Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 1
Richtlijn Hersenmetasta-1
sen 2
3
4
Colofon 5
De richtlijn hersenmetastasen werd in 2005 geschreven door E.H. Verhagen, M.J.B. Tap-6
hoorn en R.J.A. Krol en opgenomen in de eerste druk van het richtlijnenboek van de Vere-7
niging van Integrale Kankercentra. 8
De richtlijn werd in 2010 gereviseerd door: 9
A. de Graeff, internist-oncoloog, UMC Utrecht en arts Academisch Hospice Demeter, 10
de Bilt 11
A. Gijtenbeek, neuro-oncoloog, UMC St. Radboud, Nijmegen 12
S. Bossmann, nurse practitioner neurologie, UMC St. Radboud, Nijmegen 13
De richtlijn hersenmetastasen is afgestemd op de landelijke richtlijn hersenmetastasen 14
(concept 2010) van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). 15
16
Commentaar werd geleverd door: 17
G. Uttewaal, verpleegkundige 18
19
20
21
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 2
Hersenmetastasen 22
23
Inleiding 24
Het optreden van hersenmetastasen is één van de meest voorkomende neuro-25
oncologische problemen. Tien tot dertig procent van patiënten met solide tumoren 26
buiten het zenuwstelsel ontwikkelt in de loop van de ziekte hersenmetastasen. 27
Hersenmetastasen kunnen de kwaliteit van leven ernstig aantasten. Een actieve 28
benadering van de patiënt met mogelijke hersenmetastasen is gewenst omdat de 29
kwaliteit van leven kan verbeteren door behandeling; daarnaast kan door behande-30
ling verdere schade voorkomen worden. 31
Hersenmetastasen moeten worden onderscheiden van leptomeningeale metasta-32
sen; hierbij is er sprake van metastasen in de hersenvliezen. Dit wordt in deze 33
richtlijn niet verder behandeld. 34
Hersenmetastasen worden onderverdeeld in solitair, enkelvoudig of multipel 35
voorkomend. Deze onderverdeling is van belang voor de behandeling. 36
Onder een solitaire hersenmetastase wordt verstaan: één hersenmetastase als 37
enig bekende metastase bij deze patiënt, bij adequate screening van de rest van het 38
lichaam. De incidentie van werkelijk solitaire hersenmetastasen bedraagt vermoe-39
delijk niet meer dan 10% van alle patiënten met hersenmetastasen. 40
Onder een enkelvoudige hersenmetastase wordt verstaan: slechts één hersenme-41
tastase, onafhankelijk van eventuele metastasen elders in het lichaam. In oudere 42
studies leek ongeveer de helft van de patiënten een enkelvoudige hersenmetastase 43
te hebben. Dat percentage ligt beduidend lager sinds de introductie van de MRI. 44
Onder multipele hersenmetastasen wordt verstaan: meerdere hersenmetastasen, 45
onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van metastasen elders. Van alle patiën-46
ten met hersenmetastasen heeft tweederde multipele hersenmetastasen. 47
Hersenmetastasen kunnen op verschillende momenten in het ziektebeloop worden 48
gediagnosticeerd: 49
Het kan de eerste uiting zijn van een maligniteit (‘onbekende primaire tu-50
mor’). In deze situatie zal nader onderzoek zich richten op de diagnostiek van 51
een maligniteit elders in het lichaam en van de gevonden hersenafwijking 52
zelf. 53
De primaire tumor en de hersenmetastase(n) worden gelijktijdig gediagnosti-54
ceerd. Meestal betreft het dan een longcarcinoom. Een enkele keer is (cura-55
tief) operatief ingrijpen mogelijk voor zowel het longcarcinoom als de her-56
senmetastase. 57
In verreweg de meeste gevallen (80%) worden hersenmetastasen gediagnosti-58
ceerd bij patiënten die reeds bekend zijn met een maligniteit. 59
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 3
Bij 75% van de patiënten met hersenmetastasen is er ook sprake van metastasen 60
elders in het lichaam. 61
De mediane overleving van alle patiënten met hersenmetastasen bijeen bedraagt 3-62
4 maanden. Er zijn echter uitzonderingen in gunstige zin, met name bij solitaire en 63
enkelvoudige hersenmetastasen. Hoewel hersenmetastasen zelf kunnen leiden tot 64
de dood, is bij meer dan de helft van de patiënten extracraniële tumorprogressie de 65
directe doodsoorzaak. 66
67
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 4
De levensverwachting kan worden ingeschat aan de hand van de Graded Prognos-68
tic Assessment (GPA, Tabel 1), met 4 prognostische klassen. In de GPA worden 69
punten toegekend aan leeftijd, Karnofsky Performance Status, het aantal hersen-70
metastasen en de aanwezigheid van extracraniële metastasen. De status van de 71
primaire tumor wordt niet meegenomen. 72
73
Tabel 1. Graded prognostic assessment (GPA) 74
Score
0 0.5 1.0
Leeftijd >60 50–59 <50
Karnofsky Performance Sta-
tus
<70 70–80 90–100
Aantal hersenmetastasen >3 2–3 1
Extracraniële metastasen Aanwezig - Geen
75
Op basis van de GPA-score worden de patiënten in 4 prognostische groepen ver-76
deeld: 77
78
79
Voorkomen 80
De incidentie van hersenmetastasen bedraagt ongeveer 50 tot 70 per 100.000, die 81
van primaire hersentumoren bedraagt ongeveer het tiende deel daarvan. Er zijn 82
aanwijzingen dat de incidentie van hersenmetastasen toeneemt als gevolg van een 83
langere overlevingsduur van patiënten met kanker door de betere behandelings-84
mogelijkheden. Verder worden er vaker hersenmetastasen gediagnosticeerd dank-85
zij verbeterde beeldvormende technieken (met name betere MRI-scans die dankzij 86
een hogere resolutie vaker afwijkingen laten zien). 87
Bij obductiebevindingen uit de jaren ‘80 bedroeg de incidentie van hersenmetasta-88
sen bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren 25%, waarvan ongeveer de 89
helft gedurende het leven was aangetoond. 90
Klasse Score
Mediane overleving (maanden)
Na totale
schedelbestraling
Na totale sche-
delbestraling +
radiochirurgie
Na resectie +
totale schedelbe-
straling
1 (10%) 3.5-4 11.0 11.8 18.9
2 (16%) 3 6.9 5.3 9.8
3 (61%) 1.5-2.5 3.8 3.5 5.5
4 (13%) 0-1 2.6 1.9 3.7
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 5
91
Ontstaanswijze 92
De meeste hersenmetastasen ontstaan door hematogene verspreiding. Primaire 93
tumoren metastaseren vaak naar de longen omdat tumorcellen vanuit de veneuze 94
circulatie via het hart in het pulmonale capillaire systeem terechtkomen. Primaire 95
bronchuscarcinomen en longmetastasen verspreiden zich gemakkelijk naar de 96
hersenen omdat het brein een groot deel van de cardiale output ontvangt. In 70% 97
van de patiënten met hersenmetastasen worden ook macroscopische longmetasta-98
sen of een primair bronchuscarcinoom aangetoond. 99
De verdeling van hersenmetastasen volgt de verdeling van de intracraniële bloed-100
verdeling: 101
80% in de hemisferen van de grote hersenen 102
15% in het cerebellum 103
5% in de hersenstam 104
De symptomen die door hersenmetastasen optreden worden veroorzaakt door di-105
recte compressie c.q. beschadiging van hersenweefsel, oedeem en/of inklemming 106
(herniatie). Hersenmetastasen groeien meer expansief dan infiltratief. Ze veroor-107
zaken beschadiging van de bloed-hersenbarrière en daardoor vasogeen oedeem 108
