Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
1
CONCEPT Richtlijn Erfelijke Darmkanker
Revisie 2015 Conceptversie juni 2015
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
2
INHOUDSOPGAVE 1
2
Samenvatting 4 3
1. Algemeen 11 4
2. Verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus 14 5
2.1. Patiënten met CRC 14 6
2.1.1. CRC op jonge leeftijd 14 7
2.2. Personen zonder CRC of polyposis 18 8
2.3. Patiënt met poliepen 19 9
2.4. Patiënt met endometriumcarcinoom 21 10
3. Risico communicatie 22 11
4. Familiair CRC 24 12
4.1. Incidentie en risico’s 24 13
4.2. Behandeling 27 14
4.3. Surveillance 27 15
4.3.1. Coloscopie 27 16
4.3.2. Verwijscriteria 28 17
5. Lynch syndroom 30 18
5.1. Incidentie en risico’s 31 19
5.2. Diagnostiek 40 20
5.2.1. Laboratoriumonderzoek 40 21
5.2.1.1. Diagnostische tests 40 22
5.2.1.2. Standaard teksten rapportage immunohistochemisch onderzoek 48 23
5.2.1.3. Restrisico na laboratoriumtesten 49 24
5.2.1.4. Kosteneffectiviteit van onderzoek bij CRC patiënten 52 25
5.3. Behandeling 57 26
5.3.1. (Preventieve) Colectomie 57 27
5.3.2. Preventieve uterusextirpatie en ovariëctomie 59 28
5.4. Surveillance 63 29
5.4.1. Colon en rectum 63 30
5.4.2. Maligniteit anders dan CRC 63 31
6. Adenomateuze polyposis 67 32
6.1. Incidentie en risico’s 67 33
6.2. Diagnostiek 67 34
6.2.1. FAP/AFAP/MAP 67 35
6.2.2. APC kiembaan mozaïcisme 79 36
6.3. Behandeling 81 37
6.3.1. Colon en rectum 81 38
6.3.2. Duodenum 89 39
6.3.3. Desmoïdtumoren 96 40
6.4. Surveillance 101 41
6.4.1. Colon en rectum 101 42
6.4.2. Schildkliercarcinoom 101 43
6.4.3. Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 105 44
7. Serrated Polyposis 107 45
7.1. Diagnostiek 107 46
7.2. Surveillance 110 47
7.3. Surveillance eerstegraads familieleden 113 48
8. Coloscopie 117 49
8.1. Start en interval coloscopische surveillance 117 50
8.1.1. Familiair CRC 117 51
8.1.2. Lynch syndroom 127 52
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
3
8.1.3. Adenomateuze polyposis (FAP/AFAP/MAP) 129 53
8.1.4. Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 130 54
8.2. Voorbereiding coloscopie 131 55
8.3. Compliance met coloscopische surveillance 135 56
9. Psychosociale zorg 138 57
9.1. Erfelijkheidsadvisering 138 58
9.2. At-risk familieleden 142 59
9.3. Kinderen met polyposis 144 60
9.4. Reproductieve aspecten 145 61
10. Maatschappelijke gevolgen 149 62
11. Taakverdeling en organisatie 152 63
11.1. Verwijzing 152 64
11.2. Instellingen 158 65
11.3. Laboratoriumsetting 160 66
11.4. Adressen 163 67
Bijlagen 167 68
69
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
4
Samenvatting van de richtlijn erfelijke darmkanker, revisie 2015 70
71
Uitgangspunt richtlijn 72
Welke aanbevelingen over genetische counseling en diagnostiek, preventie, surveillance, behandeling 73
voor mensen met een (verhoogd risico op) erfelijk darmkanker? 74
Doel publiek 75
Eerste lijn zorgverleners, oncologen, MDL-artsen, klinisch genetici, chirurgen, gynaecologen en 76
overige zorgverleners. 77
Methoden 78
Een eerste versie van de richtlijn Erfelijke Darmkanker is gepubliceerd in 2008. 79
Na knelpunt analyse onder de beroepsgroepen zijn de volgende 5 knelpunten gesignaleerd en in 2014 80
gereviseerd: 81
1. Het risico, type en frequentie van controles en het beleid ter preventie van Lynch geassocieerde 82
maligne tumoren van de volgende organen: endometrium, ovarium, nierbekken, ureter, blaas, 83
maag en huid (talgklier). 84
2. Kosteneffectiviteit en effectiviteit van MSI/IHC bepaling bij alle patiënten met colorectaal 85
carcinoom om Lynch syndroom vast te stellen. 86
3. Prevalentie van APC kiembaan mosaïcisme gen bij adenomateuze polyposis en bepaling van het 87
optimale surveillance voor patiënten en familieleden 88
4. Serrated polyposis en ‘mixed’ polyposis, welke DNA diagnostiek moet worden ingezet en wat is 89
het surveillance advies voor patiënten en familieleden 90
5. Colorectaal carcinoom op zeer jonge leeftijd, welke DNA diagnostiek moet worden ingezet en wat 91
is het surveillance advies voor patiënten en familieleden 92
93
De belangrijkste kernpunten en aanbevelingen worden hieronder samengevat. 94
95
Criteria voor verwijzing naar een klinisch geneticus. 96
97
A. Personen met colorectaal carcinoom (CRC) of endometrium carcinoom (EC) 98
(onder de 70 jaar) 99
CRC of EC < 40 jaar iedereen ongeacht de IHC of MSI uitslag 100
Tweede CRC (bij dezelfde patiënt) < 70 jaar. (of een Lynch syndroom geassocieerde 101
maligniteit, zoals EC*) 102
CRC < 70 jaar en eerstegraads familielid$ CRC (of een Lynch syndroom geassocieerde 103
maligniteit, zoals EC*): beide < 70 jaar en 1 x < 50 jaar 104
CRC of EC < 70 jaar en twee of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of een 105
met Lynch syndroom geassocieerde maligniteit, bij allen < 70 jaar 106
CRC of EC < 70 en daarnaast 107
o Cumulatief 10 of meer adenomen < 60 jaar of 108
o Cumulatief 20 of meer adenomen < 70 jaar of 109
o Cumulatief 5 of meer (proximale) serrated poliepen waarvan 2 tenminste 10 mm 110
groot, óf 20 verspreid door het colon ongeacht de afmeting, conform WHO criteria 111
[WHO 2010] 112
CRC of EC < 70 en minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd wordt via patholoog 113
getest op IHC afwijkingen van mismatch repair-eiwitten, indien aanwijzingen voor mismatch 114
repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit 115
zonder hypermethylering van de MLH1-promoter) verwijzen naar klinisch geneticus#. 116
117
[NB CRC of EC < 70 en langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, alleen IHC of MSI testen op 118
indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar de 119
klinisch geneticus]. 120
121
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
5
# = CRC 40-50 jaar: indien geen aanwijzing voor mismatch repair deficiëntie en geen andere 122
aanwijzingen voor een erfelijke aanleg kan volstaan worden met langdurig surveillance advies aan 123
patiënt en eerstegraads familieleden met coloscopie vanaf 45 jaar 1x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3 124
surveillance) 125
126
Figuur 1. 127
128
129
130
131
Verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Verwijzen naar Klinisch
Geneticus
IHC of MSI afwijkend (zonder
hypermethylering MLH1 promotor)
IHC of MSI afwijkend (zonder
hypermethylering MLH1 promotor)
Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar met IHC of MSI test uitslag
Colorectaal carcinoom onder 40 jaar
Colorectaal carcinoom onder 40 jaar
Nee
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Nee
Serrated poliepen:- 20 verspreid door het colon óf- 5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Serrated poliepen:- 20 verspreid door het colon óf- 5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Nee
Zelf CRC en familie verhaal positief:Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met colorectaal carcinoom onder 70 jaar
Zelf CRC en familie verhaal positief:Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met colorectaal carcinoom onder 70 jaar
Nee
Niet verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Niet verwijzen naar Klinisch
GeneticusNee
JaVerwijzen naar
Klinisch Geneticus
Verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Colorectaal carcinoom onder 40 jaar of
adenoom onder 40 jaar
Colorectaal carcinoom onder 40 jaar of
adenoom onder 40 jaar
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Nee
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon óf-5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon óf-5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Nee
Zelf CRC <70 en familie verhaal positief:-Tenminste 1 broer, zus of ouder met CRC of endometrium-carcinoom < 70 jaar en CRC bij patiënt of familielid vastgesteld < 50 jaar-Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met CRC of endometrium-carcinoom onder 70 jaar
Zelf CRC <70 en familie verhaal positief:-Tenminste 1 broer, zus of ouder met CRC of endometrium-carcinoom < 70 jaar en CRC bij patiënt of familielid vastgesteld < 50 jaar-Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met CRC of endometrium-carcinoom onder 70 jaar
Nee
Niet verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Niet verwijzen naar Klinisch
GeneticusNee
Ja
Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar zonder IHC of MSI onderzoek (of niet bekend)
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
6
B. Personen zonder CRC, EC of polyposis 132
1e graads familielid
$ CRC of EC < 50 jaar, (indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of 133
kan laten verwijzen)#. 134
drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC (of een met Lynch syndroom 135
geassocieerde maligniteit, zoals EC*) allen < 70 jr 136
kiembaanmutatie in één van de mismatch repair genen in de familie. 137
graads familielid jonger dan 70 jaar van iemand met poliepen (indien dit aangedane familielid 138
zich zelf niet wil of kan laten verwijzen), 139
(aantal en soort poliepen zoals hieronder gedefinieerd bij persoon met poliepen onder de 70 140
jaar) 141
142 # = voor 1
e graads familieden van iemand met CRC 40-50 jaar, en geen aanwijzing voor mismatch 143
repair deficiëntie en geen andere aanwijzigen voor een erfelijke aanleg, kan volstaan worden met 144
surveillance: coloscopie vanaf 45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3 surveillance) 145
146
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
7
Figuur 2. 147
148
149
C. Personen met poliepen (onder de 70 jaar) 150
Adenomateuze poliepen: 151
o 1 advanced adenoom in het colon < 40 jaar 152
o 10 of meer adenomen < 60 jaar (cumulatief) 153
o 20 of meer adenomen < 70 jaar (cumulatief) 154
Serrated poliepen 155
Adenomateuze poliepen:-1 advanced adenoom < 40 jr-10 adenomen < 60 jr-20 adenomen <70 jr
Adenomateuze poliepen:-1 advanced adenoom < 40 jr-10 adenomen < 60 jr-20 adenomen <70 jr
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon of-5 proximaal in het colon, waarvan 2 groter dan 1 cm
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon of-5 proximaal in het colon, waarvan 2 groter dan 1 cm
Nee
Peutz-Jeghers poliepen:-2 of meer histologisch bevestigd
Peutz-Jeghers poliepen:-2 of meer histologisch bevestigd
Nee
Familie verhaal positief:-tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 50 jr bij een van hen-tenminst 3 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 70 jr
Familie verhaal positief:-tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 50 jr bij een van hen-tenminst 3 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 70 jr
Nee
Familie anamnese enigermate positief: -tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC tussen 50 en 70 jr
Familie anamnese enigermate positief: -tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC tussen 50 en 70 jr
Nee
Verwijzen naar Klinisch Geneticus
Verwijzen naar Klinisch Geneticus
Verwijzen voor coloscopie, 1 x per 5
jaar, vanaf 45 jaar
Verwijzen voor coloscopie, 1 x per 5
jaar, vanaf 45 jaarJa
Niet verwijzen naar Klinisch Geneticus
Niet verwijzen naar Klinisch Geneticus
Ja
Ja
Verwijscriteria patiënt zonder CRC
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
8
o 20 of meer serrated poliepen ongeacht lokatie (maar tenminste 3 proximaal 156
van het sigmoid) 157
o 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen proximaal van het 158
sigmoid waarvan 2 tenminste 1 cm. 159
Peutz-Jeghers type poliepen/hamartomen/juveniele poliepen 160
o 2 of meer histologisch bevestigd # 161
162 # = indien slechts 1 histologisch bevestigde poliep aanwezig is dienen er voor verwijzing andere 163
kenmerken van een hamartomateus polyposis syndroom of een dergelijk syndroom in de familie 164
aanwezig te zijn 165
166
* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaalcarcinoom, endometriumcarcinoom, 167
dunnedarmkanker, galwegkanker, maagcarcinoom, ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, 168
uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom 169 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 170
# Eerste graads familieleden: ouders, kinderen, broers, zussen 171
† Tweede graads familieleden: grootouders, kleinkinderen, ooms, tantes 172
173
CAVE: Bij een zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van de criteria of bij twijfel overleg met 174
een klinisch geneticus 175
176
Kernpunten 177
Lynch syndroom 178
Het testen van de CRC of EC op DNA mismatch repair (MMR) deficiëntie met immunohistochemie 179
voor MMR eiwitten en/of MSI dient te worden uitgevoerd bij nieuwe CRC patiënten jonger dan 70 180
jaar, mits minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd. 181
[NB Het testen van de CRC of EC < 70 op MMR deficiëntie indien langer dan 3 maanden geleden 182
gediagnosticeerd, geschiedt uitsluitend op indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de 183
Bethesda criteria toepast., dus na verwijzing naar de klinisch geneticus] 184
De patholoog rapporteert de mismatch repair eiwit immunohistochemie met in de richtlijn 185
geformuleerde standaard teksten in de conclusie 186
De immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten moet beschikbaar zijn in het MDO van 187
het postoperatieve traject 188
Indien verlies van MLH1/PMS2 eiwit expressie wordt geconstateerd, dient analyse van 189
methylering van de MLH1 promotor uitgevoerd te worden voor uitsluiten van een sporadische 190
casus, voordat deze patiënt wordt verwezen naar de klinisch geneticus. 191
Analyse van MLH1 promoter hypermethylering in de tumor heeft nadrukkelijk de voorkeur boven 192
BRAF mutatie-analyse, 193
Verwijzing naar de klinisch geneticus is geïndiceerd voor alle patiënten onder de 70 met een 194
tumor waarin de kernkleuring van MSH2 samen met MSH6, alleen MSH6 of alleen PMS2 of MLH1 195
(zonder hypermethylering van de MLH1-promoter) afwezig is en voor alle patiënten met een 196
diagnoseleeftijd onder de 40 jaar. 197
Follow-up aanbevelingen voor Lynch syndroom mutatiedragers zijn coloscopie eenmaal per 2 jaar 198
vanaf 25 jaar en voor vrouwen ook gynaecologisch onderzoek (met transvaginale echografie en 199
aspiratie biopsie) eenmaal per jaar vanaf 40 tot 60 jaar. Profylactische gynaecologische chirurgie 200
is ter overweging in vrouwelijke mutatie dragers boven de 40, zonder (verdere) kinderwens. 201
202
Familiair CRC 203
Individuen met familiair CRC wordt geadviseerd eenmaal per 5 jaar een coloscopie te ondergaan, 204
te starten vanaf 45 jaar tot de leeftijd van 75 jaar. 205
206
207
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
9
FAP/MAP/AFAP 208
Bij patiënten met multiple colorectale adenomen (>10 onder de 60 of > 20 onder de 70) dient 209
kiembaan genetisch testen op APC en/of MUTYH te worden overwogen. 210
In families met klassieke FAP moet sigmoïdoscopie (of coloscopie) 1 x per 2 jaar uitgevoerd 211
worden, vanaf 10 -12 jaar en levenslang gecontinueerd worden in mutatiedragers. Chirurgie is 212
geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance van het colon 213
onmogelijk maken. 214
In families met attenuated FAP (AFAP) moet coloscopie uitgevoerd worden 1 x per 2 jaar, vanaf 215
18 jaar en levenslang gecontinueerd worden in mutatie dragers. 216
Chirurgie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance 217
van het colon onmogelijk maken. 218
Het besluit voor het type operatie in FAP en AFAP is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de 219
ernst van de rectale polyposis, de kinderwens, het risico op het ontwikkelen van desmoïden en 220
mogelijk de locatie van de mutatie in het APC gen en dient in een expertise centrum plaats te 221
vinden. 222
De werkgroep is van mening dat een referentiecentrum voor surveillance en voor chirurgische 223
behandeling van erfelijke gastro-intestinale tumoren, tenminste 50 Lynch syndroom en 50 224
patiënten met per (A)FAP/MAP onder controle heeft. 225
Na colorectale chirurgie dient surveillance van het rectum of de pouch uitgevoerd te worden elke 6 226
tot 12 maanden als het rectale weefsel blijft staan of bij ileoanale pouch. 227
Surveillance bij FAP van het gastroduodenum vanaf 25-30 jaar. Surveillance intervallen worden 228
gebaseerd op basis van het Spigelman stadium. 229
In zowel klassiek als attenuated FAP is er geen indicatie voor surveillance op schildklier kanker of 230
desmoïd tumoren. 231
Het aanbevolen surveillance protocol voor MAP patiënten is gelijk aan dat voor patiënten met 232
AFAP. 233
234
235
Surveillance aanbevelingen 236
237
1. Lynch syndroom 238
Colon en rectum: 239
o Coloscopie 1x per 2 jaar, te starten vanaf 25 jaar. 240
Endometrium en ovarium: 241
o Surveillance met transvaginale echoscopie en afname van endometrium sample voor 242
histologisch onderzoek met microcurettage 1 x per jaar van 40-60 jaar. 243
o Bespreek voor en nadelen van profylactische hysterectomie en salpingoophorectomie > 244
40 jaar indien er geen kinderwens (meer) is. 245
Maagcarcinoom: 246
o Geen surveillance met gastroduodenoscopie. 247
o Eenmalige test op aanwezigheid van Helicobacter pylori en het vervolgens bestrijden 248
hiervan wordt aanbevolen in mutatiedragers. 249
Overige Lynch syndroom geassocieerde kankers: 250
o surveillance wordt niet aanbevolen. 251
252
2. Familiair CRC 253
o Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar 254
255
3. Klassieke familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 256
Colon en rectum: 257
o Sigmoïdoscopie (of colonoscopie) 1 x per 2 jaar vanaf 10-12 jaar 258
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
10
o Een (procto)colectomie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen 259
adequate surveillance van het colon onmogelijk maken. De operatie wordt bij voorkeur 260
uitgesteld tot na 18 jaar. 261
o Na subtotale colectomie bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van het 262
rectosigmoïd, frequentie is mede afhankelijk van aantal en grootte van adenomen in 263
rectum. 264
o Na proctocolectomie met ileo-anale pouch bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse 265
surveillance van de pouch en cuff. 266
Gastroduodenale adenomen: 267
o Gastroduodenoscopie, met voor- als zijwaarts zicht, starten wanneer colorectale polyposis 268
wordt gediagnosticeerd of vanaf 25-30 jaar. Surveillance intervallen worden gebaseerd op 269
basis van het Spigelman stadium. 270
Schildklierkanker: 271
o Er is geen indicatie voor surveillance op schildkliercarcinoom 272
Desmoïd tumoren: 273
o Er is geen indicatie voor surveillance op desmoid tumoren. 274
o Het beloop is complex en behandeling zou daarom het beste kunnen geschieden in 275
gespecialiseerde universitaire centra. 276
277
4. Attenuated FAP (AFAP) of biallelisch MUTYH (MAP) 278
Coloscopie 1 x per 2 jaar vanaf 18 jaar. 279
Overige adviezen zoals bij FAP. 280
281
5. Polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 282
Groep 1: meer dan 100 poliepen: 283
o Patiënt zelf: Surveillance zoals bij FAP 284
o 1e graads familielid: Coloscopie zoals bij FAP. Gastroscopie alleen indien bij 285
coloscopie adenomen. 286
Groep 2: 20 – 100 poliepen: 287
o coloscopie 1 x per 3 jaar en gastroscopie 1 x per 5 jaar 288
o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 3 jaar vanaf 45 jaar*. 289
Groep 3 : 10-20 poliepen en geen naast familielid met polyposis of CRC 290
o < 55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar coloscopie en eenmalig gastroscopie. 291
o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar*. 292
o ≥ 55 jaar bij diagnose: volgens ‘poliep schema’. 293
o 1e graadsfamilielid: Bevolkingsonderzoek. 294
295
* = Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 jaar 296
te stoppen met surveillance. 297
298
6. Serrated Polyposis syndroom 299
Patiënten: Coloscopie 1 x per 1-2 jaar, afhankelijk van de bevindingen bij de laatste coloscopie, 300
leeftijd en comorbiditeit van de patiënt en wel in een expertisecentrum. 301
1e graads familieleden coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 40 jaar. Na 2-3 maal een negatieve 302
coloscopie zonder afwijking, kan overwogen worden om vanaf een leeftijd van 60 jaar te stoppen 303
met de surveillance. 304
305
306
Aanvullende bronnen 307
De gehele richtlijn vindt u op www.oncoline.nl en www.richtlijnendatabase.nl 308
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
11
1. ALGEMEEN 309
(tekst 2008 met update in 2014) 310
311
Voorwoord door mw. prof. dr. N. Hoogerbrugge (voorzitter) 312
313
Het lijdt geen twijfel, dat het herkennen en vaststellen van familiaire en erfelijke aanleg bij mensen met 314
colorectaal carcinoom (CRC) leidt tot betere adviezen voor behandeling en follow-up van patiënten 315
met colorectaal carcinoom en voor preventief onderzoek bij familieleden. 316
317
De richtlijn Erfelijke darmkanker is bedoeld om de nieuwe kennis en technieken onderbouwd, efficiënt 318
en eenduidig in te passen in de gezondheidszorg en optimaal gebruik te maken van technieken voor 319
vroege opsporing en behandeling. In de oncologie zijn chirurg, medisch oncoloog, mdl-arts en 320
radiotherapeut al lang gewend gezamenlijk tot beleid te komen voor oncologische patiënten. In 321
toenemende mate zijn ook klinisch genetici betrokken bij de diagnostiek van een erfelijke aandoening 322
bij patiënten met kanker en bij risicovoorlichting aan familieleden. Ook de huisarts krijgt veel vragen 323
over dit onderwerp. Het terrein van multidisciplinaire zorg is daarmee completer geworden. 324
325
Het wordt steeds duidelijker dat leefstijl van invloed is op het krijgen van kanker. Voor darmkanker 326
betreft dit ondermeer het gebruik van gezonde voeding en een gezond gewicht. De voor iedereen 327
geldende adviezen over een gezondere leefstijl zijn ook van toepassing op patiënten met een erfelijke 328
aanleg. In deze richtlijn geven we geen aanvullende adviezen voor mensen met een erfelijke aanleg 329
voor darmkanker. 330
331
Wij hopen van harte, dat deze revisie van de richtlijn uit 2008 in de praktijk goed te gebruiken is. Ten 332
dienste van verder overleg is een lijst opgenomen met contactgegevens van centra, instanties en 333
verenigingen, die speciale expertise hebben op het gebied van erfelijke tumoren (zie hoofdstuk 11.4 334
Adressen). 335
336
Inleiding 337
Colorectaal carcinoom (CRC) 338
Ongeveer 5% van alle gevallen van colorectaal carcinoom (CRC) is erfelijk bepaald. Hoewel erfelijke 339
tumoren daarmee een relatief klein onderdeel uitmaken van alle gevallen van CRC, gaat het in deze 340
richtlijn niettemin over grote groepen patiënten. Dat komt in de eerste plaats door de hoge incidentie 341
van CRC, waardoor 5% toch een groot aantal patiënten en familieleden betreft. Belangrijker is echter, 342
dat de vraag naar erfelijke aanleg bij ongeveer 15-20% van alle gevallen van CRC aan de orde komt, 343
door een jonge leeftijd van diagnose (< 50 jaar) en/of door een positieve familieanamnese voor 344
darmkanker. Ook bij ‘familiair CRC' is er een verhoogde kans op CRC voor verwanten. Tenslotte is 345
een grote groep patiënten wegens adenomateuze darmpoliepen onder endoscopische controle; 346
colorectaal carcinoom ontstaat meestal uit het voorstadium van een adenomateuze poliep. Zowel 347
adenomateuze poliepen als colorectaal carcinoom komen familiair voor. 348
Al met al krijgen vele huisartsen, MDL-artsen, oncologische specialisten en klinisch genetici vragen 349
over erfelijk en familiair CRC. Dit was in 2008 reden voor de Vereniging Klinische Genetica Nederland 350
om in samenwerking met Integraal Kankercentrum Nederland, en de Orde van Medisch Specialisten 351
deze richtlijn op te stellen. In 2014 is deze richtlijn geüpdatet middels een revisie. 352
Oncogenetica en multidisciplinaire zorg 353
Patiënten met erfelijke aanleg voor tumoren vereisen multidisciplinaire zorg. De expertise van het 354
klinisch-genetisch centrum is nodig voor familieonderzoek, DNA-diagnostiek en risicovoorlichting. De 355
expertise van de verschillende behandelende specialismen is nodig voor het traject van diagnostiek, 356
behandeling en preventie (periodieke controle, profylactische operatie). 357
358
Doelstelling 359
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
12
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. 360
De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming 361
gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. 362
363
Doelgroep 364
De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met de zorg voor patiënten met CRC of erfelijke 365
aanleg voor CRC bezig houden, zoals klinisch genetici, genetisch consulenten, pathologen, 366
huisartsen, MDL-artsen, chirurgen, internisten, gynaecologen, urologen, kinderartsen, dermatologen, 367
verpleegkundigen, psychologen, maatschappelijk werkers en epidemiologen. 368
369
Doelpopulatie 370
De doelgroep waarvoor deze richtlijn met name is opgesteld betreffen patiënten en familieleden met 371
(een voorstadium van) CRC, endometriumcarcinoom en overige Lynch syndroom en Polyposis 372
syndroom geassocieerde tumoren, alsmede patiënten en familieleden met familiair voorkomen van 373
CRC. 374
375
Uitgangsvragen 376
De uitgangsvragen voor deze revisie van de richtlijn van 2008, die de basis vormen voor de 377
verschillende hoofdstukken van deze richtlijn, zijn als aparte bijlage (zie bijlage 5) opgenomen. De 378
richtlijn beoogt een antwoord te geven op de meest prangende knelpunten uit de praktijk en niet zoals 379
in een leerboek een volledig overzicht te geven van alle aspecten die voor de diagnose en 380
behandeling nodig zijn. 381
382
Samenstelling van de werkgroep 383
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 14 384
disciplines (zie bijlage 1 en 2), aangevuld met methodologische experts. De patiëntenorganisatie 385
Stichting Lynch Polyposis (voorheen Vereniging HNPCC en Polyposis Contactgroep) heeft 386
geparticipeerd in de werkgroep en klankbordgroep. Bij het samenstellen van de werkgroep werd 387
rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, gericht op een evenredige 388
vertegenwoordiging van de verschillende wetenschappelijke verenigingen, ‘scholen' en academische 389
achtergronden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door 390
hun vereniging (zie bijlage 2 ). 391
392
Patiëntenperspectief 393
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. 394
Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers 395
aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. 396
Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd. 397
Tijdens het richtlijntraject heeft een gesprek plaatsgevonden tussen patiëntvertegenwoordigers en de 398
procesbegeleider. Een patiëntvertegenwoordiger was aanwezig bij alle vergaderingen van de 399
richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld teneinde het 400
patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren. De Leven met Kanker 401
Beweging is geconsulteerd in de externe commentaarronde. 402
403
Wetenschappelijke bewijsvoering 404
De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd 405
wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van 406
systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase, Cinahl en PsychInfo. De 407
geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de periode 1993 tot 2005; in sommige 408
gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Voor de revisie in 2014 is op basis van dezelfde criteria 409
literatuur gezocht in de periode 2008 tot en met maart 2014. 410
411
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
13
Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden 412
andere richtlijnen aangaande erfelijke darmkanker geraadpleegd. De artikelen werden geselecteerd 413
op grond van de volgende criteria: overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige 414
publicaties, gepubliceerd als ‘full paper' (bij uitzondering abstracts) en studietype. 415
Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over 416
die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde 417
artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs. De beschrijving en beoordeling van de 418
verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘samenvatting van de 419
literatuur'. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is 420
weergegeven. 421
422
Totstandkoming van de aanbevelingen 423
Voor het komen tot een aanbeveling voor de praktijk zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak 424
andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale 425
technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze 426
aspecten worden besproken na de ‘Conclusie' en is weergegeven als ‘Overweging’. Hierin wordt de 427
conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een 428
afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk 429
geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze 430
overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format' heeft als 431
doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens 432
de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. 433
434
Juridische betekenis van richtlijnen 435
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen 436
inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg 437
te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in 438
individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, 439
als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt 440
afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de 441
patiënt worden gedaan. 442
443
Autorisatie 444
De richtlijn is geautoriseerd door de volgende deelnemende verenigingen (zie bijlage 3). 445
446
Relatie met andere richtlijnen 447
De richtlijn colorectaalcarcinoom 2014, endometriumcarcinoom 2011, erfelijk ovariumcarcinoom 2014, 448
ovariumcarcinoom 2012, maagcarcinoom 2009, schildkliercarcinoom 2014, urotheelcarcinoom van de 449
blaas 2009 en peutz-jeghers-syndroom 2010 450
De teksten zijn te vinden via www.oncoline.nl en www.richtlijnendatabase.nl. 451
452
Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 453
Door de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen is in mei 2013 de GRADE (Grading of 454
Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Nederlandse Richtlijn Coloscopie 455
Surveillance uitgegeven. Deze richtlijn gaat uit van de criteria van de richtlijn erfelijke darmtumoren 456
voor het bepalen van het risico op familiaire belasting. Voor het geven van een surveillance interval 457
wordt in deze richtlijn rekening gehouden met een eventuele familiaire belasting. Er wordt in deze 458
richtlijn geen surveillance advies gegeven voor patiënten met een erfelijk CRC syndroom zoals 459
bijvoorbeeld Lynch syndroom en FAP. 460
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
14
2. VERWIJSCRITERIA VOOR VERWIJZING NAAR DE KLINISCH GENETICUS 461
(tekst 2014) 462
463
2.1 Patiënten met Colorectaal carcinoom (CRC) 464
Verwijscriteria voor patiënten met CRC naar een klinisch geneticus. 465
466
Personen met CRC (onder de 70 jaar) 467
CRC < 40 jaar iedereen ongeacht de IHC of MSI uitslag 468
CRC < 70 jaar met aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch 469
repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit) zonder hypermethylering van de MLH1-promoter# 470
Tweede CRC bij dezelfde patiënt < 70 jaar (of een Lynch syndroom geassocieerde maligniteit*) 471
CRC < 70 jaar en eerstegraads familielid$ CRC (of een Lynch syndroom geassocieerde 472
maligniteit*): beide < 70 jaar en 1 x < 50 jaar 473
CRC < 70 jaar en twee of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of een met Lynch 474
syndroom geassocieerde maligniteit, bij allen < 70 jaar 475
CRC < 70 en daarnaast 476
o 10 of meer adenomen < 60 jaar of (cumulatief) 477
o 20 of meer adenomen < 70 jaar of (cumulatief) 478
o 5 of meer (proximale) serrated poliepen waarvan 2 tenminste 10 mm groot, óf 20 479
verspreid door het colon ongeacht de afmeting, conform WHO criteria [WHO 2010] 480
CRC of EC < 70 en minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd wordt via patholoog getest 481
op IHC afwijkingen van mismatch repair-eiwitten, indien aanwijzingen voor mismatch repair 482
deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit zonder 483
hypermethylering van de MLH1-promoter) verwijzen naar klinisch geneticus. 484
485 # CRC 40-50 jaar: indien geen aanwijzing voor mismatch repair deficiëntie en geen andere 486
aanwijzingen voor een erfelijke aanleg kan volstaan worden met langdurig surveillance advies aan 487
patiënt en eerstegraads familieleden met coloscopie vanaf 45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3 488
Surveillance) 489
490
[NB CRC of EC < 70 en langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, alleen IHC of MSI testen 491
op indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar 492
de klinisch geneticus]. 493
494
Bij zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van bovenstaande criteria overleg met 495
klinisch geneticus. 496
497
Voor hypermethylering zie hoofdstuk 5.2.1 Laboratoriumonderzoek. 498
499
* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaalcarcinoom, endometriumcarcinoom, 500
ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom 501 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 502
# Eerste graads familieleden: ouders, kinderen, broers, zussen 503
† Tweede graads familieleden: grootouders, kleinkinderen, ooms, tantes 504
505
506
2.1.1 Colorectaal carcinoom (CRC) op jonge leeftijd 507
Verwijscriteria voor patiënten met een colorectaalcarcinoom op zeer jonge leeftijd naar een klinisch 508
geneticus. 509
Diagnostiek colorectaalcarcinoom (non-polyposis) op zeer jonge leeftijd (tekst 2014) 510
511
Uitgangsvraag 19A (consensus based) 512
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
15
Bij patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40 jaar) moet welke DNA diagnostiek worden ingezet 513
om erfelijk CRC aan te tonen/uit te sluiten? 514
515
Inleiding 516
Het op jonge leeftijd optreden van CRC (<40 jaar) is een sterke aanwijzing voor een erfelijke 517
predispositie voor deze aandoening. Met IHC/MSI analyse kan een belangrijke erfelijke factor, het 518
Lynch syndroom, grotendeels aangetoond of uitgesloten worden. 519
Echter, een niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten en/of MSS uitslag sluit een 520
andere predispositie niet uit. Het kan dan gaan om een zeldzamer nu bekende aanleg, waaronder 521
syndromen zoals het PTEN Hamartoma Tumor Syndroom (PHTS, voorheen Cowden syndroom) en 522
Peutz-Jeghers syndroom, maar ook nog onbekende aanlegfactoren kunnen een rol spelen. Bij jonge 523
patiënten met colorectaal carcinoom dient daarom altijd overwogen te worden of sprake kan zijn van 524
een dergelijke andere bekende of onbekende aanleg, waarbij de klinisch geneticus een belangrijke rol 525
kan spelen. 526
527
Literatuurbespreking 528
In een groep van 38 jonge (<40 jaar) patiënten met CRC werd bij 15 patiënten middels gerichte 529
genetische analyses op basis van MSI-status en polyposis door Tanskanen een genetische oorzaak 530
gevonden [Tanskanen 2013]. Van de overige 23 patiënten werd met exoom sequencing in normaal 531
weefsel één patiënt met MLH1 mutatie gedetecteerd, waarbij de data-analyse gericht was op de 532
genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC, MUTYH, SMAD4, BMPR1A, LKB1/STK11, en PTEN. De 533
tumor van deze patiënt was MSI-positief. Omdat genetische testgegevens voor deze patiënt niet 534
beschikbaar waren, is het onduidelijk of deze diagnose reeds in het reguliere diagnostische traject 535
was gevonden. Op basis van deze gegevens concluderen de auteurs dat alle klinisch relevante 536
mutaties gevonden worden met genspecifieke testen op basis van MSI-status en polyposis 537
[Tanskanen 2013]. 538
Met next-generationsequencing (panel-based testing met ColoNext: APC, MUTYH, PTEN, SMAD4, 539
BMPR1A, MMR-genen, STK11,TP53, CHECK2, CDH1) bij 586 patiënten, waarvan er 312 zelf CRC 540
hadden gehad, toonde Cragun bij 10,4% een pathogene mutatie aan (waarvan 7.2% direct klinisch 541
relevant na uitsluiting van 8 CHEK2 en 11 MUTYH heterozygoten) en bij 20,1% variants of unknown 542
significance (VUS) [Cragun 2014]. Van de 42 patiënten met een ‘actionable’ resultaat, voldeden er 30 543
(71%) duidelijk aan de ‘syndrome-based testing guidelines’. Details van de mutaties in deze groep 544
worden niet gegeven. Van de 12 patiënten die niet voldeden aan de door hen gebruikte genspecifieke 545
klinische criteria, zouden volgens de gangbare richtlijnen 2 mutaties geclassificeerd worden als 546
variants of unknown significance (VUS). Acht van de tien patiënten met een duidelijk pathogene 547
mutatie hadden zelf CRC of een duidelijk polyposis beeld ontwikkeld. Voor zover bekend was de 548
leeftijd van diagnose van CRC in deze groep maximaal 41 jaar. Bij 4 patiënten werd een 549
‘onverwachte’ diagnose gesteld (1 SMAD4-mutatie bij een patiënt met CRC van 30 jaar, 1 APC 550
mutatie bij een patiënt met CRC van 39 jaar met 2-5 poliepen, biallelische MUTYH mutaties bij een 551
patiënt van 41 jaar en UTC en een patiënt van 51 jaar met Lynch werd uitgesloten, biallelische 552
MUTYH-mutaties bij een patiënt met CRC van 26 jaar met ook 2-5 adenomateuze poliepen) [Cragun 553
2014]. 554
Ngeow onderzocht 603 patiënten (mediane leeftijd: 51 jaar; range, 2-89 met ≥5 gastrointestinale 555
poliepen, waaronder 1 hamartoom of 1 hyperplastische/serrated poliep op mutaties in PTEN, 556
BMPR1A, SMAD4, STK11 en ENG. Van deze patiënten ontwikkelden 119 (20%) een colorectaal 557
carcinoom op een gemiddelde leeftijd van 53 jaar [Ngeow 2013]. Bij 13% van de totale groep werd 558
een missense of truncerende mutatie gevonden in PTEN, BMPR1A, SMAD4, ENG, of STK11. 559
Onduidelijk is of alle missense mutaties volgens geldende richtlijnen geclassificeerd mogen worden 560
als pathogeen. Truncerende mutaties werden gevonden in PTEN (n=8), BMPR1A (n=12), SMAD4 561
(n=18), STK11 (n=5). Leeftijd <40, specifieke histologie van poliepen en mannelijk geslacht waren 562
predictoren voor het vinden van een missense of truncerende mutatie [Ngeow 2013]. 563
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
16
In 89 patiënten met microsatellite-low ofstable CRC gediagnostiseerd <40 years of voldoend aan de 564
Bethesda criteria, zonder een polyposis phenotype, en 693 non-CRC patiënten met 1-13 565
adenomateuze colorectale poliepen vond Knopperts geen bi-allelische MUTYH hotspot mutaties 566
p.Y179C, p.G396D of p.P405L [Knopperts 2013]. Omdat op basis van eerdere studies 70% van de 567
MAP-patiënten verklaard worden door een combinatie van deze 3 mutaties, duiden deze gegevens 568
erop dat in de Nederlandse populatie bi-allelische MUTYH mutaties nauwelijks bijdragen aan het 569
ontwikkelen van colorectaal kanker in afwezigheid van polyposis [Knopperts 2013]. 570
DeRycke deed exoom sequencing in 40 CRC cases uit 16 multicasestambomen en identificeerde 32 571
nonsense of splice-site SNVs, 375 missense SNVs, 1,394 synonymous or noncoding SNVs, and 50 572
indels [deRijcke 2013]. Zij vonden geen pathogene mutaties in genen die duidelijk met een verhoogd 573
CRC risico zijn geassocieerd. Ook vonden zij geen genen met duidelijke pathogene mutaties in 574
meerdere families (alleen twee varianten in CENPE en KIF23) [DeRijcke 2013]. 575
Smith zocht met exoom sequencing bij 50 sporadische patiënten met CRC (18 gediagnostiseerd ≤35 576
jaar) naar kiembaanmutaties in 1138 genen die een rol kunnen spelen in colorectale tumorigenese 577
[Smith 2013]. Bij 3 patiënten werd een direct klinisch relevante mutatie gevonden in respectievelijke 578
APC, POLE en BRCA1. De betekenis van mutaties in andere genen (met name NOTCH3 bij een 579
darmkankerpatiënt van 29 jaar) is vooralsnog onduidelijk [Smith 2013]. 580
Met whole-genomesequencing van 15 indexpatiënten met meer dan 10 adenomen op de leeftijd van 581
60 jaar en 5 van hun verwanten, identificeerde Palles één pathogene APC en één pathogene MSH6 582
mutatie [Palles 2013]. In de overige 13 families werden een heterozygote POLE en POLD1 mutatie 583
gevonden, die cosegregeerden en bovendien ook in een validaticohort konden worden aangetoond 584
[Palles 2013]. 585
Neveling vond bij één van de 35 patiënten met een microsatelliet instabiele CRC tumor 586
gediagnosticeerd voor de leeftijd van 40 jaar een bi-allelische MUTYH mutatie met exome sequencing 587
[Neveling 2013]. 588
589
De Voer deed genoomwijde en targeted copy number en mutatie analyses in kiembaan 590
DNA van 208 patiënten met familiair of early-onset (<40 jaar) MSS colorectaal carcinoom. De Voer 591
identificeerde chromosomale deleties of heterozygote mutaties in the spindle assembly checkpoint 592
genes BUB1 and BUB3 bij 2.9% van deze patiënten [de Voer 2013]. Een aantal van deze patiënten 593
bleken in verschillende weefsels een mozaïek aneuploidie beeld en dysmorfe kenmerken te hebben. 594
De rol van deze genen bij het ontstaan van darmkanker op jonge leeftijd moet nog worden bevestigd 595
in onafhankelijke studies [De Voer 2013] 596
597
In februari 2014 beschreven Valle et al een nieuwe mutatie in POLD1 c.1421T>C (p.Leu474Pro) in 598
een Amsterdam II MSS familie [Valle 2014]. De indexpatiënt was een vrouw met een goed 599
gedifferentieerd CRC en een synchrone GIST in het colon op 36-jarige leeftijd. Zij had zowel bij de 600
resectie als bij de follow up geen poliepen. Haar moeder had een endometriumcarcinoom op 52-jarige 601
leeftijd en een maternale tante zowel CRC als endometriumcarcinoom op respectievelijk 33- en 56-602
jarige leeftijd, zonder poliepen bij de operatie en bij de follow-up. Een maternale oom werd 603
gediagnosticeerd met maagcarcinoom op 72-jarige leeftijd en zijn dochter overleed op 42-jarige leeftijd 604
aan een hersentumor. De maternale grootmoeder overleed aan blaaskanker op 51-jarige leeftijd. De 605
tante bleek eveneens draagster van de POLD1-mutatie (moeder dus obligaat draagster) [Valle 2014]. 606
Samen met de 13 families met POLE-mutaties beschreven door Palles et al 2013 zijn er nu in 607
internationale literatuur in totaal 14 families beschreven met de POLE p.L424V mutatie [Palles 2013, 608
Valle 2014]. Elf waren CRC-only en/of polyposis families. Van de andere twee families zijn een 609
astrocytoom en tumoren van de ureter, ovaria en borst gerapporteerd in dragers of waarschijnlijke 610
dragers die ook tenminste twee CRC’s hadden [Palles 2013, Valle 2014]. 611
Van de mutatiedraagster beschreven door Smith met CRC 26 is geen informatie bekend in de familie 612
over het voorkomen van carcinomen of polyposis [Smith 2013. 613
614
615
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
17
Conclusies 616
Iedere patiënt met CRC <40 jaar dient ook bij niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten 617
en/of MSS in de tumor verwezen te worden naar een klinisch geneticus ter beoordeling van eventuele 618
syndromale kenmerken (een conbinatie van verschijnselen waarbij je aan syndromen kunt denken) en 619
om indien relevant mogelijke implicaties van uitgebreidere gen-testen ofwel het veilig stellen van 620
gegevens en materiaal voor eventueel toekomstig onderzoek te bespreken. 621
622
Bij patiënten met CRC < 40 jaar met een MSS tumor levert aanvullende moleculair genetische 623
diagnostiek van grotere aantallen genen (bijvoorbeeld met panels of exoom analyse) op dit moment 624
weinig aanvullende klinisch relevante diagnoses op. 625
626
Overwegingen 627
Klinische en Moleculaire Genetica zijn enorm in ontwikkeling. Klinische Genetica is een academisch 628
specialisme en heeft daarmee niet alleen een zorg, maar ook een wetenschappelijke en onderwijs 629
taak. Bij patiënten en families, waarin met de huidige mogelijkheden geen erfelijke aanleg wordt 630
gevonden, maar de kans op een aanleg wel groot lijkt, is het daarom wenselijk dat nieuwe technieken 631
ontwikkeld en ingezet worden, om alsnog tot een diagnose te komen. Hierbij is het uiteraard van 632
belang dat zorgvuldige counseling van de betreffende patiënten plaatsvindt over de kans dat deze 633
technieken leiden tot een duidelijke diagnose en met name ook de kans op potentieel ongewenste 634
bevindingen. Traditionele DNA diagnostiek en ‘multi-gene’ testen zou daarom alleen door een klinisch 635
geneticus moeten worden aangevraagd. 636
Aanbevelingen 637
Iedere CRC patiënt < 40 jaar dient ook bij niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten 638
(IHC) en/of MSS in de tumor ter beoordeling van eventuele (syndromale) aanlegfactoren naar een 639
klinisch geneticus verwezen te worden. 640
De werkgroep is van mening dat bij patiënten met CRC < 40 jaar met goede klinische evaluatie 641
aanvullende moleculair genetische diagnostiek van grotere aantallen genen (bijvoorbeeld met panels 642
of (gefilterde) exoom analyse) bij patiënt met niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten 643
en/of MSS in de tumor op dit moment weinig aanvullende klinisch relevante diagnoses oplevert. Indien 644
er poliepen aanwezig zijn, kan er wel reden zijn voor aanvullende diagnostiek (zie hoofdstuk 2.3 645
Patiënt met poliepen). 646
Het valt te verwachten dat het aantal klinische relevante genen en de kennis over de klinische 647
betekenis van deze genen de komende jaren toe blijft nemen, waardoor de meerwaarde van testen 648
van grotere aantallen genen toeneemt. Met het oog hierop dienen gegevens en materiaal veilig 649
gesteld te worden voor eventueel toekomstig onderzoek. Ook kan het aanbieden van uitgebreider 650
onderzoek van grotere aantallen genen aan geselecteerde patiënten soms wel diagnostische 651
meerwaarde hebben en bijdragen aan de ontwikkeling van diagnostische en preventieve 652
mogelijkheden in deze patiëntengroep en hun familieleden. 653
Indien de patiënt een groter genenpanel of (gefilterde) exoom analyse wordt aangeboden dient goede 654
counseling plaats te vinden met name over mogelijke onduidelijke uitslagen variants of unknown 655
significance (VUS) en toevalsbevinding. 656
De werkgroep is van mening dat traditionele DNA diagnostiek in de kiembaan en ‘multi-gene’ testen in 657
principe alleen door een klinisch geneticus moeten worden aangevraagd. 658
Nieuwe referenties 659
1. Buchanan D, Clendenning M, Haile RW, et al. Identification of novel variants in colorectal cancer 660
families by high-throughput exome sequencing. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 661
Jul;22(7):1239-51. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1226. Epub 2013 May 1. 662
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
18
2. Cragun D, Radford C, Dolinsky J, et al. Panel-Based Testing for Inherited Colorectal Cancer: A 663
descriptive study of clinical testing performed by a U.S. Laboratory. Clin Genet. 2014 Feb 9. doi: 664
10.1111/cge.12359. [Epub ahead of print] 665
3. DeRycke MS1, Gunawardena SR, Middha S, et al. Identification of novel variants in colorectal 666
cancer families by high-throughput exome sequencing. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 667
Jul;22(7):1239-51. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1226. Epub 2013 May 1. 668
4. Kilpivaara O, Aaltonen LA. Diagnostic cancer genome sequencing and the contribution of germline 669
variants. Science. 2013 Mar 29;339(6127):1559-62. doi: 10.1126/science.1233899. 670
5. Knopperts AP, Nielsen M, Niessen RC, et al. Contribution of bi-allelic germline MUTYH mutations 671
to early-onset and familial colorectal cancer and to low number of adenomatous polyps: case-672
series and literature review. Fam Cancer. 2013 Mar;12(1):43-50. 673
6. Ngeow J, Heald B, Rybicki LA, et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11, 674
and ENG mutations in patients with moderate-load colorectal polyps.Gastroenterology. 2013 675
Jun;144(7):1402-9, 1409.e1-5. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.001. Epub 2013 Feb 8 676
7. Neveling K, Feenstra I, Gilissen C, et al. A post-hoc comparison of the utility of sanger 677
sequencing and exome sequencing for the diagnosis of heterogeneous diseases. Hum Mutat. 678
2013 Dec;34(12):1721-6. 679
8. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of 680
POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 681
Feb;45(2):136-44. doi: 10.1038/ng.2503. Epub 2012 Dec 23. 682
9. Smith CG, Naven M, Harris R, et al. Exome resequencing identifies potential tumor-suppressor 683
genes that predispose to colorectal cancer. Hum Mutat. 2013 Jul;34(7):1026-34. doi: 684
10.1002/humu.22333. Epub 2013 May 20. 685
10. Tanskanen T, Gylfe AE, Katainen R, et al. Exome sequencing in diagnostic evaluation of 686
colorectal cancer predisposition in young patients.Scand J Gastroenterol. 2013 Jun;48(6):672-8. 687
doi: 10.3109/00365521.2013.783102. Epub 2013 Apr 2. 688
11. Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. New insights into POLE and POLD1 germline 689
mutations in familial colorectal cancer and polyposis. Hum Mol Genet. 2014 Jul 1;23(13):3506-12. 690
12. de Voer RM, Geurts van Kessel A, Weren RD, et al. Germline mutations in the spindle assembly 691
checkpoint genes BUB1 and BUB3 are risk factors for colorectal cancer. Gastroenterology. 2013 692
Sep;145(3):544-7. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.001. Epub 2013 Jun 5. 693
694
695
2.2 Personen zonder CRC of polyposis 696
Verwijscriteria voor patiënten zonder colorectaalcarcinoom of polyposis naar een klinisch geneticus. 697
698
Persoon zonder CRC of polyposis met in de familieanamnese één van de volgende kenmerken: 699
eerstegraads familielid$ CRC < 50 jaar, (indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of kan 700
laten verwijzen)#. 701
drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC (of een met Lynch syndroom 702
geassocieerde maligniteit*) < 70 jr 703
kiembaanmutatie in één van de mismatch repair genen in de familie. 704
705 # = voor 1
e graads familieden van iemand met CRC 40-50 jaar, en geen aanwijzing voor mismatch 706
repair deficiëntie of syndromale kenmerken, kan volstaan worden met surveillance: coloscopie vanaf 707
45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3) 708
709
* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaalcarcinoom, maagcarcinoom, endometriumcarcinoom, 710
ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom. 711 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 712
# Eerste graads familieleden: ouders, kinderen, broers, zussen 713
† Tweede graads familieleden: grootouders, kleinkinderen, ooms, tantes 714
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
19
2.3 Patiënt met poliepen 715
Verwijscriteria voor patiënten met poliepen naar een klinisch geneticus. 716
717
Personen met poliepen (onder de 70 jaar) 718
Adenomateuze poliepen: 719
o 1 advanced adenoom in het colon < 40 jaar 720
o 10 of meer adenomen < 60 jaar (cumulatief) 721
o 20 of meer adenomen < 70 jaar (cumulatief) 722
Serrated poliepen 723
o 20 of meer serrated poliepen ongeacht lokatie (maar tenminste 3 proximaal van het 724
sigmoïd) 725
o 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen proximaal van het sigmoïd 726
waarvan 2 tenminste 1 cm. 727
Peutz-Jeghers type poliepen/hamartomen/juveniele poliepen 728
o 2 of meer histologisch bevestigd #
729
730 # = indien slechts 1 histologisch bevestigde poliep aanwezig is dienen er voor verwijzing andere 731
kenmerken van een hamartomateus polyposis syndroom of een dergelijk syndroom in de familie 732
aanwezig te zijn 733
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
20
734
Verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Verwijzen naar Klinisch
Geneticus
IHC of MSI afwijkend (zonder
hypermethylering MLH1 promotor)
IHC of MSI afwijkend (zonder
hypermethylering MLH1 promotor)
Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar met IHC of MSI test uitslag
Colorectaal carcinoom onder 40
jaar
Colorectaal carcinoom onder 40
jaar
Nee
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Nee
Serrated poliepen:- 20 verspreid door het colon óf- 5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Serrated poliepen:- 20 verspreid door het colon óf- 5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Nee
Zelf CRC en familie verhaal positief:Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met colorectaal carcinoom onder 70 jaar
Zelf CRC en familie verhaal positief:Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met colorectaal carcinoom onder 70 jaar
Nee
Niet verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Niet verwijzen naar Klinisch
GeneticusNee
JaVerwijzen naar
Klinisch Geneticus
Verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Colorectaal carcinoom onder 40
jaar of adenoom onder 40 jaar
Colorectaal carcinoom onder 40
jaar of adenoom onder 40 jaar
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70
jaar
Nee
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon óf-5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon óf-5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm
Nee
Zelf CRC <70 en familie verhaal positief:-Tenminste 1 broer, zus of ouder met CRC of endometrium-carcinoom < 70 jaar en CRC bij patiënt of familielid vastgesteld < 50 jaar-Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met CRC of endometrium-carcinoom onder 70 jaar
Zelf CRC <70 en familie verhaal positief:-Tenminste 1 broer, zus of ouder met CRC of endometrium-carcinoom < 70 jaar en CRC bij patiënt of familielid vastgesteld < 50 jaar-Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met CRC of endometrium-carcinoom onder 70 jaar
Nee
Niet verwijzen naar Klinisch
Geneticus
Niet verwijzen naar Klinisch
GeneticusNee
Ja
Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar zonder IHC of MSI onderzoek (of niet bekend)
Adenomateuze poliepen:-1 advanced adenoom < 40 jr-10 adenomen < 60 jr-20 adenomen <70 jr
Adenomateuze poliepen:-1 advanced adenoom < 40 jr-10 adenomen < 60 jr-20 adenomen <70 jr
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon of-5 proximaal in het colon, waarvan 2 groter dan 1 cm
Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon of-5 proximaal in het colon, waarvan 2 groter dan 1 cm
Nee
Peutz-Jeghers poliepen:-2 of meer histologisch bevestigd
Peutz-Jeghers poliepen:-2 of meer histologisch bevestigd
Nee
Familie verhaal positief:-tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 50 jr bij een van hen-tenminst 3 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 70 jr
Familie verhaal positief:-tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 50 jr bij een van hen-tenminst 3 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 70 jr
Nee
Familie anamnese enigermate positief: -tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC tussen 50 en 70 jr
Familie anamnese enigermate positief: -tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC tussen 50 en 70 jr
Nee
Verwijzen naar Klinisch Geneticus
Verwijzen naar Klinisch Geneticus
Verwijzen voor coloscopie, 1 x per 5
jaar, vanaf 45 jaar
Verwijzen voor coloscopie, 1 x per 5
jaar, vanaf 45 jaarJa
Niet verwijzen naar Klinisch Geneticus
Niet verwijzen naar Klinisch Geneticus
Ja
Ja
Verwijscriteria patiënt zonder CRC
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
21
2.4 Patiënt met endometriumcarcinoom 735
Verwijscriteria voor patiënten met endometriumcarcinoom naar een klinisch geneticus. 736
737
Patiënt met endometriumcarcinoom 738
Endometriumcarcinoom < 40 jaar 739
Endometriumcarcinoom < 70 jaar met aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende 740
IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit) zonder hypermethylering MLH1-741
promoter. 742
Endometriumcarcinoom en CRC of een Lynch syndroom geassocieerde maligniteit bij dezelfde 743
patiënt < 70 jaar. 744
Endometriumcarcinoom < 70 jaar en eerstegraads familielid met endometriumcarcinoom (of met 745
een Lynch syndroom geassocieerde maligniteit *): beide < 70 jaar en 1 x < 50 jaar 746
Endometrium < 70 jaar en twee of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden met 747
endometriumcarcinoom of een met Lynch syndroom geassocieerde maligniteit, bij allen < 70 jaar. 748
749
[NB EC < 70 en langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, alleen IHC of MSI testen op 750
indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar de 751
klinisch geneticus]. 752
753
Bij een zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van bovenstaande criteria of bij twijfel overleg met 754
een klinisch geneticus. 755
756
* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaalcarcinoom, endometriumcarcinoom, 757
ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom. 758 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 759
# Eerste graads familieleden: ouders, kinderen, broers, zussen 760
† Tweede graads familieleden: grootouders, kleinkinderen, ooms, tantes 761
762
763
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
22
3 RISICOCOMMUNICATIE 764
(tekst 2008, update in 2014) 765
766
Literatuurbespreking 767
De communicatie over risico´s is van cruciaal belang. Immers, ‘informed consent' houdt in, dat de 768
patiënt beslissingen neemt op basis van juiste en goed begrepen informatie. Er is weinig literatuur 769
specifiek gericht op communicatie tussen patiënt en behandelaar over een verhoogd risico op erfelijke 770
darmkanker. Wel is er veel literatuur beschikbaar over risicocommunicatie in brede zin. Een belangrijk 771
probleem is dat vele risicoparameters afgeleide maten zijn, die zowel de arts als de patiënt niet direct 772
aanspreken en die in beide groepen kunnen leiden tot begripsverwarring [Grimers 1999, Gigerenzer 773
2003]. 774
775
In deze richtlijn worden vooral cumulatieve lifetime risco’s gebruikt. Als echter aan een patiënt wordt 776
meegedeeld, dat hij/zij een kans van 30% heeft op een bepaalde ziekte, kan de patiënt dit zo 777
opvatten, dat er in elk geval enige vorm van ziekte zal optreden; beter kan worden gesteld, dat van de 778
100 individuen in een gelijke situatie als die van de patiënt er 30 de betreffende aandoening krijgen 779
[Gigerenzer 2003]. 780
781
Figuur 1. Afbeelding met 100 personen, ondersteunend aan medische beslisingen tussen 782
professional en patiënt. 783
784
Hulpmiddel medische besliskunde 785
786
Met betrekking tot voorwaardelijke kansen blijkt dat ook artsen statistische informatie beter begrijpen 787
als gecommuniceerd wordt in absolute risicocijfers; de stelling, dat van 8 vrouwen met borstkanker er 788
7 een positieve uitslag op het mammogram zullen hebben blijkt duidelijker dan wanneer dit gegeven 789
wordt uitgedrukt als sensitiviteit van het mammogram [Gigerenzer 2003]. Relatieve risico's zijn 790
verwarrend, omdat de referentiegroep niet meteen duidelijk is. Als door een preventieve ingreep de 791
kans op sterfte aan een ziekte van 5 op 100 wordt gereduceerd tot 1 op 100 is de risicoreductie 80%. 792
Als echter in de voorlichting alleen het getal 80% wordt gebruikt zonder inzicht te geven in de absolute 793
getallen kan dit verwarrend werken [Gigerenzer 2003]. 794
795
Grimes liet zien dat ook verwarring ontstaat, als bij vergelijking van risico's verschillende noemers 796
worden gebruikt [Grimes 1999]. In die studie onder 633 vrouwen bleek men een risico van 2.6 per 797
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
23
1000 vrouwen in vergelijking met een risico van 8.9 per 1000 vrouwen beter te begrijpen dan een 798
risico van 1 op 384 tegenover 1 op 112. 799
800
In de studie van Welkenhuysen, in een proefopzet onder 300 medische studenten, kwamen twee 801
andere elementen aan bod: 802
a. het belang van een getalsmatige toelichting van het risico, en niet alleen een beschrijving in 803
categorieën als een ‘laag' en ‘hoog' risico en 804
b. het belang, dat beide kanten van de medaille worden benoemd: niet alleen het risico, dat ziekte 805
optreedt maar ook de complementaire kans, dat geen ziekte optreedt [Welkenhuysen 2001]. 806
807
Overwegingen 808
Ten eerste kunnen risico’s het beste gepresenteerd worden met zowel een getal (bijvoorbeeld 30%) 809
als een beschrijving (bijvoorbeeld ‘licht verhoogd’ of ‘sterk verhoogd’) en ten tweede dat de verbale 810
informatie visueel ondersteund dient te worden, bijvoorbeeld door een plaatje met 100 poppetjes, 811
waarvan er 30 rood gekleurd en 70 groen gekleurd zijn. In de praktijk blijkt dat in 812
voorlichtingsbrochures over erfelijke darmkanker verschillende formuleringen voor het risico op kanker 813
worden gehanteerd. 814
Aanbevelingen 815
In het kader van risicocommunicatie is de werkgroep van mening dat: 816
Gebruik van risicogetallen de voorkeur hebben boven het (alleen) gebruiken van risicocategorieën 817
(laag, matig, hoog), bij voorlichting over het risico op kanker. 818
Absolute risicocijfers de voorkeur hebben boven het (alleen) gebruiken van relatieve risicocijfers, 819
bij voorlichting over het risico op kanker. Bij vergelijking van risico's dienen geen proporties maar 820
frequenties (dezelfde noemer) gebruikt te worden. 821
Een absoluut (cumulatief) risico op kanker als kans voor een groep individuen dient te worden 822
verwoord en niet als kans voor een individuele patiënt. 823
824
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
24
4 FAMILIAIR CRC 825
4.1 Incidentie en risico’s 826
(tekst 2008, update in 2014) 827
828
Literatuurbespreking 829
Familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) wordt bij ongeveer 15-20% van de patiënten 830
gezien, vooral in een vorm die niet past bij de bekende genetische syndromen zoals Lynch syndroom 831
en de verschillende vormen van polyposis [Lynch 2003]. 832
833
Bij familiair voorkomen van CRC is er een verhoogde kans op de aandoening voor verwanten. Indien 834
echter alle individuen bij wie CRC in de familie voorkomt zouden worden meegenomen in een 835
surveillanceprogramma zou het gaan om een zeer grote heterogene groep met een sterk verschillend 836
risico op het ontwikkelen van CRC. Daarom dient onderscheid te worden gemaakt tussen individuen 837
met een lager en met een hoger risico op het ontwikkelen van CRC bij familiaire belasting. 838
839
Er wordt in de literatuur gesproken van familiair CRC wanneer de kans op CRC voor een 840
eerstegraads familielid klinisch relevant verhoogd is, veelal gesteld op minimaal 3 keer hoger dan het 841
bevolkingsrisico [Burt 2000, Kerber 2005, Rex 2000]. Familiair voorkomen van (non-polyposis) CRC 842
wordt daarom als volgt onderverdeeld: Lynch syndroom, vermoedelijk Lynch syndroom, familiair CRC 843
(een minimaal 3 keer verhoogd risico) en sporadisch CRC. In deze richtlijn wordt om redenen, die 844
uiteengezet worden in hoofdstuk 2, gekozen voor absolute risico's voor risicovoorlichting en bepaling 845
van het beleid. 846
847
Conclusies 848
Het is aangetoond dat individuen met minimaal één eerstegraads familielid met een colorectaal 849
carcinoom (CRC) een meer dan 2 keer verhoogd risico hebben op CRC ten opzichte van de 850
algemene populatie. 851
Niveau 2: B Johns 2001 166
, Baglietto 2006 18
, Butterworth 2006 50
852
853
Het is aangetoond dat individuen met twee of meer eerstegraads familieleden met een CRC of met 854
een eerstegraads familielid met een CRC gediagnosticeerd onder de 50 jaar een meer dan 3 keer 855
verhoogd risico hebben om een CRC te ontwikkelen ten opzichte van de algemene populatie. 856
Niveau 2: B Johns 2001 166
, Baglietto 2006 18
, Butterworth 2006 50
857
858
Overwegingen 859
De meeste epidemiologische studies hebben het relatieve risico (RR) berekend, de ratio van ziekte-860
incidentie bij degenen met een positieve familiegeschiedenis voor CRC vergeleken met de ziekte-861
incidentie bij degenen zonder. Het relatieve risico geeft de kans op kanker bij individuen met de 862
risicofactor ten opzichte van een controlegroep of de algemene populatie (dat wil zeggen RR=2, 863
betekent een 100% grotere kans op kanker). Het relatieve risico is echter niet de meest bruikbare 864
maat om het risico aan te duiden in de context van individuele counseling, omdat er vergelijking met 865
de achtergrond populatie voor nodig is en deze varieert voor de verschillende populaties. Een 866
cumulatief risico echter wordt uitgedrukt voor een bepaalde leeftijdsperiode of ‘lifetime', als 867
percentage, dus een cumulatief risico van 10% bij een leeftijd van 75 jaar betekent dat 10% van de 868
individuen uit de bepaalde risicogroep voor hun 75ste
levensjaar een tumor zal ontwikkelen. Voor 869
counseling van adviesvragers zijn, naast gegevens over het lifetime risk, gegevens over het 10-jaars 870
absolute risico bij een bepaalde leeftijd het meest bruikbaar. Deze zijn door Butterworth gegenereerd 871
en weergegeven in gemakkelijk af te lezen figuren [Butterworth 2006]. Met behulp van de gegevens 872
van de drie genoemde meta-analyses en het leeftijdseffect zoals beschreven in de studie van 873
Baglietto en de gegevens van de Nederlandse Kanker Registratie zijn berekeningen gemaakt voor het 874
lifetime risk op kanker en het 10 jaar absolute risico voor mensen met een eerstegraads familielid met 875
CRC [Baglietto 2006]. De jongste leeftijd van diagnose wordt hierbij gebruikt (tabellen 1, 2 en 3). 876
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
25
De getallen uit tabel 3 moeten beoordeeld worden met kennis van risicovoorlichting waarbij ook 877
andere dan de aangegeven parameters (de leeftijd van het individu, de jongste leeftijd van de 878
diagnose CRC in de familie en de overige familiegeschiedenis) in de overweging meegenomen 879
moeten worden. Voor communicatie over risico’s zie hoofdstuk 3 Risicocommunicatie. 880
881
Tabel 1. Relatief risico schatting op CRC voor een individu naar het aantal verwanten met CRC, 882
de graad van verwantschap ten opzichte van de patiënten en de leeftijd(en) bij diagnose 883
CRC bij: Relatief risico
1 eerstegraads familielid 50-70 jr 2
1 eerstegraads familielid < 50 jr 3
1 eerstegraads familielid 50-70 jr én ≥ 1 tweedegraads familielid
< 70 jr*
3
≥ 2 eerstegraads familieleden 50-70 jr 4
≥ 2 eerstegraads familieleden waarvan 1 < 50 jr 6
De data zijn geëxtrapoleerd uit de meta-analyses van Johns, Baglietto en Butterworth (zie bijlage 6) 884
* Er zijn geen goede data over het relatief risico bij het voorkomen van CRC bij een tweedegraads familielid. De data zijn 885
geëxtrapoleerd op basis van de gegevens van Butterworth 886
887
Tabel 2. Relatief risico op CRC naar aantal en leeftijd van eerstegraads familieleden met CRC, 888
uitgesplitst naar leeftijd van het individu [Butterworth 2006] 889
eerstegraads
familieleden
jongste leeftijd
aangedane familielid
leeftijd individu
<40 jr 40-49
jr
50-59
jr
60-69
jr
70+
jr
1 < 50 jaar 5.3 4.2 3.3 2.6 1.9
1 ≥ 50 jaar 3.2 2.6 2.1 1.6 1.2
≥ 2 < 50 jaar 11.4 9.2 7.2 5.6 4.2
≥ 2 ≥ 50 jaar 7.0 5.6 4.4 3.4 2.6
890
891
892
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
26
Tabel 3. Cumulatief risico op colorectaal carcinoom naar leeftijd en naar voorkomen van CRC 893
bij eerstegraads verwanten (1 of ≥ 2; leeftijd jongste familielid met CRC) 894
Periode Leeftijd van het individu
40 jr 50 jr 60 jr 70 jr
Gemiddeld 10 jaar 0.2% 0.7 % 1.6% 2.6%
levenslang 6.0% 5.9% 5.5% 4.5%
Leeftijd jongste verwant met
CRC
1
FDR*
<50 jr 10 jaar 0.8% 2.3% 4.2% 5.4%
levenslang 13.9% 13.4% 11.9% 9.1%
≥ 50 jr 10 jaar 0.5% 1.4% 2.6% 3.2%
levenslang 8.5% 8.2% 7.3% 5.5%
≥ 2
FDR*
<50 jr 10jaar 1.7% 5.0% 9.4% 12.4%
levenslang 30.1% 29.3% 26.6% 21.1%
≥ 50 jr 10 jaar 1.0% 3.0% 5.6% 7.3%
levenslang 18.5% 17.9% 16.0% 12.3%
*FDR: first-degree relative (eerstegraads familielid) 895
De relatieve risico's uit tabel 3 werden gecombineerd met kankerincidentiecijfers met het DevCan programma [DevCan 2005] 896
897
De absolute risico's weergegeven in tabel 3 zijn berekend op basis van de relatieve risico's 898
weergegeven in tabel 2, aan de hand van Nederlandse kankerincidentie cijfers, met behulp van het 899
DevCan programma [DevCan 2005]. Hierbij zijn enkele aannames gemaakt: 900
a) de leeftijdseffecten zijn hetzelfde voor individuen met 1 als voor individuen met ≥ 2 aangedane 901
eerstegraads verwanten, 902
b) een positieve familieanamnese voor CRC komt relatief weinig voor (11% van de individuen heeft 903
tenminste 1 FDR met CRC), 904
c) het relatieve risico neemt af met de leeftijd van het individu volgens de meta-analyse van Baglietto 905
(2006) 18
en 906
d) familiair voorkomen van CRC heeft alleen invloed op incidentie van en sterfte aan CRC, niet op 907
andere ziekten. Het is onduidelijk wat het effect op de risicoschatting is voor wat betreft de 908
individuen met Lynch syndroom of FAP welke in de meta-analyses geïncludeerd zijn. 909
910
In figuur 1 is een voorbeeld weergegeven voor het levenslange risico op CRC voor een gezond 911
individu van 40 jaar bij familiair voorkomen van colorectaal carcinoom. 912
913 914
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
27
Figuur 1. 915
916
917
918
Aanbeveling 919
Er dient bij familiair CRC bij bepaling van en voorlichting over het risico op CRC gebruik te worden 920
gemaakt van het lifetime risk en het 10-jaars cumulatieve risico. Het is van belang dat deze getallen 921
beoordeeld worden met kennis van risicovoorlichting, met inachtneming van de leeftijd van het 922
individu, de jongste leeftijd van de diagnose CRC in de familie en de familiegeschiedenis, en overige 923
omstandigheden, zoals de grootte van de familie. 924
925
4.2 Behandeling 926
927
Voor de behandeling van het familiair colorectaal carcinoom wordt verwezen naar de landelijke richtlijn 928
colorectaalcarcinoom (2014). 929
930
4.3 Surveillance 931
4.3.1 Coloscopie 932
933
Informatie over coloscopie vindt u in: 934
§ 8.1 Start en interval coloscopische surveillance 935
§ 8.2 Voorbereiding coloscopie 936
§ 8.3 Compliance met coloscopische surveillance 937
938
939
Aantal eerstegraads
verwanten met CRC
1
< 50 jaar >= 50 jaar
8.5%13.9%
>=2
<50 jaar >= 50 jaar
18.5%30.1%
Het levenslange risico op colorectaal carcinoom voor een gezond individu van 40 jaar bij
familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) bij één of meer eerstegraads
verwanten, naar leeftijd(en) van diagnose CRC.
