CONCEPT Richtlijn Erfelijke Darmkanker · 2015-07-14 · Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker...

Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker juni 2015

1

CONCEPT Richtlijn Erfelijke Darmkanker

Revisie 2015 Conceptversie juni 2015


2

INHOUDSOPGAVE 1

2

Samenvatting 4 3

1. Algemeen 11 4

2. Verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus 14 5

2.1. Patiënten met CRC 14 6

2.1.1. CRC op jonge leeftijd 14 7

2.2. Personen zonder CRC of polyposis 18 8

2.3. Patiënt met poliepen 19 9

2.4. Patiënt met endometriumcarcinoom 21 10

3. Risico communicatie 22 11

4. Familiair CRC 24 12

4.1. Incidentie en risico’s 24 13

4.2. Behandeling 27 14

4.3. Surveillance 27 15

4.3.1. Coloscopie 27 16

4.3.2. Verwijscriteria 28 17

5. Lynch syndroom 30 18


5.2. Diagnostiek 40 20

5.2.1. Laboratoriumonderzoek 40 21

5.2.1.1. Diagnostische tests 40 22

5.2.1.2. Standaard teksten rapportage immunohistochemisch onderzoek 48 23

5.2.1.3. Restrisico na laboratoriumtesten 49 24

5.2.1.4. Kosteneffectiviteit van onderzoek bij CRC patiënten 52 25


5.3.1. (Preventieve) Colectomie 57 27

5.3.2. Preventieve uterusextirpatie en ovariëctomie 59 28


5.4.1. Colon en rectum 63 30

5.4.2. Maligniteit anders dan CRC 63 31

6. Adenomateuze polyposis 67 32



6.2.1. FAP/AFAP/MAP 67 35

6.2.2. APC kiembaan mozaïcisme 79 36



6.3.2. Duodenum 89 39

6.3.3. Desmoïdtumoren 96 40



6.4.2. Schildkliercarcinoom 101 43

6.4.3. Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 105 44

7. Serrated Polyposis 107 45



7.3. Surveillance eerstegraads familieleden 113 48

8. Coloscopie 117 49

8.1. Start en interval coloscopische surveillance 117 50

8.1.1. Familiair CRC 117 51

8.1.2. Lynch syndroom 127 52


3

8.1.3. Adenomateuze polyposis (FAP/AFAP/MAP) 129 53

8.1.4. Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 130 54

8.2. Voorbereiding coloscopie 131 55

8.3. Compliance met coloscopische surveillance 135 56

9. Psychosociale zorg 138 57

9.1. Erfelijkheidsadvisering 138 58

9.2. At-risk familieleden 142 59

9.3. Kinderen met polyposis 144 60

9.4. Reproductieve aspecten 145 61

10. Maatschappelijke gevolgen 149 62

11. Taakverdeling en organisatie 152 63

11.1. Verwijzing 152 64

11.2. Instellingen 158 65

11.3. Laboratoriumsetting 160 66

11.4. Adressen 163 67

Bijlagen 167 68

69


4

Samenvatting van de richtlijn erfelijke darmkanker, revisie 2015 70

71

Uitgangspunt richtlijn 72

Welke aanbevelingen over genetische counseling en diagnostiek, preventie, surveillance, behandeling 73

voor mensen met een (verhoogd risico op) erfelijk darmkanker? 74

Doel publiek 75

Eerste lijn zorgverleners, oncologen, MDL-artsen, klinisch genetici, chirurgen, gynaecologen en 76

overige zorgverleners. 77

Methoden 78

Een eerste versie van de richtlijn Erfelijke Darmkanker is gepubliceerd in 2008. 79

Na knelpunt analyse onder de beroepsgroepen zijn de volgende 5 knelpunten gesignaleerd en in 2014 80

gereviseerd: 81

1. Het risico, type en frequentie van controles en het beleid ter preventie van Lynch geassocieerde 82

maligne tumoren van de volgende organen: endometrium, ovarium, nierbekken, ureter, blaas, 83

maag en huid (talgklier). 84

2. Kosteneffectiviteit en effectiviteit van MSI/IHC bepaling bij alle patiënten met colorectaal 85

carcinoom om Lynch syndroom vast te stellen. 86

3. Prevalentie van APC kiembaan mosaïcisme gen bij adenomateuze polyposis en bepaling van het 87

optimale surveillance voor patiënten en familieleden 88

4. Serrated polyposis en ‘mixed’ polyposis, welke DNA diagnostiek moet worden ingezet en wat is 89

het surveillance advies voor patiënten en familieleden 90

5. Colorectaal carcinoom op zeer jonge leeftijd, welke DNA diagnostiek moet worden ingezet en wat 91

is het surveillance advies voor patiënten en familieleden 92

93

De belangrijkste kernpunten en aanbevelingen worden hieronder samengevat. 94

95

Criteria voor verwijzing naar een klinisch geneticus. 96

97

A. Personen met colorectaal carcinoom (CRC) of endometrium carcinoom (EC) 98

(onder de 70 jaar) 99

CRC of EC < 40 jaar iedereen ongeacht de IHC of MSI uitslag 100

Tweede CRC (bij dezelfde patiënt) < 70 jaar. (of een Lynch syndroom geassocieerde 101

maligniteit, zoals EC*) 102

CRC < 70 jaar en eerstegraads familielid$ CRC (of een Lynch syndroom geassocieerde 103

maligniteit, zoals EC*): beide < 70 jaar en 1 x < 50 jaar 104

CRC of EC < 70 jaar en twee of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of een 105

met Lynch syndroom geassocieerde maligniteit, bij allen < 70 jaar 106

CRC of EC < 70 en daarnaast 107

o Cumulatief 10 of meer adenomen < 60 jaar of 108

o Cumulatief 20 of meer adenomen < 70 jaar of 109

o Cumulatief 5 of meer (proximale) serrated poliepen waarvan 2 tenminste 10 mm 110

groot, óf 20 verspreid door het colon ongeacht de afmeting, conform WHO criteria 111

[WHO 2010] 112

CRC of EC < 70 en minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd wordt via patholoog 113

getest op IHC afwijkingen van mismatch repair-eiwitten, indien aanwijzingen voor mismatch 114

repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit 115

zonder hypermethylering van de MLH1-promoter) verwijzen naar klinisch geneticus#. 116

117

[NB CRC of EC < 70 en langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, alleen IHC of MSI testen op 118

indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar de 119

klinisch geneticus]. 120

121


5

# = CRC 40-50 jaar: indien geen aanwijzing voor mismatch repair deficiëntie en geen andere 122

aanwijzingen voor een erfelijke aanleg kan volstaan worden met langdurig surveillance advies aan 123

patiënt en eerstegraads familieleden met coloscopie vanaf 45 jaar 1x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3 124

surveillance) 125

126

Figuur 1. 127

128

129

130

131

Verwijzen naar Klinisch

Geneticus


Geneticus

IHC of MSI afwijkend (zonder

hypermethylering MLH1 promotor)



Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar met IHC of MSI test uitslag

Colorectaal carcinoom onder 40 jaar

Colorectaal carcinoom onder 40 jaar

Nee

Meer dan 10 adenomen onder 60 jaar of meer dan 20 adenomen onder 70

jaar


jaar

Nee

Serrated poliepen:- 20 verspreid door het colon óf- 5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm


Nee

Zelf CRC en familie verhaal positief:Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met colorectaal carcinoom onder 70 jaar


Nee

Niet verwijzen naar Klinisch

Geneticus


GeneticusNee

JaVerwijzen naar

Klinisch Geneticus


Geneticus

Colorectaal carcinoom onder 40 jaar of

adenoom onder 40 jaar

Colorectaal carcinoom onder 40 jaar of

adenoom onder 40 jaar


jaar


jaar

Nee

Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon óf-5 proximaal waarvan 2 groter dan 1 cm


Nee

Zelf CRC <70 en familie verhaal positief:-Tenminste 1 broer, zus of ouder met CRC of endometrium-carcinoom < 70 jaar en CRC bij patiënt of familielid vastgesteld < 50 jaar-Tenminste 2 broers/zussen/ouder/kinderen/tante/oom (zelfde kant van de familie) met CRC of endometrium-carcinoom onder 70 jaar


Nee


Geneticus


GeneticusNee

Ja

Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar zonder IHC of MSI onderzoek (of niet bekend)


6

B. Personen zonder CRC, EC of polyposis 132

1e graads familielid

$ CRC of EC < 50 jaar, (indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of 133

kan laten verwijzen)#. 134

drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC (of een met Lynch syndroom 135

geassocieerde maligniteit, zoals EC*) allen < 70 jr 136

kiembaanmutatie in één van de mismatch repair genen in de familie. 137

graads familielid jonger dan 70 jaar van iemand met poliepen (indien dit aangedane familielid 138

zich zelf niet wil of kan laten verwijzen), 139

(aantal en soort poliepen zoals hieronder gedefinieerd bij persoon met poliepen onder de 70 140

jaar) 141

142 # = voor 1

e graads familieden van iemand met CRC 40-50 jaar, en geen aanwijzing voor mismatch 143

repair deficiëntie en geen andere aanwijzigen voor een erfelijke aanleg, kan volstaan worden met 144

surveillance: coloscopie vanaf 45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3 surveillance) 145

146


7

Figuur 2. 147

148

149

C. Personen met poliepen (onder de 70 jaar) 150

Adenomateuze poliepen: 151

o 1 advanced adenoom in het colon < 40 jaar 152

o 10 of meer adenomen < 60 jaar (cumulatief) 153


Serrated poliepen 155

Adenomateuze poliepen:-1 advanced adenoom < 40 jr-10 adenomen < 60 jr-20 adenomen <70 jr


Serrated poliepen:-20 verspreid door het colon of-5 proximaal in het colon, waarvan 2 groter dan 1 cm


Nee

Peutz-Jeghers poliepen:-2 of meer histologisch bevestigd


Nee

Familie verhaal positief:-tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 50 jr bij een van hen-tenminst 3 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC of endometriumcarcinoom < 70 jr


Nee

Familie anamnese enigermate positief: -tenminste 1 broer, zus, kind of ouder met CRC < 50 jr-tenminste 2 broers, zussen, ouder, kinderen, tantes, ooms (zelfde kant van de familie) met CRC tussen 50 en 70 jr


Nee

Verwijzen naar Klinisch Geneticus


Verwijzen voor coloscopie, 1 x per 5

jaar, vanaf 45 jaar


jaar, vanaf 45 jaarJa

Niet verwijzen naar Klinisch Geneticus


Ja

Ja

Verwijscriteria patiënt zonder CRC


8

o 20 of meer serrated poliepen ongeacht lokatie (maar tenminste 3 proximaal 156

van het sigmoid) 157

o 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen proximaal van het 158

sigmoid waarvan 2 tenminste 1 cm. 159

Peutz-Jeghers type poliepen/hamartomen/juveniele poliepen 160

o 2 of meer histologisch bevestigd # 161

162 # = indien slechts 1 histologisch bevestigde poliep aanwezig is dienen er voor verwijzing andere 163

kenmerken van een hamartomateus polyposis syndroom of een dergelijk syndroom in de familie 164

aanwezig te zijn 165

166

* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaalcarcinoom, endometriumcarcinoom, 167

dunnedarmkanker, galwegkanker, maagcarcinoom, ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, 168

uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom 169 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 170

# Eerste graads familieleden: ouders, kinderen, broers, zussen 171

† Tweede graads familieleden: grootouders, kleinkinderen, ooms, tantes 172

173

CAVE: Bij een zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van de criteria of bij twijfel overleg met 174

een klinisch geneticus 175

176

Kernpunten 177

Lynch syndroom 178

Het testen van de CRC of EC op DNA mismatch repair (MMR) deficiëntie met immunohistochemie 179

voor MMR eiwitten en/of MSI dient te worden uitgevoerd bij nieuwe CRC patiënten jonger dan 70 180

jaar, mits minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd. 181

[NB Het testen van de CRC of EC < 70 op MMR deficiëntie indien langer dan 3 maanden geleden 182

gediagnosticeerd, geschiedt uitsluitend op indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de 183

Bethesda criteria toepast., dus na verwijzing naar de klinisch geneticus] 184

De patholoog rapporteert de mismatch repair eiwit immunohistochemie met in de richtlijn 185

geformuleerde standaard teksten in de conclusie 186

De immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten moet beschikbaar zijn in het MDO van 187

het postoperatieve traject 188

Indien verlies van MLH1/PMS2 eiwit expressie wordt geconstateerd, dient analyse van 189

methylering van de MLH1 promotor uitgevoerd te worden voor uitsluiten van een sporadische 190

casus, voordat deze patiënt wordt verwezen naar de klinisch geneticus. 191

Analyse van MLH1 promoter hypermethylering in de tumor heeft nadrukkelijk de voorkeur boven 192

BRAF mutatie-analyse, 193

Verwijzing naar de klinisch geneticus is geïndiceerd voor alle patiënten onder de 70 met een 194

tumor waarin de kernkleuring van MSH2 samen met MSH6, alleen MSH6 of alleen PMS2 of MLH1 195

(zonder hypermethylering van de MLH1-promoter) afwezig is en voor alle patiënten met een 196

diagnoseleeftijd onder de 40 jaar. 197

Follow-up aanbevelingen voor Lynch syndroom mutatiedragers zijn coloscopie eenmaal per 2 jaar 198

vanaf 25 jaar en voor vrouwen ook gynaecologisch onderzoek (met transvaginale echografie en 199

aspiratie biopsie) eenmaal per jaar vanaf 40 tot 60 jaar. Profylactische gynaecologische chirurgie 200

is ter overweging in vrouwelijke mutatie dragers boven de 40, zonder (verdere) kinderwens. 201

202

Familiair CRC 203

Individuen met familiair CRC wordt geadviseerd eenmaal per 5 jaar een coloscopie te ondergaan, 204

te starten vanaf 45 jaar tot de leeftijd van 75 jaar. 205

206

207


9

FAP/MAP/AFAP 208

Bij patiënten met multiple colorectale adenomen (>10 onder de 60 of > 20 onder de 70) dient 209

kiembaan genetisch testen op APC en/of MUTYH te worden overwogen. 210

In families met klassieke FAP moet sigmoïdoscopie (of coloscopie) 1 x per 2 jaar uitgevoerd 211

worden, vanaf 10 -12 jaar en levenslang gecontinueerd worden in mutatiedragers. Chirurgie is 212

geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance van het colon 213

onmogelijk maken. 214

In families met attenuated FAP (AFAP) moet coloscopie uitgevoerd worden 1 x per 2 jaar, vanaf 215

18 jaar en levenslang gecontinueerd worden in mutatie dragers. 216

Chirurgie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance 217

van het colon onmogelijk maken. 218

Het besluit voor het type operatie in FAP en AFAP is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de 219

ernst van de rectale polyposis, de kinderwens, het risico op het ontwikkelen van desmoïden en 220

mogelijk de locatie van de mutatie in het APC gen en dient in een expertise centrum plaats te 221

vinden. 222

De werkgroep is van mening dat een referentiecentrum voor surveillance en voor chirurgische 223

behandeling van erfelijke gastro-intestinale tumoren, tenminste 50 Lynch syndroom en 50 224

patiënten met per (A)FAP/MAP onder controle heeft. 225

Na colorectale chirurgie dient surveillance van het rectum of de pouch uitgevoerd te worden elke 6 226

tot 12 maanden als het rectale weefsel blijft staan of bij ileoanale pouch. 227

Surveillance bij FAP van het gastroduodenum vanaf 25-30 jaar. Surveillance intervallen worden 228

gebaseerd op basis van het Spigelman stadium. 229

In zowel klassiek als attenuated FAP is er geen indicatie voor surveillance op schildklier kanker of 230

desmoïd tumoren. 231

Het aanbevolen surveillance protocol voor MAP patiënten is gelijk aan dat voor patiënten met 232

AFAP. 233

234

235

Surveillance aanbevelingen 236

237

1. Lynch syndroom 238

Colon en rectum: 239

o Coloscopie 1x per 2 jaar, te starten vanaf 25 jaar. 240

Endometrium en ovarium: 241

o Surveillance met transvaginale echoscopie en afname van endometrium sample voor 242

histologisch onderzoek met microcurettage 1 x per jaar van 40-60 jaar. 243

o Bespreek voor en nadelen van profylactische hysterectomie en salpingoophorectomie > 244

40 jaar indien er geen kinderwens (meer) is. 245

Maagcarcinoom: 246

o Geen surveillance met gastroduodenoscopie. 247

o Eenmalige test op aanwezigheid van Helicobacter pylori en het vervolgens bestrijden 248

hiervan wordt aanbevolen in mutatiedragers. 249

Overige Lynch syndroom geassocieerde kankers: 250

o surveillance wordt niet aanbevolen. 251

252

2. Familiair CRC 253

o Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar 254

255

3. Klassieke familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 256

Colon en rectum: 257

o Sigmoïdoscopie (of colonoscopie) 1 x per 2 jaar vanaf 10-12 jaar 258


10

o Een (procto)colectomie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen 259

adequate surveillance van het colon onmogelijk maken. De operatie wordt bij voorkeur 260

uitgesteld tot na 18 jaar. 261

o Na subtotale colectomie bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van het 262

rectosigmoïd, frequentie is mede afhankelijk van aantal en grootte van adenomen in 263

rectum. 264

o Na proctocolectomie met ileo-anale pouch bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse 265

surveillance van de pouch en cuff. 266

Gastroduodenale adenomen: 267

o Gastroduodenoscopie, met voor- als zijwaarts zicht, starten wanneer colorectale polyposis 268

wordt gediagnosticeerd of vanaf 25-30 jaar. Surveillance intervallen worden gebaseerd op 269

basis van het Spigelman stadium. 270

Schildklierkanker: 271

o Er is geen indicatie voor surveillance op schildkliercarcinoom 272

Desmoïd tumoren: 273

o Er is geen indicatie voor surveillance op desmoid tumoren. 274

o Het beloop is complex en behandeling zou daarom het beste kunnen geschieden in 275

gespecialiseerde universitaire centra. 276

277

4. Attenuated FAP (AFAP) of biallelisch MUTYH (MAP) 278

Coloscopie 1 x per 2 jaar vanaf 18 jaar. 279

Overige adviezen zoals bij FAP. 280

281

5. Polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 282

Groep 1: meer dan 100 poliepen: 283

o Patiënt zelf: Surveillance zoals bij FAP 284

o 1e graads familielid: Coloscopie zoals bij FAP. Gastroscopie alleen indien bij 285

coloscopie adenomen. 286

Groep 2: 20 – 100 poliepen: 287

o coloscopie 1 x per 3 jaar en gastroscopie 1 x per 5 jaar 288

o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 3 jaar vanaf 45 jaar*. 289

Groep 3 : 10-20 poliepen en geen naast familielid met polyposis of CRC 290

o < 55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar coloscopie en eenmalig gastroscopie. 291

o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar*. 292

o ≥ 55 jaar bij diagnose: volgens ‘poliep schema’. 293

o 1e graadsfamilielid: Bevolkingsonderzoek. 294

295

* = Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 jaar 296

te stoppen met surveillance. 297

298

6. Serrated Polyposis syndroom 299

Patiënten: Coloscopie 1 x per 1-2 jaar, afhankelijk van de bevindingen bij de laatste coloscopie, 300

leeftijd en comorbiditeit van de patiënt en wel in een expertisecentrum. 301

1e graads familieleden coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 40 jaar. Na 2-3 maal een negatieve 302

coloscopie zonder afwijking, kan overwogen worden om vanaf een leeftijd van 60 jaar te stoppen 303

met de surveillance. 304

305

306

Aanvullende bronnen 307

De gehele richtlijn vindt u op www.oncoline.nl en www.richtlijnendatabase.nl 308

http://www.oncoline.nl/

http://www.richtlijnendatabase.nl/


11

1. ALGEMEEN 309

(tekst 2008 met update in 2014) 310

311

Voorwoord door mw. prof. dr. N. Hoogerbrugge (voorzitter) 312

313

Het lijdt geen twijfel, dat het herkennen en vaststellen van familiaire en erfelijke aanleg bij mensen met 314

colorectaal carcinoom (CRC) leidt tot betere adviezen voor behandeling en follow-up van patiënten 315

met colorectaal carcinoom en voor preventief onderzoek bij familieleden. 316

317

De richtlijn Erfelijke darmkanker is bedoeld om de nieuwe kennis en technieken onderbouwd, efficiënt 318

en eenduidig in te passen in de gezondheidszorg en optimaal gebruik te maken van technieken voor 319

vroege opsporing en behandeling. In de oncologie zijn chirurg, medisch oncoloog, mdl-arts en 320

radiotherapeut al lang gewend gezamenlijk tot beleid te komen voor oncologische patiënten. In 321

toenemende mate zijn ook klinisch genetici betrokken bij de diagnostiek van een erfelijke aandoening 322

bij patiënten met kanker en bij risicovoorlichting aan familieleden. Ook de huisarts krijgt veel vragen 323

over dit onderwerp. Het terrein van multidisciplinaire zorg is daarmee completer geworden. 324

325

Het wordt steeds duidelijker dat leefstijl van invloed is op het krijgen van kanker. Voor darmkanker 326

betreft dit ondermeer het gebruik van gezonde voeding en een gezond gewicht. De voor iedereen 327

geldende adviezen over een gezondere leefstijl zijn ook van toepassing op patiënten met een erfelijke 328

aanleg. In deze richtlijn geven we geen aanvullende adviezen voor mensen met een erfelijke aanleg 329

voor darmkanker. 330

331

Wij hopen van harte, dat deze revisie van de richtlijn uit 2008 in de praktijk goed te gebruiken is. Ten 332

dienste van verder overleg is een lijst opgenomen met contactgegevens van centra, instanties en 333

verenigingen, die speciale expertise hebben op het gebied van erfelijke tumoren (zie hoofdstuk 11.4 334

Adressen). 335

336

Inleiding 337

Colorectaal carcinoom (CRC) 338

Ongeveer 5% van alle gevallen van colorectaal carcinoom (CRC) is erfelijk bepaald. Hoewel erfelijke 339

tumoren daarmee een relatief klein onderdeel uitmaken van alle gevallen van CRC, gaat het in deze 340

richtlijn niettemin over grote groepen patiënten. Dat komt in de eerste plaats door de hoge incidentie 341

van CRC, waardoor 5% toch een groot aantal patiënten en familieleden betreft. Belangrijker is echter, 342

dat de vraag naar erfelijke aanleg bij ongeveer 15-20% van alle gevallen van CRC aan de orde komt, 343

door een jonge leeftijd van diagnose (< 50 jaar) en/of door een positieve familieanamnese voor 344

darmkanker. Ook bij ‘familiair CRC' is er een verhoogde kans op CRC voor verwanten. Tenslotte is 345

een grote groep patiënten wegens adenomateuze darmpoliepen onder endoscopische controle; 346

colorectaal carcinoom ontstaat meestal uit het voorstadium van een adenomateuze poliep. Zowel 347

adenomateuze poliepen als colorectaal carcinoom komen familiair voor. 348

Al met al krijgen vele huisartsen, MDL-artsen, oncologische specialisten en klinisch genetici vragen 349

over erfelijk en familiair CRC. Dit was in 2008 reden voor de Vereniging Klinische Genetica Nederland 350

om in samenwerking met Integraal Kankercentrum Nederland, en de Orde van Medisch Specialisten 351

deze richtlijn op te stellen. In 2014 is deze richtlijn geüpdatet middels een revisie. 352

Oncogenetica en multidisciplinaire zorg 353

Patiënten met erfelijke aanleg voor tumoren vereisen multidisciplinaire zorg. De expertise van het 354

klinisch-genetisch centrum is nodig voor familieonderzoek, DNA-diagnostiek en risicovoorlichting. De 355

expertise van de verschillende behandelende specialismen is nodig voor het traject van diagnostiek, 356

behandeling en preventie (periodieke controle, profylactische operatie). 357

358

Doelstelling 359

http://www.vkgn.org/

http://orde.artsennet.nl/


12

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. 360

De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming 361

gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. 362

363

Doelgroep 364

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met de zorg voor patiënten met CRC of erfelijke 365

aanleg voor CRC bezig houden, zoals klinisch genetici, genetisch consulenten, pathologen, 366

huisartsen, MDL-artsen, chirurgen, internisten, gynaecologen, urologen, kinderartsen, dermatologen, 367

verpleegkundigen, psychologen, maatschappelijk werkers en epidemiologen. 368

369

Doelpopulatie 370

De doelgroep waarvoor deze richtlijn met name is opgesteld betreffen patiënten en familieleden met 371

(een voorstadium van) CRC, endometriumcarcinoom en overige Lynch syndroom en Polyposis 372

syndroom geassocieerde tumoren, alsmede patiënten en familieleden met familiair voorkomen van 373

CRC. 374

375

Uitgangsvragen 376

De uitgangsvragen voor deze revisie van de richtlijn van 2008, die de basis vormen voor de 377

verschillende hoofdstukken van deze richtlijn, zijn als aparte bijlage (zie bijlage 5) opgenomen. De 378

richtlijn beoogt een antwoord te geven op de meest prangende knelpunten uit de praktijk en niet zoals 379

in een leerboek een volledig overzicht te geven van alle aspecten die voor de diagnose en 380

behandeling nodig zijn. 381

382

Samenstelling van de werkgroep 383

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 14 384

disciplines (zie bijlage 1 en 2), aangevuld met methodologische experts. De patiëntenorganisatie 385

Stichting Lynch Polyposis (voorheen Vereniging HNPCC en Polyposis Contactgroep) heeft 386

geparticipeerd in de werkgroep en klankbordgroep. Bij het samenstellen van de werkgroep werd 387

rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, gericht op een evenredige 388

vertegenwoordiging van de verschillende wetenschappelijke verenigingen, ‘scholen' en academische 389

achtergronden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door 390

hun vereniging (zie bijlage 2 ). 391

392

Patiëntenperspectief 393

Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. 394

Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers 395

aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. 396

Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd. 397

Tijdens het richtlijntraject heeft een gesprek plaatsgevonden tussen patiëntvertegenwoordigers en de 398

procesbegeleider. Een patiëntvertegenwoordiger was aanwezig bij alle vergaderingen van de 399

richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld teneinde het 400

patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren. De Leven met Kanker 401

Beweging is geconsulteerd in de externe commentaarronde. 402

403

Wetenschappelijke bewijsvoering 404

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd 405

wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van 406

systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase, Cinahl en PsychInfo. De 407

geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de periode 1993 tot 2005; in sommige 408

gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Voor de revisie in 2014 is op basis van dezelfde criteria 409

literatuur gezocht in de periode 2008 tot en met maart 2014. 410

411

http://fab.oncoline.nl/richtlijn/bijlage.php?bijlage_id=1&check=t

http://www.hnpcc.nfk.nl/

http://www.kankerpatient.nl/hnpcc/

http://www.kankerpatient.nl/ppc/



13

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden 412

andere richtlijnen aangaande erfelijke darmkanker geraadpleegd. De artikelen werden geselecteerd 413

op grond van de volgende criteria: overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige 414

publicaties, gepubliceerd als ‘full paper' (bij uitzondering abstracts) en studietype. 415

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over 416

die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde 417

artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs. De beschrijving en beoordeling van de 418

verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘samenvatting van de 419

literatuur'. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is 420

weergegeven. 421

422

Totstandkoming van de aanbevelingen 423

Voor het komen tot een aanbeveling voor de praktijk zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak 424

andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale 425

technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze 426

aspecten worden besproken na de ‘Conclusie' en is weergegeven als ‘Overweging’. Hierin wordt de 427

conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een 428

afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk 429

geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze 430

overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format' heeft als 431

doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens 432

de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. 433

434

Juridische betekenis van richtlijnen 435

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen 436

inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg 437

te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in 438

individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, 439

als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt 440

afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de 441

patiënt worden gedaan. 442

443

Autorisatie 444

De richtlijn is geautoriseerd door de volgende deelnemende verenigingen (zie bijlage 3). 445

446

Relatie met andere richtlijnen 447

De richtlijn colorectaalcarcinoom 2014, endometriumcarcinoom 2011, erfelijk ovariumcarcinoom 2014, 448

ovariumcarcinoom 2012, maagcarcinoom 2009, schildkliercarcinoom 2014, urotheelcarcinoom van de 449

blaas 2009 en peutz-jeghers-syndroom 2010 450

De teksten zijn te vinden via www.oncoline.nl en www.richtlijnendatabase.nl. 451

452

Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 453

Door de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen is in mei 2013 de GRADE (Grading of 454

Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Nederlandse Richtlijn Coloscopie 455

Surveillance uitgegeven. Deze richtlijn gaat uit van de criteria van de richtlijn erfelijke darmtumoren 456

voor het bepalen van het risico op familiaire belasting. Voor het geven van een surveillance interval 457

wordt in deze richtlijn rekening gehouden met een eventuele familiaire belasting. Er wordt in deze 458

richtlijn geen surveillance advies gegeven voor patiënten met een erfelijk CRC syndroom zoals 459

bijvoorbeeld Lynch syndroom en FAP. 460


http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/colorectaal_carcinoom/crc_-_overzicht.html

http://www.oncoline.nl/endometriumcarcinoom

http://www.oncoline.nl/ovariumcarcinoom

http://www.oncoline.nl/maagcarcinoom

http://www.oncoline.nl/schildkliercarcinoom

http://www.oncoline.nl/urotheelcarcinoom-van-de-blaas

http://www.oncoline.nl/urotheelcarcinoom-van-de-blaas

http://www.oncoline.nl/peutz-jeghers-syndroom

http://www.oncoline.nl/

http://www.richtlijnendatabase.nl/

http://www.mdl.nl/uploads/240/1308/Richtlijn_Coloscopie_Surveillance_definitief_2013.pdf