van het omliggende hersenweefsel, Door de ruimte-innemende werking van de 109
metastase en het oedeem treedt schade op aan het betreffende hersengebied, met 110
uitval van functie of epileptische aanvallen als gevolg. De hersendruk kan ver-111
hoogd zijn, waardoor klachten van hoofdpijn, misselijkheid en braken optreden. 112
Inklemming treedt op doordat delen van de hersenen zich verplaatsen onder de 113
falx cerebri, het tentorium cerebelli of door het achterhoofdgat. 114
115
Oorzaken 116
Hoewel vrijwel elke tumor kan uitzaaien naar de hersenen, bestaat er een duidelij-117
ke relatie met bepaalde soorten kanker. De primaire tumoren bij patiënten met 118
hersenmetastasen zijn vooral bronchuscarcinomen (30-60%), mammacarcinomen 119
(20%) en melanomen (10%). Metastasen van niercel-, tractus digestivus- en gy-120
naecologische tumoren en sarcomen komen minder frequent voor. Door de lange-121
re levensduur van patiënten met gemetastaseerde ziekte zullen in de toekomst va-122
ker hersenmetastasen worden vastgesteld bij tumoren waarbij deze tot dusverre 123
zelden werden gediagnosticeerd. 124
Ongeveer 30% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), 125
60% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom (SCLC), 20% van de 126
patiënten met een mammacarcinoom stadium IV en 30% van de patiënten met een 127
melanoom stadium IV ontwikkelen hersenmetastasen. 128
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 6
Naast het stadium van de primaire tumor is de kans op hersenmetastasen ook af-129
hankelijk van genetische en biologische factoren, die per tumortype verschillen. 130
Als een hersenmetastase de eerste uiting van een maligniteit is, wordt meestal een 131
bronchuscarcinoom (60%) gevonden. Slechts in 14% wordt de primaire tumor 132
buiten de thorax gevonden (niercelcarcinoom (4%), coloncarcinoom (3%), mela-133
noom (3%), mammacarcinoom (2%)), en bij een kwart van de patiënten wordt 134
zelfs nooit een primaire tumor gevonden. 135
136
Diagnostiek 137
138
Anamnese en lichamelijk onderzoek 139
Bij 5-15% van de patiënten met aangetoonde hersenmetastasen zijn deze asymp-140
tomatisch en bij toeval aangetoond tijdens screeningsonderzoek. Als er wel symp-141
tomen zijn, dan is de verdeling als volgt: 142
hoofdpijn (25-50%); De klassieke tumorhoofdpijn treedt ’s ochtends vroeg op 143
en verdwijnt na opstaan. Veel vaker is er sprake van aspecifieke hoofdpijn, 144
echter typische spierspannings-hoofdpijn of klassieke migraine aanvallen ko-145
men ook voor als een zich presenterend symptoom van hersenmetastasen. Bij 146
elke vorm van nieuwe hoofdpijn bij een patiënt met een maligniteit dient na-147
der onderzoek te worden verricht: 15-20% van deze patiënten heeft hersenme-148
tastasen 149
cognitieve en gedragsstoornissen (15-35%, in sommige studies oplopend tot 150
75%) 151
epileptische insulten (10-25%, in de loop van de ziekte oplopend tot wel 40%) 152
ataxie en loopstoornissen (10-33%) 153
krachtsverlies (15-33%) 154
woordvindingsstoornissen (9-15%) 155
tekenen van intracraniële drukverhoging (sufheid, misselijkheid en braken), 156
visusstoornissen, duizeligheid, sensibiliteitsstoornissen, dysarthrie (ieder 157
symptoom <10%) 158
De aard en de ernst van de symptomen zijn niet alleen afhankelijk van de plaats, 159
de grootte en het aantal van de metastasen, maar ook van de hoeveelheid omge-160
vend hersenoedeem. Overigens zijn neurologische klachten en verschijnselen bij 161
patiënten met een maligniteit vaak multi-causaal bepaald en moeten er behalve 162
naar hersenmetastasen ook naar andere, met name metabole en toxische, oorzaken 163
worden gezocht. 164
Bij symptomatische hersenmetastasen is er in 29% van de gevallen sprake van één 165
symptoom, in 43% van twee symptomen en in 28% van meer dan twee sympto-166
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 7
men. 167
Afwijkingen bij neurologisch onderzoek worden vaker gevonden dan men op 168
grond van de anamnese zou verwachten. 169
Neurologische verschijnselen ontwikkelen zich bij 75% van de patiënten subacuut 170
(in de loop van dagen tot weken). Bij 25% is de presentatie acuut ten gevolge van: 171
epileptische insulten 172
infarcering 173
bloeding in een metastase (met name in metastasen van melanoom, testis-, 174
niercel- en choriocarcinoom) 175
inklemming 176
Bij herniatie van de cerebellaire tonsillen in het achterhoofdsgat treedt een 177
circulatiestoornis van de hersenstam op met als gevolg nekstijfheid, een 178
dwangstand van het hoofd, hoofdpijn, polsvertraging, stijging van de bloed-179
druk, bewustzijnsdaling en tenslotte onregelmatige ademhaling en ademstil-180
stand. 181
182
Aanvullend onderzoek 183
De MRI-scan met toediening van gadolinium is de meest gevoelige beeldvormen-184
de techniek om hersenmetastasen aan te tonen; het alternatief is een CT-scan met 185
jodiumhoudend contrast. 186
Bij aangetoonde hersenmetastasen wordt verdere diagnostiek alleen verricht als dit 187
therapeutische consequenties heeft. Indien er sprake is van een bekende primaire 188
tumor kan onderzoek worden gedaan of er sprake is van extracraniële metastasen. 189
Bij een onbekende primaire tumor kan de volgende aanvullende diagnostiek wor-190
den verricht: 191
CT-scan van de thorax en buik 192
hersenbiopsie c.q. diagnostische en therapeutische resectie 193
194
Beleid 195
Bij de keuze van de behandeling worden de volgende factoren gewogen: 196
de wens van de patiënt 197
de lichamelijke en functionele toestand (performance status) 198
de aard van de primaire tumor 199
lokalisatie, aantal en grootte van de hersenmetastasen 200
extracraniële tumoractiviteit en de mogelijkheden tot behandeling daarvan 201
202
Integrale benadering 203
De wetenschap dat zich in het hoofd een kwaadaardige tumor bevindt, is een zeer 204
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 8
ingrijpende en bedreigende ervaring voor de patiënt en zijn naasten. 205
Naast de normale emotionele en psychische reacties die gepaard kunnen gaan met 206
het geconfronteerd worden met kanker, roept de diagnose of het vermoeden van 207
hersenmetastasen bijna altijd gevoelens op van angst voor mentale ontluistering. 208
Eventuele cognitieve- en gedragsveranderingen bij de patiënt kunnen diepgaande 209
veranderingen in de relatie met naasten veroorzaken (zie verder) en leiden tot ge-210
voelens van verlies en (anticiperende) rouw. 211
Het is dan ook van groot belang om in te gaan op deze ernstige aantasting van de 212
kwaliteit van leven. 213
214
Voorlichting 215
Geef informatie over de oorzaak van de klachten, de behandelmogelijkheden 216
en de prognose. 217
Geef aan wanneer het effect van een behandeling verwacht mag worden en 218
wat de eventuele risico’s en/of bijwerkingen van deze behandeling zijn. 219
