De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de...

28
De lever: een dure delicatesse of een intelligent orgaan Apr. Freija Verbiest Imeldaziekenhuis Bonheiden De lever: een dure delicatesse?

Transcript of De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de...

Page 1: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

De lever: een dure delicatesse of een intelligent orgaan

Apr. Freija VerbiestImeldaziekenhuis Bonheiden

De lever: een dure delicatesse?

Page 2: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

De lever: een intelligent orgaan?

InhoudWaar zit de lever en hoe ziet die eruit?

Anatomie

Wat doet de lever? Fysiologie (leverfuncties)

Hoe kun je de werking van de lever meten?Leverparameters

=> Pathologieën

Geneesmiddelen en de lever

Page 3: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

5

Anatomie van de lever

Waar zit de lever en hoe ziet die eruit?

Anatomie:

-rechtsboven in de buikholte,net onder het middenrif

en wordt beveiligd door de onderste ribben

- Grootste inwendige orgaan- Gewicht van 1200 – 1500 g

- De lever heeft een roodbruine kleur

Page 4: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Anatomie: macroscopisch

bloedvatensysteem

Biliaire tractus

Anatomie: bloedvatensysteem

Page 5: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Anatomie: bloedvatensysteem

Dubbele bloedvoorziening: Arteria hepaticaVena porta

Veneuze drainageVena hepatica

Venahepatica

Arteriahepatica

Venaporta

Anatomie: biliaire tractus

Page 6: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Anatomie: microscopisch

Anatomie: microscopischde lever is opgebouwd uit zeer kleine, onderling samenhangende formaties van kubische cellen (kubische cellen in balkjes gerangschikt) = hepatocyten of leverparenchymcellen

Page 7: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Anatomie: microscopisch

Sinusoïdale cellen:endotheelcellen rond sinusoïdenKupfercellen (macrofagen, fagocyterende cellen van RES)Hepatische stellaatcellen (vetopslagcellen)Pitcellen (natural killer lymfocyten)

Tussen de levercellen bevinden zich sinusoïden, ruimtes waarbinnen het bloed vrij kan stromen

De leveranatomie en geneesmiddelen

Page 8: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Geneesmiddelen en de lever:het first pass mechanisme

First pass mechanisme = eerste leverpassage, waarbij hetgeneesmiddel al gedeeltelijk gemetaboliseerd wordt door intestinale enhepatische enzymes

=> concentratie van geneesmiddel kan verminderd zijn, vooraleer het de systemische circulatie bereikt

Geneesmiddelen en de lever:het first pass mechanisme

Biologische Beschikbaarheid = de fractie van de dosis die de systemische circulatie onveranderd bereikt

BB IV = 100 %BB oraal < BB IV => meer geven po dan iv

De dosering van etoposide (VEPESID) in capsules is gebaseerd op de aanbevolendosering voor de injecteerbare vorm, rekeninghoudend met de biologische beschikbaarheidvan de capsules die afhankelijk is van de toegediende dosis. Een orale toediening van 100 mg stemt overeen met een parenteraledosis van 75 mg. Een orale dosis van 400 mg zou vergelijkbaar zijn met een parenterale dosisvan 200 mg.

Page 9: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

17

Fysiologie van de lever

Wat doet de lever?

Leverfuncties: - De lever is betrokken bij de synthese, opslag en

metabolisatie van veel endogene stoffen

Page 10: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverfuncties:

De lever is betrokken bij de metabolisatie en klaring van exogene componenten; vb. GM en andere toxines van het lichaam

Geneesmiddelen en de lever:

Detoxificatie van geneesmiddelen

Metabolisatie van geneesmiddelen in de lever

Page 11: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Geneesmiddelen en de lever:

22

Hoe de werking van de lever meten?

Page 12: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

23

Leveronderzoeken(echo, CT, endoscopie, MRI,…)

Laboparameters

Microscopie (biopsie)

Hoe de werking van de lever meten?