14

2. VERWIJSCRITERIA VOOR VERWIJZING NAAR DE KLINISCH GENETICUS 461

(tekst 2014) 462

463

2.1 Patiënten met Colorectaal carcinoom (CRC) 464

Verwijscriteria voor patiënten met CRC naar een klinisch geneticus. 465

466

Personen met CRC (onder de 70 jaar) 467

CRC < 40 jaar iedereen ongeacht de IHC of MSI uitslag 468

CRC < 70 jaar met aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch 469

repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit) zonder hypermethylering van de MLH1-promoter# 470

Tweede CRC bij dezelfde patiënt < 70 jaar (of een Lynch syndroom geassocieerde maligniteit*) 471

CRC < 70 jaar en eerstegraads familielid$ CRC (of een Lynch syndroom geassocieerde 472

maligniteit*): beide < 70 jaar en 1 x < 50 jaar 473

CRC < 70 jaar en twee of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of een met Lynch 474

syndroom geassocieerde maligniteit, bij allen < 70 jaar 475

CRC < 70 en daarnaast 476

o 10 of meer adenomen < 60 jaar of (cumulatief) 477

o 20 of meer adenomen < 70 jaar of (cumulatief) 478

o 5 of meer (proximale) serrated poliepen waarvan 2 tenminste 10 mm groot, óf 20 479

verspreid door het colon ongeacht de afmeting, conform WHO criteria [WHO 2010] 480

CRC of EC < 70 en minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd wordt via patholoog getest 481

op IHC afwijkingen van mismatch repair-eiwitten, indien aanwijzingen voor mismatch repair 482

deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit zonder 483

hypermethylering van de MLH1-promoter) verwijzen naar klinisch geneticus. 484

485 # CRC 40-50 jaar: indien geen aanwijzing voor mismatch repair deficiëntie en geen andere 486

aanwijzingen voor een erfelijke aanleg kan volstaan worden met langdurig surveillance advies aan 487

patiënt en eerstegraads familieleden met coloscopie vanaf 45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3 488

Surveillance) 489

490

[NB CRC of EC < 70 en langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, alleen IHC of MSI testen 491

op indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar 492

de klinisch geneticus]. 493

494

Bij zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van bovenstaande criteria overleg met 495

klinisch geneticus. 496

497

Voor hypermethylering zie hoofdstuk 5.2.1 Laboratoriumonderzoek. 498

499


ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom 501 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 502



505

506

2.1.1 Colorectaal carcinoom (CRC) op jonge leeftijd 507

Verwijscriteria voor patiënten met een colorectaalcarcinoom op zeer jonge leeftijd naar een klinisch 508

geneticus. 509

Diagnostiek colorectaalcarcinoom (non-polyposis) op zeer jonge leeftijd (tekst 2014) 510

511

Uitgangsvraag 19A (consensus based) 512


15

Bij patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40 jaar) moet welke DNA diagnostiek worden ingezet 513

om erfelijk CRC aan te tonen/uit te sluiten? 514

515

Inleiding 516

Het op jonge leeftijd optreden van CRC (<40 jaar) is een sterke aanwijzing voor een erfelijke 517

predispositie voor deze aandoening. Met IHC/MSI analyse kan een belangrijke erfelijke factor, het 518

Lynch syndroom, grotendeels aangetoond of uitgesloten worden. 519

Echter, een niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten en/of MSS uitslag sluit een 520

andere predispositie niet uit. Het kan dan gaan om een zeldzamer nu bekende aanleg, waaronder 521

syndromen zoals het PTEN Hamartoma Tumor Syndroom (PHTS, voorheen Cowden syndroom) en 522

Peutz-Jeghers syndroom, maar ook nog onbekende aanlegfactoren kunnen een rol spelen. Bij jonge 523

patiënten met colorectaal carcinoom dient daarom altijd overwogen te worden of sprake kan zijn van 524

een dergelijke andere bekende of onbekende aanleg, waarbij de klinisch geneticus een belangrijke rol 525

kan spelen. 526

527

Literatuurbespreking 528

In een groep van 38 jonge (<40 jaar) patiënten met CRC werd bij 15 patiënten middels gerichte 529

genetische analyses op basis van MSI-status en polyposis door Tanskanen een genetische oorzaak 530

gevonden [Tanskanen 2013]. Van de overige 23 patiënten werd met exoom sequencing in normaal 531

weefsel één patiënt met MLH1 mutatie gedetecteerd, waarbij de data-analyse gericht was op de 532

genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC, MUTYH, SMAD4, BMPR1A, LKB1/STK11, en PTEN. De 533

tumor van deze patiënt was MSI-positief. Omdat genetische testgegevens voor deze patiënt niet 534

beschikbaar waren, is het onduidelijk of deze diagnose reeds in het reguliere diagnostische traject 535

was gevonden. Op basis van deze gegevens concluderen de auteurs dat alle klinisch relevante 536

mutaties gevonden worden met genspecifieke testen op basis van MSI-status en polyposis 537

[Tanskanen 2013]. 538

Met next-generationsequencing (panel-based testing met ColoNext: APC, MUTYH, PTEN, SMAD4, 539

BMPR1A, MMR-genen, STK11,TP53, CHECK2, CDH1) bij 586 patiënten, waarvan er 312 zelf CRC 540

hadden gehad, toonde Cragun bij 10,4% een pathogene mutatie aan (waarvan 7.2% direct klinisch 541

relevant na uitsluiting van 8 CHEK2 en 11 MUTYH heterozygoten) en bij 20,1% variants of unknown 542

significance (VUS) [Cragun 2014]. Van de 42 patiënten met een ‘actionable’ resultaat, voldeden er 30 543

(71%) duidelijk aan de ‘syndrome-based testing guidelines’. Details van de mutaties in deze groep 544

worden niet gegeven. Van de 12 patiënten die niet voldeden aan de door hen gebruikte genspecifieke 545

klinische criteria, zouden volgens de gangbare richtlijnen 2 mutaties geclassificeerd worden als 546

variants of unknown significance (VUS). Acht van de tien patiënten met een duidelijk pathogene 547

mutatie hadden zelf CRC of een duidelijk polyposis beeld ontwikkeld. Voor zover bekend was de 548

leeftijd van diagnose van CRC in deze groep maximaal 41 jaar. Bij 4 patiënten werd een 549

‘onverwachte’ diagnose gesteld (1 SMAD4-mutatie bij een patiënt met CRC van 30 jaar, 1 APC 550

mutatie bij een patiënt met CRC van 39 jaar met 2-5 poliepen, biallelische MUTYH mutaties bij een 551

patiënt van 41 jaar en UTC en een patiënt van 51 jaar met Lynch werd uitgesloten, biallelische 552

MUTYH-mutaties bij een patiënt met CRC van 26 jaar met ook 2-5 adenomateuze poliepen) [Cragun 553

2014]. 554

Ngeow onderzocht 603 patiënten (mediane leeftijd: 51 jaar; range, 2-89 met ≥5 gastrointestinale 555

poliepen, waaronder 1 hamartoom of 1 hyperplastische/serrated poliep op mutaties in PTEN, 556

BMPR1A, SMAD4, STK11 en ENG. Van deze patiënten ontwikkelden 119 (20%) een colorectaal 557

carcinoom op een gemiddelde leeftijd van 53 jaar [Ngeow 2013]. Bij 13% van de totale groep werd 558

een missense of truncerende mutatie gevonden in PTEN, BMPR1A, SMAD4, ENG, of STK11. 559

Onduidelijk is of alle missense mutaties volgens geldende richtlijnen geclassificeerd mogen worden 560

als pathogeen. Truncerende mutaties werden gevonden in PTEN (n=8), BMPR1A (n=12), SMAD4 561

(n=18), STK11 (n=5). Leeftijd <40, specifieke histologie van poliepen en mannelijk geslacht waren 562

predictoren voor het vinden van een missense of truncerende mutatie [Ngeow 2013]. 563


16

In 89 patiënten met microsatellite-low ofstable CRC gediagnostiseerd <40 years of voldoend aan de 564

Bethesda criteria, zonder een polyposis phenotype, en 693 non-CRC patiënten met 1-13 565

adenomateuze colorectale poliepen vond Knopperts geen bi-allelische MUTYH hotspot mutaties 566

p.Y179C, p.G396D of p.P405L [Knopperts 2013]. Omdat op basis van eerdere studies 70% van de 567

MAP-patiënten verklaard worden door een combinatie van deze 3 mutaties, duiden deze gegevens 568

erop dat in de Nederlandse populatie bi-allelische MUTYH mutaties nauwelijks bijdragen aan het 569

ontwikkelen van colorectaal kanker in afwezigheid van polyposis [Knopperts 2013]. 570

DeRycke deed exoom sequencing in 40 CRC cases uit 16 multicasestambomen en identificeerde 32 571

nonsense of splice-site SNVs, 375 missense SNVs, 1,394 synonymous or noncoding SNVs, and 50 572

indels [deRijcke 2013]. Zij vonden geen pathogene mutaties in genen die duidelijk met een verhoogd 573

CRC risico zijn geassocieerd. Ook vonden zij geen genen met duidelijke pathogene mutaties in 574

meerdere families (alleen twee varianten in CENPE en KIF23) [DeRijcke 2013]. 575

Smith zocht met exoom sequencing bij 50 sporadische patiënten met CRC (18 gediagnostiseerd ≤35 576

jaar) naar kiembaanmutaties in 1138 genen die een rol kunnen spelen in colorectale tumorigenese 577

[Smith 2013]. Bij 3 patiënten werd een direct klinisch relevante mutatie gevonden in respectievelijke 578

APC, POLE en BRCA1. De betekenis van mutaties in andere genen (met name NOTCH3 bij een 579

darmkankerpatiënt van 29 jaar) is vooralsnog onduidelijk [Smith 2013]. 580

Met whole-genomesequencing van 15 indexpatiënten met meer dan 10 adenomen op de leeftijd van 581

60 jaar en 5 van hun verwanten, identificeerde Palles één pathogene APC en één pathogene MSH6 582

mutatie [Palles 2013]. In de overige 13 families werden een heterozygote POLE en POLD1 mutatie 583

gevonden, die cosegregeerden en bovendien ook in een validaticohort konden worden aangetoond 584

[Palles 2013]. 585

Neveling vond bij één van de 35 patiënten met een microsatelliet instabiele CRC tumor 586

gediagnosticeerd voor de leeftijd van 40 jaar een bi-allelische MUTYH mutatie met exome sequencing 587

[Neveling 2013]. 588

589

De Voer deed genoomwijde en targeted copy number en mutatie analyses in kiembaan 590

DNA van 208 patiënten met familiair of early-onset (<40 jaar) MSS colorectaal carcinoom. De Voer 591

identificeerde chromosomale deleties of heterozygote mutaties in the spindle assembly checkpoint 592

genes BUB1 and BUB3 bij 2.9% van deze patiënten [de Voer 2013]. Een aantal van deze patiënten 593

bleken in verschillende weefsels een mozaïek aneuploidie beeld en dysmorfe kenmerken te hebben. 594

De rol van deze genen bij het ontstaan van darmkanker op jonge leeftijd moet nog worden bevestigd 595

in onafhankelijke studies [De Voer 2013] 596

597

In februari 2014 beschreven Valle et al een nieuwe mutatie in POLD1 c.1421T>C (p.Leu474Pro) in 598

een Amsterdam II MSS familie [Valle 2014]. De indexpatiënt was een vrouw met een goed 599

gedifferentieerd CRC en een synchrone GIST in het colon op 36-jarige leeftijd. Zij had zowel bij de 600

resectie als bij de follow up geen poliepen. Haar moeder had een endometriumcarcinoom op 52-jarige 601

leeftijd en een maternale tante zowel CRC als endometriumcarcinoom op respectievelijk 33- en 56-602

jarige leeftijd, zonder poliepen bij de operatie en bij de follow-up. Een maternale oom werd 603

gediagnosticeerd met maagcarcinoom op 72-jarige leeftijd en zijn dochter overleed op 42-jarige leeftijd 604

aan een hersentumor. De maternale grootmoeder overleed aan blaaskanker op 51-jarige leeftijd. De 605

tante bleek eveneens draagster van de POLD1-mutatie (moeder dus obligaat draagster) [Valle 2014]. 606

Samen met de 13 families met POLE-mutaties beschreven door Palles et al 2013 zijn er nu in 607

internationale literatuur in totaal 14 families beschreven met de POLE p.L424V mutatie [Palles 2013, 608

Valle 2014]. Elf waren CRC-only en/of polyposis families. Van de andere twee families zijn een 609

astrocytoom en tumoren van de ureter, ovaria en borst gerapporteerd in dragers of waarschijnlijke 610

dragers die ook tenminste twee CRC’s hadden [Palles 2013, Valle 2014]. 611

Van de mutatiedraagster beschreven door Smith met CRC 26 is geen informatie bekend in de familie 612

over het voorkomen van carcinomen of polyposis [Smith 2013. 613

614

615


17

Conclusies 616

Iedere patiënt met CRC <40 jaar dient ook bij niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten 617

en/of MSS in de tumor verwezen te worden naar een klinisch geneticus ter beoordeling van eventuele 618

syndromale kenmerken (een conbinatie van verschijnselen waarbij je aan syndromen kunt denken) en 619

om indien relevant mogelijke implicaties van uitgebreidere gen-testen ofwel het veilig stellen van 620

gegevens en materiaal voor eventueel toekomstig onderzoek te bespreken. 621

622

Bij patiënten met CRC < 40 jaar met een MSS tumor levert aanvullende moleculair genetische 623

diagnostiek van grotere aantallen genen (bijvoorbeeld met panels of exoom analyse) op dit moment 624

weinig aanvullende klinisch relevante diagnoses op. 625

626

Overwegingen 627

Klinische en Moleculaire Genetica zijn enorm in ontwikkeling. Klinische Genetica is een academisch 628

specialisme en heeft daarmee niet alleen een zorg, maar ook een wetenschappelijke en onderwijs 629

taak. Bij patiënten en families, waarin met de huidige mogelijkheden geen erfelijke aanleg wordt 630

gevonden, maar de kans op een aanleg wel groot lijkt, is het daarom wenselijk dat nieuwe technieken 631

ontwikkeld en ingezet worden, om alsnog tot een diagnose te komen. Hierbij is het uiteraard van 632

belang dat zorgvuldige counseling van de betreffende patiënten plaatsvindt over de kans dat deze 633

technieken leiden tot een duidelijke diagnose en met name ook de kans op potentieel ongewenste 634

bevindingen. Traditionele DNA diagnostiek en ‘multi-gene’ testen zou daarom alleen door een klinisch 635

geneticus moeten worden aangevraagd. 636

Aanbevelingen 637

Iedere CRC patiënt < 40 jaar dient ook bij niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten 638

(IHC) en/of MSS in de tumor ter beoordeling van eventuele (syndromale) aanlegfactoren naar een 639

klinisch geneticus verwezen te worden. 640

De werkgroep is van mening dat bij patiënten met CRC < 40 jaar met goede klinische evaluatie 641

aanvullende moleculair genetische diagnostiek van grotere aantallen genen (bijvoorbeeld met panels 642

of (gefilterde) exoom analyse) bij patiënt met niet-afwijkende kleuring van de mismatch repair eiwitten 643

en/of MSS in de tumor op dit moment weinig aanvullende klinisch relevante diagnoses oplevert. Indien 644

er poliepen aanwezig zijn, kan er wel reden zijn voor aanvullende diagnostiek (zie hoofdstuk 2.3 645

Patiënt met poliepen). 646

Het valt te verwachten dat het aantal klinische relevante genen en de kennis over de klinische 647

betekenis van deze genen de komende jaren toe blijft nemen, waardoor de meerwaarde van testen 648

van grotere aantallen genen toeneemt. Met het oog hierop dienen gegevens en materiaal veilig 649

gesteld te worden voor eventueel toekomstig onderzoek. Ook kan het aanbieden van uitgebreider 650

onderzoek van grotere aantallen genen aan geselecteerde patiënten soms wel diagnostische 651

meerwaarde hebben en bijdragen aan de ontwikkeling van diagnostische en preventieve 652

mogelijkheden in deze patiëntengroep en hun familieleden. 653

Indien de patiënt een groter genenpanel of (gefilterde) exoom analyse wordt aangeboden dient goede 654

counseling plaats te vinden met name over mogelijke onduidelijke uitslagen variants of unknown 655

significance (VUS) en toevalsbevinding. 656

De werkgroep is van mening dat traditionele DNA diagnostiek in de kiembaan en ‘multi-gene’ testen in 657

principe alleen door een klinisch geneticus moeten worden aangevraagd. 658

Nieuwe referenties 659

1. Buchanan D, Clendenning M, Haile RW, et al. Identification of novel variants in colorectal cancer 660

families by high-throughput exome sequencing. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 661

Jul;22(7):1239-51. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1226. Epub 2013 May 1. 662

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Buchanan%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23637064

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Clendenning%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23637064

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Haile%20RW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23637064

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23637064


18

2. Cragun D, Radford C, Dolinsky J, et al. Panel-Based Testing for Inherited Colorectal Cancer: A 663

descriptive study of clinical testing performed by a U.S. Laboratory. Clin Genet. 2014 Feb 9. doi: 664

10.1111/cge.12359. [Epub ahead of print] 665

3. DeRycke MS1, Gunawardena SR, Middha S, et al. Identification of novel variants in colorectal 666

cancer families by high-throughput exome sequencing. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 667

Jul;22(7):1239-51. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1226. Epub 2013 May 1. 668

4. Kilpivaara O, Aaltonen LA. Diagnostic cancer genome sequencing and the contribution of germline 669

variants. Science. 2013 Mar 29;339(6127):1559-62. doi: 10.1126/science.1233899. 670

5. Knopperts AP, Nielsen M, Niessen RC, et al. Contribution of bi-allelic germline MUTYH mutations 671

to early-onset and familial colorectal cancer and to low number of adenomatous polyps: case-672

series and literature review. Fam Cancer. 2013 Mar;12(1):43-50. 673

6. Ngeow J, Heald B, Rybicki LA, et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11, 674

and ENG mutations in patients with moderate-load colorectal polyps.Gastroenterology. 2013 675

Jun;144(7):1402-9, 1409.e1-5. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.001. Epub 2013 Feb 8 676

7. Neveling K, Feenstra I, Gilissen C, et al. A post-hoc comparison of the utility of sanger 677

sequencing and exome sequencing for the diagnosis of heterogeneous diseases. Hum Mutat. 678

2013 Dec;34(12):1721-6. 679

8. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of 680

POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 681

Feb;45(2):136-44. doi: 10.1038/ng.2503. Epub 2012 Dec 23. 682

9. Smith CG, Naven M, Harris R, et al. Exome resequencing identifies potential tumor-suppressor 683

genes that predispose to colorectal cancer. Hum Mutat. 2013 Jul;34(7):1026-34. doi: 684

10.1002/humu.22333. Epub 2013 May 20. 685

10. Tanskanen T, Gylfe AE, Katainen R, et al. Exome sequencing in diagnostic evaluation of 686

colorectal cancer predisposition in young patients.Scand J Gastroenterol. 2013 Jun;48(6):672-8. 687

doi: 10.3109/00365521.2013.783102. Epub 2013 Apr 2. 688

11. Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. New insights into POLE and POLD1 germline 689

mutations in familial colorectal cancer and polyposis. Hum Mol Genet. 2014 Jul 1;23(13):3506-12. 690

12. de Voer RM, Geurts van Kessel A, Weren RD, et al. Germline mutations in the spindle assembly 691

checkpoint genes BUB1 and BUB3 are risk factors for colorectal cancer. Gastroenterology. 2013 692

Sep;145(3):544-7. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.001. Epub 2013 Jun 5. 693

694

695

2.2 Personen zonder CRC of polyposis 696

Verwijscriteria voor patiënten zonder colorectaalcarcinoom of polyposis naar een klinisch geneticus. 697

698

Persoon zonder CRC of polyposis met in de familieanamnese één van de volgende kenmerken: 699

eerstegraads familielid$ CRC < 50 jaar, (indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of kan 700

laten verwijzen)#. 701

drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC (of een met Lynch syndroom 702

geassocieerde maligniteit*) < 70 jr 703

kiembaanmutatie in één van de mismatch repair genen in de familie. 704

705 # = voor 1

e graads familieden van iemand met CRC 40-50 jaar, en geen aanwijzing voor mismatch 706

repair deficiëntie of syndromale kenmerken, kan volstaan worden met surveillance: coloscopie vanaf 707

45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk 4.3) 708

709

* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaalcarcinoom, maagcarcinoom, endometriumcarcinoom, 710

ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom. 711 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 712



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cragun%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24506336

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Radford%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24506336

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dolinsky%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24506336


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kilpivaara%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23539595

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Aaltonen%20LA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23539595


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Knopperts%20AP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23007840

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nielsen%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23007840

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Niessen%20RC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23007840


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ngeow%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23399955

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Heald%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23399955

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rybicki%20LA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23399955



19

2.3 Patiënt met poliepen 715

Verwijscriteria voor patiënten met poliepen naar een klinisch geneticus. 716

717

Personen met poliepen (onder de 70 jaar) 718

Adenomateuze poliepen: 719

o 1 advanced adenoom in het colon < 40 jaar 720



Serrated poliepen 723

o 20 of meer serrated poliepen ongeacht lokatie (maar tenminste 3 proximaal van het 724

sigmoïd) 725

o 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen proximaal van het sigmoïd 726

waarvan 2 tenminste 1 cm. 727

Peutz-Jeghers type poliepen/hamartomen/juveniele poliepen 728

o 2 of meer histologisch bevestigd #

729

730 # = indien slechts 1 histologisch bevestigde poliep aanwezig is dienen er voor verwijzing andere 731

kenmerken van een hamartomateus polyposis syndroom of een dergelijk syndroom in de familie 732

aanwezig te zijn 733


20

734


Geneticus


Geneticus





Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar met IHC of MSI test uitslag

Colorectaal carcinoom onder 40

jaar


jaar

Nee


jaar


jaar

Nee



Nee



Nee


Geneticus


GeneticusNee

JaVerwijzen naar

Klinisch Geneticus


Geneticus


jaar of adenoom onder 40 jaar


jaar of adenoom onder 40 jaar


jaar


jaar

Nee



Nee



Nee


Geneticus


GeneticusNee

Ja

Verwijscriteria CRC patiënt onder de 70 jaar zonder IHC of MSI onderzoek (of niet bekend)





Nee



Nee



Nee



Nee




jaar, vanaf 45 jaar


jaar, vanaf 45 jaarJa



Ja

Ja

Verwijscriteria patiënt zonder CRC


21

2.4 Patiënt met endometriumcarcinoom 735

Verwijscriteria voor patiënten met endometriumcarcinoom naar een klinisch geneticus. 736

737

Patiënt met endometriumcarcinoom 738

Endometriumcarcinoom < 40 jaar 739

Endometriumcarcinoom < 70 jaar met aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende 740

IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit) zonder hypermethylering MLH1-741

promoter. 742

Endometriumcarcinoom en CRC of een Lynch syndroom geassocieerde maligniteit bij dezelfde 743

patiënt < 70 jaar. 744

Endometriumcarcinoom < 70 jaar en eerstegraads familielid met endometriumcarcinoom (of met 745

een Lynch syndroom geassocieerde maligniteit *): beide < 70 jaar en 1 x < 50 jaar 746

Endometrium < 70 jaar en twee of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden met 747

endometriumcarcinoom of een met Lynch syndroom geassocieerde maligniteit, bij allen < 70 jaar. 748

749

[NB EC < 70 en langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, alleen IHC of MSI testen op 750

indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar de 751

klinisch geneticus]. 752

753

Bij een zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van bovenstaande criteria of bij twijfel overleg met 754

een klinisch geneticus. 755

756


ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom. 758 $ Familielid: genetisch gerelateerd familielid 759



762

763


22

3 RISICOCOMMUNICATIE 764

(tekst 2008, update in 2014) 765

766


De communicatie over risico´s is van cruciaal belang. Immers, ‘informed consent' houdt in, dat de 768

patiënt beslissingen neemt op basis van juiste en goed begrepen informatie. Er is weinig literatuur 769

specifiek gericht op communicatie tussen patiënt en behandelaar over een verhoogd risico op erfelijke 770

darmkanker. Wel is er veel literatuur beschikbaar over risicocommunicatie in brede zin. Een belangrijk 771

probleem is dat vele risicoparameters afgeleide maten zijn, die zowel de arts als de patiënt niet direct 772

aanspreken en die in beide groepen kunnen leiden tot begripsverwarring [Grimers 1999, Gigerenzer 773

2003]. 774

775

In deze richtlijn worden vooral cumulatieve lifetime risco’s gebruikt. Als echter aan een patiënt wordt 776

meegedeeld, dat hij/zij een kans van 30% heeft op een bepaalde ziekte, kan de patiënt dit zo 777

opvatten, dat er in elk geval enige vorm van ziekte zal optreden; beter kan worden gesteld, dat van de 778

100 individuen in een gelijke situatie als die van de patiënt er 30 de betreffende aandoening krijgen 779

[Gigerenzer 2003]. 780

781

Figuur 1. Afbeelding met 100 personen, ondersteunend aan medische beslisingen tussen 782

professional en patiënt. 783

784

Hulpmiddel medische besliskunde 785

786

Met betrekking tot voorwaardelijke kansen blijkt dat ook artsen statistische informatie beter begrijpen 787

als gecommuniceerd wordt in absolute risicocijfers; de stelling, dat van 8 vrouwen met borstkanker er 788

7 een positieve uitslag op het mammogram zullen hebben blijkt duidelijker dan wanneer dit gegeven 789

wordt uitgedrukt als sensitiviteit van het mammogram [Gigerenzer 2003]. Relatieve risico's zijn 790

verwarrend, omdat de referentiegroep niet meteen duidelijk is. Als door een preventieve ingreep de 791

kans op sterfte aan een ziekte van 5 op 100 wordt gereduceerd tot 1 op 100 is de risicoreductie 80%. 792

Als echter in de voorlichting alleen het getal 80% wordt gebruikt zonder inzicht te geven in de absolute 793

getallen kan dit verwarrend werken [Gigerenzer 2003]. 794

795

Grimes liet zien dat ook verwarring ontstaat, als bij vergelijking van risico's verschillende noemers 796

worden gebruikt [Grimes 1999]. In die studie onder 633 vrouwen bleek men een risico van 2.6 per 797


23

1000 vrouwen in vergelijking met een risico van 8.9 per 1000 vrouwen beter te begrijpen dan een 798

risico van 1 op 384 tegenover 1 op 112. 799

800

In de studie van Welkenhuysen, in een proefopzet onder 300 medische studenten, kwamen twee 801

andere elementen aan bod: 802

a. het belang van een getalsmatige toelichting van het risico, en niet alleen een beschrijving in 803

categorieën als een ‘laag' en ‘hoog' risico en 804

b. het belang, dat beide kanten van de medaille worden benoemd: niet alleen het risico, dat ziekte 805

optreedt maar ook de complementaire kans, dat geen ziekte optreedt [Welkenhuysen 2001]. 806

807

Overwegingen 808

Ten eerste kunnen risico’s het beste gepresenteerd worden met zowel een getal (bijvoorbeeld 30%) 809

als een beschrijving (bijvoorbeeld ‘licht verhoogd’ of ‘sterk verhoogd’) en ten tweede dat de verbale 810

informatie visueel ondersteund dient te worden, bijvoorbeeld door een plaatje met 100 poppetjes, 811

waarvan er 30 rood gekleurd en 70 groen gekleurd zijn. In de praktijk blijkt dat in 812

voorlichtingsbrochures over erfelijke darmkanker verschillende formuleringen voor het risico op kanker 813

worden gehanteerd. 814

Aanbevelingen 815

In het kader van risicocommunicatie is de werkgroep van mening dat: 816

Gebruik van risicogetallen de voorkeur hebben boven het (alleen) gebruiken van risicocategorieën 817

(laag, matig, hoog), bij voorlichting over het risico op kanker. 818

Absolute risicocijfers de voorkeur hebben boven het (alleen) gebruiken van relatieve risicocijfers, 819

bij voorlichting over het risico op kanker. Bij vergelijking van risico's dienen geen proporties maar 820

frequenties (dezelfde noemer) gebruikt te worden. 821

Een absoluut (cumulatief) risico op kanker als kans voor een groep individuen dient te worden 822

verwoord en niet als kans voor een individuele patiënt. 823

824


24

4 FAMILIAIR CRC 825

4.1 Incidentie en risico’s 826

(tekst 2008, update in 2014) 827

828


Familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) wordt bij ongeveer 15-20% van de patiënten 830

gezien, vooral in een vorm die niet past bij de bekende genetische syndromen zoals Lynch syndroom 831

en de verschillende vormen van polyposis [Lynch 2003]. 832

833

Bij familiair voorkomen van CRC is er een verhoogde kans op de aandoening voor verwanten. Indien 834

echter alle individuen bij wie CRC in de familie voorkomt zouden worden meegenomen in een 835

surveillanceprogramma zou het gaan om een zeer grote heterogene groep met een sterk verschillend 836

risico op het ontwikkelen van CRC. Daarom dient onderscheid te worden gemaakt tussen individuen 837

met een lager en met een hoger risico op het ontwikkelen van CRC bij familiaire belasting. 838

