Dirk KuypersDienst Nefrologie

Werkingsmechanismen en bijwerkingen van immuunsuppressieve therapie

Kidney transplantation: 4180…

116106 105

113 117125

115

142 136

97 96106

9683

128136 140 144

125137 144

128 126

0

50

100

150

'92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09 '10 '11 '12 '13 '14

num

ber

year

Verbetering nieroverleving…

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30

'83 - '87 '88 - '92 '93 - '97 98 - '02 '03 - '07 '08 - '13

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

'83 - '87 '88 - '92 '93 - '97

Figuur 2.28: evolutie van de actuariële nieroverleving (censored for death) sinds 1983

Figuur 2.21: evolutie van de actuariële patiëntenoverleving sinds 1983

Toenemende leeftijd receptoren…

30

3540

45

5055

60

'86 '89 '92 '95 '98 '01 '04 '07 '10 '13

Jare

n

jaartal

Figuur 2.19: evolutie van de gemiddelde receptorleeftijd sinds 1985

Donor type

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

levende nhbd edc non edc

Immuunsuppressie=evenwichtsoefening

Immuunsuppressie=maatwerk ipv confectie

Tailoring: why ?Kidney Tx Liver Tx Heart Tx Lung Tx

Post-transplantationdiabetes mellitus* 15.4% 15.9% 18.7% 17.5%

Arterial hypertension 70-90% 50% 98% 82.9%

Hyperlipidemia 36%§ 41% 68% 57.9%

CNIT/renaldysfunction 14-24% 10-20% 11-23% 16%

*tacrolimus based regimen

Jardine A et al. Lancet 2011

Tailoring: why ?Kidney Tx Liver Tx Heart Tx Lung Tx

Post-transplantationdiabetes mellitus* 15.4% 15.9% 18.7% 17.5%

Arterial hypertension 70-90% 50% 98% 82.9%

Hyperlipidemia 36%§ 41% 68% 57.9%

CNIT/renaldysfunction 14-24% 10-20% 11-23% 16%

Jardine A et al. Lancet 2011

Immuunsuppressie: bijwerkingen

• Globale effecten van immuunsuppressie

• Specifieke “drug-related” nevenwerkingen

• Aspecifieke nevenwerkingen

Globale effecten van immuunsuppressie

Infecties MaligniteitenCV verwikkelingen

Nocardia Kaposi

The many faces of Chronic Allograft Dysfunction

Nankivell B and Kuypers D.  The Lancet 2011

Specifieke nevenwerkingen

• De calcineurine-inhibitoren:cyclosporine A (Neoral™) en tacrolimus (Prograft™).

• De anti-metabolieten:mycofenolaat: mycofenolaat mofetil (Cellcept™), mycofenolzuur (Myfortic™)(MPS) en azathioprine (Imuran™).

• De proliferatie signaal inhibitoren:sirolimus (Rapamune™) en everolimus (Certican™).

• De glucocorticoïden:metylprednisolone (Medrol™) of prednisone (magistraal)

Calcineurine inhibitoren

Tacrolimus - Cyclosporine

Calcium/calmodulin-dependent serine/threonine phosphatase calcineurine

CD3

Cai2+

PLC-

IP-3

PI-2

DAG

cytoplasm

A chain

B chain

Calmodulin

NF-ATc1/c2

IB-like ? NF-ATn

?*

*auto-inhibitory element

CRAC

IL-2, IFN-, CD40 ligand

Immunophilines: ‘gain of function’ model

FK-506

CsA

FKBP12

FKPB-FK-506

Calcineurin

+

FKBP/Cyclophilin: peptidyl-prolyl-cis-trans isomerase (PPi): immunophilinsATP-independent molecular chaperones ( Hsp)

Cyclophilin

+ CP-CsA

Stomach

Duodenum

Jejunum

Ileum

Colon

TAC

TAC

TAC

Liver

TAC

TAC

Systemic circulation

TAC-m

TAC-m

Enterocyte

Bile duct

P-glycoprotein

CYP3A4-3A5

TAC-m

TAC-m

Portal vein

TAC-m

TAC-m

Drug transporter

Transporter (P-gp) – enzyme (CYP3A4) interplay

P-glycoprotein CYP3A4-3A5

Absorptive BarrierABCB1 (MDR1, P-gp)CYP3A4 (CYP3A5)

EliminationUptake transportersCYP3A4 (CYP3A5)ABCB1 (MDR1, P-gp)Efflux transporters

OATP/OAT/OCT Efflux transporters

Calcineurine inhibitor: verschillen ? Tacrolimus Cyclosporine A

Immunophyline FKBP-12 CyP-18

Glucocorticoid receptor Complex (GC)