Geef informatie over het doel, de werking en de mogelijke bijwerkingen van 220
de medicatie. 221
Bespreek het belang van inname van medicatie (m.n. dexamethason en anti-222
epileptica) en van snel reageren bij verergering van de klachten of het ont-223
staan van nieuwe klachten. 224
Geef naasten informatie over hoe om te gaan met hun zieke familielid. Met 225
name het begripvol reageren op gedragsveranderingen is hierbij een punt van 226
aandacht. 227
228
Communicatie 229
Inventariseer verwachtingen bij patiënt en naasten. 230
Overweeg het gebruik van de Lastmeter (zie bijlage bij de Inleiding van het 231
richtlijnenboek). 232
Maak gevoelens van angst voor verlies of verstoring van mentale functies en 233
karakterveranderingen bespreekbaar. 234
Bespreek al in een vroeg stadium met de partner of naaste of er subtiele aan-235
wijzingen zijn voor veranderingen in het mentaal en emotioneel functioneren 236
van de patiënt. 237
Ga na of sprake is van angst, spanning of andere problemen. Bied ruimte om 238
gevoelens uit te spreken. Ga na of gesprekken met naasten apart van de pati-239
ent dienen plaats te vinden, met toestemming van de patiënt. 240
Inventariseer de gevolgen van de hersenmetastasen voor het dagelijks functi-241
oneren. Is het nodig hiervoor thuiszorg of hospicezorg in te schakelen? 242
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 9
Bespreek eventuele psychosociale problematiek die voortvloeit uit een veran-243
derd lichaamsbeeld, schaamte, beperkingen in het uitvoeren van rolverwach-244
tingen of confrontatie met het voortschrijden van het ziekteproces. 245
Probeer om, als er sprake is van een korte levensverwachting, de implicaties 246
hiervan bespreekbaar te maken. 247
Informeer de patiënt en de naasten over de verantwoordelijke behandelaar en 248
hoe deze te bereiken is voor advies en bij calamiteiten. 249
250
Ondersteunende zorg 251
Ondersteuning kan in deze situaties door meerdere hulpverleners geboden 252
worden. Voorop staat hierbij dat er sprake moet zijn van een vertrouwensrela-253
tie en continuïteit in contact met de patiënt. 254
Bied bij psychosociale problematiek, ten gevolge van cognitieve- en gedrags-255
veranderingen, begeleiding door een hierin gespecialiseerde psycholoog of 256
maatschappelijk werker aan. Dit geldt zowel voor de patiënt als voor de naas-257
ten. 258
259
Continuïteit van zorg 260
Spreek met alle betrokken disciplines af wie de centrale regie houdt over het 261
behandelplan. 262
Leg in het behandelplan vast welke interventies toegepast kunnen worden bij 263
specifieke klachten die op kunnen treden, zoals het couperen van een langdu-264
rig insult d.m.v. een rectiole diazepam. 265
Zorg voor een goede overdracht van gemaakte afspraken naar andere betrok-266
ken hulpverleners. 267
Informeer de patiënt en de naasten over de verantwoordelijke behandelaar en 268
hoe deze te bereiken is. 269
270
Behandeling van de oorzaak 271
Hersenmetastasen kunnen afhankelijk van hun lokalisatie, grootte en groeisnelheid 272
ernstige klachten en verschijnselen veroorzaken. Behandeling van hersenmetasta-273
sen is vooral gericht op symptoombestrijding, omdat bijna alle patiënten met her-274
senmetastasen niet te genezen zijn. 275
276
Resectie en stereotactische radiotherapie 277
Patiënten met een beperkt aantal (meestal <4) hersenmetastasen kunnen in aan-278
merking komen voor resectie of stereotactische radiotherapie. Het doel van deze 279
behandelingen vooral verbetering van de kwaliteit van het resterende leven, maar 280
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 10
vaak ook verlenging van het leven. Deze behandelingen worden toegepast bij pati-281
enten die in goede conditie zijn (Karnofsky perfomance status >70, zie Bijlage 1 282
bij Inleiding van het Richtlijnenboek), geen uitgebreide metastasering elders heb-283
ben en geen progressie hebben van de oorspronkelijke tumor of van de eventuele 284
extracraniële metastasen. 285
Bij stereotactische radiotherapie wordt een focaal hoge bestralingsdosis toege-286
diend op de hersenmetastase, terwijl het omringende hersenweefsel nauwkeurig 287
gespaard kan worden. Het is in een toenemend aantal centra in Nederland moge-288
lijk. 289
Voor resectie kan worden gekozen bij een solitaire of enkelvoudige hersenmeta-290
stase, een operabele tumor en/of wenselijkheid tot PA diagnostiek. Stereotactische 291
radiotherapie wordt toegepast bij patiënten met 2-4 hersenmetastasen met een 292
maximale diameter van 3.5-4 cm. 293
Na resectie of stereotactische bestraling wordt vaak totale schedelbestraling gege-294
ven ter bestrijding van subklinische metastasen elders in de hersenen, hoewel hier 295
in de recente literatuur discussie over bestaat vanwege het risico op cognitieve 296
achteruitgang (zie verder). 297
298
Totale schedelbestraling 299
Patiënten met multipele (>4) hersenmetastasen die in klinisch goede conditie zijn 300
(Karnofsy performance status >70%) en geen tekenen van progressieve systemi-301
sche ziekte hebben, komen in aanmerking voor totale schedelbestraling, meestal in 302
combinatie met dexamethason (zie verder) om symptomatisch hersenoedeem te 303
bestrijden. Meestal wordt gekozen voor een schema met 5 (5x 4 Gy) of 10 (10x 3 304
Gy) fracties. Na de bestraling wordt geprobeerd om de corticosteroïden te minde-305
ren en na enkele weken te staken. 306
Slechts een deel van de patiënten ondervindt symptomatische verbetering na totale 307
schedelbestraling en er is weinig of geen invloed op de overleving. Selectie van 308
patiënten waarvan verwacht wordt dat ze baat zullen ondervinden, is dus van het 309
grootste belang. 310
De totale schedelbestraling heeft op korte termijn doorgaans weinig bijwerkingen. 311
Toch kunnen de haaruitval, hoofdpijn, vermoeidheid en verminderde eetlust belas-312
tend zijn voor de patiënt. De haargroei keert als regel na 2-3 maanden weer terug. 313
Op lange termijn kan totale schedelbestraling leiden tot cognitieve achteruitgang. 314
De meeste patiënten zijn echter al overleden voordat deze achteruitgang optreedt. 315
Indien er meer dan 6 maanden na afsluiten van de bestraling sprake is van pro-316
gressie op meerdere plaatsen in de hersenen kan re-irradiatie van de schedel wor-317
den overwogen. Bij lokale progressie kan stereotactische radiotherapie worden 318
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 11
toegepast. In het algemeen zullen deze behandelingen alleen worden toegepast als 319
de patiënt in een goede conditie is en er geen sprake is van progressieve extracra-320
niële tumoractiviteit. 321
322
Chemotherapie of hormonale therapie 323
Bij hersenmetastasen ten gevolge van mammacarcinoom, het longcarcinoom (zo-324
wel kleincellig als niet-kleincellig) en kiemceltumoren kan soms systemische 325
chemotherapie worden ingezet ter bestrijding van de hersenmetastasen. Hormona-326