839

Er wordt in de literatuur gesproken van familiair CRC wanneer de kans op CRC voor een 840

eerstegraads familielid klinisch relevant verhoogd is, veelal gesteld op minimaal 3 keer hoger dan het 841

bevolkingsrisico [Burt 2000, Kerber 2005, Rex 2000]. Familiair voorkomen van (non-polyposis) CRC 842

wordt daarom als volgt onderverdeeld: Lynch syndroom, vermoedelijk Lynch syndroom, familiair CRC 843

(een minimaal 3 keer verhoogd risico) en sporadisch CRC. In deze richtlijn wordt om redenen, die 844

uiteengezet worden in hoofdstuk 2, gekozen voor absolute risico's voor risicovoorlichting en bepaling 845

van het beleid. 846

847

Conclusies 848

Het is aangetoond dat individuen met minimaal één eerstegraads familielid met een colorectaal 849

carcinoom (CRC) een meer dan 2 keer verhoogd risico hebben op CRC ten opzichte van de 850

algemene populatie. 851

Niveau 2: B Johns 2001 166

, Baglietto 2006 18

, Butterworth 2006 50

852

853

Het is aangetoond dat individuen met twee of meer eerstegraads familieleden met een CRC of met 854

een eerstegraads familielid met een CRC gediagnosticeerd onder de 50 jaar een meer dan 3 keer 855

verhoogd risico hebben om een CRC te ontwikkelen ten opzichte van de algemene populatie. 856

Niveau 2: B Johns 2001 166

, Baglietto 2006 18

, Butterworth 2006 50

857

858

Overwegingen 859

De meeste epidemiologische studies hebben het relatieve risico (RR) berekend, de ratio van ziekte-860

incidentie bij degenen met een positieve familiegeschiedenis voor CRC vergeleken met de ziekte-861

incidentie bij degenen zonder. Het relatieve risico geeft de kans op kanker bij individuen met de 862

risicofactor ten opzichte van een controlegroep of de algemene populatie (dat wil zeggen RR=2, 863

betekent een 100% grotere kans op kanker). Het relatieve risico is echter niet de meest bruikbare 864

maat om het risico aan te duiden in de context van individuele counseling, omdat er vergelijking met 865

de achtergrond populatie voor nodig is en deze varieert voor de verschillende populaties. Een 866

cumulatief risico echter wordt uitgedrukt voor een bepaalde leeftijdsperiode of ‘lifetime', als 867

percentage, dus een cumulatief risico van 10% bij een leeftijd van 75 jaar betekent dat 10% van de 868

individuen uit de bepaalde risicogroep voor hun 75ste

levensjaar een tumor zal ontwikkelen. Voor 869

counseling van adviesvragers zijn, naast gegevens over het lifetime risk, gegevens over het 10-jaars 870

absolute risico bij een bepaalde leeftijd het meest bruikbaar. Deze zijn door Butterworth gegenereerd 871

en weergegeven in gemakkelijk af te lezen figuren [Butterworth 2006]. Met behulp van de gegevens 872

van de drie genoemde meta-analyses en het leeftijdseffect zoals beschreven in de studie van 873

Baglietto en de gegevens van de Nederlandse Kanker Registratie zijn berekeningen gemaakt voor het 874

lifetime risk op kanker en het 10 jaar absolute risico voor mensen met een eerstegraads familielid met 875

CRC [Baglietto 2006]. De jongste leeftijd van diagnose wordt hierbij gebruikt (tabellen 1, 2 en 3). 876

http://fab.oncoline.nl/richtlijn/notitie.php?notitie_id=18&check=t

http://fab.oncoline.nl/richtlijn/referentie.php?ref_id=166&check=t








25

De getallen uit tabel 3 moeten beoordeeld worden met kennis van risicovoorlichting waarbij ook 877

andere dan de aangegeven parameters (de leeftijd van het individu, de jongste leeftijd van de 878

diagnose CRC in de familie en de overige familiegeschiedenis) in de overweging meegenomen 879

moeten worden. Voor communicatie over risico’s zie hoofdstuk 3 Risicocommunicatie. 880

881

Tabel 1. Relatief risico schatting op CRC voor een individu naar het aantal verwanten met CRC, 882

de graad van verwantschap ten opzichte van de patiënten en de leeftijd(en) bij diagnose 883

CRC bij: Relatief risico

1 eerstegraads familielid 50-70 jr 2

1 eerstegraads familielid < 50 jr 3

1 eerstegraads familielid 50-70 jr én ≥ 1 tweedegraads familielid

< 70 jr*

3

≥ 2 eerstegraads familieleden 50-70 jr 4

≥ 2 eerstegraads familieleden waarvan 1 < 50 jr 6

De data zijn geëxtrapoleerd uit de meta-analyses van Johns, Baglietto en Butterworth (zie bijlage 6) 884

* Er zijn geen goede data over het relatief risico bij het voorkomen van CRC bij een tweedegraads familielid. De data zijn 885

geëxtrapoleerd op basis van de gegevens van Butterworth 886

887

Tabel 2. Relatief risico op CRC naar aantal en leeftijd van eerstegraads familieleden met CRC, 888

uitgesplitst naar leeftijd van het individu [Butterworth 2006] 889

eerstegraads

familieleden

jongste leeftijd

aangedane familielid

leeftijd individu

<40 jr 40-49

jr

50-59

jr

60-69

jr

70+

jr

1 < 50 jaar 5.3 4.2 3.3 2.6 1.9

1 ≥ 50 jaar 3.2 2.6 2.1 1.6 1.2

≥ 2 < 50 jaar 11.4 9.2 7.2 5.6 4.2

≥ 2 ≥ 50 jaar 7.0 5.6 4.4 3.4 2.6

890

891

892



26

Tabel 3. Cumulatief risico op colorectaal carcinoom naar leeftijd en naar voorkomen van CRC 893

bij eerstegraads verwanten (1 of ≥ 2; leeftijd jongste familielid met CRC) 894

Periode Leeftijd van het individu

40 jr 50 jr 60 jr 70 jr

Gemiddeld 10 jaar 0.2% 0.7 % 1.6% 2.6%

levenslang 6.0% 5.9% 5.5% 4.5%

Leeftijd jongste verwant met

CRC

1

FDR*

<50 jr 10 jaar 0.8% 2.3% 4.2% 5.4%

levenslang 13.9% 13.4% 11.9% 9.1%

≥ 50 jr 10 jaar 0.5% 1.4% 2.6% 3.2%

levenslang 8.5% 8.2% 7.3% 5.5%

≥ 2

FDR*

<50 jr 10jaar 1.7% 5.0% 9.4% 12.4%

levenslang 30.1% 29.3% 26.6% 21.1%

≥ 50 jr 10 jaar 1.0% 3.0% 5.6% 7.3%

levenslang 18.5% 17.9% 16.0% 12.3%

*FDR: first-degree relative (eerstegraads familielid) 895

De relatieve risico's uit tabel 3 werden gecombineerd met kankerincidentiecijfers met het DevCan programma [DevCan 2005] 896

897

De absolute risico's weergegeven in tabel 3 zijn berekend op basis van de relatieve risico's 898

weergegeven in tabel 2, aan de hand van Nederlandse kankerincidentie cijfers, met behulp van het 899

DevCan programma [DevCan 2005]. Hierbij zijn enkele aannames gemaakt: 900

a) de leeftijdseffecten zijn hetzelfde voor individuen met 1 als voor individuen met ≥ 2 aangedane 901

eerstegraads verwanten, 902

b) een positieve familieanamnese voor CRC komt relatief weinig voor (11% van de individuen heeft 903

tenminste 1 FDR met CRC), 904

c) het relatieve risico neemt af met de leeftijd van het individu volgens de meta-analyse van Baglietto 905

(2006) 18

en 906

d) familiair voorkomen van CRC heeft alleen invloed op incidentie van en sterfte aan CRC, niet op 907

andere ziekten. Het is onduidelijk wat het effect op de risicoschatting is voor wat betreft de 908

individuen met Lynch syndroom of FAP welke in de meta-analyses geïncludeerd zijn. 909

910

In figuur 1 is een voorbeeld weergegeven voor het levenslange risico op CRC voor een gezond 911

individu van 40 jaar bij familiair voorkomen van colorectaal carcinoom. 912

913 914



27

Figuur 1. 915

916

917

918

Aanbeveling 919

Er dient bij familiair CRC bij bepaling van en voorlichting over het risico op CRC gebruik te worden 920

gemaakt van het lifetime risk en het 10-jaars cumulatieve risico. Het is van belang dat deze getallen 921

beoordeeld worden met kennis van risicovoorlichting, met inachtneming van de leeftijd van het 922

individu, de jongste leeftijd van de diagnose CRC in de familie en de familiegeschiedenis, en overige 923

omstandigheden, zoals de grootte van de familie. 924

925

4.2 Behandeling 926

927

Voor de behandeling van het familiair colorectaal carcinoom wordt verwezen naar de landelijke richtlijn 928

colorectaalcarcinoom (2014). 929

930

4.3 Surveillance 931

4.3.1 Coloscopie 932

933

Informatie over coloscopie vindt u in: 934

§ 8.1 Start en interval coloscopische surveillance 935

§ 8.2 Voorbereiding coloscopie 936

§ 8.3 Compliance met coloscopische surveillance 937

938

939

Aantal eerstegraads

verwanten met CRC

1

< 50 jaar >= 50 jaar

8.5%13.9%

>=2

<50 jaar >= 50 jaar

18.5%30.1%

Het levenslange risico op colorectaal carcinoom voor een gezond individu van 40 jaar bij

familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) bij één of meer eerstegraads

verwanten, naar leeftijd(en) van diagnose CRC.

http://www.oncoline.nl/colorectaaal


28

4.3.2 Verwijscriteria 940

Verwijscriteria voor surveillance c.q. periodieke coloscopie vanaf 45 jaar 1x per 5 jaar (zie ook 941

hoofdstuk 8.1.1. Coloscopie) 942

943

Voor personen met de diagnose familiair CRC bestaat een indicatie voor verwijzing voor periodiek 944

endoscopisch onderzoek. 945

Dit betreft: 946

1. Personen bij wie een klinisch geneticus de diagnose erfelijke CRC (Lynch syndroom, vermoedelijk 947

Lynch syndroom en adenomateuze polyposis) heeft uitgesloten en de diagnose familiair CRC heeft 948

gesteld, komen in aanmerking voor endoscopische surveillance door de MDL-arts. 949

2. Personen met twee eerstegraads familieleden met CRC gediagnosticeerd tussen 50-70 jaar. Deze 950

familieleden dienen allen genetisch gerelateerd te zijn (van de kant van vader of moeder). 951

3. Personen met een eerstegraads familielid met CRC tussen de 50-70 jaar en een tweedegraads 952

familielid met CRC onder de 70 jaar. Deze familieleden dienen allen genetisch gerelateerd te zijn 953

(van de kant van vader of moeder). 954

4. Personen met een eerstegraad familielid met een MSI-negatieve CRC < 50 jaar. 955

5. Voor patiënten met een CRC geldt een surveillance advies (Nederlandse richtlijn coloscopie 956

surveillance) 957

958

Let op: 959

Personen met twee eerstegraads familieleden met CRC, waarvan één familielid tussen 50-70 jaar 960

is en de ander >70 jaar. Bij deze personen dient één coloscopie op 45 jaar te worden verricht, 961

waarna surveillance volgens consensus follow-up na poliepectomie volgt. Voor deze groep geldt 962

ook weer dat familieleden genetisch gerelateerd dienen te zijn. 963

Personen met twee eerstegraads familieleden met CRC tussen de 70-80 jaar. Bij deze personen 964

dient één coloscopie op 65 jaar te worden verricht, waarna surveillance volgens consensus follow-965

up na poliepectomie volgt. Deze familieleden dienen allen genetisch gerelateerd te zijn (van de 966

kant van vader of moeder). 967

Personen met één aangedaan eerstegraads familielid met CRC boven de 50 jaar komen niet in 968

aanmerking voor verwijzing naar een klinisch geneticus of voor surveillance coloscopie. 969

970

Een restgroep, die niet terugkomt in de verwijscriteria, betreft personen met twee of meer 971

eerstegraads familieleden met CRC, waarvan één familielid tussen 50-70 jaar is en de rest >70 jaar. 972

Voor deze groep geldt ook weer dat familieleden genetisch gerelateerd dienen te zijn. Zij kunnen ook 973

verwezen worden naar een klinisch geneticus 974

975

976

http://www.oncoline.nl/richtlijn/item/pagina.php?id=25913&richtlijn_id=545&tab=2%22




29

Figuur 1. 977

978

979

980

981

982

983

984

985

986

987

988

989

990

991

992

993

994

995

996

997

998

999

1000

1001

1002

1003

1004

1005

Bij deze indexpatiënt met CRC < 50 jaar is de uitslag van de MSI-diagnostiek normaal. De eerstegraads verwanten van deze 1006

patiënt hebben familiair colorectaal carcinoom en voldoen aan criteria voor verwijzing voor periodiek coloscopisch onderzoek 1007

(- symbool) 1008

1009

CRC < 50 jr IHC/MSI-diagnostiek:

normaal

I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4

1


30

5 LYNCH SYNDROOM 1010

(tekst 2008, goedgekeurd zonder inhoudelijke wijziging) 1011

1012


Risicoberekeningen 1014

Amsterdam criteria, Bethesda criteria 1015

De risico's op kanker bij Lynch syndroom zijn in het verleden geschat op 60-90% voor colorectaal 1016

carcinoom (CRC) en 30-40% voor endometriumcarcinoom. Beduidend lagere risico's werden 1017

gevonden voor andere tumoren uit het Lynch syndroom tumorspectrum [Watson 2001]. Genoemde 1018

kansen zijn berekend in retrospectieve cohortanalyses van families, die waren geïncludeerd op grond 1019

van klinische criteria, veelal de Amsterdam criteria. Deze series bevatten waarschijnlijk ook families 1020

die weliswaar voldeden aan deze klinische criteria maar geen erfelijk mismatch repair defect hadden 1021

(zie hoofdstuk 4 Familiair colorectaal carcinoom). Daarnaast was bij de risicocalculaties niet steeds 1022

zeker wie van de aangedane en niet-aangedane familieleden feitelijk drager van de aanleg voor Lynch 1023

syndroom was. 1024

1025

Families met bekende mutaties of aanwijzingen voor defecte mismatch repair op tumorniveau zijn in 1026

het verleden veelal in eerste instantie voor moleculaire diagnostiek in aanmerking gekomen op grond 1027

van de relatief strenge Amsterdam criteria. De risico's op CRC voor mutatiedragers, geëxtrapoleerd op 1028

basis van de resultaten uit die geselecteerde families, zouden daarom overschat kunnen zijn. Risico's 1029

op kanker berekend voor groepen mutatiedragers waaruit de indexpatiënt (proband) is weggelaten en 1030

voor groepen mutatiedragers die via minder stringente criteria geïncludeerd werden, met de Bethesda 1031

criteria als belangrijkste voorbeeld, zouden in de toekomst lager kunnen blijken te zijn dan de nu 1032

gevonden risico's [Quehenberger 2005]. Deze situatie is te vergelijken met hetgeen is waargenomen 1033

bij de risicoschattingen voor BRCA1- en BRCA2- genmutatiedragers [Carayol 2002, Begg 2002]. 1034

1035

Niet-colorectale tumoren, leeftijd bij diagnose CRC 1036

Het is mogelijk dat studies naar Lynch syndroom, waarin alleen patiënten en families met colorectaal 1037

carcinoom zijn geïncludeerd - op basis van de Amsterdam I criteria, waarin alleen CRC meetelde voor 1038

inclusie, c.q. een populatie van colorectaal carcinoom patiënten - een onderschatting geven van de 1039

kans op niet-colorectale tumoren bij dit syndroom. Ook voor de gemiddelde leeftijd bij diagnose kan 1040

een vertekening zijn ingeslopen, doordat jonge leeftijd bij diagnose als inclusiecriterium is gebruikt. 1041

1042

Genmutatiedragers 1043

Bij voorkeur zouden de risico's op kanker dan ook berekend moeten worden op basis van een cohort 1044

van bewezen genmutatiedragers. Voor het literatuuronderzoek is daarom prioriteit gegeven aan 1045

studies, waarin de mutatiestatus van de families en de in de risicoberekeningen meegenomen 1046

familieleden was vermeld. 1047

Niet in alle families waarin aanwijzingen bestaan voor een erfelijk mismatch repair defect (op grond 1048

van tumor MSI status, immunohistochemie van de MMR eiwitten en hypermethylerings-assay) kan tot 1049

nu toe een kiembaanmutatie in een MMR-gen worden aangetoond. Voor de klinische praktijk is een 1050

schatting van het risico op kanker ook voor deze groep relevant. 1051

1052

Risico-maten 1053

Het risico op tumoren bij Lynch syndroom of MMR-genmutatiedragers wordt vaak of uitgedrukt als 1054

relatief risico dan wel als cumulatief risico. Het relatieve risico (RR) geeft de kans op kanker voor 1055

mutatiedragers ten opzichte van een controlegroep of ten opzichte van de algemene populatie (zo 1056

betekent een RR van 2 een 100% grotere kans op kanker). Een cumulatief risico wordt uitgedrukt voor 1057

een bepaalde leeftijd of ‘lifetime', als percentage. Een cumulatief risico voor mutatiedragers van 65% 1058

bij een leeftijd van 70 jaar betekent dus, dat 65% van de dragers voor hun 70ste

levensjaar een tumor 1059

zal ontwikkelen. Beide begrippen zijn vaak moeilijk te interpreteren voor de adviesvrager. Voor 1060

risicocommunicatie gaat echter de voorkeur uit naar een cumulatief risico boven een relatief risico 1061

http://fab.oncoline.nl/richtlijn/item/pagina.php?id=25925&richtlijn_id=545&tab=2


31

[Edwards 2006]. Voor individuele counseling lijkt het de voorkeur te verdienen om het risico ook uit te 1062

drukken voor een kortere tijdsperiode, bijvoorbeeld het 10-jaars cumulatieve risico vanaf een bepaalde 1063

leeftijd. 1064

1065

De gemiddelde leeftijden bij het stellen van de diagnose CRC is 41-47 jaar bij MLH1-mutaties, 44-46 1066

jaar bij MSH2-mutaties en 50-54 jaar bij MSH6-mutaties. Voor endometriumcarcinoom zijn de 1067

gemiddelde leeftijden bij diagnose bij MLH1-, MSH2- en MSH6-mutaties respectievelijk gemiddeld 59, 1068

59 en 54 jaar. Bij dragers van een mutatie in het MSH6-gen is de leeftijd bij diagnose van CRC dus 1069

iets hoger en is de leeftijd bij diagnose van endometriumcarcinoom iets lager dan bij dragers van een 1070

mutatie in het MLH1- en MSH2 -gen [Heiskanen 1999, Buttin 2004, Plaschke 2004, Vasen 2001]. 1071

1072

Conclusies 1073

Dragers van een kiembaanmutatie in één van de mismatch repair (MMR)-genen MLH1, MSH2 en 1074

MSH6 hebben een kans van 25-70% om voor het 70ste

levensjaar CRC te krijgen. Deze kans is 1075

mogelijk hoger voor mannen dan voor vrouwen. De leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld tussen 41 en 54 1076

jaar. 1077

Niveau 2: B Quehenberger 2005 268

, Vasen 1996 326

, Plaschke 2004 262

, Aarnio 1999 1, Vasen 2001 1078

329, Hendriks 2004

146, C Hampel 2005

140, Dunlop 1997

93 1079

1080

Bij dragers van een kiembaanmutatie in het MSH6- gen is de leeftijd bij diagnose colorectaal 1081

carcinoom hoger en is de leeftijd bij diagnose endometriumcarcinoom lager dan bij dragers van een 1082

mutatie in het MLH1- en MSH2-gen. 1083

Niveau 3: B Hendriks 2004 146

, C Buttin 2004 52

, Plaschke 2004 262

, Vasen 2001 329

1084

1085

Dragers van een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen hebben tot het 70ste

levensjaar een 1086

kans van meer dan 10-25% op andere tumoren dan colorectaal of endometriumcarcinoom. Tot de 1087

betreffende tumorlokaties behoren: dunne darm, maag, ovarium, nierbekken, ureter en centraal 1088

zenuwstelsel. Deze kansen verschillen mogelijk enigszins voor de verschillende MMR-genen. De 1089

leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld hoger dan bij colorectaal en endometriumcarcinoom. 1090

Niveau 4: B Quehenberger 2005 268

, Vasen 1996 326

, Hampel 2005 140

, Aarnio 1999 1, Vasen 2001

329 1091

1092

1093

Dragers van een mutatie in één van de MMR-genen in grotere families die niet aan de Amsterdam 1094

criteria voldoen, dat wil zeggen waarin relatief weinig familieleden met Lynch syndroom geassocieerde 1095

tumoren hebben ontwikkeld, hebben mogelijk een kleinere kans op tumoren dan dragers in families 1096

die wel aan genoemde criteria voldoen. 1097

Niveau 3: C Quehenberger 2005 268

, Carayol 2002 53

1098

1099

5.1 Incidentie en risico’s Lynch geassocieerde tumoren 1100

1101

Uitgangsvraag 3A (Evidenced based tekst 2014) 1102

Wat is, bij patiënten met Lynch syndroom, het risico op de met Lynch syndroom geassocieerde 1103

tumoren: endometrium-, ovarium-, nierbekken-/ ureter-/ blaas-, maag en cutane tumoren 1104

(talgkliercarcinomen). 1105

1106

Inleiding 1107

Met het Lynch syndroom wordt de patiëntengroep aangeduid waarbij een ziekte veroorzakende 1108

mutatie in het DNA is aangetoond in een van de DNA mismatch-repair (MMR) genen, meestal in 1109

MLH1, MSH2 of MSH6, zelden in PMS2 [Boland 2005, Vasen 2005]). Het gaat hier om genen die 1110

normaliter zorg dragen voor herkenning en herstel van bepaalde fouten (mismatches) in het DNA. 1111

Kiembaanmutaties in de MMR-genen leiden tot een sterk verhoogde kans op maligniteiten. 1112

Maligniteiten komen bij Lynch syndroom niet alleen voor in colon en rectum, maar ook in het 1113

























32

endometrium en soms in andere organen; maag, dunne darm, galgangen, eierstokken, hogere 1114

urinewegen en talgklieren. Deze tumoren worden met Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten 1115

genoemd [Anwar 2000, Scott 2007, Lynch 2003]. 1116

1117


Vanaf 2008 zijn 19 studies gepubliceerd waarin het cumulatief risico op met Lynch-geassocieerde 1119

tumoren werd beschreven, berekend met behulp van de Kaplan-Meier methode [Baglietto 2010, 1120

Barrow 2009, Boilesen 2008, Bonadona 2011, Borràs 2010, Capelle 2010, Dowty 2013, Kempers 1121

2011, Kopciuk 2009, Mukherjee 2011, Ramsoekh 2009, Senter 2008, Steinke 2011, Stoffel 2009, 1122

Talseth-Palmer 2010, Therkildsen 2012, Van der Post 2010, Watson 2008, Wijnen 2011]. De studies 1123

werden uitgevoerd in Australië (1 studie), Denemarken (2), Duitsland (1), Frankrijk (1), Israel (1), 1124

Nederland (4), Spanje (1), het Verenigd Koninkrijk (1), de Verenigde Staten (1) of in verschillende 1125

combinaties van landen zoals Australië, Canada, Denemarken, Duitsland, Finland, Hong Kong, 1126

Hongarije, Nederland, Nieuw Zeeland, de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Zweden en/of 1127

Zwitserland (5). Vijftien studies includeerden alleen patiënten gevonden via Lynch registers of 1128

verwijzingen naar genetische centra (clinic-based samples); drie studies includeerden naast clinic-1129

based patiënten ook patiënten die gevonden werden door het screenen van alle recente colon 1130

carcinoom gevallen (population-based sample) [Baglietto 2010, Dowty 2013, Mukherjee 2011]. 1131

1132

Kwaliteit van het bewijs 1133

Voor de schattingen omtrent het vóórkomen van extra colonische, Lynch syndroom geassocieerde 1134

tumoren moet rekening gehouden worden met een risico op vertekening door ascertainment bias – de 1135

meeste studies zijn gebaseerd op families die zijn geselecteerd op basis van het veelvuldig 1136

voorkomen van colon- of endometriumcarcinoom (clinic-based sample). Families waarin minder 1137

tumoren voorkomen, door een lagere penetrantie of doordat de familie kleiner is, zijn vaak niet in de 1138

studies opgenomen. Ascertainment bias zou dan tot een hogere schatting van onder andere het 1139

voorkomen van endometriumcarcinoom kunnen leiden. Aan de andere kant kan correctie van 1140

ascertainment bias er toe leiden dat het risico in bepaalde hoogrisico families wordt onderschat, 1141

omdat er gecorrigeerd wordt voor de modificerende genen die tot een hoger risico leiden. Een studie 1142

die patiënten rekruteerde van 1997 tot 2010 vond geen bewijs dat het risico op 1143

endometriumcarcinoom afhankelijk was van de setting (clinic-based vs. population based) [Dowty 1144

2013]. De auteurs suggereren dat een veranderend (minder stringent) surveillance beleid van 1145

klinieken hierbij een rol zou kunnen spelen. 1146

Daarnaast is het mogelijk dat studies die personen en families includeerden op basis van de oude 1147

Amsterdam criteria c.q. via een populatie van colorectaal- of endometriumcarcinoom patiënten, een 1148

onderschatting geven van de kans op andere met Lynch geassocieerde tumoren. Hierbij zou kunnen 1149

meespelen dat er minder aandacht is geweest voor het opsporen van dergelijke met Lynch 1150

geassocieerde tumoren in families. 1151

1152

Risico op endometriumcarcinoom 1153

Voor dragers van een MLH1 mutatie was het mediane cumulatieve risico op endometriumcarcinoom 1154

19,5% (range: 13-54%); voor dragers van een MSH2 mutatie 27% (21-49%); en voor dragers van een 1155

MSH6 mutatie 40,7% (16-65%). Bij MLH1 en MSH2 dragers werd de mediaan nauwelijks beïnvloed 1156

wanneer studies die niet voor ascertainment bias corrigeerden werden weggelaten, in tegenstelling tot 1157

MSH6 dragers, waarbij de mediaan 21% (16-26%) was onder studies die voor ascertainment bias 1158

corrigeerden. 1159

Het mediane cumulatieve risico op endometriumcarcinoom tot 30 jaar was nul voor zowel MLH1, 1160

MSH2 als MSH6 mutatie dragers. Tot 40 jaar was dat 0,3% (range: 0-0,5%) voor MLH1 dragers 1161

(Bonadona 2011, Dowty 2013, Stoffel 2009), 0,5% (0-0,8%) voor MSH2 dragers [Bonadona 2011, 1162

Dowty 2013, Stoffel 2009]; en 1% (0-2%) voor MSH6 dragers [Bonadona 2011]. Van de 14 studies die 1163

het risico op endometriumcarcinoom evalueerden vermeldden slechts vijf studies [Baglietto 2010, 1164


33

Bonadona 2011, Dowty 2013, Ramsoekh 2009, Senter 2008] expliciet het censureren van vrouwen 1165

nadat zij een hysterectomie hadden ondergaan. 1166

1167

1168


34

Tabel 1. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op endometriumcarcinoom voor 1169

dragers van een Lynch mutatie 1170

Mutatie

Cumulatief risico %

(95%

betrouwbaarheids-

interval)

Correctie

voor

ascertain-

ment bias

Censoring

na hyste-

rectomie

Referentie

MLH1

13 (6,0-28) Ja Ja Dowty 2013 Australasia

17 (7,9-33) Ja Ja Dowty 2013 Canada

18 (9-34) Ja Ja Dowty 2013 Verenigde Staten

19,5 (8,5-30,5) Nee Nee Van der Post 2010

25 Nee Ja Ramsoekh 2009

29,2 (24-34,5)

Nee Nee Barrow 2009

32,5

Ja Nee Stoffel 2009

54 (20-80) Ja Ja Bonadona 2011

Mediaan (range): 19,5 (13-54)

MLH1 c.306+5G>a 7,2 (0-16,9)

Ja Nee Borràs 2010

MLH1 c.1865T>a 3,4 (0-10,1)

Ja Nee Borràs 2010

Danish MLH1 Lynch

syndrome founder

mutation 21

Nee Nee Therkildsen 2012

MSH2


23 (13-37) Ja Ja Dowty 2013 Australasia

24,4 (20,3-28,6)

Nee Nee Barrow 2009


28 (16-44) Ja Ja Dowty 2013 Canada

30 (18-45) Ja Ja Dowty 2013 Verenigde Staten

44,7

Ja Nee Stoffel 2009


Mediaan (range): 27 (21-49)

MSH2 A636P 55,6 (33,1-70,6)

Ja Nee Mukherjee 2011

MSH2 mutation A →

T nt942+3 82,4 (niet gerapporteerd) Ja Ja Kopciuk 2009

MSH6


26 (18-36) Ja Ja Baglietto 2010


48,8 (35,1-62,4)

Nee Nee Barrow 2009


65 Nee Nee Talseth-Palmer 2010

Mediaan (range): 40,7 (16-65)

Mediaan 21% (16-26%) voor studies die corrigeerden voor ascertainment bias

EPCAM-MSH2 55 (20-90) Nee Nee Kempers 2011

EPCAM 12 (0-27) Nee Nee Kempers 2011

PSM2

7 (0-32) Nee Nee Wijnen 2011

15 (6-35) Ja Ja Senter 2008

Mediaan (range): 11 (7-15)

