Post on 07-Feb-2016
description
BASAAL PLUS insulinetherapie bij
diabetes mellitus type 2De volgende stap als basale insuline + orale medicatie niet meer voldoende is
Inhoud
• ‘Glycemic memory’– UKPDS– DCCT/EDIC– ADVANCE en ACCORD
• ADA/EASD consensus statement– Het basaal PLUS concept
• Klinische studie met het basaal PLUS concept– De OPAL studie
lipotoxiciteitTG afgifte
pancreas
Insulineeffect
Vetweefsel(grote adipocyten)
vrije vetzuren (FFA)
ontstekings-factoren
(TNF, IL-6, etc)
adiponectine
INSULINE
Hyperinsulinemie
Insuline deficiëntie
spierweefsel
Glucose opname
Insuline resistentie
lever
Glucose afgifte
glucosetoxiciteitHyperglycemie
inflammatie Insulinegevoelighe
id
Genetisch:1,2
Insulinedeficiëntie
↓ bèta-cel functie →
↓ insulinesecretie
350300250200150100
50
Insuline level
Insulineresistentie
Afname beta-cel functie
250
200
150
100
50
0
Rela
tieve
beta
-cel fu
ncti
e
(%)
Nuchtere glycemie
Post-prandialeglycemie
Glu
cose
(mm
ol/
ltr
Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie
Verkregen:1,2
Insulineresistentie
↑ hepatische glucose
productie ↓ glucose opname
perifere weefsels
DIAGNOSE
Jaar
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Klin
isch
ecom
plicati
es
MICRO
↑
MACRO
↑
Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2
1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000
4209 nieuwe DMT2 (1998)• 25% reductie micro• 16% reductie macro
(p=0,052)
Behandeldoel: FPG < 15 mmol/L
Standaard
Behandeldoel: FPG < 6 mmol/L
Intensief
Eindpunten:
Elk diabetesgerelateerd eindpunt, diabetesgerelateerde sterfte, alle sterfte,
myocard infarct, beroerte, perifeer arterieel vaatlijden, microvasculaire complicaties)
Gerandomiseerde fase (10 jr)3227 patiënten
follow-up • HbA1c 7,9% resp 8,5%• FPG 8,9 resp 9,9 mmol/L
Effect van intensieve behandeling bij Diabetes Mellitus type 2 (DMT2)
Intensieve behandeling: UKPDS
Intensief
Intensief
Follow-up 10 jaar (gem. 17 jr)
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2
Intensieve behandeling: UKPDS
10
9
8
7
1997 1998 1999 2000 2001 2002
P = 0.01
Geg
lycosileerd
Hem
og
lob
ine (
%)
0
P = 0.14P = 0.82P = 0.84P = 0.99P = 0.71
Conventionele therapie
Sulfonylureum–insuline
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.41997 1999 2001 2003 2005 2007
Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2
Intensieve behandeling: UKPDS
Microvasculaire complicaties
Hazard
rati
o
P = 0.01 P = 0.001
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2
Intensieve behandeling: UKPDS
1.4
1.2
1.0
1.0
0.8
0.6
Myocard infarct
P = 0.01 P = 0.001
1997 1999 2001 2003 2005 2007
Hazard
rati
o
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
‘Glycemic memory’
Intensieve behandeling: UKPDS
0 5 10 15 20 25
P = 0.01
Jaren na randomisatie
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
‘Glycemic memory’
← Verschil in behandeling →
Conventionele therapie
Sulfonylureum–Insuline
← Identiek in behandeling →
Geg
lycosileerd
Hem
og
lob
ine (
%)
Intensieve behandeling: ADVANCE‘Glycemic memory’
• Macrovasculaire events in voorgeschiedenis
– NEE relatieve risicoreductie 14% (CI [4 – 23])
– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [–10 – 16])
• Microvasculaire events in voorgeschiedenis:
– NEE relatieve risicoreductie 11% (CI [2 – 19])
– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [–16 – 21])
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
Intensieve behandeling: ACCORD‘Glycemic memory’
Intensieve therapie beter
0.6 1.0 1.4
Voorgaand cardiovasculair
event
Standaard therapie beter
Hazard Ratio P waarde
0.04
0.03Geglycosileerd