le therapie is soms effectief bij patiënten met hersenmetastasen van een mamma-327
carcinoom. 328
329
Symptomatische behandeling 330
331
Hersenoedeem 332
Corticosteroïden worden ingezet ter vermindering van hersenoedeem en daarmee 333
van de symptomen t.g.v. hersenmetastasen. Bij klinische verschijnselen wordt 334
hersenoedeem behandeld met corticosteroïden, bij voorkeur dexamethason (1,5 335
mg dexamethason = 10 mg prednisolon). De voorkeur gaat uit naar dexamethason 336
omdat het minder mineralocorticoïde werking heeft dan de andere corticosteroï-337
den. De biologische halfwaardetijd bedraagt 36 tot 72 uur. De klassieke anti-338
epileptica (fenytoïne en carbamazepine) geven door inductie van het cytochroom 339
P450-systeem een verhoogde afbraak van dexamethason. 340
Een symptomatische response wordt gezien bij 33-84% van de patiënten met her-341
senmetastasen. Het effect van corticosteroïden is meestal binnen 24-48 uur merk-342
baar en het maximale effect wordt na 3-7 dagen gezien. De kans op response is 343
groter bij verhoogde intracraniële druk en/of dreigende herniatie en bij progressie-344
ve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen. 345
Bij patiënten met hersenmetastasen en neurologische symptomen kan in het alge-346
meen worden volstaan met een dosering dexamethason van 1dd 4 mg p.o., s.c. of 347
i.v.. Bij massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, hersenstamdysfunctie en/of 348
verlaagd bewustzijn wordt een bolus van 10 mg s.c. of i.v. gegeven en een onder-349
houdsbehandeling van 1dd 8-16 mg p.o., s.c. of i.v.. Bij co-medicatie met fenytoi-350
ne of carbamazepine dient verhoging van de dosering tot 1dd 8 mg overwogen te 351
worden. 352
Zodra dexamethason goed werkt en ook na afloop van radiotherapie kan de dexa-353
methason meestal afgebouwd en soms gestaakt worden. Dit afbouwen is van groot 354
belang omdat dexamethason ernstige bijwerkingen heeft en de kans op een steroï-355
donttrekkingssyndroom toeneemt naar gelang dexamethason langer is voorge-356
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 12
schreven. Het afbouwen geschiedt stapsgewijs, bijvoorbeeld 2 mg elke 3 dagen. 357
Als tijdens het afbouwen de symptomen weer terugkeren, dan wordt de dosering 358
dexamethason weer verhoogd tot het vorige niveau. Indien corticosteroïden korter 359
dan twee weken zijn voorgeschreven hoeft er niet te worden afgebouwd en kan de 360
dexamethason direct worden gestaakt. Als na een langere toedieningsperiode te 361
snel wordt afgebouwd kan het steroïdonttrekkingssyndroom optreden. Dit bestaat 362
uit hoofdpijn, lage temperatuur, dyspnoe, zwakte, delier, orthostatische hypotensie 363
en pijn in heupen, knieën of enkels. In dit geval wordt de corticosteroïddosering 364
iets verhoogd om vervolgens langzamer af te bouwen. Maagbescherming is geïn-365
diceerd bij patiënten die bekend zijn met maagklachten of die NSAID’s gebruiken. 366
Behandeling met dexamethason gaat in ca. 80% van de gevallen gepaard met 367
(soms invaliderende) bijwerkingen. Het aantal en de ernst van de bijwerkingen is 368
afhankelijk van de dosis en de duur van de behandeling. De volgende bijwerkin-369
gen kunnen optreden: 370
Cushingface (4-69%) 371
hyperglycemie (9-47%) 372
proximale spierzwakte (5-60%) 373
toegenomen eetlust (22-23%) 374
slapeloosheid (22%) 375
psychische problemen (dysforie, depressie, angst, psychose) (10-21%) 376
perifeer oedeem (6-11%) 377
infecties (4-9%) 378
gastro-intestinale klachten, met name maagklachten, bloeding en perforatie (3-379
9%) 380
orale candidiasis (3-7%) 381
gewichtstoename (5-6%) 382
Alle bovengenoemde bijwerkingen zijn reversibel. Hoe lager en kortdurender 383
dexamethason wordt gedoseerd, hoe milder de bijwerkingen. Dexamethason wordt 384
daarom zo kort mogelijk gegeven in een zo laag mogelijke, maar wel effectieve, 385
dosering en wordt gestaakt bij uitblijven van effect of bij optreden van ernstige 386
bijwerkingen. 387
388
Insulten 389
Epileptische insulten treden op bij 10-25% van de patiënten met hersenmetastasen 390
als presenterend symptoom en tot 40% in het ziekteverloop daarna. Een sterke 391
impact van de insulten op de kwaliteit van leven en het risico op een levensbedrei-392
gende status epilepticus zijn een duidelijke indicatie voor behandeling met anti-393
epileptica. De behandeling is in principe niet anders dan van niet-tumor geassoci-394
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 13
eerde symptomatische epilepsie, waarbij ernst van de aanvallen (frequentie en 395
soort) en bijwerkingen van anti-epileptica een belangrijke rol spelen bij het medi-396
camenteuze beleid. 397
Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen 398
die nog geen insulten hebben gehad, heeft in het algemeen geen invloed op de 399
incidentie van het optreden van insulten en is derhalve niet geïndiceerd. Zodra een 400
patiënt met hersenmetastasen een eerste insult heeft gehad zal wel een onder-401
houdstherapie van anti-epileptica worden voorgeschreven. 402
Epileptische aanvallen worden gecoupeerd met een benzodiazepine, gevolgd door 403
therapie met valproinezuur. Voor de behandeling van de secundair generaliserende 404
epilepsie is er geen verschil in effectiviteit tussen valproinezuur, fenytoïne en car-405
bamazepine. Een nadeel van het gebruik van fenytoïne en carbamazepine is de 406
negatieve interactie tussen met name fenytoïne en corticosteroïden en tussen feny-407
toïne en carbamazepine met vele cytostatica met daardoor een geringere effectivi-408
teit van anti-epileptica en chemotherapie. Fenytoine wordt vanwege het bijwer-409
kingen profiel niet meer geadviseerd. 410
Valproinezuurderivaten kunnen effect op de trombocytenfunctie hebben en daar-411
door de bloedingstijd verlengen, maar het is niet zeker of deze effecten ook kli-412
nisch relevant zijn. Daarnaast kunnen ze (zelden) trombocytopenie veroorzaken. 413
De nieuwere antiepileptica levetiracetam en gabapentine hebben geen interactie 414
met cytostatica. Het is niet bekend of deze middelen als monotherapie even effec-415
tief zijn als valproïnezuur. 416
Langdurige focale insulten (>30 minuten) en een convulsieve status epilepticus 417
(>5 minuten) zijn levensbedreigend en dienen op de gebruikelijke wijze gecou-418
peerd te worden (diazepam 10 mg rectiole, of midazolam 10 mg buccaal, via 419
neusspray of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v., of lorazepam 2-4 mg i.v., zonodig 420
gevolgd door valproinezuur i.v. of eventueel fenytoine i.v.). 421
Bijwerkingen van anti-epileptica kunnen de kwaliteit van leven ernstig beperken. 422
Frequent voorkomende bijwerkingen zijn: 423
van valproïnezuur: misselijkheid, slaperigheid, gewichtstoename, tremor en 424
soms thrombopenie en thrombopathie 425
van carbamazepine: slaperigheid, misselijkheid, diplopie, leukopenie, tromb-426
openie en hyponatriëmie 427