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
28
4.3.2 Verwijscriteria 940
Verwijscriteria voor surveillance c.q. periodieke coloscopie vanaf 45 jaar 1x per 5 jaar (zie ook 941
hoofdstuk 8.1.1. Coloscopie) 942
943
Voor personen met de diagnose familiair CRC bestaat een indicatie voor verwijzing voor periodiek 944
endoscopisch onderzoek. 945
Dit betreft: 946
1. Personen bij wie een klinisch geneticus de diagnose erfelijke CRC (Lynch syndroom, vermoedelijk 947
Lynch syndroom en adenomateuze polyposis) heeft uitgesloten en de diagnose familiair CRC heeft 948
gesteld, komen in aanmerking voor endoscopische surveillance door de MDL-arts. 949
2. Personen met twee eerstegraads familieleden met CRC gediagnosticeerd tussen 50-70 jaar. Deze 950
familieleden dienen allen genetisch gerelateerd te zijn (van de kant van vader of moeder). 951
3. Personen met een eerstegraads familielid met CRC tussen de 50-70 jaar en een tweedegraads 952
familielid met CRC onder de 70 jaar. Deze familieleden dienen allen genetisch gerelateerd te zijn 953
(van de kant van vader of moeder). 954
4. Personen met een eerstegraad familielid met een MSI-negatieve CRC < 50 jaar. 955
5. Voor patiënten met een CRC geldt een surveillance advies (Nederlandse richtlijn coloscopie 956
surveillance) 957
958
Let op: 959
Personen met twee eerstegraads familieleden met CRC, waarvan één familielid tussen 50-70 jaar 960
is en de ander >70 jaar. Bij deze personen dient één coloscopie op 45 jaar te worden verricht, 961
waarna surveillance volgens consensus follow-up na poliepectomie volgt. Voor deze groep geldt 962
ook weer dat familieleden genetisch gerelateerd dienen te zijn. 963
Personen met twee eerstegraads familieleden met CRC tussen de 70-80 jaar. Bij deze personen 964
dient één coloscopie op 65 jaar te worden verricht, waarna surveillance volgens consensus follow-965
up na poliepectomie volgt. Deze familieleden dienen allen genetisch gerelateerd te zijn (van de 966
kant van vader of moeder). 967
Personen met één aangedaan eerstegraads familielid met CRC boven de 50 jaar komen niet in 968
aanmerking voor verwijzing naar een klinisch geneticus of voor surveillance coloscopie. 969
970
Een restgroep, die niet terugkomt in de verwijscriteria, betreft personen met twee of meer 971
eerstegraads familieleden met CRC, waarvan één familielid tussen 50-70 jaar is en de rest >70 jaar. 972
Voor deze groep geldt ook weer dat familieleden genetisch gerelateerd dienen te zijn. Zij kunnen ook 973
verwezen worden naar een klinisch geneticus 974
975
976
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
29
Figuur 1. 977
978
979
980
981
982
983
984
985
986
987
988
989
990
991
992
993
994
995
996
997
998
999
1000
1001
1002
1003
1004
1005
Bij deze indexpatiënt met CRC < 50 jaar is de uitslag van de MSI-diagnostiek normaal. De eerstegraads verwanten van deze 1006
patiënt hebben familiair colorectaal carcinoom en voldoen aan criteria voor verwijzing voor periodiek coloscopisch onderzoek 1007
(- symbool) 1008
1009
CRC < 50 jr IHC/MSI-diagnostiek:
normaal
I
II
III
IV
1 2
1 2 3 4
1
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
30
5 LYNCH SYNDROOM 1010
(tekst 2008, goedgekeurd zonder inhoudelijke wijziging) 1011
1012
Literatuurbespreking 1013
Risicoberekeningen 1014
Amsterdam criteria, Bethesda criteria 1015
De risico's op kanker bij Lynch syndroom zijn in het verleden geschat op 60-90% voor colorectaal 1016
carcinoom (CRC) en 30-40% voor endometriumcarcinoom. Beduidend lagere risico's werden 1017
gevonden voor andere tumoren uit het Lynch syndroom tumorspectrum [Watson 2001]. Genoemde 1018
kansen zijn berekend in retrospectieve cohortanalyses van families, die waren geïncludeerd op grond 1019
van klinische criteria, veelal de Amsterdam criteria. Deze series bevatten waarschijnlijk ook families 1020
die weliswaar voldeden aan deze klinische criteria maar geen erfelijk mismatch repair defect hadden 1021
(zie hoofdstuk 4 Familiair colorectaal carcinoom). Daarnaast was bij de risicocalculaties niet steeds 1022
zeker wie van de aangedane en niet-aangedane familieleden feitelijk drager van de aanleg voor Lynch 1023
syndroom was. 1024
1025
Families met bekende mutaties of aanwijzingen voor defecte mismatch repair op tumorniveau zijn in 1026
het verleden veelal in eerste instantie voor moleculaire diagnostiek in aanmerking gekomen op grond 1027
van de relatief strenge Amsterdam criteria. De risico's op CRC voor mutatiedragers, geëxtrapoleerd op 1028
basis van de resultaten uit die geselecteerde families, zouden daarom overschat kunnen zijn. Risico's 1029
op kanker berekend voor groepen mutatiedragers waaruit de indexpatiënt (proband) is weggelaten en 1030
voor groepen mutatiedragers die via minder stringente criteria geïncludeerd werden, met de Bethesda 1031
criteria als belangrijkste voorbeeld, zouden in de toekomst lager kunnen blijken te zijn dan de nu 1032
gevonden risico's [Quehenberger 2005]. Deze situatie is te vergelijken met hetgeen is waargenomen 1033
bij de risicoschattingen voor BRCA1- en BRCA2- genmutatiedragers [Carayol 2002, Begg 2002]. 1034
1035
Niet-colorectale tumoren, leeftijd bij diagnose CRC 1036
Het is mogelijk dat studies naar Lynch syndroom, waarin alleen patiënten en families met colorectaal 1037
carcinoom zijn geïncludeerd - op basis van de Amsterdam I criteria, waarin alleen CRC meetelde voor 1038
inclusie, c.q. een populatie van colorectaal carcinoom patiënten - een onderschatting geven van de 1039
kans op niet-colorectale tumoren bij dit syndroom. Ook voor de gemiddelde leeftijd bij diagnose kan 1040
een vertekening zijn ingeslopen, doordat jonge leeftijd bij diagnose als inclusiecriterium is gebruikt. 1041
1042
Genmutatiedragers 1043
Bij voorkeur zouden de risico's op kanker dan ook berekend moeten worden op basis van een cohort 1044
van bewezen genmutatiedragers. Voor het literatuuronderzoek is daarom prioriteit gegeven aan 1045
studies, waarin de mutatiestatus van de families en de in de risicoberekeningen meegenomen 1046
familieleden was vermeld. 1047
Niet in alle families waarin aanwijzingen bestaan voor een erfelijk mismatch repair defect (op grond 1048
van tumor MSI status, immunohistochemie van de MMR eiwitten en hypermethylerings-assay) kan tot 1049
nu toe een kiembaanmutatie in een MMR-gen worden aangetoond. Voor de klinische praktijk is een 1050
schatting van het risico op kanker ook voor deze groep relevant. 1051
1052
Risico-maten 1053
Het risico op tumoren bij Lynch syndroom of MMR-genmutatiedragers wordt vaak of uitgedrukt als 1054
relatief risico dan wel als cumulatief risico. Het relatieve risico (RR) geeft de kans op kanker voor 1055
mutatiedragers ten opzichte van een controlegroep of ten opzichte van de algemene populatie (zo 1056
betekent een RR van 2 een 100% grotere kans op kanker). Een cumulatief risico wordt uitgedrukt voor 1057
een bepaalde leeftijd of ‘lifetime', als percentage. Een cumulatief risico voor mutatiedragers van 65% 1058
bij een leeftijd van 70 jaar betekent dus, dat 65% van de dragers voor hun 70ste
levensjaar een tumor 1059
zal ontwikkelen. Beide begrippen zijn vaak moeilijk te interpreteren voor de adviesvrager. Voor 1060
risicocommunicatie gaat echter de voorkeur uit naar een cumulatief risico boven een relatief risico 1061
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
31
[Edwards 2006]. Voor individuele counseling lijkt het de voorkeur te verdienen om het risico ook uit te 1062
drukken voor een kortere tijdsperiode, bijvoorbeeld het 10-jaars cumulatieve risico vanaf een bepaalde 1063
leeftijd. 1064
1065
De gemiddelde leeftijden bij het stellen van de diagnose CRC is 41-47 jaar bij MLH1-mutaties, 44-46 1066
jaar bij MSH2-mutaties en 50-54 jaar bij MSH6-mutaties. Voor endometriumcarcinoom zijn de 1067
gemiddelde leeftijden bij diagnose bij MLH1-, MSH2- en MSH6-mutaties respectievelijk gemiddeld 59, 1068
59 en 54 jaar. Bij dragers van een mutatie in het MSH6-gen is de leeftijd bij diagnose van CRC dus 1069
iets hoger en is de leeftijd bij diagnose van endometriumcarcinoom iets lager dan bij dragers van een 1070
mutatie in het MLH1- en MSH2 -gen [Heiskanen 1999, Buttin 2004, Plaschke 2004, Vasen 2001]. 1071
1072
Conclusies 1073
Dragers van een kiembaanmutatie in één van de mismatch repair (MMR)-genen MLH1, MSH2 en 1074
MSH6 hebben een kans van 25-70% om voor het 70ste
levensjaar CRC te krijgen. Deze kans is 1075
mogelijk hoger voor mannen dan voor vrouwen. De leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld tussen 41 en 54 1076
jaar. 1077
Niveau 2: B Quehenberger 2005 268
, Vasen 1996 326
, Plaschke 2004 262
, Aarnio 1999 1, Vasen 2001 1078
329, Hendriks 2004
146, C Hampel 2005
140, Dunlop 1997
93 1079
1080
Bij dragers van een kiembaanmutatie in het MSH6- gen is de leeftijd bij diagnose colorectaal 1081
carcinoom hoger en is de leeftijd bij diagnose endometriumcarcinoom lager dan bij dragers van een 1082
mutatie in het MLH1- en MSH2-gen. 1083
Niveau 3: B Hendriks 2004 146
, C Buttin 2004 52
, Plaschke 2004 262
, Vasen 2001 329
1084
1085
Dragers van een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen hebben tot het 70ste
levensjaar een 1086
kans van meer dan 10-25% op andere tumoren dan colorectaal of endometriumcarcinoom. Tot de 1087
betreffende tumorlokaties behoren: dunne darm, maag, ovarium, nierbekken, ureter en centraal 1088
zenuwstelsel. Deze kansen verschillen mogelijk enigszins voor de verschillende MMR-genen. De 1089
leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld hoger dan bij colorectaal en endometriumcarcinoom. 1090
Niveau 4: B Quehenberger 2005 268
, Vasen 1996 326
, Hampel 2005 140
, Aarnio 1999 1, Vasen 2001
329 1091
1092
1093
Dragers van een mutatie in één van de MMR-genen in grotere families die niet aan de Amsterdam 1094
criteria voldoen, dat wil zeggen waarin relatief weinig familieleden met Lynch syndroom geassocieerde 1095
tumoren hebben ontwikkeld, hebben mogelijk een kleinere kans op tumoren dan dragers in families 1096
die wel aan genoemde criteria voldoen. 1097
Niveau 3: C Quehenberger 2005 268
, Carayol 2002 53
1098
1099
5.1 Incidentie en risico’s Lynch geassocieerde tumoren 1100
1101
Uitgangsvraag 3A (Evidenced based tekst 2014) 1102
Wat is, bij patiënten met Lynch syndroom, het risico op de met Lynch syndroom geassocieerde 1103
tumoren: endometrium-, ovarium-, nierbekken-/ ureter-/ blaas-, maag en cutane tumoren 1104
(talgkliercarcinomen). 1105
1106
Inleiding 1107
Met het Lynch syndroom wordt de patiëntengroep aangeduid waarbij een ziekte veroorzakende 1108
mutatie in het DNA is aangetoond in een van de DNA mismatch-repair (MMR) genen, meestal in 1109
MLH1, MSH2 of MSH6, zelden in PMS2 [Boland 2005, Vasen 2005]). Het gaat hier om genen die 1110
normaliter zorg dragen voor herkenning en herstel van bepaalde fouten (mismatches) in het DNA. 1111
Kiembaanmutaties in de MMR-genen leiden tot een sterk verhoogde kans op maligniteiten. 1112
Maligniteiten komen bij Lynch syndroom niet alleen voor in colon en rectum, maar ook in het 1113
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
32
endometrium en soms in andere organen; maag, dunne darm, galgangen, eierstokken, hogere 1114
urinewegen en talgklieren. Deze tumoren worden met Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten 1115
genoemd [Anwar 2000, Scott 2007, Lynch 2003]. 1116
1117
Literatuurbespreking 1118
Vanaf 2008 zijn 19 studies gepubliceerd waarin het cumulatief risico op met Lynch-geassocieerde 1119
tumoren werd beschreven, berekend met behulp van de Kaplan-Meier methode [Baglietto 2010, 1120
Barrow 2009, Boilesen 2008, Bonadona 2011, Borràs 2010, Capelle 2010, Dowty 2013, Kempers 1121
2011, Kopciuk 2009, Mukherjee 2011, Ramsoekh 2009, Senter 2008, Steinke 2011, Stoffel 2009, 1122
Talseth-Palmer 2010, Therkildsen 2012, Van der Post 2010, Watson 2008, Wijnen 2011]. De studies 1123
werden uitgevoerd in Australië (1 studie), Denemarken (2), Duitsland (1), Frankrijk (1), Israel (1), 1124
Nederland (4), Spanje (1), het Verenigd Koninkrijk (1), de Verenigde Staten (1) of in verschillende 1125
combinaties van landen zoals Australië, Canada, Denemarken, Duitsland, Finland, Hong Kong, 1126
Hongarije, Nederland, Nieuw Zeeland, de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Zweden en/of 1127
Zwitserland (5). Vijftien studies includeerden alleen patiënten gevonden via Lynch registers of 1128
verwijzingen naar genetische centra (clinic-based samples); drie studies includeerden naast clinic-1129
based patiënten ook patiënten die gevonden werden door het screenen van alle recente colon 1130
carcinoom gevallen (population-based sample) [Baglietto 2010, Dowty 2013, Mukherjee 2011]. 1131
1132
Kwaliteit van het bewijs 1133
Voor de schattingen omtrent het vóórkomen van extra colonische, Lynch syndroom geassocieerde 1134
tumoren moet rekening gehouden worden met een risico op vertekening door ascertainment bias – de 1135
meeste studies zijn gebaseerd op families die zijn geselecteerd op basis van het veelvuldig 1136
voorkomen van colon- of endometriumcarcinoom (clinic-based sample). Families waarin minder 1137
tumoren voorkomen, door een lagere penetrantie of doordat de familie kleiner is, zijn vaak niet in de 1138
studies opgenomen. Ascertainment bias zou dan tot een hogere schatting van onder andere het 1139
voorkomen van endometriumcarcinoom kunnen leiden. Aan de andere kant kan correctie van 1140
ascertainment bias er toe leiden dat het risico in bepaalde hoogrisico families wordt onderschat, 1141
omdat er gecorrigeerd wordt voor de modificerende genen die tot een hoger risico leiden. Een studie 1142
die patiënten rekruteerde van 1997 tot 2010 vond geen bewijs dat het risico op 1143
endometriumcarcinoom afhankelijk was van de setting (clinic-based vs. population based) [Dowty 1144
2013]. De auteurs suggereren dat een veranderend (minder stringent) surveillance beleid van 1145
klinieken hierbij een rol zou kunnen spelen. 1146
Daarnaast is het mogelijk dat studies die personen en families includeerden op basis van de oude 1147
Amsterdam criteria c.q. via een populatie van colorectaal- of endometriumcarcinoom patiënten, een 1148
onderschatting geven van de kans op andere met Lynch geassocieerde tumoren. Hierbij zou kunnen 1149
meespelen dat er minder aandacht is geweest voor het opsporen van dergelijke met Lynch 1150
geassocieerde tumoren in families. 1151
1152
Risico op endometriumcarcinoom 1153
Voor dragers van een MLH1 mutatie was het mediane cumulatieve risico op endometriumcarcinoom 1154
19,5% (range: 13-54%); voor dragers van een MSH2 mutatie 27% (21-49%); en voor dragers van een 1155
MSH6 mutatie 40,7% (16-65%). Bij MLH1 en MSH2 dragers werd de mediaan nauwelijks beïnvloed 1156
wanneer studies die niet voor ascertainment bias corrigeerden werden weggelaten, in tegenstelling tot 1157
MSH6 dragers, waarbij de mediaan 21% (16-26%) was onder studies die voor ascertainment bias 1158
corrigeerden. 1159
Het mediane cumulatieve risico op endometriumcarcinoom tot 30 jaar was nul voor zowel MLH1, 1160
MSH2 als MSH6 mutatie dragers. Tot 40 jaar was dat 0,3% (range: 0-0,5%) voor MLH1 dragers 1161
(Bonadona 2011, Dowty 2013, Stoffel 2009), 0,5% (0-0,8%) voor MSH2 dragers [Bonadona 2011, 1162
Dowty 2013, Stoffel 2009]; en 1% (0-2%) voor MSH6 dragers [Bonadona 2011]. Van de 14 studies die 1163
het risico op endometriumcarcinoom evalueerden vermeldden slechts vijf studies [Baglietto 2010, 1164
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
33
Bonadona 2011, Dowty 2013, Ramsoekh 2009, Senter 2008] expliciet het censureren van vrouwen 1165
nadat zij een hysterectomie hadden ondergaan. 1166
1167
1168
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
34
Tabel 1. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op endometriumcarcinoom voor 1169
dragers van een Lynch mutatie 1170
Mutatie
Cumulatief risico %
(95%
betrouwbaarheids-
interval)
Correctie
voor
ascertain-
ment bias
Censoring
na hyste-
rectomie
Referentie
MLH1
13 (6,0-28) Ja Ja Dowty 2013 Australasia
17 (7,9-33) Ja Ja Dowty 2013 Canada
18 (9-34) Ja Ja Dowty 2013 Verenigde Staten
19,5 (8,5-30,5) Nee Nee Van der Post 2010
25 Nee Ja Ramsoekh 2009
29,2 (24-34,5)
Nee Nee Barrow 2009
32,5
Ja Nee Stoffel 2009
54 (20-80) Ja Ja Bonadona 2011
Mediaan (range): 19,5 (13-54)
MLH1 c.306+5G>a 7,2 (0-16,9)
Ja Nee Borràs 2010
MLH1 c.1865T>a 3,4 (0-10,1)
Ja Nee Borràs 2010
Danish MLH1 Lynch
syndrome founder
mutation 21
Nee Nee Therkildsen 2012
MSH2
21 (8-77) Ja Ja Bonadona 2011
23 (13-37) Ja Ja Dowty 2013 Australasia
24,4 (20,3-28,6)
Nee Nee Barrow 2009
26,1 (16,9-35,3) Nee Nee Van der Post 2010
28 (16-44) Ja Ja Dowty 2013 Canada
30 (18-45) Ja Ja Dowty 2013 Verenigde Staten
44,7
Ja Nee Stoffel 2009
49 Nee Ja Ramsoekh 2009
Mediaan (range): 27 (21-49)
MSH2 A636P 55,6 (33,1-70,6)
Ja Nee Mukherjee 2011
MSH2 mutation A →
T nt942+3 82,4 (niet gerapporteerd) Ja Ja Kopciuk 2009
MSH6
16 (8-32) Ja Ja Bonadona 2011
26 (18-36) Ja Ja Baglietto 2010
32,7 (22,3-43,1) Nee Nee Van der Post 2010
48,8 (35,1-62,4)
Nee Nee Barrow 2009
61 Nee Ja Ramsoekh 2009
65 Nee Nee Talseth-Palmer 2010
Mediaan (range): 40,7 (16-65)
Mediaan 21% (16-26%) voor studies die corrigeerden voor ascertainment bias
EPCAM-MSH2 55 (20-90) Nee Nee Kempers 2011
EPCAM 12 (0-27) Nee Nee Kempers 2011
PSM2
7 (0-32) Nee Nee Wijnen 2011
15 (6-35) Ja Ja Senter 2008
Mediaan (range): 11 (7-15)
1171
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
35
1172
Risico op ovariumcarcinoom 1173
Het mediane risico op ovariumcarcinoom voor MLH1 dragers was 11,5% (range: 7,5-24%); 9,6% (7,5-1174
24%) voor MSH2 dragers en 0-1% bij MSH6 dragers. Wat betreft het risico op ovariumcarcinoom bij 1175
MSH6 draagsters zijn weinig studies beschikbaar, voor een goede risico-schatting. Een studie onder 1176
MSH6 dragers vond een cumulatief risico van 8% tot 80 jaar. De studie van Bonadona was de enige 1177
van de 6 studies die vrouwen censureerde nadat zij een dubbelzijdige oophorectomie hadden 1178
ondergaan. 1179
Het mediane cumulatieve risico op ovarium carcinoom tot 30 jaar was 0,5% (range: 0-0,6%) voor 1180
MLH1 dragers [Bonadona 2011, Dowty 2013]; 0,4% (0-0,4%) voor MSH2 dragers [Bonadona 2011, 1181
Dowty 2013]; en 0 voor MSH6 mutatie dragers [Bonadona 2011]. Tot 40 jaar was dat 1,0% (range: 0-1182
1,2%) voor MLH1 dragers [Bonadona 2011, Dowty 2013]; 0,9% (0,7-1%) voor MSH2 dragers 1183
[Bonadona 2011, Dowty 2013]; en 0% voor MSH6 dragers [Bonadona 2011]. 1184
1185
Tabel 2. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op ovariumcarcinoom voor dragers 1186
van een Lynch mutatie 1187
Mutatie Cumulatief risico % (95%
betrouwbaarheidsinterval) Referentie
MLH1
5,5 (3-8,1)
Barrow 2009
6,3 (3,3–11,8)§ Watson 2008
10 (4,8-21) Dowty 2013 Australasia
13 (6,2-27) Dowty 2013 Canada
13 (6,1-26) Dowty 2013 USA
20 (1-65)
Bonadona 2011
Mediaan (range): 11,5 (5,5-20)
MSH2
7,5 (5-10)
Barrow 2009
7,5 (3,3-17) Dowty 2013 Australasia
9,5 (4,2-21) Dowty 2013 Canada
9,7 (4,3-21) Dowty 2013 USA
11,6 (6,2–21,1)§ Watson 2008
24 (3-52)
Bonadona 2011
Mediaan (range): 9,6 (7,5-24)
MSH6
0
Barrow 2009
1 (0-3)
Bonadona 2011
8¶ Boilesen 2008
§ Voor vrouwen na 1946 geboren 1188
¶ Cumulatief risico tot 80 jaar 1189
1190
Risico op nierbekken/ureter/blaas carcinoom 1191
Het mediane cumulatieve risico op nierbekken/ureter/blaascarcinoom tot de leeftijd van 70 jaar voor 1192
mannelijke MLH1 dragers was 1,2% (range: 1,0-15,6%). De studie die het hoogst cumulatieve risico 1193
vond deed actief navraag naar kanker van de urinewegen [Van der Post 2010]. Voor vrouwelijke 1194
MLH1 dragers was het mediane risico 2,8% (range: 1,1-2,9%). Het gevonden mediane cumulatieve 1195
risico was hoger bij MSH2 dragers: bij mannen 7,8% (6,7-27,8%) en bij vrouwen 9,8% (8,4-11,9%). 1196
De vier studies die het risico bij MSH6 dragers onderzochten vonden een cumulatief risico tussen de 0 1197
en 2,6%. 1198
Het cumulatieve risico op nierbekken/ureter/blaas carcinoom tot 30 jaar was ≤0,06% voor MLH1 1199
dragers; ≤0,2% voor MSH2 dragers; en onbekend voor MSH6 mutatie dragers [Dowty 2013]. Tot 40 1200
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
36
jaar was dat ≤0,06% voor MLH1 dragers; ≤0,7% voor MSH2 dragers; en onbekend voor MSH6 1201
dragers [Dowty 2013]. 1202
1203
1204
Tabel 3. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op nierbekken/ureter/blaas carcinoom 1205
voor dragers van een Lynch mutatie 1206
Mutatie Sexe
Cumulatief risico %
(95% betrouwbaarheidsinterval) Referentie
Urinewegen Blaas Nierbekken
MLH1
Beide 0,2 (0-2,6)‡ - - Bonadona 2011
2,8 (1,2-4,4)
- - Barrow 2009
Man
1,0 (0,1-8,3)# - - Dowty 2013 Australasia
1,0 (0,1-8,6)# - - Dowty 2013 Canada
1,2 (0,1-9,8) # - - Dowty 2013 USA
3,7 (1,7–8,1) - - Watson 2008
15,6 (0-39) 10,8 (0-25,2) 4,8 (0-14,0) Van der Post 2010
Mediaan (range): 1,2 (1,0-15,6)
Vrouw
1,1 (0,4–3,1) - - Watson 2008
2,4 (0-7,2) 0 2,4 (0-7,2) Van der Post 2010
2,8 (0,6-12)# - - Dowty 2013 Australasia
2,9 (0,6-12)# - - Dowty 2013 Canada
2,9 (0,7-13) # - - Dowty 2013 USA
Mediaan (range): 2,8 (1,1-2,9)
MSH2
Beide 2,2 (0,6-8)‡ - - Bonadona 2011
4,1 (2,5-5,7)
- - Barrow 2009
Man
6,7 (2,7-16)# - - Dowty 2013 Australasia
6,9 (2,8-16)# - - Dowty 2013 Canada
7,8 (3,2-19) # - - Dowty 2013 USA
18,2 (5,0-31,4) 12,3 (4,3-20,3) 5,9 (0,7-11,1) Van der Post 2010
27,8 (19,7–38,3) - - Watson 2008
Mediaan (range):7,8 (6,7-27,8)
Vrouw
8,4 (0-15,4) 2,6 (0-3,8) 5,8 (0-11,6) Van der Post 2010
9,5 (4,0-22)# - - Dowty 2013 Australasia
9,8 (4,1-23)# - - Dowty 2013 Canada
10 (4,2-23) # - - Dowty 2013 USA
11,9 (79–17,6) - - Watson 2008
Mediaan (range): 9,8 (8,4-11,9)
MSH6
Beide 0
- - Barrow 2009
0,7 (0-2,1)‡ - - Bonadona 2011
Man 2,6 (0-7,8) 1,3 (0-3,9) 1,3 (0-3,9) Van der Post 2010
Vrouw 0 0 0 Van der Post 2010
‡ Schattingen voor urotheelcel carcinoom 1207
# Schattingen voor blaas-, ureter-, nierbekken- en niercel carcinoom 1208
1209
1210
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
37
Risico op maagcarcinoom 1211
De gevonden risico´s op maagcarcinoom lagen tussen de 6 en 26% voor MLH1 dragers; tussen de 1212
0,2 en 11% voor MSH2 dragers; en tussen de 0 en 10,4% voor MSH6 dragers. In de studie van 1213
Capelle werd een duidelijk hoger cumulatief risico op maagcarcinoom gevonden voor mannen dan 1214
voor vrouwen, terwijl dit juist andersom was in de twee studies van Dowty [Capelle 2010]. 1215
Het cumulatieve risico tot 30 jaar lag rond de 0,1%, en tot 40 jaar rond de 0,6%, voor MLH1 en MSH2 1216
dragers [Dowty 2013]. 1217
1218
Tabel 4. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op maagcarcinoom voor dragers van 1219
een Lynch mutatie 1220
Mutatie Sexe
Cumulatief risico %
(95%
betrouwbaarheidsint
erval)
Referentie
MLH1
Beide
6 (0,2-17)
Bonadona 2011
10,9 (7,7-14,1)
Barrow 2009
6,1 (4,3–8,7) Watson 2008
Man 22 (12-39) Dowty 2013 Canada
20 (10-35) Dowty 2013 USA
Vrouw 7,6 (2,6-21) Dowty 2013 Canada
7,5 (2,6-20) Dowty 2013 USA
MLH1 & MSH2 Man 6,2 (3,2-9,2) Capelle 2010
Vrouw 2,0 (0,6-3,3) Capelle 2010
MSH2
Beide
0,2 (0-10)
Bonadona 2011
7,8 (5,4-10,1)
Barrow 2009
5,2 (0,03–0,08) Watson 2008
Man 2,5 (0,4-13) Dowty 2013 Canada
2,2 (0,4-12) Dowty 2013 USA
Vrouw 9,5 (4,1-21) Dowty 2013 Canada
9,3 (4,1-21) Dowty 2013 USA
MSH6
Beide 10,4 (3,4-17,3)
Barrow 2009
0
Bonadona 2011
Man 0 Capelle 2010
Vrouw 0 Capelle 2010
1221
1222
Risico op talgkliercarcinoom 1223
Geen van de geselecteerde studies evalueerde het cumulatieve risico op talgkliercarcinoom. 1224
1225
Conclusies 1226
De geschatte cumulatieve risico´s tot 70 jaar zijn als volgt: 1227
1228
Endometriumcarcinoom 1229
MLH1: mediaan 19,5% (range: 13-54%) 1230
MSH2: mediaan 27% (21-49%) 1231
MSH6: mediaan 21% (16-26%) 1232
1233
Ovariumcarcinoom 1234
MLH1: mediaan 11,5% (range: 7,5-24%) 1235
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
38
MSH2: mediaan 9,6% (7,5-24%) 1236
MSH6: 0-1% (nb: onvoldoende valide studies beschikbaar) 1237
1238
Nierbekken/ureter/blaascarcinoom 1239
MLH1: mannen mediaan 1,2% (range: 1,0-15,6%), 1240
MLH1: vrouwen mediaan 2,8% (range: 1,1-2,9%) 1241
MSH2: mannen mediaan 7,8% (6,7-27,8%) 1242
MSH2: vrouwen mediaan 9,8% (8,4-11,9%) 1243
MSH6: mannen en vrouwen 0-2,6% 1244
1245
Maagcarcinoom 1246
MLH1: 6-26% 1247
MSH2: 0,2-11% 1248
MSH6: 0-10,4% 1249
1250
Talgkliercarcinoom 1251
Niet beschreven in de geselecteerde studies. 1252
1253
Algemeen: 1254
Tot een leeftijd van 40 jaar is het cumulatieve risico op endometrium-, ovarium-, 1255
nierbekken/ureter/blaas- of maagcarcinoom ≤1%. 1256
1257
Overwegingen 1258
Andere aanleg- en omgevingsfactoren 1259
Lynch syndroom heeft binnen families een variabele penetrantie. Of een individuele MMR-1260
genmutatiedrager een met Lynch syndroom geassocieerde vorm van kanker krijgt wordt dus niet 1261
uitsluitend door de MMR-genmutatie bepaald. Andere erfelijke en niet-erfelijke (omgevings)factoren 1262
kunnen naast toeval een rol spelen bij het wel of juist niet ontstaan van een tumor. Voor 1263
polymorfismen in verschillende genen (bijvoorbeeld CCND1, GSTT1, GSTM1, IGF1, RNASEL, TP53) 1264
bestaan aanwijzingen dat deze bij MMR-genmutatiedragers de kans op colorectaal carcinoom en/of 1265
de leeftijd bij diagnose modificeren. Dit onderwerp kent nog geen klinische toepassing. Voor 1266
sporadisch colorectaal carcinoom zijn verschillende factoren bekend die het risico op kanker 1267
verhogen, zoals overgewicht, consumptie van rood vlees en roken. Calcium en aspirine lijken het 1268
risico op colorectaal carcinoom te verlagen [Lindor 2005]. Het is nog onbekend of deze of andere 1269
omgevingsfactoren ook een rol spelen bij de kans op met Lynch syndroom geassocieerde kanker. 1270
1271
Voor het bespreken van risico’s met patiënten en familieleden zie hoofdstuk 3 Risicocommunicatie. 1272
1273
Aanbevelingen 1274
Voor de risico's op Lynch syndroom zijn enigszins vereenvoudigde risicogetallen nodig die zich goed 1275
lenen voor risicocommunicatie met de patiënt in de praktijk. De werkgroep adviseert de hieronder 1276
weergegeven getallen te gebruiken (zie tabel 5). Hierin is meegewogen, dat de verschillen in 1277
kankerrisico's voor respectievelijk MLH1, MSH2- en MSH6-mutatiedragers nog onvoldoende duidelijk 1278
zijn, om hierop verschillend beleid te baseren. 1279
1280
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
39
Tabel 5. Aanbevelingen voor risicocommunicatie over Lynch syndroom: 1281
cumulatieve risico's op kanker tot de leeftijd van 70 jaar 1282
Type tumor Drager / draagster van een pathogene MMR-kiembaanmutatie
Colorectaal carcinoom 25-70% * #
Endometriumcarcinoom 13-54% #
Specifieke andere tumoren 1-15% afhankelijk van het tumortype # §
Opmerkingen * het risico is op colorectaal carcinoom is mogelijk hoger voor mannen dan
voor vrouwen
# De hogere getallen zijn eerder van toepassing op families met relatief
veel aangedane verwanten, de lagere eerder op families met slechts een
enkele patiënt of relatief weinig aangedane familieleden.
§ Het risico op andere tumoren is vermoedelijk niet afhankelijk van het al
dan niet voorkomen van deze tumoren in de betreffende familie.
1283
Nieuwe referenties 1284
1. Baglietto L, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. Journal of the 1285
National Cancer Institute, 2010. 102(3):193-201. 1286
2. Barrow E, et al. Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome: a report 1287
of 121 families with proven mutations. Clinical genetics, 2009. 75(2):141-9. 1288
3. Boilesen AE, Bisgaard ML, Bernstein I. Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary non-1289
polyposis colorectal cancer families. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 2008. 87(11): 1290
1129-35. 1291
4. Bonadona V, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 1292
genes in Lynch syndrome. JAMA: the journal of the American Medical Association, 2011. 305(22): 1293
2304-10. 1294
5. Borras E, et al. MLH1 founder mutations with moderate penetrance in Spanish Lynch syndrome 1295
families. Cancer Res, 2010. 70(19): 7379-91. 1296
6. Capelle LG, et al., Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome 1297
carriers in the Netherlands. Gastroenterology, 2010. 138(2):487-92. 1298
7. Dowty JG, et al. Cancer risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers. Human mutation, 2013. 1299
34(3):490-7. 1300
8. Kempers MJ, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch 1301
syndrome: a cohort study. The lancet oncology, 2011;12(1): 49-55. 1302
9. Mukherjee B, et al. High risk of colorectal and endometrial cancer in Ashkenazi families with the 1303
MSH2 A636P founder mutation. Gastroenterology, 2011. 140(7): 1919-26. 1304
10. Ramsoekh D, et al. Cancer risk in MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers; different risk profiles 1305
may influence clinical management. Hereditary cancer in clinical practice, 2009. 7(1):17. 1306
11. Senter L, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. 1307
Gastroenterology, 2008. 135(2):419-28. 1308
12. Steinke V, et al. Colorectal, endometrial and metachronous colorectalendometrial cancer risks in 1309
Lynch syndrome. Familial Cancer, 2011. 10: S31-S32. 1310
13. Stoffel E, et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch 1311
syndrome. Gastroenterology, 2009. 137(5):1621-7. 1312
14. Talseth-Palmer BA, et al. MSH6 and PMS2 mutation positive Australian Lynch syndrome families: 1313
novel mutations, cancer risk and age of diagnosis of colorectal cancer. Hereditary cancer in 1314
clinical practice, 2010. 8(1):5. 1315
15. Therkildsen C, et al. Cancer risks and immunohistochemical profiles linked to the Danish MLH1 1316
Lynch syndrome founder mutation. Familial cancer, 2012. 11(4) 579-85. 1317
16. van der Post RS, et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in 1318
particular among MSH2 mutation carriers. Journal of medical genetics, 2010. 47(7): 464-70. 1319
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
40
17. Watson P, et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J 1320
Cancer, 2008. 123(2): 444-9. 1321
18. Wijnen JT, et al. Cancer risk in Lynch syndrome families diagnosed with a PMS2 mutation. 1322
Familial Cancer, 2011. 10: S7. 1323
19. Stuckless S, et al. Impact of gynecological screening in Lynch syndrome carriers with an MSH2 1324
mutation. Clinical genetics, 2013. 83(4): 359-64. 1325
20. Evans DG, et al. Risk-reducing surgery for ovarian cancer: outcomes in 300 surgeries suggest a 1326
low peritoneal primary risk. European journal of human genetics : EJHG, 2009. 17(11): 1381-5. 1327
1328
1329
5.2 Diagnostiek 1330
5.2.1 Laboratoriumonderzoek 1331
5.2.1.1 Diagnostische tests 1332
Diagnostische tests (tekst 2008, update in 2014) 1333
1334
Literatuurbespreking 1335
Selectiecriteria literatuur richtlijn 2008 1336
Microsatelliet instabiliteitsanalyse en immunohistochemie 1337
Analyse van zowel microsatelliet instabiliteit, immunohistochemie van MLH1, MSH2, en bij voorkeur 1338
ook MSH6 en PMS2, kiembaanmutatie-analyse van MLH1, MSH2, en bij voorkeur ook MSH6 en 1339
PMS2 bij minimaal alle patiënten met microsatelliet instabiliteit en/of een negatieve 1340
immunohistochemische kleuring van een van de mismatch repair eiwitten. Alleen artikelen, waarin de 1341
kiembaanmutaties zijn gespecificeerd zijn geïncludeerd. Mutaties waarvan de betekenis nog 1342
onduidelijk is (variants of unknown significance (VUS)) zijn niet als pathogene mutatie meegeteld. 1343
Hypermethylering MLH1 promoter en BRAF mutatiedetectie 1344
Analyse van aanwezigheid van BRAF p.Val600Glu (alias V600E en V599E) mutatie in microsatelliet 1345
instabiele tumoren met bekende status van hypermethylering van de MLH1 promoter en/of bewezen 1346
kiembaanmutatie. 1347
1348
Microsatelliet instabiliteit (MSI) 1349
De aanwezigheid van een mismatch repair defect is een kenmerk van tumoren die zijn ontstaan als 1350
gevolg van Lynch syndroom. Een dergelijk mismatch repair defect is vast te stellen met een 1351
microsatelliet instabiliteitsanalyse (MSI)-analyse, waarbij DNA uit de tumor wordt vergeleken met DNA 1352
uit normaal weefsel. Er wordt gesproken van een microsatelliet- instabiele tumor wanneer een 1353
vastgesteld minimum aantal markers in een gevalideerde set microsatelliet instabiliteit (MSI) toont. 1354
Hiervoor wordt een standaard set markers gebruikt. Tot 2008 bestond deze uit D2S123, D5S346, 1355
D17S250, BAT25 en BAT26. Algemeen wordt aangenomen dat ruim 95% van de colorectale 1356
carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom MSI vertoont. Met behulp van MSI-1357
analyse kan dus de overgrote meerderheid van de colorectale carcinomen die zijn ontstaan als gevolg 1358
van Lynch syndroom worden herkend [Hampel 2005b, Cunningham 2001, Pinol 2005, Southey 2005, 1359
Niessen 2006]. Van belang is echter wel dat de selectie van het juiste tumormateriaal goed is 1360
gewaarborgd [Hampel 2005a]. Het MSI-beeld van MSH6- en wellicht ook van PMS2-tumoren is 1361
minder duidelijk dan dat van MLH1- en MSH2-tumoren. De microsatelliet instabiliteit bleef daardoor in 1362
een klein deel van de MSH6- en PMS2-tumoren onder de grenswaarde waardoor de tumoren niet als 1363
microsatelliet instabiel werden gescored [Southey 2005, Niessen 2006]. Om dit probleem te 1364
ondervangen wordt tegenwoordig overwegend gebruik gemaakt van een set van 5 mononucleotide 1365
repeat markers (meestal BAT25, BAT26, NR21, NR24 en NR27). 1366
Immunohistochemische kleuring op MMR-eiwitten 1367
Een ander kenmerk van tumoren die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom is het verlies van 1368
mismatch repair eiwitten in de tumor, aan te tonen met behulp van een immunohistochemische 1369
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
41
kleuring, met antilichamen gericht tegen de mismatch repair eiwitten MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. 1370
Afhankelijk van het gen en het type mutatie dat daarin wordt gevonden, gaat in de meeste van deze 1371
microsatelliet-instabiele tumoren één of een combinatie van twee mismatch repair eiwitten verloren 1372
(zie tabel 1). 1373
Tabel 1. Immunohistochemische bevindingen in colorectale carcinomen, die zijn ontstaan als 1374
gevolg van MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kiembaanmutaties 1375
MMR mutatie in
het gen:
Immunohistochemische kleuring op het eiwit*:
MLH1 PMS2 MSH2 MSH6
MLH1 - - + +
PMS2 + - + +
MSH2 + + - -
MSH6 + + + -
* +: normale (aanwezige) aankleuring, -: abnormale (afwezigheid van kernkleuring) aankleuring 1376
1377
Ook met behulp van immunohistochemische kleuring van de mismatch repair eiwitten kan de 1378
overgrote meerderheid van tumoren, die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom worden 1379
herkend [Hampel 2005a, Cunningham 2001, Pinol 2005, Southey 2005, Niessen 2006]. Er werden 1380
met immunohistochemische kleuring wel enkele microsatelliet-instabiele tumoren van MLH1-, MSH2- 1381
en MSH6-mutatiedragers gemist [Hampel 2005a, Southey 2005, Niessen 2006]. Voor een optimale 1382
betrouwbaarheid van de test is het belangrijk de kleuring van alle vier mismatch repair eiwitten uit te 1383
voeren en deze goed te valideren op zowel MLH1-, PMS2-, MSH2- en MSH6-tumoren als negatieve 1384
controles. 1385
1386
Met behulp van de immunohistochemische kleuring kan vaak het mismatch repair gen dat is 1387
geïnactiveerd worden vastgesteld (zie tabel 1). In bovengenoemde studies [Hampel 2005a, 1388
Cunningham 2001, Pinol 2005, Southey 2005, Niessen 2006] kon in 67 van 77 tumoren, die verklaard 1389
werden door een MMR-kiembaanmutatie, het gemuteerde mismatch repair gen worden voorspeld. 1390
1391
Sporadische CRC, hypermethylering, BRAF-mutatie 1392
Ook in ongeveer 15% van de sporadische CRC kan MSI en verlies van de mismatch repair eiwitten 1393
MLH1 en PMS2 worden gevonden. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door hypermethylering van de 1394
MLH1 promoter. 1395
In ongeveer 70% van de colorectale carcinomen met hypermethylering van de MLH1 promoter wordt 1396
tevens een bepaalde somatische mutatie gevonden in het BRAF gen (p.Val600Glu, in de literatuur 1397
ook bekend als V600E of V599E) [Koinuma 2004, McGivern 2004, Samowitz 2005, Ogino 2006]. In 1398
colorectale carcinomen van patiënten met een kiembaanmutatie in een mismatch repair gen wordt 1399
deze BRAF- mutatie niet gevonden [McGivern 2004, Deng 2004, Domingo 2004, Domingo 2005]. Het 1400
vinden van de BRAF -mutatie of van hypermethylering van de MLH1 promoter in een carcinoom met 1401
MSI maakt de kans dus zeer klein dat de tumor is ontstaan als gevolg van Lynch syndroom. Om een 1402
sporadische oorsprong aannemelijk te maken is het aantonen van hypermethylering van de MLH1 1403
promoter gevoeliger dan het aantonen van de genoemde BRAF -mutatie. 1404
1405
Conclusies 1406
Het is aannemelijk dat zowel door immunohistochemisch onderzoek van de mismatch repair eiwitten 1407
MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 als door MSI-analyses vrijwel alle colorectale carcinomen die zijn 1408
ontstaan als gevolg van een kiembaanmutatie in een mismatch repair gen kunnen worden herkend. 1409
Niveau 2: B Hampel 2005 139
, Cunningham 2001 80
, Piñol 2005 261
, Southey 2005 306
, Niessen 2006 238
1410
1411
Het is aannemelijk dat de meerwaarde van de combinatie van beide methoden (MSI-1412
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
42
analyse,immunohistochemisch onderzoek) in een screenings setting voor de detectie van colorectale 1413
carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van een kiembaan-mismatch repair defect vrijwel nihil is, mits 1414
de analyses zorgvuldig worden uitgevoerd en de juiste criteria worden gebruikt voor de interpretatie 1415
van de analyses. Binnen een klinisch genetische analyse van (zeer) suspecte families kan het 1416
uitvoeren van de combinatie van IHC en MSI waardevol zijn om op het spoor te komen van voor 1417
dysfunctioneel eiwit coderende missense mutaties: zie opmerkingen in de hieronder volgende 1418
paragraaf ‘missense mutaties’. 1419
Niveau 2: B Hampel 2005 139
, Cunningham 2001 80
, Piñol 2005 261
, Southey 2005 306
1420
1421
Het is aannemelijk dat de immunohistochemische kleuring van de verschillende mismatch repair 1422
eiwitten in het merendeel van de tumoren het gen met het kiembaandefect kan voorspellen. 1423
Niveau 2: B Hampel 2005 139
, Cunningham 2001 80
, Piñol 2005 261
, Southey 2005 306
, Niessen 2006 238
1424
1425
Het is aannemelijk dat in geval van een colorectaal carcinoom met MSI zowel de aanwezigheid van 1426
hypermethylering van de MLH1 promoter als de aanwezigheid van de BRAF p.Val600Glu mutatie het 1427
waarschijnlijk maken dat het een sporadische tumor betreft, die niet is ontstaan als gevolg van een 1428
kiembaanmutatie in een mismatch repair gen. 1429
Niveau 2: B McGivern 2004 215
, Samowitz 2005 283
, Ogino 2006 249
, Domingo 2004 87
, Koinuma 2004 1430 189
, Domingo 2005 88
, C Deng 2004 85
1431
1432
Het is aannemelijk dat afwezigheid van hypermethylering van de MLH1 promoter in een colorectaal 1433
carcinoom met MSI een hogere voorspellende waarde heeft voor het ontstaan van de tumor als 1434
gevolg van Lynch syndroom dan afwezigheid van de BRAF p.Val600Glu mutatie in de tumor. 1435
Niveau 2: B McGivern 2004 215
, Samowitz 2005 283
, Ogino 2006 249
, Koinuma 2004 189
1436
1437
Overwegingen 1438
Kwaliteitseisen 1439
De betrouwbaarheid van de analyses moet voldoen aan gangbare kwaliteitscriteria, waarbij zowel de 1440
uitvoering als de interpretatie moeten zijn gevalideerd en periodiek worden getoetst in externe 1441
kwaliteitsrondzendingen. Bij voorkeur vindt er continue monitoring plaats aan de hand van de 1442
uitkomsten van kiembaanmutatie-analyses 1443
In de praktijk blijkt dat bij het gebruik van markers voor het aantonen van MSI de gevoeligheid van de 1444
detectie van carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van inactivatie van met name het MSH6 gen 1445
wordt verhoogd door het toepassen van een standaard set markers met 5 mononucleotiderepeats. 1446
1447
Het aantonen van een deficiëntie in het MMR-systeem maakt de kans dat de tumor is ontstaan als 1448
gevolg van Lynch syndroom groter, maar ook een deel van de sporadische tumoren toont een 1449
dergelijke deficiëntie, door hypermethylering van de MLH1 promoter of door uitsluitend somatische 1450
mutaties in de MMR-genen. Bovendien sluit afwezigheid van een dergelijke deficiëntie een andere 1451
vorm van erfelijke darmkanker niet uit. De betekenis van zowel een positieve als een negatieve test 1452
moet in de rapportage van de resultaten daarom duidelijk worden verwoord. Hiervoor zijn 1453
standaardformuleringen ontwikkeld (zie hoofdstuk 5.2.1.2. Standaard teksten rapportage). Tevens 1454
moet een goede follow-up van de patiënten zijn gewaarborgd. 1455
1456
MSI-analyse wordt gezien als de gouden standaard om tumoren met een mismatch repair deficiëntie 1457
te herkennen, maar heeft als nadeel dat deze niet in alle pathologielaboratoria kan worden uitgevoerd 1458
en het resultaat van de analyse niet in het initiële pathologieverslag kan worden meegenomen. MSI-1459
analyse neemt extra tijd in beslag terwijl het pathologieverslag van het ingestuurde preparaat urgentie 1460
heeft. Hierdoor blijkt het resultaat van de MSI-analyse niet altijd gecommuniceerd te worden met de 1461
patiënt. Studies van voor 2008 tonen aan dat immunohistochemisch onderzoek naar de mismatch 1462
repair eiwitten in de praktijk slecht reproduceerbaar is, doordat de kwaliteit van de kleuringen tussen 1463
verschillende tumoren sterk kan variëren en de interpretatie van de kleuringen aan inter- en intra-1464
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
43
observer variatie onderhevig is. Op basis van de praktijkervaringen binnen de PA labs van ons land 1465
constateren we dat de afgelopen jaren de kwaliteit van de immunohistochemische kleuringen van de 1466
MMR eiwitten verbeterd is, zeker indien deze worden toegepast op recent in het eigen laboratorium 1467
bewerkt materiaal. Het is daardoor aannemelijk dat de betrouwbaarheid van de MSI-analyse en de 1468
immunohistochemische analyse in de huidige praktijk vergelijkbaar zijn. 1469
1470
MSI in andere tumoren 1471
Er is nog weinig informatie over de positief en negatief voorspellende waarde voor Lynch syndroom 1472
van immunohistochemische analyse van MMR-eiwitten en van microsatelliet instabiliteits analyse in 1473
Lynch geassocieerde tumoren anders dan colorectaal of endometriumcarcinomen. Voor het 1474
herkennen van Lynch syndroom dienen dergelijke analyses daarom bij voorkeur uitgevoerd te worden 1475
op colorectaal of endometriumcarcinomen 1476
1477
Missense mutaties 1478
Omdat de pathogeniciteit van missense mutaties vaak nog niet is vastgesteld, zijn in bovenstaand 1479
overzicht de gegevens over MSI en immunohistochemische kleuringen in carcinomen van patiënten 1480
met een missense mutatie niet meegenomen. Een aantal van deze mutaties zal echter pathogeen 1481
zijn. Missense mutaties kunnen leiden tot zodanig subtiele veranderingen van de eiwitten, dat deze in 1482
de tumoren nog wel een positieve immunohistochemische kleuring genereren. Deze pathogene 1483
missense mutaties zullen wel leiden tot microsatelliet instabiliteit. Voor het opsporen van patiënten 1484
met pathogene missense mutaties is de MSI-analyse daarom mogelijk gevoeliger dan 1485
immunohistochemische kleuring. Het aandeel van dergelijke potentieel pathogene missense mutaties 1486
op het totaal aan pathogene kiembaan mutaties in de MMR-genen is echter beperkt. 1487
1488
Hypermethylering 1489
Aanwezigheid van somatische hypermethylering van de MLH1 promoter kan het beste worden 1490
aangetoond met een kwantitatieve analyse van de methylering in de regio die ligt op ongeveer 150 tot 1491
350 bp 5' van het start codon van MLH1. Hypermethylering van de MLH1 promoter wordt met name 1492
gevonden in sporadische microsatelliet instabiele tumoren die zijn ontstaan op oudere leeftijd. 1493
Ten aanzien van hypermethylering moet nog rekening worden gehouden met de volgende twee 1494
uitzonderlijke situaties: 1495
In enkele families is hypermethylering van de MLH1 promoter beschreven in de kiembaan. 1496
In een kleine minderheid van de tumoren van MLH1 mutatiedragers is het normale MLH1 allel in 1497
de tumor geïnactiveerd door methylering van de MLH1 promoter. 1498
1499
Er bestaat een duidelijke associatie tussen het vinden van hypermethylatie van de MLH1 promotor als 1500
uiting van een sporadische origine en een oplopende leeftijd. [Kakar 2003, Nakagama 2001]. Met 1501
name > 70 jarige leeftijd en bij rechtszijdige colontumoren wordt in > 40 % van deze tumoren een 1502
MMR defect op sporadische basis gevonden. De positief voorspellende waarde van een CRC met 1503
verlies van de mismatch repair eiwitten MLH1 en PMS2 als indicatie voor een kiembaanmutatie in een 1504
mismatch repair gen neemt dus sterk af bij hogere leeftijden [van Lier 2012]. Het is duidelijk geworden 1505
dat > 50 % van de onverklaarde mismatch repair deficiënte tumoren zonder MLH1 promoter 1506
hypermethylering veroorzaakt wordt door uitsluitend somatische mutaties [Mensenkamp 2014, Geurts-1507
Giele 2015]. 1508
1509
Naarmate de leeftijd van de patiënt hoger is en de familie-anamnese minder aanwijzingen heeft voor 1510
Lynch syndroom, wordt het waarschijnlijker dat de microsatelliet instabliliteit in een tumor wordt 1511
veroorzaakt door biallelische somatische mutaties. Het restrisico op een gemiste kiembaanmutatie 1512
wordt dan steeds kleiner. Met name bij oudere patiënten kan een Lynch-like controle advies daarom 1513
meestal achterwege blijven. Dit is ter beoordeling van de klinisch geneticus, die alvorens patiënten en 1514
eerste graads verwanten een Lynch-like controle te geven eventueel kan testen op aanwezigheid van 1515
biallelische somatische mutaties. Bij al of niet inzetten van somatische mutatie analyse dient de 1516
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
44
klinisch geneticus wel de a priori kans op Lynch syndroom en de klinische relevantie van uitsluiten van 1517
Lynch syndroom voor patiënt en familieleden af te wegen, mede met oog op de belastbaarheid van de 1518
DNA laboratoria (zie Stroomschema werkwijze vermoedelijk Lynch syndroom). 1519
1520
1521
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015
45
1522
CRC Weefselonderzoek(IHC en afhankelijk van uitslag tevens hypermethylering MLH1-promotor;
eventueel MSI)
IHC afwijkend, geen hypermethylering en/of MSI-
H, > DNA-onderzoek betreffende MMR-gen
IHC normaal en/of MSS
Mutatie = Lynch syndroom
Geen kiembaan mutatie
1. Als CRC <40 of een familie suggestief voor Lynch:Oók analyse gekoppelde genen (MLH1/PMS2 en MSH2/MSH6)
2. MSI/IHC op tweede tumor indien mogelijk3. Bij alle CRC onderzoek naar somatische mutaties (+LOH) in:
- DNA geïsoleerd uit tumor $- DNA geïsoleerd uit normaal colonweefsel
1 somatische mutatie
Geen somatische mutatie
Gezien de kleine kans op een
kiembaan mozaiek: kinderen testen op
de somatische mutatie
Diagnose vermoedelijk Lynch kan niet verworpen
worden
Screeningsadvies voor kinderen en
sibs: colon als Lynch syndroom, ter
overweging gynaecologische
screening, in ieder geval terughoudend
met preventieve gynaecologische
chirurgie *#^
Als geen kinderen getest (kunnen)
worden (bv te jong): diagnose
vermoedelijk Lynch syndroom kan niet verworpen worden
Âls (één van de) kinderen wel deze
mutatie heeft betreft het een mozaiek Lynch
syndroom bij de patiënt en volledig Lynchsyndroom bij
het kind met de mutatie
Als kinderen deze mutatie niet
hebben: diagnose vermoedelijk Lynch syndroom kan niet verworpen worden
2 somatische mutaties / LOH
Gezien de kleine kans op kiembaan mozaïek: kinderen
testen op beide somatische
mutaties
Als geen kinderen getest (kunnen)
worden (bv te jong) dan wordt
afwezigheid van mutaties in normaal
colonweefsel beschouwd als
(voorlopig) bewijs: niet Lynch
geassocieerd
Als (één van de) kinderen wel één van deze mutaties heeft betreft het
een mozaïek Lynch syndroom bij de
patiënt en volledig Lynch syndroom bij
het kind met de mutatie
Als kinderen deze mutaties niet
hebben: beschouwen als niet Lynch geassocieerd
Familiair screeningsadvies: 1x per 5 jaar vanaf 45 jaar voor kinderen
en sibs
Sibs geen screening, kinderen zonder de
mutatie geen screening, kinderen met de mutatie en
de patiënt screenen als Lynch syndroom
Familiair screeningsadvies 1x per 5 jaar vanaf 45
jaar kinderen en sibs *#
Screeningsadvies voor kinderen en
sibs: colon als Lynch syndroom, ter
overweging gynaecologische
screening, in ieder geval terughoudend
met preventieve gynaecologische
chirurgie *^
Sibs geen screening, kinderen zonder de
mutatie geen screening, kinderen met de mutatie en
de patiënt screenen als Lynch syndroom
Screeningsadvies voor kinderen en
sibs: colon als Lynch syndroom, ter
overweging gynaecologische
screening, in ieder geval terughoudend
met preventieve gynaecologische
chirurgie *# ^
Stroomschema werkwijze vermoedelijk Lynch syndroom
46
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Aanbevelingen 1523
Vaststellen van deficiëntie in het DNA mismatch repair (MMR) systeem 1524
De werkgroep is van mening dat bij alle CRC gevallen <70 jaar een immunohistochemische kleuring 1525
(IHC) van de mismatch repair eiwitten MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 dient te worden gedaan om vast 1526
te stellen of een colorectaal carcinoom kan zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom. 1527
1528
De werkgroep is van mening dat immunohistochemische kleuring van alle vier genoemde mismatch 1529
repair eiwitten de voorkeur verdient, omdat dit de meest breed toepasbare wijze van testen op een 1530
eventuele MMR deficiëntie is. Microsatelliet instabiliteitsanalyse (MSI-analyse) wordt door de 1531
werkgroep alleen bij twijfel over de interpretatie van de IHC geadviseerd. Ook bij positieve MMR IHC 1532
kan in geval van een sterke familiaire verdenking op een Lynch syndroom of een karakteristieke MMR 1533
morfologie van de tumor (aanwezigheid van tumor infiltrerende lymfocyten (TIL’s), een Crohn’s 1534
gelijkend infiltraat, etc.) of een jeugdige leeftijd (bijvoorbeeld CRC < 40 jaar) alsnog MSI analyse 1535
worden overwogen. 1536
1537
De werkgroep is van mening dat er een indicatie kan bestaan voor de analyse van meerdere tumoren 1538
van één patiënt of van tumoren bij verschillende familieleden. Ook wanneer een eerdere tumor geen 1539
microsatelliet instabiliteit toonde. In het geval van een bij de patiënt of in de familie bekende 1540
kiembaanmutatie of een duidelijk andere genetische oorzaak (bijvoorbeeld familiaire adenomateuze 1541
polyposis) kan hiervan worden afgeweken. 1542
1543
Indien alleen op microsatelliet instabiliteit is getest, is de werkgroep van mening dat het zinvol is om bij 1544
een positieve test voor het starten van de kiembaanmutatie-analyse alsnog immunohistochemische 1545
analyse van de mismatch repair eiwitten MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 uit te voeren, omdat aan de 1546
hand van het expressiepatroon kan worden voorspeld in welk gen een kiembaanmutatie aanwezig is. 1547
1548
Voor het rapporteren van de resultaten van de immunohistochemische kleuring die bij CRC < 70 jaar 1549
door de patholoog is aangevraagd, wordt geadviseerd standaard teksten te gebruiken voor 1550
compleetheid en uniformering (zie hoofdstuk 5.2.1.2 Standaard teksten rapportage). 1551
1552
Indien microsatelliet instabiliteitsanalyse wordt verricht wordt geadviseerd deze uit te voeren op 1553
materiaal met minimaal 30% tumorcellen met een set markers waarvan de betrouwbaarheid voor de 1554
detectie van microsatelliet instabiliteit is vastgesteld. 1555
1556
MSI in andere tumoren 1557
De werkgroep is van mening dat bij andere tumoren (dus niet bij CRC en endometrium), bij 1558
verminderde informativiteit van de standaard MSI-test, het de voorkeur heeft met immunohistochemie 1559
te starten. 1560
1561
Hypermethylering van de MLH1 promoter 1562
De meerderheid van de tumoren met afwezigheid van de kernkleuring van zowel MLH1 als PMS2 die 1563
worden gediagnosticeerd na het 55e levensjaar toont somatische hypermethylering van de MLH1 1564
promoter in de tumor waaraan meestal geen erfelijke oorzaak ten grondslag ligt. Alvorens patiënten te 1565
verwijzen voor counseling door een klinisch geneticus, wordt geadviseerd om bij MLH1-deficiëntie in 1566
een tumor gediagnosticeerd tussen de 40 en 70 jaar eerst op hypermethylering van de MLH1 1567
promoter te testen (zie hoofdstuk 2 verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus). 1568
1569
Indien geanalyseerd wordt of afwezigheid van de kernkleuring van MLH1 en PMS2 veroorzaakt wordt 1570
door hypermethylering van de MLH1 promoter wordt er geadviseerd om DNA uit zowel tumor als 1571
normaal weefsel te analyseren. Met het testen van normaal DNA kan eventuele hypermethylering van 1572
de MLH1 promoter in de kiembaan worden aangetoond. 1573
1574
Analyse van MLH1 promoter hypermethylering in de tumor heeft de voorkeur boven BRAF mutatie-1575
47
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
analyse, omdat de voorspellende waarde voor Lynch syndroom van afwezigheid van 1576
hypermethylering van de MLH1 promoter hoger is dan van afwezigheid van de BRAF-mutatie. 1577
1578
In zeer suspecte families sluit de analyse van slechts 1 tumor, waarin hypermethylering van de MLH1 1579
promoter en/of de BRAF p.Val600Glu wordt gevonden Lynch syndroom (of een ander erfelijk 1580
tumorsyndroom) onvoldoende uit. Verwijzing naar de klinisch geneticus voor aanvullend onderzoek 1581
(bijvoorbeeld onderzoek andere tumoren en/of DNA onderzoek naar kiembaan mutaties) is dan 1582
aangewezen. 1583
1584
Het aantonen van hypermethylering van de MLH1 promoter en de aanwezigheid van de BRAF 1585
p.Val600Glu mutatie wordt uitgevoerd met testen waarvan de betrouwbaarheid is vastgesteld. Hierbij 1586
moet rekening gehouden worden met de minimale hoeveelheid tumorcellen, die nodig is voor een 1587
betrouwbare analyse. 1588
1589
Nieuwe referenties 1590
1. van Lier MG, Leenen CH, Wagner A, et al.; LIMO Study Group. Yield of routine molecular 1591
analyses in colorectal cancer patients ≤70 years to detect underlying Lynch syndrome. J Pathol. 1592
2012 Apr;226(5):764-74. doi: 10.1002/path.3963. Epub 2012 Jan 17. PubMed PMID: 22081473. 1593
2. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 1594
are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. 1595
Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):643-646.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.002. Epub 2013 1596
Dec 10. PubMed PMID: 24333619. 1597
3. Geurts-Giele WR, Leenen CH, Dubbink HJ, et al. Somatic aberrations of mismatch repair genes 1598
as a cause of microsatellite-unstable cancers. J Pathol. 2014 Dec;234(4):548-59. doi: 1599
10.1002/path.4419. Epub 2014 Sep 30. 1600
4. Kakar S, Burgart LJ, Thibodeau SN, et al. Frequency of loss of hMLH1 expression in colorectal 1601
carcinoma increases with advancing age. Cancer. 2003 Mar 15;97(6):1421-1602
7.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12627505 1603
1604
48
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
5.2.1.2 Standaard teksten rapportage kernkleuring genen 1605
1606
Standaard teksten rapportage mismatch repair eiwit immunohistochemie uitslag. Voor het rapporteren 1607
van de mismatch repair eiwit immunohistochemie uitslag door de patholoog wordt geadviseerd 1608
onderstaande teksten te gebruiken in de conclusie: 1609
1610
Normale kernkleuring van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 1611
CRC of endometriumcarcinoom <40 jaar: 1612
De aanwezigheid van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 in de tumorcelkernen maakt de kans op Lynch 1613
syndroom (de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker) klein. Desondanks is de jonge 1614
diagnoseleeftijd reden om nader onderzoek naar aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee 1615
verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen. 1616
1617
CRC of endometriumcarcinoom >40 jaar; <70 jaar 1618
De aanwezigheid van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 in de tumorcelkernen maakt de kans op Lynch 1619
syndroom (de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker) klein. Desondanks kan er reden 1620
zijn verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen wanneer de familieanamnese hier aanleiding 1621
toe geeft of wanneer er sprake is van polyposis. 1622
1623
Afwezigheid kernkleuring MSH2 en MSH6, alleen MSH6 of alleen PMS2 1624
CRC of endometriumcarcinoom <70 jaar: 1625
De afwezigheid van MSH6 / PMS2 / MSH2 en MSH6* in de tumorcelkernen maakt het ontstaan van 1626
de tumor als gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk en is reden om nader 1627
onderzoek naar aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus 1628
te overwegen. 1629
1630
Afwezigheid kernkleuring MLH1 en PMS2 1631
CRC of endometriumcarcinoom <40 jaar 1632
De afwezigheid van MLH1 en PMS2 in de tumorcelkernen maakt het ontstaan van de tumor als 1633
gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk en is reden om nader onderzoek naar 1634
aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen. 1635
1636
CRC of endometriumcarcinoom >40 jaar; <70 jaar 1637
De afwezigheid van MLH1 en PMS2 in de tumorcelkernen maakt het ontstaan van de tumor als 1638
gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk. De tumor zal worden onderzocht op 1639
hypermethylering van de MLH1 promoter. De uitslag van deze analyse volgt. 1640
1641
Hypermethylering afwezig 1642
De afwezigheid van hypermethylering van de MLH1 promoter in een MLH1-deficiënte tumor is reden 1643
om nader onderzoek naar aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch 1644
geneticus te overwegen. 1645
1646
Hypermethylering aanwezig 1647
De aanwezigheid van hypermethylering van de MLH1 promoter verklaart de afwezigheid van de 1648
kernkleuring van MLH1 en PMS2 en maakt de kans op Lynch syndroom (de meest voorkomende 1649
vorm van erfelijke darmkanker) klein. Desondanks kan er reden zijn verwijzing naar een klinisch 1650
geneticus te overwegen wanneer de familieanamnese hier aanleiding toe geeft of wanneer er sprake 1651
is van polyposis. 1652
1653
Afwezigheid kernkleuring MSH2 en MSH6, alleen MSH6, MLH1 en PMS2 of alleen PMS2 1654
CRC >70 jaar: 1655
De afwezigheid van MSH6 / PMS2 / MSH2 en MSH6/ MLH1 en PMS2* in de tumorcelkernen maakt 1656
het ontstaan van de tumor als gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk, maar 1657
49
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
is gezien de leeftijd van de patiënt GEEN reden om nader onderzoek naar aanleg voor erfelijke 1658
darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen. Alleen bij een zeer 1659
belaste familieanamnese kan verwijzing naar een klinisch geneticus alsnog worden overwogen. 1660
1661
* juiste eiwit of combinatie van eiwitten selecteren 1662
Letten op familiaire belasting, zie eerder genoemd. Positieve familiegeschiedenis 1663
1664
5.2.1.3 Restrisico na laboratoriumtesten 1665
(tekst 2008, update in 2014) 1666
1667
Literatuurbespreking 1668
Het restrisico op een kiembaanmutatie na standaard mutatiescreening is afhankelijk van het a priori 1669
risico op een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een mutatie in 1670
de DNA mismatch repair (MMR-) genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kan worden bepaald door het 1671
onderzoeken van de tumor op eiwitexpressie van deze genen (immunohistochemie) of op 1672
microsatelliet instabiliteit (MSI) [Cunningham 2001, Hampel 2005a, Hendriks 2006, Pinol 2005, 1673
Southey 2005]. Het a priori risico op een MMR-genmutatie wordt mede bepaald door de klinische 1674
diagnose, waarbij jonge leeftijd een belangrijke risicofactor is. 1675
Wanneer verlies van expressie van MLH1 is aangetoond, is nader onderzoek naar hypermethylering 1676
van de promoter van MLH1 aangewezen (zie hoofdstuk 2 Verwijscriteria voor verwijzing naar de 1677
klinisch geneticus) Wanneer geen afwijkingen bij immunohistochemie of MSI worden aangetoond is 1678
mutatiescreening van MLH1, MSH2 en PMS2 niet zinvol. Ook voor mutatiescreening van MSH6 is dan 1679
in de routinediagnostiek geen plaats [Kets 2006]. Wel kan overwogen worden andere tumoren in een 1680
verdachte familie te testen. 1681
De routinematige kiembaanmutatiescreening omvat analyse van alle coderende exonen inclusief de 1682
intron-exon overgangen door middel van DNA-sequencing met een techniek die minimaal de 1683
gevoeligheid van Sanger sequencing heeft. Als aanvulling op deze test wordt ook gescreend op exon 1684
deleties of exon duplicaties, veelal door middel van MLPA [Gille 2002]. In circa 85% van de gevallen 1685
waarin een deficiënt MMR-systeem wordt aangetoond zonder hypermethylering van de MLH1 1686
promoter of twee somatische MMR-gen mutaties, wordt een pathogene MMR-genmutatie gevonden. 1687
Hieruit zou afgeleid kunnen worden dat de sensitiviteit van de routinematige mutatiescreening 1688
minimaal circa 85% is. Mutaties die bijvoorbeeld diep in intronen en in promotersequenties liggen 1689
worden met de routinematige mutatiescreening gemist. Een complicatie bij mutatiescreening is dat 1690
soms afwijkingen worden gevonden waarvan niet onomstotelijk kan worden vastgesteld of deze 1691
pathogeen zijn (‘variants of unknown significance (VUS)'). Het gaat hierbij veelal om DNA-afwijkingen 1692
die aminozuursubstituties tot gevolg hebben. In deze gevallen kan geen presymptomatische DNA-1693
diagnostiek in de familie worden verricht. 1694
1695
Conclusies 1696
Het is aangetoond dat het restrisico op een kiembaanmutatie in een MMR-gen afhankelijk is van het a 1697
priori risico op een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een 1698
kiembaanmutatie in één van de MMR-genen is afhankelijk van de leeftijd en kan het beste worden 1699
bepaald door onderzoek van de tumor naar aanwijzingen voor een MMR deficiëntie 1700
(immunohistochemie van de MMR-eiwitten, microsatelliet instabiliteitsanalyse en/of analyse van 1701
hypermethylering van de MLH1 promoter). 1702
Niveau 2: B Cunningham 2001 80
, Hampel 2005 139
, Piñol 2005 261
, Southey 2005 306
, Kets 2006 179
1703
1704
Het is aangetoond dat een substantieel deel van de pathogene mutaties in MLH1, MSH2, MSH6 en 1705
PMS2 wordt gevormd door exon deleties of duplicaties in deze genen en in EPCAM. 1706
Niveau 2: B Gille 2002 124
, Hendriks 2006 147
1707
1708
De sensitiviteit van standaard kiembaanmutatiescreening van MMR-genen is naar schatting 80%. De 1709
werkgroep is van mening dat de consequentie hiervan is dat de diagnose Lynch syndroom door 1710
50
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
kiembaanmutatiediagnostiek niet kan worden uitgesloten. 1711
Niveau 4: D mening werkgroepleden 1712
1713
Overwegingen 1714
Kiembaanmutatiescreening wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een aangedaan familielid 1715
gediagnosticeerd met een colorectaal carcinoom dat afwijkende immunohistochemie van mismatch 1716
repair-eiwitten en/of MSI vertoont. Dit is echter in de praktijk niet altijd mogelijk. Onderzoek primair bij 1717
niet-aangedane familieleden heeft als nadeel dat de onderzochte persoon de eventuele mutatie niet 1718
geërfd hoeft te hebben. DNA-onderzoek bij meerdere niet-aangedane familieleden is in een dergelijke 1719
situatie aangewezen. Per 2014 kan ook in tumor van een overleden patiënt naar mutaties worden 1720
gezocht. 1721
Bij de selectie van de indexpatiënt moet tevens rekening gehouden worden met het feit dat ook in 1722
families met Lynch syndroom patiënten met een sporadische vorm van colorectaal carcinoom 1723
voorkomen (fenokopieën). In het geval de indexpatiënt een carcinoom blijkt te hebben dat geen 1724
deficiëntie van het MMR-systeem heeft of een dergelijke deficiëntie heeft in combinatie met 1725
hypermethylering van de MLH1 promoter, kan het afhankelijk van de familie-gegevens van belang zijn 1726
nog een andere tumor te testen op een mismatch repairdefect. 1727
Een voorbeeld is gegeven in onderstaand figuur. 1728
1729
Figuur 1. 1730
1731
1732
1733
1734
1735
1736
1737
1738
1739
1740
1741
1742
1743
1744
1745
1746
1747
1748
1749
1750
1751
1752
1753
1754
1755
1756
1757
Een familie met non-polyposis colorectaal carcinoom, op basis van het stamboompatroon verdacht voor Lynch syndroom; bij 1758
het eerst geteste familielid, stamboomnummer II-1, toont de tumor geen MSI. Dit blijkt na het testen van tumoren van andere 1759
aangedane familieleden te berusten op het feit, dat deze patiënt II-1 sporadisch colorectaal carcinoom heeft in een familie met 1760
overigens aanwijzingen voor Lynch syndroom. 1761
CRC IHC/MSI afwijkend
I
II
III
IV
1
2
1 2
3
4
1
CRC IHC/MSI afwijkend
CRC IHC/MSI normaal
51
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
1762
Onderzoek na 2008, toegevoegd tijdens de revisie van de richtlijn in 2014, concludeert het volgende: 1763
in geval van een tumor met verlies van kleuring van MSH2 en MSH6, wordt daarbij ook getest op 1764
heterozygoot verlies van het laatste exon van EPCAM. Deleties van dit exon leiden tot inactivatie van 1765
MSH2 in cellen die EPCAM tot expressie brengen [Ligtenberg 2009, Niessen 2009, Kuiper 2011]. In 1766
circa 85% van de gevallen waarin een deficiënt MMR-systeem wordt aangetoond zonder 1767
hypermethylering van de MLH1 promoter of twee somatische MMR-gen mutaties, wordt een 1768
pathogene MMR-genmutatie gevonden [Mensenkamp 2014]. 1769
1770
Aanbevelingen 1771
Omdat met kiembaanmutatie analyse een erfelijke aanleg kan worden vastgesteld dient voorafgaand 1772
aan dit onderzoek counseling door een klinisch geneticus plaats te vinden en een zogenaamd 1773
‘informed consent’ voor genetisch onderzoek van de patiënt te zijn verkregen. 1774
1775
Mutatiescreening dient bij voorkeur te worden verricht bij één of meerdere aangedane personen met 1776
een colorectaal carcinoom, dat kenmerken vertoont passend bij Lynch syndroom. Is dit niet mogelijk 1777
dan kan in het geval van een overleden patiënt eventueel opgeslagen paraffine materiaal op MMR-1778
gen mutaties worden onderzocht of kunnen, bij voorkeur meerdere, niet-aangedane familieleden 1779
worden onderzocht op aanwezigheid van een kiembaanmutatie. Bij de interpretatie van de uitkomsten 1780
dient er rekening mee te worden gehouden, dat een persoon de eventuele mutatie in de familie niet 1781
heeft geërfd. 1782
1783
Onderzoek naar exon deleties of exon duplicaties MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 en het laatste exon 1784
van EPCAM dient onderdeel uit te maken van de routinematige DNA-diagnostiek. 1785
1786
Een colorectaal carcinoom met kenmerken van een deficiënt MMR-systeem, die niet wordt verklaard 1787
door hypermethylering van de MLH1 promoter, een kiembaanmutatie in een van de DNA mismatch 1788
repair genen of een 3’deletie van EPCAM, kan getest worden op inactiverende somatische mutaties. 1789
Indien beide allelen alleen in de neoplastische cellen zijn gemuteerd is Lynch syndroom als oorzaak 1790
van de MMR-deficiëntie onwaarschijnlijk. 1791
1792
Een patiënt met een carcinoom met kenmerken van een deficiënt MMR-systeem, die niet wordt 1793
verklaard door hypermethylering van de MLH1 promoter of door twee inactiverende somatische 1794
mutaties, bij wie geen kiembaanmutatie is gevonden, draagt mogelijk een nog niet detecteerbare 1795
kiembaanmutatie en wordt geclassificeerd als vermoedelijk Lynch syndroom (zie hoofdstuk 2 1796
Verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus). 1797
1798
In families met erfelijke darmkanker kunnen ook patiënten voorkomen die colorectaal carcinoom 1799
hebben gekregen zonder de erfelijke aanleg (‘sporadisch colorectaal carcinoom'). Daarom verdient het 1800
aanbeveling in families zonodig carcinomen van meerdere aangedane personen te onderzoeken op 1801
kenmerken passend bij Lynch syndroom en bij meerdere aangedane personen mutatiediagnostiek uit 1802
te voeren. 1803
1804
In families, waarin in de tumoren van de meest verdachte patiënten geen MMR-deficiëntie is 1805
aangetoond of de MMR-deficiëntie wordt veroorzaakt door uitsluitend somatische veranderingen, is de 1806
diagnose Lynch syndroom onwaarschijnlijk. Deze families zouden daarom ook niet langer als zodanig 1807
beschouwd moeten worden. Als er in deze families veel adenomen voorkomen kan eventueel 1808
diagnostiek naar AFAP of MAP worden overwogen. 1809
1810
52
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Nieuwe referenties 1811
1. Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL, et al. Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 1812
in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3' exons of TACSTD1. Nat Genet. 2009 1813
Jan;41(1):112-7. doi: 10.1038/ng.283. Epub 2008 Dec 21. PubMed PMID: 19098912. 1814
2. Niessen RC, Hofstra RM, Westers H, et al. Germline hypermethylation of MLH1 and EPCAM 1815
deletions are a frequent cause of Lynch syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2009 1816
Aug;48(8):737-44. doi: 10.1002/gcc.20678. PubMed PMID: 19455606. 1817
3. Kuiper RP, Vissers LE, Venkatachalam R, et al. Recurrence and variability of germline EPCAM 1818
deletions in Lynch syndrome. Hum Mutat. 2011 Apr;32(4):407-14. doi: 10.1002/humu.21446. Epub 1819
2011 Mar 1. PubMed PMID: 21309036. 1820
4. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 1821
are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. 1822
Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):643-646.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.002. Epub 2013 1823
Dec 10. PubMed PMID: 24333619. 1824
5. Geurts-Giele WR, Leenen CH, Dubbink HJ, et al. Somatic aberrations of mismatch repair genes 1825
as a cause of microsatellite-unstable cancers. J Pathol. 2014 Aug 11. doi: 10.1002/path.4419. 1826
[Epub ahead of print] 1827
1828
5.2.1.4 Kosteneffectiviteit van onderzoek bij CRC patiënten 1829
(tekst 2014) 1830
1831
Uitgangsvraag 6 (Evidenced based) 1832
Is het bij patiënten met colorectaal carcinoom (<50 jaar, 50-70 jaar en >70 jaar) kosteneffectief om een MSI/IHC 1833
onderzoek uit te voeren (om Lynch syndroom te bepalen)? 1834
1835
Literatuurbespreking 1836
Er zijn 15 economische evaluaties geïdentificeerd [Debniak 2000, Ramsey 2001, Reyes 2002, 1837
Ramsey 2003, Kievit 2005, Pinol 2005, Engel 2006, Barrow 2008, Yan 2008, Mvundura 2010, 1838
Gudgeon 2011, Ladabaum 2011, Brazowski 2012, Wang 2012, Pigatto 2004]. De evaluaties werden 1839
uitgevoerd voor de Verenigde Staten (7), het Verenigd Koninkrijk (2), Polen (1), Spanje (1), Duitsland 1840
(1), China (1), Israël (1) en Nederland (1). Een aantal studies werden uitgevoerd door 1841
onderzoeksequipes met gemeenschappelijke auteurs: Ramsey is de hoofdauteur van twee publicaties 1842
[Ramsey 2001, Ramsey 2003] en Ladabaum en Wang zijn ook co-auteurs [Lambadaum 2011, Wang 1843
2012]. De (afwezigheid van) potentiële belangenconflicten zijn niet altijd duidelijk vermeld. 1844
1845
Er is een relatief groot aantal publicaties geïdentificeerd die een economische evaluatie hebben 1846
uitgevoerd over de kosteneffectiviteit van MSI/IHC onderzoek om Lynch syndroom te bepalen bij 1847
patiënten met colorectaal carcinoom. De 15 publicaties kunnen opgesplitst worden in twee grote 1848
groepen: 1) korte termijn analyses die een ‘cost-consequences analysis’ hebben uitgewerkt, en 2) 1849
lange termijn analyses die een ‘cost-effectiveness analysis’ of ‘cost-utility analysis’ hebben uitgevoerd. 1850
In de eerste groep worden kosten en effecten in kaart gebracht zonder dit uit te drukken in een 1851
allesomvattende ratio. In de laatste groep worden de resultaten uitgedrukt in de zogenaamde ICER 1852
(incremental costeffectiveness ratio) die de extra kosten weergeeft per gewonnen levensjaar al dan 1853
niet aangepast voor levenskwaliteit (de zogenaamde (quality-adjusted) life-years gained (QALYs)). 1854
1855
In het algemeen kan gesteld worden dat de resultaten van geïdentificeerde onderzoeken uiteenlopend 1856
zijn. Zowel opties inclusief/exclusief klinische criteria, met IHC (al dan niet aangevuld met methylering 1857
en/of BRAF) of MSI apart, of een combinatie van beide worden naar voren geschoven als optimale 1858
test door de verschillende studies. Op basis van de geïdentificeerde economische literatuur is het niet 1859
éénduidig welke benadering het meest kosteneffectief is voor het bepalen van Lynch syndroom bij 1860
patiënten met colorectaal carcinoom. Het literatuuroverzicht geeft wel aan welke de belangrijkste 1861
variabelen zijn die deze kosteneffectiviteit sterk kunnen beïnvloeden en waarop toekomstig onderzoek 1862
zich zou kunnen focussen. 1863
53
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
1864
Samengevat zijn de resultaten van de literatuur ‘limited, but promising’. 1865
1866
Conclusies 1867
Er zijn voor het medische gedeelte geen onderzoeken gevonden die uitsluitsel geven over de 1868
meerwaarde van MSI en/of IHC versus géén MSI of IHC voor overleving. 1869
1870
In de geïdentificeerde economische literatuur is geen bewijs gevonden over welke benadering het 1871
meest kosteneffectief is voor het bepalen van Lynch syndroom bij patiënten met colorectaal 1872
carcinoom. 1873
1874
Overwegingen 1875
Een nog niet afgerond onderzoek ten tijde van het schrijven van de richtlijnteksten in het Erasmus MC 1876
en een kosteneffectiviteits onderzoek in het Radboud UMC [Sie 2014] duiden op een effectieve en 1877
kostenefficiënte aanpak indien het leeftijdscriterium voor het testen op mismatch repairdeficiënte 1878
colontumoren wordt verhoogd van 50 naar 70 jaar. Hiermee worden 4 keer meer patiënten met Lynch 1879
syndroom geïdentificeerd. 1880
1881
Doelmatigheid: de accuratesse van immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten en MSI-1882
analyse ontlopen elkaar weinig. De kosten voor IHC zijn (iets) lager en IHC kan met voldoende 1883
kwaliteit in veel pathologie laboratoria worden uitgevoerd. Aanvullend MSI levert slechts een beperkt 1884
aantal identificaties van patiënten op, tegen relatief veel inspanning en kosten. Zie paragraaf 5.2.1.1 1885
Diagnostische tests. 1886
1887
Aanbevelingen 1888
De werkgroep is van mening dat bij elke nieuw gediagnosticeerde colorectaal carcinoom patiënt onder 1889
de 70 jaar immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten voor bepaling van Lynch syndroom 1890
behoort te worden uitgevoerd. 1891
1892
De werkgroep is van mening dat de resultaten van de immunohistochemie van de mismatch repair 1893
eiwitten behoren te worden opgenomen in het pathologieverslag door het gebruik van 1894
standaardteksten (zie hoofdstuk 5.2.1.2. Standaard teksten rapportage) 1895
1896
De werkgroep is van mening dat het resultaat van de immunohistochemie van de mismatch repair 1897
eiwitten beschikbaar moet zijn in het MDO van het postoperatieve traject 1898
1899
Bij alle patiënten met diagnoseleeftijd tussen de 40 en 70 jaar met een MLH1-negatieve tumor is de 1900
werkgroep van mening dat eerst somatische hypermethylering van de MLH1 promoter moet worden 1901
uitgesloten. 1902
1903