1171


35

1172

Risico op ovariumcarcinoom 1173

Het mediane risico op ovariumcarcinoom voor MLH1 dragers was 11,5% (range: 7,5-24%); 9,6% (7,5-1174

24%) voor MSH2 dragers en 0-1% bij MSH6 dragers. Wat betreft het risico op ovariumcarcinoom bij 1175

MSH6 draagsters zijn weinig studies beschikbaar, voor een goede risico-schatting. Een studie onder 1176

MSH6 dragers vond een cumulatief risico van 8% tot 80 jaar. De studie van Bonadona was de enige 1177

van de 6 studies die vrouwen censureerde nadat zij een dubbelzijdige oophorectomie hadden 1178

ondergaan. 1179

Het mediane cumulatieve risico op ovarium carcinoom tot 30 jaar was 0,5% (range: 0-0,6%) voor 1180

MLH1 dragers [Bonadona 2011, Dowty 2013]; 0,4% (0-0,4%) voor MSH2 dragers [Bonadona 2011, 1181

Dowty 2013]; en 0 voor MSH6 mutatie dragers [Bonadona 2011]. Tot 40 jaar was dat 1,0% (range: 0-1182

1,2%) voor MLH1 dragers [Bonadona 2011, Dowty 2013]; 0,9% (0,7-1%) voor MSH2 dragers 1183

[Bonadona 2011, Dowty 2013]; en 0% voor MSH6 dragers [Bonadona 2011]. 1184

1185

Tabel 2. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op ovariumcarcinoom voor dragers 1186

van een Lynch mutatie 1187

Mutatie Cumulatief risico % (95%

betrouwbaarheidsinterval) Referentie

MLH1

5,5 (3-8,1)

Barrow 2009

6,3 (3,3–11,8)§ Watson 2008

10 (4,8-21) Dowty 2013 Australasia

13 (6,2-27) Dowty 2013 Canada

13 (6,1-26) Dowty 2013 USA

20 (1-65)

Bonadona 2011

Mediaan (range): 11,5 (5,5-20)

MSH2

7,5 (5-10)

Barrow 2009

7,5 (3,3-17) Dowty 2013 Australasia

9,5 (4,2-21) Dowty 2013 Canada

9,7 (4,3-21) Dowty 2013 USA

11,6 (6,2–21,1)§ Watson 2008

24 (3-52)

Bonadona 2011

Mediaan (range): 9,6 (7,5-24)

MSH6

0

Barrow 2009

1 (0-3)

Bonadona 2011

8¶ Boilesen 2008

§ Voor vrouwen na 1946 geboren 1188

¶ Cumulatief risico tot 80 jaar 1189

1190

Risico op nierbekken/ureter/blaas carcinoom 1191

Het mediane cumulatieve risico op nierbekken/ureter/blaascarcinoom tot de leeftijd van 70 jaar voor 1192

mannelijke MLH1 dragers was 1,2% (range: 1,0-15,6%). De studie die het hoogst cumulatieve risico 1193

vond deed actief navraag naar kanker van de urinewegen [Van der Post 2010]. Voor vrouwelijke 1194

MLH1 dragers was het mediane risico 2,8% (range: 1,1-2,9%). Het gevonden mediane cumulatieve 1195

risico was hoger bij MSH2 dragers: bij mannen 7,8% (6,7-27,8%) en bij vrouwen 9,8% (8,4-11,9%). 1196

De vier studies die het risico bij MSH6 dragers onderzochten vonden een cumulatief risico tussen de 0 1197

en 2,6%. 1198

Het cumulatieve risico op nierbekken/ureter/blaas carcinoom tot 30 jaar was ≤0,06% voor MLH1 1199

dragers; ≤0,2% voor MSH2 dragers; en onbekend voor MSH6 mutatie dragers [Dowty 2013]. Tot 40 1200


36

jaar was dat ≤0,06% voor MLH1 dragers; ≤0,7% voor MSH2 dragers; en onbekend voor MSH6 1201

dragers [Dowty 2013]. 1202

1203

1204

Tabel 3. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op nierbekken/ureter/blaas carcinoom 1205

voor dragers van een Lynch mutatie 1206

Mutatie Sexe

Cumulatief risico %

(95% betrouwbaarheidsinterval) Referentie

Urinewegen Blaas Nierbekken

MLH1

Beide 0,2 (0-2,6)‡ - - Bonadona 2011

2,8 (1,2-4,4)

- - Barrow 2009

Man

1,0 (0,1-8,3)# - - Dowty 2013 Australasia

1,0 (0,1-8,6)# - - Dowty 2013 Canada

1,2 (0,1-9,8) # - - Dowty 2013 USA

3,7 (1,7–8,1) - - Watson 2008

15,6 (0-39) 10,8 (0-25,2) 4,8 (0-14,0) Van der Post 2010

Mediaan (range): 1,2 (1,0-15,6)

Vrouw

1,1 (0,4–3,1) - - Watson 2008

2,4 (0-7,2) 0 2,4 (0-7,2) Van der Post 2010

2,8 (0,6-12)# - - Dowty 2013 Australasia

2,9 (0,6-12)# - - Dowty 2013 Canada

2,9 (0,7-13) # - - Dowty 2013 USA

Mediaan (range): 2,8 (1,1-2,9)

MSH2

Beide 2,2 (0,6-8)‡ - - Bonadona 2011

4,1 (2,5-5,7)

- - Barrow 2009

Man


6,9 (2,8-16)# - - Dowty 2013 Canada

7,8 (3,2-19) # - - Dowty 2013 USA

18,2 (5,0-31,4) 12,3 (4,3-20,3) 5,9 (0,7-11,1) Van der Post 2010

27,8 (19,7–38,3) - - Watson 2008

Mediaan (range):7,8 (6,7-27,8)

Vrouw

8,4 (0-15,4) 2,6 (0-3,8) 5,8 (0-11,6) Van der Post 2010


9,8 (4,1-23)# - - Dowty 2013 Canada

10 (4,2-23) # - - Dowty 2013 USA

11,9 (79–17,6) - - Watson 2008

Mediaan (range): 9,8 (8,4-11,9)

MSH6

Beide 0

- - Barrow 2009

0,7 (0-2,1)‡ - - Bonadona 2011

Man 2,6 (0-7,8) 1,3 (0-3,9) 1,3 (0-3,9) Van der Post 2010

Vrouw 0 0 0 Van der Post 2010

‡ Schattingen voor urotheelcel carcinoom 1207

# Schattingen voor blaas-, ureter-, nierbekken- en niercel carcinoom 1208

1209

1210


37

Risico op maagcarcinoom 1211

De gevonden risico´s op maagcarcinoom lagen tussen de 6 en 26% voor MLH1 dragers; tussen de 1212

0,2 en 11% voor MSH2 dragers; en tussen de 0 en 10,4% voor MSH6 dragers. In de studie van 1213

Capelle werd een duidelijk hoger cumulatief risico op maagcarcinoom gevonden voor mannen dan 1214

voor vrouwen, terwijl dit juist andersom was in de twee studies van Dowty [Capelle 2010]. 1215

Het cumulatieve risico tot 30 jaar lag rond de 0,1%, en tot 40 jaar rond de 0,6%, voor MLH1 en MSH2 1216

dragers [Dowty 2013]. 1217

1218

Tabel 4. Schatting van het cumulatieve risico tot 70 jaar op maagcarcinoom voor dragers van 1219

een Lynch mutatie 1220

Mutatie Sexe

Cumulatief risico %

(95%

betrouwbaarheidsint

erval)

Referentie

MLH1

Beide

6 (0,2-17)

Bonadona 2011

10,9 (7,7-14,1)

Barrow 2009

6,1 (4,3–8,7) Watson 2008

Man 22 (12-39) Dowty 2013 Canada

20 (10-35) Dowty 2013 USA

Vrouw 7,6 (2,6-21) Dowty 2013 Canada

7,5 (2,6-20) Dowty 2013 USA

MLH1 & MSH2 Man 6,2 (3,2-9,2) Capelle 2010

Vrouw 2,0 (0,6-3,3) Capelle 2010

MSH2

Beide

0,2 (0-10)

Bonadona 2011

7,8 (5,4-10,1)

Barrow 2009

5,2 (0,03–0,08) Watson 2008

Man 2,5 (0,4-13) Dowty 2013 Canada

2,2 (0,4-12) Dowty 2013 USA

Vrouw 9,5 (4,1-21) Dowty 2013 Canada

9,3 (4,1-21) Dowty 2013 USA

MSH6

Beide 10,4 (3,4-17,3)

Barrow 2009

0

Bonadona 2011

Man 0 Capelle 2010

Vrouw 0 Capelle 2010

1221

1222

Risico op talgkliercarcinoom 1223

Geen van de geselecteerde studies evalueerde het cumulatieve risico op talgkliercarcinoom. 1224

1225

Conclusies 1226

De geschatte cumulatieve risico´s tot 70 jaar zijn als volgt: 1227

1228

Endometriumcarcinoom 1229

MLH1: mediaan 19,5% (range: 13-54%) 1230

MSH2: mediaan 27% (21-49%) 1231

MSH6: mediaan 21% (16-26%) 1232

1233

Ovariumcarcinoom 1234

MLH1: mediaan 11,5% (range: 7,5-24%) 1235


38

MSH2: mediaan 9,6% (7,5-24%) 1236

MSH6: 0-1% (nb: onvoldoende valide studies beschikbaar) 1237

1238

Nierbekken/ureter/blaascarcinoom 1239

MLH1: mannen mediaan 1,2% (range: 1,0-15,6%), 1240

MLH1: vrouwen mediaan 2,8% (range: 1,1-2,9%) 1241

MSH2: mannen mediaan 7,8% (6,7-27,8%) 1242

MSH2: vrouwen mediaan 9,8% (8,4-11,9%) 1243

MSH6: mannen en vrouwen 0-2,6% 1244

1245

Maagcarcinoom 1246

MLH1: 6-26% 1247

MSH2: 0,2-11% 1248

MSH6: 0-10,4% 1249

1250

Talgkliercarcinoom 1251

Niet beschreven in de geselecteerde studies. 1252

1253

Algemeen: 1254

Tot een leeftijd van 40 jaar is het cumulatieve risico op endometrium-, ovarium-, 1255

nierbekken/ureter/blaas- of maagcarcinoom ≤1%. 1256

1257

Overwegingen 1258

Andere aanleg- en omgevingsfactoren 1259

Lynch syndroom heeft binnen families een variabele penetrantie. Of een individuele MMR-1260

genmutatiedrager een met Lynch syndroom geassocieerde vorm van kanker krijgt wordt dus niet 1261

uitsluitend door de MMR-genmutatie bepaald. Andere erfelijke en niet-erfelijke (omgevings)factoren 1262

kunnen naast toeval een rol spelen bij het wel of juist niet ontstaan van een tumor. Voor 1263

polymorfismen in verschillende genen (bijvoorbeeld CCND1, GSTT1, GSTM1, IGF1, RNASEL, TP53) 1264

bestaan aanwijzingen dat deze bij MMR-genmutatiedragers de kans op colorectaal carcinoom en/of 1265

de leeftijd bij diagnose modificeren. Dit onderwerp kent nog geen klinische toepassing. Voor 1266

sporadisch colorectaal carcinoom zijn verschillende factoren bekend die het risico op kanker 1267

verhogen, zoals overgewicht, consumptie van rood vlees en roken. Calcium en aspirine lijken het 1268

risico op colorectaal carcinoom te verlagen [Lindor 2005]. Het is nog onbekend of deze of andere 1269

omgevingsfactoren ook een rol spelen bij de kans op met Lynch syndroom geassocieerde kanker. 1270

1271

Voor het bespreken van risico’s met patiënten en familieleden zie hoofdstuk 3 Risicocommunicatie. 1272

1273

Aanbevelingen 1274

Voor de risico's op Lynch syndroom zijn enigszins vereenvoudigde risicogetallen nodig die zich goed 1275

lenen voor risicocommunicatie met de patiënt in de praktijk. De werkgroep adviseert de hieronder 1276

weergegeven getallen te gebruiken (zie tabel 5). Hierin is meegewogen, dat de verschillen in 1277

kankerrisico's voor respectievelijk MLH1, MSH2- en MSH6-mutatiedragers nog onvoldoende duidelijk 1278

zijn, om hierop verschillend beleid te baseren. 1279

1280


39

Tabel 5. Aanbevelingen voor risicocommunicatie over Lynch syndroom: 1281

cumulatieve risico's op kanker tot de leeftijd van 70 jaar 1282

Type tumor Drager / draagster van een pathogene MMR-kiembaanmutatie

Colorectaal carcinoom 25-70% * #

Endometriumcarcinoom 13-54% #

Specifieke andere tumoren 1-15% afhankelijk van het tumortype # §

Opmerkingen * het risico is op colorectaal carcinoom is mogelijk hoger voor mannen dan

voor vrouwen

# De hogere getallen zijn eerder van toepassing op families met relatief

veel aangedane verwanten, de lagere eerder op families met slechts een

enkele patiënt of relatief weinig aangedane familieleden.

§ Het risico op andere tumoren is vermoedelijk niet afhankelijk van het al

dan niet voorkomen van deze tumoren in de betreffende familie.

1283


1. Baglietto L, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. Journal of the 1285

National Cancer Institute, 2010. 102(3):193-201. 1286

2. Barrow E, et al. Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome: a report 1287

of 121 families with proven mutations. Clinical genetics, 2009. 75(2):141-9. 1288

3. Boilesen AE, Bisgaard ML, Bernstein I. Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary non-1289

polyposis colorectal cancer families. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 2008. 87(11): 1290

1129-35. 1291

4. Bonadona V, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 1292

genes in Lynch syndrome. JAMA: the journal of the American Medical Association, 2011. 305(22): 1293

2304-10. 1294

5. Borras E, et al. MLH1 founder mutations with moderate penetrance in Spanish Lynch syndrome 1295

families. Cancer Res, 2010. 70(19): 7379-91. 1296

6. Capelle LG, et al., Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome 1297

carriers in the Netherlands. Gastroenterology, 2010. 138(2):487-92. 1298

7. Dowty JG, et al. Cancer risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers. Human mutation, 2013. 1299

34(3):490-7. 1300

8. Kempers MJ, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch 1301

syndrome: a cohort study. The lancet oncology, 2011;12(1): 49-55. 1302

9. Mukherjee B, et al. High risk of colorectal and endometrial cancer in Ashkenazi families with the 1303

MSH2 A636P founder mutation. Gastroenterology, 2011. 140(7): 1919-26. 1304

10. Ramsoekh D, et al. Cancer risk in MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers; different risk profiles 1305

may influence clinical management. Hereditary cancer in clinical practice, 2009. 7(1):17. 1306

11. Senter L, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. 1307

Gastroenterology, 2008. 135(2):419-28. 1308

12. Steinke V, et al. Colorectal, endometrial and metachronous colorectalendometrial cancer risks in 1309

Lynch syndrome. Familial Cancer, 2011. 10: S31-S32. 1310

13. Stoffel E, et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch 1311

syndrome. Gastroenterology, 2009. 137(5):1621-7. 1312

14. Talseth-Palmer BA, et al. MSH6 and PMS2 mutation positive Australian Lynch syndrome families: 1313

novel mutations, cancer risk and age of diagnosis of colorectal cancer. Hereditary cancer in 1314

clinical practice, 2010. 8(1):5. 1315

15. Therkildsen C, et al. Cancer risks and immunohistochemical profiles linked to the Danish MLH1 1316

Lynch syndrome founder mutation. Familial cancer, 2012. 11(4) 579-85. 1317

16. van der Post RS, et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in 1318

particular among MSH2 mutation carriers. Journal of medical genetics, 2010. 47(7): 464-70. 1319


40

17. Watson P, et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J 1320

Cancer, 2008. 123(2): 444-9. 1321

18. Wijnen JT, et al. Cancer risk in Lynch syndrome families diagnosed with a PMS2 mutation. 1322

Familial Cancer, 2011. 10: S7. 1323

19. Stuckless S, et al. Impact of gynecological screening in Lynch syndrome carriers with an MSH2 1324

mutation. Clinical genetics, 2013. 83(4): 359-64. 1325

20. Evans DG, et al. Risk-reducing surgery for ovarian cancer: outcomes in 300 surgeries suggest a 1326

low peritoneal primary risk. European journal of human genetics : EJHG, 2009. 17(11): 1381-5. 1327

1328

1329

5.2 Diagnostiek 1330

5.2.1 Laboratoriumonderzoek 1331

5.2.1.1 Diagnostische tests 1332

Diagnostische tests (tekst 2008, update in 2014) 1333

1334


Selectiecriteria literatuur richtlijn 2008 1336

Microsatelliet instabiliteitsanalyse en immunohistochemie 1337

Analyse van zowel microsatelliet instabiliteit, immunohistochemie van MLH1, MSH2, en bij voorkeur 1338

ook MSH6 en PMS2, kiembaanmutatie-analyse van MLH1, MSH2, en bij voorkeur ook MSH6 en 1339

PMS2 bij minimaal alle patiënten met microsatelliet instabiliteit en/of een negatieve 1340

immunohistochemische kleuring van een van de mismatch repair eiwitten. Alleen artikelen, waarin de 1341

kiembaanmutaties zijn gespecificeerd zijn geïncludeerd. Mutaties waarvan de betekenis nog 1342

onduidelijk is (variants of unknown significance (VUS)) zijn niet als pathogene mutatie meegeteld. 1343

Hypermethylering MLH1 promoter en BRAF mutatiedetectie 1344

Analyse van aanwezigheid van BRAF p.Val600Glu (alias V600E en V599E) mutatie in microsatelliet 1345

instabiele tumoren met bekende status van hypermethylering van de MLH1 promoter en/of bewezen 1346

kiembaanmutatie. 1347

1348

Microsatelliet instabiliteit (MSI) 1349

De aanwezigheid van een mismatch repair defect is een kenmerk van tumoren die zijn ontstaan als 1350

gevolg van Lynch syndroom. Een dergelijk mismatch repair defect is vast te stellen met een 1351

microsatelliet instabiliteitsanalyse (MSI)-analyse, waarbij DNA uit de tumor wordt vergeleken met DNA 1352

uit normaal weefsel. Er wordt gesproken van een microsatelliet- instabiele tumor wanneer een 1353

vastgesteld minimum aantal markers in een gevalideerde set microsatelliet instabiliteit (MSI) toont. 1354

Hiervoor wordt een standaard set markers gebruikt. Tot 2008 bestond deze uit D2S123, D5S346, 1355

D17S250, BAT25 en BAT26. Algemeen wordt aangenomen dat ruim 95% van de colorectale 1356

carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom MSI vertoont. Met behulp van MSI-1357

analyse kan dus de overgrote meerderheid van de colorectale carcinomen die zijn ontstaan als gevolg 1358

van Lynch syndroom worden herkend [Hampel 2005b, Cunningham 2001, Pinol 2005, Southey 2005, 1359

Niessen 2006]. Van belang is echter wel dat de selectie van het juiste tumormateriaal goed is 1360

gewaarborgd [Hampel 2005a]. Het MSI-beeld van MSH6- en wellicht ook van PMS2-tumoren is 1361

minder duidelijk dan dat van MLH1- en MSH2-tumoren. De microsatelliet instabiliteit bleef daardoor in 1362

een klein deel van de MSH6- en PMS2-tumoren onder de grenswaarde waardoor de tumoren niet als 1363

microsatelliet instabiel werden gescored [Southey 2005, Niessen 2006]. Om dit probleem te 1364

ondervangen wordt tegenwoordig overwegend gebruik gemaakt van een set van 5 mononucleotide 1365

repeat markers (meestal BAT25, BAT26, NR21, NR24 en NR27). 1366

Immunohistochemische kleuring op MMR-eiwitten 1367

Een ander kenmerk van tumoren die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom is het verlies van 1368

mismatch repair eiwitten in de tumor, aan te tonen met behulp van een immunohistochemische 1369


41

kleuring, met antilichamen gericht tegen de mismatch repair eiwitten MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. 1370

Afhankelijk van het gen en het type mutatie dat daarin wordt gevonden, gaat in de meeste van deze 1371

microsatelliet-instabiele tumoren één of een combinatie van twee mismatch repair eiwitten verloren 1372

(zie tabel 1). 1373

Tabel 1. Immunohistochemische bevindingen in colorectale carcinomen, die zijn ontstaan als 1374

gevolg van MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kiembaanmutaties 1375

MMR mutatie in

het gen:

Immunohistochemische kleuring op het eiwit*:

MLH1 PMS2 MSH2 MSH6

MLH1 - - + +

PMS2 + - + +

MSH2 + + - -

MSH6 + + + -

* +: normale (aanwezige) aankleuring, -: abnormale (afwezigheid van kernkleuring) aankleuring 1376

1377

Ook met behulp van immunohistochemische kleuring van de mismatch repair eiwitten kan de 1378

overgrote meerderheid van tumoren, die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom worden 1379

herkend [Hampel 2005a, Cunningham 2001, Pinol 2005, Southey 2005, Niessen 2006]. Er werden 1380

met immunohistochemische kleuring wel enkele microsatelliet-instabiele tumoren van MLH1-, MSH2- 1381

en MSH6-mutatiedragers gemist [Hampel 2005a, Southey 2005, Niessen 2006]. Voor een optimale 1382

betrouwbaarheid van de test is het belangrijk de kleuring van alle vier mismatch repair eiwitten uit te 1383

voeren en deze goed te valideren op zowel MLH1-, PMS2-, MSH2- en MSH6-tumoren als negatieve 1384

controles. 1385

1386

Met behulp van de immunohistochemische kleuring kan vaak het mismatch repair gen dat is 1387

geïnactiveerd worden vastgesteld (zie tabel 1). In bovengenoemde studies [Hampel 2005a, 1388

Cunningham 2001, Pinol 2005, Southey 2005, Niessen 2006] kon in 67 van 77 tumoren, die verklaard 1389

werden door een MMR-kiembaanmutatie, het gemuteerde mismatch repair gen worden voorspeld. 1390

1391

Sporadische CRC, hypermethylering, BRAF-mutatie 1392

Ook in ongeveer 15% van de sporadische CRC kan MSI en verlies van de mismatch repair eiwitten 1393

MLH1 en PMS2 worden gevonden. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door hypermethylering van de 1394

MLH1 promoter. 1395

In ongeveer 70% van de colorectale carcinomen met hypermethylering van de MLH1 promoter wordt 1396

tevens een bepaalde somatische mutatie gevonden in het BRAF gen (p.Val600Glu, in de literatuur 1397

ook bekend als V600E of V599E) [Koinuma 2004, McGivern 2004, Samowitz 2005, Ogino 2006]. In 1398

colorectale carcinomen van patiënten met een kiembaanmutatie in een mismatch repair gen wordt 1399

deze BRAF- mutatie niet gevonden [McGivern 2004, Deng 2004, Domingo 2004, Domingo 2005]. Het 1400

vinden van de BRAF -mutatie of van hypermethylering van de MLH1 promoter in een carcinoom met 1401

MSI maakt de kans dus zeer klein dat de tumor is ontstaan als gevolg van Lynch syndroom. Om een 1402

sporadische oorsprong aannemelijk te maken is het aantonen van hypermethylering van de MLH1 1403

promoter gevoeliger dan het aantonen van de genoemde BRAF -mutatie. 1404

1405

Conclusies 1406

Het is aannemelijk dat zowel door immunohistochemisch onderzoek van de mismatch repair eiwitten 1407

MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 als door MSI-analyses vrijwel alle colorectale carcinomen die zijn 1408

ontstaan als gevolg van een kiembaanmutatie in een mismatch repair gen kunnen worden herkend. 1409

Niveau 2: B Hampel 2005 139

, Cunningham 2001 80

, Piñol 2005 261

, Southey 2005 306

, Niessen 2006 238

1410

1411

Het is aannemelijk dat de meerwaarde van de combinatie van beide methoden (MSI-1412








42

analyse,immunohistochemisch onderzoek) in een screenings setting voor de detectie van colorectale 1413

carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van een kiembaan-mismatch repair defect vrijwel nihil is, mits 1414

de analyses zorgvuldig worden uitgevoerd en de juiste criteria worden gebruikt voor de interpretatie 1415

van de analyses. Binnen een klinisch genetische analyse van (zeer) suspecte families kan het 1416

uitvoeren van de combinatie van IHC en MSI waardevol zijn om op het spoor te komen van voor 1417

dysfunctioneel eiwit coderende missense mutaties: zie opmerkingen in de hieronder volgende 1418

paragraaf ‘missense mutaties’. 1419



, Piñol 2005 261

, Southey 2005 306

1420

1421

Het is aannemelijk dat de immunohistochemische kleuring van de verschillende mismatch repair 1422

eiwitten in het merendeel van de tumoren het gen met het kiembaandefect kan voorspellen. 1423



, Piñol 2005 261

, Southey 2005 306

, Niessen 2006 238

1424

1425

Het is aannemelijk dat in geval van een colorectaal carcinoom met MSI zowel de aanwezigheid van 1426

hypermethylering van de MLH1 promoter als de aanwezigheid van de BRAF p.Val600Glu mutatie het 1427

waarschijnlijk maken dat het een sporadische tumor betreft, die niet is ontstaan als gevolg van een 1428

kiembaanmutatie in een mismatch repair gen. 1429

Niveau 2: B McGivern 2004 215

, Samowitz 2005 283

, Ogino 2006 249

, Domingo 2004 87

, Koinuma 2004 1430 189

, Domingo 2005 88

, C Deng 2004 85

1431

1432

Het is aannemelijk dat afwezigheid van hypermethylering van de MLH1 promoter in een colorectaal 1433

carcinoom met MSI een hogere voorspellende waarde heeft voor het ontstaan van de tumor als 1434

gevolg van Lynch syndroom dan afwezigheid van de BRAF p.Val600Glu mutatie in de tumor. 1435

Niveau 2: B McGivern 2004 215

, Samowitz 2005 283

, Ogino 2006 249

, Koinuma 2004 189

1436

1437

Overwegingen 1438

Kwaliteitseisen 1439

De betrouwbaarheid van de analyses moet voldoen aan gangbare kwaliteitscriteria, waarbij zowel de 1440

uitvoering als de interpretatie moeten zijn gevalideerd en periodiek worden getoetst in externe 1441

kwaliteitsrondzendingen. Bij voorkeur vindt er continue monitoring plaats aan de hand van de 1442

uitkomsten van kiembaanmutatie-analyses 1443

In de praktijk blijkt dat bij het gebruik van markers voor het aantonen van MSI de gevoeligheid van de 1444

detectie van carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van inactivatie van met name het MSH6 gen 1445

wordt verhoogd door het toepassen van een standaard set markers met 5 mononucleotiderepeats. 1446

1447

Het aantonen van een deficiëntie in het MMR-systeem maakt de kans dat de tumor is ontstaan als 1448

gevolg van Lynch syndroom groter, maar ook een deel van de sporadische tumoren toont een 1449

dergelijke deficiëntie, door hypermethylering van de MLH1 promoter of door uitsluitend somatische 1450

mutaties in de MMR-genen. Bovendien sluit afwezigheid van een dergelijke deficiëntie een andere 1451

vorm van erfelijke darmkanker niet uit. De betekenis van zowel een positieve als een negatieve test 1452

moet in de rapportage van de resultaten daarom duidelijk worden verwoord. Hiervoor zijn 1453

standaardformuleringen ontwikkeld (zie hoofdstuk 5.2.1.2. Standaard teksten rapportage). Tevens 1454

moet een goede follow-up van de patiënten zijn gewaarborgd. 1455

1456

MSI-analyse wordt gezien als de gouden standaard om tumoren met een mismatch repair deficiëntie 1457

te herkennen, maar heeft als nadeel dat deze niet in alle pathologielaboratoria kan worden uitgevoerd 1458

en het resultaat van de analyse niet in het initiële pathologieverslag kan worden meegenomen. MSI-1459

analyse neemt extra tijd in beslag terwijl het pathologieverslag van het ingestuurde preparaat urgentie 1460

heeft. Hierdoor blijkt het resultaat van de MSI-analyse niet altijd gecommuniceerd te worden met de 1461

patiënt. Studies van voor 2008 tonen aan dat immunohistochemisch onderzoek naar de mismatch 1462

repair eiwitten in de praktijk slecht reproduceerbaar is, doordat de kwaliteit van de kleuringen tussen 1463

verschillende tumoren sterk kan variëren en de interpretatie van de kleuringen aan inter- en intra-1464


























43

observer variatie onderhevig is. Op basis van de praktijkervaringen binnen de PA labs van ons land 1465

constateren we dat de afgelopen jaren de kwaliteit van de immunohistochemische kleuringen van de 1466

MMR eiwitten verbeterd is, zeker indien deze worden toegepast op recent in het eigen laboratorium 1467

bewerkt materiaal. Het is daardoor aannemelijk dat de betrouwbaarheid van de MSI-analyse en de 1468

immunohistochemische analyse in de huidige praktijk vergelijkbaar zijn. 1469

1470

MSI in andere tumoren 1471

Er is nog weinig informatie over de positief en negatief voorspellende waarde voor Lynch syndroom 1472

van immunohistochemische analyse van MMR-eiwitten en van microsatelliet instabiliteits analyse in 1473