van levetiracetam: stemmingsstoornissen en misselijkheid 428
van gabapentine: vooral slaperigheid en duizeligheid. 429
Benzodiazepinen, valproïnezuur en levetiracetam (en eventueel fenytoïne) zijn zo 430
nodig (in dezelfde dosering) ook intraveneus toe te dienen. 431
Alternatieven voor orale of intraveneuze toediening zijn rectale, subcutane of 432
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 14
eventueel intramusculaire toedieningen. Valproinezuur kan rectaal als gelcapsule 433
(Propymal®, Convulex®) in dezelfde dosering als oraal worden toegediend. Leve-434
tiracetam kan als vloeistof eventueel ook rectaal worden gegeven, maar dan in een 435
twee keer zo hoge dosis als oraal. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal, subcu-436
taan of intramusculair worden gegeven in de reguliere dosering. Clonazepam is 437
niet officieel geregistreerd voor buccale, sublinguale en subcutane toediening. 438
Midazolam kan buccaal, als neusspray, subcutaan of intramusculair worden toe-439
gediend. 440
441
Hoofdpijn, misselijkheid en braken 442
Hoofdpijn wordt bij 25-50% van de patiënten met hersenmetastasen gezien. De 443
oorzaak is meestal intracraniële drukverhoging, maar ook andere factoren zoals 444
metabole stoornissen en psychologische factoren kunnen een rol spelen. Tumorge-445
relateerde hoofdpijn gaat meestal gepaard met neurologische uitvalsverschijnse-446
len, relatief vaak met misselijkheid en braken, en verergert vaak bij bukken of 447
drukverhoging (hoesten, niezen of persen). De karakteristieke ochtendhoofdpijn 448
die verbetert na opstaan wordt in minder dan de helft van de patiënten met her-449
senmetastasen en hoofdpijn gezien. 450
Soms is paracetamol effectief. In veel gevallen treedt verbetering op na behande-451
ling met corticosteroïden. Als dat niet het geval is, wordt behandeling met opioï-452
den aanbevolen (zie Richtlijn Pijn). Behandeling met NSAID’s wordt niet aanbe-453
volen vanwege het risico op maagproblemen bij gelijktijdige toediening van corti-454
costeroïden. 455
Misselijkheid en braken t.g.v. hersenmetastasen reageren veelal goed op behande-456
ling met corticosteroïden. Daarnaast kan ook gebruik gemaakt worden van halope-457
ridol of cyclizine. Levomepromazine kan bij therapieresistente misselijkheid en 458
braken een nuttig middel zijn mede vanwege de sederende eigenschappen. 459
460
Psychische problemen, cognitieve functiestoornissen, gedrags- en persoonlijk-461
heidsveranderingen 462
Psychische problemen (met name angst en somberheid) en stoornissen in het cog-463
nitief functioneren of gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen komen veel voor 464
bij patiënten met hersenmetastasen. Deze kunnen worden veroorzaakt door de 465
metastasen zelf of door de behandeling (met name dexamethason en totale sche-466
delbestraling). Op cognitief vlak uit dit zich in problemen met geheugen, motori-467
sche snelheid, executief functioneren, aandacht en concentratie en taalstoornissen 468
c.q. afasie. Veranderingen in gedrag en de persoonlijkheid van de patiënt kunnen 469
betrekking hebben op verminderd initiatief of apathie, impulsiviteit of ontremd-470
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 15
heid, agressie en sociaal ongepast gedrag. Deze verschijnselen hebben vaak ver-471
strekkende gevolgen voor het dagelijks leven van patiënten en hun naasten. De 472
patiënt krijgt een andere rol in zijn relatie of gezin. Sociale contacten kunnen af-473
nemen, doordat familieleden of vrienden niet weten hoe zij de patiënt tegemoet 474
moeten treden. Mantelzorgers raken vaak overbelast in dit traject, zeker als dit 475
zich over langere tijd uitstrekt. 476
In geval van hersenmetastasen is het voor patiënten en naasten van belang om 477
goed geïnformeerd te zijn over het feit dat veranderingen in lichamelijk functione-478
ren, cognitie en gedrag te verwachten zijn. Echter, in detail informatie geven over 479
symptomen, waarvan nog niet vast staat dat deze zullen optreden, zal ongetwijfeld 480
resulteren in een toename van onzekerheid en angst bij de patiënt en zijn omge-481
ving. Door regelmatig met de patiënt in gesprek te treden wordt zichtbaar waar de 482
patiënt last van heeft en kan op geleide van symptomen relevante informatie wor-483
den verstrekt. Ook wordt op deze manier de draagkracht en draaglast van betrok-484
kenen regelmatig geïnventariseerd. De symptomen die door behandelaars als 485
meest invaliderend beschouwd worden, hoeven niet die symptomen te zijn waar 486
de patiënt het meest last van heeft. Eventueel kan gebruik gemaakt worden van de 487
Lastmeter (zie bijlage bij de Inleiding van het richtlijnenboek). 488
Na resectie of stereotactische bestraling wordt vaak totale schedelbestraling gege-489
ven ter bestrijding van subklinische metastasen elders in de hersenen, hoewel hier 490
in de recente literatuur discussie over bestaat vanwege het risico op cognitieve 491
achteruitgang (zie verder). 492
Patiënten met hersenmetastasen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van 493
een delier. Voor de diagnostiek en behandeling wordt verwezen naar de Richtlijn 494
Delier. 495
Patiënten kunnen zich nogal eens schuldig voelen over het optreden van sympto-496
men zoals angst en depressie. Zij nemen het zichzelf kwalijk dat zij niet sterk ge-497
noeg zijn en hebben het gevoel dat zij hun naasten hiermee nog meer belasten. Het 498
kan patiënten helpen als zij van de behandelaar horen dat angst en depressie vaak 499
voorkomen als reactie in deze fase van de ziekte en ook het gevolg kunnen zijn 500
van veranderingen in het fysiologisch functioneren of medicatie. Omdat de patiënt 501
centraal staat in het ziekteproces vragen naasten niet zo snel hulp voor zichzelf, 502
hoewel er vaak wel veel lijdensdruk is. De zorg voor en het omgaan met een naas-503
te die een levensbedreigende ziekte heeft, is zwaar. De gedragsveranderingen die 504
optreden kunnen lijden tot conflicten in de thuissituatie. Naasten van patiënten 505
kunnen erg geholpen zijn als de behandelaar aandacht heeft voor deze problemen. 506
Uitgangspunt hierbij is het versterken van de draagkracht van de naasten om deze 507
moeilijke situatie te kunnen hanteren. 508
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 16
De belangrijkste rol van artsen en verpleegkundigen die betrokken zijn bij patiën-509
ten met hersenmetastasen bij deze problematiek is het bieden van een luisterend 510
oor, het geven van voorlichting, het geven van emotionele en praktische onder-511
steuning en het signaleren van problematiek die de inzet van een gespecialiseerd 512
psychosociale hulpverlener (maatschappelijk werkende, psycholoog of psychiater) 513
noodzakelijk maakt. 514
515
Beleid in de terminale fase 516
De laatste levensfase van patiënten die komen te overlijden als gevolg van her-517