De werkgroep is van mening dat verwijzing naar de klinisch geneticus is geïndiceerd voor alle 1904
patiënten met een tumor waarin de kernkleuring van MSH2 (al dan niet samen met MSH6), MSH6, 1905
MLH1 (al dan niet samen met PMS2 en zonder hypermethylering van de MLH1-promoter), of PMS2 1906
afwezig is en voor alle patiënten met een diagnoseleeftijd onder de 40 jaar. 1907
1908
1909
Nieuwe referenties 1910
1. Robays J, Poppe B. Oncogenetische testen voor Lynch syndroom en familiale adenomateuze 1911
polypose – Samenvatting. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 1912
2014. Good Clinical Practice (GCP) KCE Reports 220As 1913
2. Hoogerbrugge N, Hermens RP, Nagengast FM, et al. Erfelijke darmkanker opsporen door 1914
tumoronderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4982. 1915
54
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
3. Sie AS, Mensenkamp AR, Adang EM, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N. Fourfold increased 1916
detection of Lynch syndrome by raising age limit for tumour genetic testing from 50 to 70 years is 1917
cost-effective. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):2001-7 1918
4. Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). Erfelijke vormen van kanker aan de 1919
dikke darm, hoe identificeren? 2014. Available from: https://kce.fgov.be/nl/press-release/erfelijke-1920
vormen-van-kanker-aan-de-dikke-darmhoe-identificeren 1921
5. Debniak T, Kurzawski G, Gorski B, et al. Value of pedigree/clinical data, immunohistochemistry 1922
and microsatellite instability analyses in reducing the cost of determining hMLH1 and hMSH2 gene 1923
mutations in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer. 2000;36(1):49-54. 1924
6. Ramsey SD, Clarke L, Etzioni R, et al. Cost-effectiveness of microsatellite instability screening as 1925
a method for detecting hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Ann Intern Med. 2001;135(8 Pt 1926
1):577-88. 1927
7. Reyes CM, Allen BA, Terdiman JP, et al. Comparison of selection strategies for genetic testing of 1928
patients with hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma: effectiveness and cost-effectiveness. 1929
Cancer. 2002;95(9):1848-56. 1930
8. Ramsey SD, Burke W, Clarke L. An economic viewpoint on alternative strategies for identifying 1931
persons with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Genet Med.2003;5(5):353-63. 1932
9. Kievit W, de Bruin JHFM, Adang EMM, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify 1933
HNPCC patients. Gut. 2005;54(1):97-102. 1934
10. Pinol V, Castells A, Andreu M, Castellvi-Bel S, Alenda C, Llor X, et al. Accuracy of revised 1935
Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of 1936
patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;293(16):1986-94. 1937
11. Engel C, Forberg J, Holinski-Feder E, et al. Novel strategy for optimal sequential application of 1938
clinical criteria, immunohistochemistry and microsatellite analysis in the diagnosis of hereditary 1939
nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer. 2006;118(1):115-22. 1940
12. Barrow E, McMahon R, Evans DG, et al. Cost analysis of biomarker testing for mismatch repair 1941
deficiency in node-positive colorectal cancer. Br J Surg. 2008;95(7):868-75. 44 1942
13. Yan HL, Hao LQ, Jin HY, et al. Clinical features and mismatch repair genes analyses of Chinese 1943
suspected hereditary non-polypsis colorectal cancer: A cost-effective screening strategy proposal. 1944
Cancer Science. 2008;99(4):770-80. 1945
14. Mvundura M, Grosse SD, Hampel H, et al. The cost-effectiveness of genetic testing strategies for 1946
Lynch syndrome among newly diagnosed patients with colorectal cancer. Genet Med. 1947
2010;12(2):93-104. 1948
15. Gudgeon JM, Williams JL, Burt RW, et al. Lynch syndrome screening implementation: Business 1949
analysis by a healthcare system. American Journal of Managed Care. 2011;17(8):e288-e300. 1950
16. Ladabaum U, Wang G, Terdiman J, et al. Strategies to identify the Lynch syndrome among 1951
patients with colorectal cancer: a cost-effectiveness analysis. Annals of Internal Medicine. 1952
2011;155(2):69-79. 1953
17. Brazowski E, Rozen P, Pel S, et al. Can a gastrointestinal pathologist identify microsatellite 1954
instability in colorectal cancer with reproducibility and a high degree of specificity? Familial 1955
Cancer. 2012;11(2):249-57. 1956
55
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
18. Wang G, Kuppermann M, Kim B, et al. Influence of patient preferences on the cost-effectiveness 1957
of screening for Lynch syndrome. Am J Manag Care. 2012;18(5):e179-85. 1958
19. Pigatto F, Bateman A, Bunyan D, et al. Economic and Practical Factors in Diagnosing HNPCC 1959
Using Clinical Criteria, Immunohistochemistry and Microsatellite Instability Analysis. Hered Cancer 1960
Clin Pract. 2004;2(4):175-84. 1961
20. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer 1962
and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998;338(21):1481-7. 1963
21. Samowitz WS, Curtin K, Lin HH, et al. The colon cancer burden of genetically defined hereditary 1964
nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology. 2001;121(4):830-8. 1965
22. Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, et al. EGAPP supplementary evidence review: DNA testing 1966
strategies aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome. Genet Med. 1967
2009;11:1-22. 1968
23. Berg AO, Armstrong K, Botkin J, et al. Recommendations from the EGAPP Working Group: 1969
Genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing 1970
morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Genetics in Medicine. 2009;11(1):35-41. 1971
24. Vasen HFA, Moslein G, Alonso A, et al. Recommendations to improve identification of hereditary 1972
and familial colorectal cancer in Europe. Fam Cancer. 2010;9(2):109-15. 1973
25. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on 1974
Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of 1975
international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer 1976
Res. 1998;58(22):5248-57. 1977
26. Aaltonen LA, Sankila R, Mecklin JP, et al. A novel approach to estimate the proportion of 1978
hereditary nonpolyposis colorectal cancer of total colorectal cancer burden. Cancer Detect Prev. 1979
1994;18(1):57-63. 1980
27. Myrhoj T, Bisgaard ML, Bernstein I, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical 1981
features and survival. Results from the Danish HNPCC register. Scand J Gastroenterol. 1982
1997;32(6):572-6. 1983
28. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young 1984
patients with colorectal cancer. N Engl J Med. 2000;342(2):69-77. 1985
29. Percesepe A, Benatti P, Roncucci L, et al. Survival analysis in families affected by hereditary non-1986
polyposis colorectal cancer. Int J Cancer. 1997;71(3):373-6. 1987
30. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal 1988
cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 1989
2000;118(5):829-34. 1990
31. Stupart DA, Goldberg PA, Algar U, et al. Surveillance colonoscopy improves survival in a cohort of 1991
subjects with a single mismatch repair gene mutation. Colorectal Dis. 2009;11(2):126-30. 1992
32. Lynch HT, Watson P, Shaw TG, et al. Clinical impact of molecular genetic diagnosis, genetic 1993
counseling, and management of hereditary cancer. Part I: Studies of cancer in families. Cancer. 1994
1999;86(11 Suppl):2449-56. 1995
33. Biesecker BB, Boehnke M, Calzone K, et al. Genetic counseling for families with inherited 1996
susceptibility to breast and ovarian cancer. JAMA. 1993;269(15):1970-4. 1997
56
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
34. Lerman C, Croyle R. Psychological issues in genetic testing for breast cancer susceptibility. Arch 1998
Intern Med. 1994;154(6):609-16. 1999
35. Freyer G, Dazord A, Schlumberger M, et al. Psychosocial impact of genetic testing in familial 2000
medullary-thyroid carcinoma: a multicentric pilot-evaluation. Ann Oncol. 1999;10(1):87-95. 2001
36. College voor zorgverzekeringen (CVZ). Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, 2002
geactualiseerde versie. 2006. 2003
37. US Cancer Statistics Working Group. United States cancer statistics: 1999–2005 incidence and 2004
mortality web-based report. Atlanta: US Department of Health and Human Services, Centers for 2005
Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; 2009. Available from: 2006
www.cdc.gov/uscs 2007
38. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary 2008
nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med. 2005;352(18):1851-60. 2009
39. Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, et al. EGAPP supplementary evidence review: DNA testing 2010
strategies aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome. Genet Med. 2011
2009;11(1):42-65. 2012
40. Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, et al. Correlation of mismatch repair genes 2013
immunohistochemistry and microsatellite instability status in HNPCC-associated tumours. 2014
Pathology. 2002;34(6):541-7. 2015
41. Wahlberg SS, Schmeits J, Thomas G, et al. Evaluation of microsatellite instability and 2016
immunohistochemistry for the prediction of germ-line MSH2 and MLH1 mutations in hereditary 2017
nonpolyposis colon cancer families. Cancer Res. 2002;62(12):3485-92. 2018
42. Muller W, Burgart LJ, Krause-Paulus R, et al. The reliability of immunohistochemistry as a 2019
prescreening method for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)--2020
results of an international collaborative study. Fam Cancer. 2001;1(2):87-92. 2021
43. Weissman SM, Bellcross C, Bittner CC, et al. Genetic counseling considerations in the evaluation 2022
of families for Lynch syndrome—a review. J Genet Couns. 2011;20(1):5-19. 2023
2024
57
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
5.3 Behandeling 2025
5.3.1 Colectomie 2026
(tekst 2008, update in 2014) 2027
2028
Literatuurbespreking 2029
De consequenties van een totale colectomie met een ileo rectale anastomose (IRA) en van een 2030
partiële (hemi- of segmentele) colectomie zijn met elkaar vergeleken in retrospectieve studies. 2031
2032
In een Amerikaanse studie van families, die voldeden aan de Amsterdam criteria bleek dat - na een 2033
mediane follow-up van 14 jaar - van de 70 patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) die een partiële 2034
colectomie hadden ondergaan er 16 een metachroon CRC hadden ontwikkeld, versus geen van de 23 2035
patiënten bij wie een totale colectomie was verricht [Van Dalen 2003]. In een Finse studie werd bij 15 2036
van de 37 patiënten met Lynch syndroom die een partiële colectomie hadden ondergaan een 2037
metachrone neoplasie vastgesteld tegenover 4 van de 17 bij wie een totale colectomie was verricht 2038
[Meckling 2003]. De auteurs van beide artikelen concludeerden dat bij patiënten met Lynch syndroom 2039
in geval van een carcinoom het beste een (sub)totale colectomie kan worden verricht. 2040
2041
Op grond van een beslisanalyse kwamen Nederlandse onderzoekers tot de conclusie dat een totale 2042
colectomie met een IRA bij een 27-jarige Lynch syndroom-patiënt met CRC een overlevingsvoordeel 2043
van 2,3 jaar oplevert ten opzichte van partiële colectomie; bij een 47-jarige patiënt is dat voordeel 1 2044
jaar en bij een 67-jarige patiënt 0,3 jaar. De auteurs concludeerden dat bij jongere patiënten een totale 2045
colectomie de voorkeur verdient, maar dat bij oudere patiënten een partiële colectomie 2046
gerechtvaardigd kan zijn [De Vos tot Nederveen Cappel 2002]. Bij deze overweging moet wel het 2047
stadium van de ziekte in ogenschouw genomen worden omdat dit in belangrijke mate de prognose 2048
van de patiënt bepaalt. 2049
2050
Conclusies 2051
Het is aannemelijk dat bij patiënten met Lynch syndroom na partiële colectomie als behandeling voor 2052
een colorectaal carcinoom (CRC) er een hoog risico is voor het optreden van metachrone tumoren. 2053
Niveau 2: B Messick 2014, Parry S 2011, Kalady 2010, Van Dalen 2003 81
, Mecklin 1993 216
2054
2055
Het is aannemelijk dat het risico op metachrone coloncarcinomen fors kan worden gereduceerd 2056
indien, in geval er een indicatie is voor colectomie, een totale colectomie wordt verricht met aanleggen 2057
van een ileorectale anastomose (IRA). 2058
Niveau 2: B Messick 2014, Parry 2011,Kalady 2010, Van Dalen 2003 81
, Mecklin 1993 216
2059
2060
Er zijn aanwijzingen dat naarmate een patiënt jonger is, een totale colectomie met een IRA een groter 2061
overlevingsvoordeel geeft, en dat op oudere leeftijd (> 60 jaar) een partiële colectomie te 2062
rechtvaardigen kan zijn. 2063
Niveau 3: C De Vos tot Nederveen Cappel 2003 335
2064
2065
Overwegingen 2066
Studies van na 2008 ondersteunen de conclusies van het literatuuronderzoek en vullen deze aan. In 2067
een Amerikaanse studie met 60 patiënten met Lynch syndroom die een hemicolectomie rechts 2068
hebben ondergaan ontwikkelden 19 (32%) een metachroon coloncarcinoom [Messick 2014]. 2069
In een andere Amerikaanse studie waar naar het voordeel van een uitgebreidere resectie werd 2070
gekeken bleken 74 van de 332 (22%) patiënten met Lynch syndroom een metachroon coloncarcinoom 2071
te hebben [Parry 2011]. 2072
Een Nederlandse studie [Haanstra 2012] naar de kwaliteit van leven liet geen voordeel zien van een 2073
segmentele colectomie ten opzichte van een totale colectomie, maar de patiënten met de beperktere 2074
operatie hadden wel betere functionele resultaten. De auteurs adviseren dan ook in hun onderzoek 2075
om al deze voor- en nadelen met de patiënt te bespreken en in gezamenlijk overleg tot een besluit te 2076
komen welke operatiestrategie te kiezen [Haanstra 2014]. 2077
58
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
2078
Het mag worden verondersteld dat patiënten na een totale colectomie met een IRA meer functionele 2079
problemen hebben dan na een partiële colectomie. Anderzijds hoeft na een totale colectomie alleen 2080
nog maar het rectum te worden gecontroleerd, hetgeen veel minder belastend is dan wanneer steeds 2081
weer coloscopieën moeten worden verricht. De psychische belasting van een verhoogd risico op 2082
opnieuw een colorectaal carcinoom wordt ook gereduceerd door een totale colectomie. 2083
Hier tegenover staat dat vanaf een leeftijd van 60 jaar de overlevingswinst maar gering is. 2084
2085
Er zijn nog geen data beschikbaar ten aanzien van het mogelijke voordeel van de profylactische 2086
colectomie bij patiënten met Lynch syndroom die nog geen carcinoom of een laesie met ernstige 2087
dysplasie hebben ontwikkeld. Deze procedure wordt dan ook over het algemeen niet aanbevolen, 2088
maar dient overwogen te worden bij patiënten die niet bereid zijn om regelmatige surveillance 2089
coloscopie te ondergaan. 2090
2091
De behandeling van het rectum carcinoom is bij Lynch is nog niet goed onderzocht. Bij het bepalen 2092
van de therapie keuze moet samen met de patiënt de chirurgische behandeling, de risico's van 2093
metachrone colorectale carcinomen, de morbiditeit en kwaliteit van leven na een proctocolectomie 2094
gewogen worden. 2095
2096
Een recente studie [Win 2013] die naar het risico op een metachroon colon carcinoom na een rectum 2097
carcinoom heeft gekeken stelt dat in deze groep 27% van de patiënten een metachroon colon 2098
carcinoom ontwikkelt en dat op basis hiervan een proctocolectomie te overwegen is. Maar een 2099
proctectomie is ook gerechtvaardigd bij patiënten die bereid zijn stringente coloscopische follow-up te 2100
ondergaan zodat betere darmfunctie en kwaliteit van leven gehandhaafd blijven met weinig effect op 2101
de overleving. 2102
2103
Aanbevelingen 2104
Er dient bij patiënten met Lynch syndroom en een coloncarcinoom een totale colectomie met een 2105
ileorectale anastomose (IRA) in plaats van een beperktere segmentale colon resectie worden 2106
overwogen vanwege het verhoogde risico op een metachroon coloncarcinoom tot 22-32%. 2107
2108
Er wordt geadviseerd de voordelen (eenvoudigere scopie en minder kans op metachrone tumor) en 2109
nadelen (frequentere defaecatie, mogelijke seksuele functiestoornissen) van een totale colectomie 2110
preoperatief te bespreken met de patiënt met Lynch syndroom en een coloncarcinoom, waarbij in 2111
gezamenlijk overleg tot een besluit wordt gekomen. 2112
2113
Er dient te worden overwogen bij patiënten met een Lynch syndroom en een rectumcarcinoom een 2114
proctocolectomie uit te voeren gezien het aanzienlijke risico op het ontwikkelen van een metachroon 2115
colon carcinoom. Maar bij patiënten die bereid zijn stringente coloscopische follow-up te ondergaan is 2116
een proctectomie ook te overwegen zodat betere darm functie en kwaliteit van leven gehandhaafd 2117
kunnen blijven met weinig effect op de overleving. 2118
2119
Bij oudere patiënten (> 60 jaar) met een Lynch syndroom is een partiële colectomie de 2120
voorkeursbehandeling, aangezien de overlevingswinst van een totale versus een partiële colectomie 2121
waarschijnlijk zeer gering is, vooral ook omdat de behandeling van de primaire tumor zeer 2122
waarschijnlijk de prognose bepaalt en niet de profylactische totale colectomie. 2123
2124
Indien besloten wordt een partiële colectomie te verrichten is nauwkeurige endoscopische surveillance 2125
van het resterende colon aangewezen (zie hoofdstuk 8.1 Start en interval coloscopische surveillance); 2126
na een subtotale colectomie is nauwkeurige endoscopische surveillance van het resterende rectum 2127
aangewezen. 2128
2129
59
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Tabel 1. Argumenten ter overweging voor verschillende chirurgische ingrepen ter voorkoming 2130
metachroon CRC bij Lynch syndroom. 2131
Totale colectomie Partiële colectomie
Minimaliseren restrisico CRC Restrisico op CRC gerelateerd aan lengte restdarm
Betere overleving indien verricht op jonge leeftijd Geen overlevingswinst op hogere leeftijd (> 60 jaar)
Functionele problematiek (defaecatie en seksuele functie) Functionele resultaten goed
Eenvoudiger, minder belastende scopie gedurende
surveillance
Uitgebreider scopie gedurende surveillance
2132
Nieuwe referenties 2133
1. Kalady MF, McGannon E, Vogel JD, et al. Risk of colorectal adenoma and carcinoma after 2134
colectomy for colorectal cancer in patients meeting Amsterdam criteria. Ann Surg. 2135
2010;252(3):507-11. 2136
2. Parry S, Win AK, Parry B, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene 2137
mutation carriers: the advantage of more extensive colon surgery. Gut. 2011 Jul;60(7):950-7. 2138
3. Messick CA, Kravochuck S, Church JM, et al. Metachronous serrated neoplasia is uncommon 2139
after right colectomy in patients with methylator colon cancers with a high degree of microsatellite 2140
instability. Dis Colon Rectum. 2014 Jan;57(1):39-46. 2141
4. Haanstra JF, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Gopie JP, et al. Quality of life after surgery for 2142
colon cancer in patients with Lynch syndrome: partial versus subtotal colectomy. Dis Colon 2143
Rectum. 2012 Jun;55(6):653-9. 2144
5. Win AK, Parry S, Parry B, et al. Risk of metachronous colon cancer following surgery for rectal 2145
cancer in mismatch repair gene mutation carriers. Ann Surg Oncol. 2013 Jun;20(6):1829-36. Epub 2146
2013 Jan 29. 2147
2148
5.3.2 Preventieve uterusextirpatie en ovariectomie 2149
Preventieve chirurgie bij Lynch syndroom (tekst 2014) 2150
2151
Uitgangsvraag 3C (Evidenced based - GRADE) 2152
Is bij patiënten met Lynch syndroompreventieve chirurgie ter voorkoming van Lynch syndroom- 2153
geassocieerde tumoren (van het ovarium, endometrium, nierbekken/ureter/blaas, maag, en huid) 2154
effectief? 2155
2156
Literatuurbespreking 2157
Er is beperkte literatuur voorhanden waarin patiënten met een mismatch repair mutatie preventief 2158
geopereerd zijn. Sommigen studies met BRCA1/2 mutatiedraagsters rapporteren ook over (beperkt 2159
aantal) Lynch syndroom carriers. 2160
In een studie van Evans et al werden 803 vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom 2161
geïncludeerd, waaronder 320 BRCA1/2 mutatiedraagsters en slechts 13 Lynch syndroom carriers 2162
[Evans 2009]. In totaal 300 vrouwen werden preventief geopereerd, waarvan 1 van de 13 Lynch 2163
syndroom carriers, de overige werden gescreend. In de geopereerde groep werden 3 occulte 2164
ovariumcarcinomen (FIGO stadium IC, IC, IIIC) gevonden, allen bij BRCA1/2 carriers waaraan één 2165
patiënte overleed (FIGO IIIC). Er werden geen ovariumcarcinomen gevonden na preventieve chirurgie 2166
gedurende de follow-up. In de 503 vrouwen die niet geopereerd waren, werden gedurende bijna 3500 2167
follow-up jaren 15 ovariumcarcinomen gevonden, waarvan 2 bij vrouwen met Lynch syndroom (32 en 2168
34 jaar, beiden MSH2 mutatie, gedetecteerd tijdens eerste surveillance (incident screens) in FIGO 2169
stadium IC. 2170
2171
Over de preventie van endometrium, nierbekken-/ureter-/blaascarcinoom, maagcarcinoom en 2172
talgkliercarcinoom zijn geen studies van na 2008 gevonden. 2173
2174
60
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Conclusies 2175
Ovariumcarcinoom: 2176
Voor patiënten met een mismatch repair mutatie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat een bilaterale 2177
salpingo-oöphorectomie het ontstaan van ovariumcarcinoom voorkomt. 2178
Algehele kwaliteit van bewijs is zeer laag. 2179
2180
Over de preventie van endometriumcarcinoom, nierbekken-/ureter-/blaascarcinoom, maagcarcinoom 2181
en talgkliercarcinoom zijn geen studies van na 2008 gevonden. 2182
2183
Overwegingen 2184
Er is een kans dat er al een endometriumcarcinoom (of ovariumcarcinoom) aanwezig is ten tijde van 2185
de uterusextirpatie. Voorafgaand aan preventieve chirurgie kan echoscopie en microcurettage voor 2186
endometriumdiagnostiek overwogen worden. Indien maligniteit wordt aangetoond dient passende 2187
stagiering plaats te vinden [Lu 2008]. 2188
2189
In een case-control studie van Schmeler waarin 315 vrouwen met Lynch syndroom werden vervolgd 2190
had één derde van hen een preventieve uterus- en adnexextirpatie ondergaan [Schmeler 2006]. Na 2191
een follow-up van 10 jaar was bij 33% van de niet-geopereerde vrouwen endometriumcarcinoom 2192
gediagnosticeerd en bij 5% ovariumcarcinoom, waarbij geen kankers gevonden werden in de 2193
preventief geopereerde groep. 2194
2195
Timing van preventieve chirurgie dient samen met patiënte besproken te worden (shared decision 2196
making) waarbij de patiënt angst voor en kans op kanker tegen (angst voor) bijwerkingen kan 2197
afwegen. Counseling dient de patiënt te ondersteunen en te helpen bij deze afweging: niet te laat 2198
vanwege de kans op kanker versus niet te vroeg vanwege de endocriene bijwerkingen van acute 2199
menopauze. 2200
2201
Hoe eerder de operatie, in de vorm van Risk-Reducing Salpingo Oophorectomy (RRSO), hoe meer 2202
kans op psychoseksuele bijwerkingen als gevolg van de acute vroege menopauze [Madalinska 2006]. 2203
2204
Hoewel bij clinici bekend is dat jaarlijkse surveillance om kanker op te sporen emotioneel en psychisch 2205
belastend kan zijn en kan leiden tot veel extra diagnostiek (en angst) bij de fout-positieve surveillance 2206
uitkomsten is er weinig (recente) literatuur voorhanden. Madalinska publiceerde een Nederlandse 2207
cross-sectionele studie onder 846 hoog-risico vrouwen, waarvan merendeel een BRCA1/2 mutatie 2208
had [Madalinska 2005]. Vergeleken met de gescreende groep, hadden vrouwen na preventieve adnex 2209
extirpatie minder angst voor kanker (P < .001), en een meer positieve kanker-risico perceptie (P < 2210
.05). Wel rapporteerde de geopereerde groep significant meer endocriene symptomen (P < .001) en 2211
minder seksueel functioneren (P < .05) dan de gescreende groep. Dat hing samen met het feit dat een 2212
derde van de vrouwen geen hormonale substitutie ontving. In totaal 86% van de vrouwen zou opnieuw 2213
voor RRSO kiezen en 63% zou het een vriendin met familiair verhoogd risico op ovariumcarcinoom 2214
adviseren. Er zijn geen specifieke studies die rapporteren over alleen patiënten met Lynch syndroom . 2215
2216
In 3 studies werd kosteneffectiviteit geanalyseerd op basis van een model met een fictieve 2217
patiëntenpopulatie [Yang 2011, Chen 2007], of een Markov-analyse [Kwon 2008] Alle drie de studies 2218
laten zien dat preventieve chirurgie het meest kosteneffectief is ten opzichte van jaarlijkse surveillance 2219
of gynaecologisch onderzoek. Chen liet zien dat om één endometriumcarcinoom te voorkómen 6 2220
vrouwen geopereerd moeten worden, en om één ovariumcarcinoom te voorkomen zijn 28 operaties 2221
nodig [Chen 2007]. 2222
2223
De gemiddelde leeftijd van optreden van ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom ligt lager dan bij 2224
BRCA1 en BRCA2 mutatiedraagsters. Het laten zitten van de ovaria ten tijde van de preventieve 2225
hysterectomie moet dan ook niet als optie worden aangeboden [Wijnen 2011]. 2226
2227
61
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Aanbevelingen 2228
De werkgroep is van mening dat preventieve chirurgie voor endometrium- en ovariumcarcinoom een 2229
optie kan zijn. De in onderstaande tabel genoemde voors en tegens dienen goed besproken te 2230
worden met de patiënt. 2231
2232
Tabel 1. Voor en tegen preventieve chirurgie 2233
Preventieve chirurgie VOOR TEGEN
Endometriumcarcinoom 1. Endometriumcarcinoom is
goed te voorkomen door
uterusextirpatie
2. Uterus- en adnexextirpatie ter
preventie van gynaecologische
kanker bij Lynch syndroom is
de meest kosteneffectieve
strategie
3. Uterusextirpatie in de vorm
van laparoscopische
hysterectomie is veilig
1. Operatierisico afwegen (ten
opzichte van comorbiditeit, leeftijd,
eerdere uitgebreide chirurgie
(bijvoorbeeld vanwege CRC),
kanker diagnose)
2. Onzekerheid van het effect in geval
van hogere leeftijd (> 70 jaar), in
verband met beperkt restrisico
3. Potentiële seksuele problemen
4. Potentiele hogere kans op
morbiditeit van colonsurveillance
(met name na laparotomie)
Ovarium carcinoom 1. Risico op kanker daalt
2. Surveillance is niet effectief
1. Operatie risico afwegen (ten
opzichte van comorbiditeit, leeftijd,
eerdere uitgebreide chirurgie
(bijvoorbeeld vanwege CRC),
kanker diagnose)
2. Menopauze
3. Potentiële seksuele problemen
4. Leeftijd ≥ 45 jaar, zeer
terughoudend bij < 45 jaar
2234
De werkgroep is van mening dat hormonale substitutie aangeboden moet worden in geval van een 2235
vroege RRSO, dat wil zeggen voor de natuurlijke menopauze. Dit is in verband met de verhoogde 2236
kans op psychoseksuele bijwerkingen als gevolg van de acute vroege menopauze. 2237
2238
Indien een patiënt een operatie krijgt vanwege een CRC of een preventieve ingreep aan de darm dient 2239
er overleg plaats te vinden met de gynaecoloog ten aanzien van eventuele preventieve chirurgie van 2240
uterus en/of adnexa. Tevens dient men te informeren naar wanneer de laatste gynaecologische 2241
surveillance van het endometrium is geweest. 2242
2243
Nieuwe referenties 2244
1. Baglietto L, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. Journal of the 2245
National Cancer Institute, 2010. 102(3):193-201. 2246
2. Barrow E, et al. Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome: a report 2247
of 121 families with proven mutations. Clinical genetics, 2009. 75(2):41-9. 2248
3. Boilesen AE, Bisgaard ML, Bernstein I. Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary non-2249
polyposis colorectal cancer families. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 2008. 87(11): 2250
1129-35. 2251
4. Bonadona V, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 2252
genes in Lynch syndrome. JAMA : the journal of the American Medical Association, 2011. 2253
305(22):2304-10. 2254
5. Borras E, et al. MLH1 founder mutations with moderate penetrance in Spanish Lynch syndrome 2255
families. Cancer Res, 2010. 70(19):7379-91. 2256
62
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6. Capelle LG, et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome 2257
carriers in the Netherlands. Gastroenterology, 2010. 138(2):487-92. 2258
7. Dowty JG, et al. Cancer risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers. Human mutation, 2013. 2259
34(3): p. 490-7. 2260
8. Kempers MJ, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch 2261
syndrome: a cohort study. The lancet oncology, 2011;12(1):49-55. 2262
9. Mukherjee B, et al. High risk of colorectal and endometrial cancer in Ashkenazi families with the 2263
MSH2 A636P founder mutation. Gastroenterology, 2011;140(7):1919-26. 2264
10. Ramsoekh D, et al. Cancer risk in MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers; different risk profiles 2265
may influence clinical management. Hereditary cancer in clinical practice, 2009. 7(1): p. 17. 2266
11. Senter L. et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. 2267
Gastroenterology, 2008;135(2):419-28. 2268
12. Steinke V, et al. Colorectal, endometrial and metachronous colorectalendometrial cancer risks in 2269
Lynch syndrome. Familial Cancer, 2011; 10: S31-S32. 2270
13. Stoffel E, et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch 2271
syndrome. Gastroenterology, 2009;37(5):1621-7. 2272
14. Talseth-Palmer BA. et al. MSH6 and PMS2 mutation positive Australian Lynch syndrome families: 2273
novel mutations, cancer risk and age of diagnosis of colorectal cancer. Hereditary cancer in 2274
clinical practice, 2010;8(1): 5. 2275
15. Therkildsen C, et al. Cancer risks and immunohistochemical profiles linked to the Danish MLH1 2276
Lynch syndrome founder mutation. Familial cancer, 2012; 11(4): 579-85. 2277
16. van der Post, RS, et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in 2278
particular among MSH2 mutation carriers. Journal of medical genetics, 2010; 47(7):464-70. 2279
17. Watson P, et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J 2280
Cancer, 2008;123(2): 444-9. 2281
18. Wijnen JT, et al. Cancer risk in Lynch syndrome families diagnosed with a PMS2 mutation. 2282
Familial Cancer, 2011;10: S7. 2283
19. Stuckless S, et al. Impact of gynecological screening in Lynch syndrome carriers with an MSH2 2284
mutation. Clinical genetics, 2013. 83(4):359-64. 2285
20. Evans DG, et al. Risk-reducing surgery for ovarian cancer: outcomes in 300 surgeries suggest a 2286
low peritoneal primary risk. European journal of human genetics : EJHG, 2009;17(11):1381-5. 2287
21. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic 2288
cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):261-9. 2289
22. Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, et al. The impact of hormone replacement therapy on 2290
menopausal symptoms in younger high-risk women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J 2291
Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3576-82. 2292
23. Lu KH. Hereditary gynecologic cancers: differential diagnosis, surveillance, management and 2293
surgical prophylaxis. Fam Cancer. 2008;7(1):53-8. Epub 2007 Jul 17 2294
2295
63
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
5.4 Surveillance 2296
5.4.1 Coloscopie 2297
2298
Informatie over coloscopie vindt u in: 2299
§ 8.1 Start en interval coloscopische surveillance 2300
§ 8.2 Voorbereiding coloscopie 2301
§ 8.3 Compliance met coloscopische surveillance 2302
2303
2304
5.4.2 Maligniteit anders dan CRC 2305
Surveillance bij Lynch op kanker anders dan CRC (tekst 2014) 2306
2307
Uitgangsvraag 3B (Evidened based - GRADE) 2308
Welke controles bij patiënten met Lynch syndroom op endometrium-, ovarium-, nierbekken-/ureter-2309
/blaas-, maag-, en cutane tumoren (talgkliercarcinoom) zorgen voor een betere overleving en kwaliteit 2310
van leven? 2311
2312
Literatuurbespreking 2313
Endometrium- en ovariumcarcinoom 2314
Eén patiënt-controle onderzoek evalueerde de surveillance op endometrium en ovariumcarcinoom bij 2315
dragers van een MSH2 mutatie [Wijnen 2011]. Vierenvijftig patiënten werden gedefinieerd als een 2316
MSH2 draagster die ten minste één gynaecologische controle (transvaginale echo, endometrium 2317
biopsie, CA125) had ondergaan voorafgaande aan symptomen die kunnen duiden op endometrium of 2318
ovarium carcinoom. Zij werden steekproefsgewijs gekoppeld aan 54 controle personen; dit waren ook 2319
MSH2 draagsters die nooit een gynaecologische controle hadden ondergaan. 81% van de 2320
gecontroleerde patiënten was voor 1950 geboren, tegenover slechts 15% van de patiëntes. 2321
2322
Kwaliteit van het bewijs 2323
De kwaliteit van het bewijs was zeer laag. Er werd afgewaardeerd omdat er mogelijk vertekening was 2324
doordat patiënten vaker colon surveillance ondergingen dan de (historische) controlepersonen, en 2325
doordat het gevonden effect niet precies was. 2326
2327
Gewenste effecten 2328
Effect op overleving 2329
De gemiddelde overleving van de gescreende vrouwen was 79 jaar, tegenover 69 jaar in de 2330
controlegroep (p=0,11). De gemiddelde leeftijd tot aan een gynaecologische kanker was 54 vs. 56 jaar 2331
(p=0,50). Er werd wel vaker een vroeg stadium (FIGO I of II) gynaecologische kanker bij gescreende 2332
vrouwen gevonden dan bij controlepersonen, maar dit was niet significant (92% vs. 71%, p=0,17). 2333
Endometriumkanker werd minder vaak gediagnosticeerd in de gescreende groep dan bij controle-2334
personen (17% vs. 37%, p=0,02). Ovariumkanker werd bij 6/54 gescreende vrouwen gevonden (11%) 2335
(even vaak als in controlegroep), waarvan 3/6 < 1 jaar na een negatieve controle. In alle 4 waarvan 2336
stadiumgegevens voorhanden waren was sprake van een vroeg stadium ovariumcarcinoom. Toch 2337
waren 2/3 sterftes < 2 jaar het gevolg van ovariumcarcinoom. 2338
Colon kanker werd minder vaak gevonden bij vrouwen uit de screeningsgroep (15% vs. 44%, p<0,01). 2339
De auteurs stellen vast dat de overleving van vrouwen in de gescreende groep beter was dan in de 2340
controlegroep, maar veronderstellen dat dit vooral het gevolg was van feit dat deze vrouwen in een 2341
screeningsprogramma zaten en vaker colon onderzoek (94%) kregen dan de controlegroep (39%) 2342
[Wijnen 2011]. 2343
Vijf van de negen patiënten met endometriumkanker en drie van de zes patiënten met ovariumkanker 2344
werden binnen één jaar na een negatieve surveillance gevonden (intervalkankers). Indien vrouwen uit 2345
de studie preventieve chirurgie zouden hebben gehad op de leeftijd van 40 jaar zou > 70% van de 2346
gynaecologische maligniteiten voorkomen zijn [Wijnen 2011]. 2347
2348
64
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Kwaliteit van leven 2349
Kwaliteit van leven werd niet geëvalueerd. 2350
2351
Ongewenste effecten 2352
Ongewenste effecten werden niet geëvalueerd. 2353
2354
Nierbekken/ureter/blaas, maag of huid carcinoom 2355
Er werden geen studies geselecteerd die de controle op nierbekken/ureter/blaas, maag of huid 2356
carcinoom evalueerden. 2357
2358
Conclusies 2359
Voor draagsters van een MSH2 mutatie geldt dat: 2360
- Er bewijs van zeer lage kwaliteit is dat een controle op gynaecologische tumoren (transvaginale 2361
echo, endometrium biopsie of CA125) de overleving verbetert. 2362
Algehele kwaliteit van bewijs is zeer laag 2363
2364
Overwegingen 2365
Er zijn twee retrospectieve cohortstudies over gynaecologische surveillance bij Lynch syndroom 2366
[Dove-Edwin 2002, Rijcken 2003]. In de eerstgenoemde studie leverde jaarlijkse surveillance met 2367
gynaecologisch onderzoek, transvaginale echoscopie en bepaling van de serum tumormarker CA125 2368
gedurende 826 patiëntjaren geen pathologische bevindingen op. Terwijl wel bij twee vrouwen een 2369
symptomatisch endometriumcarcinoom werd gevonden tijdens het interval tussen twee surveillance 2370
bezoeken [Dove-Edwin 2002]. In de tweede studie werden gedurende 197 patiëntjaren drie 2371
premaligne laesies van het endometrium gevonden bij transvaginale echoscopie. Eén patiënt had een 2372
symptomatisch intervalcarcinoom van het endometrium, stadium IIA [Rijcken 2003]. In geen van beide 2373
studies werd ovariële pathologie gevonden. Recent werd een derde studie gepubliceerd naar de 2374
effectiviteit van gynaecologische surveillance, waarbij niet alleen transvaginale echoscopie maar 2375
tevens endometriumbiopsie werd verricht [Renkonen-Sinisaio 2006]. Van 175 mutatiedraagsters 2376
werden 759 persoonsjaren geëvalueerd waarbij 4 van de 14 gediagnosticeerde 2377
endometriumcarcinomen gevonden zijn door transvaginale echoscopie en 8 van de 14 door 2378
endometriumbiopsie. Met deze laatste techniek werd ook nog bij 14 patiënten een potentieel 2379
premaligne hyperplasie van het endometrium ontdekt. Vier gevallen van ovariumcarcinoom traden 2380
tijdens deze periode op, maar geen ervan werd tijdens de surveillance gevonden. 2381
2382
De effectiviteit van de gehanteerde gynaecologische surveillancemethode is beperkt, aangezien 8/15 2383
gynaecologische kankers in deze studie als interval tumoren (op basis van klachten < 1 jaar na 2384
negatieve surveillance) werden gediagnosticeerd. 2385
2386
Aanvullende literatuur toont aan dat er een trend was dat gynaecologische surveillance leidde tot lager 2387
stadium van endometrium- en ovariumcarcinoom, maar niet significant. In de jaarlijks gynaecologisch 2388
gescreende groep traden ook intervaltumoren op. En in de gescreende groep kwam ook sterfte voor 2389
na diagnose van vroeg stadium (FIGO I/II) endometrium- en ovariumcarcinoom. 2390
2391
De werkgroep heeft gefundeerd door expertise per tumorsoort aanbevelingen geformuleerd op basis 2392
van de volgende kenmerken van voorhanden zijnde testen: sensitiviteit, specificiteit, positief 2393
voorspellende waarde, negatief voorspellende waarden en aanvaardbaarheid [WHO criteria voor 2394
screening]. 2395
2396
Endometrium en ovarium carcinoom 2397
Endometriumcarcinoom 2398
- Endometriumcarcinoom is zeer zeldzaam < leeftijd van 40 jaar, ook bij Lynch syndroom. 2399
- Endometriumcarcinoom presenteert zich na de menopauze vaak in een vroeg stadium als gevolg 2400
van postmenopauzaal bloedverlies. 2401
65
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
- In de perimenopauze is als gevolg van irregulair bloedverlies deze signaalfunctie verstoord. De 2402
werkgroep heeft daarom gekozen om de surveillance op endometriumcarcinoom te beperken tot 2403
de leeftijdscategorie van 40-60 jaar 2404
2405
Ovariumcarcinoom 2406
- De leeftijd van vóórkomen van ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom kent een zeer brede 2407
spreiding, ook in de studie van Wijnen (37-82 jaar) [Wijnen 2011]. 2408
- Uit kleine studies blijkt dat ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom iets vaker wordt 2409
gediagnostiseerd in een vroeger stadium (FIGO I/II), echter dit gaat niet gepaard met een 2410
bewezen betere overleving [Wijnen 2011]. 2411
- Indien vrouwen gescreend worden voor endometriumcarcinoom kan ovariële surveillance tijdens 2412
de transvaginale echoscopie worden meegenomen, echter zonder dat dit bewezen leidt tot 2413
reductie van sterfte aan ovariumcarcinoom [Wijnen 2011] 2414
2415
Algemeen 2416
- Er is bewijs dat deelname aan een surveillanceprogramma waarin ook colonsurveillance is 2417
opgenomen, kans op sterfte vermindert als gevolg van lagere sterfte aan coloncarcinoom (19). 2418
- Reductie op sterfte door deelname aan een surveillanceprogramma kan mogelijk ook deels 2419
worden toegeschreven aan betere/snellere toegang tot zorg bij klachten. 2420
2421
Nierbekken/ureter/blaascarcinoom 2422
Met betrekking tot het ontwikkelen van urinewegcarcinomen is vooral de kans op een nierbekken- of 2423
uretercarcinoom verhoogd. Per jaar worden in Nederland tot 415 (in 2012) nieuwe nierbekken- en/of 2424
uretercarcinomen gediagnosticeerd (www.cijfersoverkanker.nl). Gezien het relatief lage geschatte 2425
cumulatieve risico tot 70 jaar van urinewegcarcinomen bij Lynch syndroom (maximaal mediaan 9,8 % 2426
bij vrouwen met MSH2) lijkt het niet gerechtvaardigd om een invasieve screeningsmethode toe te 2427
passen. Voor het opsporen van urogenitale carcinomen bij patiënten met Lynch syndroom is geen 2428
wetenschappelijk bewijs voor structurele screening [Vasen 2013]. Vasen adviseert geen standaard 2429
onderzoeken uit te voeren buiten een onderzoekssetting. Daarnaast is er nog onvoldoende bewijs dat 2430
screening middels urineonderzoek op hematurie, cytologie of biomarkers bijdraagt in de uitkomst van 2431
blaascarcinomen in een ongeselecteerde patiëntengroep [Chou R U.S. Preventive Services Task 2432
Force October 2010]. Er is geen literatuur die een vorm van screening naar urinewegcarcinomen bij 2433
patiënten met Lynch syndroom onderbouwt. 2434
2435
Maagcarcinoom 2436
Een prospectieve studie om het effect van een surveillance oesofago-gastro-duodenoscopie te 2437
evalueren is belangrijk. Tot op heden is ook voor patiënten met een erfelijk of familiair maagcarcinoom 2438
niet aangetoond dat surveillance oesofago-gastro-duodenoscopie zorgt voor een betere overleving en 2439
kwaliteit van leven. Wanneer hier nieuwe data over komen, moet gekeken worden of de resultaten in 2440
deze specifieke hoog risico groep doorgetrokken kunnen worden naar patiënten met Lynch syndroom, 2441
en dan met name voor patiënten met een MLH1 mutatie. 2442
2443
Uemura evalueerde prospectief de ontwikkeling van maagcarcinoom bij 1246 patiënten met een 2444
Helicobacter pylori infectie en in 280 patiënten zonder H. Pylori infectie [Uemura 2001]. De 2445
gemiddelde follow-up tijd was 7.8 jaar. In totaal ontwikkelde 2,9% van de mensen met een H. Pylori 2446
infectie maagcarcinoom, terwijl er geen maagcarcinoom ontstond in de groep zonder H. Pylori. Deze 2447
studie toont een associatie aan tussen H. Pylori infectie en het ontstaan van maagcarcinoom. 2448
In de Nederlandse studie van Capelle is gekeken naar de risico’s en trends in een tijdsperiode van 2449
maagcarcinoom bij patiënten met Lynch syndroom [Capelle 2010]. In de discussie laten de auteurs 2450
zien dat de incidentie in Nederland van maagcarcinoom snel aan het dalen is. Deze daling wordt in 2451
belangrijke mate veroorzaakt door de daling van de prevalentie van Helicobacter pylori in de westerse 2452
landen [Genta 2002, Parsonnet 1995]. De auteurs suggereren dat de daling van de incidentie van 2453
maagcarcinoom in het Nederlandse cohort van patiënten met Lynch syndroom mogelijk gerelateerd is 2454
66
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
aan de afgenomen prevalentie van Helicobacter pylori infectie, echter verder onderzoek hiernaar is 2455
noodzakelijk. 2456
Op dit moment lijkt het zinvol om bij alle patiënten met Lynch syndroom met een MLH1 of MSH2 2457
mutatie eenmalig op H. Pylori infectie te testen. Dit kan middels een ademtest of een ontlastings test. 2458
Omdat de kans op besmetting met H. Pylori op volwassen leeftijd uitermate klein is, hoeft de test niet 2459
herhaald te worden. 2460
2461
Aanbevelingen 2462
Voor het endometriumcarcinoom is de werkgroep van mening dat voor vrouwen in de leeftijd van 40-2463
60 jaar jaarlijkse surveillance in de vorm van transvaginale echoscopie met afname van endometrium 2464
sample voor histologisch onderzoek in de vorm van een microcurettage, zinvol is. 2465
2466
Voor het ovarium carcinoom is de werkgroep van mening dat voor vrouwen in de leeftijd van 40-60 2467
jaar, bij de jaarlijkse surveillance voor endometriumcarcinoom, tevens de ovaria kunnen worden 2468
beoordeeld. Ovariële surveillance alleen wordt door de werkgroep niet aanbevolen wegens gebrek 2469
aan effectiviteit. 2470
2471
De werkgroep is van mening dat er geen aanwijzingen zijn die een vorm van surveillance naar 2472
urinewegcarcinomen bij patiënten met Lynch syndroom ondersteunen. 2473
2474
De werkgroep is van mening dat voor het maagcarcinoom geen surveillance oesofago-gastro-2475
duodenoscopie dient te worden uitgevoerd, omdat het preventieve effect hiervan niet is aangetoond. 2476
Surveillance oesofago-gastro-duodenoscopie wordt alleen in studie verband aanbevolen. 2477
2478
De werkgroep is van mening dat voor het maagcarcinoom een eenmalige analyse voor de 2479
aanwezigheid van H. Pylori en indien aanwezig eradicatie therapie zinvol is. 2480
2481
Alleen bij aanwezigheid van cutane tumoren (talgkliercarcinomen) is de werkgroep van mening om 2482
patiënten door te verwijzen naar de dermatoloog voor analyse en surveillance Muir Torre. 2483
2484
Nieuwe referenties 2485
1. Capelle LG, Van Grieken NC, Lingsma HF, et al. Risk and epidemiological time trends of gastric 2486
cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology. 2010 Feb;138(2):487-92. 2487
doi: 10.1053/j.gastro.2009.10.051. Epub 2009 Nov 10 2488
Chou R U.S. Preventive Services Task Force October 2010) 2489
2. Genta RM. Review article: after gastritis--an imaginary journey into a Helicobacter-free world. 2490
Aliment Pharmacol Ther. 2002 Jul;16 Suppl 4:89-94. 2491
3. Parsonnet J. The incidence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9 Suppl 2492
2:45-51. 2493
4. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of 2494
gastric cancer. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):784-9. 2495
5. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of 2496
Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013 2497
Jun;62(6):812-23. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304356. Epub 2013 Feb 13. 2498
6. Wijnen JT, et al. Cancer risk in Lynch syndrome families diagnosed with a PMS2 mutation. 2499
Familial Cancer, 2011;10:S7. 2500
2501
67
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6. ADENOMATEUZE POLYPOSIS 2502
6.1 Incidentie en risico’s 2503
(tekst 2008, update in 2014) 2504
2505
Inleiding 2506
De term polyposis betekent de aanwezigheid van veel poliepen. Als deze poliepen adenomen zijn 2507
wordt gesproken van adenomateuze polyposis. Bij aanwezigheid van 10 of meer adenomen in de 2508
dikke darm wordt de diagnose adenomateuze polyposis gesteld; soms gaat het om honderden tot 2509
duizenden adenomen bij één patiënt. 2510
2511
6.2 Diagnostiek 2512
6.2.1 FAP/AFAP/MAP 2513
Diagnostiek van adenomateuze polyposis 2514
2515
Literatuurbespreking 2516
Vormen van adenomateuze polyposis 2517
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 2518
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening. De 2519
aandoening heeft een incidentie van 1:6,850 tot 1:23,700 levendgeborenen [Bisgaard 1994, Bulow 2520
1996, Bjork 1999] en heeft een penetrantie van bijna 100% [Wennstrom 1974]. FAP wordt veroorzaakt 2521
door een kiembaanmutatie in het adenomateuze polyposis coli (APC-) gen [Kinzler 1991]. In 1975 2522
beschreef Bussey de aandoening FAP en hanteerde hierbij als klinisch criterium de aanwezigheid van 2523
meer dan 100 adenomen in het colon. De adenomen ontstaan geleidelijk en kunnen zich via de 2524
‘adenoma-carcinoma pathway' tot carcinoom ontwikkelen. Bij veel patiënten zijn al op jonge leeftijd 2525
honderden tot duizenden adenomateuze poliepen (adenomen) in het colon en rectum aanwezig 2526
[Bussey 1975, Bȗlow 1987]. Indien de aandoening onbehandeld blijft leidt dit in bijna 100% van de 2527
gevallen tot colorectaal carcinoom, gemiddeld op een leeftijd tussen 35 en 45 jaar. Deze patiënten 2528
hebben tevens een verhoogd risico op tumoren in andere organen. 2529
Bij deze autosomaal dominant erfelijke aandoening is de APC-mutatie in ongeveer 70% van de 2530
gevallen via één van beide ouders over geërfd, in ongeveer 15-25% blijkt het om een ‘de novo' 2531
mutatie te gaan. Bij ongeveer 20% van die de novo FAP patiënten is sprake van een APC mutatie in 2532
slechts een deel van de lichaamscellen (mozaïek) [Hes 2008, Aretz 2007]. Bij 10-40% van alle 2533
patiënten met > 100 adenomen in het colon wordt bij mutatiediagnostiek geen mutatie in het APC-gen 2534
gevonden [Cruz-Correa 2003, Galliatsatos 2006, Grover 2012]. 2535
2536
Attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 2537
Bij AFAP is er eveneens sprake van adenomateuze polyposis op basis van een kiembaanmutatie in 2538
het APC-gen, maar hierbij ontstaan minder adenomen (<100), en zij ontstaan op hogere leeftijd dan bij 2539
klassieke FAP [Burt 2004]. Bij deze patiënten bevindt de APC-mutatie zich veelal aan het 5' of 3' 2540
uiteinde van het gen. Overigens kan dit fenotype ook binnen families met klassieke FAP voorkomen 2541
en andersom. 2542
2543
MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) 2544
MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP), voor het eerst in 2002 beschreven, is een ziektebeeld 2545
waarvan het klinisch beeld op dat van AFAP lijkt. [Al Tassan 2002, Sieber 2003, Nielsen 2005, Aretz 2546
2006]. Het MUTYH-gen is een ‘base-excisie reparatie gen' dat verantwoordelijk is voor de herkenning 2547
en reparatie van oxidatieschade in (onder andere) het APC-gen [Chow 2004]. 2548
MAP erft autosomaal recessief over op basis van bi-allele mutaties in het MUTYH-gen. Twee founder 2549
mutaties, de p.Y179C en de p.G396D maken 70% van alle voorkomende mutaties in de westerse 2550
wereld uit. In Nederland is daarnaast nog een derde veel voorkomende foundermutatie, de p.P391L. 2551
De p.Y179C heeft in functioneel onderzoek een ernstiger effect op de glycosylase functie dan de 2552
p.G396D [Al Tassan 2002] en p.Y179C homozygoten blijken ook een ernstiger fenotype te hebben 2553
dan p.G396D homozygoten met een jongere leeftijd van ontstaan voor CRC (46 versus 58 jaar). 2554
68
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Vooralsnog leiden deze uitkomsten niet tot andere screeningsadviezen [Analysis of MUTYH 2555
genotypes and colorectal phenotypes in patients With MUTYH-associated polyposis]. Personen met 2556
een mono-allel MUTYH-mutatie (dat wil zeggen één gemuteerd MUTYH-gen, dit komt voor bij 2557
ongeveer 1-2% van de bevolking) krijgen geen adenomateuze polyposis [Al Tassan 2002, Sampson 2558
2003, Sieber 2003, Cleary 2009]. Deze patiënten hebben een licht verhoogd risico op colorectaal 2559
carcinoom (CRC) (odds ratio 1.1-1.2,verschillende meta analysis beschreven in MUTYH 2560
genereviews). Voor eerstegraads familieleden is er wel sprake van een hoger risico (odds ratio 2-3) ) 2561
[Jones 2009, Jenkins 2006, Win 2014]. Maar ook voor deze familieleden is de leeftijd van diagnose en 2562
hoogte van het risico vooralsnog geen reden voor endoscopische surveillance. 2563
2564
Autosomaal dominante versus autosomaal recessieve overerving 2565
In figuur 2 is een stamboom getekend van een familie met FAP, dat autosomaal dominant overerft. 2566
Figuur 3 toont een stamboom van een familie met MAP, dat autosomaal recessief overerft. Bij een 2567
patiënt met adenomateuze polyposis en een negatieve familieanamnese kan het om FAP, AFAP of 2568
MAP gaan. DNA-diagnostiek kan hier uitsluitsel geven. 2569
2570
Ook bij familiair voorkomen van adenomateuze polyposis is echter DNA-diagnostiek nodig voor een 2571
definitieve diagnose (A)FAP versus MAP. 2572
2573
69
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. 2574
2575
2576
2577
2578
2579
2580
2581
2582
2583
2584
2585
2586
2587
2588
2589
2590
2591
2592
2593
2594
2595
2596
2597
2598
2599
2600
2601
2602
2603
2604
Stamboompatroon van een familie met FAP, passend bij autosomaal dominante overerving 2605
2606
2607
I
II
III
IV
1 2
1
2 3 4
1
70
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 2. 2608
2609
2610
2611
2612
2613
2614
2615
2616
2617
2618
2619
2620
2621
2622
2623
2624
2625
2626
2627
2628
2629
2630
2631
2632
2633
2634
2635
2636
Stamboompatroon van een familie met MAP, passend bij autosomaal recessieve overerving 2637
2638
Klinische kenmerken 2639
1. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 2640
Colorectale polyposis 2641
Bij klassieke FAP ontstaan er vanaf jonge leeftijd multipele adenomen in het colon en rectum: 50% 2642
van de FAP-patiënten heeft multipele adenomen op 15-jarige leeftijd en 95% op 35-jarige leeftijd. Bij 2643
deze aandoening is er geen versnelde adenoom-carcinoom sequentie (in tegenstelling tot bij het 2644
Lynch syndroom). Als er geen preventieve maatregelen worden genomen neemt het aantal adenomen 2645
geleidelijk toe tot duizenden en ontstaat er op gemiddeld 35- tot 45-jarige leeftijd een colorectaal 2646
carcinoom, in 70-80% van de gevallen linkszijdig gelokaliseerd [Bussey 1975, Bȗlow 1987]. Er is 2647
echter een grote variatie in het aantal adenomen binnen families met dezelfde APC-mutatie. Deze 2648
variabele expressie geldt ook voor de andere manifestaties van FAP. 2649
2650
Duodenale polyposis 2651
Bij FAP komen frequent duodenale adenomen voor, met name rond de papil van Vater maar ook 2652
elders in het duodenum en soms in het jejunum. De prevalentie van duodenumadenomen bij FAP 2653
varieert van 33-92%, met een cumulatief risico van bijna 100% [Björk 2001, Groves 2002, Bȗlow 2654
2004]. Het lifetime cumulatief risico op duodenumcarcinoom is echter veel lager en wordt op ongeveer 2655
5-10% geschat. De kans op duodenumcarcinoom wordt voorspeld door een aantal kenmerken van 2656
duodenale polyposis, zoals verkregen middels gastroduodenoscopie en uitgedrukt in de ‘Spigelman 2657
classificatie' (zie hoofdstuk 6.3.2 duodenum) [Spigelman 1989, Björk 2001, Groves 2002, Bȗlow 2658
I
II
III
IV
1
2
1
2 3 4
1
71
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
2004]. Het is hierbij belangrijk dat de papil, eventueel met zijwaartskijkende endoscoop, in beeld wordt 2659
gebracht en apart beschreven wordt. 2660
2661
Maagpoliepen 2662
Veel FAP-patiënten (26-61%) hebben multipele ‘fundic gland' poliepen in de maag. Dit zijn eigenlijk 2663
geen poliepen maar cysteuze dilataties van klierbuizen [Crux-Correa 2003]. Het betreft een benigne 2664
aandoening; er zijn tot op heden slechts enkele FAP-patiënten met een proximaal maagcarcinoom 2665
beschreven. Daarentegen lijken de adenoompoliepen die FAP-patiënten ook frequenter krijgen dan de 2666
algemene bevolking en die meestal gelokaliseerd zijn in het maagantrum wel een verhoogde kans op 2667
maligne ontaarding te hebben [Iida 1988, Offerhaus 1992]. 2668
2669
Extra-intestinale aandoeningen 2670
Bij FAP komen ook verschillende extra-intestinale aandoeningen in verhoogde frequentie voor, 2671
waarvan de desmoïdtumoren het meest frequent en ernstig zijn. Naar schatting krijgt 15% van de 2672
FAP-patiënten één of meerdere desmoïdtumoren. Deze complicatie is naast het duodenumcarcinoom 2673
de belangrijkste doodsoorzaak bij FAP [Arvanitis 1990]. Voorts komen osteomen, epidermoid cysten, 2674
bijnier adenomen en tevens malingiteiten van schildklier, pancreas, hersenen (astrocytomen, 2675
medulloblastoma) en galwegen voor en kan op kinderleeftijd (meestal <2.5 jaar) hepatoblastoom 2676
optreden. 2677
Een onschuldige bevinding is congenitale hypertrofie van het retina pigment epitheel (CHRPE) die bij 2678
60-90% van de patiënten met FAP wordt aangetroffen. Indien CHRPE bilateraal aanwezig is kan dit 2679
als een, overigens weinig sensitieve, maar zeer specifieke marker voor FAP gebruikt worden (95-2680
100% specificiteit) [Tourino 2004]. Sinds de ontdekking van het APC-gen is er in de diagnostiek van 2681
FAP voor deze manifestatie echter weinig plaats meer. Maar mogelijk nog wel in de families met 2682
polyposis waarbij geen mutatie in het APC-gen wordt gevonden. 2683
2684
2. Attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 2685
De aandoening is een mild fenotype van FAP waarbij eveneens sprake is van adenomateuze 2686
polyposis, maar met uiteindelijk in totaal < 100 adenomen [Burt 2004, Hernegger 2002, Sieber 2006]. 2687
Er is evenwel ook bij AFAP een hoge kans op colorectaal carcinoom. De gemiddelde leeftijd waarop 2688
de adenomen bij AFAP gediagnosticeerd worden is 44 jaar, voor colorectaal carcinoom is deze 56 jaar 2689
[Hernegger 2002]. In een Nederlandse studie van klinische AFAP patiënten werd vastgesteld dat 2690
ongeveer 8% van de polyposis families een AFAP beeld hebben. Bij ongeveer 1/3 van deze families is 2691
een APC mutatie vastgesteld, in deze families was de gemiddelde leeftijd van darmkanker 54 jaar. Bij 2692
een derde van de Nederlandse AFAP families is sprake van een MUTYH mutatie en bij een derde is 2693
nog geen genetische oorzaak bekend [Nielsen 2007]. In een cohort van 120 AFAP-patiënten met een 2694
aangetoonde APC-mutatie had bijna de helft (57 patiënten) minder dan 20 adenomen [Burt 2004]. De 2695
adenomen ontstaan op hogere leeftijd dan bij klassieke FAP (gemiddeld 10 -15 jaar later) en zijn 2696
voornamelijk rechtszijdig gelokaliseerd; het rectum is relatief vaak gespaard. Niet bij alle patiënten 2697
ontstaat uiteindelijk een carcinoom. Het cumulatieve risico op colorectaal carcinoom op 80-jarige 2698
leeftijd is geschat op ongeveer 70%. Ook komen duodenumpoliepen en -carcinomen en 2699
extraintestinale manifestaties zoals bijvoorbeeld osteomen voor, maar minder frequent en op hogere 2700
leeftijd dan bij klassieke FAP [Burt 2004]. 2701
2702
3. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) 2703
Patiënten hebben meestal 10 tot een paar honderd adenomen in het colon, maar bijna nooit 2704
duizenden zoals bij klassieke FAP [Chow 2004, Giaze rdiello 2001, Burt 2004, Hernegger 2002, 2705
Sieber 2006, Sieber 2003, Aretz 2006, Wang 2004, Nielsen 2005]. Ook worden frequent 2706
hyperplastische poliepen bij MAP gezien [Boparai]. De diagnose polyposis wordt op gemiddeld 2707
ongeveer 48-jarige leeftijd gesteld. In ongeveer 60% van MAP patiënten blijkt ten tijde van de 2708
diagnose ook sprake van een colorectaal carcinoom [Sieber 2003, Sampson 2003, Nielsen 2005]. Dit 2709
wordt waarschijnlijk verklaard door het feit dat er meestal sprake is van een negatieve familie 2710
anamnese vanwege de recessieve overerving en colonscreening pas laat wordt gestart . Ook kan 2711
72
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
meespelen dat adenomen bij MAP mogelijk, net als bij Lynch, een versnelde progressie naar 2712
carcinomen vertonen [Nieuwenhuis 2012, Gut 2012]. Uit populatiestudies blijkt dat MAP 2713
verantwoordelijk is voor 0.4% van alle darmkankers, en tot 1-2% van de familiale en vroeg ontstane 2714
darmkankers . Opmerkelijk is dat van de MAP patiënten die zijn ontdekt in populatie darmkanker 2715
studies de helft geen of slechts enkele poliepen had [Wang 2004, Balaguer 2007, Farrington 2005, 2716
Fleischmann 2004, Avezzu 2008, Van Puijenbroek 2008 , Cleary et al 2009, Lubbe et al 2009, Nielsen 2717
2011]. De histologie van MAP carcinomen vertoont gelijkenis met die van Lynch en MSI-high tumoren, 2718
namelijk een vaker proximale ligging in de darm, vaker meer dan één tumor, vaker een mucineus type 2719
en een toegenomen infiltratie van lymfocyten in de tumor [Nielsen 2009]. Het hoge aantal tumor 2720
infiltrerende lymfocyten wijst op een verhoogde immuunrespons, dit is mogelijkheid ook de verklaring 2721
voor de vondst dat personen met een colorectaal carcinoom bij MAP een betere overleving hebben 2722
dan sporadische gevallen net als eerder bij Lynch en MSI-high carcinomen werd aangetoond [Nielsen 2723
JNCI]. MAP carcinomen zijn echter slechts in een minderheid van de gevallen microsatelliet instabiel 2724
[Nielsen 2010], de activatie van het immuunsysteem heeft dus een andere achtergrond dan bij Lynch 2725
syndroom in principe. Kenmerkend voor MUTYH carcinomen is verder een bepaalde KRAS hotspot 2726
mutation (c.34G>T in codon 12), aanwezig in 64% van alle MAP colon carcinomen. Deze mutatie 2727
wordt slechts in een minderheid van sporadische darmkankers aangetoond. Om die reden moet MAP 2728
sterk worden overwogen als deze mutatie wordt aangetoond [Puijenbroek 2008]. Ook duodenale en 2729
extraintestinale manifestaties komen voor bij MAP, beide in een lagere frequentie en op hogere leeftijd 2730
dan bij FAP. In een grote Europese studie van 276 MAP patiënten werd aangetoond dat de 2731
prevalentie van duodenale polyposis bij MAP 17% was en de cumulatieve kans op duodenaal 2732
carcinoom 4% is, dat laatste is dus vergelijkbaar met APC geassocieerde polyposis. In deze studie 2733
werd ook een significant verhoogde incidentie aangetoond voor ovarium, blaas en huidkanker (SIR 2734
5.7, SIR 7.2 and SIR2.8). De leeftijden van diagnose geven nu echter geen reden voor screening 2735
hierop. Talgkliertumoren, voorheen zeer sterk geassocieerd met Lynch syndroom, waren ook 2736
aanwezig in 2% van MAP patiënten. Tenslotte werd een significant verhoogde incidentie van 2737
borstkanker gevonden in de studie van Vogt et al (SIR 3.0; 95%CI 1.5–5.3), maar dit was alleen 2738
significant als het aantal borstkankers in plaats van het aantal aangedane vrouwen werd gewogen. De 2739
leeftijd van ontstaan gaf vooralsnog geen reden tot screeningsadviezen. Tegen een relatie tussen 2740
MUTYH en borstkanker pleit dat in twee grote case-control studies met in totaal meer dan 5000 2741
borstkanker patiënten niet meer mono- of biallelische MUTYH mutatie dragers werden aangetoond 2742
dan in de controles [Zhang 2006, Beiner 2009]. MAP is een autosomaal recessief ziektebeeld. De 2743
aandoening uit zich daarom meestal in een enkele generatie (bij broers en zusters) (bij uitzondering in 2744
opeenvolgende generaties, bij een mogelijkheid als de partner van de patiënt gezonde mutatiedrager 2745
is, zogenaamde pseudodominantie). Ook is de familieanamnese vaak negatief voor colorectaal 2746
carcinoom en adenomen en lijkt de aandoening dus sporadisch voor te komen. 2747
2748
4. Patiënten met ≥ 10 colorectale adenomen zonder detecteerbare APC- of MUTYH-mutatie: 2749
adenomateuze polyposis e.c.i. 2750
Patiënten die voldoen aan de criteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus op basis van aantal 2751
adenomen, dat wil zeggen ˂ 60 jaar met > 10 colorectale adenomen en patiënten ˂ 70 jaar met ˃ 20 2752
adenomen zonder detecteerbare APC- of MUTYH-mutaties kunnen FAP, AFAP, MAP of multipele 2753
sporadische adenomen hebben. Verder moet nog worden opgemerkt dat een aantal andere erfelijke 2754
tumorsyndromen met multipele intestinale adenomen (naast allerlei extra-intestinale manifestaties) 2755
gepaard kunnen gaan zoals bijvoorbeeld constitutioneel mismatch repair deficiency syndroom.De 2756
variatie in aantallen adenomen en leeftijd van diagnose in deze patiëntengroep is groot. Er zijn geen 2757
bruikbare gegevens in de literatuur over de diagnosestelling en/of behandeling van deze 2758
patiëntengroep. Intensievere follow-up is gewenst naarmate de leeftijd waarop de diagnose wordt 2759
gesteld lager is. Adviezen aangaande de surveillance van patenten en 1e graads familieleden worden 2760
beschreven in hoofdstuk 6.4.3 Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie. 2761
2762
Samenvatting: diagnostische kenmerken van polyposis 2763
De fenotypische presentaties van FAP, AFAP en MAP overlappen elkaar: patiënten hebben meestal > 2764
73
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
10-20 adenomen. In geval van klassieke FAP ontstaan deze adenomen op jonge leeftijd en worden 2765
het er uiteindelijk duizenden, terwijl bij AFAP en MAP de leeftijd waarop deze adenomen ontstaan 2766
hoger ligt en het aantal vaak veel kleiner (< 100) blijft. 2767
In onderstaande tabel worden typische kenmerken van adenomateuze polyposis in vergelijking met 2768
sporadische adenomen in het colon weergegeven. 2769
2770
Tabel 1. Diagnostische kenmerken van verschillende vormen van adenomateuze polyposis in 2771
vergelijking met sporadische adenomen in het colon of rectum. 2772
adenomen
< 10
adenomen
10-100
adenomen
≥ 100
leeftijd
van
diagnose
mutatie
in
Overerving
erfelijkheid
FAP - ± + 10-40 jr APC-gen Autosomaal
dominant
AFAP - + ± 20-50 jr APC-gen Autosomaal
dominant
MAP ± + ± 20-60 jr MUTYH Autosomaal
recessief
Sporadische
adenomen
+ ± - > 50 jr - -
2773
2774
Verwijscriteria 2775
Ten aanzien van verwijscriteria, leeftijd en frequentie van screening en surveillance is geen 2776
prospectief onderzoek verricht. Adviezen hierover zijn grotendeels afgeleid van bovenstaande 2777
diagnostische criteria en van internationale richtlijnen. Zie hiervoor hoofdstuk 2.3 Patiënt met poliepen. 2778
2779
2780
Conclusies 2781
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominant erfelijk ziektebeeld waarbij op 2782
jonge leeftijd multipele (≥ 100) adenomen in het colon en rectum ontstaan. Deze patiënten hebben 2783
naast een vrijwel 100% risico op colorectaal carcinoom een verhoogd risico op duodenumcarcinoom, 2784
desmoïdtumoren en andere extra-intestinale aandoeningen. Bij 80-90% van deze patiënten is sprake 2785
van een aantoonbare pathogene mutatie in het APC-gen, bij 10-20% van de patiënten kan geen 2786
mutatie worden gevonden. 2787
Niveau 4: D Cruz-Correa 2003 78
, Galliatsatos 2006 115
2788
2789
Attenuated FAP (AFAP) is een fenotypisch milde vorm van FAP waarbij zowel de leeftijd waarop 2790
adenomen ontstaan hoger en het aantal adenomen lager ligt (< 100) dan bij FAP. 2791
Niveau 3: C Burt 2004 49
, Hernegger 2002 148
, Sieber 2006 299
2792
2793
MUTYH geassocieerde polyposis (MAP) is een autosomaal recessief erfelijk ziektebeeld dat 2794
fenotypisch lijkt op AFAP en dat wordt veroorzaak door bi-allele pathogene mutaties in het MUTYH-2795
gen. Personen met een mono-allele mutatie (dat wil zeggen één gemuteerd MUTYH-gen) krijgen geen 2796
adenomateuze polyposis. 2797
Niveau 4: D Chow 2004 60
2798
2799
Indien in een familie een pathogene mutatie in het APC-gen bekend is of bi-allele pathogene mutaties 2800
in het MUTYH-gen gevonden zijn, geeft mutatie-analyse bij de overige familieleden definitief uitsluitsel 2801
74
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
over het risico op de aandoening voor deze familieleden. 2802
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Chow 2004 60
2803
2804
Bij een patiënt met tientallen colorectale adenomen is de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijk, maar 2805
niet altijd met behulp van genetisch onderzoek vast te stellen. 2806
Niveau 4: D Galliatsatos 2006 115
2807
2808
Indien er in een familie een persoon met ≥100 colorectale adenomen zonder pathogene mutatie in 2809
APC of MUTYH bekend is, worden alle eerstegraads familieleden als risicodrager beschouwd. 2810
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
2811
2812
Voor een persoon met 10-100 adenomen in het colon waarbij bij mutatieanalyse geen pathogene 2813
mutatie in het APC- of MUTYH-gen gevonden wordt (‘adenomateuze polyposis e.c.i'), zijn ten aanzien 2814
van surveillance en behandeling geen eenduidige adviezen in de literatuur aanwezig. Adviezen 2815
worden gegeven in hoofstuk 6.4.3. Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie. 2816
Niveau 4: D mening werkgroepleden 2817
2818
Indien bij een persoon een pathogene mutatie in het APC-gen is gevonden of bi-allele pathogene 2819
mutaties in het MUTYH-gen zijn vastgesteld, dient endoscopische surveillance verricht te worden 2820
zodat tijdig een behandeling kan worden gestart. 2821
Niveau 4; D Giardiello 2001 121
, Chow 2004 60
2822
2823
Overwegingen 2824
Diagnostiek bij familieleden 2825
In principe worden alle eerstegraads familieleden van een patiënt met ‘adenomateuze polyposis e.c.i' 2826
als risicodrager beschouwd en wordt endoscopische surveillance geadviseerd. Op welke leeftijd deze 2827
dient aan te vangen en of surveillance middels sigmoïdoscopie of coloscopie moet geschieden is 2828
afhankelijk van het fenotype bij de index-personen. Alle eerstegraads familieleden van patiënten met ≥ 2829
100 adenomen zonder bekende pathogene mutatie moeten regelmatig ter diagnostiek een 2830
sigmoïdoscopie of coloscopie ondergaan. Naarmate de leeftijd van deze personen hoger wordt en er 2831
nog geen multipele adenomen zijn aangetroffen wordt de kans dat deze persoon een predispositie 2832
heeft voor adenomateuze polyposis kleiner. Daarom kan de frequentie van de diagnostische 2833
endoscopieën boven de leeftijd van 50 jaar, als arbitraire leeftijdsgrens, verlaagd of uiteindelijk zelfs 2834
gestaakt worden. 2835
In de overweging dat alle eerstegraads familieleden van patiënten met >100 adenomen zonder 2836
bekende pathogene mutatie moeten worden onderzocht, moet tevens mee worden gewogen of de 2837
betreffende patiënt solitair in een familie voorkomt of dat de familiestamboom wijst op een klassieke 2838
polyposis met autosomaal dominante overerving. In het eerste geval zouden in ieder geval de 2839
kinderen in aanmerking komen voor regelmatige endoscopische controle maar de ouders, broers en 2840
zusters mogelijk voor endoscopie met een lagere frequentie of zelfs voor éénmalige endoscopie. Als 2841
op hogere leeftijd, (arbitrair) boven de 50 jaar, nog geen adenomen worden aangetroffen is 2842
predispositie voor adenomateuze polyposis zeer onwaarschijnlijk. 2843
2844
Extra-intestinale verschijnselen 2845
Bij een patiënt met 10 -100 adenomen is de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijk, maar niet altijd met 2846
behulp van genetisch onderzoek vast te stellen. Indien er aanvullende fenotypische kenmerken 2847
aanwezig zijn, bijvoorbeeld duodenumadenomen of multipele zogenaamde ‘fundic gland' poliepen 2848
(cystische dilataties van het maagepitheel), maakt dit de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijker. 2849
2850
Aantal adenomen 2851
Het staat ter discussie of er leeftijdsgrenzen voor verwijzing moet worden gesteld, in combinatie met 2852
een bepaald cumulatief aantal poliepen. Dit lijkt reëel maar er is geen bewijs voor een dergelijke 2853
strategie. Arbitrair wordt in deze richtlijn gekozen voor een leeftijd < 60 jaar met > 10 adenomen en > 2854
75
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
60 jaar met ˃ 20 adenomen. Bij 5-10% van de patiënten met 10 - 100 adenomateuze poliepen wordt 2855
een homozygote of compound heterozygote (bi-allele) MUTYH-mutatie gevonden [Grover 2012]. 2856
Er zijn geen gegevens te vinden of de diagnose adenomateuze polyposis het best kan worden 2857
vastgesteld aan de hand van het cumulatief aantal adenomen of van het aantal adenomen gevonden 2858
tijdens één coloscopie. Aangezien verschillende intervallen tussen endoscopieën tot verschillende 2859
aantallen adenomen bij surveillance zal leiden, wordt in deze richtlijn arbitrair voor een cumulatief 2860
aantal adenomen gekozen. 2861
Chromo-endoscopie (het via de endoscoop appliceren van kleurstof op de darmmucosa) zou de 2862
nauwkeurigheid van een surveillance-endoscopie kunnen verhogen, doordat kleine en vlakke 2863
adenomen beter zichtbaar worden [Kiesslich 2001, Brooker 2002]. 2864
2865
MAP versus AFAP 2866
Er worden door de verschillende experts andere adviezen voor de beginleeftijd en de frequentie van 2867
endoscopische surveillance bij MAP-patiënten gegeven. Ook al zijn er enige fenotypische verschillen 2868
tussen AFAP en MAP, dan nog lijkt het logisch en het meest praktisch om de surveillance-adviezen 2869
voor beide aandoeningen vooralsnog hetzelfde te houden. 2870
2871
POLE en POLD1 geassocieerde darmkanker en adenomateuze polyposis 2872
Recent werd een ziektebeeld beschreven van multipele (enkelen tot vele tientallen) adenomateuze 2873
colorectale poliepen en darmkanker op relatief jonge leeftijd, waarbij kiemlijnmutaties in POLE of 2874
POLD1 werden aangetoond, inclusief de novo gevallen. Kiemlijnmutaties in POLD1 lijken ook 2875
geassocieerd met endometriumcarcinoom. De ziektefrequentie is vooralsnog onduidelijk. [Palles 2013, 2876
Valle 2014]. 2877
2878
Centralisatie 2879
Een nationale registratie voor polyposis patiënten leidde tot een significante afname van voorkomen 2880
van CRC in deze patiëntengroep [Bȗlow 2003]. Of gespecialiseerde, multidisciplinaire zorg tot een 2881
betere overleving van FAP-patiënten leidt is niet prospectief onderzocht maar is wel aannemelijk. 2882
Aangezien de counseling en behandeling van patiënten met adenomateuze polyposis complex is en 2883
hierbij diverse disciplines (onder andere MDL-arts, chirurg, kinderarts, klinisch geneticus en medisch 2884
oncoloog) betrokken zijn, is het van belang deze zorg in gespecialiseerde centra te laten plaatsvinden. 2885
Op deze wijze zal de beste klinische zorg kunnen worden geboden, verkregen expertise worden 2886
onderhouden en kan wetenschappelijk onderzoek in het belang van deze patiënten worden verricht. 2887
2888
Aanbeveling 2889
Diagnostiek van adenomateuze polyposis 2890
In figuur 1 staan de kenmerken voor de diagnose FAP, AFAP en MAP. Bij de diagnostiek dient het 2891
patroon van overerving mede in overweging genomen te worden. Zo past een autosomaal dominant 2892
patroon bij FAP en AFAP, een recessief patroon bij MAP en solitair voorkomen het meest bij MAP of 2893
sporadische adenomen (er kan echter ook sprake zijn van een de novo mutatie in het APC-gen). 2894
2895
2896
76
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. Diagnostiek en classificatie van adenomateuze polyposis 2897
2898
2899
Verwijscriteria (zie hoofdstuk 2.3 Patiënt met poliepen) 2900
Patiënten met adenomateuze polyposis dienen voor diagnostiek èn behandeling naar een klinisch 2901
genetisch centrum en MDL-arts (of kinderarts) in een gespecialiseerd centrum verwezen te worden. 2902
2903
De volgende groepen patiënten dienen in ieder geval verwezen te worden: 2904
1. Alle personen met adenomateuze polyposis en/of een pathogene mutatie in het APC-gen of 2905
pathogene mutaties in het MUTYH-gen (biallelisch). 2906
2. Eerstegraads familieleden van personen met adenomateuze polyposis en/of een pathogene 2907
mutatie in het APC-gen of pathogene mutaties in het MUTYH-gen (biallelisch). 2908
3. Alle personen met 1 advanced adenoom in het colon < 40 jaar. 2909
4. Alle personen met gelijktijdig of cumulatief > 10 adenomen onder de leeftijd van 60 jaar. 2910
5. Alle personen met gelijktijdig of cumulatief > 20 adenomen onder de leeftijd van 70 jaar. 2911
6. Aangezien de verdenking op een genetische afwijking toeneemt naarmate de persoon met 2912
poliepen jonger is, dienen ook jonge patiënten met minder dan 10 adenomen voor diagnostiek 2913
verwezen te worden als dat aantal voor hun leeftijd opvallend hoog is. Hiervoor kunnen 2914
vooralsnog op grond van de literatuur geen scherpe grenzen worden gedefinieerd. In de praktijk 2915
is het de behandelaar/endoscopist die dit op grond van zijn praktijkervaring inschat en met de 2916
klinisch geneticus in overleg gaat met betrekking tot eventuele verwijzing. De familieanamnese is 2917
in die besluitvorming een meewegende factor: een positieve familieanamnese kan de verdenking 2918
Diagnostiek en classificatie van
adenomateuze polyposis
10 of meer adenomateuze
poliepen
DNA-diagnostiek
Klinisch FAP*Adenomateuze polyposis e.c.i.
100 of meer adenomen
10-100 adenomen
MUTYH mutaties
MAP
APC mutatie
10-100 adenomen100 of meer adenomen
AFAPFAP
Geen APC of MUTYH mutaties*
* indien geen APC-of MUTYH-mutaties worden gevonden wordt de diagnose gesteld op basis van de patiënt -en familiegegevens.
Een klinisch beeld met 100 of meer adenomen maakt FAP door een niet gedetecteerde APC-mutatie waarschijnlijk. Deze
diagnose is vrijwel zeker bij een stamboompatroon passend bij autosomaal dominante overerving. Het AFAP fenotype kan ook
binnen families met klassieke FAP voorkomen en andersom.