FKBP-52: activatie GRE, AP-1, STAT (inhibitie NF-B)

Inhibitie B-cel activatie

Sterke inhibitie STAT6 (IL-4)

Zwakke inhibitie STAT6

TGF-

FKBP-12 associatie met TGF- receptor

Specifiek toxiciteitsprofiel CsA Tacrolimus

nefrotoxiciteit +++ ++(+)

neurotoxiciteit ++ ++

hypertensie +++ +(+)

hyperlipidemie +++ +(+)

diabetes mellitus ++ +++

esthetisch +++ +

Therapeutisch venster

0,1

1

Inci

denc

e ra

te

Toxicity Efficacy

acute rejection – chronic rejection - tolerance

nephrotoxicity – Infections – PTDM – AHT – hyperlipidemia

Drug concentration

Therapeutic window

Black (n=40)South Asian (n=79)

Caucasian (n=272)

Macphee I et al. Transplantation 2008

The CYP3A5*3 A6986>G SNP

CYP3A5*1

CYP3A5*3

Tacr

olim

usw

eigh

t-cor

rect

ed d

ose

(mg/

kg/d

)

Weight-corrected dose at 3 months

Concentration-controlled tacrolimus dosing

Interventional CYP3A5 A6986>G pharmacogenetics

Tacrolimus initiated on day 7

1. Control group: 0.2 mg/kg

2. Adapted group:CYP3A5 expressers: 0.3

mg/kgCYP3A5 non-expressers:

0.15 mg/kg

Target C0 range: 10-15 ng/mL

Tacrolimus C0 on day 10

Thervet E et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2010

Interventional CYP3A5 A6986>G pharmacogenetics

Thervet E et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2010

Donor pharmacogenetics

Eunhee Ji et al. Transplantation 2012

CNI: interferentie door medicatie• verhoging bloedspiegel:

– macroliden: erythromycine, fluconazole, itraconazole, verapamil, ...

• verlaging bloedspiegel:– carbamazepine, phenobarbital, phenytoïne,

rifamycine, ...

Genetics – environment: drug-drug interactions

Chandel N et al. Pharmacogenetics and Genomics 2009Kuypers D et al. Pharmacogenetics and Genomics 2008

CNI geassocieerde nefrotoxiciteit

• Acuut versus chronisch

Endotheline, tromboxaan, angiotensine II, aldosterone, prostacycline, NO, …

CNI geassocieerde nefrotoxiciteit

• Acuut versus chronisch

Locale hypoxie, ROS, apoptosis, RAAS, TGF-, epitheliale-mesenchymale transitie, …

Tubulaire atrofie Arteriolaire hyalinisatie Kapselfibrose

CNI geassocieerde nefrotoxiciteit

• Acuut versus chronisch

Nankivell B et al NEJM 2003

CNI geassocieerde nefrotoxiciteit

• Acuut versus chronisch

Ojo AO et al NEJM 2003

Nefrotoxiciteit “PLUS”

• Nierfunctie en cardiovasculair risico

Meier-Kriesche HU et al Transplantation 2003

Calcineurine inhibitor reductie

0102030405060708090

100

Calculated GFR

GFR

(ml/m

in)

p <0.0001p = 0.0011

p <0.0001

57 5965

5726% 24%

12%

37%

p <0.0001

p <0.0001

0

10

20

30

40

50

Biopsy Proven Acute Rejection

BPA

R (%

of p

atie

nts)

Normal-CsA Low-CsA Low-TAC Low-SRL

Ekberg H et al NEJM 2008

Calcineurine en nefrotoxiciteit ?

Bîrsan T et al Transpl Int 2005

Arteriële hypertensie

Krämer BK et al Nephrol Dial Transpl 2008

Arteriële hypertensie

Margreiter R et al Transpl Int 2005

Hyperlipidemie

Margreiter R et al: Transpl Int 2005

Diabetes Mellitus

Risico factoren:» Leeftijd» BMI» Etnische afkomst» Hepatitis C» Steroiden – acute

rejectie» Tacrolimus >

cyclosporine» GMD in VG/familie» …

Cumulative incidence of NODAT

50

60

70

80

90

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600

Time (POD)

% P

atie

nts

free

of N

OD

AT

Incidentie tussen 4 – 20%

Posttransplantation Diabetes Mellitus: the DIRECT Study

Vincenti F et al. American J of Transplantation 2007

Diabetes Mellitus

Jindal RM et al: Transplantation 2000

Control:11.0 yrs

PTDM:8.1 yrs

Type II DM:3.7 yrs

Type I DM:8.1 yrs

Esthetishe bijwerkingen

Gingivale hyperplasie Hirsutisme

Cyclosporine Tacrolimus

CsA Tacrolimus

nefrotoxiciteit +++ ++(+)

neurotoxiciteit ++ ++

hypertensie +++ +(+)

hyperlipidemie +++ +(+)

diabetes mellitus ++ +++

esthetisch +++ +

“Cost-benefit” calcineurine inhibitoren

Anti-metabolieten

MycofenolzuurAzathioprine

Mycofenolzuur: IMDPH II inhibitie• MPA is a selective, non-competitive inhibitor of IMDPH (inosine

monophosphate dehydrogenase) and guanylate synthethase.