Leverparameters

Verschillende leverfuncties = moeilijk in beeld te brengen met eenvoudige testen

Routine leverfunctietests geven informatie over de activiteit of concentratie van enzymen en andere componenten in het serum

geven beeld van waar het fout is gelopen: stukgaan van de hepatocyten (hepatocellulaire schade)

Lektesten = transaminasen

verstoring van de galafvoercholestaseparameters

problemen met de synthesecapaciteit van de lever

Page 13: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters

bevestigen of uitsluiten van diagnose van klinisch verwacht leverlijden

voor opvolging

Normaalwaarden - referentiewaarden afhankelijk van:

Gebruikte methodeLaboIndividu

Kinderen versus volwassenenMan versus vrouw

Leverparameters: transaminasen

Transaminasen= aminotransferasen, = ‘lektesten’ 2 vormen

AST = ASAT = SGOT = aspartaat transaminase (5 – 40 U/l)Bevindt zich in het cytoplasma en in de mitochondria van hart-,lever-, skeletspier-, nier-, hersen- , pancreas- en rode bloedcellen

ALT = ALAT = SGPT = alanine transaminase (7-56 U/l)Voornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van hepatocyten,in veel geringere mate ook in het hart en de nierMeer leverspecifiek

Bij celschade komt de intracellulaire inhoud vrij in het serum => AST en ALT stijgen in het serum = merkers van hepatocellulaire schade

Page 14: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters: transaminasen

TransaminasenAST

Bevindt zich in het cytoplasma en in de mitochondria van hart-,lever-, skeletspier-, nier-, hersen- , pancreas- en rode bloedcellen

ALTVoornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van hepatocyten,in veel geringere mate ook in het hart en de nierMeer leverspecifiek

Serum AST en ALT zijn zeer sterk gestegen (> 1000 U/l) bij acute virale hepatitis, levernecrose, geneesmiddelenhepatotoxiciteit,…

Mildere stijging of zelfs geen verhoging bij chronische leverziekte vb. cirrose en chronische hepatitis

AST zal ook verhoogd zijn bij myocardinfarct, bij rhabdomyolyse,…

AST/ALT > 2: alcoholische leverziekte

Leverparameters: transaminasen

Transaminasen

Page 15: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters: LDHLDH = lactaatdehydrogenase

Er zijn 5 iso-enzymen: LDH-1 in hartspieren en RBCLDH-2 in WBCLDH-3 het hoogst in de longLDH-4: hoogst in nier, placenta en pancreasLDH-5: hoogst in lever en skeletspieren

Normaalwaarden: 100 – 225 U/L bij volwassenen

Vaak al eerdere stijging van LDH bij leverschade dan de transaminasen, maar stijging is wel minder specifiek

Leverparameters

Transaminasen= ‘Lektesten’; merkers van hepatocellulaire schade

CholestaseparametersCholestase= galstuwing door vernauwing of afsluiting van de galwegen, die de gal van de lever naar de darm voeren

Cholestaseparameters =>tonen stoornissen ter hoogte van de galstroom aan

Alkalische fosfataseGamma GTGeconjugeerd bilirubine

Page 16: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters: cholestaseparameters:Alkalische fosfatase

= enzymes aanwezig in meerdere weefsels, met bijzonder hoge concentraties in het canaliculaire plasmamembraan van hepatocyten(galweg) en het bot (osteoblastische activiteit). In mindere mate ook in darmepitheel, placenta en nierweefsel

ALP wordt gesecreteerd in, en uitgescheiden met de gal in de darmen. Bij galobstructie stimuleren de galzuren de productie van ALP in de hepatocyten en vermits zijn eliminatiepathway geblokkeerd is => gestegen ALP in plasma

Leverparameters: cholestaseparameters:Alkalische fosfatase

Normaalwaarden: 30 – 300 units/liter

Gestegen bij: Galwegobstructie (intra- of extrahepatische cholestase, …)

Cirrose

Botziektes (vb. ziekte van Paget, osteomalacie, bottumoren, osteomyelitis,…),in de herstelfase na botbreuken

Tijdens de zwangerschap (vrnl. 3e trimester) of bij kinderen in de groei

Bij acute fase respons (vb. actieve inflammatoire darmaandoeningen)

Geneesmiddelen

Elke plaats van oorsprong produceert een specifiek iso-enzym

Page 17: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters:cholestaseparameters-glutamyltransferase

= GGT, gammaglutamyltranspeptidase

aanwezig in grote hoeveelheid in hepatocyten, ook in de nieren en de pancreas

Het is een sensitieve indicator van hepatobiliaire ziekte, maar weinig specifiek (geen onderscheid tussen cholestatische kwaal of hepatocellulaire aandoening)