senmetastasen wordt gekenmerkt door een dalend bewustzijn en het steeds minder 518
innemen van vocht en voeding. 519
Bij een verslechtering van de situatie moet allereerst een keuze gemaakt worden 520
tussen het ophogen van dexamethason of juist het staken ervan. Als verhogen van 521
dexamethason geen effect heeft binnen enkele dagen dan heeft het geen zin hier-522
mee door te gaan en kan de dosering weer teruggebracht worden naar de oor-523
spronkelijke dosering. Als het duidelijk is dat de terminale fase is aangebroken en 524
de patiënt geen medicatie meer per os tot zich kan nemen en ook niet of nauwe-525
lijks meer aanspreekbaar is, dan kan overwogen worden de dosering van dexame-526
thason geheel te staken in de gedachte het leven (en lijden) niet onnodig te verlen-527
gen. Soms wordt wel gezegd dat het plotseling staken van dexamethason een snel-528
le dood tot gevolg heeft door toename van hersenoedeem en inklemming. De 529
praktijk leert echter anders. De geleidelijk ontstane dehydratie van de patiënt 530
maakt dat er weinig hersenoedeem ontstaat na staken van dexamethason (veel 531
minder dan bijv. bij een vergelijkbare patiënt met hersenoedeem na een schedel-532
trauma). De patiënt met hersenmetastasen kan dan ook na het staken van dexame-533
thason nog langere tijd leven. Het plotseling staken van langdurig gegeven dexa-534
methason veroorzaakt natuurlijk een bijnierschorsinsufficiëntie. Deze insufficiën-535
tie veroorzaakt in deze situatie echter geen ernstig lijden. 536
Mocht de patiënt toch onrustig of delirant worden, dan worden haloperidol en/of 537
benzodiazepines voorgeschreven (zie de Richtlijn Delier). 538
Anti-epileptica worden zo lang mogelijk gegeven totdat de patiënt niet meer kan 539
slikken. Op dat moment worden meestal de anti-epileptica gestaakt. Bij een sterke 540
indicatie voor continueren kan valproinezuur of levetiracetam rectaal of clonaze-541
pam sublinguaal of buccaal gegeven worden (zie eerder). Mochten er insulten 542
optreden, dan worden deze met diazepam rectioles (10 mg) bestreden of midazo-543
lam 10-15 mg i.v. of s.c. of met clonazepam buccaal; (starten met 1-2 mg per dag, 544
onderhoudsdosering 2-4 mg per dag). Alleen in het uiterste geval zal een continu 545
subcutaan of intraveneus infuus met bijvoorbeeld midazolam noodzakelijk zijn. 546
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 17
Het is niet nodig om op voorhand opioïden of sedativa in hoge dosering voor te 547
schrijven. Wel is het zaak de patiënt zeer goed te volgen om snel in te kunnen 548
grijpen in het geval van onbehandelbare onrust, pijn, braken of insulten. 549
550
551
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 18
Stappenplan 552
Diagnostiek 553
1. Anamnese en lichamelijk (inclusief neurologisch) onderzoek. 554
2. Aanvullend onderzoek (allen als er therapeutische consequenties aan verbon-555
den worden): 556
o MRI-scan met gadolinium, evt. CT-scan met jodiumhoudend contrast 557
o bij onbekende primaire tumor: CT-scan thorax en buik, hersenbiopsie of 558
diagnostische en therapeutische resectie 559
o bij bekende primaire tumor: vastleggen van extracraniële tumoractiviteit 560
561
Beleid 562
1 Bij symptomatische hersenmetastasen: dexamethason 1 dd 4 mg. 563
In ernstige situaties (massaal oedeem, obstructie hydrocephalus, verlaagd be-564
wustzijn en hersenstamdisfunctie): i.v. bolus van 10 mg dexamethason, ge-565
volgd door 1 dd 8-16 mg dexamethason. 566
2. Bij enkelvoudige of solitaire hersenmetastase, in klinisch goede conditie 567
(Karnofsky performance status >70%) en zonder tekenen van progressieve 568
systemische ziekte: resectie of stereotactische radiotherapie, meestal gevolgd 569
door radiotherapie van de gehele schedelinhoud. 570
3. Bij multipele hersenmetastasen: 571
o bij beperkt aantal hersenmetastasen (4 of minder) en afmeting van de me-572
tastasen kleiner dan 3,5-4 cm: stereotactische radiotherapie 573
o bij patiënten met >4 hersenmetastasen en/of diameter >3,5-4 cm, in kli-574
nisch goede conditie (Karnofsky performance status >70%) en zonder te-575
kenen van progressieve systemische ziekte: totale schedelbestraling 576
o bij patiënten in slechte lichamelijke toestand (Karnofsky performance 577
status <70%) en/of snel progressieve systemische ziekte: uitsluitend 578
symptomatische therapie, m.n. dexamethason (zie verder) 579
4 Bij hersenmetastasen van chemotherapie- (m.n. mammacarcinoom, longcar-580
cinoom (kleincellig of niet-kleincellig) of kiemceltumoren) of hormonaal ge-581
voelige tumoren (mammacarcinoom): systemische chemotherapie resp. hor-582
monale therapie overwegen. 583
5 Na optreden van een insult: anti-epilepticum (1e keus valproïnezuur, alterna-584
tieven levetiracetam, gabapentine of carbamazepine). Indien orale toediening 585
niet (meer) mogelijk is: valproïnezuur of levetiracetam rectaal. 586
6 Langdurige insulten en status epilepticus couperen met diazepam 5-10 mg 587
rectiole of i.v., midazolam 10 mg buccaal of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v. of 588
sublinguaal, lorazepam 0,5-2 mg i.v. of sublinguaal. 589
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 19
7 Bij hoofdpijn: naast dexamethason analgetica zoals opioïden. 590
8 Voorlichting en emotionele en praktische ondersteuning van patiënt en naas-591
ten t.a.v. psychische problemen (met name angst en somberheid) en stoornis-592
sen in het cognitief functioneren of gedrags- en persoonlijkheidsveranderin-593
gen; zo nodig verwijzing naar gespecialiseerd psychosociaal hulpverlener. 594
595
596
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 20
Niveaus van bewijsvoering 597
Behandeling
Niveau van
bewijsvoering
Referentie(s)
Neurochirurgie bij enkelvoudige of
solitaire hersenmetastase
1
Kalkanis 2010, LWNO1 2010, Mehta
1997, Mintz 1996, Muascevic 2009,
Patchell 1990, Vecht 1993
Stereotactische radiotherapie
2
Andrews 2004, Kondziolka 1999 en
2005, Linskey 2010, LWNO1 2010,
Mehta 1997, Muascevic 2009, Rades
2007
Totale schedelbestraling na
neurochirurgie of stereotactische
radiotherapie
? Aoyama 2006, Chang 2009, LWNO1
2010, Patchell 1998, Txuk-China
2009
Totale schedelbestraling voor multipele
hersenmetastasen
3
Gaspar 2010, LWNO1 2010, Pease
2005, Tsao 2006, Wong 2008
Systemische chemotherapie bij
longcarcinoom
2
Van den Bent 2003, Colleoni 1997,
Lee 2008, LWNO1 2010, Mehta 2010,
Postmus 2000, Robinet 2001, Seute
2006
Systemische chemotherapie bij
mammacarcinoom
3
Van den Bent 2003, Boogerd 1992,
Colleoni 1997, Franciosi 1999,
LWNO1 2010, Mehta 2010
Systemische chemotherapie bij
testistumoren
3 Gremmer 2008. LWNO1 2010, Mehta
2010
Dexamethason 2 Bezjak 2002, Borgelt 1980, Hempen
2002, LWNO1 2010, Oneschuk 1998,
Ryken 2010, Sarin 2003, Sturdza
2008, Vecht 1994, Weissman 1991
Gebruik van anti-epileptica :
- profylactisch
- bij opgetreden insulten
1
?