Lynch geassocieerde tumoren anders dan colorectaal of endometriumcarcinomen. Voor het 1474

herkennen van Lynch syndroom dienen dergelijke analyses daarom bij voorkeur uitgevoerd te worden 1475

op colorectaal of endometriumcarcinomen 1476

1477

Missense mutaties 1478

Omdat de pathogeniciteit van missense mutaties vaak nog niet is vastgesteld, zijn in bovenstaand 1479

overzicht de gegevens over MSI en immunohistochemische kleuringen in carcinomen van patiënten 1480

met een missense mutatie niet meegenomen. Een aantal van deze mutaties zal echter pathogeen 1481

zijn. Missense mutaties kunnen leiden tot zodanig subtiele veranderingen van de eiwitten, dat deze in 1482

de tumoren nog wel een positieve immunohistochemische kleuring genereren. Deze pathogene 1483

missense mutaties zullen wel leiden tot microsatelliet instabiliteit. Voor het opsporen van patiënten 1484

met pathogene missense mutaties is de MSI-analyse daarom mogelijk gevoeliger dan 1485

immunohistochemische kleuring. Het aandeel van dergelijke potentieel pathogene missense mutaties 1486

op het totaal aan pathogene kiembaan mutaties in de MMR-genen is echter beperkt. 1487

1488

Hypermethylering 1489

Aanwezigheid van somatische hypermethylering van de MLH1 promoter kan het beste worden 1490

aangetoond met een kwantitatieve analyse van de methylering in de regio die ligt op ongeveer 150 tot 1491

350 bp 5' van het start codon van MLH1. Hypermethylering van de MLH1 promoter wordt met name 1492

gevonden in sporadische microsatelliet instabiele tumoren die zijn ontstaan op oudere leeftijd. 1493

Ten aanzien van hypermethylering moet nog rekening worden gehouden met de volgende twee 1494

uitzonderlijke situaties: 1495

In enkele families is hypermethylering van de MLH1 promoter beschreven in de kiembaan. 1496

In een kleine minderheid van de tumoren van MLH1 mutatiedragers is het normale MLH1 allel in 1497

de tumor geïnactiveerd door methylering van de MLH1 promoter. 1498

1499

Er bestaat een duidelijke associatie tussen het vinden van hypermethylatie van de MLH1 promotor als 1500

uiting van een sporadische origine en een oplopende leeftijd. [Kakar 2003, Nakagama 2001]. Met 1501

name > 70 jarige leeftijd en bij rechtszijdige colontumoren wordt in > 40 % van deze tumoren een 1502

MMR defect op sporadische basis gevonden. De positief voorspellende waarde van een CRC met 1503

verlies van de mismatch repair eiwitten MLH1 en PMS2 als indicatie voor een kiembaanmutatie in een 1504

mismatch repair gen neemt dus sterk af bij hogere leeftijden [van Lier 2012]. Het is duidelijk geworden 1505

dat > 50 % van de onverklaarde mismatch repair deficiënte tumoren zonder MLH1 promoter 1506

hypermethylering veroorzaakt wordt door uitsluitend somatische mutaties [Mensenkamp 2014, Geurts-1507

Giele 2015]. 1508

1509

Naarmate de leeftijd van de patiënt hoger is en de familie-anamnese minder aanwijzingen heeft voor 1510

Lynch syndroom, wordt het waarschijnlijker dat de microsatelliet instabliliteit in een tumor wordt 1511

veroorzaakt door biallelische somatische mutaties. Het restrisico op een gemiste kiembaanmutatie 1512

wordt dan steeds kleiner. Met name bij oudere patiënten kan een Lynch-like controle advies daarom 1513

meestal achterwege blijven. Dit is ter beoordeling van de klinisch geneticus, die alvorens patiënten en 1514

eerste graads verwanten een Lynch-like controle te geven eventueel kan testen op aanwezigheid van 1515

biallelische somatische mutaties. Bij al of niet inzetten van somatische mutatie analyse dient de 1516


44

klinisch geneticus wel de a priori kans op Lynch syndroom en de klinische relevantie van uitsluiten van 1517

Lynch syndroom voor patiënt en familieleden af te wegen, mede met oog op de belastbaarheid van de 1518

DNA laboratoria (zie Stroomschema werkwijze vermoedelijk Lynch syndroom). 1519

1520

1521


45

1522

CRC Weefselonderzoek(IHC en afhankelijk van uitslag tevens hypermethylering MLH1-promotor;

eventueel MSI)

IHC afwijkend, geen hypermethylering en/of MSI-

H, > DNA-onderzoek betreffende MMR-gen

IHC normaal en/of MSS

Mutatie = Lynch syndroom

Geen kiembaan mutatie

1. Als CRC <40 of een familie suggestief voor Lynch:Oók analyse gekoppelde genen (MLH1/PMS2 en MSH2/MSH6)

2. MSI/IHC op tweede tumor indien mogelijk3. Bij alle CRC onderzoek naar somatische mutaties (+LOH) in:

- DNA geïsoleerd uit tumor $- DNA geïsoleerd uit normaal colonweefsel

1 somatische mutatie

Geen somatische mutatie

Gezien de kleine kans op een

kiembaan mozaiek: kinderen testen op

de somatische mutatie

Diagnose vermoedelijk Lynch kan niet verworpen

worden

Screeningsadvies voor kinderen en

sibs: colon als Lynch syndroom, ter

overweging gynaecologische

screening, in ieder geval terughoudend

met preventieve gynaecologische

chirurgie *#^

Als geen kinderen getest (kunnen)

worden (bv te jong): diagnose

vermoedelijk Lynch syndroom kan niet verworpen worden

Âls (één van de) kinderen wel deze

mutatie heeft betreft het een mozaiek Lynch

syndroom bij de patiënt en volledig Lynchsyndroom bij

het kind met de mutatie

Als kinderen deze mutatie niet

hebben: diagnose vermoedelijk Lynch syndroom kan niet verworpen worden

2 somatische mutaties / LOH

Gezien de kleine kans op kiembaan mozaïek: kinderen

testen op beide somatische

mutaties

Als geen kinderen getest (kunnen)

worden (bv te jong) dan wordt

afwezigheid van mutaties in normaal

colonweefsel beschouwd als

(voorlopig) bewijs: niet Lynch

geassocieerd

Als (één van de) kinderen wel één van deze mutaties heeft betreft het

een mozaïek Lynch syndroom bij de

patiënt en volledig Lynch syndroom bij

het kind met de mutatie

Als kinderen deze mutaties niet

hebben: beschouwen als niet Lynch geassocieerd

Familiair screeningsadvies: 1x per 5 jaar vanaf 45 jaar voor kinderen

en sibs

Sibs geen screening, kinderen zonder de

mutatie geen screening, kinderen met de mutatie en

de patiënt screenen als Lynch syndroom

Familiair screeningsadvies 1x per 5 jaar vanaf 45

jaar kinderen en sibs *#






chirurgie *^

Sibs geen screening, kinderen zonder de

mutatie geen screening, kinderen met de mutatie en

de patiënt screenen als Lynch syndroom






chirurgie *# ^

Stroomschema werkwijze vermoedelijk Lynch syndroom

46

Concept richtlijn Erfelijke darmkanker december 2014

Aanbevelingen 1523

Vaststellen van deficiëntie in het DNA mismatch repair (MMR) systeem 1524

De werkgroep is van mening dat bij alle CRC gevallen <70 jaar een immunohistochemische kleuring 1525

(IHC) van de mismatch repair eiwitten MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 dient te worden gedaan om vast 1526

te stellen of een colorectaal carcinoom kan zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom. 1527

1528

De werkgroep is van mening dat immunohistochemische kleuring van alle vier genoemde mismatch 1529

repair eiwitten de voorkeur verdient, omdat dit de meest breed toepasbare wijze van testen op een 1530

eventuele MMR deficiëntie is. Microsatelliet instabiliteitsanalyse (MSI-analyse) wordt door de 1531

werkgroep alleen bij twijfel over de interpretatie van de IHC geadviseerd. Ook bij positieve MMR IHC 1532

kan in geval van een sterke familiaire verdenking op een Lynch syndroom of een karakteristieke MMR 1533

morfologie van de tumor (aanwezigheid van tumor infiltrerende lymfocyten (TIL’s), een Crohn’s 1534

gelijkend infiltraat, etc.) of een jeugdige leeftijd (bijvoorbeeld CRC < 40 jaar) alsnog MSI analyse 1535

worden overwogen. 1536

1537

De werkgroep is van mening dat er een indicatie kan bestaan voor de analyse van meerdere tumoren 1538

van één patiënt of van tumoren bij verschillende familieleden. Ook wanneer een eerdere tumor geen 1539

microsatelliet instabiliteit toonde. In het geval van een bij de patiënt of in de familie bekende 1540

kiembaanmutatie of een duidelijk andere genetische oorzaak (bijvoorbeeld familiaire adenomateuze 1541

polyposis) kan hiervan worden afgeweken. 1542

1543

Indien alleen op microsatelliet instabiliteit is getest, is de werkgroep van mening dat het zinvol is om bij 1544

een positieve test voor het starten van de kiembaanmutatie-analyse alsnog immunohistochemische 1545

analyse van de mismatch repair eiwitten MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 uit te voeren, omdat aan de 1546

hand van het expressiepatroon kan worden voorspeld in welk gen een kiembaanmutatie aanwezig is. 1547

1548

Voor het rapporteren van de resultaten van de immunohistochemische kleuring die bij CRC < 70 jaar 1549

door de patholoog is aangevraagd, wordt geadviseerd standaard teksten te gebruiken voor 1550

compleetheid en uniformering (zie hoofdstuk 5.2.1.2 Standaard teksten rapportage). 1551

1552

Indien microsatelliet instabiliteitsanalyse wordt verricht wordt geadviseerd deze uit te voeren op 1553

materiaal met minimaal 30% tumorcellen met een set markers waarvan de betrouwbaarheid voor de 1554

detectie van microsatelliet instabiliteit is vastgesteld. 1555

1556

MSI in andere tumoren 1557

De werkgroep is van mening dat bij andere tumoren (dus niet bij CRC en endometrium), bij 1558

verminderde informativiteit van de standaard MSI-test, het de voorkeur heeft met immunohistochemie 1559

te starten. 1560

1561

Hypermethylering van de MLH1 promoter 1562

De meerderheid van de tumoren met afwezigheid van de kernkleuring van zowel MLH1 als PMS2 die 1563

worden gediagnosticeerd na het 55e levensjaar toont somatische hypermethylering van de MLH1 1564

promoter in de tumor waaraan meestal geen erfelijke oorzaak ten grondslag ligt. Alvorens patiënten te 1565

verwijzen voor counseling door een klinisch geneticus, wordt geadviseerd om bij MLH1-deficiëntie in 1566

een tumor gediagnosticeerd tussen de 40 en 70 jaar eerst op hypermethylering van de MLH1 1567

promoter te testen (zie hoofdstuk 2 verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus). 1568

1569

Indien geanalyseerd wordt of afwezigheid van de kernkleuring van MLH1 en PMS2 veroorzaakt wordt 1570

door hypermethylering van de MLH1 promoter wordt er geadviseerd om DNA uit zowel tumor als 1571

normaal weefsel te analyseren. Met het testen van normaal DNA kan eventuele hypermethylering van 1572

de MLH1 promoter in de kiembaan worden aangetoond. 1573

1574

Analyse van MLH1 promoter hypermethylering in de tumor heeft de voorkeur boven BRAF mutatie-1575

47


analyse, omdat de voorspellende waarde voor Lynch syndroom van afwezigheid van 1576

hypermethylering van de MLH1 promoter hoger is dan van afwezigheid van de BRAF-mutatie. 1577

1578

In zeer suspecte families sluit de analyse van slechts 1 tumor, waarin hypermethylering van de MLH1 1579

promoter en/of de BRAF p.Val600Glu wordt gevonden Lynch syndroom (of een ander erfelijk 1580

tumorsyndroom) onvoldoende uit. Verwijzing naar de klinisch geneticus voor aanvullend onderzoek 1581

(bijvoorbeeld onderzoek andere tumoren en/of DNA onderzoek naar kiembaan mutaties) is dan 1582

aangewezen. 1583

1584

Het aantonen van hypermethylering van de MLH1 promoter en de aanwezigheid van de BRAF 1585

p.Val600Glu mutatie wordt uitgevoerd met testen waarvan de betrouwbaarheid is vastgesteld. Hierbij 1586

moet rekening gehouden worden met de minimale hoeveelheid tumorcellen, die nodig is voor een 1587

betrouwbare analyse. 1588

1589


1. van Lier MG, Leenen CH, Wagner A, et al.; LIMO Study Group. Yield of routine molecular 1591

analyses in colorectal cancer patients ≤70 years to detect underlying Lynch syndrome. J Pathol. 1592

2012 Apr;226(5):764-74. doi: 10.1002/path.3963. Epub 2012 Jan 17. PubMed PMID: 22081473. 1593

2. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 1594

are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. 1595

Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):643-646.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.002. Epub 2013 1596

Dec 10. PubMed PMID: 24333619. 1597

3. Geurts-Giele WR, Leenen CH, Dubbink HJ, et al. Somatic aberrations of mismatch repair genes 1598

as a cause of microsatellite-unstable cancers. J Pathol. 2014 Dec;234(4):548-59. doi: 1599

10.1002/path.4419. Epub 2014 Sep 30. 1600

4. Kakar S, Burgart LJ, Thibodeau SN, et al. Frequency of loss of hMLH1 expression in colorectal 1601

carcinoma increases with advancing age. Cancer. 2003 Mar 15;97(6):1421-1602

7.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12627505 1603

1604

48


5.2.1.2 Standaard teksten rapportage kernkleuring genen 1605

1606

Standaard teksten rapportage mismatch repair eiwit immunohistochemie uitslag. Voor het rapporteren 1607

van de mismatch repair eiwit immunohistochemie uitslag door de patholoog wordt geadviseerd 1608

onderstaande teksten te gebruiken in de conclusie: 1609

1610

Normale kernkleuring van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 1611

CRC of endometriumcarcinoom <40 jaar: 1612

De aanwezigheid van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 in de tumorcelkernen maakt de kans op Lynch 1613

syndroom (de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker) klein. Desondanks is de jonge 1614

diagnoseleeftijd reden om nader onderzoek naar aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee 1615

verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen. 1616

1617

CRC of endometriumcarcinoom >40 jaar; <70 jaar 1618

De aanwezigheid van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 in de tumorcelkernen maakt de kans op Lynch 1619

syndroom (de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker) klein. Desondanks kan er reden 1620

zijn verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen wanneer de familieanamnese hier aanleiding 1621

toe geeft of wanneer er sprake is van polyposis. 1622

1623

Afwezigheid kernkleuring MSH2 en MSH6, alleen MSH6 of alleen PMS2 1624

CRC of endometriumcarcinoom <70 jaar: 1625

De afwezigheid van MSH6 / PMS2 / MSH2 en MSH6* in de tumorcelkernen maakt het ontstaan van 1626

de tumor als gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk en is reden om nader 1627

onderzoek naar aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus 1628

te overwegen. 1629

1630

Afwezigheid kernkleuring MLH1 en PMS2 1631

CRC of endometriumcarcinoom <40 jaar 1632

De afwezigheid van MLH1 en PMS2 in de tumorcelkernen maakt het ontstaan van de tumor als 1633

gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk en is reden om nader onderzoek naar 1634

aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen. 1635

1636

CRC of endometriumcarcinoom >40 jaar; <70 jaar 1637

De afwezigheid van MLH1 en PMS2 in de tumorcelkernen maakt het ontstaan van de tumor als 1638

gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk. De tumor zal worden onderzocht op 1639

hypermethylering van de MLH1 promoter. De uitslag van deze analyse volgt. 1640

1641

Hypermethylering afwezig 1642

De afwezigheid van hypermethylering van de MLH1 promoter in een MLH1-deficiënte tumor is reden 1643

om nader onderzoek naar aanleg voor erfelijke darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch 1644

geneticus te overwegen. 1645

1646

Hypermethylering aanwezig 1647

De aanwezigheid van hypermethylering van de MLH1 promoter verklaart de afwezigheid van de 1648

kernkleuring van MLH1 en PMS2 en maakt de kans op Lynch syndroom (de meest voorkomende 1649

vorm van erfelijke darmkanker) klein. Desondanks kan er reden zijn verwijzing naar een klinisch 1650

geneticus te overwegen wanneer de familieanamnese hier aanleiding toe geeft of wanneer er sprake 1651

is van polyposis. 1652

1653

Afwezigheid kernkleuring MSH2 en MSH6, alleen MSH6, MLH1 en PMS2 of alleen PMS2 1654

CRC >70 jaar: 1655

De afwezigheid van MSH6 / PMS2 / MSH2 en MSH6/ MLH1 en PMS2* in de tumorcelkernen maakt 1656

het ontstaan van de tumor als gevolg van een defect in de DNA mismatch repair waarschijnlijk, maar 1657

49


is gezien de leeftijd van de patiënt GEEN reden om nader onderzoek naar aanleg voor erfelijke 1658

darmkanker en daarmee verwijzing naar een klinisch geneticus te overwegen. Alleen bij een zeer 1659

belaste familieanamnese kan verwijzing naar een klinisch geneticus alsnog worden overwogen. 1660

1661

* juiste eiwit of combinatie van eiwitten selecteren 1662

Letten op familiaire belasting, zie eerder genoemd. Positieve familiegeschiedenis 1663

1664

5.2.1.3 Restrisico na laboratoriumtesten 1665

(tekst 2008, update in 2014) 1666

1667


Het restrisico op een kiembaanmutatie na standaard mutatiescreening is afhankelijk van het a priori 1669

risico op een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een mutatie in 1670

de DNA mismatch repair (MMR-) genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kan worden bepaald door het 1671

onderzoeken van de tumor op eiwitexpressie van deze genen (immunohistochemie) of op 1672

microsatelliet instabiliteit (MSI) [Cunningham 2001, Hampel 2005a, Hendriks 2006, Pinol 2005, 1673

Southey 2005]. Het a priori risico op een MMR-genmutatie wordt mede bepaald door de klinische 1674

diagnose, waarbij jonge leeftijd een belangrijke risicofactor is. 1675

Wanneer verlies van expressie van MLH1 is aangetoond, is nader onderzoek naar hypermethylering 1676

van de promoter van MLH1 aangewezen (zie hoofdstuk 2 Verwijscriteria voor verwijzing naar de 1677

klinisch geneticus) Wanneer geen afwijkingen bij immunohistochemie of MSI worden aangetoond is 1678

mutatiescreening van MLH1, MSH2 en PMS2 niet zinvol. Ook voor mutatiescreening van MSH6 is dan 1679

in de routinediagnostiek geen plaats [Kets 2006]. Wel kan overwogen worden andere tumoren in een 1680

verdachte familie te testen. 1681

De routinematige kiembaanmutatiescreening omvat analyse van alle coderende exonen inclusief de 1682

intron-exon overgangen door middel van DNA-sequencing met een techniek die minimaal de 1683

gevoeligheid van Sanger sequencing heeft. Als aanvulling op deze test wordt ook gescreend op exon 1684

deleties of exon duplicaties, veelal door middel van MLPA [Gille 2002]. In circa 85% van de gevallen 1685

waarin een deficiënt MMR-systeem wordt aangetoond zonder hypermethylering van de MLH1 1686

promoter of twee somatische MMR-gen mutaties, wordt een pathogene MMR-genmutatie gevonden. 1687

Hieruit zou afgeleid kunnen worden dat de sensitiviteit van de routinematige mutatiescreening 1688

minimaal circa 85% is. Mutaties die bijvoorbeeld diep in intronen en in promotersequenties liggen 1689

worden met de routinematige mutatiescreening gemist. Een complicatie bij mutatiescreening is dat 1690

soms afwijkingen worden gevonden waarvan niet onomstotelijk kan worden vastgesteld of deze 1691

pathogeen zijn (‘variants of unknown significance (VUS)'). Het gaat hierbij veelal om DNA-afwijkingen 1692

die aminozuursubstituties tot gevolg hebben. In deze gevallen kan geen presymptomatische DNA-1693

diagnostiek in de familie worden verricht. 1694

1695

Conclusies 1696

Het is aangetoond dat het restrisico op een kiembaanmutatie in een MMR-gen afhankelijk is van het a 1697

priori risico op een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een 1698

kiembaanmutatie in één van de MMR-genen is afhankelijk van de leeftijd en kan het beste worden 1699

bepaald door onderzoek van de tumor naar aanwijzingen voor een MMR deficiëntie 1700

(immunohistochemie van de MMR-eiwitten, microsatelliet instabiliteitsanalyse en/of analyse van 1701

hypermethylering van de MLH1 promoter). 1702

Niveau 2: B Cunningham 2001 80

, Hampel 2005 139

, Piñol 2005 261

, Southey 2005 306

, Kets 2006 179

1703

1704

Het is aangetoond dat een substantieel deel van de pathogene mutaties in MLH1, MSH2, MSH6 en 1705

PMS2 wordt gevormd door exon deleties of duplicaties in deze genen en in EPCAM. 1706

Niveau 2: B Gille 2002 124

, Hendriks 2006 147

1707

1708

De sensitiviteit van standaard kiembaanmutatiescreening van MMR-genen is naar schatting 80%. De 1709

werkgroep is van mening dat de consequentie hiervan is dat de diagnose Lynch syndroom door 1710










50


kiembaanmutatiediagnostiek niet kan worden uitgesloten. 1711

Niveau 4: D mening werkgroepleden 1712

1713

Overwegingen 1714

Kiembaanmutatiescreening wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een aangedaan familielid 1715

gediagnosticeerd met een colorectaal carcinoom dat afwijkende immunohistochemie van mismatch 1716

repair-eiwitten en/of MSI vertoont. Dit is echter in de praktijk niet altijd mogelijk. Onderzoek primair bij 1717

niet-aangedane familieleden heeft als nadeel dat de onderzochte persoon de eventuele mutatie niet 1718

geërfd hoeft te hebben. DNA-onderzoek bij meerdere niet-aangedane familieleden is in een dergelijke 1719

situatie aangewezen. Per 2014 kan ook in tumor van een overleden patiënt naar mutaties worden 1720

gezocht. 1721

Bij de selectie van de indexpatiënt moet tevens rekening gehouden worden met het feit dat ook in 1722

families met Lynch syndroom patiënten met een sporadische vorm van colorectaal carcinoom 1723

voorkomen (fenokopieën). In het geval de indexpatiënt een carcinoom blijkt te hebben dat geen 1724

deficiëntie van het MMR-systeem heeft of een dergelijke deficiëntie heeft in combinatie met 1725

hypermethylering van de MLH1 promoter, kan het afhankelijk van de familie-gegevens van belang zijn 1726

nog een andere tumor te testen op een mismatch repairdefect. 1727

Een voorbeeld is gegeven in onderstaand figuur. 1728

1729

Figuur 1. 1730

1731

1732

1733

1734

1735

1736

1737

1738

1739

1740

1741

1742

1743

1744

1745

1746

1747

1748

1749

1750

1751

1752

1753

1754

1755

1756

1757

Een familie met non-polyposis colorectaal carcinoom, op basis van het stamboompatroon verdacht voor Lynch syndroom; bij 1758

het eerst geteste familielid, stamboomnummer II-1, toont de tumor geen MSI. Dit blijkt na het testen van tumoren van andere 1759

aangedane familieleden te berusten op het feit, dat deze patiënt II-1 sporadisch colorectaal carcinoom heeft in een familie met 1760

overigens aanwijzingen voor Lynch syndroom. 1761

CRC IHC/MSI afwijkend

I

II

III

IV

1

2

1 2

3

4

1

CRC IHC/MSI afwijkend

CRC IHC/MSI normaal


51


1762

Onderzoek na 2008, toegevoegd tijdens de revisie van de richtlijn in 2014, concludeert het volgende: 1763

in geval van een tumor met verlies van kleuring van MSH2 en MSH6, wordt daarbij ook getest op 1764

heterozygoot verlies van het laatste exon van EPCAM. Deleties van dit exon leiden tot inactivatie van 1765

MSH2 in cellen die EPCAM tot expressie brengen [Ligtenberg 2009, Niessen 2009, Kuiper 2011]. In 1766

circa 85% van de gevallen waarin een deficiënt MMR-systeem wordt aangetoond zonder 1767

hypermethylering van de MLH1 promoter of twee somatische MMR-gen mutaties, wordt een 1768

pathogene MMR-genmutatie gevonden [Mensenkamp 2014]. 1769

1770

Aanbevelingen 1771

Omdat met kiembaanmutatie analyse een erfelijke aanleg kan worden vastgesteld dient voorafgaand 1772

aan dit onderzoek counseling door een klinisch geneticus plaats te vinden en een zogenaamd 1773

‘informed consent’ voor genetisch onderzoek van de patiënt te zijn verkregen. 1774

1775

Mutatiescreening dient bij voorkeur te worden verricht bij één of meerdere aangedane personen met 1776

een colorectaal carcinoom, dat kenmerken vertoont passend bij Lynch syndroom. Is dit niet mogelijk 1777

dan kan in het geval van een overleden patiënt eventueel opgeslagen paraffine materiaal op MMR-1778

gen mutaties worden onderzocht of kunnen, bij voorkeur meerdere, niet-aangedane familieleden 1779

worden onderzocht op aanwezigheid van een kiembaanmutatie. Bij de interpretatie van de uitkomsten 1780

dient er rekening mee te worden gehouden, dat een persoon de eventuele mutatie in de familie niet 1781

heeft geërfd. 1782

1783

Onderzoek naar exon deleties of exon duplicaties MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 en het laatste exon 1784

van EPCAM dient onderdeel uit te maken van de routinematige DNA-diagnostiek. 1785

1786

Een colorectaal carcinoom met kenmerken van een deficiënt MMR-systeem, die niet wordt verklaard 1787

door hypermethylering van de MLH1 promoter, een kiembaanmutatie in een van de DNA mismatch 1788

repair genen of een 3’deletie van EPCAM, kan getest worden op inactiverende somatische mutaties. 1789

Indien beide allelen alleen in de neoplastische cellen zijn gemuteerd is Lynch syndroom als oorzaak 1790

van de MMR-deficiëntie onwaarschijnlijk. 1791

1792

Een patiënt met een carcinoom met kenmerken van een deficiënt MMR-systeem, die niet wordt 1793

verklaard door hypermethylering van de MLH1 promoter of door twee inactiverende somatische 1794

mutaties, bij wie geen kiembaanmutatie is gevonden, draagt mogelijk een nog niet detecteerbare 1795

kiembaanmutatie en wordt geclassificeerd als vermoedelijk Lynch syndroom (zie hoofdstuk 2 1796

Verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus). 1797

1798

In families met erfelijke darmkanker kunnen ook patiënten voorkomen die colorectaal carcinoom 1799

hebben gekregen zonder de erfelijke aanleg (‘sporadisch colorectaal carcinoom'). Daarom verdient het 1800

aanbeveling in families zonodig carcinomen van meerdere aangedane personen te onderzoeken op 1801

kenmerken passend bij Lynch syndroom en bij meerdere aangedane personen mutatiediagnostiek uit 1802

te voeren. 1803

1804

In families, waarin in de tumoren van de meest verdachte patiënten geen MMR-deficiëntie is 1805

aangetoond of de MMR-deficiëntie wordt veroorzaakt door uitsluitend somatische veranderingen, is de 1806

diagnose Lynch syndroom onwaarschijnlijk. Deze families zouden daarom ook niet langer als zodanig 1807

beschouwd moeten worden. Als er in deze families veel adenomen voorkomen kan eventueel 1808

diagnostiek naar AFAP of MAP worden overwogen. 1809

1810

52

Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker december 2014


1. Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL, et al. Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 1812

in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3' exons of TACSTD1. Nat Genet. 2009 1813

Jan;41(1):112-7. doi: 10.1038/ng.283. Epub 2008 Dec 21. PubMed PMID: 19098912. 1814

2. Niessen RC, Hofstra RM, Westers H, et al. Germline hypermethylation of MLH1 and EPCAM 1815

deletions are a frequent cause of Lynch syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2009 1816

Aug;48(8):737-44. doi: 10.1002/gcc.20678. PubMed PMID: 19455606. 1817

3. Kuiper RP, Vissers LE, Venkatachalam R, et al. Recurrence and variability of germline EPCAM 1818

deletions in Lynch syndrome. Hum Mutat. 2011 Apr;32(4):407-14. doi: 10.1002/humu.21446. Epub 1819

2011 Mar 1. PubMed PMID: 21309036. 1820

4. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 1821

are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. 1822


Dec 10. PubMed PMID: 24333619. 1824

5. Geurts-Giele WR, Leenen CH, Dubbink HJ, et al. Somatic aberrations of mismatch repair genes 1825

as a cause of microsatellite-unstable cancers. J Pathol. 2014 Aug 11. doi: 10.1002/path.4419. 1826

[Epub ahead of print] 1827

1828

5.2.1.4 Kosteneffectiviteit van onderzoek bij CRC patiënten 1829

(tekst 2014) 1830

1831

Uitgangsvraag 6 (Evidenced based) 1832

Is het bij patiënten met colorectaal carcinoom (<50 jaar, 50-70 jaar en >70 jaar) kosteneffectief om een MSI/IHC 1833

onderzoek uit te voeren (om Lynch syndroom te bepalen)? 1834

1835


Er zijn 15 economische evaluaties geïdentificeerd [Debniak 2000, Ramsey 2001, Reyes 2002, 1837

Ramsey 2003, Kievit 2005, Pinol 2005, Engel 2006, Barrow 2008, Yan 2008, Mvundura 2010, 1838

