Post on 28-Apr-2019
De lever: een dure delicatesse of een intelligent orgaan
Apr. Freija VerbiestImeldaziekenhuis Bonheiden
De lever: een dure delicatesse?
De lever: een intelligent orgaan?
InhoudWaar zit de lever en hoe ziet die eruit?
Anatomie
Wat doet de lever? Fysiologie (leverfuncties)
Hoe kun je de werking van de lever meten?Leverparameters
=> Pathologieën
Geneesmiddelen en de lever
5
Anatomie van de lever
Waar zit de lever en hoe ziet die eruit?
Anatomie:
-rechtsboven in de buikholte,net onder het middenrif
en wordt beveiligd door de onderste ribben
- Grootste inwendige orgaan- Gewicht van 1200 – 1500 g
- De lever heeft een roodbruine kleur
Anatomie: macroscopisch
bloedvatensysteem
Biliaire tractus
Anatomie: bloedvatensysteem
Anatomie: bloedvatensysteem
Dubbele bloedvoorziening: Arteria hepaticaVena porta
Veneuze drainageVena hepatica
Venahepatica
Arteriahepatica
Venaporta
Anatomie: biliaire tractus
Anatomie: microscopisch
Anatomie: microscopischde lever is opgebouwd uit zeer kleine, onderling samenhangende formaties van kubische cellen (kubische cellen in balkjes gerangschikt) = hepatocyten of leverparenchymcellen
Anatomie: microscopisch
Sinusoïdale cellen:endotheelcellen rond sinusoïdenKupfercellen (macrofagen, fagocyterende cellen van RES)Hepatische stellaatcellen (vetopslagcellen)Pitcellen (natural killer lymfocyten)
Tussen de levercellen bevinden zich sinusoïden, ruimtes waarbinnen het bloed vrij kan stromen
De leveranatomie en geneesmiddelen
Geneesmiddelen en de lever:het first pass mechanisme
First pass mechanisme = eerste leverpassage, waarbij hetgeneesmiddel al gedeeltelijk gemetaboliseerd wordt door intestinale enhepatische enzymes
=> concentratie van geneesmiddel kan verminderd zijn, vooraleer het de systemische circulatie bereikt
Geneesmiddelen en de lever:het first pass mechanisme
Biologische Beschikbaarheid = de fractie van de dosis die de systemische circulatie onveranderd bereikt
BB IV = 100 %BB oraal < BB IV => meer geven po dan iv
De dosering van etoposide (VEPESID) in capsules is gebaseerd op de aanbevolendosering voor de injecteerbare vorm, rekeninghoudend met de biologische beschikbaarheidvan de capsules die afhankelijk is van de toegediende dosis. Een orale toediening van 100 mg stemt overeen met een parenteraledosis van 75 mg. Een orale dosis van 400 mg zou vergelijkbaar zijn met een parenterale dosisvan 200 mg.
17
Fysiologie van de lever
Wat doet de lever?
Leverfuncties: - De lever is betrokken bij de synthese, opslag en
metabolisatie van veel endogene stoffen
Leverfuncties:
De lever is betrokken bij de metabolisatie en klaring van exogene componenten; vb. GM en andere toxines van het lichaam
Geneesmiddelen en de lever:
Detoxificatie van geneesmiddelen
Metabolisatie van geneesmiddelen in de lever
Geneesmiddelen en de lever:
22
Hoe de werking van de lever meten?
23
Leveronderzoeken(echo, CT, endoscopie, MRI,…)
Laboparameters
Microscopie (biopsie)
Hoe de werking van de lever meten?