Alleen nuttig in combinatie met alkalisch fosfatase

Normaalwaarden: 12 - 73 U/L

Leverparameters:cholestaseparameters-glutamyltransferase

Gestegen bij: Chronisch ethylisme (ook bij hevige drinkers zonder leverschade)

hepatitis

Pancreatitis

congestief hartfalen

Nierfalen

Gebruik van bepaalde geneesmiddeleen (fenytoine, fenobarbital, alcohol)

Bij galwegaandoeningen en cholestase is er een grotere stijging merkbaar in vgl. met hepatocellulaire aandoeningen

Page 18: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters:bilirubine

= afbraakproduct, dat voornamelijk vrijkomt bij de afbraak van oude RBC

Oude RBC worden op het einde van hun leven afgebroken door de macrofagen van het RES en opgesplitst in globine en haemGlobine komt in de algemene proteïnepoolHet ijzer uit haem wordt hergebruikt en de overblijvende tetrapyrroolring van haem wordt afgebroken tot bilirubine

Leverparameters:bilirubine

Ongeconjugeerd bilirubine (wateronoplosbaar) wordt naar de lever getransporteerd, gebonden aan albumine

In de lever wordt het ongeconjugeerd bilirubine actief opgenomen door de hepatocyten en geconjugeerd met glucuronzuur

Geconjugeerd bilirubine is wateroplosbaar en wordt uitgescheiden in de gal => darm

In de darm wordt het geconjugeerd bilirubine afgebroken door bacteriën tot urobilinogeen (= kleurloze component)

Op zijn beurt wordt het urobilinogeen deels geoxideerd in het colon tot stercobiline, een bruin pigment uitgescheiden in de faeces.

Klein gedeelte wordt in de systemische circulatie geabsorbeerd en uitgescheiden in de urine. Urobilinogeen wordt dan geoxideerd tot urobiline (kleur urine)

Page 19: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters:bilirubine

Leverparameters:bilirubine

De lever produceert 300 mg bilirubine per dag, kan tot 3 g/d metaboliseren en excreteren => geen sensitieve parameter voor leverfunctie

Normaalwaarden totaal bilirubine: 0,3 – 1 mg/dl (< 1 mnd: 2-8 mg/dl)Ongeconjugeerd bilirubine = indirect bilirubine: 0,2 - 0,8 mg/dl

Geconjugeerd bilirubine= direct bilirubine: 0 – 0,3 mg/dl

Ongeconjugeerd bilirubine bilirubine

- Verhoogde productie Verminderde uitscheiding: -Obstructie galwegen(obstructie door tumoren of galstenen, …)

-verminderd transport naar de hepatocyt(vertraagde opname door de lever)- neonaten

Page 20: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters:bilirubine

Bilirubine is een maat voor: Hepatocellulaire functie (conjugatie in hepatocyt)Cholestase (afvoer van bilirubine gebeurt biliair)

Labo geeft: totaal bilirubine = geconjugeerd + ongeconjugeerd bilirubinedirect bilirubine = geconjugeerd bilirubine

Indien totaal bilirubine en direct bilirubine gestegen zijn: lever conjugeert goedAfvoerprobleem (cholestaseprobleem)

Indien totaal bilirubine verhoogd is, maar direct bilirubine normaal: Probleem met conjugatie of hemolyse

Leverparameters:bilirubine

Leverziekten: soms geelzucht (icterus), doordat het bilirubine niet of niet volledig wordt uitgescheiden:

Symptomen: Gele huid

Verkleuring sclera

Donkere urine

Bleke faeces

Page 21: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters:bilirubine

Leverziekten: soms geelzucht (icterus), doordat het bilirubine niet of niet volledig wordt uitgescheiden:

Prehepatische icterus:verhoogd aanbod (hemolyse, resorptie hematomen,…)

Intrahepatische icterus:leverceldysfunctie (virale hepatitis, toxiciteit,…)

Posthepatische icterus:afvoerprobleem t.h.v. de galwegen (cholangitis, galstenen, tumor,…)

Leverparameters

Routine leverfunctietests geven informatie over de activiteit of concentratie van enzymen en andere componenten in het serum

geven beeld van waar het fout is gelopen: stukgaan van de hepatocyten (hepatocellulaire schade)

Lektesten = transaminasen

verstoring van de galafvoercholestaseparameters

problemen met de synthesecapaciteit van de lever

Page 22: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters:syntheseparameters

Kwantitatief het belangrijkste proteïne gesynthetiseerd in de lever (gezonde mensen: 10-15g/dag geproduceerd)