Gudgeon 2011, Ladabaum 2011, Brazowski 2012, Wang 2012, Pigatto 2004]. De evaluaties werden 1839

uitgevoerd voor de Verenigde Staten (7), het Verenigd Koninkrijk (2), Polen (1), Spanje (1), Duitsland 1840

(1), China (1), Israël (1) en Nederland (1). Een aantal studies werden uitgevoerd door 1841

onderzoeksequipes met gemeenschappelijke auteurs: Ramsey is de hoofdauteur van twee publicaties 1842

[Ramsey 2001, Ramsey 2003] en Ladabaum en Wang zijn ook co-auteurs [Lambadaum 2011, Wang 1843

2012]. De (afwezigheid van) potentiële belangenconflicten zijn niet altijd duidelijk vermeld. 1844

1845

Er is een relatief groot aantal publicaties geïdentificeerd die een economische evaluatie hebben 1846

uitgevoerd over de kosteneffectiviteit van MSI/IHC onderzoek om Lynch syndroom te bepalen bij 1847

patiënten met colorectaal carcinoom. De 15 publicaties kunnen opgesplitst worden in twee grote 1848

groepen: 1) korte termijn analyses die een ‘cost-consequences analysis’ hebben uitgewerkt, en 2) 1849

lange termijn analyses die een ‘cost-effectiveness analysis’ of ‘cost-utility analysis’ hebben uitgevoerd. 1850

In de eerste groep worden kosten en effecten in kaart gebracht zonder dit uit te drukken in een 1851

allesomvattende ratio. In de laatste groep worden de resultaten uitgedrukt in de zogenaamde ICER 1852

(incremental costeffectiveness ratio) die de extra kosten weergeeft per gewonnen levensjaar al dan 1853

niet aangepast voor levenskwaliteit (de zogenaamde (quality-adjusted) life-years gained (QALYs)). 1854

1855

In het algemeen kan gesteld worden dat de resultaten van geïdentificeerde onderzoeken uiteenlopend 1856

zijn. Zowel opties inclusief/exclusief klinische criteria, met IHC (al dan niet aangevuld met methylering 1857

en/of BRAF) of MSI apart, of een combinatie van beide worden naar voren geschoven als optimale 1858

test door de verschillende studies. Op basis van de geïdentificeerde economische literatuur is het niet 1859

éénduidig welke benadering het meest kosteneffectief is voor het bepalen van Lynch syndroom bij 1860

patiënten met colorectaal carcinoom. Het literatuuroverzicht geeft wel aan welke de belangrijkste 1861

variabelen zijn die deze kosteneffectiviteit sterk kunnen beïnvloeden en waarop toekomstig onderzoek 1862

zich zou kunnen focussen. 1863

53


1864

Samengevat zijn de resultaten van de literatuur ‘limited, but promising’. 1865

1866

Conclusies 1867

Er zijn voor het medische gedeelte geen onderzoeken gevonden die uitsluitsel geven over de 1868

meerwaarde van MSI en/of IHC versus géén MSI of IHC voor overleving. 1869

1870

In de geïdentificeerde economische literatuur is geen bewijs gevonden over welke benadering het 1871

meest kosteneffectief is voor het bepalen van Lynch syndroom bij patiënten met colorectaal 1872

carcinoom. 1873

1874

Overwegingen 1875

Een nog niet afgerond onderzoek ten tijde van het schrijven van de richtlijnteksten in het Erasmus MC 1876

en een kosteneffectiviteits onderzoek in het Radboud UMC [Sie 2014] duiden op een effectieve en 1877

kostenefficiënte aanpak indien het leeftijdscriterium voor het testen op mismatch repairdeficiënte 1878

colontumoren wordt verhoogd van 50 naar 70 jaar. Hiermee worden 4 keer meer patiënten met Lynch 1879

syndroom geïdentificeerd. 1880

1881

Doelmatigheid: de accuratesse van immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten en MSI-1882

analyse ontlopen elkaar weinig. De kosten voor IHC zijn (iets) lager en IHC kan met voldoende 1883

kwaliteit in veel pathologie laboratoria worden uitgevoerd. Aanvullend MSI levert slechts een beperkt 1884

aantal identificaties van patiënten op, tegen relatief veel inspanning en kosten. Zie paragraaf 5.2.1.1 1885

Diagnostische tests. 1886

1887

Aanbevelingen 1888

De werkgroep is van mening dat bij elke nieuw gediagnosticeerde colorectaal carcinoom patiënt onder 1889

de 70 jaar immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten voor bepaling van Lynch syndroom 1890

behoort te worden uitgevoerd. 1891

1892

De werkgroep is van mening dat de resultaten van de immunohistochemie van de mismatch repair 1893

eiwitten behoren te worden opgenomen in het pathologieverslag door het gebruik van 1894

standaardteksten (zie hoofdstuk 5.2.1.2. Standaard teksten rapportage) 1895

1896

De werkgroep is van mening dat het resultaat van de immunohistochemie van de mismatch repair 1897

eiwitten beschikbaar moet zijn in het MDO van het postoperatieve traject 1898

1899

Bij alle patiënten met diagnoseleeftijd tussen de 40 en 70 jaar met een MLH1-negatieve tumor is de 1900

werkgroep van mening dat eerst somatische hypermethylering van de MLH1 promoter moet worden 1901

uitgesloten. 1902

1903

De werkgroep is van mening dat verwijzing naar de klinisch geneticus is geïndiceerd voor alle 1904

patiënten met een tumor waarin de kernkleuring van MSH2 (al dan niet samen met MSH6), MSH6, 1905

MLH1 (al dan niet samen met PMS2 en zonder hypermethylering van de MLH1-promoter), of PMS2 1906

afwezig is en voor alle patiënten met een diagnoseleeftijd onder de 40 jaar. 1907

1908

1909


1. Robays J, Poppe B. Oncogenetische testen voor Lynch syndroom en familiale adenomateuze 1911

polypose – Samenvatting. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 1912

2014. Good Clinical Practice (GCP) KCE Reports 220As 1913

2. Hoogerbrugge N, Hermens RP, Nagengast FM, et al. Erfelijke darmkanker opsporen door 1914

tumoronderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4982. 1915

54


3. Sie AS, Mensenkamp AR, Adang EM, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N. Fourfold increased 1916

detection of Lynch syndrome by raising age limit for tumour genetic testing from 50 to 70 years is 1917

cost-effective. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):2001-7 1918

4. Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). Erfelijke vormen van kanker aan de 1919

dikke darm, hoe identificeren? 2014. Available from: https://kce.fgov.be/nl/press-release/erfelijke-1920

vormen-van-kanker-aan-de-dikke-darmhoe-identificeren 1921

5. Debniak T, Kurzawski G, Gorski B, et al. Value of pedigree/clinical data, immunohistochemistry 1922

and microsatellite instability analyses in reducing the cost of determining hMLH1 and hMSH2 gene 1923

mutations in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer. 2000;36(1):49-54. 1924

6. Ramsey SD, Clarke L, Etzioni R, et al. Cost-effectiveness of microsatellite instability screening as 1925

a method for detecting hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Ann Intern Med. 2001;135(8 Pt 1926

1):577-88. 1927

7. Reyes CM, Allen BA, Terdiman JP, et al. Comparison of selection strategies for genetic testing of 1928

patients with hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma: effectiveness and cost-effectiveness. 1929

Cancer. 2002;95(9):1848-56. 1930

8. Ramsey SD, Burke W, Clarke L. An economic viewpoint on alternative strategies for identifying 1931

persons with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Genet Med.2003;5(5):353-63. 1932

9. Kievit W, de Bruin JHFM, Adang EMM, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify 1933

HNPCC patients. Gut. 2005;54(1):97-102. 1934

10. Pinol V, Castells A, Andreu M, Castellvi-Bel S, Alenda C, Llor X, et al. Accuracy of revised 1935

Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of 1936

patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;293(16):1986-94. 1937

11. Engel C, Forberg J, Holinski-Feder E, et al. Novel strategy for optimal sequential application of 1938

clinical criteria, immunohistochemistry and microsatellite analysis in the diagnosis of hereditary 1939

nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer. 2006;118(1):115-22. 1940

12. Barrow E, McMahon R, Evans DG, et al. Cost analysis of biomarker testing for mismatch repair 1941

deficiency in node-positive colorectal cancer. Br J Surg. 2008;95(7):868-75. 44 1942

13. Yan HL, Hao LQ, Jin HY, et al. Clinical features and mismatch repair genes analyses of Chinese 1943

suspected hereditary non-polypsis colorectal cancer: A cost-effective screening strategy proposal. 1944

Cancer Science. 2008;99(4):770-80. 1945

14. Mvundura M, Grosse SD, Hampel H, et al. The cost-effectiveness of genetic testing strategies for 1946

Lynch syndrome among newly diagnosed patients with colorectal cancer. Genet Med. 1947

2010;12(2):93-104. 1948

15. Gudgeon JM, Williams JL, Burt RW, et al. Lynch syndrome screening implementation: Business 1949

analysis by a healthcare system. American Journal of Managed Care. 2011;17(8):e288-e300. 1950

16. Ladabaum U, Wang G, Terdiman J, et al. Strategies to identify the Lynch syndrome among 1951

patients with colorectal cancer: a cost-effectiveness analysis. Annals of Internal Medicine. 1952

2011;155(2):69-79. 1953

17. Brazowski E, Rozen P, Pel S, et al. Can a gastrointestinal pathologist identify microsatellite 1954

instability in colorectal cancer with reproducibility and a high degree of specificity? Familial 1955

Cancer. 2012;11(2):249-57. 1956

https://kce.fgov.be/nl/press-release/erfelijke-vormen-van-kanker-aan-de-dikke-darmhoe-identificeren

https://kce.fgov.be/nl/press-release/erfelijke-vormen-van-kanker-aan-de-dikke-darmhoe-identificeren

55


18. Wang G, Kuppermann M, Kim B, et al. Influence of patient preferences on the cost-effectiveness 1957

of screening for Lynch syndrome. Am J Manag Care. 2012;18(5):e179-85. 1958

19. Pigatto F, Bateman A, Bunyan D, et al. Economic and Practical Factors in Diagnosing HNPCC 1959

Using Clinical Criteria, Immunohistochemistry and Microsatellite Instability Analysis. Hered Cancer 1960

Clin Pract. 2004;2(4):175-84. 1961

20. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer 1962

and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998;338(21):1481-7. 1963

21. Samowitz WS, Curtin K, Lin HH, et al. The colon cancer burden of genetically defined hereditary 1964

nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology. 2001;121(4):830-8. 1965

22. Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, et al. EGAPP supplementary evidence review: DNA testing 1966

strategies aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome. Genet Med. 1967

2009;11:1-22. 1968

23. Berg AO, Armstrong K, Botkin J, et al. Recommendations from the EGAPP Working Group: 1969

Genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing 1970

morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Genetics in Medicine. 2009;11(1):35-41. 1971

24. Vasen HFA, Moslein G, Alonso A, et al. Recommendations to improve identification of hereditary 1972

and familial colorectal cancer in Europe. Fam Cancer. 2010;9(2):109-15. 1973

25. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on 1974

Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of 1975

international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer 1976

Res. 1998;58(22):5248-57. 1977

26. Aaltonen LA, Sankila R, Mecklin JP, et al. A novel approach to estimate the proportion of 1978

hereditary nonpolyposis colorectal cancer of total colorectal cancer burden. Cancer Detect Prev. 1979

1994;18(1):57-63. 1980

27. Myrhoj T, Bisgaard ML, Bernstein I, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical 1981

features and survival. Results from the Danish HNPCC register. Scand J Gastroenterol. 1982

1997;32(6):572-6. 1983

28. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young 1984

patients with colorectal cancer. N Engl J Med. 2000;342(2):69-77. 1985

29. Percesepe A, Benatti P, Roncucci L, et al. Survival analysis in families affected by hereditary non-1986

polyposis colorectal cancer. Int J Cancer. 1997;71(3):373-6. 1987

30. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal 1988

cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 1989

2000;118(5):829-34. 1990

31. Stupart DA, Goldberg PA, Algar U, et al. Surveillance colonoscopy improves survival in a cohort of 1991

subjects with a single mismatch repair gene mutation. Colorectal Dis. 2009;11(2):126-30. 1992

32. Lynch HT, Watson P, Shaw TG, et al. Clinical impact of molecular genetic diagnosis, genetic 1993

counseling, and management of hereditary cancer. Part I: Studies of cancer in families. Cancer. 1994

1999;86(11 Suppl):2449-56. 1995

33. Biesecker BB, Boehnke M, Calzone K, et al. Genetic counseling for families with inherited 1996

susceptibility to breast and ovarian cancer. JAMA. 1993;269(15):1970-4. 1997

56


34. Lerman C, Croyle R. Psychological issues in genetic testing for breast cancer susceptibility. Arch 1998

Intern Med. 1994;154(6):609-16. 1999

35. Freyer G, Dazord A, Schlumberger M, et al. Psychosocial impact of genetic testing in familial 2000

medullary-thyroid carcinoma: a multicentric pilot-evaluation. Ann Oncol. 1999;10(1):87-95. 2001

36. College voor zorgverzekeringen (CVZ). Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, 2002

geactualiseerde versie. 2006. 2003

37. US Cancer Statistics Working Group. United States cancer statistics: 1999–2005 incidence and 2004

mortality web-based report. Atlanta: US Department of Health and Human Services, Centers for 2005

Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; 2009. Available from: 2006

www.cdc.gov/uscs 2007

38. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary 2008

nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med. 2005;352(18):1851-60. 2009

39. Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, et al. EGAPP supplementary evidence review: DNA testing 2010

strategies aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome. Genet Med. 2011

2009;11(1):42-65. 2012

40. Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, et al. Correlation of mismatch repair genes 2013

immunohistochemistry and microsatellite instability status in HNPCC-associated tumours. 2014

Pathology. 2002;34(6):541-7. 2015

41. Wahlberg SS, Schmeits J, Thomas G, et al. Evaluation of microsatellite instability and 2016

immunohistochemistry for the prediction of germ-line MSH2 and MLH1 mutations in hereditary 2017

nonpolyposis colon cancer families. Cancer Res. 2002;62(12):3485-92. 2018

42. Muller W, Burgart LJ, Krause-Paulus R, et al. The reliability of immunohistochemistry as a 2019

prescreening method for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)--2020

results of an international collaborative study. Fam Cancer. 2001;1(2):87-92. 2021

43. Weissman SM, Bellcross C, Bittner CC, et al. Genetic counseling considerations in the evaluation 2022

of families for Lynch syndrome—a review. J Genet Couns. 2011;20(1):5-19. 2023

2024

57


5.3 Behandeling 2025

5.3.1 Colectomie 2026

(tekst 2008, update in 2014) 2027

2028


De consequenties van een totale colectomie met een ileo rectale anastomose (IRA) en van een 2030

partiële (hemi- of segmentele) colectomie zijn met elkaar vergeleken in retrospectieve studies. 2031

2032

In een Amerikaanse studie van families, die voldeden aan de Amsterdam criteria bleek dat - na een 2033

mediane follow-up van 14 jaar - van de 70 patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) die een partiële 2034

colectomie hadden ondergaan er 16 een metachroon CRC hadden ontwikkeld, versus geen van de 23 2035

patiënten bij wie een totale colectomie was verricht [Van Dalen 2003]. In een Finse studie werd bij 15 2036

van de 37 patiënten met Lynch syndroom die een partiële colectomie hadden ondergaan een 2037

metachrone neoplasie vastgesteld tegenover 4 van de 17 bij wie een totale colectomie was verricht 2038

[Meckling 2003]. De auteurs van beide artikelen concludeerden dat bij patiënten met Lynch syndroom 2039

in geval van een carcinoom het beste een (sub)totale colectomie kan worden verricht. 2040

2041

Op grond van een beslisanalyse kwamen Nederlandse onderzoekers tot de conclusie dat een totale 2042

colectomie met een IRA bij een 27-jarige Lynch syndroom-patiënt met CRC een overlevingsvoordeel 2043

van 2,3 jaar oplevert ten opzichte van partiële colectomie; bij een 47-jarige patiënt is dat voordeel 1 2044

jaar en bij een 67-jarige patiënt 0,3 jaar. De auteurs concludeerden dat bij jongere patiënten een totale 2045

colectomie de voorkeur verdient, maar dat bij oudere patiënten een partiële colectomie 2046

gerechtvaardigd kan zijn [De Vos tot Nederveen Cappel 2002]. Bij deze overweging moet wel het 2047

stadium van de ziekte in ogenschouw genomen worden omdat dit in belangrijke mate de prognose 2048

van de patiënt bepaalt. 2049

2050

Conclusies 2051

Het is aannemelijk dat bij patiënten met Lynch syndroom na partiële colectomie als behandeling voor 2052

een colorectaal carcinoom (CRC) er een hoog risico is voor het optreden van metachrone tumoren. 2053

Niveau 2: B Messick 2014, Parry S 2011, Kalady 2010, Van Dalen 2003 81

, Mecklin 1993 216

2054

2055

Het is aannemelijk dat het risico op metachrone coloncarcinomen fors kan worden gereduceerd 2056

indien, in geval er een indicatie is voor colectomie, een totale colectomie wordt verricht met aanleggen 2057

van een ileorectale anastomose (IRA). 2058

Niveau 2: B Messick 2014, Parry 2011,Kalady 2010, Van Dalen 2003 81

, Mecklin 1993 216

2059

2060

Er zijn aanwijzingen dat naarmate een patiënt jonger is, een totale colectomie met een IRA een groter 2061

overlevingsvoordeel geeft, en dat op oudere leeftijd (> 60 jaar) een partiële colectomie te 2062

rechtvaardigen kan zijn. 2063

Niveau 3: C De Vos tot Nederveen Cappel 2003 335

2064

2065

Overwegingen 2066

Studies van na 2008 ondersteunen de conclusies van het literatuuronderzoek en vullen deze aan. In 2067

een Amerikaanse studie met 60 patiënten met Lynch syndroom die een hemicolectomie rechts 2068

hebben ondergaan ontwikkelden 19 (32%) een metachroon coloncarcinoom [Messick 2014]. 2069

In een andere Amerikaanse studie waar naar het voordeel van een uitgebreidere resectie werd 2070

gekeken bleken 74 van de 332 (22%) patiënten met Lynch syndroom een metachroon coloncarcinoom 2071

te hebben [Parry 2011]. 2072

Een Nederlandse studie [Haanstra 2012] naar de kwaliteit van leven liet geen voordeel zien van een 2073

segmentele colectomie ten opzichte van een totale colectomie, maar de patiënten met de beperktere 2074

operatie hadden wel betere functionele resultaten. De auteurs adviseren dan ook in hun onderzoek 2075

om al deze voor- en nadelen met de patiënt te bespreken en in gezamenlijk overleg tot een besluit te 2076

komen welke operatiestrategie te kiezen [Haanstra 2014]. 2077









58


2078

Het mag worden verondersteld dat patiënten na een totale colectomie met een IRA meer functionele 2079

problemen hebben dan na een partiële colectomie. Anderzijds hoeft na een totale colectomie alleen 2080

nog maar het rectum te worden gecontroleerd, hetgeen veel minder belastend is dan wanneer steeds 2081

weer coloscopieën moeten worden verricht. De psychische belasting van een verhoogd risico op 2082

opnieuw een colorectaal carcinoom wordt ook gereduceerd door een totale colectomie. 2083

Hier tegenover staat dat vanaf een leeftijd van 60 jaar de overlevingswinst maar gering is. 2084

2085

Er zijn nog geen data beschikbaar ten aanzien van het mogelijke voordeel van de profylactische 2086

colectomie bij patiënten met Lynch syndroom die nog geen carcinoom of een laesie met ernstige 2087

dysplasie hebben ontwikkeld. Deze procedure wordt dan ook over het algemeen niet aanbevolen, 2088

maar dient overwogen te worden bij patiënten die niet bereid zijn om regelmatige surveillance 2089

coloscopie te ondergaan. 2090

2091

De behandeling van het rectum carcinoom is bij Lynch is nog niet goed onderzocht. Bij het bepalen 2092

van de therapie keuze moet samen met de patiënt de chirurgische behandeling, de risico's van 2093

metachrone colorectale carcinomen, de morbiditeit en kwaliteit van leven na een proctocolectomie 2094

gewogen worden. 2095

2096

Een recente studie [Win 2013] die naar het risico op een metachroon colon carcinoom na een rectum 2097

carcinoom heeft gekeken stelt dat in deze groep 27% van de patiënten een metachroon colon 2098

carcinoom ontwikkelt en dat op basis hiervan een proctocolectomie te overwegen is. Maar een 2099

proctectomie is ook gerechtvaardigd bij patiënten die bereid zijn stringente coloscopische follow-up te 2100

ondergaan zodat betere darmfunctie en kwaliteit van leven gehandhaafd blijven met weinig effect op 2101

de overleving. 2102

2103

Aanbevelingen 2104

Er dient bij patiënten met Lynch syndroom en een coloncarcinoom een totale colectomie met een 2105

ileorectale anastomose (IRA) in plaats van een beperktere segmentale colon resectie worden 2106

overwogen vanwege het verhoogde risico op een metachroon coloncarcinoom tot 22-32%. 2107

2108

Er wordt geadviseerd de voordelen (eenvoudigere scopie en minder kans op metachrone tumor) en 2109

nadelen (frequentere defaecatie, mogelijke seksuele functiestoornissen) van een totale colectomie 2110

preoperatief te bespreken met de patiënt met Lynch syndroom en een coloncarcinoom, waarbij in 2111

gezamenlijk overleg tot een besluit wordt gekomen. 2112

2113

Er dient te worden overwogen bij patiënten met een Lynch syndroom en een rectumcarcinoom een 2114

proctocolectomie uit te voeren gezien het aanzienlijke risico op het ontwikkelen van een metachroon 2115

colon carcinoom. Maar bij patiënten die bereid zijn stringente coloscopische follow-up te ondergaan is 2116

een proctectomie ook te overwegen zodat betere darm functie en kwaliteit van leven gehandhaafd 2117

kunnen blijven met weinig effect op de overleving. 2118

2119

Bij oudere patiënten (> 60 jaar) met een Lynch syndroom is een partiële colectomie de 2120

voorkeursbehandeling, aangezien de overlevingswinst van een totale versus een partiële colectomie 2121

waarschijnlijk zeer gering is, vooral ook omdat de behandeling van de primaire tumor zeer 2122

waarschijnlijk de prognose bepaalt en niet de profylactische totale colectomie. 2123

2124

Indien besloten wordt een partiële colectomie te verrichten is nauwkeurige endoscopische surveillance 2125

van het resterende colon aangewezen (zie hoofdstuk 8.1 Start en interval coloscopische surveillance); 2126

na een subtotale colectomie is nauwkeurige endoscopische surveillance van het resterende rectum 2127

aangewezen. 2128

2129

http://www.oncoline.nl/richtlijn/item/pagina.php?id=25938&richtlijn_id=545&tab=2

59


Tabel 1. Argumenten ter overweging voor verschillende chirurgische ingrepen ter voorkoming 2130

metachroon CRC bij Lynch syndroom. 2131

Totale colectomie Partiële colectomie

Minimaliseren restrisico CRC Restrisico op CRC gerelateerd aan lengte restdarm

Betere overleving indien verricht op jonge leeftijd Geen overlevingswinst op hogere leeftijd (> 60 jaar)

Functionele problematiek (defaecatie en seksuele functie) Functionele resultaten goed

Eenvoudiger, minder belastende scopie gedurende

surveillance

Uitgebreider scopie gedurende surveillance

2132


1. Kalady MF, McGannon E, Vogel JD, et al. Risk of colorectal adenoma and carcinoma after 2134

colectomy for colorectal cancer in patients meeting Amsterdam criteria. Ann Surg. 2135

2010;252(3):507-11. 2136

2. Parry S, Win AK, Parry B, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene 2137

mutation carriers: the advantage of more extensive colon surgery. Gut. 2011 Jul;60(7):950-7. 2138

3. Messick CA, Kravochuck S, Church JM, et al. Metachronous serrated neoplasia is uncommon 2139

after right colectomy in patients with methylator colon cancers with a high degree of microsatellite 2140

instability. Dis Colon Rectum. 2014 Jan;57(1):39-46. 2141

4. Haanstra JF, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Gopie JP, et al. Quality of life after surgery for 2142

colon cancer in patients with Lynch syndrome: partial versus subtotal colectomy. Dis Colon 2143

Rectum. 2012 Jun;55(6):653-9. 2144

5. Win AK, Parry S, Parry B, et al. Risk of metachronous colon cancer following surgery for rectal 2145

cancer in mismatch repair gene mutation carriers. Ann Surg Oncol. 2013 Jun;20(6):1829-36. Epub 2146

2013 Jan 29. 2147

2148

5.3.2 Preventieve uterusextirpatie en ovariectomie 2149

Preventieve chirurgie bij Lynch syndroom (tekst 2014) 2150

2151

Uitgangsvraag 3C (Evidenced based - GRADE) 2152

Is bij patiënten met Lynch syndroompreventieve chirurgie ter voorkoming van Lynch syndroom- 2153

geassocieerde tumoren (van het ovarium, endometrium, nierbekken/ureter/blaas, maag, en huid) 2154

effectief? 2155

2156


Er is beperkte literatuur voorhanden waarin patiënten met een mismatch repair mutatie preventief 2158

geopereerd zijn. Sommigen studies met BRCA1/2 mutatiedraagsters rapporteren ook over (beperkt 2159

aantal) Lynch syndroom carriers. 2160

In een studie van Evans et al werden 803 vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom 2161

geïncludeerd, waaronder 320 BRCA1/2 mutatiedraagsters en slechts 13 Lynch syndroom carriers 2162

[Evans 2009]. In totaal 300 vrouwen werden preventief geopereerd, waarvan 1 van de 13 Lynch 2163

syndroom carriers, de overige werden gescreend. In de geopereerde groep werden 3 occulte 2164

ovariumcarcinomen (FIGO stadium IC, IC, IIIC) gevonden, allen bij BRCA1/2 carriers waaraan één 2165

patiënte overleed (FIGO IIIC). Er werden geen ovariumcarcinomen gevonden na preventieve chirurgie 2166

gedurende de follow-up. In de 503 vrouwen die niet geopereerd waren, werden gedurende bijna 3500 2167

follow-up jaren 15 ovariumcarcinomen gevonden, waarvan 2 bij vrouwen met Lynch syndroom (32 en 2168

34 jaar, beiden MSH2 mutatie, gedetecteerd tijdens eerste surveillance (incident screens) in FIGO 2169

stadium IC. 2170

2171

Over de preventie van endometrium, nierbekken-/ureter-/blaascarcinoom, maagcarcinoom en 2172

talgkliercarcinoom zijn geen studies van na 2008 gevonden. 2173

2174

60


Conclusies 2175

Ovariumcarcinoom: 2176

Voor patiënten met een mismatch repair mutatie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat een bilaterale 2177

salpingo-oöphorectomie het ontstaan van ovariumcarcinoom voorkomt. 2178

Algehele kwaliteit van bewijs is zeer laag. 2179

2180

Over de preventie van endometriumcarcinoom, nierbekken-/ureter-/blaascarcinoom, maagcarcinoom 2181

en talgkliercarcinoom zijn geen studies van na 2008 gevonden. 2182

2183

Overwegingen 2184

Er is een kans dat er al een endometriumcarcinoom (of ovariumcarcinoom) aanwezig is ten tijde van 2185

de uterusextirpatie. Voorafgaand aan preventieve chirurgie kan echoscopie en microcurettage voor 2186

endometriumdiagnostiek overwogen worden. Indien maligniteit wordt aangetoond dient passende 2187

stagiering plaats te vinden [Lu 2008]. 2188

2189

In een case-control studie van Schmeler waarin 315 vrouwen met Lynch syndroom werden vervolgd 2190

had één derde van hen een preventieve uterus- en adnexextirpatie ondergaan [Schmeler 2006]. Na 2191

een follow-up van 10 jaar was bij 33% van de niet-geopereerde vrouwen endometriumcarcinoom 2192

gediagnosticeerd en bij 5% ovariumcarcinoom, waarbij geen kankers gevonden werden in de 2193

preventief geopereerde groep. 2194

2195

Timing van preventieve chirurgie dient samen met patiënte besproken te worden (shared decision 2196

making) waarbij de patiënt angst voor en kans op kanker tegen (angst voor) bijwerkingen kan 2197

afwegen. Counseling dient de patiënt te ondersteunen en te helpen bij deze afweging: niet te laat 2198

vanwege de kans op kanker versus niet te vroeg vanwege de endocriene bijwerkingen van acute 2199

menopauze. 2200

2201

Hoe eerder de operatie, in de vorm van Risk-Reducing Salpingo Oophorectomy (RRSO), hoe meer 2202

kans op psychoseksuele bijwerkingen als gevolg van de acute vroege menopauze [Madalinska 2006]. 2203

2204

Hoewel bij clinici bekend is dat jaarlijkse surveillance om kanker op te sporen emotioneel en psychisch 2205

belastend kan zijn en kan leiden tot veel extra diagnostiek (en angst) bij de fout-positieve surveillance 2206

uitkomsten is er weinig (recente) literatuur voorhanden. Madalinska publiceerde een Nederlandse 2207

cross-sectionele studie onder 846 hoog-risico vrouwen, waarvan merendeel een BRCA1/2 mutatie 2208

had [Madalinska 2005]. Vergeleken met de gescreende groep, hadden vrouwen na preventieve adnex 2209

extirpatie minder angst voor kanker (P < .001), en een meer positieve kanker-risico perceptie (P < 2210