Leverparameters
Verschillende leverfuncties = moeilijk in beeld te brengen met eenvoudige testen
Routine leverfunctietests geven informatie over de activiteit of concentratie van enzymen en andere componenten in het serum
geven beeld van waar het fout is gelopen: stukgaan van de hepatocyten (hepatocellulaire schade)
Lektesten = transaminasen
verstoring van de galafvoercholestaseparameters
problemen met de synthesecapaciteit van de lever
Leverparameters
bevestigen of uitsluiten van diagnose van klinisch verwacht leverlijden
voor opvolging
Normaalwaarden - referentiewaarden afhankelijk van:
Gebruikte methodeLaboIndividu
Kinderen versus volwassenenMan versus vrouw
Leverparameters: transaminasen
Transaminasen= aminotransferasen, = ‘lektesten’ 2 vormen
AST = ASAT = SGOT = aspartaat transaminase (5 – 40 U/l)Bevindt zich in het cytoplasma en in de mitochondria van hart-,lever-, skeletspier-, nier-, hersen- , pancreas- en rode bloedcellen
ALT = ALAT = SGPT = alanine transaminase (7-56 U/l)Voornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van hepatocyten,in veel geringere mate ook in het hart en de nierMeer leverspecifiek
Bij celschade komt de intracellulaire inhoud vrij in het serum => AST en ALT stijgen in het serum = merkers van hepatocellulaire schade
Leverparameters: transaminasen
TransaminasenAST
Bevindt zich in het cytoplasma en in de mitochondria van hart-,lever-, skeletspier-, nier-, hersen- , pancreas- en rode bloedcellen
ALTVoornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van hepatocyten,in veel geringere mate ook in het hart en de nierMeer leverspecifiek
Serum AST en ALT zijn zeer sterk gestegen (> 1000 U/l) bij acute virale hepatitis, levernecrose, geneesmiddelenhepatotoxiciteit,…
Mildere stijging of zelfs geen verhoging bij chronische leverziekte vb. cirrose en chronische hepatitis
AST zal ook verhoogd zijn bij myocardinfarct, bij rhabdomyolyse,…
AST/ALT > 2: alcoholische leverziekte
Leverparameters: transaminasen
Transaminasen
Leverparameters: LDHLDH = lactaatdehydrogenase
Er zijn 5 iso-enzymen: LDH-1 in hartspieren en RBCLDH-2 in WBCLDH-3 het hoogst in de longLDH-4: hoogst in nier, placenta en pancreasLDH-5: hoogst in lever en skeletspieren
Normaalwaarden: 100 – 225 U/L bij volwassenen
Vaak al eerdere stijging van LDH bij leverschade dan de transaminasen, maar stijging is wel minder specifiek
Leverparameters
Transaminasen= ‘Lektesten’; merkers van hepatocellulaire schade
CholestaseparametersCholestase= galstuwing door vernauwing of afsluiting van de galwegen, die de gal van de lever naar de darm voeren
Cholestaseparameters =>tonen stoornissen ter hoogte van de galstroom aan
Alkalische fosfataseGamma GTGeconjugeerd bilirubine
Leverparameters: cholestaseparameters:Alkalische fosfatase
= enzymes aanwezig in meerdere weefsels, met bijzonder hoge concentraties in het canaliculaire plasmamembraan van hepatocyten(galweg) en het bot (osteoblastische activiteit). In mindere mate ook in darmepitheel, placenta en nierweefsel
ALP wordt gesecreteerd in, en uitgescheiden met de gal in de darmen. Bij galobstructie stimuleren de galzuren de productie van ALP in de hepatocyten en vermits zijn eliminatiepathway geblokkeerd is => gestegen ALP in plasma
Leverparameters: cholestaseparameters:Alkalische fosfatase
Normaalwaarden: 30 – 300 units/liter
Gestegen bij: Galwegobstructie (intra- of extrahepatische cholestase, …)
Cirrose
Botziektes (vb. ziekte van Paget, osteomalacie, bottumoren, osteomyelitis,…),in de herstelfase na botbreuken
Tijdens de zwangerschap (vrnl. 3e trimester) of bij kinderen in de groei
Bij acute fase respons (vb. actieve inflammatoire darmaandoeningen)
Geneesmiddelen
Elke plaats van oorsprong produceert een specifiek iso-enzym
Leverparameters:cholestaseparameters-glutamyltransferase
= GGT, gammaglutamyltranspeptidase
