screenen en op te volgen want AHA komen voor bij asymptomatische familieleden, jaren voordat er een echocardiografische abnormaliteit zichtbaar is.

2. Verandert er iets aan de therapie indien er hartautoantistoffen aanwezig zijn?

Voorlopig nog niet.

Er zijn nog goede studies nodig om beide vragen volledig te kunnen oplossen.

Deel 2: Hart autoantistoffenConclusie

Concreet voor UZ Gasthuisberg:

Nog veel open vragen:

•Interpretatie patronen?

•Wordt de test gericht aangevraagd? (volgens een telefonisch contact met

C di l i N l i dt d t t i t i ht d)Cardiologie en Neurologie wordt deze test niet gericht aangevraagd)

•Nog te doen: Het in kaart brengen van wie vraagt de test aan en voor•Nog te doen: Het in kaart brengen van wie vraagt de test aan en voor

welke indicatie?

•Er is nood aan een goede studie naar diagnostiek en therapie toe (met•Er is nood aan een goede studie naar diagnostiek en therapie toe (met

geïsoleerde hart autoantilichamen bv. Anti-β1 adrenoreceptor, Anti-α

myosin heavy chain en Anti-β myosin heavy chain)myosin heavy chain en Anti β myosin heavy chain)

Critically appraised topic - UZ Leuven

Documents

Transcript of Critically appraised topic - UZ Leuven