Forsyth 2003, Glantz 1996 en 2000,
LWNO1 2010, Mikkelsen 2010,
Gilad 2008, LWNO1 2010, Misra
2006, Ned. Ver. voor Epilepsie 2006
Overig symptomatisch beleid
(behandeling van hoofdpijn, missleijkheid
en braken, , psychosociale begeleiding,
beleid in terminale fase)
4
1 LWNO = Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie 598
Niveau 1 = gebaseerd op systematische review of ten minste twee gerandomi-599
seerde onderzoeken van goede kwaliteit. 600
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 21
Niveau 2 = gebaseerd op ten minste twee vergelijkende klinische onderzoeken 601
van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of andere vergelijkende onderzoe-602
ken. 603
Niveau 3 = gebaseerd op 1 vergelijkend onderzoek of op niet-vergelijkend onder-604
zoek. 605
Niveau 4 = gebaseerd op mening van deskundigen. 606
607
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 22
608
Literatuur 609
610
1 Agazzi S, Pampallona et al. The origin of brain metastases in patients with an 611
undiagnosed primary tumour. Acta Neurochirurgica (Wien 2004; 146: 153-612
157. 613
2 Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or 614
without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastasen: 615
phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665-1672. 616
3 Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radia-617
tion therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brainmetastases: a ran-618
domized controlled trial. JAMA. 20067 ;295): 2483-2491. 619
4 Auchter RM, Lamond JP, Alexander E et al. A multiinstitutional outcome and prog-620
nostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. Interna-621
tional Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1996; 35: 27-35. 622
5 Van den Bent MJ. The role of chemotherapy in brain metastases. European Journal of 623
Cancer 2003; 39: 2114-2120. 624
6 Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T et al. Symptom response after palliative 625
radiotherapy for patients with brain metastases. European Journal of Cancer 2002; 38: 626
487-496. 627
7 Boogerd W, Dalesio O, Bais EM et al. Response of brain metastases from breast can-628
cer to systemic chemotherapy. Cancer 1992; 69: 972-980. 629
8 Borgelt B, Gelber R, Kramer S et al. The palliation of brain metastases: final results of 630
the first two studies by the radiation therapy oncology group. International Journal of 631
Radiation Oncology Biology Physics 1980; 6: 1-19. 632
9 Chang EL, Wefel JS, Allen PK et al. Neurocognition in patients with brain metastases 633
treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised 634
controlled trial. Lancet Oncology 2009; 10: 1037-1044. 635
10 Chow E, Davis L, Holden L, Tsao M, Danjoux C. Prospective assessment of patient-636
rated symptoms following whole brain radiotherapy for brain metastases. Journal of 637
Pain and Symptom Management 2005; 30: 18-23. 638
11 Chow E, Fan G, Hadi S, et al. Symptom clusters in cancer patients with brain metas-639
tases. Clinical Oncology (Royal College of Radioligst) 2008; 20: 76-82. 640
12 Colleoni M, Graiff C, Nelli P et al. Activity of combination chemotherapy in brain 641
metastases from breast and lung adenocarcinoma. American Jpurnal of Clinical On-642
cology 1997; 20: 303-307. 643
13 Doyle M, Brad,ey NME, Li K, et al. Quality of life in patients with brain metastases 644
treated with a palliative course of whole-brain radiotherapy. Journal of Palliative Med-645
icine 2007; 10: 367-374. 646
14 Forsyth PA, Weaver S, Fulton D et al. Prophylactic anticonvulsants in patients with 647
brain tumour. Can J Neurol Sci 2003; 30: 106-112. 648
15 Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N et al: Do prophylactic anti-convulsant drugs 649
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 23
alter the pattern of seizures after craniotomy? Journal of Neurology, Neurosurgery and 650
Psychiatry 1992; 55: 753-757. 651
16 Franciosi V, Cocconi G, Michiara M et al. Front-line chemotherapy with cisplatin and 652
etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung 653
carcinoma, or malignant melanoma: a prospective study. Cancer 1999; 85: 1599-1605. 654
17 Gaspar J. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diag-655
nosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice 656
guideline Journal of Neurooncology 2010, 96:17–32. 657
18 Gattis WA, May DB. Possible interaction involving diphantoine, dexamethasone and 658
antineoplastic agents: a case report and review of the literature. Annals of Pharmaco-659
therapy 1996; 30: 520-526. 660
19 Gerrard GE, Prestwich RJ, Edwards A, et al. Investigating the palliative efficacy of 661
whole-brain radiotherapy for patients with multiple-brain metastases and poor progno-662
sis features. Clinical Oncology (Royal College of Radiolists) 2003; 15: 420-421. 663
20 Gilad R, Iskovitz N, Dabby R, et al. Treatment of status epilepticus and acute repetiti-664
ve seizures with iv valproic acid vs phenytoin. Acta Neurologica Scandinavica 2008; 665
118: 296-300. 666
21 Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, et al. A randomized, blinded placebo-controlled 667
trial of divalproex sodium profylaxis in adults with newly diagnosed brain metastases. 668
Neurology 1996; 46: 985-991. 669
22 Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, et al. Practice parameter: Anticonvulsant prop-670
hylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Neurology 2000; 54: 1886-671
1893. 672
23 Gremmer R, Schröder ML, Ten Huinink WW et al. Successful management of brain 673
metastasis from malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy. 674
Journal of Neurooncology 2008; 90: 335-339. 675
24 Gijtenbeek JMM, Eck ATCJ van, Maazen RWM van der, Koetsveld AC, Punt CJA. 676
De behandeling van hersenmetastasen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 677
2002; 146: 1724-1729. 678
25 Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain meta-679
stases and primary brain tumors: do the benefits outweigh the side-effects? Supportive 680
Care in Cancer 2002; 10: 322-328. 681
26 Hird A, Wong J, Zhang L, et al, Exploration of symptom clusters within cancer pa-682
tients with brain metastases using the Spitzer Quality of Life Index. Supportive Care in 683
Cancer 2010; 18: 335-342. 684
27 Kaal ECA, Niël CGJH, Vecht CJ. Therapeutic management of brain metastasis. Lan-685
cet Neurology 2005; 4: 289-298. 686
28 Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE et al. The role of surgical resection in the 687
management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-688
based clinical practice guideline. Journal of Neurooncology 2010; 96: 33-43. 689
29 Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain 690
radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int 691
J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Sep 1;45(2):427-34. 692
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 24
30 Kondziolka D, Niranjan A, Flickinger JC, et al. Radiosurgery alone or in combination 693
with whole-brain radiotherapy for brain metastases: the patients’ perspective regarding 694
complications. Am J Clin Oncol 2005; 28: 173-179. 695
31 Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJCM et al. Identification of prognostic factors 696
in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. International Journal of 697
Radiation Oncology Biology Physics 1999; 43: 795-803. 698
32 Landelijke werkgroep neuro-oncologie (LWNO). Richtlijn voor diagnostiek en behan-699
deling van hersenmetastasen (concept), 2010. 700