• IMDPH is an enzyme in the ‘De Novo’ pathway of purine biosynthesis, where it catalyses the conversion of IMP to xanthosine monophosphate via the cofactor NAD.

• T and B lymphocytes are selectively dependent on this ‘De Novo’ pathway for purine biosynthesis.

• MPA has a higher binding affinity for the IMDPH type II isoforms, which is up-regulated in activated lymphocytes.

“Non-CNI” profiel

Adverse effectCsA Tac SRL

RADBMMFERL

Aza Steroids

Arterial hypertension +++ ++ - - - ++

Nephrotoxicity +++ ++(+) -* - - -

Neurotoxicity +++ +++ - - - -

Diabetes Mellitus ++ +++ - - - +++

Hyperlipidemia ++ + +++ - - ++

Gastro-intestinal + + + +++ - -

Bone marrow - - ++ +++ +++ -

Esthetical changes ++ + - - - +++

*without calcineurin-inhibitor

Interindividual variability

Shaw LM et al. Am J Transplant 2003

100

80

60

40

20

0

Kidney

MPA

AU

C (m

g·h/

l)

80

60

40

20

0

100

120

Heart260

160140

80

200

220

Liver

4060

100120

180200

240

MMF dose, 1 g bid

Concentration controlled (CC)Fixed dose (FD)

D 3 D 10 Wk 4 M 3 M 6 M 12

105

90

75

60

45

30

15

AU

C (m

g•h/

l)

0D 3 D 10 Wk 4 M 3 M 6 M 12

105

90

75

60

45

30

15

0

Cyclosporin Subpopulation Tacrolimus Subpopulation

“Maturation MPA exposure”

Gastrointestinale bijwerkingen

• Hoge GI bezwaren• Diarree: dosis gerelateerd ?

• Toxische acyl-glucuronide metaboliet ?» In plasma ?

Heller T et al Am J Transplant 2007» Intestinaal ?» In combinatie met tacrolimus (-sirolimus): macroliden

Ekberg H et al NEJM 2008• Niet infectieuze diarree

Myelotoxiciteit: anemie en leucopenie

• Mycofenolzuur concentratie• Vrije fractie ?

• Toxische acyl-glucuronide metaboliet ?

• Dosis- en concentratie gerelateerd

Standard dose CsA

Low‐dose CsA

Low‐dose Tac

Low‐dose SRL

Day 7

MPA AUC0‐12h 30.5 43.0 64.7* 52.4*

MPAG AUC0‐12h 1722 1192 1404 915*

Ac‐MPAG AUC0‐12h 17.0 14.6 16.78 9.81

Month 1

MPA AUC0‐12h 43.4 40.8 69.9* 67.5*

MPAG AUC0‐12h 1323 751 751* 695*

Ac‐MPAG AUC0‐12h 16.14 9.45 7.04* 7.09*

Month 3

MPA AUC0‐12h 54.5 44.3 67.7 83.1*

MPAG AUC0‐12h 1054 702 685* 758

Ac‐MPAG AUC0‐12h 21.36 9.08* 9.42* 11.66*

Geometric means of dose‐normalized AUC0‐12h values, *p<0.05 vs. standard CsA Grinyo J et al. NDT 2009

Clinical relevant DDI

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Tacrolimus predose trough concentration (ng/mL)

+MMF/Cs/IL2rb

+MMF/Cs+/-IL2rb

+MMF/Cs/ATG

+MMF/Cs/IL2rb

+MMF/Cs*/IL2rb

+MMF/Cs

+MMF/Cs

+Aza/Cs

+Aza/Cs

+/-MMF/Cs

+Cs

+Aza/Cs/ALG

+Aza/Cs/ALG

“Cost-benefit” van mycofenolzuur

10-18.2%

45.7%

30.4%41.4%

25.9%15%

22.5-24.1%17.1%

6.6%7.6%

11.9%11.2%

Biopsy-proven acute rejection

Proliferatie Signaal Inhibitoren

Sirolimus - Everolimus

mTOR inhibitoren: werking

Inhibitie geactiveerde T- en B-lymfocyten, gladde spiercel proliferatie, fibroblasten