77
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
(A)FAP/MAP versterken (een negatieve familieanamnese sluit (A)FAP/MAP zoals bekend niet 2919
uit). 2920
2921
Mutatieonderzoek 2922
Algemeen: Indien mogelijk moet mutatieonderzoek binnen een familie altijd als eerste verricht worden 2923
bij een patiënt bij wie adenomateuze polyposis is vastgesteld (de indexpatiënt). Alleen in dat geval, 2924
indien bij de indexpatiënt een pathogene mutatie wordt gevonden, zal genetische diagnostiek bij de 2925
overige familieleden conclusief kunnen zijn. 2926
2927
Mutatieonderzoek is aangewezen in de volgende gevallen: 2928
Eerstegraads familieleden van patiënten met klassieke adenomateuze polyposis en een 2929
pathogene APC-mutatie dienen bij voorkeur op 10- tot 12-jarige leeftijd voor genetische 2930
diagnostiek te worden verwezen. Indien er bij meerderde familieleden sprake is van een klinisch 2931
beeld passend bij AFAP kan dit later gebeuren (op jong-volwassen leeftijd). Als bij de 2932
indexpatiënt een pathogene APC-mutatie is gevonden kan genetische diagnostiek bij alle 2933
familieleden uitsluitsel geven over het risico op de aandoening. Kinderen van mutatiedragers 2934
hebben 50% kans op de genetische predispositie voor (A)FAP. 2935
In geval van een persoon met MAP (bi-allele MUTYH mutaties) dienen alle broers en zusters van 2936
deze persoon voor genetische analyse verwezen te worden aangezien deze 25% kans hebben 2937
genetisch belast te zijn. De a priori kans op MAP bij een kind van een patiënt met MAP is < 1%. 2938
Aangezien de andere ouder een kleine kans heeft (1-2%) om ook drager van één MUTYH-2939
mutatie te zijn wordt geadviseerd, ter bepaling van het risico van eventuele kinderen van een 2940
patiënt met MAP, MUTYH-mutatieonderzoek bij de andere ouder te verrichten. Indien de andere 2941
ouder mutatiedrager blijkt te zijn hebben de kinderen 50% kans op bi-allele MUTYH-mutaties. 2942
Een Nederlandse studie toonde aan dat de kosten van dit DNA- onderzoek bij een partner 2943
verdedigbaar zijn volgens internationale standaarden [Nielsen 2007]. 2944
Alle patiënten jonger dan 60 jaar met cumulatief > 10 adenomen dienen voor genetische analyse 2945
te worden verwezen. 2946
Tevens dient verwijzing voor genetische analyse overwogen te worden bij jongere personen met 2947
< 20 adenomen en personen ≥ 60 jaar met meer dan 10 adenomen. 2948
2949
Er is nog maar weinig bekend over het fenotype geassocieerd met kiemlijn POLE en POLD1 mutaties 2950
en er zijn geen duidelijke klinische criteria voor het testen van deze genen. Analyse kan overwogen 2951
worden bij adenomateuze polyposis e.c.i. (zie definitie in figuur 1). 2952
2953
Periodiek endoscopisch onderzoek 2954
Periodiek endoscopisch onderzoek van patiënten met adenomateuze polyposis dient plaats te vinden 2955
in centra met gespecialiseerde, multidisciplinaire zorg voor deze patiënten. 2956
Er bestaat een indicatie voor endoscopische surveillance bij de volgende patiënten (zie voor details de 2957
betreffende hoofdstukken 6.4 Surveillance): 2958
1. Patiënten met een vorm van adenomateuze polyposis: FAP, AFAP, MAP of ‘adenomateuze 2959
polyposis e.c.i.' 2960
2. Personen met een pathogene APC-mutatie 2961
3. Personen met bi-allele MUTYH mutaties 2962
4. Eerstegraads familieleden van patiënten met adenomateuze polyposis waarbij de aandoening 2963
door middel van mutatie-analyse niet kan worden uitgesloten omdat geen pathogene mutatie bij 2964
de indexpatiënt gevonden is 2965
5. Eerstegraads familieleden van mutatiedragers, die zelf (nog) niet getest zijn. 2966
Bij patiënten met FAP, AFAP en MAP dient periodiek endoscopisch onderzoek van zowel het colon en 2967
rectum als van het duodenum verricht te worden. Indien er nog geen zekerheid is of een persoon 2968
adenomateuze polyposis heeft, kan met uitsluitend endoscopische onderzoek van het colon en rectum 2969
volstaan worden, bij voorkeur met applicatie van kleurstof (chromo-endoscopie). Deze laatste techniek 2970
kan behulpzaam zijn bij het detecteren bij (nog) zeer kleine en vlakke laesies. 2971
78
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Bij patiënten met ‘adenomateuze polyposis e.c.i.' is het belangrijk ter diagnostiek tevens een 2972
gastroduodenoscopie te verrichten aangezien de aanwezigheid van duodenale poliepen of fundic 2973
gland poliepen de diagnose (A)FAP of MAP zeer waarschijnlijk maken. Ook kan het aantonen van 2974
retinapigmentaties of osteomen in de kaak de diagnose (A)FAP zeer waarschijnlijk maken. 2975
2976
Nieuwe referenties 2977
1. Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW, et al. Prevalence and phenotypes of APC and MUTYH 2978
mutations in patients with multiple colorectal adenomas. JAMA. 2012 Aug 1;308(5):485-92. # 2979
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851115 2980
2. Hes FJ, Nielsen M, Bik EC, et al.. Somatic APC mosaicism: an underestimated cause of polyposis 2981
coli. Gut. 2008 Jan;57(1):71-6. 2982
3. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of 2983
POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 2984
Feb;45(2):136-44. 2985
4. Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. New insights into POLE and POLD1 germline 2986
mutations in familial colorectal cancer and polyposis. Hum Mol Genet. 2014 Jul 1;23(13):3506-12. 2987
Aretz S, Stienen D, Friedrichs N, Stemmler S, et al. Somatic APC mosaicism: a frequent cause of 2988
familial adenomatous polyposis (FAP). Hum Mutat 28(10):985-92.# 2989
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hum+Mutat+28(10)%3A985%E2%80%93992 2990
5. Al Tassen et al Nat Genet. 2002 Feb;30(2):227-32. Epub 2002 Jan 30 2991
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic 2992
G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet. 2002 Feb;30(2):227-32. Epub 2002 Jan 2993
30.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Al+Tassen+et+al+Nat+Genet.+2002+Feb%3B30(2994
2)%3A227-32.+Epub+2002+Jan+30 2995
6. Aretz et al, MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an 2996
attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer. 2006 Aug 15;119(4):807-14.# 2997
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Int+J+Cancer.+2006+Aug+15%3B119(4)%3A807-14.) 2998
7. Brand R, Nielsen M, Lynch H, et al. MUTYH-Associated Polyposis. 2012 Oct 4. In: Pagon RA, 2999
Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of 3000
Washington, Seattle; 1993-2015. Available from: 3001
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107219/?report=classic 3002
8. Cleary SP, Cotterchio M, Jenkins MA, Kim H, Bristow R, Green R, Haile R, Hopper JL, 3003
LeMarchand L, Lindor N, Parfrey P, Potter J, Younghusband B, Gallinger S. Germline MutY 3004
human homologue mutations and colorectal cancer: a multisite case-control study. 3005
Gastroenterology. 2009 Apr;136(4):1251-60. doi: 10.1053/j.gastro.2008.12.050. Epub 2008 Dec 3006
27.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gastroenterology.+2009+Apr%3B136(4)%3A1253007
1-60. 3008
9. Win AK, Dowty JG, Cleary SP, et al. Risk of colorectal cancer for carriers of mutations in MUTYH, 3009
with and without a family history of cancer. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1208-11.e1-5. doi: 3010
10.1053/j.gastro.2014.01.022. Epub 2014 Jan 17.# 3011
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Gastroenterology.+2014+May%3B3012
146(5)%3A1208-11.e1-5.+doi%3A+0.1053%2Fj.gastro.2014.01.022.+Epub+2014+Jan+17. 3013
10. Nielsen MUTYH review, 2010 3014
11. Nielsen et al, Analysis of MUTYH genotypes and colorectal phenotypes in patients With MUTYH-3015
associated polyposis. Gastroenterology, 136 (2009), pp. 471–476). 3016
12. Nielsen M, Joerink-van de Beld MC, Jones N, et al . Analysis of MUTYH genotypes and colorectal 3017
phenotypes in patients With MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology. 2009 3018
Feb;136(2):471-6. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.056. Epub 2008 Oct 3019
30#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19032956 3020
13. Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM et al. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible 3021
for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet. 2007 3022
May;71(5):427-33.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17489848 3023
79
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
14. Nielsen M, Hes FJ, Vasen HF, et al. Cost-utility analysis of genetic screening in families of 3024
patients with germline MUTYH mutations. BMC Med Genet. 2007 Jul 2;8:42.# 3025
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=BMC+Med+Genet.+2007+Jul+2%3B8%3A42 3026
15. Nieuwenhuis MH, Vogt S, Jones N, et al. Evidence for accelerated colorectal adenoma--3027
carcinoma progression in MUTYH-associated polyposis? Gut. 2012 May;61(5):734-8. doi: 3028
10.1136/gut.2010.229104. Epub 2011 Aug 3029
16.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gut.+2012+May%3B61(5)%3A734-8 3030
16. van Puijenbroek M, Nielsen M, Tops CM, et al. Identification of patients with (atypical) MUTYH-3031
associated polyposis by KRAS2 c.34G > T prescreening followed by MUTYH hotspot analysis in 3032
formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Clin Cancer Res. 2008 Jan 1;14(1):139-42. doi: 3033
10.1158/1078-0432.CCR-07-1705.# 3034
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Puijenbroek+2008++Clin+Cancer 3035
17. Zhang Y, Newcomb PA, Egan KM, et al. Genetic polymorphisms in base-excision repair pathway 3036
genes and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Feb;15(2):353-3037
8.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16492928 3038
18. Beiner ME, Zhang WW, Zhang S, et al. Mutations of the MYH gene do not substantially contribute 3039
to the risk of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009 Apr;114(3):575-8. doi: 3040
10.1007/s10549-008-0042-1. Epub 2008 May 4.# 3041
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Breast+Cancer+Res+Treat%2C+114+(2009)%2C+pp.3042
+575%E2%80%93578 Nielsen M, de Miranda NF, van Puijenbroek M, et al. Colorectal 3043
carcinomas in MUTYH-associated polyposis display histopathological similarities to microsatellite 3044
unstable carcinomas. BMC Cancer. 2009 Jun 15;9:184. doi: 10.1186/1471-2407-9-3045
184.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19527492 3046
19. Croitoru ME, Cleary SP, Di Nicola N, et al. Association between biallelic and monoallelic germline 3047
MYH gene mutations and colorectal cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2004 Nov 3;96(21):1631-3048
4.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Croitoru+2004%2C+Natl+Cancer+Inst%2C 3049
20. Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, et al. MYH mutations in patients with attenuated and classic 3050
polyposis and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology. 2004 3051
Jul;127(1):9-3052
16.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang+2004%2C+Gastroenterology+9-16 3053
21. Balaguer F, Castellví-Bel S, Castells A, et al. Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish 3054
Gastroenterological Association. Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a 3055
multicenter, case-control, population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar;5(3):379-3056
87.# http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17368238 3057
22. Fleischmann C, Peto J, Cheadle J, et al. Comprehensive analysis of the contribution of germline 3058
MYH variation to early-onset colorectal cancer. Int J Cancer. 2004 Apr 20;109(4):554-8.# 3059
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fleischmann%2C+Int+J+Cancer%2C+2004 3060
23. Grünhage F, Jungck M, Lamberti C, et al. Contribution of common monoallelic MUTYH gene 3061
variants in German patients with familial colorectal cancer. Cancer Biomark. 2008;4(2):55-61.# 3062
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grunhage%2C+Cancer+Biomark 3063
24. Avezzù A, Agostini M, Pucciarelli S, et al. The role of MYH gene in genetic predisposition to 3064
colorectal cancer: another piece of the puzzle. Cancer Lett. 2008 Sep 18;268(2):308-13. doi: 3065
10.1016/j.canlet.2008.04.004. Epub 2008 May 20.# 3066
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18495334 3067
3068
6.2.2 APC kiembaan mozaïcisme 3069
Diagnostiek adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie (tekst 2014) 3070
3071
Uitgangsvraag 12/13a (evidence based) 3072
Wat is de prevalentie van somatische mutaties in het APC-gen (kiembaan mosaicisme) bij patiënten 3073
met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH-mutatie? 3074
3075
3076
80
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Inleiding 3077
Bij verschillende patiënten met een polyposis beeld zijn APC mutaties aangetoond in een deel van 3078
normale cellen, doordat een de novo mutatie is opgetreden tijdens de embryonale ontwikkeling 3079
[Necker 2011, Mongin 2012, Filipe 2009, Hes 2008, Aretz 2007, Schwab 2008]. Deze patiënten zijn 3080
mozaïek voor een APC mutatie. Deze mutaties kunnen in de reguliere analyse van kiembaanmutaties 3081
worden gemist, omdat daarbij wordt uitgegaan van een mutatie in 50% van de allelen en de 3082
technieken dus meestal te ongevoelig zijn. Omdat adenomen en tumoren bij patiënten met een 3083
kiembaanmozaïek ontstaan zijn uit cellen met de APC mutatie, is de mutatie in deze laesies wel in een 3084
voldoende hoog percentage van de allelen aanwezig. Omdat somatische tumorspecifieke APC 3085
mutaties in een hoog percentage van de colonadenomen en carcinomen voorkomen is het vinden van 3086
een APC-mutatie in een laesie meestal geen indicatie voor een APC-mozaïek. Als dezelfde APC-3087
mutatie in meerdere primaire laesies wordt gevonden is het waarschijnlijk dat de patiënt ook in 3088
normaal weefsel mozaïek is voor deze mutatie. Alleen indien een dergelijke mutatie ook voorkomt in 3089
de geslachtscellen is de patiënt kiembaanmozaïek en hebben de kinderen een verhoogd risico op een 3090
kiembaan APC mutatie. 3091
3092
Literatuurbespreking 3093
Slechts in één studie werd systematisch onderzocht in hoeverre APC mutatie-analyse op adenomen 3094
kan bijdragen aan de detectie van APC kiembaan mozaïcisme. De studie van Mongin was een 3095
prospectieve cohort studie waarin 38 patiënten met meer dan 40 adenomen of meer dan 20 poliepen, 3096
en zonder APC of MUTYH mutatie, nogmaals onderzocht werden op genetische origine van de ziekte 3097
[Mongin 2010]. Van de 38 patiënten werden er 17 verdacht op mozaïcisme, door het ontbreken van 3098
een familiegeschiedenis. Deze 17 patiënten werden op mozaïcisme onderzocht. Bij één van deze 3099
patiënten werd een duidelijke kiembaanmutatie gevonden, die bij een eerdere analyse op kiembaan 3100
DNA onterecht was gemist. Uit de beschreven resultaten is het onduidelijk bij hoeveel patiënten de 3101
analyse op adenomen succesvol was. De auteurs beschrijven één kiembaanmozaïek die is 3102
gedetecteerd nadat bij een kind een kiembaan APC mutatie was vastgesteld. 3103
3104
Conclusies 3105
Gebaseerd op één studie van laag niveau is de prevalentie van mozaïcisme 2,6% (95%CI: 0-14%). 3106
3107
Overwegingen 3108
Voor een betrouwbare analyse op APC mozaïeken is mutatie-analyse van het volledige APC gen 3109
essentieel. Een dergelijk analyse is nog niet standaard op formaline gefixeerd materiaal. Een volledige 3110
analyse van het APC-gen op vriesmateriaal is logistiek lastig en wordt vaak belemmerd door een laag 3111
tumorcelpercentage. 3112
Om kiembaanmozaïsme op te sporen is het alternatief om analyse op kiembaanmutaties bij kinderen 3113
van de patiënt te doen die wordt verdacht van een APC-mozaïsisme. Eventueel gevolgd door gerichte 3114
analyse van meerdere formaline gefixeerde adenomen. 3115
3116
Aanbevelingen 3117
De werkgroep is van mening dat bij adenomateuze polyposis patiënten zonder APC of MUTYH 3118
mutatie routinematig nader onderzoek naar kiembaanmozaïcisme door APC mutatie-analyse van 3119
multipele adenomen of tumoren onvoldoende effectief is. 3120
3121
De werkgroep is van mening dat als één van de ouders wordt verdacht mozaïek te zijn voor een APC-3122
mutatie, kan worden overwogen hun kinderen van 12 jaar of ouder te testen op de aanwezigheid van 3123
een APC kiembaanmutatie. 3124
3125
Nieuwe referenties 3126
1. Aretz S, Stienen D, Friedrichs N, et al. Somatic APC mosaicism: a frequent cause of familial 3127
adenomatouspolyposis (FAP). Hum Mutat. 2007 Oct;28(10):985-92. PubMed PMID: 17486639 3128
81
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
2. Filipe B, Albuquerque C, Bik E, et al. APC somatic mosaicism in a patient with Gardner syndrome 3129
carrying the E1573X mutation: report of a case. Dis Colon Rectum. 2009 Aug;52(8):1516-20; 3130
discussion 1520-1. doi: 10.1007/DCR.0b013e3181ab810f. PubMed PMID: 19617769 3131
3. Hes FJ, Nielsen M, Bik EC, et al. Somatic APC mosaicism: an underestimated cause of polyposis 3132
coli. Gut. 2008 Jan;57(1):71-6. Epub 2007 Jun 29. PubMed PMID: 17604324. 3133
4. Necker J, Kovac M, Attenhofer M,et al. Detection of APC germ line mosaicism in patients with de 3134
novo familial adenomatous polyposis: a plea for the protein truncation test. J Med Genet. 2011 3135
Aug;48(8):526-9. doi: 10.1136/jmg.2011.089474. Epub 2011 Jun 7. PubMed PMID: 21653199. 3136
5. Mongin C, Coulet F, Lefevre JH, et al. Unexplained polyposis: a challenge for geneticists, 3137
pathologists and gastroenterologists. Clin Genet. 2012 Jan;81(1):38-46. doi: 3138
10.1111/j.1399-0004.2011.01676.x. Epub 2011 May 4. PubMed PMID: 21476993 3139
6. Schwab AL, Tuohy TM, Condie M, et al. Gonadal mosaicism and familial adenomatous polyposis. 3140
Fam Cancer. 2008;7(2):173-7. Epub 2007 Nov 18. PubMed PMID: 18026870. 3141
3142
3143
6.3 Behandeling 3144
6.3.1 Colon en rectum 3145
Colon en rectum (tekst 2008, update in 2014) 3146
3147
Inleiding 3148
Bij patiënten met klassieke adenomateuze polyposis ontstaan geleidelijk honderden tot duizenden 3149
adenomen in het colon en rectum. Indien onbehandeld leidt dit in bijna 100% van de gevallen tot 3150
colorectaal carcinoom op een leeftijd van gemiddeld 35-45 jaar. Dit betekent dat alle patiënten met 3151
klassieke FAP een colectomie moeten ondergaan. Er dient echter per individuele patiënt een 3152
beslissing genomen te worden over het tijdstip en het type van de operatie. Endoscopische 3153
surveillance is geïndiceerd vanaf jonge leeftijd òf vanaf het moment dat klinisch de diagnose 3154
adenomateuze polyposis gesteld wordt. Indien er multipele grotere poliepen ontstaan komt er een 3155
moment dat endoscopische surveillance niet meer betrouwbaar is en colectomie de aangewezen 3156
behandeling is geworden [Giardiello 2001, Kartheuser 2006]. Na deze operatie is het van belang dat 3157
zowel het restcolon als een eventuele pouch regelmatig endoscopisch gecontroleerd worden op 3158
adenomen, om de kans op een colorectaal of pouch-carcinoom verder te reduceren. Helaas wordt 3159
soms daarna een aanvullende behandeling (medicamenteus, endoscopisch of chirurgisch) ook 3160
wenselijk of noodzakelijk. Voor patiënten met AFAP en MAP zijn de adviezen minder strikt en sterk 3161
afhankelijk van het klinisch beeld: meestal komen deze personen op den duur aan een subtotale 3162
colectomie toe, maar soms zal het mogelijk zijn om ontwikkeling van colorectaal carcinoom door 3163
regelmatige poliepectomieën te voorkomen. 3164
3165
Literatuurbespreking 3166
Endoscopische surveillance tot aan colectomie 3167
Endoscopische surveillance wordt geïndiceerd geacht vanaf het moment dat: 3168
1. de klinische diagnose adenomateuze polyposis wordt gesteld, 3169
2. de aanleg voor adenomateuze polyposis op DNA-niveau wordt vastgesteld (in principe vanaf 10-3170
12 jarige leeftijd) of 3171
3. de aanleg door middel van presymptomatische DNA-diagnostiek niet uitgesloten kan worden 3172
(indien er namelijk bij de indexpatiënt geen pathogene mutatie gevonden is, 50% risicodragers). 3173
Gezien de leeftijd waarop adenomen in het colon en rectum ontstaan, wordt door experts geadviseerd 3174
bij klassieke FAP op 10- tot 12-jarige leeftijd te beginnen met 2-jaarlijkse sigmoïdoscopie [Giardiello 3175
2001, The Polyposis Registry]. In geval van attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 3176
wordt geadviseerd surveillance op 18-jarige leeftijd te starten met 2-jaarlijkse coloscopie [Giardiello 3177
2001, The Polyposis Registry]. Voor MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) worden dezelfde 3178
surveillance adviezen gegeven. 3179
3180
3181
82
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Behandeling voorafgaand aan colectomie 3182
Bij adenomateuze polyposis is er geen plaats voor primaire endoscopische behandeling van de 3183
colonadenomen. Mogelijke uitzonderingen op deze regel zouden kunnen worden gemaakt voor 3184
(oudere) patiënten met een zeer milde vorm van polyposis (AFAP of MAP). Patiënten met AFAP of 3185
MAP met slechts enkele poliepen, kunnen goed middels coloscopie en polypectomie worden vervolgd. 3186
[Vasen 2008, 3187
Voor primaire chemopreventie met NSAID's lijkt vooralsnog evenmin een rol te bestaan. In een 3188
gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek onder 41 jonge APC-mutatiedragers die bij 3189
aanvang van het onderzoek geen adenomen hadden leidde behandeling met sulindac niet tot een 3190
significante vertraging in het ontstaan van rectum-adenomen [Giardiello 2004]. 3191
3192
Chirurgische opties 3193
Er zijn drie chirurgische opties voor patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP): 3194
1. proctocolectomie met ileo-anale pouch anastomose (IPAA), 3195
2. colectomie met ileorectale anastomose (IRA), 3196
3. proctocolectomie met eindstandig ileostoma (EIS). 3197
In tabel 1 zijn de voor- en nadelen van de verschillende operatietechnieken samengevat. 3198
3199
Ad 1 Proctocolectomie met ileo-anale pouch anastomose (IPAA) 3200
De techniek om de ileum-pouch met het anale kanaal te anastomoseren, bestond in het begin van de 3201
jaren tachtig uit een mucosectomie en handgeknoopte anastomose. Daarna werd anastomosering 3202
met behulp van de ‘dubbele stapeling' techniek geïntroduceerd. Hiermee werd de procedure 3203
eenvoudiger en korter in tijd; ook de functionele resultaten waren beter [Kartheuzer 2006]. Nadeel van 3204
de dubbele stapeling techniek is het risico op achterlaten van rectumslijmvlies en daarmee ook een 3205
risico op ontwikkeling van adenomen en zelfs carcinoom [Slors 1995, Vrouenraets 2004]. Ook de 3206
klassieke mucosectomie heeft echter een risico op achterlaten van rectummucosa en ontwikkeling van 3207
poliepen. Er is een risico van 31-51% binnen 7-10 jaar na de dubbele stapeling techniek in vergelijking 3208
met een risico van 10-22% voor de mucosectomie en handgeknoopte anastomose (p= 0.03) [Van 3209
Duijvendijk 1999a]. 3210
3211
Ad 2 Colectomie en ileorectale anastomose (IRA) 3212
De IRA is, in vergelijking met IPAA, een relatief eenvoudige procedure met weinig complicaties en 3213
goede functionele resultaten met betrekking tot defaecatie-frequentie en continentie [Setti-Carraro 3214
1996, Van Duijvendijk 1999b, Van Duijvendijk 2000]. Daarnaast is de kans op postoperatieve 3215
seksuele en blaasstoornissen nihil. Tussen patiëntengroepen die een IRA dan wel een IPAA hebben 3216
ondergaan kon geen verschil in kwaliteit van leven worden aangetoond [Aziz 2006]. Het belangrijkste 3217
risico van de IRA is de ontwikkeling van een maligniteit in het achtergebleven rectum. Als er 3218
progressie van de polyposis in het rectum is kan alsnog een proctectomie geïndiceerd zijn. Het 3219
percentage patiënten dat tijdens follow-up een rectumcarcinoom ontwikkelt wordt in de literatuur 3220
opgegeven tussen 0-37%, hetzelfde percentage als voor patiënten die alsnog een proctectomie 3221
moeten ondergaan [de Cosse 1992, Nugent 1992, Vasen 1996]. 3222
3223
De kans, dat bij een patiënt in de toekomst alsnog een proctectomie moet worden verricht wordt zowel 3224
door het genotype als door het fenotype bepaald [Setti-Carraro 1996, Vasen 1996] 3225
Church vond een risico op het alsnog moeten ondergaan van een proctectomie tijdens de follow-up 3226
van 7,5% bij patiënten met minder dan 5 rectumadenomen en minder dan 100 colonadenomen maar 3227
bij geen van deze patiënten in verband met een carcinoom [Church 2001]. Patiënten met 5-20 3228
rectumadenomen hadden een kans op proctectomie van 13%, wanneer er meer dan 20 adenomen 3229
waren nam die kans toe tot 53% [Sinha 2010]. 3230
3231
Ad 3 Proctocolectomie met eindstandig ileostoma (EIS) 3232
In geval van een EIS kan in gespecialiseerde centra gekozen worden voor een ‘continent’ ileostoma 3233
(Kock pouch), waarbij een reservoir wordt gemaakt van het laatste deel van het ileum dat met een 3234
83
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
catheter te legen is. EIS is een procedure die sinds de introductie van de ileo-anale pouch procedure 3235
nauwelijks meer wordt toegepast als primaire behandeling; deze procedure wordt daarom in dit 3236
hoofdstuk verder buiten beschouwing gelaten. 3237
3238
Tabel 1. Voor- en nadelen van verschillende operatietechnieken voor FAP [Church 2006]64
. 3239
Operatie Indicaties Contra-indicaties Voordelen Nadelen
IPAA > 20
rectumadenomen
Colon- of
rectumcarcinoom
Slechte anale
sfincterfunctie
Geavanceerd
rectumcarcinoom
Zeer gering risico op
rectumcarcinoom
Voorkomt permanent
ileostoma
Surveillance noodzakelijk
Ook in pouch of op naad
kunnen recidief poliepen
en carcinoom voorkomen
en opnieuw operatief
ingrijpen kan noodzakelijk
zijn.
Continentie minder
Complexe procedure
Tijdelijk stoma kan
noodzakelijk zijn
IRA < 20
rectumadenomen
Colon- of
rectumcarcinoom
Gemakkelijke operatie
laparoscopisch
mogelijk
Goede functie
Laat rectum in situ met
carcinoomrisico
Lagere
levensverwachting ten
gevolge van risico op
rectumcarcinoom
Surveillance noodzakelijk
Mogelijk in tweede
instantie alsnog
proctectomie noodzakelijk
EIS > 20
rectumadenomen
Slechte anale
sfincterfunctie
Geavanceerd
rectumcarcinoom
Patiëntenvoorkeur Kleinste risico op GI
carcinoom
Kleinste
complicatierisico en
kleinste kans op
re-operatie
Blijvend stoma
Mogelijke stoma-
dysfunctie
of hernia
3240
Chirurgie voor patiënten met FAP is meestal profylactisch en daarnaast betreft het een jonge 3241
patiëntengroep. Laparoscopische procedures zijn daarom voor deze patiëntengroep een aantrekkelijk 3242
alternatief voor laparotomie. Het gaat hierbij om de korte termijn voordelen postoperatief in de vorm 3243
van versneld herstel [Vennix 2014]. Voorts is er een lange termijn voordeel van laparoscopische 3244
colorectale chirurgie in de vorm van lager percentage littekenbreuken en adhesie gerelateerde dunne 3245
darm obstructie [Bartels 2014]. Er zijn aanwijzingen dat de fertiliteit na laparoscopische IPAA beter is 3246
dan na open IPAA, wat relevant is voor de jonge vrouwelijke FAP patiënten [Bartels 2012]. Daarnaast 3247
zijn er aanwijzingen dat open chirurgie een hogere kans op het ontwikkelen van desmoïden geeft dan 3248
na laparoscopische chirurgie, zie ook hoofdstuk 6.3.3. Desmoïdtumoren [Vitellaro 2014]. Er is ook een 3249
gerandomiseerde trial waarin de laparoscopische IPAA wordt vergeleken met de open techniek, bij 30 3250
patiënten [Maartense 2004]. De conclusie van deze trial is dat een laparoscopische IPAA technisch 3251
mogelijk is met gelijkblijvende morbiditeit. Postoperatief was er geen significant verschil in kwaliteit van 3252
leven tussen beide groepen. De patiënten in de laparoscopische groep het cosmetische resultaat wel 3253
significant beter. 3254
3255
84
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Surveillance na colectomie 3256
Surveillance na IRA 3257
Er bestaat een relatie tussen de ernst van de rectale polyposis (het aantal adenomen) en de kans op 3258
een rectumcarcinoom na IRA. De kans op een rectumcarcinoom na IRA wordt afhankelijk van de 3259
endoscopische surveillance op 12-43% geschat, maar het betreft hier oude series waarin veel 3260
patiënten met multipele rectumadenomen zaten die tegenwoordig een IPAA zouden krijgen [de Cosse 3261
1992, Nugent 1992, Vasen 1996, Bertario 2000, Church 2001, Church 2003]. Er zijn geen 3262
prospectieve onderzoeken gepubliceerd waarin de optimale frequentie van endoscopische 3263
surveillance van het restrectum na een IRA is bestudeerd. Experts adviseren een halfjaarlijkse tot 3264
éénjaarlijkse surveillance middels rectosigmoïdoscopie [Giardiello 2001, Church 2003]. 3265
3266
Surveillance na IPAA 3267
Patiënten met FAP hebben na een colectomie met ileo-anale pouchreconstructie (IPAA) nog steeds 3268
een risico op adenomen en carcinomen [Friederich 2008]. Deze kunnen ontstaan in het natieve 3269
colonslijmvlies op de ileo-anale naad of in de pouch zelf [Kartheuser 2006]. 3270
Het risico op adenomen ter plaatse van de ileo-anale naad is groter bij de dubbel-gestapelde pouch 3271
dan bij de handgenaaide pouch. In een internationale studie van Van Duijvendijk was het cumulatief 3272
risico op adenomen na een follow-up van 7 jaar 31% versus 10% [Van Duijvendijk 1999a]. In een 3273
Amerikaans onderzoek was het cumulatief risico op adenomen na een follow-up van 4 tot 6 jaar 28% 3274
versus 14% [Remzi 2001]. De kans op adenomen in de pouch neemt vanaf het tijdstip van operatie 3275
geleidelijk toe, waarbij prevalenties van 8-62% zijn gerapporteerd [Kartheuser 2006]. In een 3276
Nederlandse studie ontwikkelden 45% van de patiënten een adenoom. Maligne ontaarding hiervan 3277
was echter zeldzaam (1% na 10 jaar), wat mogelijk ook het gevolg is van de adequate controles met 3278
poliepectomieën [Friederich 2008]. 3279
Er zijn geen prospectieve onderzoeken gepubliceerd over de effectiviteit van surveillance bij patiënten 3280
met een IPAA. Toch wordt jaarlijkse endoscopische surveillance van de pouch geadviseerd 3281
[Kartheuser 2006, Church 2006]. Enkele auteurs adviseren het interval te verkorten tot een half jaar 3282
als er adenomen met ernstige dysplasie aanwezig zijn [Kartheuser 2006]. 3283
3284
Surveillance na proctocolectomie met ileostoma 3285
Er zijn enkele patiënten beschreven met adenomen in het ileostoma. De kans, dat adenomen in het 3286
ileostoma ontstaan lijkt echter gering [Attanoos 1995]. 3287
3288
Behandeling van adenomen na colectomie 3289
Adenomen na IRA 3290
Volgens experts is regelmatige surveillance van het rectum noodzakelijk. Hierbij zouden grote 3291
adenomen ( > 5 mm) endoscopisch verwijderd moeten worden en bij hoog-risico adenomen (met 3292
hooggradige dysplasie of > 20 in aantal) zou een proctectomie verricht moeten worden [Church 2006]. 3293
Ook het aantal poliepen kan een reden zijn voor het adviseren van een protectomie. 3294
Er lijkt een rol te bestaan voor chemopreventie bij patiënten met FAP die na een subtotale colectomie 3295
met ileorectale anastomose multipele rectumadenomen hebben. In deze groep zijn enkele 3296
dubbelblinde gecontroleerde studies gepubliceerd [Steinbach 2000, Labayle 1991, Higuchi 2003] 3297
waarbij NSAID´s of eicosapentaeenzuur een gunstig effect op de dichtheid van de adenomen hadden 3298
[Steinbach 2000, Labayle 1991, Higuchi 2003].Er is echter geen bewijs dat hiermee het risico op een 3299
rectumcarcinoom afneemt, aangezien er alleen korte-termijn studies zijn gerapporteerd. Er zijn zelfs 3300
rectumcarcinomen beschreven tijdens toediening van een NSAID [Meyskens 2002]. Het is ook nog 3301
onduidelijk of de remming van de adenoomgroei door NSAID's een tijdelijk of blijvend effect is. Voorts 3302
is de therapietrouw bij NSAID-gebruik niet optimaal en moest in de prospectieve onderzoeken een 3303
belangrijk deel van de patiënten de medicatie staken wegens bijwerkingen. Alle NSAID's hebben 3304
risico's bij korte en langere termijn gebruik, waaronder gastro-intestinale complicaties (ulcuslijden) en 3305
nierfunctiestoornissen. 3306
3307
3308
85
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Adenomen na IPAA 3309
Er zijn slechts enkele case-reports verschenen over de endoscopische behandeling van adenomen in 3310
de pouch. Het lijkt voor de hand te liggen dezelfde indicaties voor operatieve behandeling als bij IRA 3311
aan te houden. Experts adviseren pouch-excisie te overwegen indien het aantal adenomen groot 3312
wordt (waardoor surveillance moeilijk wordt), evenals bij adenomen met hooggradige dysplasie 3313
[Kartheuser 2006]. Adenomen op de ileo-anale naad van de pouch zijn endoscopisch lastig te 3314
verwijderen, maar kan in centra met expertise met een transanale chirurgische of endoscopische 3315
resectie worden verricht. Bij een grote rand natief colonslijmvlies met multipele adenomen valt een re-3316
operatie van de pouch te overwegen [Kartheuser 2006]. 3317
Over medicamenteuze secundaire profylaxe van adenomen bij pouches zijn geen prospectieve 3318
studies beschreven. Vooralsnog lijkt er geen plaats voor medicamenteuze interventie. 3319
3320
Conclusies 3321
Endoscopische surveillance tot aan colectomie 3322
In geval van klassieke FAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 10 tot 12 jaar 3323
middels sigmoïdoscopie geadviseerd. 3324
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Polyposis Registry 2006 263
3325
3326
In geval van AFAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 18 jaar middels 3327
coloscopie geadviseerd. Voor MAP wordt in de literatuur een zelfde surveillance schema als bij AFAP 3328
geadviseerd 3329
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Polyposis Registry 2006 263
, Vasen 2008, mening werkgroepleden 3330
3331
Behandeling voorafgaand aan de colectomie 3332
Gezien het hoge risico op colorectaal carcinoom is de aangewezen behandeling voor patiënten met 3333
klassieke adenomateuze polyposis een (procto)colectomie. Op basis van de bevindingen bij 3334
endoscopische surveillance kan het moment van operatie worden bepaald. 3335
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Kartheuser 2006 172
3336
3337
De werkgroep is van mening dat er voorafgaand aan colectomie bij FAP geen indicatie voor 3338
endoscopische of medicamenteuze behandeling bestaat. 3339
Niveau 4: C Giardiello 2004 122
, D Fornasarig 2006 109
, Leite 2005 197
3340
3341
Chirurgische opties: 3342
De werkgroep is van mening dat een (procto)colectomie is geïndiceerd bij alle patiënten met 3343
adenomateuze polyposis bij wie het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance van 3344
het colon onmogelijk maken. De operatie wordt bij voorkeur uitgesteld tot volwassen leeftijd, maar het 3345
optimale tijdstip kan per patiënt verschillen. 3346
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Kartheuser 2006 172
3347
3348
De keuze van de operatie: 3349
Er zijn aanwijzingen dat de keuze van de operatie, colectomie en ileorectale anastomose (IRA) versus 3350
proctocolectomie met ileo-anale pouch anastomose (IPAA), bepaald dient te worden door het aantal 3351
poliepen in het rectum. Meer dan 20 adenomen, grote poliepen (˃ 5 mm), tapijtvorming van poliepen 3352
en ernstige dysplasie zijn goede redenen om primair een IPAA te adviseren. 3353
Niveau 3: C Church 2003 62
, D Church 2006 64
3354
3355
Het is aangetoond dat bij IPAA zowel de mucosectomie met handgeknoopte anastomose als de 3356
anastomose met de dubbele stapeling techniek een risico heeft op achterblijven van rectum-mucosa 3357
en daarmee op ontwikkeling van poliepen en zelfs maligniteit. Dit risico is bij de dubbele stapeling 3358
techniek significant hoger. De dubbele stapeling techniek is echter eenvoudiger en sneller uit te 3359
voeren en geeft betere functionele resultaten. Een keuze voor één van beide technieken zal ook te 3360
maken hebben met het aantal poliepen in het meest distale deel van het rectum. 3361
86
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Niveau 2: B Van Duijvendijk 1999 96
, Remzi 2001 271
3362
3363
De werkgroep is van mening dat bij recidief poliepen in de ano-rectale cuff het vaak mogelijk is deze 3364
poliepen endoscopisch te verwijderen. Indien dit niet mogelijk blijkt is chirurgisch transanaal strippen 3365
van achtergebleven mucosa na de dubbele stapeling techniek is vaak mogelijk. 3366
Niveau 4: D mening werkgroepleden 3367
3368
Laparoscopische colectomie met pouch reconstructie is de operatie van keuze. Het heeft de korte en 3369
lange termijn voordelen postoperatief in de vorm van versneld herstel, een lager percentage 3370
littekenbreuken en adhesie gerelateerde dunne darm obstructie en minder fertiliteitsproblemen. 3371
Daarnaast is er niet alleen is het cosmetisch resultaat bij laparoscopische resectie beter, maar er zijn 3372
aanwijzingen dat ook het mogelijk risico op intra-abdominale desmoïdtumoren lijkt lager. 3373
Niveau 3: Vennix 2014, Bartels SA 2014 en 2012, Maartense 2004, Vitellaro 2014 3374
3375
Surveillance na colectomie 3376
Na subtotale colectomie met IRA adviseert de werkgroep ½ - 1 jaarlijkse surveillance van het 3377
rectosigmoïd. 3378
Niveau 4: D Giardello 2001 121
, Polyposis Registry 2006 263
3379
3380
Na totale colectomie met ileo-anale pouch adviseert de werkgroep ½-1 jaarlijkse surveillance. 3381
Niveau 4: D Kartheuser 2006 172
, Church 2006 64
3382
3383
De werkgroep is van mening dat er geen advies kan worden gegeven over surveillance van het stoma 3384
en terminaal ileum na proctocolectomie en eindstandig ileostoma. Adenomen met hooggradige 3385
dysplasie kunnen wel voorkomen in dit gebied, maar de prevalentie lijkt laag. 3386
Niveau 4: D Attanoos 1995 15
3387
Behandeling na colectomie 3388
De werkgroep is van mening dat in geval van adenomen in het rest-rectum of de pouch na colectomie 3389
kunnen deze endoscopisch verwijderd worden. Indien deze op de ileo-anale naad ontstaan, en 3390
multipel of groot zijn, dient chirurgische mucosaresectie overwogen te worden. 3391
Niveau 4: D Church 2006 64
, Karthauser 2006 172
3392
3393
De werkgroep is van mening dat er mogelijk een rol bestaat voor chemopreventie met behulp van 3394
NSAID's bij patiënten met adenomen in het restrectum na ileorectale anastomose. Aangezien er 3395
alleen korte-termijn studies zijn verricht is er echter geen bewijs dat hiermee het risico op een 3396
rectumcarcinoom afneemt en er zijn wel bijwerkingen. 3397
Niveau 3: B Steinbach 2000 310
, Labayle 1991 193
, Higuchi 2003 149
3398
3399
Overwegingen 3400
Aangezien de operatieve ingrepen bij FAP hoog-complexe, laag-volume type chirurgie betreffen, 3401
dienen genoemde operaties bij patiënten met adenomateuze polyposis in expertisecentra te worden 3402
verricht. 3403
3404
Proctocolectomie 3405
Proctocolectomie en een IPAA heeft de voorkeur als een primaire operatie voor FAP patiënten die 3406
geen technische of medische contra-indicaties hebben om deze operatie te ondergaan. 3407
De keuze voor een proctocolectomie wordt gemaakt, omdat de kans om een aanvullende 3408
proctectomie binnen 30 jaar te moeten ondergaan ongeveer 50% is. De operatie wordt bij voorkeur 3409
uitgesteld tot na de middelbare-schoolleeftijd. 3410
3411
Colectomie en ileorectale anastomose (IRA) 3412
Het cumulatieve risico op een rectumcarcinoom is 24% op 30 jaar na colectomie met IRA en de kans 3413
87
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
om ten gevolge van een rectumcarcinoom te overlijden 30 jaar na colectomie met IRA is 9%. 3414
[Koskenvuo 2014] 3415
3416
Indien er minder dan 20 adenomen in het rectum aanwezig zijn dan is IRA op indicatie eventueel een 3417
optie [Koskenvuo 2010]. 3418
3419
Patiënten die een attenuated FAP hebben vormen een groep waarbij een colectomie met een IRA een 3420
optie blijft. [Knudsen 2010]. Bij een subgroep van patiënten met FAP met een milder fenotype, 3421
attenuated FAP, wordt een profylactische colectomie en ileorectale anastomose aanbevolen op de 3422
leeftijd van 20-25 jaar [Knudsen 2010]. 3423
3424
Er is geen prospectief onderzoek naar de waarde van de verschillende surveillance-adviezen 3425
voorhanden. De adviezen zijn gebaseerd op pragmatische overwegingen en gegevens over de leeftijd 3426
waarop de adenomen bij de meeste polyposis-patiënten ontstaan. Uitzonderingen zouden kunnen 3427
worden gemaakt. Bijvoorbeeld door eerder te starten met surveillance in families waarin 3428
coloncarcinomen op zeer jonge leeftijd zijn voorgekomen, zoals beschreven voor personen met de 3429
1309-deletie van het APC-gen. 3430
3431
Een studie uit Finland liet zien dat uiteindelijk de helft van de patiënten met een IRA uiteindelijk een 3432
proctocolectomie ondergaat. Een kwart van de patiënten onderging de proctocolectomie in verband 3433
met een maligniteit of verdenking op maligniteit in het rectum [Koskenvuo 2014]. 3434
3435
Chromo-endoscopie maakt kleine adenomen beter zichtbaar 38
183
. Het betreft een gemakkelijk 3436
toepasbare techniek die bijvoorbeeld van belang zou kunnen zijn bij het stellen van een diagnose bij 3437
een persoon met adenomateuze polyposis zonder pathogene mutatie in de familie (als er nog slechts 3438
heel kleine adenomen zijn). 3439
3440
Er lijkt bij patiënten met status na proctocolectomie en eindstandig ileostoma een laag risico op 3441
poliepen en carcinomen in het ileum te bestaan. Derhalve wordt voor deze personen op dit moment 3442
geen ileum-surveillance geadviseerd, tenzij er sprake is van een Koch’s pouch. 3443
3444
In een Italiaanse studie werd bij 13% van de patiënten die een open colectomie hadden ondergaan 3445
een desmoïd binnen 5 jaar gediagnosticeerd. Bij de laparoscopische groep was dat slechts 4% 3446
[VitellaroDe 2014]. 3447
3448
Aanbevelingen 3449
Surveillance tot aan colectomie 3450
Er wordt geadviseerd om bij mutatiedragers of risicodragers van klassieke FAP regelmatig 3451
endoscopische surveillance te verrichten: vanaf 10-12 jaar tweejaarlijks middels sigmoïdoscopie. 3452
3453
Er wordt geadviseerd bij mutatiedragers of risicodragers van AFAP of MAP endoscopische 3454
surveillance te verrichten: vanaf 18 jaar tweejaarlijks middels coloscopie. 3455
3456
Behandeling voorafgaand aan de colectomie 3457
De werkgroep is van mening dat de aangewezen behandeling voor patiënten met adenomateuze 3458
polyposis proctocolectomie is. Voorafgaand aan deze operatie is endoscopische of medicamenteuze 3459
behandeling niet geïndiceerd. 3460
3461
Chirurgische opties: (procto)colectomie 3462
Een proctocolectomie is geïndiceerd bij alle patiënten met adenomateuze polyposis bij wie het aantal 3463
en de grootte van de poliepen adequate surveillance van het colon en het rectum onmogelijk maken of 3464
een (colo)rectaalcarcinoom hebben. Voor een colectomie en ileorectale anastomose (IRA) kan worden 3465
gekozen indien er minder dan 20 adenomen in het rectum zijn en er bereidheid is op adequate 3466
88
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
endoscopische follow-up. De operatie wordt bij voorkeur uitgesteld tot na de middelbare-schoolleeftijd. 3467
3468
Patiënten die een attenuated FAP hebben vormen een groep waarbij een colectomie met een IRA een 3469
optie blijft. 3470
3471
Operatie technieken: 3472
Met betrekking tot de anastomose techniek, mucosectomie en handgeknoopt versus dubbele 3473
stapeling, is onvoldoende bewijs voorhanden om een duidelijke aanbeveling voor één van beide 3474
procedures te doen. Beide technieken hebben voor- en nadelen, en keuze dient mede af te hangen 3475
van aantal en grootte van de adenomen in de meest distale 2 cm van het rectum en de functionaliteit 3476
met betrekking tot continentie. 3477
3478
Een laparoscopische proctocolectomie met IPAA heeft zowel korte als lange termijn voordelen ten 3479
opzichte van een open procedure en is daarom de techniek van eerste keuze indien er geen 3480
technische of medische contra-indicaties zijn. 3481
3482
Surveillance na colectomie 3483
Na subtotale colectomie bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van het rectosigmoïd, 3484
frequentie is mede afhankelijk van aantal en grootte van adenomen in rectum. 3485
3486
Na proctocolectomie met ileo-anale pouch bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van de 3487
pouch en cuff. Een en ander is afhankelijk van het aantal poliepen dat wordt gevonden. 3488
3489
Behandeling na colectomie 3490
De werkgroep is van mening dat grotere adenomen (> 5 mm) in restrectum, pouch of cuff 3491
endoscopisch verwijderd dienen te worden. Indien dit onmogelijk is dient chirurgische behandeling 3492
overwogen worden. 3493
3494
Bij patiënten met multipele adenomen in restrectum of pouch kan chemopreventie met behulp van 3495
NSAID’s geadviseerd worden. 3496
3497
Nieuwe referenties 3498
1. Bartels SA, Vlug MS, Hollmann MW, et al. Collaborative LAFA Study Group. Small bowel 3499
obstruction, incisional hernia and survival after laparoscopic and open colonic re 3500
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bartels+Br+J+Surg+2014%3B+101%3A+1153-3501
9section (LAFA study). Br J Surg. 2014 Aug;101(9):1153-9. doi: 10.1002/bjs.9585. Epub 2014 Jun 3502
30. 3503
2. Bartels SA, DʼHoore A, Cuesta MA, et al. Significantly increased pregnancy rates after 3504
laparoscopic restorative proctocolectomy: a cross-sectional study. Ann Surg. 2012 3505
Dec;256(6):1045-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e318250caa9.# 3506
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bartels+Ann+Surg+2012%3A1045-8. 3507
3. Koskenvuo L, Renkonen-Sinisalo L, Järvinen HJ, Lepistö A. Risk of cancer and secondary 3508
proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Int J 3509
Colorectal Dis. 2014 Feb;29(2):225-30. 3510
4. Sinha A, Tekkis PP, Rashid S, Phillips RK, Clark SK. Risk factors for secondary proctectomy in 3511
patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2010;97(11):1710-5. 3512
5. Schiessling S, Leowardi C, Kienle P, Antolovic D, Knebel P, Bruckner T, Kadmon M, Seiler CM, 3513
Büchler MW, Diener MK, Ulrich A. Laparoscopic versus conventional ileoanal pouch procedure in 3514
patients undergoing elective restorative proctocolectomy (LapConPouch Trial)-a randomized 3515
controlled trial. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):807-16. 3516
6. Knudsen AL, Bülow S, Tomlinson I, Möslein G, Heinimann K, Christensen IJ; AFAP Study Group. 3517
Attenuated familial adenomatous polyposis: results from an international collaborative study. 3518
Colorectal Dis. 2010 Oct;12(10 Online):e243-9. 3519
89
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
7. Nieuwenhuis MH, Lefevre JH, Bülow S Family history, surgery, and APC mutation are risk factors 3520
for desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: an international cohort study. Dis Colon 3521
Rectum. 2011 Oct;54(10):1229-34. doi: 10.1097/DCR.0b013e318227e4e8, 3522
8. Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Evaluation of management of desmoid 3523
tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 3524
4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9. 3525
9. von Roon AC, Will OC, Man RF, et al. Mucosectomy with handsewn anastomosis reduces the risk 3526
of adenoma formation in the anorectal segment after restorative proctocolectomy for familial 3527
adenomatous polyposis. Ann Surg. 2011 Feb;253(2):314-7. doi: 10.1097/SLA.0b013e318f3f498. 3528
10. Tajika M, Niwa Y, Bhatia V, Tanaka T, Ishihara M, Yamao K. Risk of ileal pouch neoplasms in 3529
patients with familial adenomatous polyposis.World J Gastroenterol 3530
11. Sinha A, Tekkis PP, Rashid S, Phillips RK, Clark SK. Risk factors for secondary proctectomy in 3531
patients with familial adenomatous polyposis.Br J Surg. 2010 Nov;97(11):1710-5. 3532
12. Friederich P, de Jong AE, Mathus-Vliegen LM, Dekker E, Krieken HH, Dees J, Nagengast FM, 3533
Vasen HF. Risk of developing adenomas and carcinomas in the ileal pouch in patients with familial 3534
adenomatous polyposis.Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Nov;6(11):1237-42. 3535
13. West NJ, Clark SK, Phillips RK, et al. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and 3536
size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. 3537
14. Vennix S, Pelzers L, Bouvy N, et al. Laparoscopic versus open total mesorectal excision for rectal 3538
cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 15;4:CD005200. doi: 3539
10.1002/14651858.CD005200.pub3. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24737031 3540
15. Vitellaro M, Sala P, Signoroni S, Radice P, et al. Risk of desmoid tumours after open and 3541
laparoscopic colectomy in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2014 3542
Apr;101(5):558-65 3543
3544
6.3.2 Duodenum 3545
(tekst 2008, update in 2014) 3546
3547
Literatuurbespreking 3548
Risico op duodenumcarcinoom 3549
Het tijdig verrichten van een profylactische colectomie bij patiënten met FAP heeft geleid tot een 3550
sterke afname in de incidentie van colorectaal carcinoom bij deze patiënten en daardoor tot een 3551
verbeterde prognose [Bulow 1995]. In de afgelopen decennia zijn de doodsoorzaken van patiënten 3552
met FAP dan ook geleidelijk veranderd; desmoïdtumoren en duodenumcarcinomen zijn de 3553
belangrijkste doodsoorzaken [Arvanitis 1990]. Duodenale poliepen komen bij ongeveer 90% van de 3554
patiënten met FAP voor, duodenumcarcinoom bij slechts ongeveer 5% van alle patiënten [Bulow 3555
2004, Saurin 2002]. Een gevorderde leeftijd en een mutatie in de centrale regio van het APC-gen zijn 3556
risicofactoren voor de ontwikkeling van ernstige duodenale polyposis [Spigelman 1989]. Om het risico 3557
op duodenumcarcinoom vast te stellen wordt regelmatige endoscopische surveillance geadviseerd. 3558
3559
Spigelman classificatie 3560
De ernst van de duodenale polyposis wordt bepaald aan de hand van een endoscopisch en 3561
histologisch scoringssysteem: de Spigelman-classificatie [Spigelman 1989]. In deze classificatie 3562
worden punten gegeven voor het aantal, de maximale grootte, de histologische opbouw en de mate 3563
van dysplasie van de duodenale laesies met een score van 0-12 punten resulterend in oplopende 3564
mate van ernst: Spigelman-stadium 0-IV (zie figuur 1). Er bestaat een relatie tussen het Spigelman-3565
stadium en de kans op het ontwikkelen van een duodenumcarcinoom. In een prospectief onderzoek 3566
bij ruim 100 patiënten was voor patiënten met Spigelman-stadium IV het risico op 3567
duodenumcarcinoom gedurende 10 jaar 36%, voor patiënten met lagere Spigelman-stadia was het 3568
risico veel kleiner (2% voor stadium III, 2% voor stadium II, en 0% voor stadium I en 0) [Groves 2002]. 3569
3570
90
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman (1989). 3571
3572
3573
Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld. 3574
3575
Surveillance 3576
Om het risico op duodenumcarcinoom voor een individuele patiënt vast te stellen wordt regelmatige 3577
endoscopische surveillance van het duodenum geadviseerd, op geleide van Spigelman classificatie. 3578
De adviezen zijn gebaseerd op prospectief cohort-onderzoek en expert opinion. De effectiviteit van 3579
deze surveillance is echter niet bekend. 3580
3581
De adenomen in het duodenum bevinden zich vooral ter plaatse en rondom de papil (papiladenoom, 3582
peripapillair adenoom); om die reden dient vooral ook dit gebied goed in beeld gebracht te worden. Dit 3583
is de reden dat bij deze patiëntengroep naast een gastroscopie met voorwaartskijkende scoop ook 3584
een endoscopie met zijwaartskijkende scoop (ERCP-scoop) moet worden verricht. 3585
Bij elke surveillance gastroduodenoscopie dienen alle duodenale adenomen geteld, opgemeten en 3586
gebiopteerd te worden waarna het Spigelman-stadium kan worden berekend. Waakzaamheid is 3587
geboden bij eventuele biopsie van de papil gezien de grotere complicatiekans. En de papil dient los 3588
beschreven te worden, omdat deze in sommige gevallen ook de surveillance termijn kan bepalen. 3589
In geval van Spigelman stadium IV, papiladenomen of hooggradig dysplastische adenomen moet 3590
therapie overwogen worden [Bulow 2004, Saurin 2002, Groves 2002]. Verder bepaalt het Spigelman-3591
stadium ook het interval tot de volgende surveillance gastroduodenoscopie. Omdat patiënten met een 3592
hoger Spigelman-stadium een hoger risico op duodenumcarcinoom hebben wordt bij oplopend 3593
stadium een korter interval gehanteerd (bijvoorbeeld: stadium 0 en I: 5 jaar en stadium IV: ½ jaar; 3594
maar dient therapie overwogen te worden, zie ook aanbevelingen) [Groves 2002, Gallagher 2006, 3595
Cruz-Correa 2003]. Deze intervallen zijn gebaseerd op expert opinion. Dit geldt ook voor de leeftijd 3596
waarop geadviseerd wordt met surveillance te starten: voor patiënten met FAP vanaf 25-30 jaar 3597
[Groves 2002, Gallagher 2006, Cruz-Correa 2003]. Bij patiënten met AFAP en MAP kan mogelijk op 3598
Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman
(1989). Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld
Bevindingen bij duodenoscopie
Aantal leasies:1-4: 1 punt
5-10: 2 punten>10: 3 punten
Maximum grootte:1-4 mm: 1 punt
5-10 mm: 2 punten>10mm: 3 punten
Histologie:Tubulair: 1 punt
Tubulovilleus: 2 puntenVilleus: 3 punten
Dysplasie:Licht: 1 punt*
Matig: 2 punten*Ernstig: 3 punten **
Optelsom van punten
0: stadium 0 1-4: stadium I 5,6: stadium II 7,8: stadium III 9-12: Stadium IV
*laaggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015) ** hooggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015)
91
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
hogere leeftijd met surveillance aangevangen worden, maar gegevens hierover ontbreken nog. 3599
3600
Tabel 1. Surveillance-intervallen voor endoscopische surveillance van het duodenum bij FAP, 3601
AFAP en MAP-patiënten. 3602
Spigelman-stadium Interval
0 & I 5 jaar
II 3 jaar
III 1 jaar
IV overweeg behandeling, anders ½ jaar
3603
Bij deze surveillance gastroduodenoscopieën wordt geadviseerd ook inspectie van de maag uit te 3604
voeren. Bij deze patiënten is in de fundus en het corpus meestal sprake van fundic gland polyps 3605
waartussen zich adenomen kunnen bevinden. In het antrum komen eveneens adenomen voor. 3606
3607
Het merendeel van de patiënten met FAP heeft ‘fundic gland polyps' in de fundus en het corpus van 3608
de maag. Dit zijn geen adenomen, maar cystische klierbuisdilataties. Zij hebben een zeer laag risico 3609
op maligne ontaarding; er zijn slechts twee gevallen van maligne ontaarding van ‘fundic gland' 3610
poliepen in de Westerse literatuur beschreven [Gallagher 2006]. Derhalve dient tijdens surveillance-3611
endoscopie ook inspectie van de fundic gland polyps plaats te vinden en dienen de poliepen die 3612
afwijkend ogen gebiopteerd te worden. Patiënten met FAP hebben ook een verhoogde kans op 3613
adenomen in de maag, welke zich dan meestal in het antrum bevinden [Gallagher 2006]. Het 3614
natuurlijk beloop van deze adenomen is niet bekend maar verwijdering moet overwogen worden. 3615
3616
Behandeling 3617
Het optimale moment voor behandeling van duodenale polyposis is bij gebrek aan goede gegevens 3618
moeilijk te bepalen. Uiteraard zal behandeling noodzakelijk zijn als er bij surveillance een 3619
duodenumcarcinoom wordt aangetroffen. Bij patiënten met duodenale polyposis Spigelman-stadium 3620
IV werd een risico op een duodenumcarcinoom van 36% in de eerste 10 jaar gerapporteerd. Daarom 3621
moet behandeling in deze groep zeker overwogen worden [Groves 2002]. 3622
3623
Tevens lijkt het logisch behandeling bij patiënten met een advanced adenoom of een papil-adenoom 3624
of een groot adenoom te overwegen. Hierover zijn echter geen prospectieve gegevens voor handen. 3625
De kans dat een hooggradig dysplastisch adenoom of papiladenoom zich tot een carcinoom 3626
ontwikkelt, is onbekend. Er zijn verschillende behandelingsopties: chemopreventie, endoscopische 3627
behandeling en chirurgie. 3628
3629
Chemopreventie 3630
Van verschillende medicijnen is het effect op duodenale polyposis bij FAP-patiënten bestudeerd. 3631
Sulindac lijkt weinig tot geen effect te hebben [Nugent 1993, Richard 1997, Sermijn 2004]. Celecoxib 3632
(een COX-2 antagonist) in een dosering van 800 mg per dag resulteerde in een afname van de ernst 3633
van de duodenale polyposis [ Phillips 2002]. Er zijn echter geen lange-termijn resultaten van deze 3634
medicatie bekend; evenmin is duidelijk of zo het ontstaan van duodenumcarcinoom kan worden 3635
voorkómen. Daarnaast is recent aangetoond dat sommige COX-2 antagonisten het risico op ernstige 3636
cardiovasculaire ziekte doen toenemen. Dit geldt overigens niet voor alle selectieve COX-2 3637
antagonisten (waaronder celecoxib), maar wel voor een aantal niet-selectieve NSAID's [Fuchs 1994]. 3638
3639
Endoscopische behandeling 3640
Endoscopische behandeling van duodenale polyposis bij FAP-patiënten is een minimaal invasieve 3641
therapie en zou een goed alternatief voor operatie kunnen zijn. Gezien het feit dat de aandoening 3642
multifocaal is, zal het echter niet haalbaar zijn recidieven te voorkómen. Derhalve zal deze 3643
behandeling herhaaldelijk moeten worden toegepast. Tot op heden zijn er echter weinig prospectieve 3644
92
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
gegevens over endoscopische behandeling bij deze patiëntengroep verzameld [Brosens 2005]. Het 3645
St. Marks' Hospital in Londen rapporteerde regelmatige endoscopische behandeling middels 3646
endoscopische mucosale resectie en Argon-plasma coagulatie bij 28 FAP-patiënten [Latchford 2006]. 3647
Met deze therapie nam het Spigelman stadium bij 8 patiënten af, bij 12 bleef het stadium onveranderd, 3648
8 patiënten waren nog niet geëvalueerd. Bij geen van de patiënten nam het stadium toe. De 3649
behandeling bleek tevens veilig: er traden enkele bloedingen op, maar geen ernstige complicaties. In 3650
deze serie patiënten werd geen endoscopische ampullectomie verricht, terwijl een papiladenoom juist 3651
een frequente bevinding bij FAP-patiënten is en mogelijk een hoog risico heeft op maligne ontaarding. 3652
Endoscopische ampullectomie bij FAP-patiënten is wel in de literatuur beschreven, maar uitsluitend in 3653
retrospectieve patiëntenseries. In een retrospectieve analyse van 59 FAP-geassocieerde ampullaire 3654
laesies resulteerden multipele sessies ablatieve therapie in slechts 34% van de gevallen in normale 3655
histologie [Norton 2001]. Het was een veilige procedure met slechts enkele complicaties. De plaatsing 3656
van een plastic endoprothese in de ductus pancreaticus in aansluiting aan de ampullectomie deed het 3657
risico op pancreatitis aanzienlijk afnemen [Han 2006]. Of endoscopische behandeling uiteindelijk een 3658
operatie kan voorkómen en het lange- termijnrisico op duodenumcarcinoom inderdaad reduceert zal 3659
pas na een lange follow-up periode duidelijk worden. 3660
3661
Chirurgie 3662
Chirurgische behandeling van duodenale polyposis betreft lokale adenoomexcisie of chirurgische 3663
verwijdering van het gehele duodenum. 3664
3665
Adenoomexcisie 3666
De chirurgische transduodenale poliep-excisie is een procedure met lage morbiditeit en mortaliteit 3667
[Heiskanen 1999]. Hierbij kunnen 1 of 2 grote adenomen worden verwijderd die endoscopisch niet te 3668
verwijderen zijn. Ook bij deze ingreep komen recidieven voor. Door de toenemende endoscopische 3669
mogelijkheden is het de verwachting dat deze chirurgische behandeling steeds minder zal worden 3670
toegepast [Brosens 2005, Heiskanen 1999]. 3671
3672
Duodenectomie 3673
Radicale chirurgische behandeling waarbij het gehele duodenum wordt verwijderd bestaat uit 3674
pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie. Deze operatietechnieken bieden 3675
een definitieve genezing voor niet-invasief duodenumcarcinoom en ernstig dysplastische adenomen, 3676
maar hebben een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Zelfs in ‘centers of excellence' heeft een 3677
profylactische pancreaticoduodenectomie een risico van 6% op procedure-gerelateerde mortaliteit 3678
[Van Oostrom 2006, Gallagher 2004]. In vier Nederlandse academische ziekenhuizen ondergingen in 3679
totaal 23 FAP-patiënten tussen 2000 en 2005 een pancreassparende duodenectomie [De Castro 3680
2008]. Bij 70% van deze patiënten traden complicaties op, waarbij één patiënt uiteindelijk overleed. 3681
Vergeleken met een Nederlands cohort dat in dezelfde periode wegens een papilcarcinoom een 3682
pancreaticoduodenectomie onderging was het risico op complicaties en mortaliteit gelijk. 3683
3684
Conclusies 3685
Surveillance 3686
Er zijn aanwijzingen dat bijna alle FAP-patiënten duodenale adenomen krijgen. Het lifetime risk op 3687
duodenumcarcinoom is naar schatting 5%. 3688
Niveau 3: C Spigelman 1989 307
3689
3690
Er zijn aanwijzingen dat de effectiviteit van een surveillance programma prospectief onvoldoende 3691
bewezen is. In de literatuur wordt wel regelmatige endoscopische surveillance van het duodenum 3692
geadviseerd, op geleide van de Spigelman classificatie. 3693
Niveau 3: C Groves 2002 131
, D Hirota 2006 150
3694
3695
Bij patiënten met duodenale polyposis is de werkgroep van mening dat surveillance endoscopieën 3696
zowel met voor- als met zijwaartskijkende endoscoop te worden verricht om ook de papil goed in 3697
93
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
beeld te krijgen. 3698
Niveau 4: D mening werkgroepleden 3699
3700
Er zijn aanwijzingen dat ter beoordeling van de mate van ernst van duodenale polyposis een 3701
endoscopisch en pathologisch scoringssysteem dient te worden gehanteerd: de Spigelman-3702
classificatie. Het risico op het ontwikkelen van een duodenumcarcinoom is afhankelijk van het 3703
Spigelman-stadium. 3704
Niveau 3: C Spigelman 1989 307
, Groves 2002 131
3705
3706
Er zijn aanwijzingen dat de noodzakelijke frequentie van surveillance van het duodenum wordt 3707
bepaald door het Spigelman-stadium en is hoger bij een oplopend stadium. 3708
Niveau 3: C Groves 2002 131
, D Gallagher 2006 117
, Cruz-Correa 2003 78
3709
3710
Het merendeel van de patiënten met FAP heeft ‘fundic gland' poliepen in de fundus en het corpus van 3711
de maag. Deze fundic gland poliepen hebben een zeer laag risico op maligne ontaarding. Patiënten 3712
met FAP hebben ook een verhoogde kans op adenomen in de maag, die zich dan meestal in het 3713
antrum bevinden. 3714
Niveau 4: D Gallagher 2006 117
3715
3716
Behandeling 3717
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met duodenale polyposis Spigelman-stadium IV behandeling 3718
dient te worden overwogen. 3719
Niveau 3: C Groves 2002 131
, D Hirota 2006 150
3720
3721
Er zijn geen aanwijzingen voor een belangrijke rol voor chemopreventie van duodenale polyposis bij 3722
FAP-patiënten met COX-2 antagonisten of Sulindac. 3723
Niveau 3: C Nugent 1993 243
, Richard 1997 275
, Seow-Choen 1996 296
, Phillips 2002 257
, Juni 2004 171
3724
3725
Radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bestaat uit pancreaticoduodenectomie of 3726
pancreassparende duodenectomie. Deze beide operaties hebben echter een hoge morbiditeit en een 3727
aanzienlijke mortaliteit. 3728
Niveau 3: C Neoptolemos 1997 235
, D Gallagher 2004 116
Skipworth 2011 3729
3730
Er zijn aanwijzingen dat endoscopische behandeling van duodenale polyposis bij FAP-patiënten voor 3731
een deel van de patiënten een alternatief lijkt te zijn voor operatie. Er zijn hierover slechts weinig 3732
prospectief verzamelde gegevens over bekend. 3733
Niveau 3: C Brosens 2005 39
, Latchford 2006 196
3734
3735
Er zijn geen aanwijzingen dat door preventieve endoscopische dan wel chirurgische behandeling van 3736
duodenumadenomen de mortaliteit ten gevolge van duodenumcarcinoom omlaag gaat. 3737
Niveau 4: D Gallagher 2006 116
3738
3739
Overwegingen 3740
Gezien de multidisciplinaire aanpak van duodenale polyposis is tijdige verwijzing naar een 3741
academisch centrum met expertise in endoscopische behandeling en pancreas- en duodenum-3742
chirurgie geïndiceerd. 3743
3744
Er is geen prospectief onderzoek naar de optimale surveillance-frequenties verricht. De frequenties 3745
worden gebaseerd op de gepubliceerde kansen op ontwikkelen van duodenumcarcinoom en de 3746
gemiddelde leeftijd hierop, zoals ook is gedaan in verschillende andere (internationale) richtlijnen. 3747
3748
Gezien de aanwijzingen voor een verschuiving van de ernst van duodenale polyposis bij FAP-3749
patiënten naar hogere Spigelman-stadia (het meest waarschijnlijk als gevolg van een betere kwaliteit 3750
94
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
van endoscopen) is het huidige risico op duodenumcarcinoom voor de verschillende stadia niet goed 3751
bekend [Dekker 2006]. Met deze ontwikkeling wordt in deze richtlijn echter (nog) geen rekening 3752
gehouden. 3753
3754
Het lijkt logisch dat enkele grotere poliepen met endoscopische resectie middels poliepectomie 3755
worden behandeld maar dat in geval van multifocaal voorkomen van adenomen duodenectomie moet 3756
overwogen. 3757
3758
Radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bij FAP bestaat uit 3759
pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie. Deze beide operaties hebben 3760
echter een aanzienlijke mortaliteit en hoge morbiditeit, met daarna weer opnieuw kans op poliepen 3761
rondom de bilio-jejunale en/of pancreatico-jenunale anastomose. 3762
3763
Ook bij AFAP en MAP komt duodenale polyposis voor. Tot op heden zijn enkele gevallen van 3764
duodenumcarcinoom beschreven, waarvan twee in Nederland [Nielsen 2006]. De prevalentie van 3765
duodenale polyposis en het risico op carcinoom bij AFAP en MAP zijn echter nog onbekend. Zolang 3766
deze gegevens ontbreken lijkt het logisch en praktisch voor deze patiënten het duodenum 3767
surveillance-schema zoals bij FAP te volgen. 3768
3769
Er zijn echter aanwijzingen dat FAP patiënten na een duodenectomie, een verhoogd risico hebben op 3770
het opnieuw ontwikkelen van adenomen in de buurt van de bilio-jejunale en/of pancreatico-jenunale 3771
anastomose in de aanvoerende lis na een Roux-Y reconstructie maar ook een directe reconstructie. 3772
Regelmatige endoscopische follow-up blijft daardoor een noodzaak, waarbij het lastig is bij een lange 3773
aanvoerende lis bij een Roux-Y reconstructie om goed overzicht te krijgen [Alderlieste 2013] 3774
3775
Bij patiënten met FAP worden bij push-enteroscopie en capsule-endoscopie ook adenomen in het 3776
jejunum en ileum gevonden; deze zijn meestal klein [Alderlieste 2013]. De klinische betekenis van 3777
deze bevinding is nog onduidelijk. Omdat het risico op dunne- darm carcinoom in jejunum en ileum bij 3778
FAP-patiënten zeer laag is, is surveillance vooralsnog niet geïndiceerd [Hirota 2006, Ruys 2010]. Dit 3779
lijkt ook te gelden voor surveillance van het ileostoma van patiënten die een proctocolectomie 3780
ondergingen. 3781
3782
Aanbevelingen 3783
Endoscopische surveillance 3784
Bij FAP, AFAP en MAP-patiënten wordt endoscopische surveillance van het duodenum met voor- en 3785
zijwaartskijkende endoscoop geadviseerd. Hiermee dient men op 25-30-jarige leeftijd te beginnen. 3786
3787
Voor eerstegraads familieleden van patiënten met polyposis zonder APC of MUTYH mutatie met 10-3788
20 en <55 jaar óf met 20-100 poliepen wordt coloscopische surveillance 1 x per 3 jaar en 3789
gastroscopische surveillance 1 x per 5 jaar geadviseerd. Na 2-3 maal een negatieve coloscopie 3790
zonder afwijkingen kan worden overwogen om vanaf een leeftijd van 65 jaar te stoppen met de 3791
surveillance. 3792
3793
Bij elke endoscopie wordt geadviseerd ter beoordeling van de ernst van de duodenale polyposis de 3794
Spigelman-classificatie te worden bepaald op basis van het tellen, opmeten en biopteren van de 3795
poliepen (zie figuur 1). 3796
3797
3798
95
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman (1989). 3799
3800
Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld. 3801
3802
De frequentie van duodenum-surveillance is afhankelijk van de ernst van de duodenale polyposis 3803
zoals vastgesteld middels het Spigelman-stadium ( zie tabel 1). 3804
3805
Tabel 1. Surveillance-intervallen voor endoscopische surveillance van het duodenum bij FAP, 3806
AFAP en MAP-patiënten. 3807
Spigelman-stadium Interval
0 & I 5 jaar
II 3 jaar
III 1 jaar
IV overweeg behandeling, anders ½ jaar
3808
Bij deze surveillance gastroduodenoscopieën wordt geadviseerd ook inspectie van de maag uit te 3809
voeren. Bij deze patiënten is in de fundus en het corpus meestal sprake van fundic gland polyps 3810
waartussen zich adenomen kunnen bevinden. In het antrum komen eveneens adenomen voor. 3811
3812
Behandeling 3813
Geadviseerd wordt behandeling van duodenale polyposis te overwegen bij patiënten met een 3814
Spigelman-stadium IV, een hooggradisch dysplastisch adenoom, advanced adenoom, groot adenoom 3815
of papil-adenoom. 3816
3817
De werkgroep is van mening dat behandeling van duodenale polyposis in een centrum met expertise 3818
in endoscopische behandeling van het duodenum, pancreas- en duodenumchirurgie plaats hoort te 3819
Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman
(1989). Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld
Bevindingen bij duodenoscopie
Aantal leasies:1-4: 1 punt
5-10: 2 punten>10: 3 punten
Maximum grootte:1-4 mm: 1 punt
5-10 mm: 2 punten>10mm: 3 punten
Histologie:Tubulair: 1 punt
Tubulovilleus: 2 puntenVilleus: 3 punten
Dysplasie:Licht: 1 punt*
Matig: 2 punten*Ernstig: 3 punten **
Optelsom van punten
0: stadium 0 1-4: stadium I 5,6: stadium II 7,8: stadium III 9-12: Stadium IV
*laaggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015) ** hooggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015)
96
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
vinden. 3820
3821
De werkgroep is van mening dat radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bij FAP 3822
bestaat uit pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie. Deze beide operaties 3823
hebben echter een aanzienlijke mortaliteit en hoge morbiditeit. En daarna weer opnieuw kans rondom 3824
de bilio-jejunale en/of pancreatico-jenunale anastomose. 3825
3826
Er wordt geadviseerd endoscopische behandeling van FAP-patiënten met duodenale polyposis 3827
Spigelman stadium IV, hooggradig dysplastisch adenoom, een groot adenoom, advanced adenoom of 3828
papiladenoom uit te voeren. Bij endoscopisch niet resectabele adenomen of bij maligniteiten is een 3829
chirurgische resectie geindiceerd. 3830
3831
De werkgroep is van mening dat chemopreventie met behulp van COX-2 antagonisten bij patiënten 3832
met ernstige duodenale polyposis kan worden overwogen. Er zijn echter nog geen lange-termijn 3833
effecten van deze behandeling bekend. 3834
3835
Nieuwe referenties 3836
1. Skipworth JR, Morkane C, Raptis DA, et al. Pancreaticoduodenectomy for advanced duodenal 3837
and ampullary adenomatosis in familial adenomatous polyposis. HPB (Oxford). 2011 3838
May;13(5):342-9 3839
2. Alderlieste YA, Rauws EA, Mathus-Vliegen EM, Fockens P, Dekker E.Prospective enteroscopic 3840
evaluation of jejunal polyposis in patients with familial adenomatous polyposis and advanced 3841
duodenal polyposis.Fam Cancer. 2013 Mar;12(1):51-6. 3842
3. Ruys AT, Alderlieste YA, Gouma DJ, Dekker E, Mathus-Vliegen EM .Jejunal cancer in patients 3843
with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Aug;8(8):731-3. 3844
4. de Castro SM, van Eijck CH, Rutten JP, et al. Pancreas-preserving total duodenectomy versus 3845
standard pancreatoduodenectomy for patients with familial adenomatous polyposis and polyps in 3846
the duodenum. Br J Surg. 2008 Nov;95(11):1380-6. doi: 10.1002/bjs.6308. 3847
5. van Heumen BW, Nieuwenhuis MH, van Goor H, et al. Surgical management for advanced 3848
duodenal adenomatosis and duodenal cancer in Dutch patients with familial adenomatous 3849
polyposis: a nationwide retrospective cohort study. Surgery. 2012 May;151(5):681-90. 3850
3851
6.3.3 Desmoïdtumoren 3852
(tekst 2008, update in 2014) 3853
3854
Inleiding 3855
Desmoïdtumoren zijn benigne tumoren uitgaande van bindweefsel. Bij FAP komen zij voor met een 3856
prevalentie van 10-25%. Desmoïdtumoren dragen voor een belangrijk deel bij aan de morbiditeit en 3857
mortaliteit van dit syndroom. Met FAP geassocieerde desmoïdtumoren ontstaan vooral in de buikwand 3858
of in de buikholte in het mesenterium. Desmoïdtumoren metastaseren niet, maar kunnen door lokale 3859
ingroei in vooral het mesenterium een levensbedreigende complicatie vormen [Sturt 2006, 3860
Nieuwenhuis 2011]. Risicofactoren voor het ontstaan zijn trauma, een APC-mutatie distaal in het gen, 3861
familiair voorkomen van desmoïdtumoren en mogelijk oestrogenen. Bij patiënten met een extreem 3862
hoog risico op deze complicatie dient uitstel van colectomie overwogen te worden wegens het risico 3863
op desmoïdvorming na een abdominale operatie op jonge leeftijd. Er zijn aanwijzingen dat open 3864
profylactische chirurgie een hogere kans op het ontwikkelen van desmoïden geeft dan na 3865
laparoscopischeprofylactische chirurgie [Vitellaro 2014]. 3866
3867
Literatuurbespreking 3868
Klinisch beeld 3869
Het natuurlijk beloop van desmoïdtumoren bij FAP kan variëren van incidentele kleine stabiele laesies 3870
tot snel groeiende, grote (intra-) abdominale tumoren; deze intra-abdominale tumoren kunnen binnen 3871
97
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
enkele jaren tot de dood leiden. Wat betreft het natuurlijk beloop kunnen desmoïdtumoren in vier 3872
categorieën worden onderscheiden: 3873
10% verdwijnt weer spontaan 3874
30% heeft cycli van groei en regressie 3875
50% blijft stabiel 3876
10% wordt gekenmerkt door snelle groei en progressie 3877
Sommige asymptomatische desmoïdtumoren worden bij toeval gevonden zonder dat zij klinische 3878
symptomen veroorzaken. Snel groeiende tumoren kunnen gewichtsverlies en malaise veroorzaken. 3879
Obstructie van ureteren kan leiden tot nierinsufficiëntie. Intra-abdominale desmoïdtumoren groeien in 3880
het mesenterium en kunnen leiden tot darmobstructie. Verder kunnen zij necrotiseren en tot 3881
darmperforaties met intra-abdominale abcessen leiden [Gurbuz 1994, Heinimann 1998, Sturt 2006]. 3882
3883
Diagnostiek 3884
De diagnose desmoïdtumor wordt meestal klinisch gesteld en berust op de aanwezigheid van een 3885
abdominale massa, al dan niet leidend tot buikpijn en/of obstructie van de darm. Een CT-scan is de 3886
beste beeldvormende techniek om desmoïdtumoren in kaart te brengen [Middleton 2004]. Ook de 3887
MRI-scan kan worden toegepast om de groeiwijze en progressie van desmoïdtumoren te beoordelen 3888
[Azizi 2005]. 3889
3890
Behandeling 3891
Er zijn geen prospectieve gecontroleerde studies over de behandeling van desmoïdtumoren bij FAP. 3892
Gegevens over behandeling zijn dus veelal observationeel, gebaseerd op case reports of komen voort 3893
uit expert opinion. Asymptomatische desmoïdtumoren kunnen zonder therapie vervolgd worden met 3894
name voor intra-abdominale tumoren waarbij chirurgische behandeling tot grote dunne darm resecties 3895
kan leiden [Sturt 2006, Nieuwenhuis 2010]. Dit kan door klinische observatie, aangevuld met 3896
ultrasonografie en CT- of MRI-scan. Met name moet aandacht worden besteed aan het risico van 3897
ureterobstructie. 3898
3899
Farmacologische therapie 3900
Gezien de risico's van chirurgische interventie en de kans op recidieven door operatieve behandeling 3901
worden geneesmiddelen als eerstelijns behandeling gebruikt; door de zeldzaamheid van de 3902
aandoening zijn er geen resultaten van gerandomiseerde trials beschikbaar. De interpretatie van de 3903
effectiviteit van farmacologische therapie is uitermate moeilijk door het zeer variabele natuurlijke 3904
beloop. NSAID's en anti-oestrogenen zijn als eerstelijns middelen gebruikt en cytotoxische 3905
chemotherapie voor specifieke indicaties. 3906
3907
Niet-cytotoxische farmacotherapie 3908
NSAID's - vooral sulindac - zijn het meest gebruikt als primaire therapie. Het effect loopt waarschijnlijk 3909
via remming van de COX(2) receptor, hoewel mogelijk ook andere mechanismen een rol spelen. 3910
Effectiviteit blijkt uit kleine series case reports [Janinis 2005, Poon 2001, Sturt 2006]. 3911
3912
Waarschijnlijk bevorderen oestrogenen de groei van desmoïdtumoren. Dat blijkt onder andere uit de 3913
groei van desmoïdtumoren tijdens de zwangerschap. Hierop berust het effect van anti-oestrogenen. 3914
De effectiviteit van anti-oestrogenen is aangetoond in een aantal niet-placebo-gecontroleerde studies. 3915
De meeste ervaring is opgedaan met tamoxifen en toremifen [Lim 1986]. 3916
3917
Cytotoxische farmacotherapie 3918
Doxorubicine zou volgens enkele case reports als monotherapie effectief zijn [Seiter 1993, Risum 3919
2003, Weiss 1989]. Het middel is ook gebruikt in combinatie met dacarbazine of cyclofosfamide. De 3920
overall respons is 50%, maar gaat ten koste van ernstige bijwerkingen. Als alternatief kan 3921
zogenaamde lage-dosis chemotherapie met een vinca-alkaloid en methotrexaat worden toegepast. 3922
Cytotoxische chemotherapie kan het best worden bewaard voor gevallen van progressie van 3923
desmoïden onder non-cytotoxische behandeling. 3924
98
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
3925
Radiotherapie 3926
Radiotherapie komt niet in aanmerking voor de behandeling van intra-abdominale desmoïdtumoren in 3927
verband met de hoge toxiciteit van bestraling voor de darmen. 3928
3929
Chirurgie 3930
Chirurgie blijft voor goed gedefinieerde indicaties een bruikbare behandelingsoptie. Dit geldt met 3931
name voor buikwand-desmoïden en desmoïdtumoren in de extremiteiten. De kans op recidief is echter 3932
hoog (41%). Chirurgie voor mesenteriale desmoïdtumoren blijft betwistbaar: in een serie uit het St. 3933
Mark's Hospital overleed 36% van de patiënten die werden geopereerd aan mesenteriale 3934
desmoïdtumoren. In de overlevende groep was het recidief-percentage 71%. Dit is de reden, dat 3935
chirurgie voor intra-abdominale desmoïdtumoren in het algemeen als laatste redmiddel geldt, met 3936
hoge morbiditeit en mortaliteit [Lynch 1996, Sturt 2006]. 3937
3938
Conclusies 3939
Er zijn aanwijzingen dat desmoïdtumoren bij FAP een levensbedreigende complicatie kunnen vormen. 3940
Niveau 3: C Gurbuz 1994 (133
), D Sturt 2006 (315
) 3941
3942
Er zijn aanwijzingen dat het natuurlijk beloop van desmoïdtumoren bij FAP in individuele gevallen 3943
onvoorspelbaar is. 3944
Niveau 3: C Gurbuz 1994 (133
), D Sturt 2006 (315
) 3945
3946
Er zijn aanwijzingen dat bij asymptomatische desmoïdtumoren een afwachtende houding is 3947
gerechtvaardigd. 3948
Niveau 3: C Gurbuz 1994 (133
), Clark 1999 (69
), D Sturt 2006 (315