hemoglobine baseline
≤ 8.0
> 8.0
Totaal
JaNee
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
Tijd (jaren)
0
100
diagnose
Hb
A1c (
%)
5
6
7
8
9
ß-c
el fu
ncti
e (
%)
Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline+ OAD
HbA1c
ß-cel functie
Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204
Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering
1 2 3 4 5 60
Tijd tot start insulinetherapie (jaren)
20
40
60
80
100
0
Perc
en
tag
e p
ati
ën
ten
zon
der
insu
lin
eth
era
pie
(%
)
HbA1c ≥ 8%
HbA1c ≥ 9%
Uitstel insulinetherapie
Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418
• ‘Glycemic memory’– UKPDS– DCCT/EDIC– ADVANCE en ACCORD
• ADA/EASD consensus statement– Het basaal PLUS concept
• Klinische studie met het basaal PLUS concept– De OPAL studie
Inhoud
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
• Early addition of insulin therapy in patients who do not meet target goals
ADA/EASD consensus statementPleidooi voor vroeg inzetten insulinetherapie
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
• Lower levels of glycaemia at the time of initial therapy are associated with lower A1C levels over time and decreased long-term complications
Sulfonylurea 1.0-2.0
Rapidly effective
Tier 1: well-validated core
Step 1: initial therapy
Lifestyle to decrease weight and increase activity
1.0-2.0
1.0-2.0
1.5-3.5
Metformin
Step 2: additional therapy
Insulin
Broad benefits
Weight neutral
No dose limit, rapidly effective, improved lipid profile
Insufficient for most within first year
GI side effects, contraindicated with renal insufficiencyOne to four injections daily, monitoring, weight gain, hypoglycemia, analogues are expensive
Weight gain, hypoglycemia (especially with glibenclamide or chlorpropamide)
TZDs
GLP-1 agonists
0.5-1.4
0.5-1.0
Improved lipid profile (pioglitazone), potential decrease in MI (pioglitazone)
Weight loss
Fluid retention, CHF, weight gain, bone fractures, expensive, potential increase in MI (rosiglitazone)Two injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive
DPP-4 inhibitor 0.5-0.8 Weight neutral Long term safety not established, expensive
Indeling medicatie volgens ADA/EASD
Tier 2: less well validated
Other therapies
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD
Leefstijl + metformine+
SU-derivaat1
Leefstijl + metformine+
intensivering insuline
Leefstijl + metformine+
PioglitazoneGeen hypoglycemie
Oedeem/hartfalen, Botverlies
Leefstijl + metformine+
GLP-1 agonist2
Geen hypoglycemie Misselijkheid/overgeven
Tier 1: “well validated core therapies”
STAP 1 STAP 2 STAP 3
Tier 2: “less well validated therapies”
1) Sulfonylureumderivaten andersdan glybenclamide (glyburide) of chlorpropamide
2) Onvoldoende klinische ervaring
voor vertrouwen over veiligheid
Leefstijl + metformine+
1dd basale insulineBij diagnose:Leefstijladvies
+metformine
Leefstijl + metformine+
Pioglitazone+
SU-derivaat1
Leefstijl + metformine+
Basale insuline
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
HbA1c 7%
Metformine + bewegen / dieet
Toevoegen SU
goedkoopToevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds
of10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
meest effectief
Indien hypo´s dan dosering verlagen
Continueer insuline-behandeling
Controleer HbA1celke 3 maanden
HbA1c <7% na 2-3 maanden?JA
NEE
Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD
Bewerkt naar: Nathan et al. Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Unlike the other blood glucose-lowering medications, there is no maximum dosis of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.