33 Lee DH et al. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer 701
patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy 702
administered first. Result of a randomized pilot study. Cancer 2008; 113: 143-149 703
34 Li J, Bentzen SM, Renschler M et al. Regression after whole-brain radiation therapy 704
for brain metastases correlates with survival and improved neurocognitive functioning. 705
Journal of Clinical Oncology 2007; 25: 1260-1266. 706
35 Linskey M The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with 707
newly diagnosed brain metastases : a systemic review and evidence based clinical 708
practice guideline Journal of.Neuro-oncology 2010, 96 45-68. 709
36 Mehta M, Noyes W, Craig B et al. A cost-effectiveness and cost-utility analysis of 710
radiosurgery versus resection for single-brain metastases. International Journal of Rad-711
iation Oncology Biology Physics 1997; 39: 445-454. 712
37 Mehta MP, Paleologos NA, Mikkelsen T. The role of chemotherapy in the manage-713
ment of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based 714
clinical practice guideline. Journal of Neurooncology 2010; 96: 71-83. 715
38 Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD et al. The role of prophylactic anticonvul-716
sants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based 717
clinical practice guidelines. J Neurooncol 2010; 96: 96-102. 718
39 Mintz A, Kestle J, Rathbone MP et al. A randomized trial to assess the efficacy of 719
surgery in addition to radiotherapy in patients with single cerebral metastasis. Cancer 720
1996; 78: 1470-1476. 721
40 Misra UK, Kalita J, Patel R. Sodium valproate vs phenytoin in status epilepticus: a 722
pilot study. Neurology 2006; 67: 340-342. 723
41 Muacevic A. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife Surgery 724
alone for treatment of single metastasis to the brain: a randomised controlled multicen-725
tre phase III trial. Journal of Neurooncology 2008, 87): 299-307. 726
42 Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijn Epilepsie, diagnostiek en behande-727
ling, 2006. 728
43 Nieder C, Geinitz H, Molls M. Valdiation of the graded prognostic assessment for 729
surgically treated with brain metastases. Anticancer Research 2008; 28: 3015-3017. 730
44 Nieder C, Molls M. Validation of graded prognostic assessment index for patients with 731
brain metastases: in regard to Sperduto et al (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 732
510-514). International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2008; 72: 733
1619-1623. 734
45 Nieder C, Mehta MP. Prognostic indices for brain metastases - usefulness and chal-735
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 25
lenges. Radiation Oncology 2009; 4:10. 736
46 Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH et al. Brain metastases. Histology, multiplicity, 737
surgery, and survival. Cancer 1996; 78: 1781-1788. 738
47 Oneschuk D, Bruera E. Palliative management of brain metastases. Supportive Care in 739
Cancer 1998; 6: 365-372. 740
48 Patchell R, Tibbs PA, Walsh JW et al. A Randomised trial of surgery in the treatment 741
of single metastases to the brain. New England Journal of Medicine 1990, 322, 494-742
500. 743
49 Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Treatment of single brain metastases to the 744
brain: a randomized trial. JAMA 1998; 280: 1485-1489. 745
50 Pease NJ, Edwards A, Moss LJ. Effectiveness of whole brain radiotherapy in the 746
treatment of brain metastaswes: a systematic review. Palliative Medicine 2005; 19: 747
288-299. 748
51 Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF et al. Treatment of brain metastases of small-749
cell lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy--750
a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of 751
Cancer Lung Cancer Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 2000; 18: 752
3400-3408. 753
52 Rades D, Pluemer A, Veninga T et al. Whole-brain radiotherapy versus stereotactic 754
radiosurgery for patients in recursive partitioning analysis classes 1 and 2 with 1 to 3 755
brain metastases. Cancer 2007; 110: 2285-2292. 756
53 Regine W. Risk of symptomatic brain tumor recurrence and neurologic deficit after 757
radiosurgery alone in patients with newly diagonised brain metastases: results and im-758
plications, Internationl Journal of ROBP 2001; 52: 333-338. 759
54 Robinet G, Thomas P, Breton JL et el. Results of a phase III study of early versus 760
delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combina-761
tion in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Français de 762
Pneumo-Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1. Annals of Oncology 2001; 12: 59-67. 763
55 Ryken TC, McDermott M, Robinson PD et al. The role of steroids in the management 764
of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guide-765
lines. J Neurooncol 2010; 96: 103-114. 766
56 Sarin R, Murthy V. Medical decompressive therapy for primary and metastatic intra-767
cranial tumours. Lancet Neur 2003; 2: 357-365. 768
57 Seute J, Leffers P, Wilmink JT, ten Velde GP et al. Response of asymptomatic brain 769
metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. Joutnal of 770
Clinical Oncology 2006; 24: 2079-2083 771
58 Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE, Mehta M, Curran W. A new prognostic index 772
and comparison to three other indices for patients with brain metastases: an analysis of 773
1,960 patients in the RTOG database. International Journal of Radiation Oncology Bi-774
ology Physics 2008; 70: 510-514. 775
59 Sturdza A, Millar BA, Bana N et al. The use and toxicity of steroids in the manage-776
ment of patients with brain metastases. Supportive Care in Cancer 2008; 16: 1041-777
1048. 778
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010 Pagina 26
60 Temkin NR. Prophylactic anticonvulsants after neurosurgery. Epilepsy Curr 2002; 2: 779
105-107. 780
61 Tsao MN, Sultanem K, Chiu D. Supportive care management of brain metastases: 781
what is known and what we need to know. Clinical Oncology (Royal College of Ra-782
diolists) 2003; 15: 429-434. 783
62 Tsao MN. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. 784
Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3: CD 003869. 785
63 Tzuk-Shina T, Collette, Kocher M. Adjuvant whole brain radiotherapy versus obser-786
vation after radiosurgery or surgical resection of 1-3 brain metastases – results of the 787
EORTC 22952-26001 study. European Journal of Cancer Supplements, Vol 7 No 2, 788
September 2009, Page 494. 789
64 Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Treatment of single brain metastasis: 790
radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Annals of Neurology 1993; 33: 791
583-590. 792
65 Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB et al. Dose-effect relationship of dexamethason 793
on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 794
4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675-680. 795
66 Weismann DE, Janjan NA, Erickson B, et al. Twice-daily tapering dexamethasone 796
treatment during cranial radiation for newly diagnosed brain metastases. Journal of 797
Neurooncology 1991; 11: 235-239. 798
67 Wong J, Hird A, Kirou-Mauro A, Napolskikh J et al. Quality of life in brain metastas-799
es radiation trials: a literature review. Current Oncology 2008; 15: 25-45. 800
68 Wong J, Hird A, Zhang L et al. Symptoms and quality of life in cancer patients with 801
brain metastases following palliative radiotherapy. Internation Journal of Radiation 802
Oncology Biology Physics. 803
Top Related