Bevindt zich voornamelijk in het serum, waar het van belang is voor het behouden van het volume omdat het zorgt voor de serum colloïd osmotische druk=> significante reductie in [albumine]serum => vaak oedemen

Albumine bindt ook aan geneesmiddelen, bilirubine,… => minder albumine => hogere vrije fractie van deze producten

Indien de vrije fractie niet snel geklaard => neveneffecten

Leverparameters: syntheseparameters:Albumine

Page 23: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Leverparameters: syntheseparameters:Albumine

Serumalbumine is een sensitieve parameter voor de synthesefunctie van de lever

Ernst van chronische ziekte aangeven: Halfwaardetijd albumine = 20 dagen

Gedaald albumine: Ernstige, chronische leveraandoeningen (gedaalde synthese)Malnutritie (inadequate AZ-aanvoer voor albumineproductie)Bepaalde nefropathieën (door verlies van eiwitten)Brandwonden, psoriasis (verlies van eiwitten via de huid)Ascites…

Leverparameters: syntheseparameters:prothrombinetijd

Productie van stollingsfactoren = maat voor synthesecapaciteit van de lever=> hepatische proteïnesynthese aangeven

PT= tijd die het kost om bloed in een reageerbuisje te laten stollen na toevoegen van een activator (thromboplastine of weefselfactor)

Verlengde PT wijst op problemen t. h. v. de extrinsieke stollingscascade

Verband lever en PT? In de lever vindt de synthese plaats van meerdere stollingsfactoren van de extrinsieke stollingscascade (= vitamine K - afhankelijke stollingsfactoren= factor II, VII, IX en X)Bij ernstig leverfalen: te weinig stollingsfactoren in bloed => gestegen PTPT heeft T1/2 = 2 – 3 dagen => acute situaties (i.t.t. albumine)

Page 24: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

LFT zijn enkel kwalitatief niets over de grootteorde van het leverlijden

Geen enkele individuele LFT is duidelijke maat voor het type leverlijden

tekortkomingen qua sensitiviteit of specificiteit

Leverparameters

- De lever en geneesmiddelen - Geneesmiddelen en de lever

Page 25: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

De lever en geneesmiddelen

Invloed van leverlijden op farmacokinetiek

Veranderingen in de doorbloeding van de lever: Verminderde hepatische bloedflowPortosystemische shunting

Verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefselReductie hepatische cellulaire massaAfname van de activiteit van enzymen van het CYP450

Cholestase (belemmering biliaire excretie, verminderde absorptie vetoplosbare geneesmiddelen)

Verminderde eiwitbinding

De lever en geneesmiddelen

Invloed van leverlijden op farmacodynamiek

Verhoogde gevoeligheid voor sedatieve geneesmiddelen

Verhoogde bloedingsrisico

Page 26: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

De lever en geneesmiddelen

Aanpassing van geneesmiddelen aan de lever is moeilijk te voorspellen:

Diverse soorten afwijkingen kunnen bij een individu aanwezig zijn in kleinere of grotere mate

Gemis aan eenduidige parameters, die een maat zijn voor de diverse afwijkingen

Grote reservecapaciteit van de lever

Geen handboeken, databanken voor aanpassen van geneesmiddelen aan de leverfunctie

Geneesmiddelen en de leverOngeveer 2 – 5% van gevallen van geelzuchtCirca 10 % van de hepatitisaandoeningen20 – 30 % van de cases van leverfalen

Risico stijgt: met de leeftijdVaker bij vrouwen

Kan ingedeeld worden in: Cytotoxisch (necrotisch) GM-geïnduceerd leverlijdenCholestatisch GM-geïnduceerd leverlijden

BehandelingOorzakelijk geneesmiddel stoppen en supportieve therapie

Toe te schrijven aan geneesmiddelen

Page 27: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste

Geneesmiddelen en de lever

Stijging van AST en ALT: Amiodarone, carbamazepine, co-amoxiclav, fenytoïne, fluconazole, isoniazide, ketoconazole, labetalol, nitrofurantoïne, NSAID’s, paracetamol, sulfonamides,…

Stijging alkalisch fosfatase en serum bilirubine: Allopurinol, carbamazepine, co-amoxiclav, erythromycine, flucloxacilline, TPN, trimethoprim-sulfamethoxazole,…

Stijging GGT: Alcohol, fenytoïne, fenobarbital,…

De lever: een intelligent orgaan !

Page 28: De lever - VZA … · Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie: -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben - Grootste