Insulin analogues with longer, nonpeaking profiles decrease the risk of hypoglycemia modestly compared with NPH, and analogues with very short durations of action reduce the risk of hypoglycemia compared with regular insulin
Normaal HbA1c 5%
15
10
5
Basale hyperglycemie:
± 2% HbA1c
Blo
ed
glu
cose (
mm
ol/
L)
06:00 12:00
Postprandialehyperglycemi
e:± 1% HbA1c
18:00 24:00 06:00
Tijd van de dag (uur)
Ongecontroleerde hyperglycemieHbA1c 8%
Blo
ed
glu
cose (
mm
ol/
L)
Normaal HbA1c 5%
15
10
5
06:00 12:00 18:00 24:00
Tijd van de dag (uur)
Controle basale hyperglycemieHbA1c 6,5%
Waarom starten met een basale insuline?
Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79
Werkingsprofiel insuline
McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761
Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insulinepreparaten
6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF)
3500
3000
2500
2000
1500
1000
NPH Insuline glargine
200
150
100
50
06 7 8 9
10 HbA1c (LOCF)
Hyp
og
lycem
ie e
ven
ts p
er
100 p
ati
en
t-ja
ren
T1DM
T2DM
p=0.004 tussen behandelingen
p=0.021 tussen behandelingen
Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2
Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E
per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
BG voor diner te hoog:+ snelwerkend insuline
bij lunch (start ± 4E en +
2E / 3d)
BG voor lunch te hoog:+ snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en
+ 2E /3d)
BG voor slapen te hoog:+ snelwerkend insuline
bijdiner (start ± 4E en +
2E / 3d)
HbA1c 7%
Metformine + bewegen / dieet
Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
HbA1c < 7% na 2-3 maanden?Continueer insulinebehandeli
ng.Controleer HbA1c elke 3 maanden
JANEE
Indien hypo´s dandosering verlagen
Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor
lunch, diner en slapen gaan.
Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD (1)
HbA1c < 7% na 3 maanden?JA
Voeg 2e en 3e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale BG
Als HbA1c blijvend > 7% is, controleer BG 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan
NEE
Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD (2)
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E
per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
BG voor diner te hoog:+ snelwerkend insuline
bij lunch (start ± 4E en +
2E / 3d)
BG voor lunch te hoog:+ snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en
+ 2E /3d)
BG voor slapen te hoog:+ snelwerkend insuline
bijdiner (start ± 4E en +
2E / 3d)
Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
HbA1c < 7% na 2-3 maanden?Continueer insulinebehandeli
ng.Controleer HbA1c elke 3 maanden
JANEE
Indien hypo´s dandosering verlagen
Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor
lunch, diner en slapen gaan.
HbA1c 7%
Metformine + bewegen / dieet
Tijd van de dag
Maaltijdinsulinebij diner
16:0008:00 12:00 20:00 0:00 04:00 08:00
Maaltijdinsulinebij ontbijt
Blo
ed
glu
cose (
mm
ol/
l)
12
10
8
6
4
Patiënt B
Patiënt A
Basaal PLUS maakt individuele aanpassing mogelijk
1. Monnier L, Colette C. Diabetes Metab. 2006 Feb;32(1):7-13. 2. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23(4):257–64.
Ontbijt Lunch Diner
4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Voor lunch te hoog
Voorbeeldschema Basaal PLUS regime
Op basis van ADA/EASD behandelrichtlijnen. Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Pas de dosering aan opbg 2 uur na de maaltijd + 2 E per 3 dagen
3
Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij ontbijt toe
2
Basale insuline1
Voor diner te hoog
Pas de dosering aan opbg 2 uur na de maaltijd + 2 E per 3 dagen
Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij lunch toe
5
Voor slapen te hoog
Pas de dosering aan opbg 2 uur na de maaltijd + 2 E per 3 dagen
Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij diner toe
4
• Een maaltijdinsuline dient te worden toegevoegd indien:
– NBG onder controle (4-7 mmol/L), maar HbA1c >7%
– NBG onder controle, maar PPBG consequent te hoog
– Onacceptabel vaak of ernstige hypoglycemieën gedurende titratie basale insuline
• Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe (4 IE)
– Start met de grootste maaltijd
NBG = nuchter bloedglucose
PPBG = post-prandiaal bloedglucose
Basaal PLUS regimeWanneer moet de eerste maaltijdinsuline worden ingezet?
1. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:1963–72. 2. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173–5.3. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257−64.
• ‘Glycemic memory’– UKPDS– DCCT/EDIC– ADVANCE en ACCORD
• ADA/EASD consensus statement– Het basaal PLUS concept
• Klinische studie met het basaal PLUS concept– De OPAL studie
Inhoud
393 DMT2 met:• LANTUS (27-30
U/day)• OAD (metformine ±
SU)• HbA1c 7,3%• FPG 6,8 mmol/L
Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij grootste maaltijd (N=154)
• Doel: HbA1c ≤ 6,5%
• FBG ≤ 5,5 mmol/L
• 2hr PPBG ≤ 7,5 mmol/L
Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij ontbijt (N=162)
Primaire parameter:• Afname in HbA1c percentage ten opzichte van baseline (non-inferiority)
Follow-up 24 weken
Basaal PLUS behandeling bij DMT2De OPAL studie
Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185
Opal studieDe 8-punts bloedglucose profielen
Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185
200180160140120100
C
121.3
120.2 109.6
117.6 138.0
176.4
128.7
114.3
149.6
163.4144.8
139.7
169.6
180.3161.7
153.3
+
+
+*
*
*
2h post-diner2h post-lunch2h post-ontbijtNuchter03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd
200180160140120100
E172.1
133.8142.2
198.7
149.1
144.2156.1
168.9
128.9
122.8
160.6
166.6
106.9
108.1
118.3
109.4
11.110.08.97.86.75.6
200180160140120100
D
120.3
117.3
119.0
109.0
159.8
161.1
128.5
128.6 135.6 132.5
196.4141.0
180.3
161.0146.4
159.9+
*
11.110.08.97.86.75.6
11.110.08.97.86.75.6
Blo
ed
glu
cose (
mg
/dl)
Blo
ed
glu
cose (m
mol/l)
Tijdstip van injectie
Tijdstip van injectie
Tijdstip van injectie
2h post-diner2h post-lunch2h post-ontbijtNuchter03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd
2h post-diner2h post-lunch2h post-ontbijtNuchter03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd
• 30,7% bereikt HbA1c ≤ 6,5%
• Insuline glulisine dosering:
• 4,6 11,2 U/dag (o)
• 5,0 12,0 U/dag (m)
• Insuline glargine dosering:
• 30,9 32,4 U/dag (o)
• 26,5 26,9 U/dag (m)
• Gewichtsneutraal:
• 89,7 90,7 kg (o)
• 89,4 90,3 kg (m)
7,4
7.3
7.2
7.1
7.0
6.9
6.8
6.7
0.0
Overall Ontbijt groep
Hoofdmaaltijd groep
Hb
A 1
c (%
)Opal studieDe gemiddelde HbA1c reductie
Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185
6.99
7.32
7.03
7.35
† †
6.94
7.29
†
Ontbijtgroep
Hoofdmaaltijdgroep
†Bloedglucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L)
Ontbijtgroep
Hoofdmaaltijdgroep
Eve
nts
pe
r p
ati
ën
tja
ar
6
5
4
3
2
1
00.27 0.01
3.69
0.520.04
2.72
Bevestigd† ErnstigBevestigdnachtelijk†
p=0.314
p=0.191p=0.176
Hypoglycemieën
Opal studieAantal hypoglycemieën
Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185
Samenvatting
Basaal PLUS regime
1. Optimaliseer de dosering basale insuline
2. Bepaal de grootste maaltijd van de dag
3. Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe bij die grootste maaltijd
4. Staak het gelijktijdig gebruik van SU-derivaten (en andere producten die de insulineproductie stimuleren)
5. Titreer de dosis maaltijdinsuline om het behandeldoel te bereiken
6. Voeg, indien nodig, een tweede of derde maaltijdinsuline toe