aanwezig in grote hoeveelheid in hepatocyten, ook in de nieren en de pancreas
Het is een sensitieve indicator van hepatobiliaire ziekte, maar weinig specifiek (geen onderscheid tussen cholestatische kwaal of hepatocellulaire aandoening)
Alleen nuttig in combinatie met alkalisch fosfatase
Normaalwaarden: 12 - 73 U/L
Leverparameters:cholestaseparameters-glutamyltransferase
Gestegen bij: Chronisch ethylisme (ook bij hevige drinkers zonder leverschade)
hepatitis
Pancreatitis
congestief hartfalen
Nierfalen
Gebruik van bepaalde geneesmiddeleen (fenytoine, fenobarbital, alcohol)
Bij galwegaandoeningen en cholestase is er een grotere stijging merkbaar in vgl. met hepatocellulaire aandoeningen
Leverparameters:bilirubine
= afbraakproduct, dat voornamelijk vrijkomt bij de afbraak van oude RBC
Oude RBC worden op het einde van hun leven afgebroken door de macrofagen van het RES en opgesplitst in globine en haemGlobine komt in de algemene proteïnepoolHet ijzer uit haem wordt hergebruikt en de overblijvende tetrapyrroolring van haem wordt afgebroken tot bilirubine
Leverparameters:bilirubine
Ongeconjugeerd bilirubine (wateronoplosbaar) wordt naar de lever getransporteerd, gebonden aan albumine
In de lever wordt het ongeconjugeerd bilirubine actief opgenomen door de hepatocyten en geconjugeerd met glucuronzuur
Geconjugeerd bilirubine is wateroplosbaar en wordt uitgescheiden in de gal => darm
In de darm wordt het geconjugeerd bilirubine afgebroken door bacteriën tot urobilinogeen (= kleurloze component)
Op zijn beurt wordt het urobilinogeen deels geoxideerd in het colon tot stercobiline, een bruin pigment uitgescheiden in de faeces.
Klein gedeelte wordt in de systemische circulatie geabsorbeerd en uitgescheiden in de urine. Urobilinogeen wordt dan geoxideerd tot urobiline (kleur urine)
Leverparameters:bilirubine
Leverparameters:bilirubine
De lever produceert 300 mg bilirubine per dag, kan tot 3 g/d metaboliseren en excreteren => geen sensitieve parameter voor leverfunctie
Normaalwaarden totaal bilirubine: 0,3 – 1 mg/dl (< 1 mnd: 2-8 mg/dl)Ongeconjugeerd bilirubine = indirect bilirubine: 0,2 - 0,8 mg/dl
Geconjugeerd bilirubine= direct bilirubine: 0 – 0,3 mg/dl
Ongeconjugeerd bilirubine bilirubine
- Verhoogde productie Verminderde uitscheiding: -Obstructie galwegen(obstructie door tumoren of galstenen, …)
-verminderd transport naar de hepatocyt(vertraagde opname door de lever)- neonaten
Leverparameters:bilirubine
Bilirubine is een maat voor: Hepatocellulaire functie (conjugatie in hepatocyt)Cholestase (afvoer van bilirubine gebeurt biliair)
Labo geeft: totaal bilirubine = geconjugeerd + ongeconjugeerd bilirubinedirect bilirubine = geconjugeerd bilirubine
Indien totaal bilirubine en direct bilirubine gestegen zijn: lever conjugeert goedAfvoerprobleem (cholestaseprobleem)
Indien totaal bilirubine verhoogd is, maar direct bilirubine normaal: Probleem met conjugatie of hemolyse
Leverparameters:bilirubine
Leverziekten: soms geelzucht (icterus), doordat het bilirubine niet of niet volledig wordt uitgescheiden:
Symptomen: Gele huid
Verkleuring sclera
Donkere urine
Bleke faeces
Leverparameters:bilirubine
Leverziekten: soms geelzucht (icterus), doordat het bilirubine niet of niet volledig wordt uitgescheiden:
Prehepatische icterus:verhoogd aanbod (hemolyse, resorptie hematomen,…)
Intrahepatische icterus:leverceldysfunctie (virale hepatitis, toxiciteit,…)
Posthepatische icterus:afvoerprobleem t.h.v. de galwegen (cholangitis, galstenen, tumor,…)
Leverparameters
Routine leverfunctietests geven informatie over de activiteit of concentratie van enzymen en andere componenten in het serum
geven beeld van waar het fout is gelopen: stukgaan van de hepatocyten (hepatocellulaire schade)
Lektesten = transaminasen
verstoring van de galafvoercholestaseparameters
problemen met de synthesecapaciteit van de lever