) 3949
3950
Er zijn aanwijzingen dat de primaire behandeling van desmoïdtumoren toediening van een NSAID al 3951
dan niet gecombineerd met een anti-oestrogeen optimaal is. 3952
Niveau 3: A2 Janinis 2003 (162
), C Lim 1986 (200
), Poon 2001 (266
), D Sturt 2006 (315
) 3953
3954
De werkgroep is van mening dat als secundaire therapie kan worden gekozen voor cytotoxische 3955
chemotherapie, echter wel ten koste van ernstige bijwerkingen. 3956
Niveau 4: D Seiter 1993 (294
), Risum 2003 (278
), Weiss 1989 (343
) 3957
3958
Er zijn aanwijzingen dat chirurgie als primaire therapie alleen bij perifere of buikwand- 3959
desmoïdtumoren moet worden toegepast; voor intra-abdominale desmoïdtumoren dient chirurgie 3960
alleen op strikte en beperkte indicatie te worden toegepast. 3961
Niveau 4: D Lynch 1996 (205
), Sturt 2006 (315
) 3962
3963
De werkgroep is van mening dat er geen plaats is voor radiotherapie bij de behandeling van 3964
mesenteriale desmoïdtumoren. 3965
Niveau 4: D Sturt 2006 (315
) 3966
3967
Overwegingen 3968
Gezien de complexiteit en risico's van de ziekte wordt aanbevolen om FAP-patiënten met 3969
desmoïdtumoren te behandelen in daarvoor gespecialiseerde universitaire centra. Nieuwe 3970
behandelingsmogelijkheden zouden in nauw overleg tussen deze centra tot stand kunnen komen. Een 3971
patiënt met een hoog-risico genotype op desmoïd zou zo laat mogelijk een colectomie moeten 3972
ondergaan. Dit dient bij voorkeur laparoscopisch te gebeuren, maar uiteraard wel voordat er maligne 3973
ontaarding van adenomen is opgetreden. Er is gebleken dat vrouwen met FAP die op jongere leeftijd 3974
een colectomie ondergaan een significant grotere kans hebben op het ontwikkelen van een 3975
desmoïdtumor [Dumo 2007]. 3976
3977
99
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Laparoscopische colectomie kan mogelijk leiden tot een lager risico op het ontwikkelen van een 3978
desmoid bij een profylactische colectomie bij patiënten met FAP [Vitellaro 2014]. 3979
Het geschatte cumulatieve risico op het ontwikkelen van een desmoid tumor 5 jaar na de operatie was 3980
13,0 procent in de groep met een open procedure en 4 procent in de laparoscopische groep. In 3981
multivariabele analyse had een open colectomie een hazard ratio van 6.84 (CI 1,96-23,98). 3982
3983
Sulindac is de eerste keus bij behandeling van desmoïdtumoren, maar is alleen op nadrukkelijk 3984
verzoek te verkrijgen. 3985
3986
Aanbevelingen 3987
Desmoïdtumoren komen bij FAP relatief frequent voor en hebben een hoge morbiditeit en relatief 3988
hoge mortaliteit. Het beloop is niet zelden complex en behandeling zou daarom het beste kunnen 3989
geschieden in gespecialiseerde universitaire centra. 3990
3991
Voor de behandeling worden de principes gevolgd zoals aangegeven in onderstaand stroomschema 3992
(zie figuur 1 [Sturt 2006]). 3993
3994 3995
100
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. Stroomschema behandeling solitaire desmoid tumor [Sturt 2006] 3996
3997
3998
3999
Als eerstelijns behandeling van een desmoïdtumor wordt toediening van een NSAID al dan niet 4000
gecombineerd met een antioestrogeen geadviseerd. 4001
4002
De werkgroep is van mening dat als secundaire therapie cytotoxische geneesmiddelen in aanmerking 4003
komen, maar wel ten koste van ernstige bijwerkingen. 4004
4005
Chirurgie voor intra-abdominale desmoïdtumoren wordt ontraden, tenzij op beperkte en strikte 4006
indicatie in een expertise centrum en bij voorkeur laparoscopisch. 4007
4008
Nieuwe referentie 4009
1. Vitellaro M, Sala P, Signoroni S, Radice P, et al. Risk of desmoid tumours after open and 4010
laparoscopic colectomy in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2014 4011
Apr;101(5):558-65. 4012
Solitaire Desmoid tumorSolitaire Desmoid tumor
Buikwand of extra abdominale tumor: lage drempel voor chirurgie
Buikwand of extra abdominale tumor: lage drempel voor chirurgie
Intra abdominale tumor: veelal hoge drempel voor chirurgie
Intra abdominale tumor: veelal hoge drempel voor chirurgie
Onderzoek: kan de tumor veilig worden gereseceerd
Onderzoek: kan de tumor veilig worden gereseceerd
Onderzoek: CT voor het vaststellen van de anatomie, MRI voor het vaststellen van het mogelijke
tumorgedragBij betrokkenheid van de ureter verwijzen naar uroloog voor het
plaatsen van een stent. Indien negatief her beoordeel elke 6
maanden middels echografie
Onderzoek: CT voor het vaststellen van de anatomie, MRI voor het vaststellen van het mogelijke
tumorgedragBij betrokkenheid van de ureter verwijzen naar uroloog voor het
plaatsen van een stent. Indien negatief her beoordeel elke 6
maanden middels echografie
Start sulindac 150mg twee maal daags. Her beoordeel na 6 maanden
Start sulindac 150mg twee maal daags. Her beoordeel na 6 maandenOperatieOperatie
Toevoegen toremifene 180mg eenmaal per dag óf hoge dosis
tamoxifen (bv 120mg per dag). Her beoordeel na 6 maanden
Toevoegen toremifene 180mg eenmaal per dag óf hoge dosis
tamoxifen (bv 120mg per dag). Her beoordeel na 6 maanden
Her beoordeel voor chirurgie. Voor mesenterische tumoren is
betrokkenheid van de a. mesenterica superior en te verwachten
uitgebreide dunne darm resectie belangrijke chirurgische
overwegingen
Her beoordeel voor chirurgie. Voor mesenterische tumoren is
betrokkenheid van de a. mesenterica superior en te verwachten
uitgebreide dunne darm resectie belangrijke chirurgische
overwegingen
OpererenOpereren
Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie maar heroverweeg
voortdurend operatie
Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie maar heroverweeg
voortdurend operatie
Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie: Doxorubicine gebaseerd of ‘lage dosis’ met vinblastine en methotrexaat
Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie: Doxorubicine gebaseerd of ‘lage dosis’ met vinblastine en methotrexaat
Voortzetten beleid (sulindac)Voortzetten beleid (sulindac)
Voorzetten beleid (sulindac en anti-oestrogeen)
Voorzetten beleid (sulindac en anti-oestrogeen)
Dubieus of alleen met uitgebreide dunne darm resectie
Duidelijk inoperabel
Duidelijk operabel
Tumor progressie
Geen tumor progressie
Geen tumor progressie
Nee
Tumor progressie
Ja
101
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
4013
6.4 Surveillance 4014
6.4.1 Coloscopie 4015
Informatie over coloscopie vindt u in: 4016
7. § 8.1 Start en interval coloscopische surveillance 4017
8. § 8.2 Voorbereiding coloscopie 4018
9. § 8.3 Compliance met coloscopische surveillance 4019
4020
4021
6.4.2 Schildkliercarcinoom 4022
(Consensus Based, tekst 2014) 4023
4024
Literatuurbespreking 4025
Inleiding 4026
Een van de extra-intestinale aandoeningen die bij familiaire adenomateuze polyposis (FAP) wordt 4027
beschreven is het schildkliercarcinoom. De literatuur betreft veelal kleine en retrospectieve studies. 4028
Zeer wisselende prevalenties worden genoemd, variërend van 0.4% tot 11.8% en relatieve risico’s tot 4029
160, waarbij met name vrouwen met FAP een verhoogd risico op schildkliercarcinoom lijken te hebben 4030
[Giardello 1993, Plail 1987, Hizawa 1997, Perrier 1998, Truta 2003, Van der Linde 1998, Herraiz 4031
2007, Steinhagen 2012, Bulow 1988]. Omdat het voornamelijk retrospectieve studies betreft waarin 4032
geen sprake was van routinematige screening van FAP-patiënten op schildkliercarcinoom, is de 4033
bewijsvoering lastig te interpreteren. Er zijn slechts twee studies waarin kleine aantallen patiënten met 4034
FAP middels schildklierechografie op schildkliercarcinoom werden gescreend. Hierin werden 4035
opvallende prevalenties van respectievelijk 2.6% (5/192 FAP patiënten) en 11.8% (6/51 FAP 4036
patiënten) gevonden [Herraiz 2007, Jarrar 2011]. Deze hoge percentages zouden wellicht kunnen 4037
duiden op subklinische vormen van schildkliercarcinoom, aangezien retrospectieve studies in het 4038
algemeen veel lagere prevalenties noemen. Dit vermoeden wordt versterkt door het grotendeels 4039
indolente karakter van schildliercarcinoom bij FAP [Herraiz 2007, Ito 2011, Tomoda 2004]. Wellicht dat 4040
dergelijke percentages ook zouden worden gevonden als een gezonde populatie op 4041
schildkliercarcinoom zou worden gescreend. 4042
4043
Over de prevalentie van schildkliercarcinoom bij andere vormen van adenomateuze polyposis is 4044
weinig bekend. In een Europees cohort van 276 patiënten met MYH-associated polyposis coli (MAP) 4045
werd in een retrospectieve studie slechts één patiënt met een schildkliercarcinoom gevonden. Hierbij 4046
dient vermeld te worden dat de patiënten in dit cohort vermoedelijk niet standaard werden gescreend 4047
op schildkliercarcinoom [Vogt 2009]. Behoudens enkele andere case reports is er weinig onderzoek 4048
gedaan naar schildkliercarcinoom bij andere vormen van adenomateuze polyposis. Onderstaande is 4049
dan ook alleen gebaseerd op studies bij FAP patiënten en deze betreffen meestal kleine aantallen 4050
FAP patiënten. 4051
4052
Klinisch-pathologische kenmerken 4053
Schildkliercarcinomen bij FAP zijn vaak bilateraal en multifocaal of multicentrisch [Perrier 1998, Truta 4054
2003, Herraiz 2007, Bulow 1988, Jarrar 2011, Ito 2011, Cetta 1998, Chong 2013]. Histologisch gaat 4055
het hierbij veelal om een ‘cribriform-morular’ variant van het papillair schildkliercarcinoom [Perrier 4056
1998, Herraiz 2007, Tomoda 2004, Harach 2003, Cameselle-Teijeiro 1999]. Dit type is zeldzaam en 4057
betreft < 1 op de 500 papillaire schildkliercarcinomen, terwijl het een ruime meerderheid van de 4058
gevallen van schildkliercarcinoom bij FAP lijkt in te nemen [Tomoda 2004]. De precieze prognose van 4059
dit type schildkliercarcinoom is onbekend, maar in het algemeen lijkt er sprake te zijn van een indolent 4060
beloop [Herraiz 2007, Ito 2011, Tomoda 2004]. Extra-thyroïdale uitbreiding en lymfekliermetastasering 4061
worden weinig beschreven en uit verschillende studies komt naar voren dat slechts enkele personen 4062
zijn overleden aan de gevolgen van dit type schildkliercarcinoom [Perrier 1998, Levy 2014, Fenton 4063
2001]. 4064
4065
102
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Risicofactoren 4066
Met name vrouwelijke patiënten met FAP lijken een verhoogd risico op schildkliercarcinoom te 4067
hebben, waarbij relatieve risico’s tot 160 worden genoemd [Giardello 1993, Plail 1987, Perrier 1998, 4068
Van der Linde 1998, Herriaz 2007, Steinhagen 2012, Iwama 1993, Cetta 2000, Kennedy 2014]. Dit 4069
verhoogde risico wordt bevestigd in één van de twee prospectieve studies, waarin alle zes patiënten 4070
met schildkliercarcinoom vrouw waren [Herraiz 2007]. De andere prospectieve studie laat een minder 4071
evident verhoogd risico zien voor vrouwen (drie van de vijf patiënten waren vrouw) [Jarrar 2011]. 4072
4073
Schildkliercarcinoom wordt bij patiënten met FAP veelal gediagnosticeerd tussen de 20 en 30 jaar, 4074
maar is ook bij oudere (tot 66 jaar) en jongere (vanaf 15 jaar) patiënten beschreven [Giardello 1993, 4075
Perrier 1998, Truta 2003, Van der Linde 1998, Herraiz 2007, Steinhagen 2012, Jarrar 2011, Cetta 4076
2000, Kennedy 2014]. In de twee prospectieve studies waren de gemiddelde leeftijden resp. 33 (range 4077
18-51) jaar en 44 (range 35-60) jaar [Herraiz 2007, Jarrar 2011]. Deze hogere gemiddelde leeftijd in 4078
laatstgenoemde studie kan deels verklaard worden door een hogere gemiddelde leeftijd van de 4079
patiënten die screening ondergingen. 4080
4081
In een studie wordt congenitale hypertrofie van het retinale pigment epitheel (CHRPE) als een 4082
mogelijke risicofactor voor schildkliercarcinoom bij FAP genoemd, evenals mutaties gelokaliseerd in 4083
de 5’-kant van exon 15 [Cetta 2000]. 4084
4085
Het is niet duidelijk of patiënten met FAP met een eerste- of tweedegraads familielid met 4086
schildkliercarcinoom en FAP een verhoogd risico hebben op schildkliercarcinoom. Familiair 4087
voorkomen van deze aandoening binnen FAP-families werd in enkele case reports beschreven 4088
[Soravia 1999, Civitelli 1996, Delamarre 1988, Kashiwagi 1996, Kameyama 2001]. In één kleine 4089
prospectieve studie waren vier van de zes patiënten met schildkliercarcinoom verwant aan elkaar 4090
(tweedegraads familieleden), terwijl in een andere grotere prospectieve studie geen van de vijf 4091
patiënten met schildkliercarcinoom verwant waren aan elkaar [Herraiz 2007, Jarrar 2011]. 4092
4093
Diagnostiek 4094
Lichamelijk onderzoek lijkt op basis van beperkte literatuur geen betrouwbare methode om 4095
schildklierafwijkingen op te sporen [Hizawa 1997, Herraiz 2007, Jarrar 2011]. Echografie van de 4096
schildklier zou een betere methode kunnen zijn om schildkliercarcinoom te detecteren. Men dient er 4097
echter wel bedacht op te zijn dat afwijkingen met een echografisch benigne aspect (zoals kleine 4098
noduli) toch maligne kunnen blijken [ Herraiz 2007, Chong 2013]. 4099
4100
Behandeling 4101
De behandeling van schildkliercarcinoom bij FAP valt buiten het kader van deze richtlijn. In 4102
verschillende studies wordt als primaire behandeling veelal een totale of unilaterale thyreoïdectomie 4103
verricht [Herraiz 2007, Ito 2011, Tomoda 2004, Kennedy 2014]. Na behandeling zijn er in het 4104
algemeen weinig recidieven [Van der Linde 1998, Herraiz 2007]. 4105
4106
Screeningsadviezen 4107
Er zijn geen eenduidige adviezen over het al dan niet screenen op schildklierafwijkingen bij patiënten 4108
met FAP [Hizawa 1997, Van der Linde 1998, Herraiz 2007, Cetta 1998, Iwama 1993]. Ook de 4109
screeningsmethoden variëren tussen lichamelijk onderzoek en echografie [Plail 1987, Herraiz 2007]. 4110
4111
Benigne afwijkingen 4112
Naast schildkliercarcinomen worden ook benigne schildklierafwijkingen veelvuldig gevonden bij 4113
patiënten met FAP, met een prevalentie variërend tussen 9.1% en 38% [Herriaz 2007, Steinhagen 4114
2012, Jarrar 2011]. De klinische relevantie van deze benigne schildkliernoduli is niet bekend, maar ze 4115
vergen wel extra diagnostiek en follow-up. 4116
4117
4118
103
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Conclusies 4119
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met FAP een verhoogd risico op schildkliercarcinoom hebben 4120
[Jarrar 2011, Herraiz 2007]. 4121
4122
Er zijn aanwijzingen dat vrouwen met FAP een groter risico op schildkliercarcinoom hebben dan 4123
mannen met FAP [Truta 2003, Bülow 1997, Herraiz 2007]. 4124
4125
De werkgroep is van mening dat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat patiënten met FAP met een 4126
eerste- of tweedegraads familielid met schildkliercarcinoom een evident verhoogd risico hebben op 4127
schildkliercarcinoom. 4128
4129
Overige overwegingen 4130
Schildkliercarcinoom lijkt vaker voor te komen bij FAP, maar blijft zeer zeldzaam. Verder zijn er geen 4131
prospectieve studies die surveillance strategieën hebben vergeleken. Zowel lichamelijk onderzoek als 4132
echografie hebben nadelen en er is vooralsnog dan ook geen ideale screeningsmethode. Er is dus 4133
geen duidelijke indicatie voor screening op schildkliercarcinoom. 4134
Voor personen met een eerste- of tweedegraads familielid met schildkliercarcinoom is evenmin bewijs 4135
dat zij een duidelijk verhoogd risico hebben. De werkgroep is van mening dat ook deze situatie 4136
vooralsnog geen indicatie is voor screening op schildkliercarcinoom. Meer onderzoek is nodig. 4137
Toekomstige prospectieve studies zullen moeten uitwijzen in hoeverre het risico op 4138
schildkliercarcinoom bij patiënten met FAP verhoogd is en wat vervolgens specifieke risicofactoren zijn 4139
(geslacht, mutatie, leeftijd, familiair voorkomen van schildkliercarcinoom). De meest geschikte 4140
diagnostische methode dient tevens te worden onderzocht, omdat lichamelijk onderzoek en 4141
echografie geen volledige zekerheid over het bestaan van een schildkliermaligniteit kunnen geven. 4142
Informatie over het natuurlijk beloop van deze ziekte, de voordelen van een vroege detectie en 4143
kosteneffectiviteit spelen eveneens een rol. 4144
4145
Aanbevelingen 4146
De werkgroep is van mening dat er bij patiënten, zowel bij mannen als bij vrouwen, met FAP geen 4147
indicatie voor surveillance op schildkliercarcinoom bestaat, ook niet bij personen met een eerste- of 4148
tweedegraads familielid met schildkliercarcinoom. 4149
4150
Nieuwe referenties 4151
1. Giardiello FM, et al. Increased risk of thyroid and pancreatic carcinoma in familial 4152
adenomatous polyposis. Gut, 1993. 34(10):1394-6. 4153
2. Plail RO, et al. Adenomatous polyposis: an association with carcinoma of the thyroid. Br J 4154
Surg, 1987,74(5):377-80. 4155
3. Bulow C, Bulow S. Is screening for thyroid carcinoma indicated in familial adenomatous 4156
polyposis? The Leeds Castle Polyposis Group. Int J Colorectal Dis, 1997.;2(4):240-2. 4157
4. Hizawa K, et al. Thyroid neoplasia and familial adenomatous polyposis/Gardner's syndrome. J 4158
Gastroenterol,1997.32(2):196-9. 4159
5. Perrier ND, et al. Thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. World J 4160
Surg, 1998; 22(7):738-42; discussion 743. 4161
6. Truta B, et al. Genotype and phenotype of patients with both familial adenomatous polyposis 4162
and thyroid carcinoma. Fam Cancer, 2003. 2(2):95-9. 4163
7. van der Linde, K., H.F. Vasen, and A.C. van Vliet, Occurrence of thyroid carcinoma in Dutch 4164
patients with familial adenomatous polyposis. An epidemiological study and report of new 4165
cases. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1998. 10(9): p. 777-81. 4166
8. Herraiz M, et al. Prevalence of thyroid cancer in familial adenomatous polyposis syndrome 4167
and the role of screening ultrasound examinations. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007; 4168
5(3):367-73. 4169
104
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
9. Steinhagen E, et al. The prevalence of thyroid cancer and benign thyroid disease in patients 4170
with familial adenomatous polyposis may be higher than previously recognized. Clin 4171
Colorectal Cancer, 2012.11(4):304-8. 4172
10. Bulow S, Holm NV, Mellemgaard A. Papillary thyroid carcinoma in Danish patients with familial 4173
adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis, 1988.3(1):29-31. 4174
11. Jarrar AM, et al. Screening for thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. 4175
Ann Surg, 2011; 253(3): 515-21. 4176
12. Ito Y., et al. Our experience of treatment of cribriform morular variant of papillary thyroid 4177
carcinoma; difference in clinicopathological features of FAP-associated and sporadic patients. 4178
Endocr J, 2011;58(8):685-9. 4179
13. Tomoda C, et al. Cribriform-morular variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Clue to Early 4180
Detection of Familial Adenomatous Polyposis-associated Colon Cancer. World Journal of 4181
Surgery, 2004. 28(9):886-889. 4182
14. Vogt S, et al. Expanded extracolonic tumor spectrum in MUTYH-associated polyposis. 4183
Gastroenterology, 2009;137(6):1976-85 e1-10. 4184
15. Cetta F, et al. Genetic alterations in thyroid carcinoma associated with familial adenomatous 4185
polyposis: clinical implications and suggestions for early detection. World J Surg, 4186
1998;22(12):1231-6. 4187
16. Chong Y, et al. Cribriform-Morular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Ultrasonographic 4188
and Clinical Characteristics. Thyroid, 2013; 23(1):45-49. 4189
17. Harach HR. Familial adenomatous polyposis associated with sporadic MEN 1 and thyroid 4190
carcinoma related to APC mutation. Am J Surg Pathol, 2003;27(3):412-3. 4191
18. Cameselle-Teijeiro J; Chan JK. Cribriform-morular variant of papillary carcinoma: a distinctive 4192
variant representing the sporadic counterpart of familial adenomatous polyposis-associated 4193
thyroid carcinoma? Mod Pathol, 1999;12(4): 400-11. 4194
19. Levy RA, et al. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: an indication to 4195
screen for occult FAP. Fam Cancer, 2014. 4196
20. Fenton PA, et al. Cribriform variant papillary thyroid cancer: a characteristic of familial 4197
adenomatous polyposis. Thyroid, 2001;11(2):193-7. 4198
21. Iwama T, Mishima Y, Utsunomiya J. The impact of familial adenomatous polyposis on the 4199
tumorigenesis and mortality at the several organs. Its rational treatment. Ann Surg. 1993 4200
Feb;217(2):101-8.. 4201
22. Cetta F, et al. Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous 4202
polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European cooperative study. J Clin 4203
Endocrinol Metab, 2000; 85(1): 286-92. 4204
23. Kennedy RD, et al. The natural history of familial adenomatous polyposis syndrome: a 24 year 4205
review of a single center experience in screening, diagnosis, and outcomes. J Pediatr Surg, 4206
2014;49(1):82-6. 4207
24. Soravia, C., et al., Familial adenomatous polyposis-associated thyroid cancer: a clinical, 4208
pathological, and molecular genetics study. Am J Pathol, 1999. 154(1): p. 127-35. 4209
25. Civitelli S, et al., Papillary thyroid carcinoma in three siblings with familial adenomatous 4210
polyposis. Int J Colorectal Dis, 1996. 11(1):34-7. 4211
26. Delamarre J, et al., Thyroid carcinoma in two sisters with familial polyposis of the colon. Case 4212
reports and review of the literature. J Clin Gastroenterol, 1988.;10(6):659-62. 4213
27. Kashiwagi H, et al., Sisters with familial adenomatous polyposis affected with thyroid 4214
carcinoma, desmoid tumour and duodenal polyposis. Br J Surg;1996. 83(2): 228. 4215
28. Kameyama K, Takami H. FAP associated thyroid carcinoma in mother and her daughter. Fam 4216
Cancer, 2001;1(2): 83-6. 4217
29. Steinhagen, E., et al., Results of a prospective thyroid ultrasound screening program in 4218
adenomatous polyposis patients. Am J Surg, 2014 4219
4220
4221
105
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6.4.3 Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 4222
(tekst 2014) 4223
4224
Uitgangsvraag 12/13B (evidence based) 4225
Welke surveillance bij patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie zorgt 4226
voor een lagere incidente carcinoom, minder operaties en betere overleving? 4227
4228
Inleiding 4229
Met enige regelmaat, onder andere naar aanleiding van het bevolkingsonderzoek naar colorectaal 4230
carcinoom, worden patiënten gediagnostiseerd met multipele adenomateuze poliepen, waarbij geen 4231
APC of MUTYH aanleg wordt aangetoond. Op termijn wordt mogelijk meer duidelijk ten aanzien van 4232
de etiologie van deze poliepen, maar op dit moment dient in ieder geval rekening gehouden te worden 4233
met een gevoeligheid voor darmpoliepen en daarmee voor colorectaal carcinoom. 4234
4235
Literatuurbespreking 4236
Geen studies gevonden. 4237
4238
Conclusies 4239
Geen studies gevonden. 4240
4241
Overwegingen 4242
Afhankelijk van het aantal adenomateuze poliepen en de leeftijd van de patiënt is de werkgroep van 4243
mening dat preventieve controle aangeboden dient te worden. Deze poliepen volgen de gewone 4244
adenocarcinomen sequentie (10-15 jaar), daarom hoeven geen frequente controles te worden 4245
gedaan. 4246
4247
Aanbevelingen 4248
De werkgroep is van mening dat voor patiënten en eerstegraadsfamilieleden met adenomateuze 4249
polyposis zonder APC of MUTYH mutatie surveillance wordt aanbevolen per subgroep volgens de 4250
volgende indeling: 4251
4252
4253
Groep Kenmerken Aanbeveling patiënt zelf
Groep 1 FAP
>100 poliepen (cumulatief)
Controle zoals FAP
Groep 2 20-100 poliepen (cumulatief) Coloscopie 1 x 3 jaar en gastroscopie 1 x
per 5 jaar (afhankelijk van Spigelman)
Groep 3 10-20 poliepen (cumulatief)
(10 onder 60 en 20 onder 70 jaar)
familieanamnese negatief voor polyposis en
colorectaal carcinoom
<55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar
coloscopie en eenmalig gastroscopie
bij diagnose
≥55 jaar bij diagnose: volgens ‘poliep
schema’
4254
Per groep wordt op basis van expert opinion een advies gegeven voor surveillance van de patiënt en 4255
hierna ook van de eerstegraadsfamilieleden. Indien relevant opgedeeld per leeftijd categorie. 4256
4257
Groep Kenmerken patiënt Aanbeveling eerstegraads familieleden
Groep 1 FAP
>100 poliepen (cumulatief)
Controle zoals FAP#
Gastroscopie alleen indien bij coloscopie
adenomen
Groep 2 20-100 poliepen (cumulatief) Coloscopie 1 x 3 jaar##
Gastroscopie alleen indien bij coloscopie >
20 adenomen
106
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Groep 3 10-20 poliepen (cumulatief)
(10 onder 60 en 20 onder 70 jaar)
familieanamnese negatief voor polyposis en
colorectaal carcinoom
<55 jaar bij diagnose:
Coloscopie 1x5 jaar vanaf 45 jaar##
Groep 3 10-20 poliepen (cumulatief)
(10 onder 60 en 20 onder 70 jaar)
familieanamnese negatief voor polyposis en
colorectaal carcinoom
≥55 jaar bij diagnose:
Bevolkingsonderzoek
4258 # = Indien >50 jaar kan volstaan worden met 1-malig coloscopie. 4259
## = Bij ouders van de patiënt kan volstaan worden met 1-malig coloscopie en verder beleid afhankelijk van bevindingen. 4260
4261
NB Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 4262
jaar te stoppen met surveillance. 4263
4264
Surveillance van FAP bij kinderen moet in een expertise centrum plaatsvinden. 4265
De eerste scopie vanaf 12 jaar. Als er niks gevonden wordt, pas na 3 jaar herhalen. Wordt er wel wat 4266
gevonden, dan afhankelijk van de ernst van de adenomen binnen 1-2 jaar herhalen. 4267
4268
Referenties 4269
Geen studies gevonden. 4270
4271
107
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
7 SERRATED POLYPOSIS SYNDROOM 4272
4273
7.1 Diagnostiek Serrated Polyposis syndroom 4274
4275
Diagnostiek patiënten met Serrated Polyposis Syndroom (tekst 2014) 4276
4277
Uitgangsvraag 17a (consensus based) 4278
Bij patiënten met serrated polyposis syndroom: welke DNA diagnostiek moet ingezet worden om een 4279
eventueel erfelijke belasting aan te tonen? 4280
4281
Inleiding 4282
Serrated polyposis syndroom (SPS) is vooralsnog klinisch/histologisch gedefinieerd en niet op basis 4283
van onderliggende erfelijke genmutaties. 4284
4285
Met het oog op de klinische praktijk wordt hier behalve bij SPS ook stilgestaan bij de genetische 4286
bevindingen van andere groepen patiënten waarbij onder andere serrated type poliepen zijn 4287
gevonden. Tevens wordt in tabelvorm (zie tabel 1) een overzicht van typen poliepen en geassocieerde 4288
erfelijke genmutaties gegeven. 4289
4290
Literatuurbespreking 4291
Serrated Polyposis syndroom (SPS) 4292
Frequentie: op basis van huidige gegevens moeilijk in te schatten, maar lijkt ongeveer 1:3000 4293
Definitie van de WHO 2010 [WHO 2010] 4294
4295
- 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen*, proximaal van het sigmoid, waarvan 2 of 4296
meer poliepen groter zijn dan 10 mm, 4297
of 4298
- elk aantal serrated poliepen proximaal van het sigmoid bij iemand met een eerstegraads verwant 4299
met SPS 4300
of 4301
- meer dan 20 serrated poliepen, van welke omvang dan ook, verspreid in het colon. 4302
4303
Onder de serrated poliepen binnen deze definitie vallen hyperplastische poliepen, sessiel serrated 4304
adenomen/poliepen (SSA/P) en traditioneel serrated adenomen. Het betreft hier een update van de 4305
WHO 2000 criteria [WHO 2000]. Hyperplastische polyposis syndroom (HPS), frequent genoemd in de 4306
oudere literatuur en nog steeds op veel medische websites, valt daarom binnen het begrip SPS. De 4307
oude terminologie is verlaten omdat bij de patiënten met HPS ook andere serrated poliepen dan de 4308
hyperplastische voorkomen. Bij patiënten met serrated polyposis syndroom zijn overigens vaak ook 4309
synchrone adenomen in het colon aanwezig. 4310
4311
SPS komt soms bij meerdere personen binnen een familie voor zonder dat een duidelijk Mendeliaans 4312
type overerving er uit springt. Er is tevens een verhoogde kans op colorectaal carcinoom bij de 4313
bloedverwanten van SPS patiënten [Oquiñena 2013, Jasperson 2013, Hazewinkel 2014]. 4314
4315
Over SPS bestaat nauwelijks literatuur met betrekking tot erfelijke genafwijkingen. Exoom analyse 4316
werd verricht in een groep van 20 patiënten met multiple SSA/Ps [Gala 2014]. Zestien van hen 4317
voldeden aan de WHO 2000 criteria voor HPS [WHO 2000]. De facto voldoen ze daarbij ook aan de 4318
vernieuwde WHO criteria waarbij alle typen serrated poliepen worden meegenomen [WHO 2010]. De 4319
andere vier patiënten hadden respectievelijk 3, 6, 6 en 7 SSA/Ps en voldeden niet aan de WHO 4320
criteria. Controles waren de exomen van 4300 personen met overeenkomstige etniciteit. Bij 25% van 4321
de patiënten versus 10% van de controles werden 1 of meer erfelijke mutaties gevonden in genen 4322
betrokken bij cel senescence (ATM, PIF1, TELO2, XAF1 en RBL1). Bij 2 patiënten werden nonsense 4323
mutaties gevonden in RNF43 dat een rol lijkt te spelen bij repareren van DNA schade. Er is op dit 4324
moment niets bekend over de oogst aan mutaties in deze genen bij grotere groepen patiënten die aan 4325
108
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
de reguliere WHO criteria voldoen, en niets over de kankerrisico’s die hier eventueel mee 4326
geassocieerd zijn. 4327
4328
In een groep van 65 patiënten die voldeden aan de WHO criteria 2010[1] voor SPS werden geen 4329
verklarende erfelijke mutaties gevonden in PTEN, SMAD4, en BMPR1A en werd ook geen duplicatie 4330
nabij GREM1 gevonden zoals die eerder als oorzaak van ‘heriditair mixed polyposis (HMPS)’ 4331
beschreven was (zie onder) [Clendenning 2013]. 4332
4333
Bestaat Hereditair Mixed Polyposis syndroom? 4334
Er wordt in de literatuur melding gemaakt van het HMPS, waarbij serrated poliepen, samen met 4335
andere typen poliepen voorkomen. Voor dit syndroom bestaat geen duidelijke klinische definitie en het 4336
is mede daardoor onduidelijk of er sprake is van een aparte klinische entiteit. HMPS werd voor het 4337
eerst beschreven in 1997 in een grote Joods Ahkenazi familie met darmpoliepen en colorectaal 4338
carcinoom [Whitelaw 1997]. In deze familie werden bij 23 personen in totaal 159 poliepen onderzocht: 4339
tubulaire adenomen (101 stuks /20 patiënten), villeuze adenomen (7/4), hyperplastische poliepen 4340
(25/7), juveniel-type poliep met mixed/atypische kenmerken (25/7) en vlak adenoom (1/1). De auteurs 4341
beschreven als karakteristieke laesie een juveniel type poliep met ‘mixed features’. Zij claimen een 4342
verschil met juveniel polyposis: het aantal poliepen bij HMPS was kleiner en de leeftijd bij colorectaal 4343
carcinoom hoger (tussen 40 en 50 jr bij HMPS). In deze familie werd later een duplicatie nabij het 4344
GREM1-gen aangetoond en aangewezen als oorzakelijke factor [Jaeger 2012]. In 4 van 8 Chinese 4345
families met volgens de auteurs HMPS werd een BMPR1A mutatie gevonden [Cheah 2009]. Inclusie 4346
criteria voor de patiënten was de aanwezigheid van ‘mixed polyps’ (bijvoorbeeld mixed ‘hyperplastic-4347
adenomatous, ’mixed ‘juvenile-hyperplastic’ or ‘serrated adenomas’) in het colorectum in afwezigheid 4348
van slokdarm en maagpathologie. Bewijs voor het bestaan van een syndroom anders dan juveniele 4349
polyposis (geassocieerd met onder andere BMPR1A) of SPS is daarmee niet geleverd. 4350
4351
Patiënten zonder polyposis beeld met meerdere typen darmpoliepen 4352
Met regelmaat worden patiënten zonder polyposis maar met een verscheidenheid aan typen 4353
darmpoliepen verwezen naar de klinische genetica, meestal vanwege het tevens voorkomen van 4354
colorectaal carcinoom en/of andere tumoren in de familie. Met het oog op de klinische en genetische 4355
differentiaal diagnose is het van belang te vermelden dat bij een reeks aan tumorsyndromen 4356
verschillende soorten intestinale poliepen kunnen voorkomen (zie tabel 1) [Zorcolo 2011, Lucci-4357
Cordisco 2013, www.facd.info]. Erfelijke mutaties in de genen geassocieerd met die syndromen zijn 4358
ook gevonden bij patiënten met minder typische, en daarom lastiger herkenbare, varianten van de 4359
klassieke syndroombeelden. Er is echter erg weinig bekend over de kans op het vinden van erfelijke 4360
mutaties bij verschillende combinaties van polieptypen, aantallen poliepen en familieanamnese. 4361
4362
PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11 en ENG-genen werden geanalyseerd in een serie van 603 4363
patiënten die voldeden aan het (zeer ruime) criterium van het hebben van cumulatief 5 of meer 4364
gastrointestinale poliepen, waarvan tenminste 1 hamartomateus of hyperplastisch of serrated 4365
adenoma moest zijn [Ngeow 2013]. Mediane leeftijd was 51 jaar (range 2-89). Vijftien van die 4366
patiënten hadden poliepen van verschillend type, door de auteurs gedefinieerd als 3 of meer 4367
verschillende soorten poliepen van de typen adenoom, lipoom, ganglioneuroom, juveniele poliep en/of 4368
inflammatoire poliep. Bij 8 van deze 15 patiënten (53%) werd een pathogene mutatie gevonden (1x 4369
ENG, 3x PTEN, 1x STK11, 2x BMPR1A, 1x SMAD4 ). Specifieke details van het soort poliepen bij 4370
deze individuele patiënten, hun voorgeschiedenis en familieanamnese kunnen niet uit de publicatie 4371
worden afgeleid. 4372
4373
Conclusies 4374
Er zijn onvoldoende aanwijzingen over de mogelijke aard van overerving van SPS en vrijwel niets over 4375
causale erfelijke mutaties. 4376
4377
109
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met SPS vaak ook synchrone adenomen in het colon aanwezig 4378
zijn [Hazewinkel 2014, Rosty 2012]. 4379
4380
Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor het bestaan van hereditaire mixed polyposis als aparte 4381
klinische entiteit. In een grote Ashkenazi Joodse familie met zowel serrated, adenomateuze als 4382
juveniele poliepen werd een erfelijke duplicatie van een gebied vlak bij GREM1 aangetoond en nog 4383
niet in andere families. 4384
Bij patiënten met meerdere typen poliepen (adenomateus, serrated, hamartomateus) worden erfelijke 4385
mutaties in MUTYH, PTEN, SMAD4, BMPR1A, STK11, ENG waargenomen. Over de kans op het 4386
vinden van een mutatie in elk van deze genen bij een bepaalde combinatie van aantal en soort 4387
poliepen, al dan niet in combinatie met leeftijd, medische voorgeschiedenis en familieanamnese is 4388
vrijwel niets bekend. De relatie tussen erfelijke mutaties in het ENG-gen en gevoeligheid voor 4389
darmpoliepen is meer twijfelachtig dan die van de andere hierboven genoemde genen. 4390
4391
Overige overwegingen 4392
Het vinden van erfelijke pathogene mutaties in MUTYH, PTEN, SMAD4, BMPR1A en STK1-genen, 4393
heeft belangrijke consequenties voor genetische counseling, het identificeren van familieleden at-risk 4394
en beleid ten aanzien van het (zo nodig) zoeken naar andere ziektekenmerken, waaronder tumoren, 4395
die met die genen geassocieerd zijn. 4396
4397
Analyses van deze genen zijn binnen de Nederlandse klinisch genetische diagnostiek mogelijk. In 4398
toenemende mate worden next generation sequencing genenpanels respectievelijk (klinische) exoom 4399
analyse geïntroduceerd in de Nederlandse diagnostiek. Hiermee kunnen grote hoeveelheden genen in 4400
1 keer getest worden. De prijzen hiervan zullen in de nabije toekomst hoogstwaarschijnlijk verder 4401
dalen. Het traditionele selectiecriterium voor DNA diagnostiek van een relatief hoge (bijvoorbeeld 4402
>10%) a priori kans op het vinden een mutatie in een bepaald gen zal daarmee naar verwachting 4403
steeds meer worden losgelaten. 4404
4405
Aanbevelingen 4406
Omdat er nog weinig bekend is over het klinisch beeld, beleid en erfelijke achtergrond van patiënten 4407
met SPS is de werkgroep van mening dat deze families zorgvuldig gedocumenteerd dienen te worden, 4408
inclusief uitgebreide familieanamnese. Er wordt geadviseerd deze gegevens te verzamelen in een 4409
wetenschappelijke setting. 4410
4411
De werkgroep is van mening dat voor patiënten met serrated polyposis syndroom (SPS) en patiënten 4412
met een familieanamnese van colorectaal carcinoom en geen polyposis maar wel verschillende 4413
soorten intestinale poliepen, er in wetenschappelijke setting getest kan worden op erfelijke mutaties in 4414
MUTYH, PTEN, SMAD4, BMPR1A, STK11 en eventueel ook ENG-genen. Dit pakket aan genen kan 4415
worden uitgebreid met andere genen die beschreven zijn bij tumorsyndromen die met dergelijke 4416
polieptypen gepaard gaan. 4417
4418
Voor patiënten van Ashkenazi Joodse afkomst die zich presenteren met meerdere type poliepen 4419
waaronder juveniel type poliepen en tevens een familieanamnese hebben die suggestief is voor een 4420
erfelijke aanleg voor poliepvorming, is de werkgroep van mening dat testen in wetenschappelijke 4421
setting op een erfelijke duplicatie in het GREM1 gebied (zoals beschreven in de literatuur) overwogen 4422
kan worden. 4423
4424
Nieuwe referenties 4425
1 World Health Organization classification of tumours of the digestive system. 20104th ed. Lyon, 4426
France F.T. Bosman 4427
2 World Health Organization classification of tumours pathology and genetics. 2000 Berlin World 4428
Health Organization 4429
110
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
3 Oquiñena S. Serrated polyposis: prospective study of first-degree relatives. Eur J Gastroenterol 4430
Hepatol. 2013 Jan;25(1):28-32 4431
4 Jasperson KW, et al. Serrated polyposis: colonic phenotype, extracolonic features, and familial 4432
risk in a large cohort. Dis Colon Rectum. 2013 Nov;56(11):1211-6. 4433
5 Hazewinkel Y, et al. Yield of Screening Colonoscopy in First-degree Relatives of Patients With 4434
Serrated Polyposis Syndrome. J Clin Gastroenterol. 2014 Mar 6. 4435
6 Gala MK, et al. Germline mutations in oncogene-induced senescence pathways are associated 4436
with multiple sessile serrated adenomas. Gastroenterology 2014;146:520-529 4437
7 Clendenning, et al. Germline Mutations in the Polyposis-Associated Genes BMPR1A, SMAD4, 4438
PTEN, MUTYH and GREM1 Are Not Common in Individuals with Serrated Polyposis 4439
Syndrome. PLoS One. 2013 Jun 21;8(6):e66705. 4440
8 Whitelaw SC, et al. Clinical and molecular features of the hereditary mixed polyposis 4441
syndrome. Gastroenterology 112, 327–334 (1997) 4442
9 Jaeger E, et al. Hereditary mixed polyposis syndrome is caused by a 40-kb upstream 4443
duplication that leads to increased and ectopic expression of the BMP antagonist GREM1. 4444
Nature Genetics 2012;44:699-703 4445
10 Cheah PY, et al. Germline bone morphogenesis protein receptor 1A mutation causes colorectal 4446
tumorigenesis in hereditary mixed polyposis syndrome. Am J Gastroenterol. 2009 4447
Dec;104(12):3027-3. 4448
11 Zorcolo L, et al. MUTYH-associated colon disease: adenomatous polyposis is only one of the 4449
possible phenotypes. A family report and literature review. Tumori. 2011 Sep-Oct;97(5):676-80 4450
12 Lucci-Cordisco, et al. The growing complexity of the intestinal polyposis syndromes. Am J Med 4451
Genet 2013;161A:2777-2787 4452
13 Ngeow J, et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11 and ENG mutations 4453
in patients with moderate-load colorectal polyps. Gastroenterology, 2013;144:1402-1409. 4454
4455
4456
7.2 Surveillance serrated polyposis syndroom 4457
(tekst 2014) 4458
4459
Uitgangsvraag 17B (Consensus based) 4460
Welke surveillance bij patiënten met serrated polyposis syndroom zorgt voor een lagere carcinoom 4461
incidentie, minder operaties en betere overleving? 4462
4463
Inleiding 4464
Met betrekking tot de verschillende types polyposis syndromen geeft de werkgroep er de voorkeur aan 4465
te spreken van adenomateuze polyposis of serrated polyposis. Mixed polyposis is niet voldoende 4466
gedefinieerd, deze term kan beter niet gehanteerd worden. Serrated polyposis syndroom (SPS) wordt 4467
gekarakteriseerd door het voorkomen van multipele serrated poliepen verspreid door het colorectum. 4468
Tevens ontwikkelen patiënten met SPS daarnaast vaak ook adenomen. Omdat er voor SPS geen 4469
kiembaanmutatie is aangetoond, wordt de diagnose gesteld op basis van klinische criteria opgesteld 4470
door de World Health Organisation. Patiënten voldoen hierbij aan SPS indien zij: 4471
1. vijf of meer serrated poliepen hebben proximaal van het sigmoïd, waarvan twee groter of gelijk 4472
aan 10mm; 4473
2. één serrated poliep hebben proximaal van het sigmoïd en een eerstegraads familielid met SPS; 4474
of 4475
3. 20 serrated poliepen hebben verspreid door het colorectum [Snover 2010]. 4476
Adenomen tellen niet mee voor het diagnosticeren van SPS. 4477
4478
Literatuurbespreking 4479
Serrated polyposis syndroom (SPS) is geassocieerd met een verhoogd risico op colorectaal 4480
carcinoom en daarom is het van belang patiënten met deze aandoening op te sporen. Serrated 4481
poliepen worden vaak gemist tijdens coloscopie of de relevantie/importantie wordt niet erkend. 4482
111
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Hiermee wordt ook de diagnose SPS vaak niet gesteld [Vemulapalli 2012]. Retrospectieve 4483
onderzoeken (met flinke bias) tonen echter aan dat SPS patiënten een verhoogd risico hebben op 4484
colorectaal carcinoom [Boparai 2010, Hyman 2004, Chow 2006, Ferrandez 2004, Edelstein 2012, 4485
Hazewinkel 2014]. Enkele retrospectieve studies laten zien dat patiënten met SPS zelfs onder 4486
surveillance een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van colorectaal carcinoom ten opzichte 4487
van de algemene bevolking [Boparai 2010, Ferrandez 2004, Edelstein 2012]. Verschillende 4488
internationale expertgroepen adviseren om patiënten met SPS jaarlijks tot driejaarlijks te surveilleren 4489
[Hazewinkel 2014, Rex 2012, Rosty 20113, Orlowska 2013]. 4490
4491
Zeer recent werd de eerste, weliswaar kleine, prospectieve follow-up studie gepubliceerd. Deze liet 4492
zien dat patiënten met SPS onder geprotocolleerde, jaarlijkse endoscopische surveillance in een 4493
centrum met expertise met dit beeld geen colorectaal carcinoom ontwikkelden [Hazewinkel 2014]. In 4494
dit onderzoek werden alle poliepen vanaf een grootte van 3 mm endoscopisch verwijderd. Patiënten 4495
met extreem veel of endoscopisch niet te verwijderen poliepen werden voor operatieve behandeling 4496
verwezen. Na endoscopische of operatieve verwijdering van alle poliepen vanaf een grootte van 3mm 4497
en/of met een adenomateus aspect werden patiënten jaarlijks endoscopisch vervolgd en werden bij 4498
elke coloscopie tevens alle poliepen vanaf een grootte van 3 mm en/of met een adenomateus aspect 4499
verwijderd. 4500
4501
Er zijn geen studies bekend die verschillende surveillancetermijnen of surveillance met geen 4502
surveillance hebben vergeleken met betrekking tot carcinoom incidentie, aantal operaties en 4503
overleving. 4504
4505
Conclusies 4506
Er zijn aanwijzingen dat de diagnose serrated polyposis syndroom frequent wordt gemist [Vemulapalli 4507
2012]. 4508
4509
Er zijn aanwijzingen dat jaarlijkse coloscopische surveillance in een expertisecentrum bij patiënten met 4510
serrated polyposis syndroom een colorectaal carcinoom (CRC) kan voorkomen [Hazewinkel 2014, 4511
Rex 2012, Rosty 20113, Orlowska 2013]. 4512
4513
Er zijn aanwijzingen dat bij serrated polyposis syndroom de intervallen tussen de coloscopieën de drie 4514
jaar niet moeten overschrijden. 4515
4516
Overwegingen 4517
Wat betreft het stellen van de diagnose SPS op basis van de WHO-criteria is de werkgroep van deze 4518
richtlijn van mening dat criterium 2 (één serrated poliep hebben proximaal van het sigmoïd en een 4519
eerstegraads familielid met SPS) op zichzelf niet voldoende is voor diagnose van SPS. Bij criterium 3 4520
(20 serrated poliepen verspreid door het colorectum) moeten minimaal drie serrated poliepen 4521
proximaal van het rectosigmoid gediagnosticeerd zijn. 4522
Onderzoek wijst uit dat bij patiënten met grote sessiele poliepen de diagnose SPS vaak wordt gemist 4523
[Vemulapalli 2012]. Het lijkt er dus op dat endoscopisten vaak niet voldoende zijn getraind om 4524
serrated poliepen tijdens coloscopie te detecteren. Om meer patiënten met SPS te diagnosticeren en 4525
de surveillance van deze patiënten te verbeteren is het dan ook belangrijk de volgende zaken in acht 4526
te nemen: 4527
Het is raadzaam om in de opleiding, training en nascholing van MDL-artsen meer aandacht te 4528
besteden aan dit ziektebeeld. 4529
Training van coloscopisten in de detectie en herkenning van serrated poliepen zal uiteindelijk het 4530
diagnosticeren van SPS en de prognose van deze patiënten ten goede komen. 4531
Het is te overwegen om de surveillance van SPS patiënten vooralsnog te laten plaatsvinden in een 4532
centrum met expertise op dit gebied. 4533
Coloscopieën dienen te allen tijde van goede kwaliteit te zijn, zeker in het geval van SPS-4534
surveillance. Vooral een goede darmvoorbereiding is hierbij van essentieel belang. 4535
112
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Eén studie in één centrum liet zien dat Narrow Band Imaging de detectie van SP kan verhogen bij 4536
patiënten met SPS [Boporai 2011]. Een multicenter studie van dezelfde onderzoeksgroep bleek echter 4537
negatief en toonde daarnaast een afname van de detectie van adenomen bij gebruik van Narrow 4538
Band Imaging [Hazewinkel unpublished]. Het spuiten van blauwe kleurstof in de hele darm, chromo-4539
endoscopie, verbeterde de detectie van SP in een doorsnee patiëntenpopulatie [East 2008]. Het 4540
nadeel van deze techniek is echter dat het een zeer tijdrovende procedure is die alleen aangewezen 4541
lijkt in zeer specifieke gevallen. Er lijkt dus momenteel geen plaats voor gestructureerd gebruik van 4542
geavanceerde technieken zoals narrow band imaging (NBI) en chromo-endoscopie bij de surveillance 4543
van patiënten met SPS. Wel kunnen beide technieken gebruikt worden bij specifieke indicaties zoals 4544
patiënten met herhaaldelijk hoog-risico laesies bij surveillance. 4545
4546
Indien een kwalitatief goede coloscopie is verricht en alle poliepen ≥ 3mm radicaal zijn verwijderd, kan 4547
het surveillance advies worden aangepast aan de bevindingen bij de laatste surveillance coloscopie. 4548
Het aantal en de aard van poliepen kan hierin worden meegenomen en het lijkt hierbij raadzaam om 4549
een interval van 1 - 3 jaar aan te houden. Bij patiënten met een beeld van extreem veel en/of grote 4550
serrated poliepen zou een darmoperatie overwogen kunnen worden. De voorkeur gaat hierbij in 4551
principe uit naar een subtotale colectomie met ileorectale anastomose, waarna surveillance van het 4552
rectum wordt geadviseerd [Hazewinkel 2014]. 4553
4554
Bij iedere coloscopie moet het nut van het voorkomen van colorectaal carcinoom op de langere termijn 4555
worden afgewogen tegen het complicatierisico van de poliepectomieën. Het meest passende advies 4556
voor surveillance is dan ook mede afhankelijk van de leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. 4557
4558
Aanbevelingen 4559
Er wordt geadviseerd om bij patiënten met serrated polyposis syndroom, vanaf de leeftijd van 45 jaar, 4560
jaarlijks dan wel tweejaarlijks een surveillance coloscopie te verrichten, afhankelijk van de bevindingen 4561
bij de laatste coloscopie, leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. 4562
4563
Een kwalitatief goede coloscopie is de beste basis om serrated poliepen te detecteren. De werkgroep 4564
is van mening dat een kwalitatief goede scopie voldoet aan tenminste de volgende kenmerken 4565
(conform de bij het bevolkingsonderzoek gestelde kwaliteitscriteria): 4566
1. de darm moet schoon zijn 4567
2. het coecum moet worden bereikt 4568
3. het terugtrekken van de scoop duurt tenminste 6-8 minuten. 4569
4570
De werkgroep adviseert om de surveillance van serrated polyposis patiënten in expertisecentra te 4571
laten plaatsvinden. 4572
4573
De werkgroep is van mening dat gebruik van geavanceerde technieken zoals chromo-endoscopie en 4574
narrow band imaging kan bij specifieke indicaties overwogen worden, maar voor gestructureerd 4575
gebruik van deze technieken bij de surveillance van serrated polyposis is vooralsnog geen plaats. 4576
4577
De werkgroep is van mening dat WHO criterium 2 [WHO 2010] op zichzelf niet voldoende is voor 4578
diagnose van SPS. Voor WHO criterium 3 er minimaal drie serrated poliepen proximaal van het 4579
rectosigmoid moeten zijn gediagnosticeerd. 4580
4581
De werkgroep is van mening dat adenomen niet meetellen voor het diagnosticeren van SPS. SPS 4582
wordt geassocieerd met een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van colorectaal carcinoom. 4583
4584
Nieuwe referenties 4585
1. Snover DC, Ahnen DJ, Burt R. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis; 4586
WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon 2010;:160–5. 4587
113
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
2. Boparai KS, Mathus-Vliegen EMH, Koornstra JJ, et al. Increased colorectal cancer risk during 4588
follow-up in patients with hyperplastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut 4589
2010;59:1094–100. doi:10.1136/gut.2009.185884 4590
3. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H. Hyperplastic polyposis and the risk of colorectal cancer. Dis 4591
Colon Rectum 2004;47:2101–4. doi:10.1007/s10350-004-0709-6 4592
4. Vemulapalli KC, Rex DK. Failure to recognize serrated polyposis syndrome in a cohort with large 4593
sessile colorectal polyps. Gastrointest Endosc 2012;75:1206–10. doi:10.1016/j.gie.2012.01.033 4594
5. Chow E, Lipton L, Lynch E, et al. Hyperplastic polyposis syndrome: phenotypic presentations and 4595
the role of MBD4 and MYH. Gastroenterology 2006;131:30–9. doi:10.1016/S0739-5930(08)70068-4596
0 4597
6. Ferrandez A, Samowitz W, DiSario JA, et al. Phenotypic characteristics and risk of cancer 4598
development in hyperplastic polyposis: Case series and literature review. Am J Gastroenterol 4599
2004;99:2012–8. doi:Doi 10.1111/J.1572-0241.2004.30021.X 4600
7. Edelstein, D. L.Axilbund JE, Griffin CA, Cruz-Correa M, et al. Serrated polyposis: rapid and 4601
relentless development of colorectal neoplasia. Gut. 2012. doi:10.1136/gutjnl-2011-300514 4602
8. Hazewinkel Y, Tytgat KM a J, van Eeden S, et al. Incidence of Colonic Neoplasia in Patients with 4603
Serrated Polyposis Syndrome Who Undergo Annual Endoscopic Surveillance. Gastroenterology 4604
Published Online First: 20 March 2014. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.015 4605
9. Rex DK, Ahnen DJ, Baron J a, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and 4606
recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012;107:1315–29; quiz 1314, 1330. 4607
doi:10.1038/ajg.2012.161 4608
10. Rosty C, Hewett DG, Brown IS, et al. Serrated polyps of the large intestine: current understanding 4609
of diagnosis, pathogenesis, and clinical management. J Gastroenterol 2013;48:287–302. 4610
doi:10.1007/s00535-012-0720-y 4611
11. Orlowska J. Serrated lesions and hyperplastic (serrated) polyposis relationship with colorectal 4612
cancer: classification and surveillance recommendations. Gastrointest Endosc 2013;77:858–71. 4613
doi:10.1016/j.gie.2013.02.016 4614
12. Boparai KS, van den Broek FJC, van Eeden S, et al. Increased polyp detection using narrow band 4615
imaging compared with high resolution endoscopy in patients with hyperplastic polyposis 4616
syndrome. Endoscopy 2011;43:676–82. doi:10.1055/s-0030-1256447 4617
13. East JE, Saunders BP, Jass JR. Sporadic and Syndromic Hyperplastic Polyps and Serrated 4618
Adenomas of the Colon: Classification, Molecular Genetics, Natural History, and Clinical 4619
Management. Gastroenterol. Clin. North Am. 2008;37:25–46. doi:10.1016/j.gtc.2007.12.014 4620
4621
4622
7.3 Serrated polyposis syndroom eerstegraads familieleden 4623
(tekst 2014) 4624
4625
Uitgangsvraag 17C (consensus based) 4626
Bij eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom, welke surveillance zorgt 4627
voor een lagere carcinoom incidentie, minder operaties en betere overleving? 4628
4629
Inleiding 4630
Zie hoofdstuk 7 Serrated Polyposis syndroom 4631
4632
Literatuurbespreking 4633
Serrated polyposis syndroom (SPS) is een ziektebeeld zonder bekende genetische oorzaak. De 4634
diagnose wordt daarom gesteld op een combinatie van het endoscopisch en histopathologisch beeld. 4635
In een kleine populatie zijn er aanwijzingen gevonden voor een autosomaal dominante of recessieve 4636
overerving bij SPS [Chow 2006]. Grotere studies tonen dit echter niet aan en laten zien dat SPS vaak 4637
niet familiair voorkomt, hoewel SPS wel wordt beschreven bij eerstegraads familieleden [Lage 2004; 4638
Boparai 2010, Oquiñena 2013]. In twee grote retrospectieve studies is gekeken naar het risico op 4639
colorectaal carcinoom bij eerstegraads familieleden van patiënten met SPS [Boparai 2010, Win 2012]. 4640
114
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
In beide studies werd een vijfvoudig verhoogd risico gevonden op colorectaal carcinoom vergeleken 4641
met de algemene populatie. In twee prospectieve studies is gekeken naar de opbrengst van een 4642
surveillance coloscopie bij eerstegraads familieleden van patiënten met SPS [Oquiñena 2013, 4643
Hazewinkel 2014]. Familieleden werden in beide studies uitgenodigd vanaf 35 jaar. De resultaten 4644
staan weergegeven in tabel 1. 4645
In het artikel van Oquiñena is de nadruk vooral gelegd op de patiënten die voldeden aan de WHO 4646
2010 criteria voor SPS, waardoor een inschatting van de gehele groep voor sommige variabelen niet 4647
gemaakt is. In beide studies werd een verhoogde detectie van SPS, adenomen en sporadische 4648
serrated poliepen ten opzichte van de algemene populatie waargenomen. In het artikel van Oquiñena 4649
is bij 19 patiënten tevens een surveillance coloscopie uitgevoerd na 3 jaar. Hierbij werd bij slechts 3 4650
patiënten een non-advanced adenoom gevonden. Er zijn geen andere studies bekend waarbij de 4651
surveillance van eerstegraads familieleden van patiënten met SPS geëvalueerd is. 4652
Op basis van deze gegevens adviseren diverse expertgroepen om eerstegraads familieleden van 4653
patiënten met SPS om de 5 - 6 jaar een coloscopie te laten ondergaan, vanaf een leeftijd van 35 tot 4654
50 jaar, of vanaf een leeftijd 5 tot 10 jaar jonger dan dat de diagnose SPS bij het familielid is gesteld 4655
[Oquiñena 2013, Win 2012, Hazewinkel 2014, Rex 2014]. Afhankelijk van de bevindingen wordt 4656
geadviseerd het interval te verkorten. 4657
4658
Tabel 1. Opbrengst van surveillance coloscopie bij eerstegraads familieleden van SPS 4659
patiënten per studie 4660
Prevalentie (%) Hazewinkel 2014
n=77
Oquiñena 2013
N=78
Colorectaal
carcinoom
0 (0) 1 (1)
Advanced adenoom 6 (8) Onbekend
Adenoom 28 (36) 22 (28)
Serrated adenoom 7 (9) Onbekend
Hyperplastische
poliep
28 (36) Onbekend
SPS volgens WHO
criterium 1 of 3
1 (1) 6 (8)
SPS volgens WHO
criterium 2
11 (14) 19 (24)
4661
Conclusies 4662
Er zijn aanwijzingen dat eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom 4663
een verhoogd risico hebben op colorectaal carcinoom. 4664
Lage 2004; Boparai 2010, Oquiñena 2013 4665
4666
De overerving van serrated polyposis syndroom is onduidelijk; er is (in 2014) geen mogelijkheid om 4667
via DNA onderzoek familieleden met verhoogde kans op colorectaal carcinoom en/of serrated 4668
polyposis te onderscheiden van de andere familieleden. 4669
4670
Er zijn aanwijzingen dat periodieke surveillance van eerstegraads familieleden van patiënten met 4671
serrated polyposis de incidentie van colorectaal carcinoom kan verlagen. 4672
Oquiñena 2013, Win 2012, Hazewinkel 2014, Rex 2014 4673
4674
Overwegingen 4675
Wat betreft het stellen van de diagnose SPS op basis van de WHO-criteria is de richtlijncommissie van 4676
mening dat criterium 2 (één serrated poliep hebben proximaal van het sigmoïd en een eerstegraads 4677
familielid met SPS) op zichzelf niet voldoende is voor diagnose van SPS. Deze eerstegraads 4678
familieleden dienen aan criterium 1 of 3 van de WHO-criteria te voldoen om de diagnose SPS te 4679
115
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
stellen en anders krijgen zij het algemene advies voor eerstegraads familieleden van patiënten met 4680
SPS. 4681
In tegenstelling tot de surveillance van patiënten met SPS, lijkt het bij eerstegraads familieleden niet 4682
per se raadzaam (en haalbaar) om de surveillance in een expertisecentrum te laten plaatsvinden. Wel 4683
is het van belang dat de endoscopist zich bewust is dat serrated poliepen tijdens de coloscopie vaak 4684
lastig te vinden zijn en dus extra alert is op het detecteren van deze poliepen. Daarnaast zal training in 4685
het herkennen van deze poliepen ook de detectie in de toekomst hopelijk verbeteren. Eén studie in 4686
één centrum liet zien dat Narrow Band Imaging (NBI) de detectie van serrated poliepen kan verhogen 4687
[Boparai 2011]. Een multicenter studie van dezelfde onderzoeksgroep bleek echter negatief en toonde 4688
daarnaast een afname van de detectie van adenomen bij gebruik van NBI [Hazewinkel unpublished 4689
2014]. Het spuiten van blauwe kleurstof in de hele darm, chromo-endoscopie, verbeterde de detectie 4690
van SP in een doorsnee patiënten populatie [East 2008]. Het nadeel van deze technieken is echter dat 4691
het een zeer tijdrovende procedure is die alleen aangewezen lijkt in zeer specifieke gevallen. Er lijkt 4692
dus momenteel geen plaats voor gestructureerd gebruik van geavanceerde technieken zoals NBI en 4693
chromo-endoscopie bij de surveillance van de eerstegraads familieleden van patiënten met SPS. Wel 4694
kunnen beide technieken gebruikt worden bij specifieke indicatie. 4695
Indien er een kwalitatief goede coloscopie is uitgevoerd en er geen polyposis syndroom of kanker is 4696
gediagnosticeerd, lijkt het logisch deze personen te surveilleren gelijk aan de regels opgesteld in de 4697
Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013: 3 of 5 jaarlijkse surveillance afhankelijk van de 4698
bevindingen bij coloscopie [Dekker 2013]. Het vijfvoudig verhoogd risico op colorectaal carcinoom dat 4699
is gevonden in 2 retrospectieve studies [Boparai 2010, Win 2012] pleit ervoor om deze mensen in 4700
ieder geval iedere 5 jaar te surveilleren middels coloscopie zolang de comorbiditeit en de vitaliteit van 4701
deze mensen dit toestaat. Als blijkt bij coloscopie dat personen voldoen aan de diagnose SPS, zal 4702
surveillance uiteraard volgens de richtlijnen van SPS moeten geschieden. 4703
4704
Aanbevelingen 4705
Er wordt geadviseerd eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom als 4706
surveillance elke 5 jaar een coloscopie te laten ondergaan vanaf de leeftijd van 40 jaar. Na 2-3 maal 4707
een negatieve coloscopie zonder afwijking, kan overwogen worden om vanaf een leeftijd van 60 jaar 4708
te stoppen met de surveillance. 4709
4710
De werkgroep is van mening dat er momenteel geen plaats is voor het gestructureerd gebruik van 4711
geavanceerde technieken zoals narrow band imaging (NBI) en chromo-endoscopie bij de surveillance 4712
van de eerstegraads familieleden van patiënten met SPS. 4713
4714
De surveillance termijn voor eerstegraads familieleden van patiënten met SPS dient in geval van 4715
relevante bevindingen bij coloscopie aangepast te worden aan Nederlandse Richtlijn Coloscopie 4716
Surveillance 2013. 4717
4718
Nieuwe referenties 4719
1. Snover DC, Ahnen DJ, Burt R. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis; 4720
WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon 2010;:160–5. 4721
2. Boparai KS, Mathus-Vliegen EMH, Koornstra JJ, et al. Increased colorectal cancer risk during 4722
follow-up in patients with hyperplastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut 4723
2010;59:1094–100. doi:10.1136/gut.2009.185884 4724
3. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H. Hyperplastic polyposis and the risk of colorectal cancer. Dis 4725
Colon Rectum 2004;47:2101–4. doi:10.1007/s10350-004-0709-6 4726
4. Chow E, Lipton L, Lynch E, et al. Hyperplastic polyposis syndrome: phenotypic presentations and 4727
the role of MBD4 and MYH. Gastroenterology 2006;131:30–9. doi:10.1016/S0739-5930(08)70068-4728
0 4729
5. Lage P, Cravo M, Sousa R, et al. Management of Portuguese patients with hyperplastic polyposis 4730
and screening of at-risk first-degree relatives: a contribution for future guidelines based on a 4731
clinical study. Am J Gastroenterol 2004;99:1779–84. doi:10.1111/j.1572-0241.2004.30178.x 4732
116
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6. Boparai KS, Reitsma JB, Lemmens V, et al. Increased colorectal cancer risk in first-degree 4733
relatives of patients with hyperplastic polyposis syndrome. Gut 2010;59:1222–5. 4734
doi:10.1136/gut.2009.200741 4735
7. Oquiñena S, Guerra A, Pueyo A, et al. Serrated polyposis: prospective study of first-degree 4736
relatives. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:28–32. doi:10.1097/MEG.0b013e3283598506 4737
8. Win AK, Walters RJ, Buchanan DD, et al. Cancer risks for relatives of patients with serrated 4738
polyposis. Am J Gastroenterol 2012;107:770–8. doi:10.1038/ajg.2012.52 4739
9. Hazewinkel Y, Koornstra J-J, Boparai KS, et al. Yield of Screening Colonoscopy in First-degree 4740
Relatives of Patients With Serrated Polyposis Syndrome. J Clin Gastroenterol 2014;00:1–6. 4741
doi:10.1097/MCG.0000000000000103 4742
10. Rex DK, Ahnen DJ, Baron J a, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and 4743
recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012;107:1315–29; quiz 1314, 1330. 4744
doi:10.1038/ajg.2012.161 4745
11. Boparai KS, van den Broek FJC, van Eeden S, et al. Increased polyp detection using narrow band 4746
imaging compared with high resolution endoscopy in patients with hyperplastic polyposis 4747
syndrome. Endoscopy 2011;43:676–82. doi:10.1055/s-0030-1256447 4748
12. East JE, Saunders BP, Jass JR. Sporadic and Syndromic Hyperplastic Polyps and Serrated 4749
Adenomas of the Colon: Classification, Molecular Genetics, Natural History, and Clinical 4750
Management. Gastroenterol. Clin. North Am. 2008;37:25–46. doi:10.1016/j.gtc.2007.12.014 4751
13. Dekker E, van Leerdam M, Hazewinkel Y, et al. Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance. 4752
2013. 4753
4754
4755
117
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
8 COLOSCOPIE 4756
8.1 Start en interval coloscopische surveillance 4757
4758
8.1.1 Familiair CRC 4759
(tekst 2008, update in 2014) 4760
4761
Inleiding 4762
Bij familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) kan er sprake zijn van een erfelijke vorm van 4763
(CRC), van familiair CRC of van sporadische CRC. In deze richtlijn is de term familiair CRC 4764
gereserveerd voor families zonder één van de erfelijke vormen van CRC, en met een klinisch relevant 4765
verhoogde kans op CRC op basis van een belaste familieanamnese, waarvoor periodiek onderzoek in 4766
aanmerking komt. 4767
In het hoofdstuk 4.1 incidentie en risico's zijn de relatieve en absolute risico's op colorectaal carcinoom 4768
bij familiair colorectaal carcinoom aan de orde geweest. In dit hoofdstuk wordt beargumenteerd, boven 4769
welke grenswaarde van risico periodiek onderzoek in aanmerking komt en de redenen waarom 5-4770
jaarlijkse coloscopie wordt geadviseerd voor individuen met een risico boven deze grenswaarde. In 4771
voorbeelden van stambomen wordt getoond, welke leden van een familie voor periodieke coloscopie 4772
in aanmerking komen. 4773
4774
Literatuurbespreking 4775
Bij welke leden uit families met familiair colorectaal carcinoom is coloscopische surveillance zinvol? 4776
Er zijn geen gecontroleerde studies waarin het nut van surveillance, de methode van surveillance of 4777
het surveillance-interval bij familiair colorectaal carcinoom is geanalyseerd. Er zijn drie prospectieve 4778
observationele studies van Dove-Edwin met een lange follow-up waarin coloscopische surveillance 4779
werd geëvalueerd [Dove-Edwin 2005, Dove-Edwin 2006, Meulen 2011]. Eindpunt van deze studies 4780
was het vinden van colorectale adenomen en kanker. Een ‘advanced adenoma' werd daarbij 4781
gedefinieerd als een adenoom met een diameter van tenminste 10 mm, een villeuze component of 4782
een hoge graad van dysplasie. Er zijn geen studies die een uitspraak doen over een veranderde 4783
incidentie van CRC of van mortaliteit door surveillance. 4784
4785
De eerste van de genoemde studies betrof een prospectief observationeel onderzoek van 1678 4786
personen met een positieve familieanamnese voor CRC. Er werd nagegaan, wat de opbrengst was 4787
van de initiële en de vervolg-coloscopieën. Individuen werden onderverdeeld in twee risicogroepen 4788
met respectievelijk een matig en een sterk verhoogd risico op CRC: 4789
I. een matig verhoogd risico: 4790
groep 1: 4791
o 1 eerstegraads familielid met CRC < 45 jaar, 4792
groep 2: 4793
o 2 eerstegraads familieleden met CRC of 4794
o 1 eerstegraads en 1 tweedegraads familielid(eerstegraads familieleden van elkaar, met 4795
CRC) 4796
groep 3: 4797
o familieleden met CRC, over 2 generaties, 1 is eerstegraads familielid van de andere twee, 4798
maar geen persoon met CRC < 50 4799
II: een sterk verhoogd risico: 4800
groep 4: families die voldoen aan de Amsterdam I of II criteria 4801
families met een MMR-mutatie. 4802
4803
Een surveillance coloscopie werd elke 5 jaar verricht en elke 3 jaar indien er een adenoom werd 4804
gevonden. De follow-up tijd van de studie was 15 jaar. In groep 4 werd het interval tijdens de studie 4805
verkort naar elke 1 tot 3 jaar. 4806
Tijdens de initiële coloscopie werd in groep 1 een advanced adenoma gevonden bij 0.6%, in groep 2 4807
bij 2.5%, in groep 3 bij 3.3% en in groep 4 bij 6.6% van de patiënten. CRC werd bij zes individuen 4808
118
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
gevonden, bij 1 persoon uit groep 3 en bij 5 personen uit groep 4. Voor alle groepen gold dat de kans 4809
op het vinden van een adenoom of CRC steeg met de leeftijd (p< 0.001). 4810
Tijdens follow-up coloscopie werden in groep 1 adenomen gevonden bij 13%, in groep 2 bij 21%, in 4811
groep 3 bij 25% en in groep 4 bij 26% van de patiënten. Advanced neoplasie werd significant vaker in 4812
de hoog risicogroep gevonden (advanced adenoma 5% vs 1.7% (p< 0.01) en CRC 1% vs 0.1% (p< 4813
0.05)). De sterfte aan colorectaal carcinoom bij individuen uit de groep met het matig verhoogde risico 4814
was ongeveer vergelijkbaar met de verwachte waarde in de algemene populatie. De sterfte aan 4815
colorectaal carcinoom in de groep met het sterk verhoogde risico was echter bijna 5 keer hoger dan in 4816
de algemene populatie. 4817
De auteurs adviseerden op basis van hun resultaten coloscopische surveillance vanaf 45 of 50 jaar 4818
voor de matig verhoogde risico groep. Zij suggereerden, dat surveillance-intervallen van meer dan 5 4819
jaar voor de matig verhoogd risicogroepen (groep 1-3) voldoende kan zijn, indien er bij coloscopie 4820
geen advanced neoplasie is gevonden. Wanneer er advanced neoplasie wordt gevonden wordt een 3-4821
jaarlijkse surveillance coloscopie geadviseerd. 4822
4823
In de tweede prospectieve studie van 97 families, die voldeden aan de Amsterdam criteria of met een 4824
dominant overervingpatroon (CRC bij ≥ 3 familieleden, waarvan 1 een eerstegraads familielid was van 4825
de andere 2, met CRC in tenminste 2 generaties, maar geen CRC onder de 50 jaar) werden de 4826
bevindingen tijdens surveillance coloscopie onderzocht voor de periode 1987 tot en met 2003 [Dove-4827
Edwin 2006]. 4828
4829
De uitkomsten bij 91 individuen met Lynch syndroom (MMR-mutatie of MSI-H tumoren) werden 4830
vergeleken met de resultaten bij 97 individuen met familiair CRC (geen MMR-mutatie of MSI-L/MSS 4831
tumoren). Een surveillance coloscopie werd in de FCRC groep elke 5 jaar verricht en bij het vinden 4832
van een adenoom elke 3 jaar. Het percentage advanced adenoma was gelijk voor de individuen met 4833
Lynch syndroom en FCRC (OR 1.15, 95% CI 0.6-2.3, p=0.69). Bij drie individuen uit een FCRC familie 4834
werd een advanced adenoom gevonden onder de leeftijd van 45 jaar. In de Lynch syndroom families 4835
werd significant vaker CRC gevonden, (4.4% versus geen, p=0.01). 4836
4837
Ook in deze studie werd een surveillance-interval van tenminste 5 jaar gesuggereerd voor FCRC. 4838
Starten met surveillance coloscopie 5-10 jaar voor de leeftijd van het jongst aangedane familielid 4839
vonden de auteurs redelijk gezien het feit dat ook bij individuen onder de 45 jaar uit een familie met 4840
FCRC een advanced adenoom werd gevonden. 4841
4842
In de derde studie werd de opbrengst van de eerste colonoscopie geevalueerd in 456 4843
asymptomatische personen tussen de 45 en 65 jaar, met 1 FDR met CRC <50 jaar (groep A) of twee 4844
FDRs met CRC (group B). Personen met IBD (inflammatory bowel disease) of colorectaal chirurgie in 4845
de voorgeschiedenis werden geexcludeerd. Twee van de 456 personen (0.4%) bleken een colorectaal 4846
tumor (een CRC een carcinoid) te hebben. Adenomen werden gedetecteerd in 85 (18.6%) en 4847
advanced adenomen in 37 personen (8.1%). 30 personen (6.6%) hadden multiple (>1) adenomen. 4848
Mannen hadden vaker een adenoom dan vrouwen (24% vs 14.3%; p=0.01). Adenomen werden vaker 4849
in groep B gevonden vergeleken met groep A (22.0% vs 15.6%; p=0.09). Deze studie concludeert dat 4850
de opbrengst van colonoscopische surveillance in familiair CRC substantieel groter is dan de 4851
opbrengst van screening die gerapporteerd is in de algemene populatie. [Meulen, ????] 4852
4853
Win et al. vergeleken het risico op CRC in eerstegraads familieleden van (1)CRC patiënten met een 4854
MMR-proficiente (MSS) tumor (2) MMR-deficient non-Lynch syndrome (methylering MLH1-promotor of 4855
BRAF mutatie) patiënten (3) CRC patiënten met suspected Lynch en (4) patiënten met Lynch 4856
syndrome. Vergeleken met eerstegraagds familieleden van patiënten met een MSS tumor, werd een 4857
hoger CRC risico werd gevonden voor eerstegraags familieleden van CRC patiënten met suspected 4858
Lynch syndrome (HR 2.06, 95% CI 1.59 to 2.67) en met Lynch syndrome (HR 5.37, 95% CI 4.16 to 4859
6.94), maar niet met MMR-deficient non-Lynch syndrome (HR 1.04, 95% CI 0.82 to 1.31). Een groter 4860
risico op CRC werd berekend voor eerstegraadsfamilieleden indien de CRC patiënt onder de 50 jaar 4861
119
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
gediagnosticeerd was, de tumor zich proximal bevond of de volgende kenmerken had: expanding 4862
tumour margin, peritumoral lymphocytes, tumour-infiltrating lymphocytes or synchronous CRC. 4863
4864
Lindor heeft de gegevens van 3422 leden uit families, die voldeden aan de Amsterdam I criteria 4865
onderzocht en de gestandaardiseerde incidentie ratio's van verschillende soorten kanker vergeleken 4866
tussen de MMR-mutatie positieve (MMR-mutatie waarschijnlijk gemaakt (MSI-H)) en MMR-mutatie 4867
negatieve (MSI-L/MSS) groep. De uitkomsten werden tevens vergeleken met de incidentie ratio's van 4868
de verschillende soorten kanker uit de Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER) data 4869
[Lindor 2005] 4870
4871
In de MMR-positieve groep kwamen significant meer CRC, endometriumcarcinomen, maag- en 4872
niercarcinomen voor vergeleken met de frequenties in de negatieve (MSI-L/MSS) groep. In de MMR 4873
negatieve (MSI-L/MSS) groep was er een matig toegenomen incidentie van CRC vergeleken met de 4874
algemene populatie (Standardized Incidence Ratio 2.7, 95% CI 1.9-3.4), maar er was geen verschil in 4875
incidentie van andere tumoren. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van CRC was duidelijk lager in de 4876
MMR deficiënte groep, 48 jaar vergeleken met 61 jaar in de MMR-negatieve groep. 4877
De auteurs adviseerden te starten met surveillance in de groep zonder MMR deficiëntie 5-10 jaar voor 4878
de vroegst gediagnosticeerde CRC en vervolgens tenminste elke 5 jaar een coloscopie te verrichten. 4879
4880
In een Schotse prospectieve studie ondergingen 79 individuen met een hoog risico op CRC 4881
(Amsterdam criteria positief) en 190 individuen met een matig risico op CRC surveillance 4882
coloscopieën. Er werd in beide groepen geen CRC gevonden en er was geen verschil in de incidentie 4883
van adenomen. In de hoog-risico groep onder de 50 jaar was de incidentie van adenomen echter wel 4884
significant hoger dan in de matig verhoogde risico groep onder de 50 jaar (12% vs 2%, p=0.05) 4885
[Bradshaw 2003]. 4886
Ook enkele andere studies onder asymptomatische individuen met een matig verhoogd familiair risico 4887
op CRC lieten lage incidenties van adenoom zien in de groep onder de 50 jaar [Dowling 2000, Hunt 4888
1998, Syrigos 2002] 4889
4890
Conclusies 4891
Er zijn aanwijzingen dat regelmatige coloscopische surveillance de incidentie van colorectaal 4892
carcinoom (CRC) kan reduceren bij individuen met familiair CRC (met een matig verhoogd risico op 4893
CRC). 4894
Niveau 3: C Dove-Edwin 2005 91
, Dove Edwin 2006 92
, van der Meulen 2011 4895
4896
Er zijn aanwijzingen dat het interval tussen de coloscopieën 3-5 jaar kan zijn bij patiënten uit families 4897
die voldoen aan de Amsterdam criteria maar microsatelliet-stabiele colorectale carcinomen hebben en 4898
geen MMR-mutatie. 4899
Niveau 3: C Lindor 2005 201
4900
4901
Er zijn aanwijzingen dat surveillance van individuen met familiair CRC niet voor de leeftijd van 45-50 4902
jaar hoeft te worden gestart. 4903
Niveau 3: C Dove-Edwin 2005 91
, Dove-Edwin 2006 92
4904
4905
Er zijn aanwijzingen dat individuen die voldoen aan de Amsterdam criteria, maar met MSI-L of MSS 4906
tumoren en zonder MMR-mutatie, het surveillance schema van individuen met familiair CRC kunnen 4907
volgen. 4908
Niveau 3: C Lindor 2005 201
4909
4910
Overwegingen 4911
Voor de klinische praktijk lijkt het gebruik van lifetime risk en het 10-jaars cumulatieve risico op 4912
colorectaal carcinoom (CRC) bij familiair CRC te prefereren boven relatieve risico's. Op basis van de 4913
getallen in het hoofdstuk 4.1.1 incidenties en risico's en bovengenoemde gegevens is door de 4914
120
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
werkgroep gezocht naar de meest geëigende risicogrens voor het aanbevelen van surveillance. Deze 4915
grens is door de werkgroep gesteld op een cumulatief lifetime risk van 10%. Het lijkt zinvol om bij een 4916
lifetime risk van meer dan 10% surveillance te overwegen (beslissing werkgroep). 4917
4918
Risicogroepen 4919
In figuur 1-4 staan de stambomen weergegeven van vier families (1-4) waarin colorectaal carcinoom 4920
voorkomt. Het gaat in deze voorbeelden om een verschillend aantal patiënten met CRC en 4921
verschillende leeftijden waarop de diagnose CRC is vastgesteld. Daarbij hebben gezonde familieleden 4922
verschillende graden van verwantschap ten opzichte van de aangedane familieleden (eerstegraads, 4923
tweedegraads verwant). 4924
De diagnose ‘familiair CRC' heeft in deze richtlijn betrekking op een gezond familielid van één of meer 4925
patiënten met CRC en wordt gesteld als er voor dit familielid een klinisch relevant verhoogd risico op 4926
CRC bestaat. 4927
De kans op CRC kan worden afgeleid uit de gegevens in het hoofdstuk 4.1 incidentie en risico's. Hier 4928
worden enkele voorbeelden gegeven. De met een dwars-streepje boven het symbool aangeduide 4929
familieleden komen in aanmerking voor periodiek coloscopisch onderzoek. 4930
4931
4932
121
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. 4933
4934
4935
4936
4937
4938
4939
4940
4941
4942
4943
4944
4945
4946
4947
4948
4949
4950
4951
4952
4953
4954
4955
4956
4957
4958
4959
4960
4961
4962
Individuen met één eerstegraads verwant met CRC vastgesteld op of boven de leeftijd van 50 jaar komen niet voor surveillance 4963
in aanmerking (behoudens het bevolkingsonderzoek). 4964
4965
CRC ≥ 50 jr
I
II
III
IV
1 2
1 2 3 4
1
122
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 2. 4966
4967
4968
4969
4970
4971
4972
4973
4974
4975
4976
4977
4978
4979
4980
4981
4982
4983
4984
4985
4986
4987
4988
4989
4990
4991
4992
4993
4994
Individuen met één eerstegraads verwant met CRC vastgesteld onder de leeftijd van 50 jaar komen voor surveillance in 4995
aanmerking (in plaats van het bevolkingsonderzoek). 4996
4997
4998
4999
CRC < 50 jr
I
II
III
IV
1
2
1
2 3
4
1
123
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 3. 5000
5001
5002
5003
5004
5005
5006
5007
5008
5009
5010
5011
5012
5013
5014
5015
5016
5017
5018
5019
5020
5021
5022
5023
5024
5025
5026
5027
5028
5029
Individuen met twee eerstegraads verwanten met CRC vastgesteld tussen de leeftijd van 50 en 70 jaar (stamboomnummers III-5030
2 en III-3) komen voor surveillance in aanmerking. 5031
Ook individuen met één eerste- en één tweedegraads verwant met CRC vastgesteld tussen de 50 en 70 jaar 5032
(stamboomnummers II-1 en IV-1) komen voor surveillance in aanmerking. 5033
5034
5035
5036
5037
CRC 50-70 jr
I
II
III
IV
1 2
1 2 3 4
1
CRC 50-70 jr
124
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 4. 5038
5039
5040
5041
5042
5043
5044
5045
5046
5047
5048
5049
5050
5051
5052
5053
5054
5055
5056
5057
5058
5059
5060
5061
5062
5063
5064
5065
5066
5067
5068
Individuen met één eerstegraads verwanten met CRC vastgesteld onder de leeftijd van 50 jaar (stamboomnummers III-2 en III-3 5069
en IV-1) komen voor surveillance in aanmerking. Familielid met stamboomnummer II-1 komt niet voor surveillance in 5070
aanmerking. 5071
5072
Bij in leven zijnde ouders zijn bovenstaande adviezen ook op hen van toepassing. De leeftijdsgrens 5073
voor deze adviezen voor de ouder wordt bepaald door zijn of haar vitaliteit. 5074
5075
Bij het vaststellen van de leeftijdsgrens van 70 jaar in bovengenoemde voorbeelden heeft voor de 5076
werkgroep zwaar gewogen dat naarmate de diagnose-leeftijd hoger wordt, de kans dat er sprake is 5077
van een familiaire predispositie kleiner wordt. 5078
Er is onvoldoende bewijs om bij meerdere familieleden >70 jaar met CRC periodieke surveillance aan 5079
te bevelen. Daarvoor moeten eerst de uitkomsten van verdere studieresultaten worden afgewacht. 5080
Een eenmalige coloscoopie op de leeftijd van 65 jaar kan overwogen worden. 5081
5082
Opbrengst van coloscopie surveillance bij individuen die voldoen aan de criteria voor Familiair CRC 5083
Een Nederlandse studie heeft de diagnostische opbrengst van de eerste coloscopie geëvalueerd van 5084
224 individuen met 1 FDR met CRC onder de 50 jaar en 232 individuen met 2 FDR met CRC [van der 5085
Meulen 2011]. Bij 19% van de deelnemers werd tenminste 1 adenoom gevonden en bij 8,1 % 5086
tenminste 1 advanced adenoom. Er was geen verschil in adenoma detection rate (ADR) of advanced 5087
adenoma detection rate (AADR) tussen beide groepen na correctie voor leeftijd en geslacht. 5088
CRC > 70 jr
I
II
III
IV
1 2
1 2 3 4
1