.05). Wel rapporteerde de geopereerde groep significant meer endocriene symptomen (P < .001) en 2211

minder seksueel functioneren (P < .05) dan de gescreende groep. Dat hing samen met het feit dat een 2212

derde van de vrouwen geen hormonale substitutie ontving. In totaal 86% van de vrouwen zou opnieuw 2213

voor RRSO kiezen en 63% zou het een vriendin met familiair verhoogd risico op ovariumcarcinoom 2214

adviseren. Er zijn geen specifieke studies die rapporteren over alleen patiënten met Lynch syndroom . 2215

2216

In 3 studies werd kosteneffectiviteit geanalyseerd op basis van een model met een fictieve 2217

patiëntenpopulatie [Yang 2011, Chen 2007], of een Markov-analyse [Kwon 2008] Alle drie de studies 2218

laten zien dat preventieve chirurgie het meest kosteneffectief is ten opzichte van jaarlijkse surveillance 2219

of gynaecologisch onderzoek. Chen liet zien dat om één endometriumcarcinoom te voorkómen 6 2220

vrouwen geopereerd moeten worden, en om één ovariumcarcinoom te voorkomen zijn 28 operaties 2221

nodig [Chen 2007]. 2222

2223

De gemiddelde leeftijd van optreden van ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom ligt lager dan bij 2224

BRCA1 en BRCA2 mutatiedraagsters. Het laten zitten van de ovaria ten tijde van de preventieve 2225

hysterectomie moet dan ook niet als optie worden aangeboden [Wijnen 2011]. 2226

2227

61


Aanbevelingen 2228

De werkgroep is van mening dat preventieve chirurgie voor endometrium- en ovariumcarcinoom een 2229

optie kan zijn. De in onderstaande tabel genoemde voors en tegens dienen goed besproken te 2230

worden met de patiënt. 2231

2232

Tabel 1. Voor en tegen preventieve chirurgie 2233

Preventieve chirurgie VOOR TEGEN

Endometriumcarcinoom 1. Endometriumcarcinoom is

goed te voorkomen door

uterusextirpatie

2. Uterus- en adnexextirpatie ter

preventie van gynaecologische

kanker bij Lynch syndroom is

de meest kosteneffectieve

strategie

3. Uterusextirpatie in de vorm

van laparoscopische

hysterectomie is veilig

1. Operatierisico afwegen (ten

opzichte van comorbiditeit, leeftijd,

eerdere uitgebreide chirurgie

(bijvoorbeeld vanwege CRC),

kanker diagnose)

2. Onzekerheid van het effect in geval

van hogere leeftijd (> 70 jaar), in

verband met beperkt restrisico

3. Potentiële seksuele problemen

4. Potentiele hogere kans op

morbiditeit van colonsurveillance

(met name na laparotomie)

Ovarium carcinoom 1. Risico op kanker daalt

2. Surveillance is niet effectief

1. Operatie risico afwegen (ten

opzichte van comorbiditeit, leeftijd,

eerdere uitgebreide chirurgie

(bijvoorbeeld vanwege CRC),

kanker diagnose)

2. Menopauze

3. Potentiële seksuele problemen

4. Leeftijd ≥ 45 jaar, zeer

terughoudend bij < 45 jaar

2234

De werkgroep is van mening dat hormonale substitutie aangeboden moet worden in geval van een 2235

vroege RRSO, dat wil zeggen voor de natuurlijke menopauze. Dit is in verband met de verhoogde 2236

kans op psychoseksuele bijwerkingen als gevolg van de acute vroege menopauze. 2237

2238

Indien een patiënt een operatie krijgt vanwege een CRC of een preventieve ingreep aan de darm dient 2239

er overleg plaats te vinden met de gynaecoloog ten aanzien van eventuele preventieve chirurgie van 2240

uterus en/of adnexa. Tevens dient men te informeren naar wanneer de laatste gynaecologische 2241

surveillance van het endometrium is geweest. 2242

2243


1. Baglietto L, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. Journal of the 2245

National Cancer Institute, 2010. 102(3):193-201. 2246

2. Barrow E, et al. Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome: a report 2247

of 121 families with proven mutations. Clinical genetics, 2009. 75(2):41-9. 2248

3. Boilesen AE, Bisgaard ML, Bernstein I. Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary non-2249

polyposis colorectal cancer families. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 2008. 87(11): 2250

1129-35. 2251

4. Bonadona V, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 2252

genes in Lynch syndrome. JAMA : the journal of the American Medical Association, 2011. 2253

305(22):2304-10. 2254

5. Borras E, et al. MLH1 founder mutations with moderate penetrance in Spanish Lynch syndrome 2255

families. Cancer Res, 2010. 70(19):7379-91. 2256

62


6. Capelle LG, et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome 2257

carriers in the Netherlands. Gastroenterology, 2010. 138(2):487-92. 2258

7. Dowty JG, et al. Cancer risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers. Human mutation, 2013. 2259

34(3): p. 490-7. 2260

8. Kempers MJ, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch 2261

syndrome: a cohort study. The lancet oncology, 2011;12(1):49-55. 2262

9. Mukherjee B, et al. High risk of colorectal and endometrial cancer in Ashkenazi families with the 2263

MSH2 A636P founder mutation. Gastroenterology, 2011;140(7):1919-26. 2264

10. Ramsoekh D, et al. Cancer risk in MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers; different risk profiles 2265

may influence clinical management. Hereditary cancer in clinical practice, 2009. 7(1): p. 17. 2266

11. Senter L. et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. 2267

Gastroenterology, 2008;135(2):419-28. 2268

12. Steinke V, et al. Colorectal, endometrial and metachronous colorectalendometrial cancer risks in 2269

Lynch syndrome. Familial Cancer, 2011; 10: S31-S32. 2270

13. Stoffel E, et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch 2271

syndrome. Gastroenterology, 2009;37(5):1621-7. 2272

14. Talseth-Palmer BA. et al. MSH6 and PMS2 mutation positive Australian Lynch syndrome families: 2273

novel mutations, cancer risk and age of diagnosis of colorectal cancer. Hereditary cancer in 2274

clinical practice, 2010;8(1): 5. 2275

15. Therkildsen C, et al. Cancer risks and immunohistochemical profiles linked to the Danish MLH1 2276

Lynch syndrome founder mutation. Familial cancer, 2012; 11(4): 579-85. 2277

16. van der Post, RS, et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in 2278

particular among MSH2 mutation carriers. Journal of medical genetics, 2010; 47(7):464-70. 2279

17. Watson P, et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J 2280

Cancer, 2008;123(2): 444-9. 2281


Familial Cancer, 2011;10: S7. 2283

19. Stuckless S, et al. Impact of gynecological screening in Lynch syndrome carriers with an MSH2 2284

mutation. Clinical genetics, 2013. 83(4):359-64. 2285

20. Evans DG, et al. Risk-reducing surgery for ovarian cancer: outcomes in 300 surgeries suggest a 2286

low peritoneal primary risk. European journal of human genetics : EJHG, 2009;17(11):1381-5. 2287

21. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic 2288

cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):261-9. 2289

22. Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, et al. The impact of hormone replacement therapy on 2290

menopausal symptoms in younger high-risk women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J 2291

Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3576-82. 2292

23. Lu KH. Hereditary gynecologic cancers: differential diagnosis, surveillance, management and 2293

surgical prophylaxis. Fam Cancer. 2008;7(1):53-8. Epub 2007 Jul 17 2294

2295

63




2298


§ 8.1 Start en interval coloscopische surveillance 2300

§ 8.2 Voorbereiding coloscopie 2301

§ 8.3 Compliance met coloscopische surveillance 2302

2303

2304

5.4.2 Maligniteit anders dan CRC 2305

Surveillance bij Lynch op kanker anders dan CRC (tekst 2014) 2306

2307

Uitgangsvraag 3B (Evidened based - GRADE) 2308

Welke controles bij patiënten met Lynch syndroom op endometrium-, ovarium-, nierbekken-/ureter-2309

/blaas-, maag-, en cutane tumoren (talgkliercarcinoom) zorgen voor een betere overleving en kwaliteit 2310

van leven? 2311

2312


Endometrium- en ovariumcarcinoom 2314

Eén patiënt-controle onderzoek evalueerde de surveillance op endometrium en ovariumcarcinoom bij 2315

dragers van een MSH2 mutatie [Wijnen 2011]. Vierenvijftig patiënten werden gedefinieerd als een 2316

MSH2 draagster die ten minste één gynaecologische controle (transvaginale echo, endometrium 2317

biopsie, CA125) had ondergaan voorafgaande aan symptomen die kunnen duiden op endometrium of 2318

ovarium carcinoom. Zij werden steekproefsgewijs gekoppeld aan 54 controle personen; dit waren ook 2319

MSH2 draagsters die nooit een gynaecologische controle hadden ondergaan. 81% van de 2320

gecontroleerde patiënten was voor 1950 geboren, tegenover slechts 15% van de patiëntes. 2321

2322

Kwaliteit van het bewijs 2323

De kwaliteit van het bewijs was zeer laag. Er werd afgewaardeerd omdat er mogelijk vertekening was 2324

doordat patiënten vaker colon surveillance ondergingen dan de (historische) controlepersonen, en 2325

doordat het gevonden effect niet precies was. 2326

2327

Gewenste effecten 2328

Effect op overleving 2329

De gemiddelde overleving van de gescreende vrouwen was 79 jaar, tegenover 69 jaar in de 2330

controlegroep (p=0,11). De gemiddelde leeftijd tot aan een gynaecologische kanker was 54 vs. 56 jaar 2331

(p=0,50). Er werd wel vaker een vroeg stadium (FIGO I of II) gynaecologische kanker bij gescreende 2332

vrouwen gevonden dan bij controlepersonen, maar dit was niet significant (92% vs. 71%, p=0,17). 2333

Endometriumkanker werd minder vaak gediagnosticeerd in de gescreende groep dan bij controle-2334

personen (17% vs. 37%, p=0,02). Ovariumkanker werd bij 6/54 gescreende vrouwen gevonden (11%) 2335

(even vaak als in controlegroep), waarvan 3/6 < 1 jaar na een negatieve controle. In alle 4 waarvan 2336

stadiumgegevens voorhanden waren was sprake van een vroeg stadium ovariumcarcinoom. Toch 2337

waren 2/3 sterftes < 2 jaar het gevolg van ovariumcarcinoom. 2338

Colon kanker werd minder vaak gevonden bij vrouwen uit de screeningsgroep (15% vs. 44%, p<0,01). 2339

De auteurs stellen vast dat de overleving van vrouwen in de gescreende groep beter was dan in de 2340

controlegroep, maar veronderstellen dat dit vooral het gevolg was van feit dat deze vrouwen in een 2341

screeningsprogramma zaten en vaker colon onderzoek (94%) kregen dan de controlegroep (39%) 2342

[Wijnen 2011]. 2343

Vijf van de negen patiënten met endometriumkanker en drie van de zes patiënten met ovariumkanker 2344

werden binnen één jaar na een negatieve surveillance gevonden (intervalkankers). Indien vrouwen uit 2345

de studie preventieve chirurgie zouden hebben gehad op de leeftijd van 40 jaar zou > 70% van de 2346

gynaecologische maligniteiten voorkomen zijn [Wijnen 2011]. 2347

2348

64


Kwaliteit van leven 2349

Kwaliteit van leven werd niet geëvalueerd. 2350

2351

Ongewenste effecten 2352

Ongewenste effecten werden niet geëvalueerd. 2353

2354

Nierbekken/ureter/blaas, maag of huid carcinoom 2355

Er werden geen studies geselecteerd die de controle op nierbekken/ureter/blaas, maag of huid 2356

carcinoom evalueerden. 2357

2358

Conclusies 2359

Voor draagsters van een MSH2 mutatie geldt dat: 2360

- Er bewijs van zeer lage kwaliteit is dat een controle op gynaecologische tumoren (transvaginale 2361

echo, endometrium biopsie of CA125) de overleving verbetert. 2362

Algehele kwaliteit van bewijs is zeer laag 2363

2364

Overwegingen 2365

Er zijn twee retrospectieve cohortstudies over gynaecologische surveillance bij Lynch syndroom 2366

[Dove-Edwin 2002, Rijcken 2003]. In de eerstgenoemde studie leverde jaarlijkse surveillance met 2367

gynaecologisch onderzoek, transvaginale echoscopie en bepaling van de serum tumormarker CA125 2368

gedurende 826 patiëntjaren geen pathologische bevindingen op. Terwijl wel bij twee vrouwen een 2369

symptomatisch endometriumcarcinoom werd gevonden tijdens het interval tussen twee surveillance 2370

bezoeken [Dove-Edwin 2002]. In de tweede studie werden gedurende 197 patiëntjaren drie 2371

premaligne laesies van het endometrium gevonden bij transvaginale echoscopie. Eén patiënt had een 2372

symptomatisch intervalcarcinoom van het endometrium, stadium IIA [Rijcken 2003]. In geen van beide 2373

studies werd ovariële pathologie gevonden. Recent werd een derde studie gepubliceerd naar de 2374

effectiviteit van gynaecologische surveillance, waarbij niet alleen transvaginale echoscopie maar 2375

tevens endometriumbiopsie werd verricht [Renkonen-Sinisaio 2006]. Van 175 mutatiedraagsters 2376

werden 759 persoonsjaren geëvalueerd waarbij 4 van de 14 gediagnosticeerde 2377

endometriumcarcinomen gevonden zijn door transvaginale echoscopie en 8 van de 14 door 2378

endometriumbiopsie. Met deze laatste techniek werd ook nog bij 14 patiënten een potentieel 2379

premaligne hyperplasie van het endometrium ontdekt. Vier gevallen van ovariumcarcinoom traden 2380

tijdens deze periode op, maar geen ervan werd tijdens de surveillance gevonden. 2381

2382

De effectiviteit van de gehanteerde gynaecologische surveillancemethode is beperkt, aangezien 8/15 2383

gynaecologische kankers in deze studie als interval tumoren (op basis van klachten < 1 jaar na 2384

negatieve surveillance) werden gediagnosticeerd. 2385

2386

Aanvullende literatuur toont aan dat er een trend was dat gynaecologische surveillance leidde tot lager 2387

stadium van endometrium- en ovariumcarcinoom, maar niet significant. In de jaarlijks gynaecologisch 2388

gescreende groep traden ook intervaltumoren op. En in de gescreende groep kwam ook sterfte voor 2389

na diagnose van vroeg stadium (FIGO I/II) endometrium- en ovariumcarcinoom. 2390

2391

De werkgroep heeft gefundeerd door expertise per tumorsoort aanbevelingen geformuleerd op basis 2392

van de volgende kenmerken van voorhanden zijnde testen: sensitiviteit, specificiteit, positief 2393

voorspellende waarde, negatief voorspellende waarden en aanvaardbaarheid [WHO criteria voor 2394

screening]. 2395

2396

Endometrium en ovarium carcinoom 2397

Endometriumcarcinoom 2398

- Endometriumcarcinoom is zeer zeldzaam < leeftijd van 40 jaar, ook bij Lynch syndroom. 2399

- Endometriumcarcinoom presenteert zich na de menopauze vaak in een vroeg stadium als gevolg 2400

van postmenopauzaal bloedverlies. 2401

65


- In de perimenopauze is als gevolg van irregulair bloedverlies deze signaalfunctie verstoord. De 2402

werkgroep heeft daarom gekozen om de surveillance op endometriumcarcinoom te beperken tot 2403

de leeftijdscategorie van 40-60 jaar 2404

2405

Ovariumcarcinoom 2406

- De leeftijd van vóórkomen van ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom kent een zeer brede 2407

spreiding, ook in de studie van Wijnen (37-82 jaar) [Wijnen 2011]. 2408

- Uit kleine studies blijkt dat ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom iets vaker wordt 2409

gediagnostiseerd in een vroeger stadium (FIGO I/II), echter dit gaat niet gepaard met een 2410

bewezen betere overleving [Wijnen 2011]. 2411

- Indien vrouwen gescreend worden voor endometriumcarcinoom kan ovariële surveillance tijdens 2412

de transvaginale echoscopie worden meegenomen, echter zonder dat dit bewezen leidt tot 2413

reductie van sterfte aan ovariumcarcinoom [Wijnen 2011] 2414

2415

Algemeen 2416

- Er is bewijs dat deelname aan een surveillanceprogramma waarin ook colonsurveillance is 2417

opgenomen, kans op sterfte vermindert als gevolg van lagere sterfte aan coloncarcinoom (19). 2418

- Reductie op sterfte door deelname aan een surveillanceprogramma kan mogelijk ook deels 2419

worden toegeschreven aan betere/snellere toegang tot zorg bij klachten. 2420

2421

Nierbekken/ureter/blaascarcinoom 2422

Met betrekking tot het ontwikkelen van urinewegcarcinomen is vooral de kans op een nierbekken- of 2423

uretercarcinoom verhoogd. Per jaar worden in Nederland tot 415 (in 2012) nieuwe nierbekken- en/of 2424

uretercarcinomen gediagnosticeerd (www.cijfersoverkanker.nl). Gezien het relatief lage geschatte 2425

cumulatieve risico tot 70 jaar van urinewegcarcinomen bij Lynch syndroom (maximaal mediaan 9,8 % 2426

bij vrouwen met MSH2) lijkt het niet gerechtvaardigd om een invasieve screeningsmethode toe te 2427

passen. Voor het opsporen van urogenitale carcinomen bij patiënten met Lynch syndroom is geen 2428

wetenschappelijk bewijs voor structurele screening [Vasen 2013]. Vasen adviseert geen standaard 2429

onderzoeken uit te voeren buiten een onderzoekssetting. Daarnaast is er nog onvoldoende bewijs dat 2430

screening middels urineonderzoek op hematurie, cytologie of biomarkers bijdraagt in de uitkomst van 2431

blaascarcinomen in een ongeselecteerde patiëntengroep [Chou R U.S. Preventive Services Task 2432

Force October 2010]. Er is geen literatuur die een vorm van screening naar urinewegcarcinomen bij 2433

patiënten met Lynch syndroom onderbouwt. 2434

2435

Maagcarcinoom 2436

Een prospectieve studie om het effect van een surveillance oesofago-gastro-duodenoscopie te 2437

evalueren is belangrijk. Tot op heden is ook voor patiënten met een erfelijk of familiair maagcarcinoom 2438

niet aangetoond dat surveillance oesofago-gastro-duodenoscopie zorgt voor een betere overleving en 2439

kwaliteit van leven. Wanneer hier nieuwe data over komen, moet gekeken worden of de resultaten in 2440

deze specifieke hoog risico groep doorgetrokken kunnen worden naar patiënten met Lynch syndroom, 2441

en dan met name voor patiënten met een MLH1 mutatie. 2442

2443

Uemura evalueerde prospectief de ontwikkeling van maagcarcinoom bij 1246 patiënten met een 2444

Helicobacter pylori infectie en in 280 patiënten zonder H. Pylori infectie [Uemura 2001]. De 2445

gemiddelde follow-up tijd was 7.8 jaar. In totaal ontwikkelde 2,9% van de mensen met een H. Pylori 2446

infectie maagcarcinoom, terwijl er geen maagcarcinoom ontstond in de groep zonder H. Pylori. Deze 2447

studie toont een associatie aan tussen H. Pylori infectie en het ontstaan van maagcarcinoom. 2448

In de Nederlandse studie van Capelle is gekeken naar de risico’s en trends in een tijdsperiode van 2449

maagcarcinoom bij patiënten met Lynch syndroom [Capelle 2010]. In de discussie laten de auteurs 2450

zien dat de incidentie in Nederland van maagcarcinoom snel aan het dalen is. Deze daling wordt in 2451

belangrijke mate veroorzaakt door de daling van de prevalentie van Helicobacter pylori in de westerse 2452

landen [Genta 2002, Parsonnet 1995]. De auteurs suggereren dat de daling van de incidentie van 2453

maagcarcinoom in het Nederlandse cohort van patiënten met Lynch syndroom mogelijk gerelateerd is 2454

http://www.cijfersoverkanker.nl/

66


aan de afgenomen prevalentie van Helicobacter pylori infectie, echter verder onderzoek hiernaar is 2455

noodzakelijk. 2456

Op dit moment lijkt het zinvol om bij alle patiënten met Lynch syndroom met een MLH1 of MSH2 2457

mutatie eenmalig op H. Pylori infectie te testen. Dit kan middels een ademtest of een ontlastings test. 2458

Omdat de kans op besmetting met H. Pylori op volwassen leeftijd uitermate klein is, hoeft de test niet 2459

herhaald te worden. 2460

2461

Aanbevelingen 2462

Voor het endometriumcarcinoom is de werkgroep van mening dat voor vrouwen in de leeftijd van 40-2463

60 jaar jaarlijkse surveillance in de vorm van transvaginale echoscopie met afname van endometrium 2464

sample voor histologisch onderzoek in de vorm van een microcurettage, zinvol is. 2465

2466

Voor het ovarium carcinoom is de werkgroep van mening dat voor vrouwen in de leeftijd van 40-60 2467

jaar, bij de jaarlijkse surveillance voor endometriumcarcinoom, tevens de ovaria kunnen worden 2468

beoordeeld. Ovariële surveillance alleen wordt door de werkgroep niet aanbevolen wegens gebrek 2469

aan effectiviteit. 2470

2471

De werkgroep is van mening dat er geen aanwijzingen zijn die een vorm van surveillance naar 2472

urinewegcarcinomen bij patiënten met Lynch syndroom ondersteunen. 2473

2474

De werkgroep is van mening dat voor het maagcarcinoom geen surveillance oesofago-gastro-2475

duodenoscopie dient te worden uitgevoerd, omdat het preventieve effect hiervan niet is aangetoond. 2476

Surveillance oesofago-gastro-duodenoscopie wordt alleen in studie verband aanbevolen. 2477

2478

De werkgroep is van mening dat voor het maagcarcinoom een eenmalige analyse voor de 2479

aanwezigheid van H. Pylori en indien aanwezig eradicatie therapie zinvol is. 2480

2481

Alleen bij aanwezigheid van cutane tumoren (talgkliercarcinomen) is de werkgroep van mening om 2482

patiënten door te verwijzen naar de dermatoloog voor analyse en surveillance Muir Torre. 2483

2484


1. Capelle LG, Van Grieken NC, Lingsma HF, et al. Risk and epidemiological time trends of gastric 2486

cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology. 2010 Feb;138(2):487-92. 2487

doi: 10.1053/j.gastro.2009.10.051. Epub 2009 Nov 10 2488

Chou R U.S. Preventive Services Task Force October 2010) 2489

2. Genta RM. Review article: after gastritis--an imaginary journey into a Helicobacter-free world. 2490

Aliment Pharmacol Ther. 2002 Jul;16 Suppl 4:89-94. 2491

3. Parsonnet J. The incidence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9 Suppl 2492

2:45-51. 2493

4. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of 2494

gastric cancer. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):784-9. 2495

5. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of 2496

Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013 2497

Jun;62(6):812-23. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304356. Epub 2013 Feb 13. 2498


Familial Cancer, 2011;10:S7. 2500

2501

67


6. ADENOMATEUZE POLYPOSIS 2502

6.1 Incidentie en risico’s 2503

(tekst 2008, update in 2014) 2504

2505

Inleiding 2506

De term polyposis betekent de aanwezigheid van veel poliepen. Als deze poliepen adenomen zijn 2507

wordt gesproken van adenomateuze polyposis. Bij aanwezigheid van 10 of meer adenomen in de 2508

dikke darm wordt de diagnose adenomateuze polyposis gesteld; soms gaat het om honderden tot 2509

duizenden adenomen bij één patiënt. 2510

2511

6.2 Diagnostiek 2512

6.2.1 FAP/AFAP/MAP 2513

Diagnostiek van adenomateuze polyposis 2514

2515


Vormen van adenomateuze polyposis 2517

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 2518

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening. De 2519

aandoening heeft een incidentie van 1:6,850 tot 1:23,700 levendgeborenen [Bisgaard 1994, Bulow 2520

1996, Bjork 1999] en heeft een penetrantie van bijna 100% [Wennstrom 1974]. FAP wordt veroorzaakt 2521

door een kiembaanmutatie in het adenomateuze polyposis coli (APC-) gen [Kinzler 1991]. In 1975 2522

beschreef Bussey de aandoening FAP en hanteerde hierbij als klinisch criterium de aanwezigheid van 2523

meer dan 100 adenomen in het colon. De adenomen ontstaan geleidelijk en kunnen zich via de 2524

‘adenoma-carcinoma pathway' tot carcinoom ontwikkelen. Bij veel patiënten zijn al op jonge leeftijd 2525

honderden tot duizenden adenomateuze poliepen (adenomen) in het colon en rectum aanwezig 2526

[Bussey 1975, Bȗlow 1987]. Indien de aandoening onbehandeld blijft leidt dit in bijna 100% van de 2527

gevallen tot colorectaal carcinoom, gemiddeld op een leeftijd tussen 35 en 45 jaar. Deze patiënten 2528

hebben tevens een verhoogd risico op tumoren in andere organen. 2529

Bij deze autosomaal dominant erfelijke aandoening is de APC-mutatie in ongeveer 70% van de 2530

gevallen via één van beide ouders over geërfd, in ongeveer 15-25% blijkt het om een ‘de novo' 2531

mutatie te gaan. Bij ongeveer 20% van die de novo FAP patiënten is sprake van een APC mutatie in 2532

slechts een deel van de lichaamscellen (mozaïek) [Hes 2008, Aretz 2007]. Bij 10-40% van alle 2533

patiënten met > 100 adenomen in het colon wordt bij mutatiediagnostiek geen mutatie in het APC-gen 2534

gevonden [Cruz-Correa 2003, Galliatsatos 2006, Grover 2012]. 2535

2536

Attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 2537

Bij AFAP is er eveneens sprake van adenomateuze polyposis op basis van een kiembaanmutatie in 2538

het APC-gen, maar hierbij ontstaan minder adenomen (<100), en zij ontstaan op hogere leeftijd dan bij 2539

klassieke FAP [Burt 2004]. Bij deze patiënten bevindt de APC-mutatie zich veelal aan het 5' of 3' 2540

uiteinde van het gen. Overigens kan dit fenotype ook binnen families met klassieke FAP voorkomen 2541

en andersom. 2542

2543

MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) 2544

MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP), voor het eerst in 2002 beschreven, is een ziektebeeld 2545

waarvan het klinisch beeld op dat van AFAP lijkt. [Al Tassan 2002, Sieber 2003, Nielsen 2005, Aretz 2546

2006]. Het MUTYH-gen is een ‘base-excisie reparatie gen' dat verantwoordelijk is voor de herkenning 2547

en reparatie van oxidatieschade in (onder andere) het APC-gen [Chow 2004]. 2548

MAP erft autosomaal recessief over op basis van bi-allele mutaties in het MUTYH-gen. Twee founder 2549

mutaties, de p.Y179C en de p.G396D maken 70% van alle voorkomende mutaties in de westerse 2550

wereld uit. In Nederland is daarnaast nog een derde veel voorkomende foundermutatie, de p.P391L. 2551

De p.Y179C heeft in functioneel onderzoek een ernstiger effect op de glycosylase functie dan de 2552

p.G396D [Al Tassan 2002] en p.Y179C homozygoten blijken ook een ernstiger fenotype te hebben 2553

dan p.G396D homozygoten met een jongere leeftijd van ontstaan voor CRC (46 versus 58 jaar). 2554

68


Vooralsnog leiden deze uitkomsten niet tot andere screeningsadviezen [Analysis of MUTYH 2555

genotypes and colorectal phenotypes in patients With MUTYH-associated polyposis]. Personen met 2556

een mono-allel MUTYH-mutatie (dat wil zeggen één gemuteerd MUTYH-gen, dit komt voor bij 2557

ongeveer 1-2% van de bevolking) krijgen geen adenomateuze polyposis [Al Tassan 2002, Sampson 2558

2003, Sieber 2003, Cleary 2009]. Deze patiënten hebben een licht verhoogd risico op colorectaal 2559

carcinoom (CRC) (odds ratio 1.1-1.2,verschillende meta analysis beschreven in MUTYH 2560

genereviews). Voor eerstegraads familieleden is er wel sprake van een hoger risico (odds ratio 2-3) ) 2561

[Jones 2009, Jenkins 2006, Win 2014]. Maar ook voor deze familieleden is de leeftijd van diagnose en 2562

hoogte van het risico vooralsnog geen reden voor endoscopische surveillance. 2563

2564

Autosomaal dominante versus autosomaal recessieve overerving 2565

In figuur 2 is een stamboom getekend van een familie met FAP, dat autosomaal dominant overerft. 2566

Figuur 3 toont een stamboom van een familie met MAP, dat autosomaal recessief overerft. Bij een 2567

patiënt met adenomateuze polyposis en een negatieve familieanamnese kan het om FAP, AFAP of 2568

MAP gaan. DNA-diagnostiek kan hier uitsluitsel geven. 2569

2570

Ook bij familiair voorkomen van adenomateuze polyposis is echter DNA-diagnostiek nodig voor een 2571

definitieve diagnose (A)FAP versus MAP. 2572

2573

69


Figuur 1. 2574

2575

2576

2577

2578

2579

2580

2581

2582

2583

2584

2585

2586

2587

2588

2589

2590

2591

2592

2593

2594

2595

2596

2597

2598

2599

2600

2601

2602

2603

2604

Stamboompatroon van een familie met FAP, passend bij autosomaal dominante overerving 2605