“Non-CNI” profiel

Adverse effectCsA Tac SRL

RADBMMFERL

Aza Steroids

Arterial hypertension +++ ++ - - - ++

Nephrotoxicity +++ ++(+) -* - - -

Neurotoxicity +++ +++ - - - -

Diabetes Mellitus ++ +++ - - - +++

Hyperlipidemia ++ + +++ - - ++

Gastro-intestinal + + + +++ - -

Bone marrow - - ++ +++ +++ -

Esthetical changes ++ + - - - +++

*without calcineurin-inhibitor

Hyperlipidemie• Inhibitie katabolisme VLDL-apoB100 pool• Verminderde lipoprotein lipase activiteit• Verhoogde hepatische synthese van TG

• Hypercholesterolemie:– Pre-Tx: 11% 60-80% (1-2 jaren) 50% (na 4 jaar)

• Hypertriglyceridemie:– Pre-Tx: 32% 78% (6-12 maanden) 70% (na 1e jaar)

• Lipid lowering drugs:– 49-60% in het eerste jaar 40-50% daarna

PSI: anti-proliferatieve (bij)werking

• Incidentie lymfocoele:– 38.1% in SRL versus 17.6% in CsA– Meer therapeutische interventies– Lagere incidentie door lagere concentraties

• Incidentie van wondhelingsproblemen:– 5.6% in SRL versus 3.6% in CsA– Mycophenolate mofetil ?– Andere risico factoren: obesitas, diabetes, steroiden,…

PSI geassocieerde pneumonitis

0102030405060708090

100

Calculated GFR

GFR

(ml/m

in)

p <0.0001p = 0.0011

p <0.0001

57 5965

5726% 24%

12%

37%

p <0.0001

p <0.0001

0

10

20

30

40

50

Biopsy Proven Acute Rejection

BPA

R (%

of p

atie

nts)

Normal-CsA Low-CsA Low-TAC Low-SRL

Ekberg H et al NEJM 2008

“Cost-benefit” van PSI

Bijwerkingen en concentraties…Normal-CsA Low-CsA Low-TAC Low-SRL

Blood pressure 133 ± 18 133 ± 17 130 ± 18 131 ± 18

Diarrhoea 17.5% 14.2% 27.4% 24.0%NODAT 6.4% 4.7% 10.6% 7.4%Leukopenia 10.2% 10.0% 13.4% 10.3%

Lymphocele 6% 6% 4% 14%

Delayed wound healing 11% 11% 10% 16%

Anemia 13.3 13.5 13.6 12.9

Triglycerides 2.4 ± 1.3 2.3 ± 1.4 2.2 ± 1.1 2.9 ± 1.6

Malignancies 1.3% 1.0% 2.0% 2.4%

Steroids

• Less is better…

» None is best ?

How efficient are we ? Steroid avoidance/withdrawal

Outcome parameters Avoidance / earlywithdrawal

Late withdrawal

Diabetes mellitus RR=0.54 (0.30‐0.98) CyclosporineRR=0.64 (0.50‐0.83)

RR=0.75 (0.32‐1.77) Tacrolimus

Arterial hypertension No effect RR=0.90 (0.85‐0.94)

Hyperlipidemia No effect RR=0.76 (0.67‐0.87)

BMD No / weak effect No / weak effect

Acute rejection RR=1.59 (1.01‐2.49) CyclosporineRR=1.61 (1.20‐2.17)

RR=1.06 (0.79‐1.42) Tacrolimus

Graft function No effect No effect

Graft loss No effect No effect

Patient survival No effect No effect

Knight SR et al. Transplantation 2010 – Pascual J et al. Nephrology Dialysis and Transplantation 2011 – Pascual J et al. Transplantation 2010

Steroid withdrawal in pediatric recipients: growth !

Grenda R et al. American J of Transplantation 2010

Conclusies• Specifieke (alsook algemene) bijwerkingen van immuunsuppressieve

therapie kunnen, althans ten dele, gunstig beïnvloed worden door dosisreductie, rekening houdend met de vereiste graad van immuunsuppressie

• Immuunsuppressieve medicaties behouden echter ten dele hun karakteristiek toxiciteitsprofiel spijts dosisreductie

• “Op maat gemaakte” immuunsuppressie, waarbij rekening wordt gehouden met het (veranderlijke) patiëntenprofiel en de intrinsieke eigenschappen van de immuunsuppressieve medicatie, kan de “cost-benefit” aanzienlijk verhogen