CRC < 50 jr
125
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Individuen met 2 FDR met CRC hadden vaker adenomen bij hogere leeftijd van de FDR met CRC. 5089
ADR was 35% en AADR 15% voor een asymptomische individu met 2 FDR met CRC diagnose boven 5090
de 70 jaar. 5091
In een gepoolde analyse van 1585 individuen met FCC werd een CRC bij 1% gevonden, de AADR 5092
was 7,6% en de ADR 14%. Gedurende surveillance coloscopie werd een advanced adenoom in 8,7% 5093
gevonden. De auteurs concluderen dat voor deze individuen een coloscopie surveillance programma 5094
met een interval van 5 jaar geïndiceerd is [Mesher 2014]. 5095
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een familiair colorectaal syndroom de adenoma detectie rate 5096
en de advanced adenoma detectie rate hoger zijn dan bij de algemene bevolking. De ADR en AADR 5097
neemt met name toe wanneer de diagnose van CRC bij de FDR plaatsvindt bij een leeftijd > 70 jr 5098
[van der Meulen 2011]. 5099
5100
Coloscopie surveillance 5101
Gezien de relatief hoge detectie rate van adenomen en advance adenomen lijkt een surveillance 5102
interval van 5 jaar reëel. Wanneer er adenomen of serrated poliepen > 10 mm worden gevonden, 5103
wordt afhankelijk van het aantal, de grootte van de poliepen, de lokatie en de histologie een korter 5104
interval van 3 jaar geadviseerd, conform de Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013. 5105
5106
Bij individuen ouder dan 70 jaar met twee eerstegraads familieleden met CRC < 70 jaar, kan een 5107
eenmalige coloscopie worden verricht. Voor een individu met twee eerstegraads familieleden met 5108
CRC > 70 jaar of een eerstegraads familie lid met CRC 50-70 jaar en een eerste graads famlilie lid 5109
met CRC>70 jaar, kan een eenmalige coloscopie op leeftijd van 65 jaar worden overwogen. Wanneer 5110
adenomen of serrated poliepen gevonden worden volgt een surveillance advies conform de 5111
Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013. 5112
5113
Startleeftijd 5114
Vóór de leeftijd van 45-50 jaar wordt er in de matig risico groep bijna geen CRC of advanced 5115
adenomen gevonden. Derhalve kan voor deze groep met surveillance gestart worden op de leeftijd 5116
van 45 jaar. 5117
5118
In Nederland zijn twee kosteneffectiviteitsberekeningen gedaan om de optimale leeftijd voor 5119
beëindiging van coloscopie surveillance te berekenen voor de algemene populatie met colon 5120
adenomen: voor de CBO richtlijn met het model-Geul [Nagengast 2002] en voor de Surveillance After 5121
Polypectomy (SAP) studie [van Heijningen 2012] met het MISCAN model. De berekeningen met het 5122
model-Geul baseerden zich alleen op de multipliciteit van adenomen. Dit gaf het CBO aanleiding om 5123
aan te bevelen te stoppen met coloscopie surveillance op de leeftijd van 65 jaar voor patiënten met 5124
cumulatief 1 adenoom en 75 jaar voor patiënten met cumulatief 2 adenomen [Nagengast 2002]. Bij 5125
patiënten met cumulatief minstens 3 adenomen werd aanbevolen de surveillance te vervolgen zolang 5126
de vitaliteit van de patiënt dit rechtvaardigt. In de SAP studie zijn naast de multipliciteit van adenomen 5127
ook grootte, villeus aspect, en lokatie van de gevonden adenomen meegenomen [Van Heijningen 5128
2012]. Op basis van het hebben van (combinaties van) deze factoren krijgen patiënten met adenomen 5129
een risicoscore van 0 tot 5 toegewezen. De optimale stopleeftijd van coloscopie surveillance was 75 5130
jaar voor patiënten met een score van maximaal 1, 80 jaar voor patiënten met een score van 2 en 85 5131
jaar voor scores van 3 en hoger. In deze analyse is geen rekening gehouden met comorbiditeit 5132
[Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013]. 5133
Derhalve kan coloscopie surveillance overwogen worden afhankelijk van de bevindingen bij 5134
coloscopie tot een leeftijd van 75 jaar, tenzij de wensen en vitaliteit van de patiënt een andere 5135
stopleeftijd rechtvaardigen. 5136
5137
Follow-up na CRC 5138
Geadviseerd wordt het beleid te volgen zoals beschreven in de richtlijn colorectaal carcinoom. Voor 5139
deze patiënten geldt de Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013. 5140
126
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Na beëindiging van deze periode wordt geadviseerd de aanbevelingen ‘surveillance na adenomen’ 5141
(Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013) te volgen en deze tenminste elke 5 jaar te 5142
continueren zolang de vitaliteit van de patiënt dit rechtvaardigt en het advies om minimaal de 5143
frequentie aan te houden wat aan eerstegraads familieleden wordt geadviseerd. 5144
Wel is het van belang zich te realiseren dat coloscopie een belastend onderzoek is. In overleg met de 5145
patiënt wordt het onderzoek bijna altijd onder lichte sedatie uitgevoerd. Er moet een goede 5146
darmvoorbereiding plaatsvinden en het onderzoek duurt 30-45 minuten. Daarnaast is er bij een 5147
surveillance-coloscopie een klein risico (0.2%) op complicaties zoals bloedingen en perforaties. 5148
5149
Andere methoden van surveillance 5150
Momenteel zijn er geen aanwijzingen dat een andere surveillance-methode dan coloscopie even goed 5151
of beter is. Met coloscopie kan tevens direct weefsel verkregen worden voor diagnostiek en kan een 5152
poliepectomie als behandeling verricht worden. 5153
5154
Voor aanbevelingen over een kwalitatief goede coloscopie zie hoofdstuk 8.1.2 Start en interval 5155
coloscopische surveillance/Lynch syndroom. 5156
5157
Aanbevelingen 5158
Voor individuen met familiair colorectaal carcinoom (CRC) (matig verhoogd risico op CRC; lifetime risk 5159
groter dan 10%) wordt geadviseerd om vanaf de leeftijd van 45 jaar 1x/5 jaar een coloscopie te 5160
verrichten. 5161
Wanneer er adenomen of serrated poliepen gevonden worden dient te worden overwogen het interval 5162
te verkorten tot 3 jaar, afhankelijk van de risico score, zie Nederlandse Richtlijn Coloscopie 5163
Surveillance 2013. De stop leeftijd wordt met name bepaald door de klinische conditie van de patiënt. 5164
5165
Voor een individu jonger dan 70 jaar met 1 eerstegraads familielid met CRC gediagnosticeerd tussen 5166
de 50-70 jaar en een tweedegraads familielid met CRC < 70 jaar ligt het lifetime risk ongeveer rond de 5167
10% en wordt geadviseerd om vanaf de leeftijd van 45 jaar 1x/5jaar een coloscopie te verrichten. 5168
5169
Er is onvoldoende bewijs om bij meerdere familieleden ˃ 70 jaar met CRC intensieve 5170
screening/surveillance aan te adviseren. Daarvoor moeten eerst de uitkomsten van verdere 5171
studieresultaten worden afgewacht. 5172
5173
Nieuwe referenties 5174
1. Mesher D, Dove-Edwin I, Sasieni P, et al. A pooled analysis of the outcome of prospective 5175
colonoscopic surveillance for familial colorectal cancer. Int J Cancer. 2014 Feb 15;134(4):939-47. 5176
doi: 10.1002/ijc.28397. Epub 2013 Aug 29. 5177
2. Nagengast FM, Kaandorp CJE, van Ballegooijen M, et al. Follow-up na Poliepectomie - Herziene 5178
Richtlijn. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; 2002 5179
3. van Heijningen EM, Lansdorp-Vogelaar I, van Hees F, et al. Richtlijn 'Surveillance na 5180
Poliepectomie'. Voorstel nieuwe surveillance richtlijn voor adenoompatiënten - ter update van de 5181
CBO-richtlijn 'Follow-up na poliepectomie' (2002). Rotterdam: Department of Public Health, 5182
Erasmus MC; 2012 5183
4. van der Meulen-de Jong AE, Morreau H, Becx MC, et al. High detection rate of adenomas in 5184
familial colorectal cancer. Gut. 2011 Jan;60(1):73-6. doi: 10.1136/gut.2010.217091. Epub 2010 5185
Sep 9. 5186
5187
5188
127
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
8.1.2 Lynch syndroom 5189
5190
Start en interval coloscopische surveillance (tekst 2008, update in 2014) 5191
5192
Inleiding 5193
Individuen met erfelijke aanleg voor Lynch syndroom hebben een sterk verhoogd risico op colorectaal 5194
carcinoom (CRC); het lifetime risico op CRC ligt tussen de 25 en 70% (zie hoofdstuk 4.1 incidentie en 5195
risico's). De gemiddelde leeftijd waarop bij Lynch syndroom CRC optreedt, is beduidend lager dan de 5196
leeftijd waarop sporadisch CRC optreedt. De ontwikkelingstijd van CRC in geval van erfelijke aanleg 5197
voor Lynch syndroom is korter dan voor het sporadische CRC. 5198
5199
5200
Literatuurbespreking 5201
Inclusie van families 5202
In een aantal van de hieronder aangehaalde studies zijn niet alleen families met een aangetoonde 5203
MMR-gen-mutatie geïncludeerd, maar ook zijn families alleen op grond van de Amsterdam criteria 5204
onderzocht. Inmiddels is duidelijk dat in een substantieel deel van de Amsterdam criteria-positieve 5205
families er geen sprake is van een kiembaan- MMR-gen mutatie. Het kankerrisico in dergelijke families 5206
lijkt kleiner te zijn dan in families met een mutatie en de ontwikkeling van tumoren bij leden uit 5207
dergelijke families lijkt trager te verlopen dan bij individuen met een MMR-gen mutatie. Verschillen 5208
tussen groepen met en zonder een MMR-gen mutatie zullen daarom eerder groter dan kleiner zijn dan 5209
de hieronder te bespreken studies aangeven. 5210
5211
Nut van coloscopie 5212
Het nut van coloscopische surveillance werd nagegaan in een aantal retrospectieve studies 5213
[Jablonska 1995, Vasen 1995, Jȁrvinen 2000, Johns 2001, Arrigoni 2005]. In vijf studies werden een 5214
groep personen, die regelmatig coloscopisch onderzoek onderging en een groep die niet werd 5215
onderzocht met elkaar vergeleken. In twee van deze studies kon een uitspraak worden gedaan over 5216
de incidentie van CRC in de niet onderzochte groep [Jȁrvinen 2000, Arrigoni 2005], in twee andere 5217
kon alleen een uitspraak worden gedaan over het tumorstadium en de mortaliteit [Jablonska 1995, 5218
Vasen 1995] terwijl in de vijfde alleen de mortaliteit is onderzocht [De Jong 2006]. Slechts in één 5219
studie kon over meerdere items worden geoordeeld [Johns 2001]. 5220
Uit deze studies kan worden geconcludeerd dat regelmatige coloscopie de incidentie van CRC 5221
reduceert en dat tijdens surveillance gediagnostiseerde carcinomen een lager stadium hebben dan 5222
symptomatische tumoren. De mortaliteit door CRC en de overall mortaliteit kunnen dan ook door 5223
regelmatige surveillance coloscopieën worden gereduceerd. 5224
5225
Interval tussen de coloscopieën 5226
In een aantal studies is het aantal en het stadium van carcinomen in relatie tot het interval tussen de 5227
coloscopieën onderzocht. Bij een interval van twee jaar of minder bleken de carcinomen die werden 5228
gevonden zelden gemetastaseerd zijn, bij langere intervallen waren de carcinomen vaker al 5229
gemetastaseerd [Lanspa 1994, De Vos tot Nederveen Capelle 2002]. 5230
5231
Adenomateuze poliepen 5232
CRC kan bij Lynch syndroom reeds op jonge leeftijd optreden. Hetzelfde geldt voor adenomen. Ook 5233
komen adenomen vaker voor bij Lynch syndroom dan bij een controlegroep: vanaf de leeftijd van 30 5234
jaar was er een toenemend verschil in de prevalentie van adenomen [De Jong 2004]. Verder zijn er 5235
aanwijzingen dat bij Lynch syndroom adenomen in het proximale colon in een vroeger stadium zijn 5236
wat betreft afmeting en mate van dysplasie dan adenomen in het distale colon [Rijcken 2002]. Beide 5237
genoemde studies toonden een preferentieel voorkomen van adenomen bij Lynch syndroom in het 5238
proximale colon ten opzichte van als sporadisch te duiden adenomen. Er zijn onvoldoende 5239
aanwijzingen dat hyperplastische poliepen in geval van Lynch syndroom premaligne zijn [Rijcken 5240
2003]. 5241
128
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
5242
Conclusies 5243
Het is aannemelijk dat regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom de incidentie van 5244
colorectaal carcinoom (CRC) kan reduceren. 5245
Niveau 2: B Järvinen 2000 164
; Arrigona 2005 10
5246
5247
Het is aannemelijk dat door regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom colorectale 5248
carcinomen in een vroeger stadium worden opgespoord. 5249
Niveau 2: B Jablonska 1995 160
; Vasen 1995 325
; Järvinen 2000 164
5250
5251
Het is aannemelijk dat door regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom de mortaliteit 5252
door CRC wordt gereduceerd. 5253
Niveau 2: B Jablonska 1995 160
; Vasen 1995 325
; Jarvinen 2000 164
; De Jong 2006 168
5254
5255
Er zijn aanwijzingen dat regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom een algemeen 5256
overlevingsvoordeel oplevert. 5257
Niveau 3: B Järvinen 2000 164
5258
5259
Het is aannemelijk dat er bij Lynch syndroom een preferentieel voorkomen is van adenomen in het 5260
proximale colon, in vergelijking met sporadische adenomen. 5261
Niveau 2: B De Jong 2004 167
; Rijcken 2002 279
5262
5263
Er zijn aanwijzingen dat bij het ontstaan van adenomen bij Lynch syndroom de ontwikkeling van 5264
laaggradige dysplasie naar hooggradige dysplasie sneller gaat dan bij sporadische colorectale 5265
tumoren. 5266
Niveau 3: B Rijcken 2002 279
5267
5268
Er zijn aanwijzingen dat bij Lynch syndroom de intervallen tussen de coloscopieën de twee jaar niet 5269
moeten overschrijden. 5270
Niveau 3: B De Vos tot Nederveen Cappel 2002 334
; C Lanspa 1994 195
5271
5272
Er zijn aanwijzingen dat colorectaal carcinoom bij Lynch syndroom zelden voor het dertigste 5273
levensjaar voorkomt. 5274
Niveau 3: B De Jong 2004 167
5275
5276
Overwegingen 5277
Vermoedelijk Lynch syndroom 5278
Voor families waarin op grond van resultaten uit tumoronderzoek en familiegegevens sterke 5279
aanwijzingen bestaan voor Lynch syndroom, maar bij DNA onderzoek bij aangedane familieleden 5280
geen mutatie in MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 is aangetoond, bestaan nog geen goede 5281
risicogetallen. Twee recente studies hebben aangetoond dat in ongeveer de helft van deze groep 5282
patiënten een somatische mutatie als verklaring voor de MMR deficiënte tumor gevonden kan worden 5283
[Mensenkamp 2014, Geurts-Giele 2014]. De resterende groep families hebben vermoedelijk Lynch 5284
syndroom. In de praktijk moet men voor deze families voorlopig rekening houden met de kansen op 5285
tumoren zoals die voor Lynch syndroom gelden. Ook bij vermoedelijk Lynch syndroom wordt 5286
aanbevolen vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar coloscopie te verrichten. 5287
5288
Er zijn aanwijzingen dat sessiel serrated poliepen/adenomen en traditioneel serrated adenomen 5289
voorlopers van kanker zijn. In de huidige Nederlandse richtlijn coloscopie surveillance wordt dit type 5290
poliepen meegenomen in het surveillance advies [Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 5291
2013]. Serrated poliepen komen ook voor bij patiënten met Lynch syndroom [Rondagh 2013]. 5292
5293
129
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Frequentie van coloscopieën 5294
De optimale frequentie van de surveillance coloscopieën bij Lynch syndroom is moeilijk aan te geven. 5295
Algemeen wordt twee jaar als het maximale interval aangegeven en geaccepteerd. Het is zeer de 5296
vraag of het nuttig is voor iedere persoon de frequentie hoger te maken, zoals sommigen adviseren, 5297
maar er zijn situaties dat frequentere controles, bijvoorbeeld 1 keer per jaar, te rechtvaardigen zijn, 5298
bijvoorbeeld in geval van multipele adenomen, in het bijzonder indien zij ‘advanced' zijn, een eerder 5299
coloncarcinoom en in families met een hoge penetrantie voor tumoren. 5300
5301
Startleeftijd van coloscopieën 5302
Colorectale carcinomen komen bij Lynch syndroom zelden voor het dertigste levensjaar voor en de 5303
endoscopieën voor die leeftijd leveren ook over het geheel genomen weinig op. De dramatische 5304
consequenties van een maligniteit voor de leeftijd van 30 jaar en de algemeen goede acceptatie van 5305
coloscopieën rechtvaardigen echter een start van coloscopieën vóór deze leeftijd, bijvoorbeeld op 25 5306
jaar. De leeftijd van 25 jaar wordt ook internationaal aangegeven als de (uiterste) beginleeftijd voor 5307
coloscopische surveillance. In uitzonderlijke situaties kan zelfs nog eerder worden gestart, 5308
bijvoorbeeld als er bij meerdere personen in de familie voor het 25ste
jaar een colorectaal carcinoom is 5309
vastgesteld. 5310
5311
Aanvullend onderzoek 5312
Bij onvolledige coloscopieën moet de coloscopie herhaald worden (met bijvoorbeeld aanpassing van 5313
het materiaal (kindercoloscoop) of aanpassing van de sedatie (propofol sedatie)) of is aanvullend 5314
onderzoek zoals CT-colografie te overwegen. 5315
5316
Aanbevelingen 5317
Bij erfelijke aanleg voor Lynch syndroom wordt aanbevolen vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 5318
jaar coloscopie te verrichten. Het interval tussen de coloscopieën dient de 2 jaar niet te overschrijden. 5319
In individuele gevallen kan het gerechtvaardigd zijn de frequentie te verhogen naar 1 keer per jaar, of 5320
op jongere leeftijd met surveillance te beginnen. 5321
5322
In geval van onvolledige coloscopie moet de coloscopie herhaald worden of op een andere manier het 5323
colon worden afgebeeld (bijvoorbeeld door middel van CT-colografie). 5324
5325
Nieuwe referenties 5326
1. Geurts-Giele WR, Leenen CH, Dubbink HJ, et al. Somatic Aberrations Of Mismatch Repair Genes 5327
As A Cause Of Microsatellite-Instable Cancers. J Pathol. 2014 Aug 11. doi: 10.1002/path.4419. 5328
[Epub ahead of print] 5329
2. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al.. Somatic mutations in MLH1 and 5330
MSH2 are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. 5331
Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):643-646.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.002. Epub 2013 5332
Dec 10. 5333
3. Nederlandse Richtlijn coloscopie surveillance 2013. 5334
4. Rondagh EJ, Gulikers S, Gómez-García EB, et al. Nonpolypoid colorectal neoplasms: a challenge 5335
in endoscopic surveillance of patients with Lynch syndrome. Endoscopy. 2013;45(4):257-64. doi: 5336
10.1055/s-0032-1326195. Epub 2013 Feb 25. 5337
5338
8.1.3 Adenomateuze Polyposis (FAP/AFAP/MAP) 5339
5340
Start en interval coloscopische surveillance (tekst 2008, update in 2014) 5341
5342
Inleiding 5343
Bij patiënten met klassieke adenomateuze polyposis ontstaan geleidelijk honderden tot duizenden 5344
adenomen in het colon en rectum. Indien onbehandeld leidt dit in bijna 100% van de gevallen tot 5345
colorectaal carcinoom op een leeftijd van gemiddeld 35-45 jaar. Dit betekent dat alle patiënten met 5346
klassieke FAP een colectomie moeten ondergaan. Er dient echter per individuele patiënt een 5347
130
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
beslissing genomen te worden over het tijdstip en het type van de operatie. Endoscopische 5348
surveillance is geïndiceerd vanaf jonge leeftijd òf vanaf het moment dat klinisch de diagnose 5349
adenomateuze polyposis gesteld wordt. Indien er multipele grotere poliepen ontstaan komt er een 5350
moment dat endoscopische surveillance niet meer betrouwbaar is en colectomie de aangewezen 5351
behandeling is geworden [Giardiello 2001, Kartheuser 2006]. Na deze operatie is het van belang dat 5352
zowel het restcolon als een eventuele pouch regelmatig endoscopisch gecontroleerd worden op 5353
adenomen, om de kans op een colorectaal of pouch-carcinoom verder te reduceren. Helaas wordt 5354
soms daarna een aanvullende behandeling (medicamenteus, endoscopisch of chirurgisch) ook 5355
wenselijk of noodzakelijk. Voor patiënten met AFAP en MAP zijn de adviezen minder strikt en sterk 5356
afhankelijk van het klinisch beeld: meestal komen deze personen op den duur aan een subtotale 5357
colectomie toe, maar soms zal het mogelijk zijn om ontwikkeling van colorectaal carcinoom door 5358
regelmatige poliepectomieën te voorkomen. 5359
5360
Literatuurbespreking 5361
Endoscopische surveillance tot aan colectomie 5362
Endoscopische surveillance wordt geïndiceerd geacht vanaf het moment dat: 5363
1. de klinische diagnose adenomateuze polyposis wordt gesteld, 5364
2. de aanleg voor adenomateuze polyposis op DNA-niveau wordt vastgesteld (in principe vanaf 10-5365
12 jarige leeftijd) of 5366
3. de aanleg door middel van presymptomatische DNA-diagnostiek niet uitgesloten kan worden 5367
(indien er namelijk bij de indexpatiënt geen pathogene mutatie gevonden is, 50% risicodragers). 5368
Gezien de leeftijd waarop adenomen in het colon en rectum ontstaan, wordt door experts geadviseerd 5369
bij klassieke FAP op 10- tot 12-jarige leeftijd te beginnen met 2-jaarlijkse sigmoïdoscopie [Giardiello 5370
2001, The Polyposis Registry]. In geval van attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 5371
wordt geadviseerd surveillance op 18-jarige leeftijd te starten met 2-jaarlijkse coloscopie [Giardiello 5372
2001, The Polyposis Registry]. Voor MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) worden dezelfde 5373
surveillance adviezen gegeven. 5374
5375
Conclusies 5376
Endoscopische surveillance tot aan colectomie 5377
In geval van klassieke FAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 10 tot 12 jaar 5378
middels sigmoïdoscopie geadviseerd. 5379
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Polyposis Registry 2006 263
5380
5381
In geval van AFAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 18 jaar middels 5382
coloscopie geadviseerd. Voor MAP wordt in de literatuur een zelfde surveillance schema als bij AFAP 5383
geadviseerd 5384
Niveau 4: D Giardiello 2001 121
, Polyposis Registry 2006 263
, Vasen 2008, mening werkgroepleden 5385
5386
Zie voor surveillance na colectomie en referenties hoofdstuk 6.3 Behandeling. 5387
5388
5389
5390
8.1.4. Adenomateuze Polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 5391
5392
Start en interval coloscopische surveillance (tekst 2014) 5393
5394
Aanbevelingen 5395
De werkgroep is van mening dat voor patiënten en eerstegraadsfamilieleden met adenomateuze 5396
polyposis zonder APC of MUTYH mutatie surveillance wordt aanbevolen per subgroep volgens de 5397
volgende indeling: 5398
5399
Groep 1: meer dan 100 poliepen: 5400
o Patiënt zelf: Surveillance zoals bij FAP 5401
131
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
o 1e graads familielid: Coloscopie zoals bij FAP. Gastroscopie alleen indien bij coloscopie 5402
adenomen. 5403
Groep 2: 20 – 100 poliepen: 5404
o coloscopie 1 x per 3 jaar en gastroscopie 1 x per 5 jaar 5405
o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 3 jaar vanaf 45 jaar
# *. Gastroscopie alleen indien bij 5406
coloscopie >20 adenomen. 5407
Groep 3 : 10-20 poliepen en geen naast familielid met polyposis of CRC 5408
o < 55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar coloscopie en eenmalig gastroscopie. 5409
o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar
## * 5410
5411
o ≥ 55 jaar bij diagnose: volgens ‘poliep schema’ 5412
o 1e graadsfamilielid: Bevolkingsonderzoek. 5413
5414 # = Indien >50 jaar kan volstaan worden met 1-malig coloscopie. 5415
## = Bij ouders van de patiënt kan volstaan worden met 1-malig coloscopie en verder beleid afhankelijk van bevindingen. 5416
* = Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 jaar te stoppen met 5417
surveillance. 5418
5419
Referenties 5420
Geen studies gevonden. 5421
5422
8.2 Voorbereiding coloscopie 5423
Voorbereiding Coloscopie (tekst 2008, update in 2014) 5424
5425
Uitgangsvraag (consensus based/gereviseerd) 5426
Welke voorbereiding kan het best worden gebruikt voor een surveillance coloscopie met betrekking tot 5427
effectiviteit, veiligheid en acceptatie? 5428
5429
Literatuurbespreking 5430
In de literatuur worden voornamelijk drie type lavagemiddelen beschreven en vergeleken ter 5431
voorbereiding van het colon op een coloscopie. Het meest beschreven lavagemiddel is polyethyleen 5432
glycol (PEG). PEG is een isotone en iso-osmolaire oplossing waarbij netto vrijwel geen water- en 5433
elektrolyt-absorptie of -secretie optreedt. PEG kan worden gedronken in groot volume (4 liter) of in 5434
laag-volume (2 liter) in combinatie met een additionele laxans zoals bisacodyl of ascorbinezuur. 5435
Het tweede lavagemiddel is natrium fosfaat (NaP). Dit is een hyperosmolaire oplossing waarvan 5436
tweemaal een klein volume gedronken dient te worden (2 x 45 ml). NaP zorgt voor een plasma-water 5437
verschuiving naar het maagdarmstelsel, met een bijkomende verschuiving in de elektrolytbalans. 5438
Een derde lavagemiddel dat steeds vaker gebruikt wordt is natriumpicosulfaat. Dit is een 5439
contactlaxans dat in het colon door bacteriën wordt omgezet in de werkzame stof difenol, dat het 5440
slijmvlies van de dikke darm en het rectum stimuleert. Dit is een oplossing waarvan tweemaal 150ml 5441
gedronken dient te worden. 5442
5443
Effectiviteit lavagemiddelen 5444
4 liter PEG vs 2 liter PEG met ascorbinezuur 5445
Er zijn 5 RCTs bekend die de kwaliteit van darmvoorbereiding met 4 liter PEG hebben vergeleken met 5446
2 liter PEG met ascorbinezuur. In deze studies is geen significant verschil gevonden in de mate van 5447
schoonheid van het gehele colon [Jansen 2011, Pontone 2011, Corporaal 2010, Marmo 2010, Ell 5448
2008]. In 1 studie is tevens gekeken naar de darmvoorbereiding per colonsegment. In deze studie 5449
wordt in ieder segment een identieke kwaliteit van de darmvoorbereiding gevonden, zowel in het 5450
distale als in het proximale colon [Ell 2008]. 5451
5452
5453
132
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
PEG vs NaP 5454
Er zijn vijf meta-analyses bekend die PEG als darmvoorbereiding hebben vergeleken met NaP in een 5455
1 op 1 vergelijking [Belsey 2007, Hsu 1998, Juluri 2010, Tan 2006, Belsey 2012]. Drie van de vijf 5456
studies concludeerden dat de darmvoorbereiding significant minder vaak voldoende was bij het 5457
gebruik van PEG [Hsu 1998, Juluri 2010, Tan 2006]. De twee overige meta-analyses vonden geen 5458
significant verschil [Belsey 2007, Belsey 2012]. Deze twee meta-analyses hebben het meeste aantal 5459
studies geïncludeerd, aangezien de ene studie niet was beperkt tot RCT’s [Belsey 2006] en de andere 5460
studie van meest recente datum is [Belsey 2012]. 5461
Alle meta-analyses vonden een significante heterogeniteit tussen de geïncludeerde studies. Dit is 5462
waarschijnlijk te verklaren door een verscheidenheid aan factoren zoals moment van 5463
darmvoorbereiding, dieetinstructies, en het gebruik van extra laxantia. 5464
5465
Natriumpicosulfaat vs PEG 5466
In een meta-analyse uit 2012 zijn 5 RCT’s samengevoegd waarbij de darmvoorbereiding met PEG is 5467
vergeleken met natriumpicosulfaat. Er werd hierbij een niet significante trend gevonden dat 5468
voorbereiding met PEG beter zou werken dan voorbereiding met natriumpicosulfaat (OR 2.29, 95% CI 5469
0.78–6.73, p 0.12) [Belsey 2012]. Drie RCT’s die na deze datum zijn gepubliceerd tonen ieder een 5470
hogere proportie succesvolle darmvoorbereidingen met PEG dan met natriumpicosulfaat [Jansen 5471
2011, Kao 2011, Lawrance 2011]. Bij twee RCT’s uit dezelfde onderzoeksgroep waarbij 5472
natriumpicosulfaat gecombineerd met magnesiumcitraat werd vergeleken met PEG werd echter geen 5473
verschil in kwaliteit van darmvoorbereiding gevonden [Rex 2013, Katz 2013]. 5474
5475
Veiligheid lavagemiddelen 5476
Verschillende studies hebben aangetoond dat bij het gebruik van NaP water- en elektrolyt-5477
verschuivingen optreden die potentieel kunnen leiden tot hypokaliëmie, hypocalciëmie, 5478
hyperfosfatemie en hypernatriëmie [Hsu 1998, Tan 2006], en tevens een verhoogd risico geven op 5479
irreversibele nierschade. Een retrospectieve studie met 9799 patiënten vond dat darmvoorbereiding 5480
met NaP een verhoogd risico gaf op nierschade vergeleken met PEG (OR 2.35, 95% CI 1.15-3.66. 5481
p<0.001). Dit resulteert in een number needed to harm van 81 [Hurst 2007]. NaP kan verder 5482
complicaties geven bij patiënten met congestief hartfalen, ascites, megacolon of ileus. Er zijn enkele 5483
case-reports met een dodelijke afloop na gebruik van NaP [Fass 1993, Ullah 2002]. Op basis van 5484
deze studies raadt de European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) aan om NaP niet als 5485
standaard darmvoorbereiding te gebruiken [Hassan 2013]. 5486
Er is minder onderzoek gedaan naar de veiligheid van het gebruik van natriumpicosulfaat. Een RCT 5487
toonde een 10 keer verhoogd risico op mucosale inflammatie na het gebruik van natriumpicosulfaat of 5488
NaP in vergelijking met PEG [Lawrance 2011]. Verder zijn er casus beschreven van convulsies bij het 5489
gebruik van natriumpicosulfaat in combinatie met magnesiumcitraat [Health Canada 2013]. Contra-5490
indicaties voor het gebruik van natriumpicosulfaat zijn onder andere hartfalen, bekende of vermoede 5491
gastro-intestinale ulceratie, obstructie of perforatie, actieve inflammatoire darmaandoening, toxische 5492
colitis, toxisch megacolon, ileus, rabdomyolyse, ernstige dehydratie, hypermagnesiëmie en ernstig 5493
verminderde nierfunctie [Mathus-Vliegen 2013]. 5494
5495
Timing darmvoorbereiding 5496
Uit een meta-analyse, gebaseerd op 5 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken blijkt dat 5497
splitsing van de dosis darmspoeling over 2 dagen, met de helft van de totale hoeveelheid op de dag 5498
van het onderzoek, de effectiviteit van de darmvoorbereiding significant verbetert vergeleken met 5499
darmvoorbereiding de avond voor de coloscopie (OR, 95% CI: 3.7, 2.8-4.9)[Kilgore 2011]. Andere 5500
onderzoeken tonen aan dat voornamelijk het interval tussen de laatste lavagemiddelen en de 5501
coloscopie van belang is. Een maximale interval tussen de 3-8 uur lijkt hierbij gewenst. Bij een 5502
coloscopie die in de middag gepland staat, zou een split-dose voorbereiding dus niet noodzakelijk zijn, 5503
maar kan de volledige darmvoorbereiding op de dag van coloscopie worden ingenomen [Marmo 2010, 5504
Seo 2012, Eun 2011]. 5505
5506
133
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Conclusies 5507
Zowel polyethyleen glycol (PEG) als natrium fosfaat (NaP) en natriumpicosulfaat zijn effectieve 5508
darmlavage preparaten voor de voorbereiding op een coloscopie. 5509
Niveau 1: Hsu 1998, Tan 2006, Belsey 2007, Juluri 2010, Belsey 2012 5510
5511
NaP leidt tot verstoring van de elektrolytenbalans, met name tot hypokaliëmie, hypocalciëmie, 5512
hypernatriëmie en hyperfosfatemie en kan leiden tot irreversibele nierschade. 5513
Niveau 1: Hsu 1998, Tan 2006, Hurst 2007 5514
5515
NaP is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierfunctiestoornis, hartfalen, recent doorgemaakt 5516
myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, leverziekten, ascites of zoutrestrictie, elektrolyt-afwijkingen 5517
of vertraagde colonpassage-tijd zoals bij ileus of bij verzwakte patiënten. 5518
Niveau 3: Fass 1993, Ullah 2002, Hurst 2007 5519
5520
Natriumpicosulfaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen, maagretentie, bekende of 5521
vermoede gastro-intestinale ulceratie, obstructie of perforatie, actieve inflammatoire darmaandoening, 5522
toxische colitis, toxisch megacolon, ileus, misselijkheid en braken, acute buikaandoeningen die 5523
operatief ingrijpen vergen zoals acute appendicitis, rabdomyolyse, ernstige dehydratie, 5524
hypermagnesiëmie en ernstig verminderde nierfunctie. 5525
Niveau 3: Mathus-Vliegen 2013 5526
5527
Darmvoorbereiding verdeeld over de dag voorafgaand aan de coloscopie en de dag van de 5528
coloscopie reinigt het colon beter dan inname van darmvoorbereiding op de dag voor coloscopie. 5529
Niveau 1: Kilgore 2011 5530
5531
Overwegingen 5532
Een coloscopie wordt verricht om premaligne afwijkingen en vroege stadia van kanker in het colon op 5533
te sporen. Surveillance coloscopieën bij erfelijke aanleg voor colorectaal carcinoom (CRC) leiden tot 5534
een reductie van de morbiditeit en mortaliteit van CRC. Hierbij is het van belang om het gehele colon 5535
goed te kunnen beoordelen en ook kleine afwijkingen op te sporen. Om deze reden is het essentieel 5536
dat het colon goed gereinigd is. De ideale voorbereiding moet het colon volledig reinigen van vast en 5537
vloeibaar materiaal, geen beschadiging van de mucosa geven, gemakkelijk in te nemen zijn en goed 5538
geaccepteerd en verdragen worden door de patiënt, zonder bijwerkingen en met minimale elektrolyt-5539
verschuiving. Helaas bestaat deze ideale voorbereiding niet. 5540
5541
Voor patiënten met status na subtotale colectomie met ileorectale anastomose of proctocolectomie 5542
met pouch kan een volledige voorbereiding worden geven. Echter kan vaak met een gehalveerde 5543
hoeveelheid voorbereiding op de dag van het onderzoek volstaan worden. 5544
5545
Bij darmvoorbereiding voor een coloscopie gaat de voorkeur uit naar het gebruik van polyethyleen 5546
glycol (PEG), waarbij gekozen kan worden voor 4 liter PEG of 2 liter PEG en ascorbinezuur (+ ruime 5547
hoeveelheid heldere vloeistof. Hierbij wordt tevens een vezelarmdieet 24 uur voor de coloscopie 5548
geadviseerd. 5549
5550
Uit de focusgroep ingesteld voor de ontwikkeling van de richtlijn in 2008 kwam naar voren dat er 5551
behoefte is aan meer voorlichting over het darmonderzoek, waarbij patiënten graag informatie hebben 5552
over sedatie, pijnbestrijding en darmvoorbereiding. Het is van belang hier in de spreekkamer extra 5553
aandacht aan te besteden. 5554
5555
Voor de coloscopie voorbereiding van kinderen geldt een ander protocol dan voor volwassenen. Een 5556
landelijk protocol voor voorbereiding coloscopie bij kinderen is niet voorhanden, verwezen wordt naar 5557
lokale protocollen. 5558
5559
134
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Aanbevelingen 5560
Bij darmvoorbereiding voor een coloscopie is de werkgroep van mening dat de voorkeur uit dient te 5561
gaan naar het gebruik van polyethyleen glycol (PEG), waarbij gekozen kan worden voor 4 liter PEG of 5562
2 liter PEG en ascorbinezuur (+ ruime hoeveelheid heldere vloeistof). 5563
5564
De werkgroep is van mening dat darmvoorbereiding met natriumpicosulfaat of natriumfosfaat (NaP) 5565
alleen geïndiceerd is als darmvoorbereiding met PEG door de patiënt niet verdragen wordt of niet 5566
gewenst wordt te gebruiken. Vooraf aan het voorschrijven van deze middelen dient het bestaan van 5567
contra-indicaties uitgesloten te worden. 5568
5569
Een vezelarmdieet 24 uur voor de coloscopie wordt aanbevolen. 5570
5571
De werkgroep is van mening dat de voorbereiding kan het beste verdeeld worden over twee dagen, 5572
over de dag voor en de dag van de coloscopie. Bij een coloscopie in de middag kan ervoor gekozen 5573
worden om de gehele darmvoorbereiding op de dag zelf te geven. 5574
5575
Het wordt aanbevolen om bij patiënten met status na subtotale colectomie met ileorectale anastomose 5576
of proctocolectomie met pouch een gehalveerde hoeveelheid darmvoorbereiding op de dag van het 5577
onderzoek te geven. 5578
5579
De mogelijkheden voor sedatie, pijnbestrijding en darmvoorbereiding dienen voorafgaand aan de 5580
coloscopie te worden besproken met de patiënt (zie richtlijn sedatie buiten het OK complex). 5581
5582
Nieuwe referenties 5583
1. Jansen SV, Goedhard JG, Winkens B, et al. Preparation before colonoscopy: a randomized 5584
controlled trial comparing different regimes. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:897–902. 5585
doi:10.1097/MEG.0b013e32834a3444 5586
2. Pontone S, Angelini R, Standoli M, et al. Low-volume plus ascorbic acid vs high-volume plus 5587
simethicone bowel preparation before colonoscopy. World J Gastroenterol 2011;17:4689–95. 5588
doi:10.3748/wjg.v17.i42.4689 5589
3. Corporaal S, Kleibeuker JH, Koornstra JJ. Low-volume PEG plus ascorbic acid versus high-5590
volume PEG as bowel preparation for colonoscopy. Scand J Gastroenterol 2010;45:1380–6. 5591
doi:10.3109/00365521003734158 5592
4. Marmo R, Rotondano G, Riccio G, et al. Effective bowel cleansing before colonoscopy: A 5593
randomized study of split-dosage versus non-split dosage regimens of high-volume versus low-5594
volume polyethylene glycol solutions. Gastrointest Endosc 2010;72:313–20. 5595
doi:10.1016/j.gie.2010.02.048 5596
5. Ell C, Fischbach W, Bronisch HJ, et al. Randomized trial of low-volume PEG solution versus 5597
standard PEG + electrolytes for bowel cleansing before colonoscopy. Am J Gastroenterol 5598
2008;103:883–93. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01708.x 5599
6. Belsey J, Epstein O, Heresbach D. Systematic review: Oral bowel preparation for colonoscopy. 5600
Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;25:373–84. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.03212.x 5601
7. Hsu CW, Imperiale TF. Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavage versus 5602
sodium phosphate for colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 1998;48:276–82. 5603
doi:10.1016/S0016-5107(98)70191-9 5604
8. Juluri R, Eckert G, Imperiale TF. Meta-analysis: Randomized controlled trials of 4-L polyethylene 5605
glycol and sodium phosphate solution as bowel preparation for colonoscopy. Aliment Pharmacol 5606
Ther 2010;32:171–81. doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04326.x 5607
9. Tan JJY, Tjandra JJ. Which is the optimal bowel preparation for colonoscopy - A meta-analysis. 5608
Color. Dis. 2006;8:247–58. doi:10.1111/j.1463-1318.2006.00970.x 5609
10. Belsey J, Crosta C, Epstein O, et al. Meta-analysis: The relative efficacy of oral bowel 5610
preparations for colonoscopy 1985-2010. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:222–37. 5611
doi:10.1111/j.1365-2036.2011.04927.x 5612
135
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
11. Kao D, Lalor E, Sandha G, et al. A randomized controlled trial of four precolonoscopy bowel 5613
cleansing regimens. Can J Gastroenterol 2011;25:657–5614
62.http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3266156&tool=pmcentrez&rendertyp5615
e=abstract 5616
12. Lawrance IC, Willert RP, Murray K. Bowel cleansing for colonoscopy: Prospective randomized 5617
assessment of efficacy and of induced mucosal abnormality with three preparation agents. 5618
Endoscopy. 2011;43:412–8. doi:10.1055/s-0030-1256193 5619
13. Rex DK, Katz PO, Bertiger G, et al. Split-dose administration of a dual-action, low-volume bowel 5620
cleanser for colonoscopy: The SEE CLEAR i study. Gastrointest Endosc 2013;78:132–41. 5621
doi:10.1016/j.gie.2013.02.024 5622
14. Katz PO, Rex DK, Epstein M, et al. A dual-action, low-volume bowel cleanser administered the 5623
day before colonoscopy: results from the SEE CLEAR II study. Am J Gastroenterol 2013;108:401–5624
9. doi:10.1038/ajg.2012.441 5625
15. Hurst FP, Bohen EM, Osgard EM, et al. Association of oral sodium phosphate purgative use with 5626
acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2007;18:3192–8. doi:10.1681/ASN.2007030349 5627
16. Fass R, Do S, Hixson L. Fatal hyperphosphatemia following Fleet Phospo-Soda in a patient with 5628
colonic ileus. Am J Gastroenterol 1993;88:929–32. 5629
17. Ullah N, Yeh R, Ehrinpreis M. Fatal hyperphosphatemia from a phosphosoda bowel preparation. 5630
2002. doi:10.1097/00004836-200204000-00017 5631
18. Hassan C, Bretthauer M, Kaminski MF, et al. Bowel preparation for colonoscopy: European 5632
Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2013;45:142–50. 5633
doi:10.1055/s-0032-1326186 5634
19. Health Canada. Pico-Salax (sodium picosulfate/magnesium citrate) and convulsions. Can Advers 5635
React Newsl 2013;23:1–2. 5636
20. Mathus-Vliegen E, Pellisé M, Heresbach D, et al. Consensus guidelines for the use of bowel 5637
preparation prior to colonic diagnostic procedures: colonoscopy and small bowel video capsule 5638
endoscopy. Curr Med Res Opin 2013;29:931–45. doi:10.1185/03007995.2013.803055 5639
21. Kilgore TW, Abdinoor AA, Szary NM, et al. Bowel preparation with split-dose polyethylene glycol 5640
before colonoscopy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Gastrointest Endosc 5641
2011;73:1240–5. doi:10.1016/j.gie.2011.02.007 5642
22. Seo EH, Kim TO, Park MJ, et al. Optimal preparation-to-colonoscopy interval in split-dose PEG 5643
bowel preparation determines satisfactory bowel preparation quality: An observational prospective 5644
study. Gastrointest Endosc 2012;75:583–90. doi:10.1016/j.gie.2011.09.029 5645
23. Eun CS, Han DS, Hyun YS, et al. The timing of bowel preparation is more important than the 5646
timing of colonoscopy in determining the quality of bowel cleansing. Dig Dis Sci 2011;56:539–44. 5647
doi:10.1007/s10620-010-1457-1 5648
5649
5650
8.3 Compliance met coloscopische surveillance 5651
Compliance met coloscopische surveillance (tekst 2008, update 2014) 5652
5653
5654
Literatuurbespreking 5655
Erfelijkheidsadvisering bij Lynch syndroom en adenomateuze polyposis heeft als belangrijk doel de 5656
morbiditeit en mortaliteit die gevolg kunnen zijn van late diagnose en behandeling van colorectaal 5657
carcinoom te verlagen. Belangrijk is daarom de advisering over het te volgen controleschema. Bij 5658
Lynch syndroom bleek, dat er een belangrijke winst valt te behalen, indien de adviezen voor 5659
periodieke controle worden opgevolgd: een reductie van meer dan 50% in de incidentie van 5660
colorectaal carcinoom en een afname van 85% in totale mortaliteit [Jarvinen 1995, Jarvinen 2000]. 5661
Niet de effectiviteit van de periodieke controle is in het geding, maar wel het onvoldoende opvolgen 5662
van adviezen voor periodieke coloscopie [Lynch 1993]. Bij familiair colorectaal carcinoom varieerde 5663
het percentage compliance van 50% tot 80% [Houlston 1990, Vasen 1995, Stephenson 1993; 5664
Richardson 1995, Harris 2005, Kinney 2000], bij Lynch sydnroom van 63% tot 93% [Hadley 2004, 5665
136
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Ponz de Leon 2004, Jass 2001, Stanley 2000, Jarvinen 1995, Wagner 2005]. 5666
De vraag is nu welke factoren geassocieerd zijn met compliance, zodat aanbevelingen kunnen 5667
worden gegeven, die het gebruik van preventieve maatregelen optimaliseren. 5668
5669
Er zijn veel studies verricht naar de compliance met periodiek darmonderzoek bij individuen met een 5670
verhoogd risico op colorectaal carcinoom. Slechts in vier van deze studies zijn echter factoren 5671
geanalyseerd, die samenhangen met verminderde compliance [Lynch 1993, Hadley 2004, Halbert 5672
2004, Bleiker 2005, Bleiker 2013]. Ten eerste is de mutatiestatus van belang: bij mutatiedragers bleek 5673
de compliance hoger dan bij individuen, die hun mutatiestatus niet kenden. Andere factoren die 5674
positief gerelateerd bleken aan compliance waren oudere leeftijd [Hadley 2004] en een gevoel van 5675
controle op de ontwikkeling van colorectaal carcinoom door het laten verrichten van periodiek 5676
onderzoek [Halbert 2004]. In een Nederlandse studie waren ervaren obstakels bij het ondergaan van 5677
darmonderzoek zoals pijn en gêne negatief gecorreleerd aan compliance [Bleiker 2005]. De 5678
voorbereiding van de coloscopie werd als het meest belastende onderdeel van het darmonderzoek 5679
genoemd [Bleiker 2005]. Tevens kwam in deze Nederlandse studie naar voren dat niet in alle 5680
ziekenhuizen sedatie bij coloscopie werd aangeboden. Van de ondervraagden gaf 61% aan dat de 5681
mogelijkheid om sedatie te krijgen, de drempel om een coloscopie te ondergaan zou verlagen. 5682
Hiernaast bleek dat het ontvangen van herinneringsbrieven, met daarin een oproep voor 5683
darmonderzoek, positief geassocieerd was met compliance. Lynch beschreef op grond van een viertal 5684
case-studies, dat angst, ontkenning, een gebrek aan kennis over onderzoeksprocedures en financiële 5685
beperkingen een rol speelden bij het uitstellen van controles op colorectaal carcinoom [Lynch 1993]. 5686
In deze Amerikaanse studie speelden ziektekostenverzekeringen waarschijnlijk een andere rol spelen 5687
dan in de Nederlandse situatie. 5688
5689
Conclusies 5690
Bij Lynch syndroom is bij mutatiedragers de compliance met periodieke coloscopie hoger dan bij 5691
individuen uit deze families, die hun mutatiestatus niet kennen. 5692
Niveau 3: C Lynch 1993 204,
Hadley 2004 137
, Halbert 2004 138
, Bleiker 2005 32
5693
5694
Pijn en gêne tijdens coloscopie hebben een negatieve invloed op de compliance bij darmonderzoek. 5695
Niveau 3: C Bleiker 2005 32
5696
5697
Het ondergaan van lavage voorafgaand aan het darmonderzoek wordt als het meest belastende deel 5698
van het onderzoek ervaren. 5699
Niveau 3: C Bleiker 2005 32
5700
5701
Het aanbieden van sedatie zou de drempel voor darmonderzoek verlagen. 5702
Niveau 3: C Bleiker 2005 32
5703
5704
Herinneringsbrieven, met daarin een oproep voor darmonderzoek, zijn positief geassocieerd met 5705
compliance. 5706
Niveau 3: C Bleiker 2005 32
5707
5708
Angst, ontkenning, gebrek aan kennis over coloscopie en financiële beperkingen kunnen leiden tot het 5709
uitstellen van endoscopisch onderzoek. 5710
Niveau 4: D Lynch 1993 204
5711
5712
Overwegingen 5713
Er werd geen relevante literatuur gevonden over compliance met adviezen voor controle op andere 5714
met Lynch syndroom geassocieerde tumoren, met uitzondering van endometriumcarcinoom, of over 5715
compliance met adviezen voor controle bij adenomateuze polyposis. 5716
Wat betreft familiair colorectaal carcinoom is er veel literatuur over de - in de meeste gevallen 5717
éénmalige - opkomst voor darmonderzoek (sigmoïdoscopie, coloscopie) na een oproep onder 5718
137
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
eerstegraads familieleden van patiënten met colorectaal carcinoom. Het opkomstpercentage voor 5719
darmonderzoek lag in deze groepen lager dan het opkomstpercentage van individuen, die 5720
erfelijkheidsonderzoek- en advies hadden ontvangen. Voor darmonderzoek, uitgevoerd in deze 5721
(lagere) risicogroepen blijkt dat het nadrukkelijke advies van een arts het onderzoek te laten verrichten 5722
het opkomstpercentage positief beïnvloedt [Lewis 1996, James 2002, Holt 1991, Friedman 1999, 5723
Cibula 2003, Harris 1997]. 5724
5725
Uit de focusgroep, ingesteld voor de ontwikkeling van de eerste richtlijn van 2008 bleek, dat het voor 5726
patiënten belangrijk is dat de specialisten die de endoscopie uitvoeren over de procedure goed 5727
communiceren met de patiënt. 5728
5729
De tekst in deze richtlijn over compliance is gebaseerd op de literatuursearch welke is uitgevoerd voor 5730
de eerste richtlijn van 2008. In de jaren daarop volgend is nieuwe literatuur verschenen die hier niet is 5731
gerapporteerd [Aktan–Collan 2013, Bleiker 2013]. De resultaten van deze nieuwe literatuur 5732
ondersteunen bovenstaande conclusies. 5733
5734
Aanbevelingen 5735
De mogelijkheden voor sedatie, pijnbestrijding en darmvoorbereiding dienen voorafgaand aan de 5736
coloscopie te worden besproken met de patiënt (zie richtlijn sedatie buiten het OK complex). 5737
5738
Om compliance met darmonderzoek te verhogen, is het aan te bevelen herinneringsberichten te 5739
sturen met daarin een oproep voor het onderzoek. 5740
5741
Het is de verantwoordelijkheid van de patiënt dat hij zich voor de geadviseerde surveillace 5742
onderzoeken meldt. Het sturen van (electronische) berichten vanuit het centrum waar patiënt het 5743
surveillance advies kreeg kan hierbij een geheugensteun zijn. 5744
5745
Nieuwe referenties 5746
1. Aktan-Collan K, Kääriäinen H, Järvinen H, et al. A Psychosocial consequences of predictive 5747
genetic testing for Lynch syndrome and associations to surveillance behaviour in a 7-year follow-5748
up study. Fam Cancer. 2013 Dec;12(4):639-46. doi: 10.1007/s10689-013-9628-9. 5749
2. Bleiker EM, Esplen MJ, Meiser B, et al. 100 years Lynch syndrome: what have we learned about 5750
psychosocial issues? Fam Cancer. 2013 Jun;12(2):325-39. doi: 10.1007/s10689-013-9653-8. 5751
5752
5753
138
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
9 PSYCHOSOCIALE ZORG 5754
(tekst 2008, update in 2014) 5755
5756
Inleiding 5757
De zorg voor patiënten en familieleden, die vragen hebben over erfelijke darmkanker wordt voor een 5758
groot deel geleverd in de klinisch genetische centra. In deze centra vormt psychosociale begeleiding 5759
een integraal onderdeel van het traject van diagnostiek en voorlichting. 5760
Ook de huisarts wordt in toenemende mate geconfronteerd met vragen over familiaire risico's op 5761
darmkanker en wordt betrokken bij de psychosociale begeleiding van patiënten bij wie erfelijke aanleg 5762
voor darmkanker is vastgesteld. 5763
Daarnaast bestaan er ook de IPSO-instellingen. Dit zijn inloophuizen en psycho-oncologische centra 5764
in Nederland, gericht op psycho-oncologische begeleiding en ondersteuning van mensen met kanker 5765
en hun naasten. 5766
5767
5768
9.1 Erfelijkheidsadvisering 5769
(tekst 2008, update in 2014) 5770
5771
Literatuurbespreking 5772
Psychosociale gevolgen van DNA-diagnostiek en risicofactoren voor psychosociale problemen: 5773
Wereldwijd zijn in de afgelopen vijftien jaar de reacties op testuitslagen bij erfelijke darmkanker 5774
onderzocht, doorgaans met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten. Onderzocht zijn gevoelens 5775
van spanning, angst en depressie rond het erfelijkheidsonderzoek en zorgen over het krijgen van 5776
kanker. Daarbij zijn de uitkomsten bij mutatiedragers en niet-mutatiedragers met elkaar vergeleken. 5777
Bestudeerd is verder welke factoren voorspellende waarde zouden hebben voor het ontstaan van 5778
psychosociale problemen [Bleiker 2013]. 5779
5780
Na voorspellende DNA-diagnostiek trad bij gezonde familieleden, die geen mutatiedrager bleken te 5781
zijn, een vermindering van gevoelens van angst en depressie op. Ook bij gezonde familieleden, die 5782
mutatiedrager bleken te zijn, traden er over het algemeen geen negatieve reacties op lange termijn op 5783
[Meiser 2005]. Hoewel bij deze laatste groep de angst om kanker te krijgen kort na de testuitslag 5784
toenam, bleek deze angst na een jaar weer verminderd te zijn en binnen de norm voor de algemene 5785
populatie te liggen [Aktan-Collan 2000, Arver 2004, Meiser 2005, Claes 2005]. Een subgroep 5786
rapporteerde wel ernstige zorgen, waarvoor psychosociale zorg geïndiceerd was, maar gemiddeld 5787
genomen bereikten gevoelens van angst en depressie geen pathologische niveaus [Vernon 1997, 5788
Esplen 2003, Gritz 2005]. 5789
5790
De mate, waarin 'distress' (gevoelens van angst, spanning of depressie) aanwezig is voorafgaand aan 5791
erfelijkheidsonderzoek blijkt de beste voorspeller te zijn van ervaren distress na de testuitslag [Grits 5792
2005]. In een onderzoek van patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) bleken jongere leeftijd, 5793
vrouwelijk geslacht, een sterk belaste familieanamnese en een groter aantal ervaren verliezen in het 5794
persoonlijke leven voorspellende waarde te hebben voor het optreden van problemen bij de 5795
verwerking van de testresultaten [Esplen 2003]. In een Japans onderzoek was bij een klein deel 5796
(ongeveer 10%) van de respondenten sprake van posttraumatische stressverschijnselen na 5797
erfelijkheidsdiagnostiek, bij een even grote groep kwamen schuldgevoelens voor [Murakami 2004]. In 5798
een Belgische studie kwam uit interviewdata een aantal problemen naar voren, waaronder spanning 5799
rondom de test, problemen in de relatie met familieleden en belasting door periodieke controles [Claes 5800
2005]. Als in een familie geen oorzakelijke mutatie gevonden kan worden, terwijl er op grond van de 5801
stamboomgegevens toch vermoedelijk sprake is van een erfelijke vorm van darmkanker (zogenaamde 5802
non-informativiteit), kan ook dit tot angst en depressie leiden [Geirdal 2005]. 5803
5804
139
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Ook het sociale systeem speelt een belangrijke rol: bij onderzoek onder 120 patiënten met familiair 5805
voorkomen van borstkanker of darmkanker bleek dat psychosociale problematiek deels werd 5806
gecompenseerd door een sterk sociaal systeem [Carlsson 2004]. 5807
5808
Risicofactoren voor psychologische distress na DNA-diagnostiek zijn, naast een hoog niveau van 5809
distress in de fase voorafgaand aan het DNA-diagnostiek, ook: 5810
depressie in de voorgeschiedenis, 5811
een feitelijke uitslag die tegengesteld is aan de verwachte uitslag (met name bij mutatiedragers), 5812
het als eerste verkrijgen van een uitslag in een familie, 5813
een andere uitslag krijgen dan broers en zusters, 5814
sterfte aan kanker bij een naaste verwant [Meiser 2005]. 5815
In een Nederlandse studie bleek daarnaast ook gecompliceerde rouw een belangrijke voorspeller. Met 5816
name mutatiedragers die in hun jeugd een ouder hadden verloren aan kanker vormden een 5817
risicogroep [Van Oostrom 2006]. 5818
5819
De optimale vorm en inhoud van de psychosociale begeleiding in eerste, tweede en derde lijn: 5820
Pool onderscheidde drie vormen van psychosociale zorg bij chronische aandoeningen [Pool 2004]. 5821
Deze drie vormen kunnen ook worden onderscheiden bij erfelijke en familiaire darmkanker. 5822
5823
Basis psychosociale zorg 5824
Psychosociale zorg kan worden geboden als onderdeel van de reguliere medische zorg door 5825
huisartsen, klinisch genetici en andere medisch specialisten, genetisch consulenten en 5826
verpleegkundigen. Onder deze zorg valt het bespreken van psychosociale implicaties van erfelijke en 5827
familiaire darmkanker en zo nodig van verdere psychosociale hulpverlening. In het kader van 5828
genetische counseling hebben de klinisch geneticus of genetisch consulent naast de medische 5829
aspecten ook aandacht voor de psychosociale implicaties van het erfelijkheidsonderzoek. Deze 5830
psychosociale basiszorg bestaat uit luisteren, het geven van voorlichting, educatie, 5831
probleeminventarisatie en ondersteuning en vereist basisvaardigheden op het gebied van 5832
communicatie en gesprekstechniek [NCCZ 1995].In de huisartspraktijk komen patiënten vooral met 5833
vragen over kanker in de familie en de mogelijke consequenties ervan of voor het bespreken van 5834
vervolgstappen na een ongunstige uitslag van DNA-diagnostiek. Eerstelijns psychosociale begeleiding 5835
van patiënten met een risico op erfelijke of familiaire CRC behoort tot de kernactiviteiten van de 5836
huisarts [Watson 1999, Fry 1999, Emery 1999]. 5837
5838
Gespecialiseerde psychosociale zorg 5839
Een klein deel van de patiënten ervaart veel of ernstige problemen rond erfelijkheidsonderzoek. Voor 5840
deze patiënten is er gespecialiseerde psychosociale hulpverlening. Deze tweede vorm van 5841
psychosociale hulp kan langer duren en wordt vaak individueel en op indicatie aangeboden. De 5842
hulpverlening in het kader van oncogenetische aandoeningen wordt geboden door maatschappelijk 5843
werkers en psychologen die verbonden zijn aan de poliklinieken familiaire tumoren [Bleiker 2001]. 5844
Deze hulp is primair gericht op de gevolgen van tijdelijk of blijvend disfunctioneren van de patiënt en 5845
op de gevolgen voor het sociale systeem waarin de patiënt leeft [Van Riet 1997]. De hulp richt zich 5846
vooral op ondersteuning van besluitvorming, leren omgaan met de uitkomsten en implicaties van 5847
diagnostiek en op herstel van de balans tussen draagkracht en draaglast. Specifieke onderwerpen in 5848
de psychosociale hulpverlening bij genetische diagnostiek zijn: 5849
de communicatie over de uitslag met derden, 5850
verwerking van eerdere verliezen in de familie ten gevolge van kanker, 5851
het opvolgen van het levenslange surveillanceadvies, 5852
zorgen over het mogelijk verhoogde risico op kanker bij de kinderen. 5853
5854
Bij psychosociale ontsporing en het ontstaan van psychiatrische problemen (angstsyndromen, 5855
depressie) kan gerichte interventie, waaronder specifieke medicatie, noodzakelijk zijn [Keller 2004, 5856
140
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Fallowfield 2001]. In eerste instantie kan deze interventie door de huisarts geboden worden, bij 5857
complexe problematiek is psychiatrische verwijzing noodzakelijk. 5858
5859
Er werd geen literatuur gevonden over de effectiviteit van gespecialiseerde psychosociale interventies 5860
bij erfelijke darmkanker. Wel bleek uit een meta-analyse van studies van patiënten met kanker dat 5861
genoemde psychosociale interventies effectief zijn in de algemene oncologische populatie [Meyer 5862
1995]. 5863
5864
Psycho-educatie in groepen 5865
De meer gespecialiseerde psychosociale begeleiding rond genetische diagnostiek wordt soms 5866
cursorisch en groepsgewijs aangeboden aan patiënten. Deze psycho-educatie in groepen is gericht 5867
op het aanleren van vaardigheden die patiënten en familieleden moeten helpen om beter met hun 5868
ziekte of risico op ziekte om te gaan. Deze begeleiding is specifiek gericht op de psychosociale 5869
aspecten van genetische vraagstukken en wordt gegeven vanuit enkele afdelingen klinische genetica. 5870
5871
De verwachtingen van de patiënt ten aanzien van psychosociale begeleiding rond 5872
erfelijkheidsonderzoek: 5873
In de studie van Pieterse vonden patiënten die waren verwezen voor genetische counseling in 5874
verband met borstkanker of darmkanker vooral de aandacht voor emotionele aspecten en de kwaliteit 5875
van uitleg door de counselor van belang. Ongeveer 20% van de patiënten vond dat emotionele 5876
aspecten onvoldoende aandacht kregen. Hoe beter de counseling aan de verwachtingen voldeed, des 5877
te minder angst en stress werden ervaren [Pieterse 2005]. In een evaluatie van genetische counseling 5878
in Australië onder 122 patiënten bleek dat tevredenheid van patiënten vooral samenhing met 5879
‘perceived personal control' en de mate waarin counseling het psychologisch welbevinden van 5880
patiënten stimuleerde [Davey 2005]. Uit een Brits focusgroep-onderzoek over genetische counseling 5881
onder patiënten met darmkanker in de familie bleek dat patiënten vooral informatie en voorlichting van 5882
groot belang vonden en betere begeleiding wensten in het counselingproces [Stermer 2004]. 5883
5884
Conclusies 5885
Psychosociale gevolgen van DNA-diagnostiek en risicofactoren voor psychosociale ontsporing. 5886
Het is aangetoond dat counselen en testen op erfelijk colorectaal carcinoom in eerste instantie kan 5887
leiden tot verhoogde stress, maar de effecten zijn tijdelijk en verdwijnen bij de meeste mensen bij 5888
follow-up, onafhankelijk van de testuitslag. 5889
Niveau 2: B Arver 2004 (13)
, Meiser 2005 (218)
, Claes 2005 (66)
, Gritz 2005 (129)
, C Aktan-Collan 2000 (4)
, 5890
Esplen 2003 (101)
5891
5892
Er zijn aanwijzingen dat risicogroepen voor persisterende angst en depressie na testen op genetische 5893
aandoeningen (al dan niet met positieve testuitslag) patiënten zijn met tevoren aanwezige hoge 5894
niveaus van distress, een zwak sociaal systeem, en mutatiedragers die in hun jeugd een ouder 5895
hebben verloren aan kanker. 5896
Niveau 3: C Esplen 2003 (101)
, Carlsson 2004 (54)
, Van Oostrom 2007 (254)
5897
5898
Er zijn aanwijzingen dat het informeren van familieleden over de uitkomsten van genetische 5899
diagnostiek aanleiding kan zijn tot psychosociale problematiek binnen het familieverband. 5900
Niveau 3: B Claes 2005 (66)
5901
5902
De optimale vorm en inhoud van de psychosociale begeleiding in eerste, tweede en derde lijn. 5903
Er zijn aanwijzingen dat gespecialiseerde psychosociale begeleiding bij genetische diagnostiek bij 5904
voorkeur dient te bestaan uit ondersteuning bij risico-interpretatie, specifieke begeleiding in geval van 5905
een ongunstige uitslag en meer complexe problematiek. Deze begeleiding kan individueel maar soms 5906
ook in groepsverband gegeven worden. 5907
Niveau 4: D NCCZ 1995 (233)
, Van Riet 1997 (277)
5908
5909
141
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Alhoewel psychosociale begeleiding effectief is gebleken in de algemene oncologische populatie en 5910
meer in het algemeen bij patiënten met chronische lichamelijke aandoeningen zijn er geen 5911
aanwijzingen, dat bepaalde vormen van psychosociale interventie voor de begeleiding van patiënten 5912
met erfelijke en familiaire darmkanker superieur zouden zijn. 5913
Niveau 4: D Meyer 1995 (221)
, Pool 2004 (265)
5914
5915
De verwachtingen van de patiënt ten aanzien van psychosociale begeleiding rond 5916
erfelijkheidsonderzoek 5917
Patiënten vinden vooral duidelijke informatievoorziening en aandacht voor emotionele aspecten 5918
belangrijk in het proces van counseling over erfelijke darmkanker. 5919
Niveau 3: C Buchanan 2005 (353)
, Pieterse 2005 (258)
, Davey 2005 (83)
5920
5921
Overwegingen 5922
De psychosociale zorg kan op verschillende niveaus verleend worden: door de behandelend specialist 5923
(zoals de klinisch geneticus en de MDL-arts), door de huisarts, door de eerstelijns maatschappelijk 5924
werker/psycholoog en door de gespecialiseerde psychosociale hulpverlening in de klinisch genetische 5925
centra/poliklinieken familiaire tumoren. Verwijzing naar een gespecialiseerde psychosociale 5926
hulpverlener met ervaring in het behandelen van problematiek rond erfelijke tumoren en DNA-5927
diagnostiek moet in ieder(e) klinisch genetisch centrum / polikliniek familiaire tumoren mogelijk zijn. 5928
5929
Inschatting van mogelijke psychosociale problematiek dient op systematische wijze te gebeuren, 5930
bijvoorbeeld aan de hand van een checklist waarin risicofactoren zijn verwerkt [Eijzenga 2014, 5931
Eijzenga 2015]. 5932
5933
De belangrijkste componenten van psychosociale begeleiding rond genetische diagnostiek zijn: 5934
optimale voorlichting en communicatie, 5935
ondersteuning bij de interpretatie van risico's en bij communicatie daarover met de familie, 5936
het inschatten van aanwezige, psychosociale problematiek 5937
het inschatten van risico's op het ontstaan van psychosociale problematiek in de toekomst. 5938
Deze inschatting zou systematisch dienen te gebeuren, bijvoorbeeld aan de hand van een checklist. 5939
In geval van complexe psychosociale problematiek kan dan verwijzing voor gespecialiseerde 5940
begeleiding plaatsvinden. 5941
5942
Aanbevelingen 5943
Basis psychosociale begeleiding rond genetische diagnostiek dient onderdeel te zijn van de zorg 5944
verleend door de huisarts en door de in de centra betrokken hulpverleners, zoals MDL-artsen en 5945
(gespecialiseerd) verpleegkundigen. 5946
5947
Inschatting van mogelijke psychosociale problematiek dient op systematische wijze te gebeuren, 5948
bijvoorbeeld aan de hand van een checklist waarin risicofactoren zijn verwerkt. 5949
5950
Bij een hoog risico op of in geval van het ontstaan van psychosociale problematiek rond genetische 5951
diagnostiek dient een verwijzing naar een maatschappelijk werker of psycholoog plaats te vinden met 5952
ervaring op dit gebied. 5953
5954
De werkgroep is van mening dat verwijzing naar een gespecialiseerde psychosociale hulpverlener met 5955
ervaring in de problematiek rond erfelijkheidsonderzoek en DNA-diagnostiek in ieder(e) klinisch 5956
genetisch centrum of polikliniek familiaire tumoren mogelijk moet zijn. 5957
5958
Nieuwe referenties 5959
1. Eijzenga W, Bleiker EMA, Hahn DEE, et al. Psychosocial Aspects of Hereditary Cancer (PAHC) 5960
questionnaire: development and testing of a screening questionnaire for use in clinical cancer 5961
genetics. Psycho-oncology 2014. 5962
142
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
5963
2. Eijzenga W, Aaronson NK, Hahn DEE, et al. The effect of routine assessment of specific 5964
psychosocial problems on personalized communication, counselors' awareness, and distress 5965
levels in cancer genetic counseling practice: A randomized controlled trial. Journal of Clinical 5966
Oncology, 2014, 32 (27): 2998-3004 5967
3. Eijzenga W, Bleiker EM, Ausems MG, et al. Routine assessment of psychosocial problems after 5968
cancer genetic counseling: Results from a randomized controlled trial. Clinical Genetics 2015 May; 5969
87 (5): 419-27. 5970
4. Bleiker EMA, Esplen MJ, Meiser B, et al. 100 years Lynch Syndrome: What have we learned 5971
about psychosocial issues? Familial Cancer 2013, 12 (2): 325-339 5972
5973
5974
9.2 At-risk familieleden 5975
(tekst 2008, update in 2014) 5976
5977
Literatuurbespreking 5978
Wanneer bij een adviesvrager een erfelijke aanleg voor colorectaal carcinoom - zoals Lynch syndroom 5979
- is vastgesteld, is deze aanleg als regel overgeërfd vanuit vaders of moeders familie. Het is daarom in 5980
principe voor eerstegraads verwanten en overige leden uit de betreffende tak van de familie van 5981
belang om te weten, dat een mutatie is vastgesteld en dat zij een verhoogde kans hebben op 5982
dragerschap van deze aanlegfactor. De betreffende verwanten hebben dan de mogelijkheid om aan 5983
de hand van deze informatie eigen keuzen te maken. De vraag is op welke manier familieleden, die 5984
zich niet zelf gemeld hebben bij een klinisch genetisch centrum, geïnformeerd kunnen worden. 5985
5986
Bij erfelijke aanleg voor ziekten met goede mogelijkheden voor preventie heeft de arts te maken met 5987
mogelijk conflicterende belangen: enerzijds het recht van de patiënt op geheimhouding van informatie, 5988
anderzijds het belang, dat verwanten van de adviesvrager worden geïnformeerd. Er zijn hierover 5989
verschillende internationale en nationale richtlijnen gepubliceerd [Harris 2005, Offit 2004, Burke 2006, 5990
Godard 2006]. In het algemeen wordt een procedure geadviseerd, waarbij het informeren van 5991
verwanten loopt via de adviesvrager. Er is in de literatuur geen consensus, in professionele 5992
standaarden of in jurisprudentie, om tot regels te komen over het informeren van verwanten, zonder 5993
medewerking van de indexpatiënt c.q. tegens diens wil in. In Nederland is er geen juridisch 5994
verankerde of onderbouwde plicht van de hulpverlener om te zorgen voor het informeren van 5995
verwanten. 5996
5997
In een Belgische studie over families met een BRCA1/2-mutatie werd gevonden, dat de informatie, 5998
wanneer deze via de adviesvrager verspreid moet worden, in feite maar weinig verwanten bereikt, 5999
terwijl er bij die verwanten wel de wens aanwezig was, om nader geïnformeerd te worden [Sermijn 6000
2004]. De studie van Wagner gaf aan, dat de uptake van genetische testen in families met Lynch 6001
syndroom onvoldoende was [Wagner 2002]. In een Australische studie werd nagegaan, wat het effect 6002
zou zijn van het direct benaderen van verwanten door de geneticus [Suthers 2006]. Het betrof hier 6003
families met familiaire borst- en eierstokkanker, erfelijke darmkanker en PTEN Hamartoma Tumor 6004
Syndroom (PHTS, voorheen Cowden syndroom) syndroom. Een directe schriftelijke benadering leidde 6005
tot een sterke toename van verzoeken tot presymptomatische DNA-diagnostiek, terwijl er geen 6006
bijzondere problemen werden gemeld van verwanten. 6007
6008
Conclusies 6009
In Nederland is er geen juridisch verankerde of onderbouwde plicht van de hulpverlener om te zorgen 6010
voor het informeren van verwanten. 6011
Niveau 4: Harris 2005, Offit 2004, Burke 2006, Godard 2006, Menko 2013 6012
6013
143
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Er zijn aanwijzingen dat informatie voor verwanten over erfelijke aandoeningen met goede preventieve 6014
mogelijkheden, zoals erfelijke aanleg voor darmpoliepen en colorectaal carcinoom, vaak niet alle 6015
belanghebbenden bereikt. 6016
Niveau 4: D Sermijn 2004 (295)
, Suthers 2006 (316)
, Menko 2013 6017
6018
Overwegingen 6019
De algemene werkwijze binnen de klinisch-genetische centra is, dat in het gesprek met de 6020
adviesvrager aan deze wordt verzocht om familieleden te informeren. Als standaard wordt dit 6021
schriftelijk ondersteund met een brief aan de adviesvrager, (mede) bestemd voor deze verwanten, 6022
waarin wordt meegedeeld, dat er een erfelijke aandoening is vastgesteld met mogelijkheden voor 6023
preventie, en waarin verdere mogelijkheden voor de verwanten voor het verkrijgen van informatie zijn 6024
aangegeven. Het is niet bekend, in hoeverre de nu gevolgde werkwijze effectief is. Als at-risk 6025
familieleden zich niet melden, is veelal onduidelijk of deze verwanten al dan niet bereikt zijn en of zij 6026
dus wel of niet een geïnformeerde beslissing hebben kunnen nemen. 6027
6028
In de richtlijn ‘voorspellend DNA-onderzoek’ van de Commissie Kwaliteit van de Vereniging Klinische 6029
Genetica Nederland (versie november 2006) is het volgende commentaar gegeven bij de huidige 6030
hierboven geschetste werkwijze: 6031
6032
‘Recent is echter kritiek ontstaan op het dogmatisch vasthouden aan deze werkwijze in relatie tot 6033
behandelbare aandoeningen, waar verwanten die niet tijdig worden gediagnosticeerd een groot risico 6034
op gezondheidsschade lopen. Verschillende tussenoplossingen zijn denkbaar, bijvoorbeeld die, waar 6035
familieleden direct door de klinisch geneticus worden benaderd, nadat zij eerst door de indexpatiënt 6036
op de hoogte zijn gebracht, dat ze een brief kunnen verwachten. Impliciet dringt de vraag zich op in 6037
hoeverre de klinisch geneticus verantwoordelijkheid kan en moet dragen voor het feit dat relevante 6038
informatie daadwerkelijk terecht komt bij alle verwanten die van deze informatie voordeel zouden 6039
kunnen hebben. Het antwoord op deze vraag is nog niet geheel uitgekristalliseerd. Hoewel het 6040
benaderen van verwanten via een indexpatiënt in de meeste gevallen de voorkeur zal genieten - ook 6041
om praktische redenen - zijn er situaties denkbaar waar voor een directe manier van benaderen wordt 6042
gekozen'. 6043
6044
Juridisch zijn er geen beletselen voor een dergelijke aanpak, indien er toestemming is verkregen van 6045
de indexpatiënt voor het vrijgeven van informatie. 6046
6047
In 2012 is op initiatief van de Vereniging Klinische Genetica Nederland door een multidisciplinaire 6048
werkgroep een nieuwe richtlijn opgesteld voor het informeren van familieleden bij erfelijke aanleg voor 6049
kanker. Deze richtlijn is van toepassing bij familiair en erfelijk colorectaal carcinoom [Menko 2013]. 6050
6051
Aanbevelingen 6052
De werkgroep is van mening dat wanneer er in de familie een vastgesteld verhoogd risico op CRC is, 6053
verwanten via de adviesvrager geïnformeerd dienen te worden. Dit kan het best door schriftelijke 6054
ondersteuning om daadwerkelijke overdracht van informatie te faciliteren en de belasting voor de 6055
indexpatiënt te reduceren. 6056
6057
Voor de te volgen procedures wordt verwezen naar de richtlijn ‘Het informeren van familieleden bij 6058
erfelijke aanleg voor kanker‘ van de Vereniging Klinische Genetica Nederland. 6059
6060
Nieuwe referentie 6061
Menko FH, Aalfs CM, Henneman L, et al.; Dutch Society for Clinical Genetics. Informing family 6062
members of individuals with Lynch syndrome: a guideline for clinical geneticists. Fam Cancer. 2013 6063
Jun;12(2):319-24. doi: 10.1007/s10689-013-9636-9. PMID: 23535968 6064
6065
144
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
9.3 Kinderen met polyposis 6066
(tekst 2008, update in 2014) 6067
6068
Literatuurbespreking 6069
Kinderen die drager zijn van een pathogene APC-mutatie of die 50% kans hebben op aanleg voor 6070
FAP wordt geadviseerd zich vanaf 10 - 12 jarige leeftijd tweejaarlijks door middel van sigmoïdoscopie 6071
te laten onderzoeken. Omdat FAP zich al op de kinderleeftijd kan manifesteren, komen kinderen van 6072
een ouder die drager is van een APC-mutatie vanaf 10 - 12 jaar in aanmerking voor DNA-diagnostiek. 6073
Genetische diagnostiek bij kinderen roept andere vragen op dan diagnostiek bij volwassenen, door de 6074
bijzondere positie van het kind in het beslistraject. 6075
Clarke noemt vijf aspecten die in dit kader aandacht vragen: 6076
Het recht van ouders een test aan te vragen [Clark 1998]: 6077
De mentale ontwikkeling van het kind en daarmee de mogelijkheden van het kind, om in het 6078
beslissingsproces betrokken te worden. 6079
Inperking van het recht van het kind om in de toekomst eigen keuzes te maken. 6080
Verlies van het zelfvertrouwen bij het kind door het vaststellen van een genetische afwijking. 6081
Mogelijke stigmatisering van het kind op basis van de testuitslag. 6082
6083
De leeftijd, de mentale ontwikkeling van het kind en kenmerken van de betreffende aandoening 6084
bepalen hoe het kind betrokken dient te worden bij de besluitvorming over DNA-diagnostiek. 6085
Internationaal wordt vaak de leeftijdsgrens van 18 jaar aangehouden voor zelfstandige besluitvorming. 6086
In Nederland gelden de bepalingen uit de WGBO (Wet op de Geneeskundige 6087
Behandelingsovereenkomst): 6088
‘Een minderjarige die de leeftijd van zestien jaren heeft bereikt, is bekwaam tot het aangaan van een 6089
behandelingsovereenkomst ten behoeve van zichzelf, alsmede tot het verrichten van 6090
rechtshandelingen die met de overeenkomst onmiddellijk verband houden. 6091
Indien de patiënt minderjarig is en de leeftijd van twaalf maar nog niet die van zestien jaren heeft 6092
bereikt, is tevens de toestemming van de ouders die het gezag over hem uitoefenen of van zijn voogd 6093
vereist. De verrichting kan evenwel zonder de toestemming van de ouders of de voogd worden 6094
uitgevoerd, indien zij kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen, alsmede 6095
indien de patiënt ook na de weigering van de toestemming, de verrichting weloverwogen blijft wensen'. 6096
6097
Bij de counseling van kinderen moet uiteraard rekening worden gehouden met hun mentale 6098
ontwikkeling [Lessick 1998]. Het feit dat een kind in staat is medische of genetische feiten te begrijpen 6099
biedt geen garantie, dat de informatie ook werkelijk verwerkt is. Competentie tot besluitvorming houdt 6100
meer in dan het in staat zijn feitelijke informatie te begrijpen: het behelst ook het kunnen maken van 6101
overwogen keuzes, passend bij de individuele situatie, de familiesituatie en leefstijl, en het vermogen 6102
om risico's, voor- en nadelen en alternatieven te overwegen [Lessick 1998]. Kinderen worden 6103
beïnvloed door het van nabij meemaken van ziekte en door bezorgdheid voor zieke familieleden. De 6104
volgende vragen bleken voor kinderen relevant [McConkie-Rosell 2004]: 6105
Wat is hun eigen ervaring met de ziekte. 6106
Welke informatie hebben ze over de ziekte gekregen. 6107
Welke emotionele aspecten van de ziekte hebben zij ervaren. 6108
Wat kunnen zij doen met negatieve emoties. 6109
Hebben zij zelf een reden om zich te laten testen. 6110
Hebben ze begrepen wat een testuitslag kan inhouden. 6111
6112
Er zijn slechts twee studies verricht naar de psychologische gevolgen op langere termijn van DNA-6113
diagnostiek bij kinderen uit families met FAP [Michie 2001, Codori 2003]. Hieruit bleek, dat er ook na 6114
langere tijd geen klinisch significante angstsymptomen optraden, al was er kort na de uitslag dikwijls 6115
meer onrust en angst bij een ongunstige uitslag. Bij aantonen van dragerschap bleken kinderen van 6116
moeders met FAP meer gedragsproblemen te hebben dan kinderen van wie de vader FAP had 6117
[Codori 2003]. In gezinnen waarin het ene kind wel, en het andere kind geen mutatiedrager bleek te 6118
145
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
zijn werden meer problemen ervaren dan in gezinnen waarin alle kinderen de betreffende aanleg 6119
hadden geërfd. Ook kinderen, die zelf geen mutatiedrager waren, maar wel een broer of zus hadden 6120
die drager was, hadden angstsymptomen [Codori 2003]. De extra aandacht voor het kind met de 6121
aanleg voor FAP kon tot jaloerse reacties leiden van een kind zonder die aanleg. 6122
6123
De vaststelling, dat kinderen in deze studies in het algemeen geen schade leken te ondervinden, kan 6124
samenhangen met de steun die zij tijdens het onderzoek ontvingen, zowel van de ouders als van 6125
hulpverleners [Michie 2001]. In de meeste klinisch genetische centra zijn psychosociale hulpverleners 6126
direct betrokken bij aanvragen voor presymptomatisch DNA-onderzoek bij minderjarigen. 6127
6128
Conclusie 6129
Er zijn aanwijzingen dat DNA-diagnostiek bij minderjarigen doorgaans niet leidt tot psychische schade, 6130
wanneer de aanvraag plaatsvindt in het kader van een testprotocol voor minderjarigen, waarin 6131
psychosociale begeleiding gewaarborgd is. 6132
Niveau 3: C Codori 2003 (73)
, Michie 2001 (223)
6133
6134
Overwegingen 6135
Uit de bijeenkomsten van de focusgroep ingesteld voor de eerste richtlijn (versie 2008) is gebleken dat 6136
patiënten onvoldoende voorlichting ervaren over periodiek onderzoek bij kinderen en over de timing 6137
van DNA-diagnostiek. 6138
Ook kwam naar voren dat het - afgezien van de informatie op www.erfelijkheid.nl en www.bogi.nl- 6139
ontbreekt aan goed voorlichtingsmateriaal over erfelijkheid en FAP voor kinderen. 6140
6141
Aanbevelingen 6142
Indien DNA-onderzoek naar een APC-mutatie voor een kind (vanaf de leeftijd van 10 - 12 jaar) wordt 6143
aangevraagd, wordt geadviseerd counseling en psycho-educatie aan te bieden aan ouders èn kind. 6144
6145
Er wordt geadviseerd voorlichtingsmateriaal voor kinderen met FAP in verschillende leeftijdsgroepen 6146
te ontwikkelen. 6147
6148
Voorlichting aan kinderen met FAP dient plaats te vinden in een gespecialiseerd centrum, waarin 6149
psychosociale begeleiding gewaarborgd is. 6150
6151
6152
9.4 Reproductieve aspecten 6153
(tekst 2008, update in 2014) 6154
6155
Uitgangsvraag (consensus based/gereviseerd) 6156
Welke counseling en advisering is wenselijk ten aanzien van kinderwens, zwangerschap en preventie 6157
van overdragen van de mutatie? 6158
6159
Preconceptionele erfelijkheidsadvisering 6160
Literatuurbespreking 6161
Preconceptionele erfelijkheidsadvisering (voorafgaande aan een zwangerschap) is bedoeld om 6162
toekomstige ouders te informeren over overdraagbaarheid van de erfelijke afwijking en de 6163
reproductieve opties gericht op het vermijden van het risico dat de mutatie aan nakomelingen wordt 6164
doorgegeven, de mogelijkheid en de procedure van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) en 6165
prenatale diagnostiek (PND). Kinderen van patiënten met Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP) 6166
hebben 50% kans om deze aanleg te erven. Bij klassieke FAP ontstaan de poliepen op een leeftijd 6167
tussen de 10 en 30 jaar en ontstaat in bijna 100% van de gevallen CRC (meestal tussen de 35 en 45 6168
jaar) indien geen profylactische operatie wordt verricht. Lynch syndroom gerelateerde tumoren zijn 6169
‘late onset’ tumoren. Kinderen van mutatiedragers hebben 50% kans op dragerschap en de ziekte 6170
treedt pas op volwassen leeftijd op. Een groot deel van de vrouwen en mannen met een erfelijke 6171
146
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
aanleg voor borst- en eierstokkanker (op basis van een BRCA-mutatie) maakt zich zorgen over het 6172