Leverparameters:syntheseparameters
Kwantitatief het belangrijkste proteïne gesynthetiseerd in de lever (gezonde mensen: 10-15g/dag geproduceerd)
Bevindt zich voornamelijk in het serum, waar het van belang is voor het behouden van het volume omdat het zorgt voor de serum colloïd osmotische druk=> significante reductie in [albumine]serum => vaak oedemen
Albumine bindt ook aan geneesmiddelen, bilirubine,… => minder albumine => hogere vrije fractie van deze producten
Indien de vrije fractie niet snel geklaard => neveneffecten
Leverparameters: syntheseparameters:Albumine
Leverparameters: syntheseparameters:Albumine
Serumalbumine is een sensitieve parameter voor de synthesefunctie van de lever
Ernst van chronische ziekte aangeven: Halfwaardetijd albumine = 20 dagen
Gedaald albumine: Ernstige, chronische leveraandoeningen (gedaalde synthese)Malnutritie (inadequate AZ-aanvoer voor albumineproductie)Bepaalde nefropathieën (door verlies van eiwitten)Brandwonden, psoriasis (verlies van eiwitten via de huid)Ascites…
Leverparameters: syntheseparameters:prothrombinetijd
Productie van stollingsfactoren = maat voor synthesecapaciteit van de lever=> hepatische proteïnesynthese aangeven
PT= tijd die het kost om bloed in een reageerbuisje te laten stollen na toevoegen van een activator (thromboplastine of weefselfactor)
Verlengde PT wijst op problemen t. h. v. de extrinsieke stollingscascade
Verband lever en PT? In de lever vindt de synthese plaats van meerdere stollingsfactoren van de extrinsieke stollingscascade (= vitamine K - afhankelijke stollingsfactoren= factor II, VII, IX en X)Bij ernstig leverfalen: te weinig stollingsfactoren in bloed => gestegen PTPT heeft T1/2 = 2 – 3 dagen => acute situaties (i.t.t. albumine)
LFT zijn enkel kwalitatief niets over de grootteorde van het leverlijden
Geen enkele individuele LFT is duidelijke maat voor het type leverlijden
tekortkomingen qua sensitiviteit of specificiteit
Leverparameters
- De lever en geneesmiddelen - Geneesmiddelen en de lever
De lever en geneesmiddelen
Invloed van leverlijden op farmacokinetiek
Veranderingen in de doorbloeding van de lever: Verminderde hepatische bloedflowPortosystemische shunting
Verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefselReductie hepatische cellulaire massaAfname van de activiteit van enzymen van het CYP450
Cholestase (belemmering biliaire excretie, verminderde absorptie vetoplosbare geneesmiddelen)
Verminderde eiwitbinding
De lever en geneesmiddelen
Invloed van leverlijden op farmacodynamiek
Verhoogde gevoeligheid voor sedatieve geneesmiddelen
Verhoogde bloedingsrisico
De lever en geneesmiddelen
Aanpassing van geneesmiddelen aan de lever is moeilijk te voorspellen:
Diverse soorten afwijkingen kunnen bij een individu aanwezig zijn in kleinere of grotere mate
Gemis aan eenduidige parameters, die een maat zijn voor de diverse afwijkingen
Grote reservecapaciteit van de lever
Geen handboeken, databanken voor aanpassen van geneesmiddelen aan de leverfunctie
Geneesmiddelen en de leverOngeveer 2 – 5% van gevallen van geelzuchtCirca 10 % van de hepatitisaandoeningen20 – 30 % van de cases van leverfalen
Risico stijgt: met de leeftijdVaker bij vrouwen
Kan ingedeeld worden in: Cytotoxisch (necrotisch) GM-geïnduceerd leverlijdenCholestatisch GM-geïnduceerd leverlijden
BehandelingOorzakelijk geneesmiddel stoppen en supportieve therapie
Toe te schrijven aan geneesmiddelen
Geneesmiddelen en de lever
Stijging van AST en ALT: Amiodarone, carbamazepine, co-amoxiclav, fenytoïne, fluconazole, isoniazide, ketoconazole, labetalol, nitrofurantoïne, NSAID’s, paracetamol, sulfonamides,…
Stijging alkalisch fosfatase en serum bilirubine: Allopurinol, carbamazepine, co-amoxiclav, erythromycine, flucloxacilline, TPN, trimethoprim-sulfamethoxazole,…
Stijging GGT: Alcohol, fenytoïne, fenobarbital,…
De lever: een intelligent orgaan !