mogelijk doorgeven van de mutatie aan nakomelingen [Staton 2008, Quinn 2010a]. Op basis van 6173
klinische ervaring kan worden aangenomen dat dit eveneens geldt voor mannen en vrouwen met een 6174
mutatie geassocieerd met Lynch syndroom. De perceptie van de ernst van een aandoening wordt in 6175
belangrijke mate bepaald door persoonlijke ervaringen met deze aandoening [Clancy 2010, 6176
Ormondroyd 2011]. Dragerschap van een genmutatie, geassocieerd met het krijgen van kanker, kan 6177
invloed hebben op de kinderwens. Paren van wie één van beide partners een dergelijke genmutatie 6178
heeft, worden geconfronteerd met het feit dat er 50% risico is dat de genmutatie wordt doorgegeven 6179
aan het kind. 6180
Er zijn verschillende mogelijkheden om dit risico te vermijden. Naast de mogelijkheid om af te zien van 6181
het krijgen van genetisch eigen kinderen (adoptie, eiceldonatie c.q. zaadceldonatie), kunnen paren 6182
ook opteren voor pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) en prenatale diagnostiek (PND). 6183
Paren die gebruik (willen) maken van reproductieve opties als PND en PGD beogen hiermee 6184
toekomstig lijden bij hun nakomelingen te voorkomen [Clancy 2010]. Late onset aandoeningen zoals 6185
erfelijke vormen van kanker worden niet noodzakelijkerwijs als minder ernstig beschouwd dan 6186
aandoeningen die zich vanaf de geboorte of op kinderleeftijd openbaren [Clancy 2010]. De mate 6187
waarin verschillende reproductieve opties door paren als acceptabel worden beschouwd om het 6188
doorgeven van de aanleg voor kanker te vermijden, hangt onder meer af van hun persoonlijke 6189
overtuigingen en hun persoonlijke ervaringen met kanker [Ormondroyd 2011]. 6190
Er zijn veel ethische aspecten verbonden aan reproductieve technologieën, op basis waarvan 6191
betrokkenen een persoonlijke afweging zullen moeten maken. PGD en PND zijn beide voor de vrouw 6192
lichamelijk en psychisch belastend en ingrijpend [Lavery 2002]. In Nederland zijn PGD en PND sinds 6193
2010 toegestaan bij erfelijke kankersyndromen, zoals erfelijke borst-, eierstok- en darmkanker. In 6194
Engeland is Lynch syndroom al in september 2006 als reden voor PGD erkend en ook in andere 6195
omringende landen (Frankrijk, Italië) vindt deze procedure plaats bij late onset familiaire kanker 6196
[Simpson 2005, Moutou 2006]. Op de website www.pgdnederland.nl is over deze methoden meer 6197
informatie te vinden. Beide methoden worden hieronder toegelicht. 6198
Reproductieve opties 6199
Literatuurbespreking 6200
Prenatale diagnostiek (PND) 6201
Bij Prenatale Diagnostiek (PND) komt de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand. PND is een 6202
techniek die plaatsvindt in de vroege zwangerschap. Doel van dit onderzoek is om de zwangerschap 6203
te beëindigen in geval de foetus de genmutatie heeft. Immers, als het paar alsnog zou besluiten een 6204
zwangerschap van een foetus die de mutatie draagt toch door te laten gaan, is het toekomstige kind 6205
van het paar als ‘minderjarige’ getest en is zijn/haar recht op een autonome keuze om wel of niet DNA 6206
onderzoek te doen naar de genmutatie (‘recht om niet te weten’) geschonden [Borry, 2009]. 6207
De diagnostiek betreft een vlokkentest of vruchtwaterpunctie die plaatsvindt tussen 11 en 13 weken 6208
zwangerschapsduur en hierbij wordt onderzocht of de foetus drager is van de bekende genmutatie. 6209
6210
Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) 6211
In het kader van artikel 2 van de Wet op de Bijzondere Medische Verrichtingen heeft het Maastricht 6212
Universitair Medisch Centrum (MUMC) vergunningen van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn 6213
en Sport voor de bijzondere functies IVF en PGD. Sinds voorjaar 2009 is in het Planningsbesluit 6214
klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering de indicatie ‘late onset kanker’ toegestaan. 6215
Naast het MUMC zijn drie centra toegevoegd waar de IVF procedure kan worden verricht, waarna de 6216
voor analyse afgenomen cellen op transport kunnen worden gesteld naar Maastricht voor de 6217
daadwerkelijke diagnostiek. Deze transport-PGD wordt uitgevoerd in de IVF-centra van het UMC 6218
Utrecht en het UMC Groningen en het AMC Amsterdam. PGD is een techniek die altijd samengaat 6219
met geassisteerde voortplanting. Bij PGD, in de volksmond ook wel ‘embryoselectie’ genoemd, 6220
worden door middel van een IVF-procedure embryo’s tot stand gebracht. Voordat deze embryo’s 6221
teruggeplaatst worden in de baarmoeder, worden in het laboratorium één cel van deze pre-embryo’s 6222
147
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
afgenomen. Deze cellen worden onderzocht op de aanwezigheid van de bij de ouder bekende 6223
genmutatie. Alleen embryo’s zonder genmutatie komen in aanmerking voor terugplaatsing in de 6224
baarmoeder (embryoselectie). Op deze manier wordt de geboorte van een kind met de genmutatie 6225
voorkomen. Er wordt daarbij geen onderscheid gemaakt tussen mannelijke en vrouwelijke embryo’s. 6226
De kans op een voldragen zwangerschap per PGD procedure is, na terugplaatsing van één of twee 6227
niet-aangedane embryo’s, ongeveer 20-25%. Bij de afweging om wel of geen PGD te doen, zal ook de 6228
actuele gezondheidstoestand en de prognose van de wensouder met (de genmutatie voor) erfelijke 6229
darmkanker worden meegenomen. 6230
6231
Zwangerschap met donorgameten (eicel- of zaadceldonatie) 6232
Wanneer een toekomstige ouder besluit om het doorgeven van de mutatie te voorkomen, kan ook 6233
gekozen worden voor een zwangerschap met donorgameten. Wanneer de toekomstige moeder de 6234
mutatiedraagster is, kan een zwangerschap alleen tot stand gebracht worden via een IVF-procedure 6235
met donoreicellen. Wanneer de toekomstige vader de mutatiedrager is, kan via donorsemen een 6236
zwangerschap tot stand worden gebracht. Het is niet bekend hoe vaak in Nederland dit verzoek 6237
gedaan wordt [Cameron 1989]. 6238
6239
Adoptie 6240
Sommige paren waarvan één drager is van een mutatie voor late onset kanker, zullen besluiten af te 6241
zien van het krijgen van genetisch eigen kinderen [Quinn 2010a]. Hoe vaak mutatiedraagsters, 6242
vanwege het feit dat ze drager zijn, afzien van eigen kinderen en om die reden kiezen voor adoptie, is 6243
niet bekend. Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar de incidentie en de ervaring van 6244
patiënten met deze keuze-optie. 6245
Iedere volwassene in Nederland mag een adoptieprocedure starten. Het samen adopteren van een 6246
kind is alleen mogelijk voor gehuwden. In alle andere gevallen is sprake van een één-ouderadoptie. 6247
De partner kan in een later stadium partneradoptie aanvragen. Verder mogen de aanvragers op het 6248
moment van aanmelding niet ouder zijn dan 45 jaar. Onder bepaalde omstandigheden kan een 6249
uitzondering verleend worden. Het leeftijdsverschil tussen de oudste ouder en het kind mag niet meer 6250
dan 40 jaar bedragen. Een aanvrager van 42 jaar bijvoorbeeld komt alleen in aanmerking voor adoptie 6251
van kinderen die op het moment van voorstel twee jaar of ouder zijn. Er wordt een medische 6252
verklaring gevraagd. Voor voorwaarden en de procedure zie: www.adoptie.nl. 6253
6254
Afzien van nageslacht 6255
Hoe vaak mutatiedragers, vanwege het feit dat ze drager zijn, afzien van nageslacht en om die reden 6256
kiezen voor kinderloosheid, is niet bekend. Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar de 6257
incidentie en ervaring van patiënten met deze keuze-optie. 6258
6259
Counseling 6260
Counseling van paren met een kinderwens wordt bij voorkeur gedaan in een centrum door 6261
deskundigen (gynaecologen en klinisch genetici) met kennis van de verschillende mogelijkheden, 6262
technieken en verwijscriteria. Er zijn enkele beschrijvende artikelen waarin reproductieve genetische 6263
counseling ter sprake komt bij het Lynch syndroom [Simpson 2005, Moutou 2006, Fiorentino 2006, 6264
Petersen 1996] en in een review over PGD [Lynch 1996].In enkele publicaties komen specifiek de 6265
ethische aspecten van prenatale of pre-implantatie genetische diagnostiek in deze patiëntencategorie 6266
aan de orde [Clancy 2009, Orthomel 2010]. 6267
6268
Tijdens counseling over reproductieve opties dient feitelijke informatie te worden gegeven met 6269
aandacht voor emoties en ethiek, zodat paren een gefundeerde en weloverwogen beslissing kunnen 6270
nemen [Hershberger 2010, Clancy 2010]. Het principe van non-directiviteit dan wel shared decision 6271
making dient hierbij zoveel mogelijk te worden gehanteerd. 6272
Psychosociale begeleiding en ondersteuning bij de besluitvorming aangaande reproductieve opties en 6273
dilemma’s wordt geboden op alle afdelingen Klinische Genetica en Voortplantingsgeneeskunde van 6274
de Universitair Medische Centra. 6275
148
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6276
Conclusies 6277
Er is voor (aanstaande) ouders met dragerschap van late onset kankersyndromen zoals onder andere 6278
Lynch syndroom en FAP een aantal reproductieve opties mogelijk. Deze opties dienen in de 6279
counseling bij echtparen met kinderwens ter sprake te komen. 6280
6281
Tijdens counseling over reproductieve opties wordt geadviseerd voldoende feitelijke informatie te 6282
geven, emotionele reacties te worden geëxploreerd en ethische aspecten aan bod te laten komen, 6283
zodat paren een gefundeerde en weloverwogen beslissing kunnen nemen over de voor hen meest 6284
passende reproductieve optie. 6285
6286
Overwegingen 6287
PGD wordt in Nederland uitsluitend verricht in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, met 6288
satellietcentra in het Universitair Medisch Centrum Groningen, het Universitair Medisch Centrum 6289
Utrecht en het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. De wensmoeder mag daarvoor niet 6290
ouder zijn dan 40 jaar. PGD wordt alleen verricht als de ouders akkoord gaan met embryoselectie en 6291
terugplaatsing van een niet-aangedaan embryo. 6292
6293
PND kan met elke gynaecoloog in een Universitair Medisch Centrum waar PND faciliteiten aanwezig 6294
zijn, besproken worden. PND wordt alleen verricht als de ouders bereid zijn tot abortus provocatus in 6295
het geval van een aangedane foetus. 6296
6297
Zwangerschapswens met donorgameten kan in principe in elk centrum voor 6298
voortplantingsgeneeskunde besproken worden, maar er is een beperkt aanbod en derhalve lange 6299
wachtlijsten voor donorgameten. 6300
6301
Counseling en voorlichting over mogelijkheden en voorwaarden voor adoptie gebeurt in centra voor 6302
voortplantingsgeneeskunde. Adoptie is alleen mogelijk indien de wensouders jonger zijn dan 45 jaar. 6303
6304
Aanbevelingen 6305
De werkgroep is van mening dat dragers van een mutatie die predisponeert voor een late onset 6306
maligniteit door de klinisch geneticus gewezen dienen te worden op de mogelijkheid van 6307
preconceptionele counseling in een gespecialiseerd centrum. 6308
6309
De werkgroep is van mening dat aanstaande ouders met een mutatie die predisponeert voor een late 6310
onset maligniteit in aanmerking komen voor counseling over (preventie van) de kans op 6311
overdraagbaarheid van de erfelijke aanleg op hun toekomstige kinderen en mogelijke opties (PND, 6312
PGD, donorgameten, adoptie). 6313
6314
De werkgroep is van mening dat toekomstige ouders non-directief gecounseld en begeleid dienen te 6315
worden bij het maken van hun keuze. 6316
6317
Nieuwe referenties 6318
1. Borry P, Howard HC, Sénécal K, AvardD.Health-related direct-to-consumergenetictesting: a 6319
review of companies' policieswithregardtogenetictesting in minors.Fam Cancer. 2010 Mar;9(1):51-6320
9. doi: 10.1007/s10689-009-9253-9. Epub 2009 Jun 2 6321
2. Clancy T. A clinicalperspective on ethicalargumentsaroundprenatal diagnosis 6322
andpreimplantationgenetic diagnosis for later onsetinheritedcancerpredispositions. Fam Cancer. 6323
2010 Mar;9(1):9-14. doi: 10.1007/s10689-009-9271-7. Epub 2009 Jul 31. 6324
3. Cobben JM, Bröcker-Vriends AH, Leschot NJ. Prenatal diagnosis for hereditary predisposition to 6325
mammary and ovarian carcinoma--defining a position. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002 Aug 6326
3;146(31):1461-5. 6327
149
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
4. Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A, De Palma R, Kahraman S, Iacobelli M, Trengia V, Caserta D, 6328
Bonu MA, Borini A, Baldi M.Strategiesandclinicaloutcome of 250 cycles of PreimplantationGenetic 6329
Diagnosis for single gene disorder.s Hum Reprod. 2006 Mar;21(3):670-84. Epub 2005 Nov 25. 6330
5. Fortuny D, Balmaña J, Graña B, Torres A, Ramón y Cajal T, Darder E, Gadea N, Velasco A, 6331
López C, Sanz J, Alonso C, Brunet J.Opinion aboutreproductivedecision making 6332
amongindividualsundergoing BRCA1/2 genetictesting in a multicentre Spanish cohort.Hum 6333
Reprod. 2009 Apr;24(4):1000-6. doi: 10.1093/humrep/den471. Epub 2008 Dec 26. 6334
6. Hershberger PE, Pierce PF.Conceptualizingcouples' decision making in PGD: emergingcognitive, 6335
emotional, andmoraldimensions. PatientEducCouns. 2010 Oct;81(1):53-62. doi: 6336
10.1016/j.pec.2009.11.017. Epub 2010 Jan 8 6337
7. Julian-Reynier C, Chabal F, Frebourg T, Lemery D, Noguès C, Puech F, Stoppa-6338
LyonnetD.Professionalsassess the acceptability of preimplantationgenetic diagnosis andprenatal 6339
diagnosis for managing inheritedpredispositiontocancer. 6340
8. Lavery SA, Aurell R, Turner C, Castello C, Veiga A, Barri PN, Winston RM.Preimplantationgenetic 6341
diagnosis: patients' experiencesand attitudes.Hum Reprod. 2002 Sep;17(9):2464-7. 6342
9. Moutou C, Gardes N, Nicod JC, Viville S.Strategiesandoutcomes of PGD of familialadenomatous 6343
polyposis. Mol Hum Reprod. 2007 Feb;13(2):95-101. Epub 2006 Nov 17. 6344
10. Ormondroyd E, Donnelly L, Moynihan C, Savona C, Bancroft E, Evans DG, Eeles R, Lavery S, 6345
Watson M.Attitudes toreproductivegenetictesting in womenwho had a positive BRCA test 6346
beforehavingchildren: a qualitative analysis.Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):4-10. doi: 6347
10.1038/ejhg.2011.146. Epub 2011 Aug 3. 6348
11. Orthomel 2010 6349
12. Petersen GM. Genetictestingandcounselling in familialadenomatous polyposis. Oncology 6350
1996;10:89-94. 6351
13. Simpson JL1, Carson SA, Cisneros P.Preimplantationgenetic diagnosis (PGD) 6352
forheritableneoplasia. J Natl Cancer InstMonogr. 2005;(34):87-90. 6353
14. Staton AD, Kurian AW, Cobb K, Mills MA, Ford JM. Cancer risk reductionandreproductive 6354
concerns in female BRCA1/2 mutation carriers. Fam Cancer. 2008;7(2):179-86. Epub 2007 Nov 6355
17. 6356
15. Eijzenga W, Bleiker EM, Ausems MG, Sidharta GN, Kolk LE vd, Velthuizen ME, Hahn DE, 6357
Aaronson NK. Routine assessment of psychosocial problems after cancer genetic counseling: 6358
Results from a randomized controlled trial. Clinical Genetics 2015 May; 87 (5): 419-427. 6359
16. Eijzenga W, Aaronson NK, Hahn DEE, Sidharta G, Kolk L vd, Velthuizen M, Ausems, MGE, 6360
Bleiker EMA. The effect of routine assessment of specific psychosocial problems on personalized 6361
communication, counselors' awareness, and distress levels in cancer genetic counseling practice: 6362
A randomized controlled trial. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32 (27): 2998-3004. 6363
17. Bleiker EMA, Esplen MJ, Meiser B, Petersen HV, Patenaude AF. 100 years Lynch Syndrome: 6364
What have we learned about psychosocial issues? Familial Cancer 2013, 12 (2): 325-339. 6365
18. Menko FH, Aalfs CM, Henneman L, Stol Y, Wijdenes M, Otten E, Ploegmakers MM, Legemaate J, 6366
Smets EM, de Wert GM, Tibben A; Dutch Society for Clinical Genetics.Informing family members 6367
of individuals with Lynch syndrome: a guideline for clinical geneticists.Fam Cancer. 2013 6368
Jun;12(2):319-24. doi: 0.1007/s10689-013-9636-9.PMID: 23535968 6369
6370
6371
10 MAATSCHAPPELIJKE GEVOLGEN 6372
(tekst 2008) 6373
6374
Inleiding 6375
Voor nadere informatie wordt verwezen naar de website van de Vereniging Klinische Genetica 6376
Nederland. 6377
6378
150
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Literatuurbespreking 6379
Naast psychosociale gevolgen kan DNA-diagnostiek ook op maatschappelijk gebied consequenties 6380
hebben. Het gaat hier met name om consequenties op het terrein van de toegang tot particuliere 6381
verzekeringen en (in minder mate) tot werk. Op het terrein van de toegang tot particuliere levens- en 6382
arbeidsongeschiktheidsverzekeringen is tot op zekere hoogte in bescherming voorzien in de Wet op 6383
de Medische Keuringen (in werking sinds 1998) en het Moratorium erfelijkheidsonderzoek van het 6384
Verbond van Verzekeraars (in werking sinds 1990). 6385
6386
Deze bescherming is rond erfelijke darmkanker niet geheel dekkend. Rond erfelijke darmkanker is 6387
allereerst van belang dat op grond van artikel 5 Wet op de Medische Keuringen door de verzekeraar 6388
onder de 'vragengrens' geen vragen mogen worden gesteld over (het hebben ondergaan en de 6389
uitkomst van) onderzoek naar erfelijke aanleg voor ziekten bij de aanvrager zelf en/of diens 6390
familieleden. Als vragengrens geldt een bedrag van 160.000 euro voor levensverzekeringen en voor 6391
arbeidsongeschiktheidsverzekeringen een bedrag van 32.000 euro uitkering in het eerste jaar en 6392
22.000 euro in volgende jaren. Deze bepaling biedt in zoverre bescherming dat het ondergaan en de 6393
uitkomst van erfelijkheidsonderzoek naar darmkanker niet aan de verzekeraar gemeld hoeven 6394
worden. Maar als - op grond van de uitslag van het erfelijkheidsonderzoek - behandeling of 6395
regelmatige controle door een medisch specialist aangewezen is, dan zal van dit feit (contact met 6396
medisch specialist) op de gezondheidsverklaring wel mededeling moeten worden gedaan. Het ook in 6397
artikel 5 Wet op de Medische Keuringen opgenomen verbod op het door verzekeraars vragen naar 6398
(nog niet) manifeste erfelijke ziekten biedt hier geen uitkomst, omdat die bescherming zich slechts 6399
uitstrekt tot ernstige, onbehandelbare erfelijke aandoeningen. Erfelijke darmkanker valt - gelet op de 6400
huidige behandelmogelijkheden - niet te classificeren als zo'n 'onbehandelbare erfelijke aandoening'. 6401
Een en ander impliceert dat er voor mensen geen (negatieve) verzekeringsrechtelijke consequenties 6402
verbonden zijn aan het ondergaan van onderzoek naar erfelijke darmkanker, maar dat die 6403
consequenties er wel (kunnen) zijn als de uitkomst van dat onderzoek aanleiding geeft tot curatieve 6404
en/of preventieve behandeling. Te denken valt aan consequenties in de sfeer van verhoging van 6405
premie en/of uitsluiting bij de acceptatie voor verzekeringen. 6406
6407
In het licht van bovenstaande is van belang om voorafgaand aan erfelijkheidsonderzoek naar aanleg 6408
voor darmkanker bij individuen zonder klachten/symptomen met hen door te spreken wat de aard en 6409
omvang is van hetgeen zij daarover aan verzekeraars moeten mededelen. 6410
6411
Afhankelijk van de persoonlijke situatie (al dan niet al verzekeringen hebben afgesloten) kan het van 6412
belang zijn om bepaalde preventieve behandelingen naar aanleiding van dat erfelijkheidsonderzoek 6413
uit te stellen totdat betrokkene in de sfeer van verzekeringen passende maatregelen heeft getroffen. 6414
Daar waar het medisch belang bij (onmiddellijke) uitvoering van erfelijkheidsonderzoek en/of 6415
behandeling evident is, is van belang om betrokkene te wijzen op de mogelijke consequenties in de 6416
verzekeringsrechtelijke sfeer. 6417
6418
Bij erfelijkheidsonderzoek bij individuen met ‘manifeste' symptomen/verschijnselen is het goed om hen 6419
er op te wijzen dat zij mogelijk problemen zullen ondervinden bij het afsluiten van verzekeringen, die 6420
niet zozeer te wijten zijn aan het feit dat zij erfelijkheidsonderzoek ondergaan, maar aan het manifeste 6421
karakter van hun aandoening. In dergelijke situaties kan de medisch adviseur van de verzekeraar 6422
besluiten om aanvullende informatie op te vragen bij de behandelend artsen om tot een goede risico-6423
inschatting te kunnen komen. 6424
6425
Ook mensen met (erfelijke) darmkanker die na succesvolle behandeling nog ‘slechts' onder controle 6426
zijn zullen bij aanvraag van verzekeringen moeten aangeven dat zij (ooit) onder behandeling zijn 6427
geweest van een medisch specialist en waarvoor. Ook in dergelijke situaties kan aanvullende 6428
informatieverzameling door de medisch adviseur van de verzekeraar aan de orde komen. 6429
6430
151
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Overigens maken vragen over erfelijke aandoeningen bij familieleden geen onderdeel meer uit van de 6431
(nieuwe) gezondheidsverklaring die door de meeste bij het Verbond van Verzekeraars aangesloten 6432
verzekeringsmaatschappijen onder de vragengrens wordt gehanteerd. 6433
6434
In een aantal buitenlandse studies naar de psychosociale gevolgen van voorspellende DNA-6435
diagnostiek is het aspect van maatschappelijke discriminatie onderzocht [Akton-Collan 2000, Apse 6436
2004, Hadley 2003]. Hieruit bleek dat angst voor discriminatie op het gebied van werk en 6437
verzekeringen een belangrijke reden was om af te zien van DNA-diagnostiek. In een Amerikaans 6438
onderzoek werd de houding van specialisten ten aanzien van DNA-diagnostiek gevraagd, voor geval 6439
zij zelf patiënt zouden zijn. Ook voor deze groep bleek dan de verzekeringskwestie van belang bij de 6440
besluitvorming [Matloff 2000]. 6441
6442
In een Nederlandse retrospectieve studie onder 116 individuen, die erfelijkheidsadvies hadden 6443
gekregen over Lynch syndroom, had - gemiddeld vier jaar na de counselling - 8% problemen 6444
ondervonden met het verkrijgen van een levensverzekering, 2% met het verkrijgen van een hypotheek 6445
en 2% met het krijgen van of bij verandering van werk [Bleiker 2007]. 6446
6447
Conclusie 6448
Er zijn aanwijzingen dat een deel van de aanvragers van DNA-diagnostiek zich zorgen maakt over 6449
mogelijke discriminatie op gebied van verzekeringen en werk. 6450
Niveau 3: C Aktan-Collan 2000 (4)
, Apse 2004 (8)
, Hadley 2003 (136)
6451
6452
Overwegingen 6453
Er is nog onvoldoende grootschalig onderzoek verricht naar de feitelijke stand van zaken in Nederland 6454
over verzekeringskwesties bij erfelijke aanleg voor tumoren. Wel bleek uit een verkennend onderzoek 6455
in opdracht van het Breed Platform Verzekerden en Werk onder 42 personen uit families met erfelijke 6456
borstkanker en erfelijke darmkanker dat een volledig afzien van onderzoek vanwege angst voor 6457
verzekerbaarheid zelden voorkomt [Aerts 2007] 6458
In de praktijk lijkt het beleid van verzekeraars bij aanvragen op het gebied van erfelijke borstkanker en 6459
Lynch syndroom in landen waarin een moratorium van kracht is (bijvoorbeeld in Nederland en Groot 6460
Brittannië) minder negatief te zijn dan de betrokken aanvragers verwachtten [Morrison 2005, Norum 6461
2000]. 6462
Uit de focusgroepen ingesteld ten behoeve van de huidige richtlijn is gebleken dat patiënten 6463
onvoldoende ondersteuning ervaren bij problemen rond werk en verzekeringen 6464
(arbeidsongeschiktheid, hypotheken) en onvoldoende informatie krijgen over de rolverdeling van de 6465
verschillende instanties bij deze zaken. 6466
6467
Voor meer informatie kunnen de volgende bronnen worden geraadpleegd: 6468
1. Website VKGN: http://vkgn.org/images/Voorlichting/Verzekeren_en_erfelijkheid_mei_2013.pdf 6469
2. Website BRCA (let op: dit betreft een website voor erfelijke borst- en ovariumcarcinoom): 6470
3. Artikel Medisch Contact: http://medischcontact.artsennet.nl/archief-6471
6/Tijdschriftartikel/124443/Erfelijk-risico-goed-te-verzekeren.htm 6472
6473
Aanbeveling 6474
Er wordt geadviseerd in de genetische counseling bij aanvragen van DNA-diagnostiek informatie te 6475
geven over de maatschappelijke gevolgen, rekening houdend met de leeftijd van de adviesaanvrager, 6476
met name ten aanzien van het afsluiten van een levensverzekering (bij bijvoorbeeld een hypotheek) of 6477
van een arbeidsongeschiktheidsverzekering (bij bijvoorbeeld het beginnen van een eigen bedrijf). Bij 6478
sollicitatie en het aanmelden voor opleidingen (bijvoorbeeld mariniers / piloot) dient men te weten dat 6479
gezondheidsklachten alleen vermeld hoeven te worden als ze relevant zijn bij het uitoefenen van de 6480
baan waarop men solliciteert of het vak waartoe men opgeleid wordt. Dus niet relevant bij 6481
presymptomatische diagnoses. 6482
6483
152
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
11 TAAKVERDELING EN ORGANISATIE 6484
11.1 Verwijzing 6485
(tekst 2008, update in 2014) 6486
6487
Literatuurbespreking 6488
De optimale taakverdeling tussen huisarts, behandelend specialist, patholoog en klinisch geneticus bij 6489
erfelijke en familiaire darmkanker. 6490
De huisarts en de specialist worden in toenemende mate geconfronteerd met vragen van patiënten 6491
over familiaire risico's rond colorectaal carcinoom en worden steeds meer betrokken bij de verwijzing 6492
van patiënten voor genetische diagnostiek. In deze paragraaf komt de taakverdeling tussen de 6493
verschillende bij erfelijke en familiaire darmkanker betrokken beroepsgroepen aan de orde. Doel ervan 6494
is om een optimale taakverdeling te formuleren voor de eerste lijn (huisarts), de tweede lijn 6495
(behandelend medisch specialist, verpleegkundig specialist, patholoog) en de derde lijn 6496
(multidisciplinaire poliklinieken familiaire tumoren). Voor adressen zie hoofdstuk 11.4. 6497
6498
Kernactiviteiten van de multidisciplinaire poliklinieken familiaire tumoren zijn: familieonderzoek en 6499
moleculair-genetische diagnostiek, erfelijkheidsadvisering c.q. genetische counseling, voorlichting 6500
aangaande behandeling en surveillance, bepaling van het beleid voor preventieve controles, 6501
profylactische chirurgie en tenslotte psychosociale begeleiding. 6502
6503
De literatuur over dit onderwerp geeft enkele aanknopingspunten, zoals over opvattingen van 6504
huisartsen van hun taken rond erfelijke aanleg voor kanker, onder meer over het afnemen van een 6505
familieanamnese in de dagelijkse praktijk. 6506
6507
De prevalentie van erfelijke darmtumoren in de huisartspraktijk is laag. De huisarts ziet gemiddeld één 6508
tot twee nieuwe patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) per jaar en eens in de 10 jaar een patiënt 6509
met een erfelijke vorm van CRC. De doelgroep met een verhoogd risico op familiair CRC is echter 6510
veel groter. Naar schatting heeft 10% van de volwassen populatie een eerstegraads familielid met 6511
CRC [Fuchs 1994, Acheson 2000, Schellevis 2005, De Jong 2006]. 6512
6513
Taakopvatting van de huisarts 6514
Kernactiviteiten voor de huisarts bij erfelijke en familiaire darmkanker zijn [Emery 2001, Fry 1999]: 6515
voorlichting aan patiënten met vragen over familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) 6516
opsporen van individuen met een verhoogd risico op erfelijke of familiaire CRC, zowel onder 6517
patiënten met CRC als onder gezonde familieleden met een positieve familieanamnese voor CRC 6518
verwijzen voor erfelijkheidsadvisering naar gespecialiseerde centra 6519
verwijzen voor preventieve controles, c.q. coloscopie, bij aangetoond erfelijk of familiair verhoogd 6520
risico 6521
psychosociale begeleiding van patiënten en families, nadat een vorm van erfelijk of familiair CRC 6522
is vastgesteld 6523
begeleiden van surveillance 6524
6525
De familieanamnese 6526
In de praktijk blijken huisartsen bij de helft van de patiënten daadwerkelijk een familiegeschiedenis te 6527
registreren. De informatie van patiënten over de familie is daarbij niet altijd adequaat; vaak is het 6528
noodzakelijk deze te verifiëren [Kerber 1997]. 6529
6530
Bij onderzoek onder gastro-enterologen in de Verenigde Staten bleek dat 99% een familieanamnese 6531
afneemt bij patiënten met CRC. Slechts 50% werkt samen met genetische centra [Batrat 2002]. In 6532
eigen land blijkt maar in 45% van de heelkunde-dossiers van patiënten met CRC een 6533
familieanamnese te zijn vermeld [de Bruin 2005]. 6534
6535
153
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
De kennis over familiaire aspecten van CRC en het beleid daarbij is niet optimaal [Batra 2002]. In een 6536
Engelse studie bleek dat bij een derde van de verwijzingen van huisartsen voor endoscopische 6537
colorectale diagnostiek in verband met een vermeend verhoogd familiair risico er in feite van een 6538
verhoogd risico geen sprake was. Een meerderheid van patiënten met CRC (60%) bleek niet op de 6539
hoogte van het mogelijk familiair voorkomen van de aandoening. Zij stelden informatie hierover op 6540
prijs en bleken bereid genetische diagnostiek te laten verrichten [Rich 20014]. Een positieve houding 6541
ten aanzien van genetische diagnostiek werd ook gevonden bij eerstegraads familieleden van 6542
patiënten [Ramsey 2003]. Bij de implementatie van diagnostiek naar familiair CRC doen zich talrijke 6543
operationele problemen voor: kleine families, ontbreken van medische informatie over familieleden, 6544
beperkte compliance en culturele barrières [Lynch 2004]. Deze problemen verminderen de kans om 6545
op basis van de familieanamnese familiair voorkomen van CRC vast te stellen. 6546
6547
Er zijn geen studies naar de kosteneffectiviteit van routinematig screenen op het familiair voorkomen 6548
van CRC in de huisartspraktijk. Er zijn geen studies naar de effectiviteit van het gestructureerd 6549
afnemen van de familieanamnese op CRC of van elektronische ondersteuning daarvan. 6550
6551
De rol van de patholoog 6552
Naast het afnemen van een adequate familieanamnese door de behandelend specialist (in geval van 6553
patiënt met CRC) of door de huisarts (in geval van familielid van een patiënt met CRC) kan ook de 6554
patholoog de herkenning van Lynch syndroom verbeteren door immunohistochemie van mismatch 6555
repair eiwitten, microsatelliet instabiliteitsanalyse en/of analyse van MLH1 hypermethylering te 6556
verrichten op tumormateriaal van patiënten met CRC of endometriumcarcinoom beneden de leeftijd 6557
van 70 jaar. Indien hiermee in de tumor aanwijzingen zijn gevonden voor mismatch repair deficiëntie 6558
zonder hypermethylering van de MLH1 promoter komen patiënten in aanmerking voor verwijzing naar 6559
een afdeling klinische geneta (zie hoofdstuk 2 Verwijscriteria voor verwijzing naar een klinisch 6560
geneticus). 6561
6562
De strategie waarbij door de patholoog patiënten met een hoog risico op erfelijk CRC worden 6563
geselecteerd voor MSI onderzoek is kosteneffectief gebleken, en blijkt te leiden tot een verhoogde 6564
opsporing van erfelijk CRC [Kievit 2005, Sie 2014]. 6565
6566
Conclusies 6567
Er zijn aanwijzingen dat slechts een minderheid van de patiënten die voor erfelijkheidsonderzoek naar 6568
erfelijk colorectaal carcinoom in aanmerking komt wordt verwezen door huisarts en specialist. 6569
Niveau 3: C Fuchs 1994 (113),
Acheson 2000 (2)
, De Bruin 2005 (40)
, Batra 2002 (21)
6570
6571
Er zijn aanwijzingen dat huisartsen bij de helft van hun patiënten een adequate familieanamnese 6572
afnemen, die hen op het spoor van een verhoogd risico op erfelijk of familiair colorectaal carcinoom 6573
kunnen brengen. 6574
Niveau 3: C Acheson 2000 (2)
6575
6576
Er zijn aanwijzingen dat chirurgen bij een minderheid van patiënten met actuele CRC een adequate 6577
familieanamnese afnemen. 6578
Niveau 3: C De Bruin 2005 (40)
6579
6580
Er zijn aanwijzingen dat de kennis onder huisartsen en behandelend specialisten over een mogelijk 6581
familiaire achtergrond van CRC en de diagnostische criteria voor de vaststelling van erfelijk en 6582
familiair CRC onvoldoende is. 6583
Niveau 3: C Emery 2001 (100)
, De Bruin 2005 (40)
, Batra 2002 (21)
6584
6585
De patholoog kan een belangrijke bijdrage leveren aan de herkenning van erfelijke darmkanker door 6586
onderzoek naar mis-match repair deficiëntie te (laten) verrichten op een vastgesteld carcinoom bij 6587
patiënten met CRC of endometrium < 70 jaar. 6588
154
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Niveau 3: C De Bruin 2005 (40)
, Kievit 2005 (182)
, Sie 2014 6589
6590
Overwegingen 6591
Focusgroep 6592
Uit de werkgroep ingesteld voor opstelling van de eerste versie van deze richtlijn (2008) blijkt dat er bij 6593
patiënten behoefte is aan een documentatie van hun familieanamnese op een manier die eenvoudig 6594
door te geven is bij veranderen van behandelaar. Tevens blijkt dat patiënten onvoldoende plaats 6595
ervaren voor een rol van ervaringsdeskundigen in het zorgproces, c.q. onvoldoende verwijzing naar 6596
patiëntenverenigingen. 6597
Patiënten met een erfelijke of familiaire darmkanker hebben te maken met een groot aantal 6598
verschillende specialismen. Uit een inventarisatie binnen de Leven met Kanker beweging (voorheen 6599
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)), vastgelegd in de kwaliteitscriteria 6600
erfelijke kanker, blijkt dat er onder patiënten behoefte is aan een vast aanspreekpunt met een 6601
coördinerende functie binnen het behandelteam. 6602
6603
Taakverdeling in schema 6604
De geadviseerde taakverdeling tussen eerste, tweede en derde lijn voor optimale 6605
erfelijkheidsadvisering en preventieve controles voor erfelijke en familiaire darmkanker is 6606
weergegeven in een figuur 1 in bijlage 10. Het verdient aanbeveling dat huisartsen en specialisten 6607
deze criteria zowel actief als desgevraagd toe gaan passen in het behandelingstraject van patiënten 6608
met actuele CRC en bij patiënten, die in het verleden wegens CRC zijn behandeld, dan wel hun 6609
gezonde familieleden. Het heeft de voorkeur om opsporing van erfelijke en familiaire darmkanker via 6610
de indexpatiënt, de patiënt met actuele CRC of CRC in het verleden, te laten verlopen .Op grond van 6611
de verwijscriteria genoemd in hoofdstuk diagnostiek/kenmerken en verwijscriteria kan door de huisarts 6612
of specialist een verhoogd risico op erfelijke of familiaire CRC worden vastgesteld. De patiënt wordt 6613
dan verwezen naar een klinisch-genetisch centrum voor erfelijkheidsonderzoek en -advisering. 6614
6615
Het heeft de voorkeur om opsporing van erfelijke en familiaire darmkanker via de indexpatiënt, de 6616
patiënt met actuele CRC of CRC in het verleden, te laten verlopen. 6617
155
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Figuur 1. (bijlage 10) Taakverdeling tussen eerste, tweede en derde lijn bij het indiceren, 6618
verwijzen voor erfelijkheidsadvies/onderzoek en het uitvoeren van preventieve controles. 6619
6620
6621 6622
6623
In geval van een patiënt met actuele CRC of endometriumcarcinoom onder de leeftijd van 70 jaar kan 6624
de patholoog door het aanvragen van immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten op 6625
tumoren de herkenning van het Lynch syndroom in belangrijke mate verhogen. Ook indien hierbij 6626
geen aanwijzingen gevonden worden voor mismatch repair deficiëntie kan er reden zijn voor 6627
verwijzing voor klinisch-genetische diagnostiek of voor coloscopie. 6628
6629
Erfelijkheidsonderzoek en -advies 6630
Na verwijzing zal de klinisch geneticus de indicatie voor kiembaan-moleculaire diagnostiek stellen. 6631
Uiteindelijk zal in het klinisch-genetisch centrum één van de volgende diagnosen worden gesteld bij 6632
voorkomen van colorectaal carcinoom in de familie (non-polyposis): 6633
a. Lynch syndroom (bewezen erfelijke darmkanker op basis van een pathogene kiembaanmutatie) 6634
b. vermoedelijk Lynch syndroom 6635
c. familiair colorectaal carcinoom (verhoogd familiair risico op CRC) 6636
d. sporadisch CRC (geen familiair verhoogd risico op CRC). 6637
6638
Bij bewezen erfelijke aanleg voor CRC, dat wil zeggen wanneer een ziekte veroorzakende mutatie in 6639
het DNA is gevonden, zal multidisciplinaire voorlichting aangaande behandeling en surveillance van 6640
156
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
patiënt en adviesvragende familieleden plaatsvinden in een expertise-centrum. De bevindingen 6641
worden gerapporteerd aan de huisarts van de patiënt. Het familielid, dat als eerste 6642
erfelijkheidsonderzoek heeft laten verrichten zal worden verzocht om, mede aan de hand van 6643
schriftelijke informatie, familieleden op de hoogte te brengen over de aanwezigheid van een eventueel 6644
verhoogd risico en de mogelijkheden voor nadere diagnostiek of preventieve controles. 6645
6646
Zowel in geval van de diagnose erfelijke als familiaire CRC geven de klinisch geneticus en de mdl-arts 6647
advies welke familieleden in aanmerking komen voor welke vorm van preventieve endoscopische 6648
controles, de leeftijd waarop het wenselijk is hiermee te beginnen en de frequentie van deze controles. 6649
6650
Periodieke coloscopie 6651
Daarnaast is er een groep mensen met familiaire CRC die wel in aanmerking komen voor 6652
coloscopische surveillance maar niet voor erfelijkheidsonderzoek door de klinisch geneticus. Dit zijn 6653
bijvoorbeeld individuen met twee eerstegraads familieleden met CRC tussen 50 en 70 jaar. Deze 6654
kunnen door de huisarts naar de maag-darm-leverarts, die gecertificeerd is voor deze verrichting, 6655
worden verwezen voor coloscopie. Indien er meer dan twee naaste familieleden met CRC zijn of er 6656
een aangedaan familielid jonger is dan 50 jaar, is eerst verwijzing naar een genetisch centrum 6657
aangewezen. 6658
6659
Aanbevelingen 6660
De huisarts wordt geadviseerd de verwijscriteria (zie hoofdstuk 2 Verwijscriteria voor verwijzing naar 6661
een klinisch geneticus) toe te passen op gezonde familieleden en patiënten met colorectaal carcinoom 6662
of met CRC in het verleden en verwijst indien aangewezen naar een klinisch -genetisch centrum voor 6663
erfelijkheidsonderzoek en -advies (voor adressen zie hoofdstuk 11.4). 6664
6665
De huisarts wordt geadviseerd gezonde individuen met niet meer dan 2 eerstegraads verwanten met 6666
CRC tussen 50-70 jaar naar de MDL-arts te verwijzen voor periodieke coloscopie, 1 keer per 5 jaar 6667
vanaf 45 jaar. 6668
6669
De patholoog wordt geadviseerd bij patiënten met een actueel CRC of endometriumcarcinoom de 6670
selectiecriteria voor IHC onderzoek toe te passen. 6671
6672
De behandelend specialist wordt geadviseerd bij de actuele diagnose CRC de overweging te maken 6673
of de patiënt valt binnen de criteria voor erfelijk of familiair colorectaal carcinoom en bespreekt de 6674
consequenties hiervan met de patiënt. Aan de hand van de familieanamnese en een eventuele MSI 6675
uitslag verwijst de behandelend arts de patiënt indien nodig naar een polikliniek familiaire tumoren 6676
voor erfelijkheidsadvisering. 6677
6678
Bij het verlenen van ondersteunende zorg dient aandacht uit te gaan naar de specifieke 6679
zorgbehoeften van de patiënt en zijn naasten die in een surveillance programma zit in verband met 6680
een erfelijk CRC of polyposis. 6681
6682
Indien een centrum zich wil toeleggen op het begeleiden van patiënten met erfelijk CRC en polyposis 6683
wordt geadviseerd een dedicated verpleegkundige te engageren voor (langdurige) begeleiding. 6684
6685
Er wordt geadviseerd een familieanamnese te integreren in het medisch dossier. Het is van belang om 6686
routinematig de familie anammnese uit te vragen met de focus op colorectale maligniteiten, 6687
endometriumcarcinomen, darmpoliepen en alle Lynch geassocieerdertumoren bij eerste en 6688
tweedegraads familieleden. 6689
6690
De klinisch geneticus stelt vervolgens vast of er sprake is van erfelijke dan wel familiaire CRC, of dat 6691
er geen sprake is van een verhoogd risico op CRC. 6692
6693
157
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Een polikliniek familiaire tumoren geeft een surveillance advies. In complexe gevallen dient dit in 6694
multidisciplinair verband te worden bepaald. Aan zowel specialist als huisarts van de patiënt vindt 6695
schriftelijke terugrapportage plaats. Bij een verandering in de familieanamnese dient de patiënt zo 6696
nodig te worden terugverwezen voor een aanpassing van het surveillance advies. 6697
6698
158
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
11.2 Instellingen 6699
(tekst 2008, update in 2014) 6700
6701
Literatuurbespreking 6702
De rol van algemene ziekenhuizen versus gespecialiseerde centra. 6703
Er is geen vergelijkend onderzoek verricht naar eventuele verschillen tussen algemene en 6704
gespecialiseerde ziekenhuizen met multidisciplinaire teams met betrekking tot organisatie en 6705
kwaliteitsaspecten van de zorg bij erfelijke en familiaire darmkanker. Duidelijk is dat diagnostiek en 6706
erfelijkheidsvoorlichting bij erfelijke darmkanker complex is, valkuilen kent en zich binnen families niet 6707
beperkt tot de individuele patiënt met een tumor die in eerste instantie in het diagnostische en 6708
therapeutische traject komt. Om die reden zijn in ons land - en daarbuiten - multidisciplinair werkende 6709
Poliklinieken Familiaire Tumoren (PFT) opgericht (voor adressen zie hoofdstuk 11.4). 6710
6711
De taken van deze poliklinieken met betrekking tot patiënten bij wie de aanleg voor erfelijke 6712
darmkanker is aangetoond (respectievelijk zeer waarschijnlijk aanwezig is) kunnen als volgt worden 6713
omschreven: 6714
bespreken van surveillancemethoden van colorectum of endometrium (en indien van toepassing 6715
ook van andere vormen van surveillance en behandeling) 6716
(indien relevant) bespreken van operatie-technieken bij colorectaal carcinoom (CRC) 6717
gespecialiseerde psychosociale zorg (besluitvorming bij te maken keuzes, het inlichten van 6718
familieleden) 6719
multidisciplinaire patiëntenbespreking: gespecialiseerde MDL-artsen, chirurgen, gynaecologen; 6720
verpleegkundig specialisten/ physician assistants, en klinisch genetici voor voorlichting, 6721
surveillance en behandeling. 6722
6723
Conclusies 6724
Klinische interpretatie van de uitslagen van diagnostisch DNA diagnostiek kan moeilijk zijn voor artsen 6725
zonder ervaring op het gebied van DNA-onderzoek. 6726
Niveau 3: C Giardiello 1997 (120)
6727
6728
Ervaring met Lynch syndroom is een voorwaarde voor het correct interpreteren van de gegevens uit 6729
familieanamnese, moleculair onderzoek, en voor het instellen van juiste klinische beleid. 6730
Niveau 3: C Lynch 2004 (208)
6731
6732
Onder MDL-artsen is het afnemen van een familieanamnese en up-to-date kennis op het gebied van 6733
Lynch syndroom en FAP niet algemeen. 6734
Niveau 3: C Batra 2002 (21)
, Grover 2004 (130)
6735
6736
Erfelijkheidsvoorlichting en interpretatie van genetisch onderzoek in families met Lynch syndroom en 6737
FAP kan complex zijn. 6738
Niveau 3: C Wong 2001 (349)
6739
6740
Erfelijkheidsonderzoek naar erfelijke darmkanker heeft naast medisch technische ook evidente 6741
psychosociale, ethische en juridische consequenties. Deze consequenties raken zowel de 6742
indexpatiënt als familieleden. 6743
Niveau 3: C Burke 2006 (46)
, Meiser 2005 (218)
, ASCO 2003 (14)
, Koehly 2003 (188)
, Bleiker 2003 (31)
, 6744
Julian-Reynier 2003 (170)
, Cummings 2000 (79)
, Croyle 1999 (76)
, Weitzel 1999 (344)
, Biesecker 1997 (27)
6745
6746
Poliklinieken Familiaire Tumoren zijn door hun multidisciplinaire opzet toegesneden op de zorg voor 6747
patiënten en families met erfelijke en familiaire (darm)kanker. 6748
Niveau 3: C Stopfer 2000 (314)
, Daly 2005 (82)
6749
6750
6751
159
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Overwegingen 6752
De rol van algemene ziekenhuizen versus gespecialiseerde centra. 6753
Het opsporen van families met Lynch syndroom en adenomateuze polyposis kan door de 6754
behandelend specialisten, eventueel samen met huisartsen, worden gestart, doch vergt als regel 6755
vervolgens inzet van een Polikliniek Familiaire Tumoren voor het in detail uitwerken van 6756
familieverbanden, moleculaire diagnostiek en counseling van deze families (voor adressen zie 6757
hoofdstuk 11.4). 6758
6759
Aanbevelingen 6760
De rol van algemene ziekenhuizen versus gespecialiseerde centra. 6761
De behandelend chirurg, maag-darm-leverarts of gynaecoloog dient bij het insturen van materiaal voor 6762
pathologisch onderzoek de patiënt met colorectaal carcinoom of endometriumcarcinoom in algemene 6763
bewoordingen erover in te lichten, dat dit onderzoek gegevens kan opleveren over de aard van de 6764
tumor, over de prognose, over de meest geëigende behandeling en over een verhoogd risico op een 6765
erfelijke oorzaak. 6766
6767
De behandelend arts maakt bij de diagnose colorectaal carcinoom de overweging of de patiënt valt 6768
binnen de criteria voor erfelijk en familiair colorectaal carcinoom en bespreekt de consequenties 6769
hiervan met de patiënt. Aan de hand van de familieanamnese diagnoseleeftijd en aanwijzingen voor 6770
mismatch repair deficiëntie zonder MLH1 promoter hypermethylering (zie hoofdstuk 2 verwijscriteria 6771
voor verwijzing naar een klinisch geneticus) verwijst de behandelend arts de patiënt indien 6772
geïndiceerd naar een klinisch genetisch centrum/polikliniek familiaire tumoren (voor adressen zie 6773
hoofdstuk 11.4). 6774
6775
Erfelijkheidsvoorlichting (inclusief voorlichting over de voor- en nadelen en beperkingen van DNA-6776
diagnostiek) naar Lynch syndroom en adenomateuze polyposis dient te worden verricht binnen de 6777
setting van een polikliniek familiaire tumoren (gespecialiseerd centrum). 6778
6779
De werkgroep is van mening dat een Lynch centrum minimaal 50 patiënten met de betreffende 6780
diagnose surveilleert voor de kwalificatie expert centrum. Periodieke endoscopie in Lynch syndroom 6781
families dient binnen deze centra bij voorkeur te worden verricht door een MDL-arts die voldoende 6782
ervaring heeft met deze aandoening. 6783
6784
De werkgroep is van mening dat een (A)FAP/MAP centrum minimaal 50 patiënten met de betreffende 6785
diagnose surveilleert voor de kwalificatie expert centrum. Complexe chirurgische behandeling van de 6786
gastro-intestinale tumoren bij (A)FAP/ MAP patiënten (pancreassparende duodenumresecties, ileo-6787
anale anastomoses) dient te worden verricht in een expert centrum. 6788
6789
Het is wenselijk dat iedere patiënt bij wie een kiembaanmutatie is aangetoond, tenminste eenmalig 6790
informatie krijgt van verschillende specialisten van het multidisciplinaire team van de Polikliniek 6791
Familiaire Tumoren (PFT) (en soms ook een eerste coloscopie) alvorens de patiënt naar de tweede 6792
lijn wordt terugverwezen of doorgestuurd (voor adressen zie hoofdstuk 11.4). 6793
6794
Presymptomatisch DNA diagnostiek naar Lynch syndroom en (A)FAP/MAP dient te worden 6795
aangevraagd door een klinisch geneticus. 6796
6797
DNA diagnostiek bij reeds aangedane patiënten (ofwel diagnostisch DNA onderzoek) naar Lynch 6798
syndroom en (A)FAP/MAP dient te worden aangevraagd door (of in ieder geval na overleg met) de 6799
klinisch geneticus. 6800
6801
6802
160
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Periodieke gynaecologische controle in Lynch syndroom families en de gynaecologische counseling 6803
met betrekking tot Lynch syndroom dienen bij voorkeur te worden verricht door een gynaecoloog die 6804
ervaring heeft met deze aandoening. 6805
6806
Chirurgische behandeling van de gastro-intestinale tumoren bij Lynch syndroom en (A)FAP/MAP 6807
patiënten dient bij voorkeur te worden verricht door een chirurg die ervaring heeft met deze 6808
aandoening. 6809
6810
11.3 Laboratoriumsetting 6811
(tekst 2008, update in 2014) 6812
6813
Literatuurbespreking 6814
Er werd geen literatuur gevonden die de kwaliteit van de uitslag van mutatieonderzoek naar Lynch 6815
syndroom, MSI test of immunohistochemische test voor een bepaalde techniek onderzocht in relatie 6816
tot de ervaring met die test en de inbedding van het uitvoerende laboratorium in algemene of 6817
academische ziekenhuizen, respectievelijk kleinere of grotere laboratoria. 6818
6819
Voor de MSI-analyse zijn standaard markersets beschreven. De uitkomst van de MMR-eiwit 6820
immunohistochemie is sterk afhankelijk van details van de gebruikte technieken [Müller 2001 Müller 6821
2004] en is niet altijd eenduidig binnen eenzelfde tumor [Shia 2005]. Er is geen consensus met 6822
betrekking tot het gebruik van bepaalde technieken en antilichamen. Wel dient te worden gerealiseerd 6823
dat antilichamen onterecht normaal positieve expressie te zien kunnen geven. 6824
6825
Conclusies 6826
Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van de MMR-eiwit-immunohistochemie sterk afhankelijk is van 6827
details van de gebruikte technieken. 6828
Niveau 3: C Müller 2001 (229)
, Müller 2004 (228)
6829
6830
Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van immunohistochemie van MMR-eiwitten niet altijd eenduidig is 6831
binnen eenzelfde tumor. 6832
Niveau 3: C Shia 2005 (297)
6833
6834
Overwegingen 6835
DNA diagnostiek naar erfelijke genmutaties is in ons land vergunningsplichtig. Deze vergunningen 6836
worden door de overheid tot op heden uitsluitend aan gespecialiseerde centra verleend. 6837
6838
Op dit moment is een multiplex test van de mononucleotide markers BAT25, BAT26, NR21, NR24 en 6839
NR27/MONO-27 een veelgebruikte assay voor MSI analyse. 6840
6841
De genmutatieanalyse voor Lynch syndroom is complex door de genetische heterogeniteit (MLH1, 6842
MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), het feit dat verschillende analysetechnieken per gen noodzakelijk zijn 6843
(opsporen van missense/nonsense mutaties en van grote deleties/duplicaties, aanwezigheid van 6844
pseudogenen), het vinden van unclassified variants (variants of unknown significance (VUS)) en de 6845
noodzaak tot uitvoeren van functionele assays, analyse in familieverbanden en organisatie van 6846
terugkoppeling naar families bij ter beschikking komen van nieuwe analysetechnieken. 6847
6848
Het is belangrijk dat het resultaat van de immunohistochemische kleuring van de MMR eiwitten en de 6849
status van de hypermethylering van de MLH1 promoter reeds beschikbaar zijn bij de bespreking in het 6850
MDO van het postoperatieve traject, zodat de uitslag en eventuele verwijzing naar de klinisch 6851
geneticus met de patiënt worden gecommuniceerd en omdat bij een deel van deze patiënten de 6852
uitslag ook van belang is voor de keuze van adjuvante behandeling. 6853
6854
161
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Gezien de interobserver variatie kan de interpretatie van de immunohistochemische kleuring van MMR 6855
eiwitten lastig zijn [Overbeek 2008]. MSI analyse heeft een iets langere doorlooptijd als nadeel, doch 6856
kan wel behulpzaam zijn bij twijfel over de interpretatie van de expressieanalyse. Om te waarborgen 6857
dat expressie analyse en de interpretatie hiervan correct gebeurt, dienen de individuele laboratoria 6858
hierop beroepsinhoudelijk te worden getoetst middels visitaties, dienen de laboratoria te participeren 6859
in professionele rondzendingen en kan overwogen worden hiervoor in dit stadium regionale panels in 6860
te stellen. 6861
6862
Voor zowel immunohistochemie als MSI bepaling geldt dat de kwaliteit continu moet worden 6863
gemonitored aan de hand van de uitkomsten van de mutatie en MLH1-promoter-analyses. Het aantal 6864
foutieve immunohistochemische bevindingen kan worden gemonitored door herhaling en/of revisie 6865
van de initiële immunohstochemische kleuring nadat geen hypermethylering van de MLH1 promoter, 6866
kiembaan of somatische MMR mutatie is aangetoond. 6867
6868
De werkgroep ziet de noodzaak om diagnostiek naar Lynch syndroom in te bedden in een 6869
multidisciplinaire setting van gespecialiseerde centra, met onder andere erfelijkheidsadvisering 6870
(inclusief analyse op familieniveau), psychosociale begeleiding (met ervaring op het gebied van 6871
erfelijke kanker) en een routing naar mutatieanalyse. Om deze reden kiest de werkgroep voor 6872
centralisatie van de opvolgende diagnostiek die er op is gericht de oorzaak van de met 6873
immunohistochemie en/of microsatelliet instabiliteitsanalyse aangetoonde deficiëntie van het 6874
mismatch repairsysteem te vinden (te weten MLH1 promoter hypermethylering, MMR gen analyse op 6875
kiembaan en tumorweefsel) . Daartoe dient de opvolgende analyse in gespecialiseerde pathologie- 6876
vergunninghoudende genetische laboratoria plaats te vinden. 6877
6878
Aanbevelingen 6879
DNA-mutatieanalyse in de analyse van mogelijk erfelijke darmkanker moet gezien de complexiteit 6880
ervan (en het vergunningsgebonden karakter) binnen de gespecialiseerde pathologie en 6881
vergunninghoudende genetische laboratoria worden verricht. 6882
6883
Voor het analyseren en interpreteren van hypermethylering van de MLH1 promoter wordt geadviseerd 6884
deze in een gespecialiseerde pathologielaboratorium met nauwe contacten met vergunninghoudende 6885
genetische centra te worden verricht. Dit laatste vanwege verregaande consequenties van de uitslag 6886
van deze test. 6887
6888
Het vaststellen van een deficiëntie in het DNA mismatch repair systeem met behulp van MMR-6889
immunohistochemie gericht op het opsporen van patiënten met Lynch syndroom kan in ieder 6890
pathologie laboratorium worden verricht, indien de kwaliteit en interpretatie van deze kleuringen 6891
gewaarborgd is middels participatie in kwaliteitsrondzendingen en beroepsinhoudelijke toetsing. Voor 6892
de rapportage van de gegevens wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van standaardteksten (zie 6893
hoofdstuk 5.2.1.2. Standaard teksten rapportage). 6894
6895
Indien in het vergunninghoudende gespecialiseerde centrum geen onderliggende oorzaak van de 6896
afwijkende MMR-immunohistochemie kan aantonen, wordt geadviseerd de MMR-immunohistochemie 6897
te herhalen en/of reviseren en het resultaat terug te koppelen met het laboratorium dat deze kleuring 6898
initieel heeft verricht. 6899
6900
De immunohistochemie van de MMR eiwitten, de eventuele microsatelliet instabiliteits bepaling en 6901
analyse van hypermethylering van de MLH1 promoter worden uitgevoerd op het materiaal waarop de 6902
initiële diagnose wordt gesteld. 6903
6904
In het MDO van het postoperatieve traject worden de consequenties van de resultaten van de 6905
immunohistochemie van de MMR eiwitten, de eventuele microsatelliet instabiliteits bepaling en 6906
analyse van hypermethylering van de MLH1 promoter besproken. 6907
162
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6908
Nieuwe referentie 6909
1. Overbeek LI, Ligtenberg MJ, Willems RW, et al. Interpretation of immunohistochemistry for 6910
mismatch repair proteins is only reliable in a specialized setting. Am J Surg Pathol. 2008 6911
Aug;32(8):1246-51. PubMed PMID: 18677806. 6912
6913
163
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
11.4 Adressen 6914
(tekst 2008, update in 2014) 6915
6916
Centrum Telefoon- en faxnummers
e-mail adressen
Bezoekadres, postadres,
website
Amsterdam
AMC
Klinische genetica
tel (020) 56 65 281/8726
fax (020) 6918 626
Polikliniek Familiaire
darmtumoren:
t (020) 56 687 47 (verwijzers)
t (020) 5663005 (patiënten)
f (020) 69 17 033
FAP-polikliniek
Meibergdreef 9
1105 AZ Amsterdam
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
http://www.amc.nl/
Antoni van
Leeuwenhoek
Polikliniek Familiaire
Tumoren
t (020) 51 27 829
f (020) 51 27 832
Plesmanlaan 121
1066 CX Amsterdam
Postbus 90203
1006 BE Amsterdam
http://www.nki.nl/
Amsterdam
VUmc
Klinische genetica:
t (020) 44 40 150
f (020) 44 40 769
De Boelelaan 1117
1081 HV Amsterdam
Postbus 7057
1007 MB Amsterdam
www.vumc.nl/cft
Groningen
UMCG
Klinische genetica
t (050) 36 17 229
f (050) 36 17 231
Hanzeplein 1
9713 GZ Groningen
Postbus 30001
9700 RB Groningen
http://www.rug.nl/umcg/index
Leiden LUMC Klinische genetica:
t (071) 52 68 033
f (071) 52 66 749
Albinusdreef 2
2333 ZA Leiden
Postbus 9600
2300 RC Leiden
www.lumc.nl/klingen
Nijmegen
Radboudumc
Klinische genetica:
t (024) 36 13 946
f (024) 36 68 753
Familiaire
Tumoren Polikliniek
t (024) 36 16 501
Geert Grooteplein 8
6525 GA Nijmegen
Afdeling MDL-ziekten 455
Postbus 9101
6500 HB Nijmegen
(patiënt/poliklinieken/familiaire
tumoren/familiaire tumoren)
Rotterdam
Erasmus MC
Klinische genetica
t (010) 70 36 915
f (010) 70 43 072
Wytemaweg 80
3015 CN Rotterdam
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
http://www.erasmusmc.nl/klinische_genetica/
164
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Utrecht
UMCU
Klinische genetica
t (030) 25 03 800
f (030) 25 03 801
Lundlaan 6
3584 EA Utrecht
Postbus 85090
3508 AB Utrecht
http://www.genen.utrechtmc.nl/
Maastricht
UMC+
Klinische genetica
t (043) 38 75 855
f (043) 38 75 800
P. Debyelaan 25
6229 HX Maastricht
Postbus 5800
6202 AZ Maastricht
http://www.genetica.azm.nl/
165
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Overige adressen Contactgegevens en nadere informatie
Erfocentrum http://www.erfocentrum.nl/
(035) 60 34 040
KWF Kankerbestrijding www.kwf.nl
0800-0226622
Nederlands Genootschap van Maag-Darm-
Leverartsen
http://www.mdl.nl/
[email protected] 551 3016
Patiëntenvereniging: Stichting Lynch-
Polyposis
www.lynch-polyposis.nl
Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren http://www.stoet.nl
071 526 1955 / 071 526 2687
Integraal Kankercentrum Nederland http://www.iknl.nl/
030 233 80 60
Vereniging Klinische Genetica Nederland http://www.vkgn.org/
030-6868769
Vereniging Samenwerkende Ouder- en
Patiëntenorganisaties
www.vsop.nl
035 6034040
Websites
Erfelijkheidsinformatie voor Kinderen http://ikhebdat.nl/
Huisarts en genetica
Algemene informatie over
erfelijkheid en erfelijke
aandoeningen
Casuïstiek
www.huisartsengenetica.nl
Algemene informatie over erfelijkheid http://www.erfelijkheid.nl/
KWF platform voor informatie over kanker
en lotgenotencontact
https://www.kanker.nl/
Erfelijkheid en kanker. https://www.kanker.nl/bibliotheek/erfelijkheid/wat-is/125-
kanker-in-de-familie
Leven met Kanker Beweging
(voorheen Nederlandse Federatie van
Kankerpatiëntenorganisaties)
https://www.kanker.nl/organisaties/levenmetkanker-
beweging
AMC Informatie over Verzekeringen en
Erfelijkheid
https://www.amc.nl/web/Zorg/Patient/Patienteninformatie
/Patienteninformatie/Verzekeren-en-erfelijkheid.htm
Darmkankersite van de Maag Lever http://www.darmkanker.info/
166
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6918
Darmstichting
Kenniscentrum op het terrein van
gezondheid, arbeid en participatie.
http://www.weldergroep.nl/
167
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Bijlage 1 Samenstelling werkgroep 6919
6920
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of namens 6921
patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng [zie bijlage 2]. Bij de 6922
samenstelling van de werkgroep is zo veel mogelijk rekening gehouden met landelijke spreiding en 6923
inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen. 6924
6925
Belangenverklaringen 6926
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door 6927
conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de 6928
wetenschappelijke verenigingen. 6929
Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een 6930
belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te 6931
hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Waar 6932
nodig zijn werkgroepleden met belangenverstrengeling vervangen door een ander gemandateerd 6933
werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via 6934
[email protected] 6935
6936
168
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Bijlage 2 Leden werkgroep 6937
6938
Kerngroep Functie Instelling Afgevaardigd
door
mw. prof. dr. N. Hoogerbrugge,
Nicoline
Voorzitter
internist-
oncogeneticus
Radboudum
c
Nijmegen
VKGN
mw. prof. dr. E. Dekker, Evelien MDL-arts AMC
Amsterdam
NVMDL
dr. P. van Duijvendijk,
Peter
Chirurg Gelre
Ziekenhuis
Apeldoorn
NVvH
mw. drs. L.P. van Hest,
Liselot
klinisch geneticus VUMC
Amsterdam
VKGN
mw. dr. M.E. van Leerdam,
Monique
MDL-arts NKI
Amsterdam
NVMDL
mw. dr. M.J.L. Ligtenberg,
Marjolijn
laboratorium-
specialist klinische
genetica
Radboudum
c
Nijmegen
VKGL
mw. prof. dr. M.J.E. Mourits,
Marjan
Gynaecoloog UMCG
Groningen
NVOG
prof. dr. J. Morreau,
Hans
Patholoog LUMC
Leiden
NVVP
mw. L. Saveur MANP,
Lisette
MANP
verpleegkundig
specialist MDL-
oncologie
Antoni van
Leeuwenhoe
k
Amsterdam
V&VN Oncologie
mw. I.J.H. Schoenaker, Ivonne
MANP
verpleegkundig
specialist MDL
oncologie
Isala
klinieken
V&VN Oncologie
dr. J. Seppen,
Jurgen
ervarings-
deskundige
- Leven met
Kanker Beweging
(voorheen NFK)
prof. dr. R.H. Sijmons,
Rolf
klinisch geneticus UMCG
Groningen
VKGN
mw. dr. A. Wagner,
Anja
klinisch geneticus EMC
Rotterdam
VKGN
prof. dr. J.H.W. de Wilt, Chirurg Radboudum NVVH
169
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6939
6940
6941
6942
6943
6944
6945
6946
6947
6948
6949
6950
6951
6952
Hans c
Nijmegen
Mede auteurs
Adonomateuze en serrated
polyposis:
drs. J.G. IJspeert,
Joep
arts-onderzoeker
maag-darm-
leverziekten
AMC
Amsterdam
NVMDL
drs. F.G.J. Kallenberg,
Frank
arts-onderzoeker
maag-darm-
leverziekten
AMC
Amsterdam
NVMDL
Reproductieve vraagstukken:
Mw. drs. L.B. van der Meer Psycholoog LUMC
Prof. dr. J. Land Gynaecoloog UMCG
Prof. dr. C. de Bie Klinisch geneticus MUMC
Dr. J.C. Oosterwijk Klinisch geneticus UMCG
Dr. B. Slangen Gynaecologisch
oncoloog
MUMC
Dr. K. Gaarenstroom Gynaecoloog LUMC
Dr. R.P. Zweemer Gynaecologisch
oncoloog
UMCU
Dr. M Rookus Epidemioloog NKI
Dr. W. Reitsma Onderzoeker UMCG
170
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
6953
6954
6955
6956
6957
6958
6959
6960
6961
6962
6963
6964
6965
6966
6967
6968
6969
6970
6971
6972
6973
6974
6975
6976
6977
6978
6979
6980
6981
6982
6983
6984
6985
6986
Klankbordgroep
Functie Instelling
Afgevaardigd
door
mw. dr. K.M. van Asselt huisarts NHG
mw. dr. E.M.A. Bleiker psycholoog NKI NVPO
mw. A. Dietvorst, Ans ervaringsdeskundige Leven met
Kanker Beweging
(voorheen NFK)
mw. dr. A.M. Leliveld-Kors uroloog UMCG Persoonlijke titel
H. Schippers, Huig ervaringsdeskundige Leven met
Kanker Beweging
(voorheen NFK)
drs. J.B. Terra dermatoloog UMCG NVDV
prof. dr. H.F.A. Vasen, Hans internist LUMC STOET
IKNL
drs. C.W.J. Ebben, Kees procesbegeleider IKNL
mw. S. Janssen-van Dijk,
Sandra
secretaresse IKNL
mw. dr. O. van der Hel, Olga literatuuronderzoeker IKNL
M. Neyt, Mattias, PhD Literatuuronderzoeker
/ HTA specialist
ME-TA, Medical
Evaluation and
Technology
Assessment
Mw. Y. Smit, Yolba, MD MSc Literatuuronderzoeker onafhankelijk
171
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Bijlage 3 Betrokken en autoriserende verenigingen 6987
6988
Initiatief, organisatie en financiering 6989
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) 6990
6991
Mandaterende verenigingen/instanties 6992
Leven met Kanker Beweging (voorheen Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties) 6993
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) 6994
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) 6995
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) 6996
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) 6997
Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC) 6998
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) 6999
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) 7000
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 7001
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) 7002
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL) 7003
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie) 7004
7005
Autoriserende verenigingen 7006
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) 7007
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) 7008
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) 7009
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG) 7010
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) 7011
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 7012
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) 7013
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie) 7014
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL) 7015
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) 7016
7017
Instemmende verenigingen 7018
Leven met Kanker Beweging (voorheen Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties) 7019
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) 7020
7021
Literatuuronderzoek en opstellen concept teksten 7022
Dr. M. Neyt (bureau ME-TA), 7023
Mw. drs. Y. Smit (onafhankelijk onderzoeker) en 7024
Mw. dr. O. van der Hel (IKNL) 7025
7026
Procesbegeleiding en secretariële ondersteuning 7027
Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) 7028
7029
Financiering 7030
De richtlijn revisie in 2014 is gefinancierd door de SKMS, VKGN, NVVH, NVVP en IKNL. De inhoud 7031
van de richtlijn is niet beïnvloed door de financierende instanties. 7032
7033
172
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Bijlage 4 Onafhankelijkheid werkgroepleden 7034
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door 7035
conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de 7036
wetenschappelijke verenigingen. 7037
Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een 7038
belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te 7039
hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Waar 7040
nodig zijn werkgroepleden met belangenverstrengeling vervangen door een ander gemandateerd 7041
werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via 7042
[email protected] 7043
173
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
Bijlage 5a Uitgangsvragen voor revisie Richtlijn Erfelijke darmkanker 2014 7044
7045
Nr Knelpunt Uitgangsvraag EB/CB Subgroep2)
1
Beleid /controles
bij/voor lynch
geassocieerde
tumoren: ovarium,
urineweg
maag, huis
preventieve chirurgie,
endometrium
(3)
3a. Bij patiënten met Lynch syndroom, wat is het risico op deze lynch geassocieerde
tumoren: ovarium, nierbekken/ureter/blaas, maag, endometrium en huid
(talgkliercarcinomen)
EB mw. dr. M.E. van Leerdam
mw. prof. dr. M. J.E. Mourits
Mw. dr. A.M. Leliveld-Kors
prof. dr. J.H. de Wilt
dr. J. Seppen
mw. drs. K.M. van Asselt
drs. J.B. Terra
mw. prof. dr. N.
Hoogerbrugge
prof. dr. R.H. Sijmons
mw. L. Saveur
3b. Bij patiënten met Lynch syndroom, welke controles op ovarium, endometrium,
nierbekken/ureter/blaas, maag, en huid zorgen voor een betere overleving en kwaliteit van
leven?
3c. Bij patiënten met Lynch syndroom, wat is het beleid ter voorkoming van lynch
syndroom- geassocieerde tumoren: ovarium, endometrium, nierbekken/ureter/blaas, maag,
en huid
2 MSI/IHC op
tumorweefsel bij alle
CRC patiënten? Of op
basis van
leeftijdsgrens
(6)
Is het bij patiënten met colorectaal carcinoom (<50 jaar, 50-70 jaar en >70 jaar)
kosteneffectief om een MSI/IHC onderzoek uit te voeren (om Lynch syndroom te bepalen)?
EB
doelmati
gheids-
vraag
Prof. dr. J. Morreau
Mw. dr. A. Wagner
Mw. dr. M.J.L. Ligtenberg
Mw.prof. dr. N.
Hoogerbrugge
3 Polyposis,
colorectaal,
adenomateus zonder
aantoonbare APC of
MUTYH mutaties,
onderzoek naar
mozaïek, risico op
polyposis en beleid
voor familie.
12a. Wat is de prevalentie van somatische mutaties in het APC gen in poliepen of tumoren
bij patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie?
EB Mw. dr. M.J.L. Ligtenberg
Mw. dr. A. Wagner
Prof. dr. J. Morreau
Prof. dr. H.J. de Wilt
Mw. prof. dr. E. Dekker 12b. Bij patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie, welke
surveillance zorgt voor een lagere incidente carcinoom, minder operaties en betere
overleving?
174
Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014
en
Controle 1e graads
familieleden van
personen met
multipele adenomen
(cumulatief tussen de
10 en 100)
(12 en13)
12c. Bij eerstegraads familieleden van patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC
of MUTYH mutatie, welke surveillance-frequentie zorgt voor een lagere incidentie
carcinoom, minder operaties en betere overleving?
4 Serrated polyposis
syndroom en ‘mixed
polyposis’ ; DNA
diagnostiek, risico op
darmkanker en beleid
voor familieleden.
(17)
17a. Bij patiënten met serrated polyposis syndroom en ‘mixed’ polyposis, welke DNA
diagnostiek moet ingezet worden om een evt erfelijke belasting aan te tonen
CB Mw. prof. dr. E. Dekker
Mw. dr. M.J.L. Ligtenberg
Prof. dr. J. Morreau
17b. Bij patiënten met serrated polyposis syndroom en ‘mixed’ polyposis, welke
surveillance zorgt voor een lagere carcinoom incidentie, minder operaties en betere
overleving?
17c Bij eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom en
‘mixed’ polyposis, welke surveillance zorgt voor een lagere carcinoom incidentie, minder
operaties en betere overleving?
5 CRC op zeer jonge
leeftijd: andere genen
dan de MMR-genen
(19)
19a. Bij patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40) welke DNA diagnostiek moet
worden ingezet om erfelijk CRC aan te tonen/uit te sluiten?
CB Mw. dr. A. Wagner
Mw. drs. L.P. van Hest
Mw. dr. M.J.L. Ligtenberg
19b. Bij patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40), welke surveillance zorgt voor een
betere overleving?
19c. Bij familieleden van patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40 jaar), welke
surveillance zorgt voor een betere overleving?
6 Frequentie van
scopieën bij FAP en
MAP, met name bij
niet aangedane
familieleden (extra)
Bij patiënten met CRC met FAP/MAP en hun eerstegraads familieleden met FAP/MAP,
welke frequentie van scopieen zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven?
CB Prof. dr. R.H. Sijmons
Prof. dr. E. Dekker
7046
7047
7048
175
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 5b Uitgangsvragen 2008 Richtlijn Erfelijke darmkanker 7049
1. Wat zijn de risico's op tumoren bij Lynch syndroom? 7050
2. Wat is het risico op colorectaal carcinoom bij familiair colorectaal carcinoom? 7051
3. Wat zijn de klinische en diagnostische kenmerken van patiënten met familiaire en erfelijke 7052
darmkanker (non-polyposis) en wat zijn de verwijscriteria? 7053
4. Wat zijn de klinische en diagnostische kenmerken van patiënten met adenomateuze polyposis 7054
(FAP, AFAP en MAP) en wat zijn de verwijscriteria? 7055
5. Welke testen kunnen het beste gebruikt worden voor het opsporen van colorectale carcinomen 7056
die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom? 7057
6. Wat is het restrisico op een kiembaanmutatie in een mismatch repair (MMR) gen wanneer bij 7058
standaard mutatiescreening geen mutatie is aangetoond? 7059
7. Welke colonoscopische surveillance is bij Lynch syndroom geïndiceerd? 7060
8. Welke voorbereiding kan het best worden gebruikt voor het reinigen van het colon voor een 7061
surveillance colonoscopie met betrekking tot effectiviteit, veiligheid en acceptatie? 7062
9. Hoe kan de compliance met preventieve maatregelen van het ‘at-risk' individu worden 7063
geoptimaliseerd ten aanzien van periodiek darmonderzoek en controle op overige met Lynch 7064
syndroom (A)FAP- en MAP gerelateerde tumoren? 7065
10. Is bij Lynch syndroom surveillance op endometrium- en ovariumcarcinoom zinvol? 7066
11. Bij welke personen met familiair colorectaal carcinoom is colonoscopische surveillance zinvol 7067
voor preventie en vroege detectie van colorectaal carcinoom? 7068
12. Welke operatie verdient de voorkeur bij een patiënt met Lynch syndroom, in geval er een 7069
indicatie bestaat voor een colectomie: een subtotale colectomie of een meer beperkte 7070
colectomie? 7071
13. Welk beleid voor colorectale polyposis komt in aanmerking bij patiënten met FAP, AFAP en 7072
MAP? 7073
14. Welk beleid voor duodenale polyposis komt in aanmerking bij patiënten met FAP, AFAP en 7074
MAP? 7075
15. Wat is bij FAP het risico op desmoïdtumoren en welke mogelijkheden voor behandeling zijn er? 7076
16. Wat is idealiter de taakverdeling tussen huisarts, behandelend specialist, patholoog en klinisch 7077
geneticus bij het indiceren en verwijzing voor erfelijkheidsonderzoek en preventieve controles 7078
voor erfelijke en familiaire darmkanker? 7079
17. Welke vorm van Lynch syndroom diagnostiek wordt in welke laboratoriumsetting verricht? 7080
18. Wat is de rol van algemene ziekenhuizen versus gespecialiseerde centra ? 7081
19. Wat is de rol van lokale en landelijke registratie? 7082
20. Waaruit bestaat de psychosociale begeleiding bij erfelijkheidsadvisering die wordt gegeven in 7083
de eerste lijn en in de tweede en derde lijn? 7084
21. Wat is de optimale vorm en inhoud van de psychosociale begeleiding in de eerste, tweede en 7085
derde lijn? 7086
22. Wat zijn de verwachtingen van de patiënt t.a.v. psychosociale begeleiding rond 7087
erfelijkheidsonderzoek? 7088
23. Hoe kunnen at-risk familieleden die niet bekend zijn in een klinisch genetisch centrum worden 7089
geïnformeerd? 7090
24. Welke speciale voorzieningen zijn er nodig bij voorlichting aan (ouders met) kinderen met FAP? 7091
25. Welke begeleiding is wenselijk t.a.v. kinderwens, zwangerschap, prenatale diagnostiek en pre-7092
implantatie genetische diagnostiek (PGD)? 7093
26. Welke maatregelen zijn nodig om nadelige effecten m.b.t. maatschappelijke gevolgen 7094
(verzekering, werk) te voorkomen? 7095
7096
176
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 6 Data uit de meta-analyses van Johns, Baglietto en Butterworth 7097
7098
Tabel 1 7099
Evidence tabel. Meta-analyses van observationeel onderzoek: risico op CRC bij familiaire 7100
darmkanker 7101
Meta-analyses van observationeel onderzoek: risico op colorectaal carcinoom (CRC) bij familiair colorectaal carcinoom
Publicatie Jaren geïncludeerd
Type studies Voorkomen van CRC bij:
Relatief risico (95% CI)
Co Cc
Johns 2001166 1966-1999 7 20 ≥ 1 FDR 2.25 (2.00-2.53)
≥ 2 FDR 4.25 (3.01-6.08)
≥ 1 ouder 2.26 (1.87-2.72)
≥ 1 sibling 2.57 (2.19-3.02)
≥ 1 FDR < 45 jr 3.87 (2.40-6.22)
≥ 1 FDR 45-59 jr 2.25 (1.85-2.72)
Baglietto 200618
1966-2003 2 26 ≥ 1 FDR 2.26 (1.86-2.73)
≥ 2 FDR 3.95 (2.49-6.26)
≥ 1 ouder 2.15 (1.74-2.65)
≥ 1 sibling 2.52 (2.01-3.15)
CC bij ≥ 1 FDR 2.20 (1.94-2.50)
RC bij ≥ 1 FDR 1.79 (1.41-2.26)
≥ 1 FDR lfd familielid 40 jr
3.73 (2.71-5.14)
≥ 1 FDR lfd familielid 50 jr
2.81 (2.16-3.66)
≥ 1 FDR lfd familielid 60 jr
2.11 (1.64-2.71)
≥ 1 FDR lfd familielid 70 jr
1.59 (1.20-2.10)
Butterworth 200650
t/m 2003 16 43 ≥ 1 FDR 2.24 (2.06-2.43)
1 FDR 1.85 (1.54-2.22)
≥ 2 FDR 3.97 (2.60-6.06)
177
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
≥ 1 ouder 2.07 (1.83-2.34)
≥ 1 sibling 2.79 (2.36-3.29)
≥ 1 FDR < 50 jr 3.55 (1.84-6.83)
≥ 1 FDR ≥ 50 jr 2.18 (1.56-3.04)
Co: cohort studie, Cc: case-control studie 7102
FDR: first degree relative, CRC: colorectaal carcinoom, CC: coloncarcinoom, RC: rectumcarcinoom 7103
* Het risico bij voorkomen van CRC in de familie kan worden geclassificeerd als type I relatief risico 7104
als de aandoening bij het familielid wordt beschouwd als risicofactor voor de index-persoon of als type 7105
II risico als de aandoening bij de indexpersoon beschouwd wordt als risicofactor voor verwanten. De 7106
vermelde gegevens uit Baglietto 2006 zijn gebaseerd op 28 type I studies; de type II studies leverden 7107
onvoldoende gegevens op. 7108
7109
Tabel 2. Relatief risico schattingen naar aantal en leeftijd eerstegraads familieleden met CRC 7110
(Johns 2001166, Baglietto 200618, Butterworth 200650) 7111
eerstegraads familieleden
RR jongste leeftijd familielid met CRC
RR
1 1.85 <50 jr 2.9
1 ≥ 50 jr 1.8
≥ 2 4.0 <50 jr 6.3
≥ 2 ≥ 50 jr 3.9
7112
7113
178
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 7 Procesbegeleiding en verantwoording 7114
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en 7115
bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg 7116
rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van 7117
kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere 7118
patiënt. 7119
7120
IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast 7121
het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de 7122
evaluatie van deze richtlijnen. 7123
7124
De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based 7125
richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen 7126
(maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0. 7127
179
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 8 Methodieken 7128
Bij elke module staat aangegeven volgens welke methodiek deze is uitgewerkt: 7129
- de consensus based methodiek, 7130
- EBRO-methodiek of 7131
7132
Consensus based methodiek 7133
7134
Methode 7135
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en 7136
aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies , de 7137
overwegingen en de verantwoording. 7138
7139
Consensus based teksten zijn gebaseerd op evidence. Deze evidence is door de werkgroepleden zelf 7140
verzameld en verwerkt. Voor consensus based richtlijnteksten is er geen systematisch 7141
literatuuronderzoek uitgevoerd en worden de artikelen niet methodologisch beoordeeld. Er wordt geen 7142
level of evidence toegekend aan de studies en er wordt geen niveau van bewijs toegekend aan de 7143
conclusies. De formulering van de conclusie hangt af van de onderliggende artikelen (zie tabel 1 en 7144
2). 7145
7146
Tabel 1. Formulering van conclusies voor diagnostische interventies 7147
Conclusie gebaseerd op Formulering
Eén systematische review die ten minste enkele
diagnostische studies bevat van goede kwaliteit en
waarbij voldoende rekening wordt gehouden met de
onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests.
Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
diagnostische studies van goede kwaliteit
Goede kwaliteit betreft: vergelijking met
referentietest, beschrijving indextest en onderzochte
populatie, voldoende grote serie van opeenvolgende
patiënten, tevoren gedefinieerde afkapwaarden,
blindering van index en referentietest.
Het is aangetoond dat…
Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
diagnostische studies van matige kwaliteit.
Matige kwaliteit betreft: vergelijking met
referentietest, beschrijving indextest en onderzochte
populatie, maar niet alle kenmerken die bij goede
kwaliteit worden genoemd.
Het is aannemelijk dat…
Eén diagnostische studie (van goede of matige
kwaliteit) of
Niet vergelijkend onderzoek
Er zijn aanwijzingen dat…
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld
werkgroepleden)
De werkgroep is van mening
dat…
7148
Tabel 2. Formulering van conclusies voor therapeutische interventies 7149
Conclusie gebaseerd op Formulering
Eén systematische review die ten minste enkele
RCT’s van goede kwaliteit en met voldoende omvang
bevat of
Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
Het is aangetoond dat…
180
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
RCT’s van goede kwaliteit en voldoende omvang.
Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
RCT’s van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of
Twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken (niet-gerandomiseerd: vergelijkend
cohortonderzoek, patiënt-controle onderzoek)
Het is aannemelijk dat…
Eén RCT van goede kwaliteit en voldoende omvang
of
Eén RCT van matige kwaliteit of onvoldoende
omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-
gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek,
patiënt-controle onderzoek) of
Niet vergelijkend onderzoek
Er zijn aanwijzingen dat…
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de
werkgroepleden)
De werkgroep is van mening
dat…
7150
7151
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ 7152
Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het 7153
formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in 7154
de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging 7155
plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde 7156
aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. 7157
7158
7159
Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling 7160
7161
Checklist ‘Overwegingen’ 7162
Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij consensus based richtlijnen kan als 7163
hulpmiddel voor de formulering van de aanbeveling één checklist ‘Overwegingen’ ingevuld. Deze 7164
checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het schrijven van de 7165
overwegingen. 7166
7167
Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet 7168
werkzaam is, dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze 7169
behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet beschreven. 7170
181
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
7171
7172
7173
7174
7175
7176
7177
7178
7179
7180
7181
7182
7183
7184
7185
7186
7187
7188
7189
7190
7191
7192
7193
7194
7195
7196
7197
7198
7199
7200
Uitleg 7201
items 7202
check7203
list 7204
‘over7205
wegin7206
gen’ 7207
1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7208
Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie 7209
Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies 7210
Generaliseerbaarheid 7211
Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven 7212
die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 7213
7214
2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7215
Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn 7216
Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie 7217
Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 7218
7219
Items A)
Wordt het item
meegewogen in het
opstellen van de
concept aanbeveling?
B)
Indien ja, beschrijving van deze
overwegingen.
Deze tekst wordt weergegeven in de
richtlijn onder het tabblad
'overwegingen'.
1. Klinische
relevantie
□ Ja
□ Nee
2. Veiligheid □ Ja
□ Nee
3. Patiënten
perspectief
□ Ja
□ Nee
4. Professioneel
perspectief
□ Ja
□ Nee
5. Kosten
effectiviteit
□ Ja
□ Nee
6. Organisatie □ Ja
□ Nee
7. Maatschappij □ Ja
□ Nee
182
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
7220
3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek 7221
Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven 7222
Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; 7223
behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 7224
4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals 7225
Kennis en ervaring met technieken/therapie 7226
Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies 7227
aan tijd door het invoeren van de interventie 7228
Houding, normen en waarden van de professional 7229
Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 7230
7231
5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk 7232
kosteneffectiviteitsanalyse door expert 7233
Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 7234
7235
6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals 7236
De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen 7237
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de 7238
verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie 7239
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden 7240
uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7241
7242
7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals 7243
Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische 7244
overwegingen / Politieke en strategische consequenties 7245
Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt 7246
vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. 7247
7248
Checklist formuleren van aanbevelingen 7249
Conclusie Effect
overwegingen op
concept
aanbeveling
Classificatie
aanbeveling
Formulering aanbeveling
Hoge mate van bewijs
(het is aangetoond/
aannemelijk)
Versterkt concept
aanbeveling of is
neutraal
Sterke
aanbeveling
Er dient
Hoge mate van bewijs
(het is aangetoond/
aannemelijk)
Verzwakt concept
aanbeveling
Aanbeveling Er wordt geadviseerd
Lage mate van bewijs
(er zijn aanwijzingen/
de werkgroep is van
mening dat)
Versterkt concept
aanbeveling of is
neutraal
Aanbeveling Er wordt geadviseerd
Lage mate van bewijs
(er zijn aanwijzingen
/de werkgroep is van
mening dat)
Verzwakt concept
aanbeveling
Geen
aanbeveling
Er kan geen aanbeveling worden
gegeven. Optioneel: de
werkgroep is van mening dat
183
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Methode voor het formuleren van aanbevelingen 7250
In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn. Indien er meerdere conclusies bij 7251
de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. De conclusie die het 7252
meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist 7253
‘formuleren van aanbevelingen’. 7254
7255
De EBRO-methodiek 7256
7257
Opbouw 7258
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en 7259
aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence 7260
tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen 7261
rondom diagnostische interventies hanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische interventies 7262
de GRADE methodiek. 7263
De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover 7264
mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. 7265
7266
Selectie 7267
Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie 7268
tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische 7269
indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 7270
1. Meta-analyses en systematische reviews; 7271
2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 7272
3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's). 7273
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek. 7274
7275
Critical appraisal 7276
De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel 7277
van het invullen van de checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld 7278
op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van bewijs. In de laatste kolom van de evidence 7279
tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal (zie bijlage 11/ zie evidence 7280
tabellen bijlage 12). De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de 7281
verschillende hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de 7282
conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld. 7283
7284
Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht 7285
7286
Tabel 1. Diagnostische tests 7287
Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht 7288
A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een
prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren
gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of
besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische
uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden
gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid
van diagnostische test.
A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn
gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een
goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet
een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet
gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten
van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij
184
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een
onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast,
bijvoorbeeld met logistische regressie.
B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van
de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1
en A2 staan genoemd.
C Niet-vergelijkend onderzoek
D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)
7289
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten 7290
grondslag liggend bewijs 7291
Niveau
van
bewijs
Conclusie gebaseerd op Formulering
1 Eén systematische review (A1) of ten minste
2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau A1 of A2
Het is aangetoond dat…
2 Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar
uitgevoerde onderzoeken van niveau B
Het is aannemelijk dat…
3 Eén onderzoek van niveau A2, B of C Er zijn aanwijzingen dat…
4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de
werkgroepleden)
De werkgroep is van mening
dat…
7292
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ 7293
Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het 7294
formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in 7295
de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging 7296
plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde 7297
aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. 7298
7299
7300
Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling 7301
7302
Checklist ‘overwegingen’ 7303
Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij evidence based richtlijnen kan als 7304
hulpmiddel voor de formulering van de aanbeveling één checklist ‘Overwegingen’ ingevuld. Deze 7305
checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het schrijven van de 7306
overwegingen. 7307
185
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
7308
Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet 7309
werkzaam is, dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze 7310
behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet beschreven. 7311
7312
7313
7314
7315
7316
7317
7318
7319
7320
7321
7322
7323
7324
7325
7326
7327
7328
7329
7330
7331
7332
7333
7334
7335
7336
7337
7338
7339
7340
7341
7342
Uitleg items checklist ‘overwegingen’ 7343
1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7344
Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie 7345
Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies 7346
Generaliseerbaarheid 7347
Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven 7348
die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 7349
7350
2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7351
Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn 7352
Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie 7353
Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 7354
7355
3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek 7356
Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven 7357
Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; 7358
behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 7359
Items A)
Wordt het item
meegewogen in
het opstellen van
de concept
aanbeveling?
B)
Indien ja, beschrijving van deze overwegingen.
Deze tekst wordt weergegeven in de richtlijn
onder het tabblad 'overwegingen'.
1. Klinische
relevantie
□ Ja
□ Nee
2. Veiligheid □ Ja
□ Nee
3. Patiënten
perspectief
□ Ja
□ Nee
4. Professioneel
perspectief
□ Ja
□ Nee
5. Kosten
effectiviteit
□ Ja
□ Nee
6. Organisatie □ Ja
□ Nee
7. Maatschappij □ Ja
□ Nee
186
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
7360
4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals 7361
Kennis en ervaring met technieken/therapie 7362
Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies 7363
aan tijd door het invoeren van de interventie 7364
Houding, normen en waarden van de professional 7365
Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 7366
7367
5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-7368
analyse door expert 7369
Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 7370
7371
6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals 7372
De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen 7373
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de 7374
verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie 7375
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden 7376
uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7377
7378
7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals 7379
Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische 7380
overwegingen / Politieke en strategische consequenties 7381
Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt 7382
vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. 7383
7384
Checklist formuleren van aanbevelingen 7385
7386
Methode voor het formuleren van aanbevelingen 7387
In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van 7388
bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de 7389
conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het 7390
formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. 7391
7392
Niveau van bewijs
conclusie
Effect
overwegingen op
concept
aanbeveling
Classificatie
aanbeveling
Formulering aanbeveling
1 of 2
Hoge mate van bewijs
Versterkt concept
aanbeveling of is
neutraal
Sterke
aanbeveling
Er dient
1 of 2
Hoge mate van bewijs
Verzwakt concept
aanbeveling
Aanbeveling Er wordt geadviseerd
3 of 4
Lage mate van bewijs
Versterkt concept
aanbeveling of is
neutraal
Aanbeveling Er wordt geadviseerd
3 of 4
Lage mate van bewijs
Verzwakt concept
aanbeveling
Geen
aanbeveling
Er kan geen aanbeveling worden
gegeven. Optioneel: de
werkgroep is van mening dat
187
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 9 Doelmatigheid 7393
7394
In het kader van de revisie van deze richtlijn is een economische evaluatie uitgevoerd. Dit is gedaan 7395
conform de aanbevelingen uit de ‘Handleiding voor kostenonderzoek: methoden en referentieprijzen 7396
voor economische evaluaties in de gezondheidszorg’(CVZ, 2010). 7397
In de gereviseerde richtlijn staat beschreven welke overwegingen zijn gemaakt bij de keuze van het 7398
perspectief, de tijdshorizon, de kostencategorieën, de eenheden en de methode(n) van 7399
volumemetingen in de uitgevoerde economische evaluatie. 7400
7401
Beschreven is wat de tijdshorizon van het kostenonderzoek was en welk perspectief (bijvoorbeeld 7402
perspectief van de verzekeraar, zorgorganisatie, patiënt, overheid en/of werkgever) naast het 7403
maatschappelijk perspectief is gekozen. 7404
Het maatschappelijk perspectief houdt rekening met alle actoren in de samenleving; alle kosten 7405
moeten worden meegenomen, ongeacht wie de kosten draagt. Dit betekent dat niet alleen de kosten 7406
binnen de gezondheidszorg in de economische evaluatie worden betrokken, maar dat ook de kosten 7407
in andere sectoren, alsmede de kosten gedragen door patiënten en familie worden beschouwd. 7408
7409
Beschreven is welke kostencategorieën (zie figuur 1) in de economische evaluatie zijn meegenomen. 7410
Hierbij is een onderscheid gemaakt naar directe kosten binnen en buiten de gezondheidszorg en 7411
indirecte kosten binnen en buiten de gezondheidszorg. 7412
7413
Figuur 1. Kostencategorieën 7414
7415
Per kostencategorie is beschreven welke eenheden hierin een rol spelen (zie figuur 2). 7416
7417
Binnen de gezondheidszorg Buiten de gezondheidszorg
Directe kosten Medische kosten voor
preventie, diagnostiek,
therapie, revalidatie en
verzorging
Patiëntkosten (tijd- en reiskosten)
Indirecte kosten Medische kosten in gewonnen
levensjaren
Productieverliezen, juridische kosten, speciaal
onderwijs
188
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Figuur 2. Voorbeelden van eenheden in economische evaluaties 7418
7419
De wijze waarop de volumemetingen van de geselecteerde eenheden heeft plaatsgevonden is 7420
beschreven. 7421
7422
Er bestaat een verscheidenheid aan bronnen die gehanteerd kunnen worden voor het verzamelen van 7423
volumegegevens waaronder klinische studies, registratie binnen zorgorganisaties, expert opinion, 7424
DBC Informatie Systeem, landelijke registraties, literatuur en zelfrapportage van patiënten. Deze 7425
bronnen kunnen ingedeeld worden in primaire data en secundaire data. Primaire data berusten op 7426
waarneming door de onderzoeker zelf (bijvoorbeeld op basis van vergelijkende klinische trials) en 7427
worden meestal prospectief verzameld. Secundaire data berusten op waarneming door andere 7428
onderzoekers (bijvoorbeeld op basis van de resultaten uit gepubliceerde medische en gezondheid 7429
economische literatuur) en worden derhalve altijd retrospectief verzameld. In de praktijk blijkt de 7430
meting van de eenheden vaak beperkt te worden door de representativiteit van de volumegegevens. 7431
Een primaire dataverzameling is vaak tijdrovend, waardoor het in veel gevallen niet mogelijk is een 7432
groot aantal patiënten te includeren. Secundaire data zijn in veel gevallen niet representatief voor de 7433
patiënten die het onderwerp zijn van de economische evaluatie. 7434
7435
Ook is beschreven op welke wijze de uitkomsten van de economisch evaluatie invloed hebben gehad 7436
op de formulering van de aanbevelingen. 7437
7438
Binnen de gezondheidszorg Buiten de gezondheidszorg
Directe kosten Verpleegdagen,
dagbehandelingen,
polikliniekbezoeken,
spoedeisende hulp,
huisartsconsulten, paramedische
zorg, ambulancevervoer,
verpleeghuis, verzorgingshuis,
thuiszorg, geestelijke
gezondheidszorg,
gehandicaptenzorg en
revalidatie
Reiskosten, tijdkosten, speciale voeding,
speciaal dieet, vitaminepreparaten, kleding als
gevolg van gewichtsverlies, een pruik als
gevolg van chemotherapie, hulp bij persoonlijke
verzorging, kinderopvang, voorzieningen in
huis, medische hulpmiddelen, telefoon en
transportkosten als gevolg van aan huis
bezorging van geneesmiddelen.
Indirecte kosten Productieverliezen, politie en justitie, de (extra)
kosten van speciaal onderwijs, begeleiding en
hulp bij (her)intreden in het arbeidsproces,
bijzonder onderwijs en speciale trainingen voor
het werk en de schade veroorzaakt door een
patiënt.
189
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 10 Figuur Taakverdeling tussen eerste, tweede en derde lijn bij het 7439
indiceren, verwijzen voor erfelijkheidsadvies/onderzoek en het uitvoeren van 7440
preventieve controles. 7441
7442
7443
7444
190
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 11 Literatuursearches 7445
7446
Klik hier voor de literatuursearches. 7447
7448
7449
191
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 12 Evidence tabellen 7450
7451
Klik hier voor de evidence tabellen. 7452
7453
7454
192
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 13 Actualisatie 7455
7456
Deze richtlijn is goedgekeurd op [ ]. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de 7457
houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op 7458
onderdelen worden bijgesteld. 7459
7460
193
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 14 Houderschap richtlijn 7461
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste 7462
deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van 7463
beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. 7464
Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn. 7465
194
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 15 Juridische betekenis van richtlijnen 7466
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een 7467
individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen 7468
waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. 7469
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De 7470
toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts. 7471
7472
7473
195
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 16 Implementatie en evaluatie 7474
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en 7475
verspreiding van de richtlijn. 7476
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de 7477
nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, 7478
inclusief borging daarvan. 7479
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op. 7480
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal 7481
niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. 7482
Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen. 7483
Het implementatieplan bij deze richtlijn (bijlage X) is een belangrijk hulpmiddel om effectief de 7484
aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines. 7485
Er zijn, waar mogelijk, tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van de 7486
aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. In een documentatieproject kan met behulp van deze 7487
indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het 7488
documentatieproject vormt input voor bijstelling van de implementaite en bij de revisie van richtlijn. 7489
7490
7491
7492
7493
7494
7495
7496
7497
7498
7499
7500
7501
7502
7503
7504
7505
7506
7507
7508
7509
7510
7511
7512
7513
7514
7515
7516
7517
7518
7519
7520
7521
7522
7523
196
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Bijlage 17 Commentaarfase 7524
7525
7526
Op 23 december 2014 hebben wij, om commentaar op de conceptversie van de richtlijn Erfelijke 7527
Darmkanker te verzamelen, een enquête verstuurd naar betrokken verenigingen en relevante 7528
landelijke en regionale werkgroepen/netwerken. Deze enquête bood ook aan individuele professionals 7529
de gelegenheid om (op persoonlijke titel) op deze conceptversie te reageren. De termijn om van deze 7530
gelegenheid gebruik te maken, liep tot 28 februari 2015. De ontvangen commentaren zijn daarna op 7531
25 maart 2015 in de richtlijnwerkgroep besproken. De werkgroep heeft bekeken of en hoe 7532
commentaren aanleiding gaven tot wijziging van de oorspronkelijke (concept) tekst. 7533
In totaal hebben 93 respondenten inhoudelijk gereageerd op één of meer van de (concept) 7534
gereviseerde modules . Deze 93 respondenten zijn als volgt verdeeld over de verschillende 7535
beroepsgroepen: VKGN, 19; V&VN, 14; NVOG, 11; NVVP, 11; NVMDL, 9; NVVH, 7; Stichting Olijf, 5; 7536
VKGL, 4; NVPO/NIP, 4, Leven met Kanker Beweging, 2; NHG, 2; NIV, 2 NVU, 2; STOET, 1. 7537
De respondenten die hooguit persoonlijke gegevens invulden (zonder inhoudelijk commentaar te 7538
geven) en dubbeltellingen (respondenten die meermaals opnieuw begonnen aan het invullen) zijn 7539
verwijderd. 7540
Aan de overige respondenten is een overzicht teruggekoppeld met de reacties op de geleverde 7541
commentaren. De commentaren zijn al dan niet overgenomen. 7542
Op 25 maart 2015 heeft de werkgroep de richtlijn inhoudelijk vastgesteld. De definitieve tekst van de 7543
richtlijn is daarna ter autorisatie aangeboden aan de betrokken verenigingen/organisaties (bijlage 3/ 7544
zie Algemene gegevens). 7545
7546
197
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
Referenties richtlijn 2008 7547
1. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J 7548
Cancer 1999;81:214-8. 7549
7550
2. Acheson LS, Wiesner GL, Zyzanski SJ, et al. Family history-taking in community family practice: implications 7551
for genetic screening. Genet Med. 2000;2:180-5. 7552
7553
3. Aerts MCM, Popma JR. Erfelijke borst- of darmkanker en verzekerbaarheid. Onderzoek in opdracht van 7554
Breed Platform Verzekerden en Werk. Universiteit van Amsterdam, 2007. 7555
7556
4. Aktan-Collan K, Mecklin JP, Järvinen H, et al. Predictive genetic testing for hereditary non-polyposis 7557
colorectal cancer: uptake and long-term satisfaction. Int J Cancer 2000; 89: 44-50. 7558
7559
5. American Gastroenterological Association. Medical position statement: Hereditary colorectal cancer and 7560
genetic testing. Gastroenterology 2001:121:195-7. 7561
7562
6. Anwar S, Hall C, White J, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: an updated review. Eur J Surg 7563
Oncol. 2000;26:635-45. 7564
7565
7. Aoun E, bdul-Baki H, Azar C, et al. A randomized single-blind trial of split-dose PEG-electrolyte solution 7566
without dietary restriction compared with whole dose PEG-electrolyte solution with dietary restriction for 7567
colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 2005;62:213-8. 7568
7569
8. Apse KA, Biesecker BB, Giardiello FM, et al. Perceptions of genetic discrimination among at-risk relatives of 7570
colorectal cancer patients. Genet Med 2004;6:510-6. 7571
7572
9. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al. MUTYH associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic 7573
mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 2006;119:807-14. 7574
7575
10. Arrigoni A, Sprujevnik T, Alvisi V, et al. Clinical identification and long-term surveillance of 22 hereditary non-7576
polyposis colon cancer Italian families. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:213-9. 7577
7578
11. Aronchick CA, Lipshutz WH, Wright SH, et al. A novel tableted purgative for colonoscopic preparation: 7579
efficacy and safety comparisons with Colyte and Fleet Phospho-Soda. Gastrointest Endosc 2000;52:346-52. 7580
7581
12. Arvanitis ML, Jagelman DG, Fazio VW, et al. Mortality in patients with familial adenomatous polyposis. Dis 7582
Colon Rectum 1990;33:639-42. 7583
7584
13. Arver B, Haegermark A, Platten U, Y. Evaluation of psychosocial effects of pre-symptomatic testing for 7585
breast/ovarian and colon cancer pre-disposing genes: a 12-month follow-up. Fam Cancer 2004;3:109-16. 7586
7587
14. (ASCO) American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic Testing for Cancer 7588
Susceptibility. J Clin Oncol 2003:21; 2397-2406. 7589
7590
15. Attanoos R, Billings PJ, Hughes LE, et al. Ileostomy polyps, adenomas, and adenocarcinomas. Gut 7591
1995;37:840-4. 7592
7593
16. Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, et al. Meta-analysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch-7594
anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2006;93:407-17. 7595
7596
17. Azizi L, Balu M, Belkacem A, et al. MRI features of mesenteric desmoid tumors in familial adenomatous 7597
polyposis. Am J Roentgenol. 2005;184:1128-35. 7598
198
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
7599
18. Baglietto L, Jenkins MA, Severi G, et al. Measures of familial aggregation depend on definition of family 7600
history: meta-analysis for colorectal cancer. J Clin Epidemiol 2006;59:114-24. 7601
7602
19. Bandipalliam P. Syndrome of early onset colon cancers, hematologic malignancies & features of 7603
neurofibromatosis in HNPCC families with homozygous mismatch repair gene mutations. Fam Cancer 7604
2005;4: 323-33. 7605
7606
20. Barclay RL. Safety, efficacy, and patient tolerance of a three-dose regimen of orally administered aqueous 7607
sodium phosphate for colonic cleansing before colonoscopy. Gastrointest Endosc 2004;60:527-33. 7608
7609
21. Batra S, Valdimarsdottir H, McGovern M, et al. Awareness of genetic testing for colorectal cancer 7610
predisposition among specialists in gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2002;97:729-33. 7611
7612
22. Begg CB. On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance. J 7613
Natl Cancer Inst 2002;94:1221-6. 7614
7615
23. Berkelhammer C, Ekambaram A, Silva RG. Low-volume oral colonoscopy bowel preparation: sodium 7616
phosphate and magnesium citrate. Gastrointest Endosc 2002;56:89-94. 7617
7618
24. Bernstein L. The risk of breast, endometrial and ovarian cancer in users of hormonal preparations. Basic Clin 7619
Pharmacol Toxicol. 2006;98:288-96. 7620
7621
25. Bertario L, Russo A, Radice P, et al. Genotype and phenotype factors as determinants for rectal stump 7622
cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Hereditary colorectal tumors registry. Ann Surg 7623
2000;231:538-43. 7624
7625
26. Bertario L, Russo A, Sala P, et al. Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumours in 7626
patients with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer 2001;95:102-7. 7627
7628
27. Biesecker BB. Psychological issues in cancer genetics. Semin Oncol Nurs 1997;13:129-34. 7629
7630
28. Bijlsma EK, Oosterwijk JC, Leschot NJ. Leerboek Medische Genetica. red. zevende druk, Elsevier 7631
gezondheidszorg, Maarssen, 2005. 7632
7633
29. Björk J, Akerbrant H, Iselius L, et al. Periampullary adenomas and adenocarcinomas in familial adenomatous 7634
polyposis: cumulative risks and APC gene mutations. Gastroenterology 2001;121:1127-35. 7635
7636
30. Bleiker EM, Grosfeld FJ, Hahn DE, et al. Psychosocial care in family cancer clinics in the Netherlands: a brief 7637
report. Patient Educ Couns 2001;43:205-9. 7638
7639
31. Bleiker EMA, Hahn DE, Aaronson NK. Psychosocial issues in cancer genetics. Acta Oncol 2003;42:276-86. 7640
7641
32. Bleiker EMA, Menko FH, Taal BG, et al. Screening behavior of individuals at high risk for colorectal cancer. 7642
Gastroenterology 2005;128:280-7. 7643
7644
33. Boland CR. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes. Fam Cancer 7645
2005;4:211-8. 7646
7647
34. Bonelli L, Martines H, Conio M, et al. Family history of colorectal cancer as a risk factor for benign and 7648
malignant tumours of the large bowel. A case-control study. Int J Cancer 1988;41:513-7. 7649
7650
199
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
35. Boutron MC, Faivre J, Quipourt V, et al. Family history of colorectal tumours and implications for the 7651
adenoma-carcinoma sequence: a case control study. Gut 1995;37:830-4. 7652
7653
36. Bradshaw N, Holloway S, Penman I, et al. Colonoscopy surveillance of individuals at risk of familial colorectal 7654
cancer. Gut 2003;52:1748-51. 7655
7656
37. Bright-Thomas RM, Agrawal A, Hargest R. Preclinical studies of gene transfer for the treatment of desmoid 7657
disease in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2002;89:1563-9. 7658
7659
38. Brooker JC, Saunders BP, Shah SG, et al. Total colonic dye-spray increases the detection of diminutive 7660
adenomas during routine colonoscopy: a randomized controlled trial. Gastrointest Endosc 2002;56:333-8. 7661
7662
39. Brosens LAA, Keller JJ, Offerhaus GJA, et al. Prevention and management of duodenal polyps in familial 7663
adenomatous polyposis. Gut 2005;54:1034-43. 7664
7665
40. de Bruin JH, Kievit W, Ligtenberg MJ, et al. Meer opsporing van erfelijke darmkanker met onderzoek op 7666
microsatellietinstabiliteit bij door de patholoog geselecteerde patiënten met een colon-rectumcarcinoom. Ned 7667
Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1792-8. 7668
7669
41. Bülow S. Familial polyposis coli. Dan Med Bull 1987;34:1-15. 7670
7671
42. Bülow S, Bülow C, Nielsen TF, et al. Centralized registration, prophylactic examination, and treatment results 7672
in improved prognosis in familial adenomatous polyposis. Results from the Danish Polyposis Register. Scand 7673
J Gastroenterol 1995;30:989-93. 7674
7675
43. Bülow S. Results of national registration of familial adenomatous polyposis. Gut 2003;52:742-6. 7676
7677
44. Bülow S, Bjork J, Christensen IJ, et al. Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut 7678
2004;53:381-6. 7679
7680
45. Burke W, Petersen G, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited 7681
predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. 7682
JAMA 1997;277:915-9. 7683
7684
46. Burke W, Press N. Ethical obligations and counseling challenges in cancer genetics. J Natl Compr Canc 7685
Netw 2006;4:185-91. 7686
7687
47. Burke W. Press N. Genetics as a tool to improve cancer outcomes: ethics and policy. Nature Rev Cancer 7688
2006;6:476-82. 7689
7690
48. Burt RW. Colon cancer screening. Gastroenterology 2000 Sep;119:837-53. 7691
7692
49. Burt RW, Leppert MF, Slattery ML, et al. Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated 7693
familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004;127:444-51. 7694
7695
50. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a 7696
family history: a meta-analysis. Eur J Cancer 2006;42:216-27. 7697
7698
51. Bussey HJR. Familial polyposis coli. Family studies, Histopathology, Differential diagnosis, and Results of 7699
Treatment. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1975. 7700
7701
200
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
52. Buttin BM, Powell MA, Mutch DG, et al. Penetrance and expressivity of MSH6 germline mutations in seven 7702
kindreds not ascertained by family history. Am J Hum Genet 2004;74:1262-9. 7703
7704
53. Carayol J, Khlat M, Maccario J, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: current risks of colorectal 7705
cancer largely overestimated. J Med Genet 2002;39:335-9. 7706
7707
54. Carlsson AH, Bjorvatn C, Engebretsen LF, et al. Psychosocial factors associated with quality of life among 7708
individuals attending genetic counseling for hereditary cancer. J Genet Couns 2004;13:425-45. 7709
7710
55. Carroll JC, Heisey RE, Warner E, et al. Hereditary breast cancer; psyhocosial issues and the physicians' role. 7711
Can Fam Phys 1999;45:126-32. 7712
7713
56. De Castro SMM, Smeenk HG, Rutten JP, et al. Pancreas preserving total duodenectomy for patients with 7714
familial adenomatous polyposis of the duodenum: a comparison with standard pancreaticoduodenectomy. 7715
Abstract NVGE voorjaarsvergadering 2006 7716
7717
57. Cederquist K, Emanuelsson M, Wiklund F, et al. Two Swedish founder MSH6 mutations, one nonsense and 7718
one missense, conferring high cumulative risk of Lynch syndrome. Clin Genet 2005;68:533-41. 7719
7720
58. De la Chapelle A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nature Rev. Cancer 2004; 4:769-79. 7721
7722
59. Chen LM, Yang KY, Little SE, et al. Gynecologic cancer prevention in Lynch syndrome/HNPCC families. 7723
Obstet Gynecol 2007;110:18-25. 7724
7725
60. Chow E, Thirlwell C, MaCrae F, et al. Colorectal cancer and inherited mutations in base-excision repair. 7726
Lancet Oncol 2004;5:600-6. 7727
7728
61. Church J, Burke C, McGannon E, et al. Predicting polyposis severity proctoscopy: How reliable is it? Dis 7729
Colon Rectum 2001;44:1249-54. 7730
7731
62. Church J, Burke C, McGannon E, et al. Risk of rectal cancer after colectomy and ileorectal anastomosis for 7732
familial adenomatous polyposis : A function of available surgical options. Dis Colon Rectum 2003;46:1175-7733
81. 7734
7735
63. Church J, Simmang C. Standards task Force of the American Society of Colon and Rectal Surgeons. 7736
Practice parameters for treatment of patients with predominantly colorectal cancer (Familial Adenomatous 7737
Polyposis and Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). Dis Colon Rectum 2003;46:1001-12. 7738
7739
64. Church J. In which patients do I perform IRA, and why? Fam. Cancer 2006;5:237-40. 7740
7741
65. Cibula DA, Morrow CB. Determining local colorectal cancer screening utilization patterns. J Public Health 7742
Manag Pract 2003;9:315-21. 7743
7744
66. Claes E, Denayer L, Evers-Kiebooms G, et al. Predictive testing for hereditary non-polyposis colorectal 7745
cancer: subjective perception regarding colorectal and endometrial cancer, distress and health-related 7746
behaviour one year post-test. Genet Test 2005;9:54-65. 7747
7748
67. Clark SK, Phillips RKS. Desmoids in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1996;83:1494-504. 7749
7750
68. Clark SK, Smith TG, Katz DE, et al. Identification and progression of a desmoid precursor lesion in patients 7751
with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1998;85:970-3. 7752
7753
201
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
69. Clark SK, Neale KF, Landgrebe JC, et al. Desmoid tumours complicating familial adenomatous polyposis. Br 7754
J Surg 1999;86:1185-9. 7755
7756
70. Clark TW. Percutaneous chemical ablation of desmoid tumors. J Vasc Interv Radiol 2003;14:629-34. 7757
7758
71. Clarke A. The Genetic Testing of Children. Oxford: BIOS Scientific Publishers Ltd, 1998. 7759
7760
72. Cobben JM, Bröcker-Vriends AHJT, Leschot NJ. Prenatale diagnostiek naar erfelijke aanleg voor mamma/ 7761
ovariumcarcinoom - een standpuntbepaling. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1461-5. 7762
7763
73. Codori AM, Zawacki KL, Petersen GM, et al. Genetic testing for hereditary colorectal cancer in children: long-7764
term psychological effects. Am J Med Genet A 2003;116:117-28. 7765
7766
74. De Cosse JJ, Bülow S, Neale K, et al. Rectal cancer risk in patients treated for familial adenomatous 7767
polyposis. Br J Surg 1992;79:1372-75. 7768
7769
75. Couture J, Mitri A, Lagace R, et al. A germline mutation at the extreme 3' end of the APC gene results in a 7770
severe desmoid phenotype and is associated with overexpression of beta-catenin in the desmoid tumour. 7771
Clin Genet 2000; 57:205-12. 7772
7773
76. Croyle RT, Lerman C. Risk communication in genetic testing for cancer susceptibility. J Natl Cancer Inst 7774
Monogr 1999;25:59-66. 7775
7776
77. Cruz-Correa M, Hylind LM, Romans K, et al. Long term treatment with sulindac in familial adenomatous 7777
polyposis: a prospective cohort study. Gastroenterology 2002;122: 641-5. 7778
7779
78. Cruz-Correa M, Giardiello FM. Familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2003;58:885-94. 7780
7781
79. Cummings S. The genetic testing process: how much counseling is needed? J Clin 7782
Oncol.2000;18(21Suppl):60s-64s. 7783
7784
80. Cunningham JM, Kim CY, Christensen ER, et al. The frequency of hereditary defective mismatch repair in a 7785
prospective series of unselected colorectal carcinomas. Am J Hum Genet. 2001;69:780-90. 7786
7787
81. Van Dalen R, Church J, McGannon E, et al. Patterns of surgery in patients belonging to Amsterdam-positive 7788
families. Dis Colon Rectum 2003;46:617-20. 7789
7790
82. Daly MB, Stearman B, Masny A, et al. How to establish a high-risk cancer genetics clinic: limitations and 7791
successes. Curr Oncol Rep 2005;7:469-74. 7792
7793
83. Davey A, Rostant K, Harrop K, et al. Evaluating genetic counseling: client expectations, psychological 7794
adjustment and satisfaction with service. J Genet Couns 2005;14:197-206. 7795
7796
84. Dekker E, Dees J, Mathus-Vliegen L, et al. High-resolution endoscopy and the additional values of chromo-7797
endoscopy in the evaluation of duodenal polyposis in FAP-patients. Abstract NVGE voorjaarsvergadering 7798
2006. 7799
7800
85. Deng G, Bell I, Crawley S, et al. BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with 7801
methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2004;10:191-5. 7802
7803
86. DevCan: Probability of Developing or Dying of Cancer Software, Version 6.1.1; Statistical Research and 7804
Applications Branch, National Cancer Institute, 2005. http://srab.cancer.gov/devcan. 7805
202
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
7806
87. Domingo E, Laiho P, Ollikainen M, et al. BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying 7807
HNPCC genetic testing. J Med Genet. 2004;41:664-8. 7808
7809
88. Domingo E, Niessen RC, Oliveira C, et al. BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of 7810
HNPCC in patients with functional MLH1 and MSH2 genes. Oncogene 2005 2;24:3995-8. 7811
7812
89. Dørum A, Heimdal K, Lovslett K, et al. Prospectively detected cancer in familial breast/ovarian cancer 7813
screening. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:906-11. 7814
7815
90. Dove-Edwin I, Boks D, Goff S, et al. The outcome of endometrial cancer surveillance by ultrasound scan in 7816
women at risk of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 2002;94:1708-12. 7817
7818
91. Dove-Edwin I, Sasieni P, Adams J, et al.. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic surveillance in 7819
individuals with a family history of colorectal cancer: 16 year, prospective, follow-up study. BMJ 7820
2005;331:1047. 7821
7822
92. Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J, et al. Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant 7823
familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome. Gastroenterology 2006;130:1995-2000. 7824
7825
93. Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair 7826
gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105-10. 7827
7828
94. Durno C, Monga N, Bapat B, et al. Does early colectomy increase desmoid risk in familial adenomatous 7829
polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1190-4. 7830
7831
95. Van Duijvendijk P, Vasen HF, Bertario L, et al. Cumulative risk of developing polyps or malignancy at the ileal 7832
pouch-anal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 1999;3:325-30. 7833
7834
96. Van Duijvendijk P, Slors JF, Taat CW, et al. Functional outcome after colectomy and ileorectal anastomosis 7835
compared to proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Ann Surg 7836
1999;230:648-54. 7837
7838
97. Van Duijvendijk P, Slors JF, Taat CW, et al. Quality of life after total colectomy with ileorectal anastomosis or 7839
proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 7840
2000;87:590-6. 7841
7842
98. El Sayed AM, Kanafani ZA, Mourad FH, et al. A randomized single-blind trial of whole versus split-dose 7843
polyethylene glycol-electrolyte solution for colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 2003 ;58:36-40. 7844
7845
99. Emery J, Watson E, Rose P, et al. A systematic review of the literature exploring the role of primary care in 7846
genetic services. Fam Pract 1999;16:426-45. Review. 7847
7848
100. Emery J, Lucassen A, Murphy M. Common hereditary cancers and implications for primary care. Lancet 7849
2001;358:56-63. 7850
7851
101. Esplen MJ, Urquhart C, Butler K, et al. The experience of loss and anticipation of distress in colorectal cancer 7852
patients undergoing genetic testing. J Psychosom Res 2003;55:427-35. 7853
7854
102. van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. red. Evidence-based Richtlijnontwikkeling. Een 7855
Leidraad voor de Praktijk. Bohn, Stafleu, Van Loghum, Houten, 2004. 7856
7857
203
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
103. Evidence-based Richtlijnontwikkeling. Handleiding voor werkgroepleden, Kwaliteitsinstituut voor de 7858
Gezondheidszorg CBO, april 2005. 7859
7860
104. Edwards AG, Evans R, Dundon J, et al. Personalised risk communication for informed decision making about 7861
taking screening tests. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD001865. 7862
7863
105. Fallowfield L, Ratcliffe D, Jenkins V, et al. Psychiatric morbidity and its recognition by doctors in patients with 7864
cancer. Br J Cancer 2001;84:1011-5. 7865
7866
106. Fass R, Do S, Hixson LJ. Fatal hyperphosphatemia following Fleet Phospo-Soda in a patient with colonic 7867
ileus. Am J Gastroenterol 1993;88:929-32. 7868
7869
107. Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Salpingo-oophorectomy 7870
and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. 7871
JAMA 2006;296:185-92. 7872
7873
108. Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A, et al. Strategies and clinical outcome of 250 cycles of Preimplantation 7874
Genetic Diagnosis for single gene disorders. Hum Reprod 2006;21:670-84. 7875
7876
109. Fornasarig M, Minisini AM, Viel A, et al. Twelve years of endoscopic surveillance in a family carrying biallelic 7877
Y165C MYH defect: report of a case. Dis Colon Rectum 2006;49:1-4. 7878
7879
110. Friedman LC, Webb JA, Richards CS, et al. Psychological and behavioral factors associated with colorectal 7880
cancer screening among Ashkenazim. Prev Med 1999;29:119-25. 7881
7882
111. Frommer D. Cleansing ability and tolerance of three bowel preparations for colonoscopy. Dis Colon Rectum 7883
1997;40:100-4. 7884
7885
112. Fry A, Campbell H, Gudmunsdottir H, et al. GPs' views on their role in cancer genetics services and current 7886
practice. Fam Pract. 1999;16:468-74. 7887
7888
113. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and the risk of colorectal 7889
cancer. N Engl J Med. 1994;331:1669-74. 7890
7891
114. Gaarenstroom KN, van der Hiel B, Tollenaar RA, et al. Efficacy of screening women at high risk of hereditary 7892
ovarian cancer: results of an 11-year cohort study. Int J Gynecol Cancer 2006;16 Suppl 1:54-9. 7893
7894
115. Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2006;101:385-98. 7895
7896
116. Gallagher MC, Shankar A, Groves CJ, Russel RC, Phillips RK. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy 7897
for advanced duodenal disease in familial adenomatous duodenal polyposis. Br J Surg 2004; 91:1157-64. 7898
7899
117. Gallagher MC, Phillips RKS, Bulow S. Surveillance and management of upper gastrointestinal disease in 7900
Familial Adenomatous Polyposis. Fam Cancer 2006;5:263-73. 7901
7902
118. Geirdal AO, Reichelt JG, Dahl AA, et al, Stormorken A et al. Psychological distress in women at risk of 7903
hereditary breast/ovarian or HNPCC cancers in the absence of demonstrated mutations. Fam Cancer 7904
2005;4;121-6. 7905
7906
119. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the 7907
observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA 2006;296:1633-44. 7908
7909
204
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
120. Giardiello FM, Brensingen JP, Petersen GM, et al. The use and interpretation of commercial APC genetic 7910
testing for familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1997;336:823-7. 7911
7912
121. Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical review on hereditary colorectal cancer and 7913
genetic testing. Gastroenterology 2001;121:198-213. 7914
7915
122. Giardiello FM, Casero RA Jr, Hamilton SR, et al. Prostanoids, ornithine decarboxylase and polyamines in 7916
primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004;49:1259-61. 7917
7918
123. Gigerenzer G, Edwards A. Simple tools for understanding risks: from innumeracy to insight. BMJ 2003; 7919
327:741-4. 7920
7921
124. Gille JJP, Hogervorst FBL, Pals G, et al. Genomic deletions of MSH2 and Mlh1 in colorectal cancer families 7922
detected by a novel mutation detection approach. Br J Cancer 2002;87:892-7. 7923
7924
125. Gismondi V, Meta M, Bonelli O, et al. Prevalence of the Y165C, G382D, and 1395delGGA germline 7925
mutations of the MYH gene in Italian patients with adenomatous polyposis coli and colorectal adenomas. Int 7926
J Cancer 2004;109:680-4. 7927
7928
126. Godard B, Hurlimann T, Letendre M, et al., INHERIT BRCAs. Guidelines for disclosing genetic information to 7929
family members: from development to use. Fam Cancer 2006; 5: 103-16. 7930
7931
127. Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients 7932
treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested 7933
case-control study. Lancet 2005;365:475-81. 7934
7935
128. Grimes DA, Snively GR. Patients' understanding of medical riks: implication for genetic counselling. Obstet. 7936
Gynaecol. 1999;93:910-4. 7937
7938
129. Gritz ER, Peterson SK, Vernon SW, et al. Psychological impact of genetic testing for hereditary nonpolyposis 7939
colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:1902-10. 7940
7941
130. Grover S, Stoffel EM, Bussone L, et al. Physician assessment of family cancer history and referral for genetic 7942
evaluation in colorectal cancer patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:813-9. 7943
7944
131. Groves CJ, Saunders BP, Spigelman AD, et al. Duodenal cancer in patients with familial adenomatous 7945
polyposis (FAP): results of a 10 year prospective study. Gut 2002;50:636-41. 7946
7947
132. Guldenschuh I, Hurlimann R, Muller A, et al. Relationship between APC genotype, polyp distribution and oral 7948
sulindac treatment in the colon and rectum of patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon 7949
Rectum 2001;44:1090-7. 7950
7951
133. Gurbuz AK, Giardiello FM, Petersen GM, et al. Desmoid tumours in familial adenomatous polyposis. Gut 7952
1994;35:377-81. 7953
7954
134. Haan M de, Lisdonk E van de, Voorn TH. De Kern van de Huisartsgeneeskunde. Bunge Utrecht 1992. 7955
7956
135. Habr-Gama A, Bringel RW, Nahas SC, et al. Bowel preparation for colonoscopy: comparison of mannitol and 7957
sodium phosphate. Results of a prospective randomized study. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 7958
1999;54:187-92. 7959
7960
205
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
136. Hadley DW, Jenkins J, Dimond E, et al. Genetic counseling and testing in families with hereditary 7961
nonpolyposis colorectal cancer. Arch Intern Med 2003;163:573-82. 7962
7963
137. Hadley DW, Jenkins JF, Dimond E, et al. Colon cancer screening practices after genetic counseling and 7964
testing for hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22;39-44. 7965
7966
138. Halbert CH, Lynch H, Lynch J, et al. Colon cancer screening practices following genetic testing for hereditary 7967
nonpolyposis colon cancer (HNPCC) mutations. Arch Intern Med 2004;164:1881-7. 7968
7969
139. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal 7970
cancer). N Engl J Med 2005;352:1851-60. 7971
7972
140. Hampel H, Stephens JA, Pukkala E, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer 7973
syndrome: later age of onset. Gastroenterology 2005;129:415-21. 7974
7975
141. Han J, Kim MH. Technical review: Endoscopic papillectomy for adenomas of the major duodenal papilla. 7976
Gastrointest Endosc 2006;633:292-301. 7977
7978
142. Harris MA, Byles JE. A survey of screening compliance among first degree relatives of people with colon 7979
cancer in new south wales. J Med Screen 1997;4:29-34. 7980
7981
143. Harris M, Winship I, Spriggs M. Controversies and ethical issues in cancer-genetics clinics. Lancet Oncol 7982
2005;6:301-10. 7983
7984
144. Heinimann K, Mullhaupt B, Weber W. Phenotypic differences in familial adenomatous polyposis based on 7985
APC germline mutation status. Gut 1998 43:675-9. 7986
7987
145. Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H. Management of duodenal adenomas in 98 patients with familial 7988
adenomatous polyposis. Endoscopy 1999;31:412-16. 7989
7990
146. Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to 7991
MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenterology 2004;27:17-25. 7992
7993
147. Hendriks YMC, Jagmohan-Changur S, Van der Klift HM, et al. Heterozygous mutations in PMS2 cause 7994
hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (Lynch syndrome). Gastroenterology 2006;130:312-22. 7995
7996
148. Hernegger GS, Moore HG, Guillem JG. Attenuated familial adenomatous polyposis. An evolving and poorly 7997
understood entity. Dis Colon Rectum 2002;45:27-36. 7998
7999
149. Higuchi T, Iwama T, Yoshinaga K, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of 8000
rofecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on rectal polyps in familial adenomatous polyposis patients. 8001
Clin Cancer Res 2003;9:4756-60. 8002
8003
150. Hirota WK, Zuckerman MJ, Adler DG. ASGE Guideline: The role of endoscopy in the surveillance of 8004
premalignant conditions of the upper GI tract. Gastrointest Endosc 2006;63:570-80. 8005
8006
151. Holt WS Jr. Factors affecting compliance with screening sigmoidoscopy. J Fam Pract. 1991;32:585-9. 8007
8008
152. Holloway S, Porteous M, Cetnarskyj R, et al. Referrals of patients to colorectal cancer genetics services in 8009
south-east Scotland. Fam Cancer 2005;4:151-61. 8010
8011
206
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
153. Hookey LC, Depew WT, Vanner SJ. A prospective randomized trial comparing low-dose oral sodium 8012
phosphate plus stimulant laxatives with large volume polyethylene glycol solution for colon cleansing. Am J 8013
Gastroenterol 2004;99:2217-22. 8014
8015
154. Houlston RS, Murday V, Harocopos C, et al. Screening and genetic counselling for relatives of patients with 8016
colorectal cancer in a family cancer clinic. BMJ 1990;301:366-8. 8017
8018
155. Hsu CW, Imperiale TF. Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavage versus sodium 8019
phosphate for colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 1998;48:276-82. 8020
8021
156. Stracham T, Read AP, Human Molecular Genetics. red. Garland Publishing, London, New York, 2004 8022
8023
157. Huppertz-Hauss G, Bretthauer M, Sauar J, et al. Polyethylene glycol versus sodium phosphate in bowel 8024
cleansing for colonoscopy: a randomized trial. Endoscopy 2005;37:537-41. 8025
8026
158. Hwang KL, Chen WT, Hsiao KH, t al. Prospective randomized comparison of oral sodium phosphate and 8027
polyethylene glycol lavage for colonoscopy preparation. World J Gastroenterol 2005;11:7486-93. 8028
8029
159. Iida M, Yao T, Itoh H, Watanabe H, et al. Natural history of gastric adenomas in patients with familial 8030
adenomatous coli/ Gardner´s syndrome. Cancer 1988;61:605-11. 8031
8032
160. Jablonska M, Reznikova L, Kotrlik J, et al. Clinical implications of recognition of the hereditary non-polyposis 8033
colon cancer syndrome (HNPCC) for the early detection of colorectal cancer. Sb Lek 1995;96:275-82. 8034
8035
161. James AS, Campbell MK, Hudson MA. Perceived barriers and benefits to colon cancer screening among 8036
African Americans in North Carolina: how does perception relate to screening behavior? Cancer Epidemiol 8037
Biomarkers Prev 2002;11:529-34. 8038
8039
162. Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic 8040
review. Ann Oncol 2003;14:181-90. 8041
8042
163. Järvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary 8043
nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995;108:1405-11. 8044
8045
164. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in 8046
families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000:118:829-34. 8047
8048
165. Jass JR et al. Screening for hereditary non-polyposis colorectal cancer in New Zealand. Eur J Gastroenterol 8049
Hepatol 1992;4:523-27. 8050
8051
166. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J 8052
Gastroenterol 2001;96:2992-3003. 8053
8054
167. de Jong AE, Morreau H, Van Puijenbroek M, et al. The role of mismatch repair gene defects in the 8055
development of adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology 2004;126:42-8. 8056
8057
168. de Jong AE, Hendriks YMC, Kleibeuker JH, et al. Decrease in mortality in Lynch syndrome families because 8058
of surveillance. Gastroenterology 2006;130:665-71. 8059
8060
169. de Jong AE, Vasen HF. The frequency of a positive family history for colorectal cancer: a population-based 8061
study in the Netherlands. Neth J Med 2006;64:367-70. 8062
8063
207
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
170. Julian-Reynier C, Welkenhuysen M, Hagoel L, et al, CRISCOM Working Group. Risk communication 8064
strategies: state of the art and effectiveness in the context of cancer genetic services. Eur J Hum Genet. 8065
2003;11:725-36. 8066
8067
171. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-8068
analysis. Lancet 2004;364:2021-9. 8069
8070
172. Kartheuser A, Stangherlin P, Brandt D, et al. Restorative proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis 8071
for familial adenomatous polyposis revisited. Fam Cancer 2006;5:241-60. 8072
8073
173. Kastrinos F. Attutudes towards PGD in patients with FAP, Am J Gastroenterol 2007;102:1284-90. 8074
8075
174. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 8076
or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609-15. 8077
8078
175. Keller M, Sommerfeldt S, Fischer C, et al. Recognition of distress and psychiatric morbidity in cancer 8079
patients: a multi-method approach. Ann Oncol 2004;15:1243-9. 8080
8081
176. Kerber RA, Slattery ML. Comparison of self reported and database linked family history of cancer data in a 8082
case-control study. Am J Epidem 1997;146:244-8. 8083
8084
177. Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, et al. Risk of colon cancer associated with a family history of cancer or 8085
colorectal polyps: the diet, activity, and reproduction in colon cancer study. Int J Cancer 1998;78:157-60. 8086
8087
178. Kerber RA, Neklason DW, Samowitz WS, et al. Frequency of familial colon cancer and hereditary 8088
nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) in a large population database. Fam Cancer 2005;4: 239-8089
44. 8090
8091
179. Kets CM, van Krieken JH, Hebeda KM, et al. Very low prevalence of germline MSH6 mutations in hereditary 8092
non-polyposis colorectal cancer suspected patients with colorectal cancer without microsatellite instability. Br 8093
J Cancer 2006;95:1678-82. 8094
8095
180. Kiesslich R, von Bergh M, Hahn M, et al. Chromoendoscopy with indigocarmine improves the detection of 8096
adenomatous and nonadenomatous lesions in the colon. Endoscopy 2001;33:1001-6. 8097
8098
181. Kievit W, de Bruin JH, Adang EM, et al. Current clinical selection strategies for identification of hereditary 8099
non-polyposis colorectal cancer families are inadequate: a meta-analysis. Clin Genet. 2004;65:308-16. 8100
8101
182. Kievit W, de Bruin JH, Adang EM, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC patients. Gut 8102
2005;54:97-102. 8103
8104
183. Kiesslich R, von Bergh M, Hahn M, et L. Chromoendoscopy with indigocarmine improves the detection of 8105
adenomatous and nonadenomatous lesions in the colon. Endoscopy 2001;33:1001-6. 8106
8107
184. Kinney AY, Choi YA, De Vellis B, et al. Interest in genetic testing among first-degree relatives of colorectal 8108
cancer patients. Am J Prev Med 2000;18:249-52. 8109
8110
185. Kinzler KW, Nilbert MC, Lu LK, et al. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science 8111
1991;253:661-5. 8112
8113
186. Kmietowicz Z. UK clinic allowed to screen embryos for rare bowel cancer. BMJ 2004; 329;1061. 8114
8115
208
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
187. Knoppers BM, Isasi RM. Regulatory approaches to reproductive genetic testing. Hum Reprod 2004;19;2695-8116
701. 8117
8118
188. Koehly LM, Peterson WK, Watts BG, et al. A social network analysis of communication about hereditaray 8119
nonpolyposis colorectal cancer genetic testing and family functioning. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8120
2003;12;304-13. 8121
8122
189. Koinuma K, Shitoh K, Miyakura Y, et al. Mutations of BRAF are associated with extensive hMLH1 promoter 8123
methylation in sporadic colorectal carcinomas. Int J Cancer. 2004;108:237-42. 8124
8125
190. Kune GA, Kune S, Watson LF. The role of heredity in the etiology of large bowel cancer: data from the 8126
Melbourne Colorectal Cancer Study. World J Surg 1989;13:124-9. 8127
8128
191. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Follow-up na poliepectomie. Utrecht: van Zuiden 8129
Communications; 2002. 8130
8131
192. KWF kankerbestrijding. Vroege opsporing van dikkedarmkanker. Minder sterfte door bevolkingsonderzoek. 8132
Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. 2004. 8133
8134
193. Labayle D, Fischer D, Vielh P, et al. Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous 8135
polyposis, Gastroenterology 1991;101:635-9. 8136
8137
194. Laframboise S, Nedelcu R, Murphy J, et al. Use of CA-125 and ultrasound in high-risk women. Int J Gynecol 8138
Cancer 2002;12:86-91. 8139
8140
195. Lanspa SJ, Jenkins JX, Cavalieri RJ, et al. Surveillance in Lynch syndrome: how aggressive? Am J 8141
Gastroenterology 1994;89:1978-80. 8142
8143
196. Latchford A, Gallagher M, Newton D et al. Therapeutic endoscopy for duodenal adenomatosis in familial 8144
adenomatous polyposis. Abstract DDW 2006. 8145
8146
197. Leite JS, Isidro G, Martins M, et al. Is prophylactic colectomy indicated in patients with MYH-associated 8147
polyposis? Colorect Dis 2005;7:327-31. 8148
8149
198. Lessick M, Faux S. Implications of genetic testing of children and adolescents. Holist Nurs Pract 1998;12:38-8150
46. 8151
8152
199. Lewis SF, Jensen NM. Screening sigmoidoscopy. Factors associated with utilization. J Gen Intern Med 8153
1996:11:542-4. 8154
8155
200. Lim CL, Walker MJ, Mehta RR, et al. Estrogen and antiestrogen binding sites in desmoid tumors. Eur J 8156
Cancer Clin Oncol 1986;22: 583-7. 8157
8158
201. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without 8159
mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 2005;293:1979-85. 8160
8161
202. Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al. Recommendations for the care of individuals with an inhereted 8162
predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA 2006 296:1507-17. 8163
8164
203. Lipton L, Tomlinson I. The multiple colorectal adenoma phenotype and MYH, a base excision repair gene. 8165
Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:633-8. 8166
8167
209
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
204. Lynch HT, Smyrk TC, Lanspa SJ, et al. Cancer control problems in the lynch syndromes. Dis Colon Rectum 8168
1993;36:254-60. 8169
8170
205. Lynch HT, Fitzgibbons R Jr. Surgery, desmoid tumors, and familial adenomatous polyposis: case report and 8171
literature review. Am J Gastroenterology 1996;91:2598-601. 8172
8173
206. Lynch HT, Lemon S, Smyrk T, et al. Genetic counseling in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an 8174
extended family with MSH2 mutation. Am J Gastroenterol 1996;91:2489-93. 8175
8176
207. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003; 348:919-32. 8177
8178
208. Lynch HT, Riley BD, Weissman SM, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (HNPCC) and 8179
HNPCC-like families: Problems in diagnosis, surveillance, and management. Cancer 2004;100:53-64. 8180
8181
209. Maartense S, Dunker M, Slors JF, et al. Hand-assisted laparoscopic versus open restorative proctocolectomy 8182
with ileal pouch-anal anastomosis. A randomised trial. Ann Surg 2004;240:984-92. 8183
8184
210. Madalinska JB, Hollenstein J, Bleiker E, et al. Quality-of-life effects of prophylactic salpingo-oophorectomy 8185
versus gynecologic screening among women at increased risk of hereditary ovarian cancer. J Clin Oncol 8186
2005;23:6890-8. 8187
8188
211. Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, et al. The impact of hormone replacement therapy on 8189
menopausal symptoms in younger high-risk women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J Clin Oncol 8190
2006;24:3576-82. 8191
8192
212. Mathus-Vliegen EM, Kemble UM. A prospective randomized blinded comparison of sodium phosphate and 8193
polyethylene glycol-electrolyte solution for safe bowel cleansing. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:543-52. 8194
8195
213. Matloff ET, Shappell H, Brierley K, et al.. What would you do? Specialists' perspectives on cancer genetic 8196
testing, prophylactic surgery, and insurance discrimination. J Clin Oncol 2000;18:2484-92. 8197
8198
214. McConkie-Rosell A, Spiridigliozzi GA. 'Family matters': a conceptual framework for genetic testing in children. 8199
J Genet Couns 2004;13:9-29. 8200
8201
215. McGivern A, Wynter CV, Whitehall VL, et al. Promoter hypermethylation frequency and BRAF mutations 8202
distinguish hereditary non-polyposis colon cancer from sporadic MSI-H colon cancer. Fam Cancer 8203
2004;3:101-7. 8204
8205
216. Mecklin JP, Järvinen H. Treatment and follow-up strategies in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. 8206
Dis Colon Rectum 1993;36:927-9. 8207
8208
217. Meeuwissen PA, Seynaeve C, Brekelmans CT, et al. Outcome of surveillance and prophylactic salpingo-8209
oophorectomy in asymptomatic women at high risk for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;97:476-82. 8210
8211
218. Meiser B. Psychological impact of genetic testing for cancer susceptibility: an update of the literature. 8212
Psycho-oncology 2005;14:1060-74. 8213
8214
219. Menko FH, Griffioen G, Wijnen JT, et al. Genetica van darmkanker. I. Non-polyposis en polyposisvormen van 8215
erfelijke darmkanker. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1201-6. 8216
8217
220. Menko FH, Ligtenberg MJ, Brouwer T, et al. DNA diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren. Een 8218
overzicht met aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 295-8. 8219
210
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
8220
221. Meyer TJ, Mark MM. Effects of psychosocial interventions with adult cancer patients: a meta-analysis of 8221
randomized experiments. Health Psychol 1995;14:101-8. 8222
8223
222. Meyskens FL Jr. Chemoprevention of FAP with sulindac. Curr Oncol Rep. 2002;4:463. 8224
8225
223. Michie S, Bobrow M, Marteau TM. Predictive genetic testing in children and adults: a study of emotional 8226
impact. J Med Genet 2001;38:519-26. 8227
8228
224. Middleton SB, Clark SK, Matravers P, et al. Stepwise progression of familial adenomatous polyposis-8229
associated desmoid precursor lesions demonstrated by a novel CT scoring system. Dis Colon Rectum 8230
2003;46:481-5. 8231
8232
225. Morrison PJ. Insurance, unfair discrimination, and genetic testing. Lancet 2005; 366:877-80. 8233
8234
226. Moutou C, Gardes N, Nicod JC, et al. Strategies and outcomes of PGD of familial adenomatous polyposis. 8235
Mol Hum Reprod 2006;13:95-101. 8236
8237
227. Mueller-Koch Y, Vogelsang H, Kopp R, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical and 8238
molecular evidence for a new entity of hereditary colorectal cancer. Gut 2005; 54, 1733-40. 8239
8240
228. Müller A, Giuffre G, Edmonston TB, et al. Challenges and pitfalls in HNPCC screening by microsatellite 8241
analysis and immunohistochemistry. J Mol Diagn 2004;6:308-15. 8242
8243
229. Müller W, Burgart LJ, Krause-Paulus R, et al. The reliability of immunohistochemistry as a prescreening 8244
method for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)-results of an international 8245
collaborative study. Fam Cancer 2001;1:87-92. 8246
8247
230. Murakami Y, Okamura H, Sugano K, et al. Psychologic distress after disclosure of genetic test results 8248
regarding hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 2004;101:395-403. 8249
8250
231. Myrhoj T, Bisgaard ML, Bernstein I, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical features and 8251
survival. Results from the Danish HNPCC register. Scand J Gastroenterol 1997;32:572-6. 8252
8253
232. Nagengast FM, Kaandorp CJE. Herziene CBO-richtlijn 'Follow-up na poliepectomie'. Ned Tijdschr Geneeskd. 8254
2001;145:2022-5. 8255
8256
233. NCCZ. Advies psychosociale zorg voor chronisch zieken. Zoetermeer: Nationale Commissie Chronisch 8257
Zieken, 1995. 8258
8259
234. Nederlandse Kankerregistratie: www.iknl.nl. 8260
8261
235. Neoptolemos JP, Russell RC, Bramhall S, et al. Low mortality following resection for pancreatic and 8262
periampullary tumours in 1026 patients: UK survey of specialist pancreatic units. UK Pancreatic Cancer 8263
Group. Br J Surg 1997;84:1370-6. 8264
8265
236. Nielsen M, Franken PF, Reinards THC, et al. Multiplicity in polyp count and extracolonic manifestations in 40 8266
Dutch patients with MYH associated polyposis coli (MAP). J Med Genet 2005;42:e54. 8267
8268
237. Nielsen M, Poley JW, Verhoef S, et al. Duodenal carcinoma in MUTYH-associated polyposis. J Clin Pathol. 8269
2006;59:1212-5. 8270
8271
211
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
238. Niessen RC, Berends MJ, Wu Y, Sijmons RH, et al. Identification of mismatch repair gene mutations in young 8272
colorectal cancer patients and patients with multiple HNPCC-associated tumours. Gut 2006;55:1781-8. 8273
8274
239. Niv Y, Fraser GM. Adenocarcinoma in the rectal remnant in familial polyposis coli is not prevented by 8275
sulindac therapy. Gastroenterology 1994;107:854-7. 8276
8277
240. Norton ID, Geller A, Petersen BT, et al. Endoscopic surveillance and ablative therapy for periampullary 8278
adenomas. Am J Gastroenterol 2001;96:101-106. 8279
8280
241. Norum J, Tranebjaerg L. Health, life and disability insurance and hereditary risk for breast or colorectal 8281
cancer. Acta Oncol 2000;39:189-93. 8282
8283
242. Nugent KP, Phillips RK. Rectal cancer risk in older patients with familial adenomatous polyposis and an 8284
ileorectal anastomosis: A cause for concern. Br J Surg 1992;79:1204-6. 8285
8286
243. Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, et al.. Randomized controlled trial of the effect on duodenal and 8287
rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 8288
1993;80:1618-9. 8289
8290
244. Oei AL, Massuger LF, Bulten J, et al. Surveillance of women at high risk for hereditary ovarian cancer is 8291
inefficient. Br J Cancer 2006;94:814-819. 8292
8293
245. Offerhaus GJA, Giardiello FM, Krush AJ, et al. The risk of upper gastrointestinal cancer in familial 8294
adenomatous polyposis. Gastroenterology 1992;102:1980-2. 8295
8296
246. Offit K, Groeger S, Turner S, et al. The 'duty to warn' a patient's family members about hereditary disease 8297
risks. JAMA 2004;292:1469-73. 8298
8299
247. Offit K, Kohut K, Clagett B, et al. Cancer genetic testing and assisted reproduction. J Clin Oncol 8300
2006;24:4775-82. 8301
8302
248. Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM, red. Bohn Stafleu Van Loghum. Inleiding in Evidence-based 8303
Medicine. Klinisch handelen gebaseerd op bewijsmateriaal., Houten, 2003. 8304
8305
249. Ogino S, Cantor M, Kawasaki T, et al. CpG island methylator phenotype (CIMP) of colorectal cancer is best 8306
characterised by quantitative DNA methylation analysis and prospective cohort studies. Gut 2006;55:1000-6. 8307
8308
250. Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, et al. CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk 8309
women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100:20-6. 8310
8311
251. Olivier RI, van Beurden M, Lubsen MA, et al. Clinical outcome of prophylactic oophorectomy in 8312
BRCA1/BRCA2 mutation carriers and events during follow-up. Br J Cancer 2004;90:1492-7. 8313
8314
252. Oosterwijk JC, Ausems MGEM. Trends binnen de klinische genetica. Gebruik van erfelijkheidsonderzoek in 8315
de patiëntenzorg neemt toe. Med Contact 2005;60:1880-3. 8316
8317
253. van Oostrom I, Meijers-Heijboer H, Duivenvoorden HJ, et al. Experience of parental cancer in childhood is a 8318
risk factor for psychological distress during genetic cancer susceptibility testing. Ann Oncol 2006;17:1090-5. 8319
8320
254. van Oostrom I, Meijers-Heijboer H, Duivenvoorden HJ, et al. Prognostic factors for hereditary cancer distress 8321
six months after BRCA1/2 or HNPCC genetic susceptibility testing. Eur J Cancer 2007;43:71-7. 8322
8323
212
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
255. Petersen GM. Genetic testing and counselling in familial adenomatous polyposis. Oncology 1996;10:89-94. 8324
8325
256. Peterson SK, Watts BG, Koehly LM, et al. How families communicate about HNPCC genetic testing: findings 8326
from a qualitative study. Am J Med Genet 2003;119C:78-86. 8327
8328
257. Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al. A randomized, double blind, placebo controlled study of celecoxib, 8329
a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 8330
2002;50:857-60. 8331
8332
258. Pieterse AH , Ausems MG, Van Dulmen AM, et al. Initial cancer genetic counseling consultation: change in 8333
counselees' cognitions and anxiety, and association with addressing their needs and preferences. Am J Med 8334
Genet A. 2005;137:27-35. 8335
8336
259. Pieterse AH, Van Dulmen AM, Ausems MG, et al. Communication in cancer genetic counselling: does it 8337
reflect counselees' previsit needs and preferences? Br J Cancer 2005;92:1671-8. 8338
8339
260. Pieterse AH, Ausems MG, Van Dulmen AM, et al. Initial cancer genetic counseling consultation: change in 8340
counselees' cognitions and anxiety, and association with addressing their needs and preferences. Am J Med 8341
Genet 2005;A 137:27-35. 8342
8343
261. Piñol V, Castells A, Andreu M, Castellvi-Bel S, et al. Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish 8344
Gastroenterological Association. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and 8345
immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 8346
2005;293:1986-94. 8347
8348
262. Plaschke J, Engel C, Kruger S, et al. Lower incidence of colorectal cancer and later age of disease onset in 8349
27 families with pathogenic MSH6 germline mutations compared with families with MLH1 or MSH2 mutations: 8350
the German Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Consortium. J Clin Oncol 2004;22:4486-94. 8351
8352
263. The Polyposis Registry. London, UK. Protocol for the management of patients with polyposis. A guide for 8353
medical staff, 2006. 8354
8355
264. Ponz de Leon M, Benatti P, Di Gregorio C, et al. Genetic testing among high-risk individuals in families with 8356
hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Br J Cancer 2004;90:882-7. 8357
8358
265. Pool G, Heuvel F, Ranchor AV, Sanderman R. Handboek Psychologische Interventies bij Chronisch-8359
somatische Aandoeningen. Assen: Koninklijke van Gorcum, 2004. 8360
8361
266. Poon R, Smits R, Li C,Jagmohan-Changur S, et al. Cyclooxygenase-two (COX-2) modulates proliferation in 8362
aggressive fibromatosis (desmoid tumor). Oncogene 2001;20:451-60. 8363
8364
267. Porteous M, Dunckley M, Appleton S, et al. Is it acceptable to approach colorectal cancer patients at 8365
diagnosis to discuss genetic testing? A pilot study. Br J Cancer 2003;89:1400-2. 8366
8367
268. Quehenberger F, Vasen HF, van Houwelingen HC. Risk of colorectal and endometrial cancer for carriers of 8368
mutations of the hMLH1 and hMSH2 gene: correction for ascertainment. J Med Genet. 2005;42:491-6. 8369
8370
269. Ramsey SD, Wilson S, Spencer A, et al. Attitudes towards genetic screening for predisposition to colon 8371
cancer among cancer patients, their relatives and members of the community. Results of focus group 8372
interviews. Comm. Genet. 2003;6:29-36. 8373
8374
213
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
270. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prevention and Observation of Surgical End Points Study 8375
Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616-8376
22. 8377
8378
271. Remzi FH, Church JM, Bast J, Lavery IC, et al. Mucosectomy vs stapeled ileal pouch-anal anastomosis in 8379
patients with familial adenomatous polyposis functional outcome and neoplasia control. Dis Colon Rectum 8380
2001;44:1590-6. 8381
8382
272. Renkonen-Sinisalo L, Bützow R, Leminen A, et al. Surveillance for endometrial cancer in hereditary 8383
nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Int J Cancer 2006;120:821-4. 8384
8385
273. Rex DK, Johnson DA, Lieberman DA, et al. Colorectal cancer prevention 2000: screening recommendations 8386
of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2000;95:868-77. 8387
8388
274. Rich EC, Burke W, Heaton CJ, et al. Reconsidering the family history in primary care. J.Gen.Intern.Med. 8389
2004;19:273-80. 8390
8391
275. Richard CS, Berk T, Bapat BV, et al. Sulindac for periampullary polyps in FAP patients. Int J Colorectal Dis 8392
1997;12:14-8. 8393
8394
276. Richardson JL, Danley K, Mondrus GT, et al. Adherence to screening examinations for colorectal cancer 8395
after diagnosis in a first-degree relative. Prev Med 1995;24:166-70. 8396
8397
277. Van Riet N, Mineur MJ. Maatschappelijk werk in de (Intramurale) Gezondheidszorg. Assen: Van Gorcum, 8398
1997. 8399
8400
278. Risum S, Bülow S. Doxorubicin treatment of an intra-abdominal desmoid tumour in a patient with familial 8401
adenomatous polyposis. Colorectal Dis 2003;5:585-6. 8402
8403
279. Rijcken FEM, Hollema H, Kleibeuker JH. Proximal adenomas in hereditary non-polyposis colorectal cancer 8404
are prone to rapid malignant transformation. Gut 2002;50:291-2. 8405
8406
280. Rijcken FE, Mourits MJ, Kleibeuker JH, et al. Gynecologic screening in hereditary nonpolyposis colorectal 8407
cancer. Gynecol Oncol 2003;91:74-80. 8408
8409
281. Rijcken FEM, Van der Sluis T, Hollema H, et al. Hyperplastic polyps in hereditary nonpolyposis colorectal 8410
cancer. Am J Gastroenterol 2003;98:2306-11. 8411
8412
282. Robb KA, Miles A, Wardle J. Demographic and psychosocial factors associated with perceived risk for 8413
colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:366-72. 8414
8415
283. Samowitz WS, Albertsen H, Herrick J, et al. Evaluation of a large, population-based sample supports a CpG 8416
island methylator phenotype in colon cancer. Gastroenterology. 2005;129:837-45. 8417
8418
284. Sampson JR, Dolwani S, Jones S, et al. Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to 8419
inherited mutations of MYH. Lancet 2003;362:39-41. 8420
8421
285. Saurin JC, Ligneau B, Ponchon T, et al. The influence of mutation site and age on the severity of duodenal 8422
polyposis in patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2002;55:342-7. 8423
8424
286. Schellevis et al. Tweede Nationale Studie, NIVEL, Utrecht 2005. 8425
8426
214
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
287. Scheuer L, Kauff N, Robson M, et al. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian 8427
cancer in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol 2002;20:1260-8. 8428
8429
288. Schmeler KM, Lynch HT, Chen L-M, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in 8430
the Lynchsyndrome. N Engl J Med 2006;354:261-9. 8431
8432
289. Scholefield JH, Johnson AG, Shorthouse AJ. Current surgical practice in screening for colorectal cancer 8433
based on family history criteria. Br J Surg. 1998;85:1543-6. 8434
8435
290. Scott RJ, Mc Phillips M, Meldrum CJ, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in 95 families: 8436
differences and similarities between mutation-positive and mutation-negative kindreds. Am J Hum Genet 8437
2001;68:118-27. 8438
8439
291. Scott RH, Homfray T, Huxter NL. Familial T-cell non-Hodgkin lymphoma caused by biallelic MSH2 mutations. 8440
J Med Genet 2007;44:e83. 8441
8442
292. Seinela L, Pehkonen E, Laasanen T, et al. Bowel preparation for colonoscopy in very old patients: a 8443
randomized prospective trial comparing oral sodium phosphate and polyethylene glycol electrolyte lavage 8444
solution. Scand J Gastroenterology 2003;38:216-20. 8445
8446
293. Setti-Carraro P, Nicholls RJ. Choice of prophylactic surgery for the large bowel component of familial 8447
polyposis. Br J Surg 1996;83:885-92. 8448
8449
294. Seiter K, Kemeny N. Successful treatment of a desmoid tumour with doxorubicin. Cancer 1993;71: 2242-4. 8450
8451
295. Sermijn E, Goelen G, Teugels E, et al. The impact of proband mediated information dissemination in families 8452
with a BRCA1/2 gene mutation. J Med Genet 2004;41:e23. 8453
8454
296. Seow-Choen F, Vijayan V, Keng V. Prospective randomized study of sulindac versus calcium and calciferol 8455
for upper gastrointestinal polyps in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1996;1763-6. 8456
8457
297. Shia J, Klimstra DS, Nafa K, et al. Value of Immunohistochemical detection of DNA mismatch repair proteins 8458
in predicting germline mutation in hereditary colorectal neoplasms. Am J Surg Pathol 2005;29:96-104. 8459
8460
298. Sieber OM, Segditsas S, Knudsen AL, et al. Disease severity and genetic pathways in attenuated familial 8461
adenomatous polyposis vary greatly but depend on the site of the germline mutation. Gut 2006 ;55:1440-8. 8462
8463
299. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal adenoma, classic adenomatous polyposis, and 8464
germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 2003;348:791-9. 8465
8466
300. Signalerings Commissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Trends, Prognoses en Implicaties Zorgvraag. 8467
Oktober 2004. 8468
8469
301. Signalerings Commissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. De rol van voeding bij het ontstaan van kanker. 8470
KWF Kankerbestrijding 2004. 8471
8472
302. Simpson JL, Carson SA, Cisneros P. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) for heritable neoplasia. J Natl 8473
Cancer Inst Monogr 2005;34:87-90. 8474
8475
303. Slors JF, Ponson AE, Taat CW, et al. Risk of residual rectal mucosa after proctocolectomy and ileal pouch-8476
anal reconstruction with the double stapling technique. Dis Colon Rectum 1995;38:207-10. 8477
8478
215
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
304. Sollner W, DeVries A, Steixner E, Lukas P, Sprinzl G, Rumpold G et al. How successful are oncologists in 8479
identifying patient distress, perceived social support, and need for psychosocial counselling? Br J Cancer 8480
2001;84:179-85. 8481
8482
305. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial 8483
for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005 352;1071-80. 8484
8485
306. Southey MC, Jenkins MA, Mead L, et al. Tesoriero AA et al. Use of molecular tumor characteristics to 8486
prioritize mismatch repair gene testing in early-onset colorectal cancer. J Clin Oncol. 2005;23:6524-32. 8487
8488
307. Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial 8489
adenomatous polyposis. Lancet 1989;2:783-5. 8490
8491
308. Stanley AJ, Gaff CL, Aittomaki AK, et al. Value of predictive genetic testing in management of hereditary non-8492
polyposis colorectal cancer (HNPCC). Med J Aust. 2000;172:313-6. 8493
8494
309. Stermer T, Hogdson S, Kavalier F, et al. Patients' and professionals opinions of services for people at an 8495
increased risk of colorectal cancer; an exploratory qualitatieve study. Fam Cancer 2004;3;49-53. 8496
8497
310. Steinbach GD, Lynch PM, Phillips RKS, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial 8498
adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946-52. 8499
8500
311. Stephenson BM, Murday VA, Finan PJ, et al. Feasibility of family based screening for colorectal neoplasia: 8501
experience in one general surgical practice. Gut 1993;34:96-100. 8502
8503
312. Stirling D, Evans DG, Pichert G, et al. Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to 8504
detect ovarian cancer at an early stage according to the international Federation of gynecology and obstetrics 8505
system. J Clin Oncol 2005;23:5588-96. 8506
8507
313. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, et al. Cancer risk in relatives of patients with common colorectal 8508
cancer. Ann Intern Med 1993;118:785-90. 8509
8510
314. Stopfer JE. Genetic counseling and clinical cancer genetics services. Sem Surg Oncol 2000;18:347-57. 8511
8512
315. Sturt NJ, Clark SK. Current ideas in desmoid tumours; Fam. Cancer 2006;5:275-85. 8513
8514
316. Suthers GK, Armstrong J, McCormack J, et al. Letting the family know: balancing ethics and effectiveness 8515
when notifying relatives about genetic testing for a familial disorder. J Med Genet 2006;43: 665-70. 8516
8517
317. Tan JJ, Tjandra JJ. Which is the optimal bowel preparation for colonoscopy - a meta-analysis. Colorectal Dis 8518
2006;8:247-58. 8519
8520
318. Tenesa A, Campbell H, Barnetson R, et al. Association of MUTYH and colorectal cancer. Br J Cancer 8521
2006;95:239-42. 8522
8523
319. Thomson A, Naidoo P, Crotty B. Bowel preparation for colonoscopy: a randomized prospective trial 8524
comparing sodium phosphate and polyethylene glycol in a predominantly elderly population. J Gastroenterol 8525
Hepatol 1996;11:103-7. 8526
8527
320. Tjandra JJ, Tagkalidis P. Carbohydrate-electrolyte (E-Lyte) solution enhances bowel preparation with oral 8528
fleet phospho-soda. Dis Colon Rectum 2004;47:1181-6. 8529
8530
216
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
321. Tourino R, Conde-Freire R, Cabezas-Agricola JM, et al. Value of the congenital hypertrophy of the retinal 8531
pigment epithelium in the diagnosis of familial adenomatous polyposis. Int Ophthalmol 2004;25:101-12. 8532
8533
322. Ullah N, Yeh R, Ehrinpreis M. Fatal hyperphosphatemia from a phosphosoda bowel preparation. J Clin 8534
Gastroenterol 2002;34:457-8. 8535
8536
323. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal 8537
cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004;96:261-8. 8538
8539
324. Umar A, Risinger JI, Hawk ET, et al. Testing guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer. Nat 8540
Rev Cancer 2004;4:153-8. 8541
8542
325. Vasen HF, Taal BG, Nagengast FM, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: results of long-term 8543
surveillance in 50 families. Eur J Cancer 1995;31A:1145-8. 8544
8545
326. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer 8546
diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;110:1020-7. 8547
8548
327. Vasen HFA, van der Luijt RB, Slors JF, et al. Molecular genetic tests as a guide to surgical management of 8549
familial adenomatous polyposis. Lancet 1996;348:433-5. 8550
8551
328. Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP, et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer 8552
(HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 8553
1999;116:1453-6. 8554
8555
329. Vasen HF, Stormorken A, Menko FH, et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 8556
mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19:4074-8557
80. 8558
8559
330. Vasen HF, Boland CR. Progress in genetic testing, classification, and identification of Lynch syndrome. 8560
JAMA. 2005;293:2028-30. 8561
8562
331. Vasen HF, Tesfay E, Boonstra H, et al. Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA 8563
mutations. Eur J Cancer 2005;41:549-54. 8564
8565
332. Venesio T, Molatore S, Cattaneo F, et al. High frequency of MYH gene mutations in a subset of patients with 8566
familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004;126:1681-5. 8567
8568
333. Vernon SW, Gritz ER, Peterson SK, et al. Correlates of psychologic distress in colorectal cancer patients 8569
undergoing genetic testing for hereditary colon cancer Health Psychol 1997;16:73-86. 8570
8571
334. de Vos tot Nederveen Cappel WH, Nagengast FM, Griffioen G, et al. Surveillance for Hereditary 8572
Nonpolyposis Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 2002;45:1588-94. 8573
8574
335. De Vos tot Nederveen Cappel WH, Buskens E, Van-Duijvendijk P, et al. Decision analysis in the surgical 8575
treatment of colorectal cancer due to a mismatch repair gene defect. Gut 2003;52:1752-5. 8576
8577
336. Vrouenraets BC, van Duijvendijk P, Bemelman WA, et al. Adenocarcinoma in the anal canal ileal pouch-anal 8578
anastomosis for familial adenomatous polyposis using a double-stapled technique: report of two cases. Dis 8579
Colon Rectum 2004;47:530-4. 8580
8581
217
Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014
337. Wagner A, Tops C, Wijnen JT, et al. Genetic testing in hereditary non-polyposis colorectal cancer families 8582
with a MSH2, MLH1, or MSH6 mutation. J Med Genet 2002;39:833-7. 8583
8584
338. Wagner A, van Kessel I, Kriege MG, et al. Long term follow-up of HNPCC gene mutation carriers: compliance 8585
with screening and satisfaction with counseling and screening procedures. Fam Cancer 2005;4:295-300. 8586
8587
339. Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, et al. MYH mutations in patients with attenuated and classic polyposis 8588
and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology 2004 Jul;127(1):9-16. 8589
8590
340. Wallace MH, Lynch PM. The current status of chemoprevention in FAP. Fam Cancer 2006;5:289-94. 8591
8592
341. Watson EK, Shickle D, Qureshi N, et al. The 'new genetics' and primary care: GPs' views on their role and 8593
the ireducational needs. Fam Pract. 1999;16:420-5. 8594
8595
342. Watson P, Lynch HT. Cancer risk in mismatch repair gene mutation carriers. Fam Cancer 2001;1:57-60. 8596
8597
343. Weiss A, Lackman R. Low-dose chemotherapy of desmoid tumours. Cancer 1989;64:1192-4. 8598
8599
344. Weitzel JN. Genetic cancer risk assessment Putting it all together. Cancer 1999;86(11 Suppl):2483-92. 8600
8601
345. Welkenhuysen M, Evers-Kieboom, G. d'Ydewalle G. The language of uncertainty in genetic risk 8602
communication: framing and verbal versus numerical information. Patient Educ. Couns. 2001;43:179-87. 8603
8604
346. Wennstrom J, Pierce ER, McKusick VA. Hereditary benign and malignant lesions of the large bowel. Cancer 8605
1974;34:850-7. 8606
8607
347. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Digestive 8608
System, Hamilton, S.R. & Aaltonen, L.A., eds., IARC Press, Lyon, 2000. 8609
8610
348. White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-8611
analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol 2007;99:91-8. 8612
8613
349. Wong N, Lasko D, Rabelo R, et al. Genetic counseling and interpretation of genetic testing in familial 8614
adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2001;44:271-9. 8615
8616
350. Dowling DJ, St John DJ, Macrae FA, et al. Yield from colonoscopic screening in people with a strong family 8617
history of common colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:939-944. 8618
8619
351. Hunt LM, Rooney PS, Hardcastle JD, Armitage NC. Endoscopic screening of relatives of patients with 8620
colorectal cancer. Gut 1998; 42: 71-75 8621
8622
352. Syrigos KN, Charalampopoulos A, Ho JL, et al. Colonoscopy in asymptomatic individuals with a family history 8623
of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9:439-443. 8624
8625
353. Buchanan AH, Skinner CS, Rawl SM, et al. Patients' interest in discussing cancer risk and risk management 8626
with primary care physicians. Patient.Educ.Couns 2005;57(1):77-87. 8627
8628
354. Bleiker EMA, Menko FH, Kluijt I, et al. Colorectal cancer in the family: psychosocial distress and social issues 8629
in the years following genetic counselling. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007;5(2):59-66. 8630
8631
8632
Top Related