2606

2607

I

II

III

IV

1 2

1

2 3 4

1

70


Figuur 2. 2608

2609

2610

2611

2612

2613

2614

2615

2616

2617

2618

2619

2620

2621

2622

2623

2624

2625

2626

2627

2628

2629

2630

2631

2632

2633

2634

2635

2636

Stamboompatroon van een familie met MAP, passend bij autosomaal recessieve overerving 2637

2638

Klinische kenmerken 2639

1. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 2640

Colorectale polyposis 2641

Bij klassieke FAP ontstaan er vanaf jonge leeftijd multipele adenomen in het colon en rectum: 50% 2642

van de FAP-patiënten heeft multipele adenomen op 15-jarige leeftijd en 95% op 35-jarige leeftijd. Bij 2643

deze aandoening is er geen versnelde adenoom-carcinoom sequentie (in tegenstelling tot bij het 2644

Lynch syndroom). Als er geen preventieve maatregelen worden genomen neemt het aantal adenomen 2645

geleidelijk toe tot duizenden en ontstaat er op gemiddeld 35- tot 45-jarige leeftijd een colorectaal 2646

carcinoom, in 70-80% van de gevallen linkszijdig gelokaliseerd [Bussey 1975, Bȗlow 1987]. Er is 2647

echter een grote variatie in het aantal adenomen binnen families met dezelfde APC-mutatie. Deze 2648

variabele expressie geldt ook voor de andere manifestaties van FAP. 2649

2650

Duodenale polyposis 2651

Bij FAP komen frequent duodenale adenomen voor, met name rond de papil van Vater maar ook 2652

elders in het duodenum en soms in het jejunum. De prevalentie van duodenumadenomen bij FAP 2653

varieert van 33-92%, met een cumulatief risico van bijna 100% [Björk 2001, Groves 2002, Bȗlow 2654

2004]. Het lifetime cumulatief risico op duodenumcarcinoom is echter veel lager en wordt op ongeveer 2655

5-10% geschat. De kans op duodenumcarcinoom wordt voorspeld door een aantal kenmerken van 2656

duodenale polyposis, zoals verkregen middels gastroduodenoscopie en uitgedrukt in de ‘Spigelman 2657

classificatie' (zie hoofdstuk 6.3.2 duodenum) [Spigelman 1989, Björk 2001, Groves 2002, Bȗlow 2658

I

II

III

IV

1

2

1

2 3 4

1


71


2004]. Het is hierbij belangrijk dat de papil, eventueel met zijwaartskijkende endoscoop, in beeld wordt 2659

gebracht en apart beschreven wordt. 2660

2661

Maagpoliepen 2662

Veel FAP-patiënten (26-61%) hebben multipele ‘fundic gland' poliepen in de maag. Dit zijn eigenlijk 2663

geen poliepen maar cysteuze dilataties van klierbuizen [Crux-Correa 2003]. Het betreft een benigne 2664

aandoening; er zijn tot op heden slechts enkele FAP-patiënten met een proximaal maagcarcinoom 2665

beschreven. Daarentegen lijken de adenoompoliepen die FAP-patiënten ook frequenter krijgen dan de 2666

algemene bevolking en die meestal gelokaliseerd zijn in het maagantrum wel een verhoogde kans op 2667

maligne ontaarding te hebben [Iida 1988, Offerhaus 1992]. 2668

2669

Extra-intestinale aandoeningen 2670

Bij FAP komen ook verschillende extra-intestinale aandoeningen in verhoogde frequentie voor, 2671

waarvan de desmoïdtumoren het meest frequent en ernstig zijn. Naar schatting krijgt 15% van de 2672

FAP-patiënten één of meerdere desmoïdtumoren. Deze complicatie is naast het duodenumcarcinoom 2673

de belangrijkste doodsoorzaak bij FAP [Arvanitis 1990]. Voorts komen osteomen, epidermoid cysten, 2674

bijnier adenomen en tevens malingiteiten van schildklier, pancreas, hersenen (astrocytomen, 2675

medulloblastoma) en galwegen voor en kan op kinderleeftijd (meestal <2.5 jaar) hepatoblastoom 2676

optreden. 2677

Een onschuldige bevinding is congenitale hypertrofie van het retina pigment epitheel (CHRPE) die bij 2678

60-90% van de patiënten met FAP wordt aangetroffen. Indien CHRPE bilateraal aanwezig is kan dit 2679

als een, overigens weinig sensitieve, maar zeer specifieke marker voor FAP gebruikt worden (95-2680

100% specificiteit) [Tourino 2004]. Sinds de ontdekking van het APC-gen is er in de diagnostiek van 2681

FAP voor deze manifestatie echter weinig plaats meer. Maar mogelijk nog wel in de families met 2682

polyposis waarbij geen mutatie in het APC-gen wordt gevonden. 2683

2684

2. Attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 2685

De aandoening is een mild fenotype van FAP waarbij eveneens sprake is van adenomateuze 2686

polyposis, maar met uiteindelijk in totaal < 100 adenomen [Burt 2004, Hernegger 2002, Sieber 2006]. 2687

Er is evenwel ook bij AFAP een hoge kans op colorectaal carcinoom. De gemiddelde leeftijd waarop 2688

de adenomen bij AFAP gediagnosticeerd worden is 44 jaar, voor colorectaal carcinoom is deze 56 jaar 2689

[Hernegger 2002]. In een Nederlandse studie van klinische AFAP patiënten werd vastgesteld dat 2690

ongeveer 8% van de polyposis families een AFAP beeld hebben. Bij ongeveer 1/3 van deze families is 2691

een APC mutatie vastgesteld, in deze families was de gemiddelde leeftijd van darmkanker 54 jaar. Bij 2692

een derde van de Nederlandse AFAP families is sprake van een MUTYH mutatie en bij een derde is 2693

nog geen genetische oorzaak bekend [Nielsen 2007]. In een cohort van 120 AFAP-patiënten met een 2694

aangetoonde APC-mutatie had bijna de helft (57 patiënten) minder dan 20 adenomen [Burt 2004]. De 2695

adenomen ontstaan op hogere leeftijd dan bij klassieke FAP (gemiddeld 10 -15 jaar later) en zijn 2696

voornamelijk rechtszijdig gelokaliseerd; het rectum is relatief vaak gespaard. Niet bij alle patiënten 2697

ontstaat uiteindelijk een carcinoom. Het cumulatieve risico op colorectaal carcinoom op 80-jarige 2698

leeftijd is geschat op ongeveer 70%. Ook komen duodenumpoliepen en -carcinomen en 2699

extraintestinale manifestaties zoals bijvoorbeeld osteomen voor, maar minder frequent en op hogere 2700

leeftijd dan bij klassieke FAP [Burt 2004]. 2701

2702

3. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) 2703

Patiënten hebben meestal 10 tot een paar honderd adenomen in het colon, maar bijna nooit 2704

duizenden zoals bij klassieke FAP [Chow 2004, Giaze rdiello 2001, Burt 2004, Hernegger 2002, 2705

Sieber 2006, Sieber 2003, Aretz 2006, Wang 2004, Nielsen 2005]. Ook worden frequent 2706

hyperplastische poliepen bij MAP gezien [Boparai]. De diagnose polyposis wordt op gemiddeld 2707

ongeveer 48-jarige leeftijd gesteld. In ongeveer 60% van MAP patiënten blijkt ten tijde van de 2708

diagnose ook sprake van een colorectaal carcinoom [Sieber 2003, Sampson 2003, Nielsen 2005]. Dit 2709

wordt waarschijnlijk verklaard door het feit dat er meestal sprake is van een negatieve familie 2710

anamnese vanwege de recessieve overerving en colonscreening pas laat wordt gestart . Ook kan 2711

72


meespelen dat adenomen bij MAP mogelijk, net als bij Lynch, een versnelde progressie naar 2712

carcinomen vertonen [Nieuwenhuis 2012, Gut 2012]. Uit populatiestudies blijkt dat MAP 2713

verantwoordelijk is voor 0.4% van alle darmkankers, en tot 1-2% van de familiale en vroeg ontstane 2714

darmkankers . Opmerkelijk is dat van de MAP patiënten die zijn ontdekt in populatie darmkanker 2715

studies de helft geen of slechts enkele poliepen had [Wang 2004, Balaguer 2007, Farrington 2005, 2716

Fleischmann 2004, Avezzu 2008, Van Puijenbroek 2008 , Cleary et al 2009, Lubbe et al 2009, Nielsen 2717

2011]. De histologie van MAP carcinomen vertoont gelijkenis met die van Lynch en MSI-high tumoren, 2718

namelijk een vaker proximale ligging in de darm, vaker meer dan één tumor, vaker een mucineus type 2719

en een toegenomen infiltratie van lymfocyten in de tumor [Nielsen 2009]. Het hoge aantal tumor 2720

infiltrerende lymfocyten wijst op een verhoogde immuunrespons, dit is mogelijkheid ook de verklaring 2721

voor de vondst dat personen met een colorectaal carcinoom bij MAP een betere overleving hebben 2722

dan sporadische gevallen net als eerder bij Lynch en MSI-high carcinomen werd aangetoond [Nielsen 2723

JNCI]. MAP carcinomen zijn echter slechts in een minderheid van de gevallen microsatelliet instabiel 2724

[Nielsen 2010], de activatie van het immuunsysteem heeft dus een andere achtergrond dan bij Lynch 2725

syndroom in principe. Kenmerkend voor MUTYH carcinomen is verder een bepaalde KRAS hotspot 2726

mutation (c.34G>T in codon 12), aanwezig in 64% van alle MAP colon carcinomen. Deze mutatie 2727

wordt slechts in een minderheid van sporadische darmkankers aangetoond. Om die reden moet MAP 2728

sterk worden overwogen als deze mutatie wordt aangetoond [Puijenbroek 2008]. Ook duodenale en 2729

extraintestinale manifestaties komen voor bij MAP, beide in een lagere frequentie en op hogere leeftijd 2730

dan bij FAP. In een grote Europese studie van 276 MAP patiënten werd aangetoond dat de 2731

prevalentie van duodenale polyposis bij MAP 17% was en de cumulatieve kans op duodenaal 2732

carcinoom 4% is, dat laatste is dus vergelijkbaar met APC geassocieerde polyposis. In deze studie 2733

werd ook een significant verhoogde incidentie aangetoond voor ovarium, blaas en huidkanker (SIR 2734

5.7, SIR 7.2 and SIR2.8). De leeftijden van diagnose geven nu echter geen reden voor screening 2735

hierop. Talgkliertumoren, voorheen zeer sterk geassocieerd met Lynch syndroom, waren ook 2736

aanwezig in 2% van MAP patiënten. Tenslotte werd een significant verhoogde incidentie van 2737

borstkanker gevonden in de studie van Vogt et al (SIR 3.0; 95%CI 1.5–5.3), maar dit was alleen 2738

significant als het aantal borstkankers in plaats van het aantal aangedane vrouwen werd gewogen. De 2739

leeftijd van ontstaan gaf vooralsnog geen reden tot screeningsadviezen. Tegen een relatie tussen 2740

MUTYH en borstkanker pleit dat in twee grote case-control studies met in totaal meer dan 5000 2741

borstkanker patiënten niet meer mono- of biallelische MUTYH mutatie dragers werden aangetoond 2742

dan in de controles [Zhang 2006, Beiner 2009]. MAP is een autosomaal recessief ziektebeeld. De 2743

aandoening uit zich daarom meestal in een enkele generatie (bij broers en zusters) (bij uitzondering in 2744

opeenvolgende generaties, bij een mogelijkheid als de partner van de patiënt gezonde mutatiedrager 2745

is, zogenaamde pseudodominantie). Ook is de familieanamnese vaak negatief voor colorectaal 2746

carcinoom en adenomen en lijkt de aandoening dus sporadisch voor te komen. 2747

2748

4. Patiënten met ≥ 10 colorectale adenomen zonder detecteerbare APC- of MUTYH-mutatie: 2749

adenomateuze polyposis e.c.i. 2750

Patiënten die voldoen aan de criteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus op basis van aantal 2751

adenomen, dat wil zeggen ˂ 60 jaar met > 10 colorectale adenomen en patiënten ˂ 70 jaar met ˃ 20 2752

adenomen zonder detecteerbare APC- of MUTYH-mutaties kunnen FAP, AFAP, MAP of multipele 2753

sporadische adenomen hebben. Verder moet nog worden opgemerkt dat een aantal andere erfelijke 2754

tumorsyndromen met multipele intestinale adenomen (naast allerlei extra-intestinale manifestaties) 2755

gepaard kunnen gaan zoals bijvoorbeeld constitutioneel mismatch repair deficiency syndroom.De 2756

variatie in aantallen adenomen en leeftijd van diagnose in deze patiëntengroep is groot. Er zijn geen 2757

bruikbare gegevens in de literatuur over de diagnosestelling en/of behandeling van deze 2758

patiëntengroep. Intensievere follow-up is gewenst naarmate de leeftijd waarop de diagnose wordt 2759

gesteld lager is. Adviezen aangaande de surveillance van patenten en 1e graads familieleden worden 2760

beschreven in hoofdstuk 6.4.3 Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie. 2761

2762

Samenvatting: diagnostische kenmerken van polyposis 2763

De fenotypische presentaties van FAP, AFAP en MAP overlappen elkaar: patiënten hebben meestal > 2764

73


10-20 adenomen. In geval van klassieke FAP ontstaan deze adenomen op jonge leeftijd en worden 2765

het er uiteindelijk duizenden, terwijl bij AFAP en MAP de leeftijd waarop deze adenomen ontstaan 2766

hoger ligt en het aantal vaak veel kleiner (< 100) blijft. 2767

In onderstaande tabel worden typische kenmerken van adenomateuze polyposis in vergelijking met 2768

sporadische adenomen in het colon weergegeven. 2769

2770

Tabel 1. Diagnostische kenmerken van verschillende vormen van adenomateuze polyposis in 2771

vergelijking met sporadische adenomen in het colon of rectum. 2772

adenomen

< 10

adenomen

10-100

adenomen

≥ 100

leeftijd

van

diagnose

mutatie

in

Overerving

erfelijkheid

FAP - ± + 10-40 jr APC-gen Autosomaal

dominant

AFAP - + ± 20-50 jr APC-gen Autosomaal

dominant

MAP ± + ± 20-60 jr MUTYH Autosomaal

recessief

Sporadische

adenomen

+ ± - > 50 jr - -

2773

2774

Verwijscriteria 2775

Ten aanzien van verwijscriteria, leeftijd en frequentie van screening en surveillance is geen 2776

prospectief onderzoek verricht. Adviezen hierover zijn grotendeels afgeleid van bovenstaande 2777

diagnostische criteria en van internationale richtlijnen. Zie hiervoor hoofdstuk 2.3 Patiënt met poliepen. 2778

2779

2780

Conclusies 2781

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominant erfelijk ziektebeeld waarbij op 2782

jonge leeftijd multipele (≥ 100) adenomen in het colon en rectum ontstaan. Deze patiënten hebben 2783

naast een vrijwel 100% risico op colorectaal carcinoom een verhoogd risico op duodenumcarcinoom, 2784

desmoïdtumoren en andere extra-intestinale aandoeningen. Bij 80-90% van deze patiënten is sprake 2785

van een aantoonbare pathogene mutatie in het APC-gen, bij 10-20% van de patiënten kan geen 2786

mutatie worden gevonden. 2787

Niveau 4: D Cruz-Correa 2003 78

, Galliatsatos 2006 115

2788

2789

Attenuated FAP (AFAP) is een fenotypisch milde vorm van FAP waarbij zowel de leeftijd waarop 2790

adenomen ontstaan hoger en het aantal adenomen lager ligt (< 100) dan bij FAP. 2791

Niveau 3: C Burt 2004 49

, Hernegger 2002 148

, Sieber 2006 299

2792

2793

MUTYH geassocieerde polyposis (MAP) is een autosomaal recessief erfelijk ziektebeeld dat 2794

fenotypisch lijkt op AFAP en dat wordt veroorzaak door bi-allele pathogene mutaties in het MUTYH-2795

gen. Personen met een mono-allele mutatie (dat wil zeggen één gemuteerd MUTYH-gen) krijgen geen 2796

adenomateuze polyposis. 2797

Niveau 4: D Chow 2004 60

2798

2799

Indien in een familie een pathogene mutatie in het APC-gen bekend is of bi-allele pathogene mutaties 2800

in het MUTYH-gen gevonden zijn, geeft mutatie-analyse bij de overige familieleden definitief uitsluitsel 2801










74


over het risico op de aandoening voor deze familieleden. 2802

Niveau 4: D Giardiello 2001 121

, Chow 2004 60

2803

2804

Bij een patiënt met tientallen colorectale adenomen is de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijk, maar 2805

niet altijd met behulp van genetisch onderzoek vast te stellen. 2806

Niveau 4: D Galliatsatos 2006 115

2807

2808

Indien er in een familie een persoon met ≥100 colorectale adenomen zonder pathogene mutatie in 2809

APC of MUTYH bekend is, worden alle eerstegraads familieleden als risicodrager beschouwd. 2810


2811

2812

Voor een persoon met 10-100 adenomen in het colon waarbij bij mutatieanalyse geen pathogene 2813

mutatie in het APC- of MUTYH-gen gevonden wordt (‘adenomateuze polyposis e.c.i'), zijn ten aanzien 2814

van surveillance en behandeling geen eenduidige adviezen in de literatuur aanwezig. Adviezen 2815

worden gegeven in hoofstuk 6.4.3. Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie. 2816


2818

Indien bij een persoon een pathogene mutatie in het APC-gen is gevonden of bi-allele pathogene 2819

mutaties in het MUTYH-gen zijn vastgesteld, dient endoscopische surveillance verricht te worden 2820

zodat tijdig een behandeling kan worden gestart. 2821

Niveau 4; D Giardiello 2001 121

, Chow 2004 60

2822

2823

Overwegingen 2824

Diagnostiek bij familieleden 2825

In principe worden alle eerstegraads familieleden van een patiënt met ‘adenomateuze polyposis e.c.i' 2826

als risicodrager beschouwd en wordt endoscopische surveillance geadviseerd. Op welke leeftijd deze 2827

dient aan te vangen en of surveillance middels sigmoïdoscopie of coloscopie moet geschieden is 2828

afhankelijk van het fenotype bij de index-personen. Alle eerstegraads familieleden van patiënten met ≥ 2829

100 adenomen zonder bekende pathogene mutatie moeten regelmatig ter diagnostiek een 2830

sigmoïdoscopie of coloscopie ondergaan. Naarmate de leeftijd van deze personen hoger wordt en er 2831

nog geen multipele adenomen zijn aangetroffen wordt de kans dat deze persoon een predispositie 2832

heeft voor adenomateuze polyposis kleiner. Daarom kan de frequentie van de diagnostische 2833

endoscopieën boven de leeftijd van 50 jaar, als arbitraire leeftijdsgrens, verlaagd of uiteindelijk zelfs 2834

gestaakt worden. 2835

In de overweging dat alle eerstegraads familieleden van patiënten met >100 adenomen zonder 2836

bekende pathogene mutatie moeten worden onderzocht, moet tevens mee worden gewogen of de 2837

betreffende patiënt solitair in een familie voorkomt of dat de familiestamboom wijst op een klassieke 2838

polyposis met autosomaal dominante overerving. In het eerste geval zouden in ieder geval de 2839

kinderen in aanmerking komen voor regelmatige endoscopische controle maar de ouders, broers en 2840

zusters mogelijk voor endoscopie met een lagere frequentie of zelfs voor éénmalige endoscopie. Als 2841

op hogere leeftijd, (arbitrair) boven de 50 jaar, nog geen adenomen worden aangetroffen is 2842

predispositie voor adenomateuze polyposis zeer onwaarschijnlijk. 2843

2844

Extra-intestinale verschijnselen 2845

Bij een patiënt met 10 -100 adenomen is de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijk, maar niet altijd met 2846

behulp van genetisch onderzoek vast te stellen. Indien er aanvullende fenotypische kenmerken 2847

aanwezig zijn, bijvoorbeeld duodenumadenomen of multipele zogenaamde ‘fundic gland' poliepen 2848

(cystische dilataties van het maagepitheel), maakt dit de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijker. 2849

2850

Aantal adenomen 2851

Het staat ter discussie of er leeftijdsgrenzen voor verwijzing moet worden gesteld, in combinatie met 2852

een bepaald cumulatief aantal poliepen. Dit lijkt reëel maar er is geen bewijs voor een dergelijke 2853

strategie. Arbitrair wordt in deze richtlijn gekozen voor een leeftijd < 60 jaar met > 10 adenomen en > 2854












75


60 jaar met ˃ 20 adenomen. Bij 5-10% van de patiënten met 10 - 100 adenomateuze poliepen wordt 2855

een homozygote of compound heterozygote (bi-allele) MUTYH-mutatie gevonden [Grover 2012]. 2856

Er zijn geen gegevens te vinden of de diagnose adenomateuze polyposis het best kan worden 2857

vastgesteld aan de hand van het cumulatief aantal adenomen of van het aantal adenomen gevonden 2858

tijdens één coloscopie. Aangezien verschillende intervallen tussen endoscopieën tot verschillende 2859

aantallen adenomen bij surveillance zal leiden, wordt in deze richtlijn arbitrair voor een cumulatief 2860

aantal adenomen gekozen. 2861

Chromo-endoscopie (het via de endoscoop appliceren van kleurstof op de darmmucosa) zou de 2862

nauwkeurigheid van een surveillance-endoscopie kunnen verhogen, doordat kleine en vlakke 2863

adenomen beter zichtbaar worden [Kiesslich 2001, Brooker 2002]. 2864

2865

MAP versus AFAP 2866

Er worden door de verschillende experts andere adviezen voor de beginleeftijd en de frequentie van 2867

endoscopische surveillance bij MAP-patiënten gegeven. Ook al zijn er enige fenotypische verschillen 2868

tussen AFAP en MAP, dan nog lijkt het logisch en het meest praktisch om de surveillance-adviezen 2869

voor beide aandoeningen vooralsnog hetzelfde te houden. 2870

2871

POLE en POLD1 geassocieerde darmkanker en adenomateuze polyposis 2872

Recent werd een ziektebeeld beschreven van multipele (enkelen tot vele tientallen) adenomateuze 2873

colorectale poliepen en darmkanker op relatief jonge leeftijd, waarbij kiemlijnmutaties in POLE of 2874

POLD1 werden aangetoond, inclusief de novo gevallen. Kiemlijnmutaties in POLD1 lijken ook 2875

geassocieerd met endometriumcarcinoom. De ziektefrequentie is vooralsnog onduidelijk. [Palles 2013, 2876

Valle 2014]. 2877

2878

Centralisatie 2879

Een nationale registratie voor polyposis patiënten leidde tot een significante afname van voorkomen 2880

van CRC in deze patiëntengroep [Bȗlow 2003]. Of gespecialiseerde, multidisciplinaire zorg tot een 2881

betere overleving van FAP-patiënten leidt is niet prospectief onderzocht maar is wel aannemelijk. 2882

Aangezien de counseling en behandeling van patiënten met adenomateuze polyposis complex is en 2883

hierbij diverse disciplines (onder andere MDL-arts, chirurg, kinderarts, klinisch geneticus en medisch 2884

oncoloog) betrokken zijn, is het van belang deze zorg in gespecialiseerde centra te laten plaatsvinden. 2885

Op deze wijze zal de beste klinische zorg kunnen worden geboden, verkregen expertise worden 2886

onderhouden en kan wetenschappelijk onderzoek in het belang van deze patiënten worden verricht. 2887

2888

Aanbeveling 2889

Diagnostiek van adenomateuze polyposis 2890

In figuur 1 staan de kenmerken voor de diagnose FAP, AFAP en MAP. Bij de diagnostiek dient het 2891

patroon van overerving mede in overweging genomen te worden. Zo past een autosomaal dominant 2892

patroon bij FAP en AFAP, een recessief patroon bij MAP en solitair voorkomen het meest bij MAP of 2893

sporadische adenomen (er kan echter ook sprake zijn van een de novo mutatie in het APC-gen). 2894

2895

2896

76


Figuur 1. Diagnostiek en classificatie van adenomateuze polyposis 2897

2898

2899

Verwijscriteria (zie hoofdstuk 2.3 Patiënt met poliepen) 2900

Patiënten met adenomateuze polyposis dienen voor diagnostiek èn behandeling naar een klinisch 2901

genetisch centrum en MDL-arts (of kinderarts) in een gespecialiseerd centrum verwezen te worden. 2902

2903

De volgende groepen patiënten dienen in ieder geval verwezen te worden: 2904

1. Alle personen met adenomateuze polyposis en/of een pathogene mutatie in het APC-gen of 2905

pathogene mutaties in het MUTYH-gen (biallelisch). 2906

2. Eerstegraads familieleden van personen met adenomateuze polyposis en/of een pathogene 2907

mutatie in het APC-gen of pathogene mutaties in het MUTYH-gen (biallelisch). 2908

3. Alle personen met 1 advanced adenoom in het colon < 40 jaar. 2909

4. Alle personen met gelijktijdig of cumulatief > 10 adenomen onder de leeftijd van 60 jaar. 2910

5. Alle personen met gelijktijdig of cumulatief > 20 adenomen onder de leeftijd van 70 jaar. 2911

6. Aangezien de verdenking op een genetische afwijking toeneemt naarmate de persoon met 2912

poliepen jonger is, dienen ook jonge patiënten met minder dan 10 adenomen voor diagnostiek 2913

verwezen te worden als dat aantal voor hun leeftijd opvallend hoog is. Hiervoor kunnen 2914

vooralsnog op grond van de literatuur geen scherpe grenzen worden gedefinieerd. In de praktijk 2915

is het de behandelaar/endoscopist die dit op grond van zijn praktijkervaring inschat en met de 2916

klinisch geneticus in overleg gaat met betrekking tot eventuele verwijzing. De familieanamnese is 2917

in die besluitvorming een meewegende factor: een positieve familieanamnese kan de verdenking 2918

Diagnostiek en classificatie van

adenomateuze polyposis

10 of meer adenomateuze

poliepen

DNA-diagnostiek

Klinisch FAP*Adenomateuze polyposis e.c.i.

100 of meer adenomen

10-100 adenomen

MUTYH mutaties

MAP

APC mutatie

10-100 adenomen100 of meer adenomen

AFAPFAP

Geen APC of MUTYH mutaties*

* indien geen APC-of MUTYH-mutaties worden gevonden wordt de diagnose gesteld op basis van de patiënt -en familiegegevens.

Een klinisch beeld met 100 of meer adenomen maakt FAP door een niet gedetecteerde APC-mutatie waarschijnlijk. Deze

diagnose is vrijwel zeker bij een stamboompatroon passend bij autosomaal dominante overerving. Het AFAP fenotype kan ook

binnen families met klassieke FAP voorkomen en andersom.

77


(A)FAP/MAP versterken (een negatieve familieanamnese sluit (A)FAP/MAP zoals bekend niet 2919

uit). 2920

2921

Mutatieonderzoek 2922

Algemeen: Indien mogelijk moet mutatieonderzoek binnen een familie altijd als eerste verricht worden 2923

bij een patiënt bij wie adenomateuze polyposis is vastgesteld (de indexpatiënt). Alleen in dat geval, 2924

indien bij de indexpatiënt een pathogene mutatie wordt gevonden, zal genetische diagnostiek bij de 2925

overige familieleden conclusief kunnen zijn. 2926

2927

Mutatieonderzoek is aangewezen in de volgende gevallen: 2928

Eerstegraads familieleden van patiënten met klassieke adenomateuze polyposis en een 2929

pathogene APC-mutatie dienen bij voorkeur op 10- tot 12-jarige leeftijd voor genetische 2930

diagnostiek te worden verwezen. Indien er bij meerderde familieleden sprake is van een klinisch 2931

beeld passend bij AFAP kan dit later gebeuren (op jong-volwassen leeftijd). Als bij de 2932

indexpatiënt een pathogene APC-mutatie is gevonden kan genetische diagnostiek bij alle 2933

familieleden uitsluitsel geven over het risico op de aandoening. Kinderen van mutatiedragers 2934

hebben 50% kans op de genetische predispositie voor (A)FAP. 2935

In geval van een persoon met MAP (bi-allele MUTYH mutaties) dienen alle broers en zusters van 2936

deze persoon voor genetische analyse verwezen te worden aangezien deze 25% kans hebben 2937

genetisch belast te zijn. De a priori kans op MAP bij een kind van een patiënt met MAP is < 1%. 2938

Aangezien de andere ouder een kleine kans heeft (1-2%) om ook drager van één MUTYH-2939

mutatie te zijn wordt geadviseerd, ter bepaling van het risico van eventuele kinderen van een 2940

patiënt met MAP, MUTYH-mutatieonderzoek bij de andere ouder te verrichten. Indien de andere 2941

ouder mutatiedrager blijkt te zijn hebben de kinderen 50% kans op bi-allele MUTYH-mutaties. 2942

Een Nederlandse studie toonde aan dat de kosten van dit DNA- onderzoek bij een partner 2943

verdedigbaar zijn volgens internationale standaarden [Nielsen 2007]. 2944

Alle patiënten jonger dan 60 jaar met cumulatief > 10 adenomen dienen voor genetische analyse 2945

te worden verwezen. 2946

Tevens dient verwijzing voor genetische analyse overwogen te worden bij jongere personen met 2947

< 20 adenomen en personen ≥ 60 jaar met meer dan 10 adenomen. 2948

2949

Er is nog maar weinig bekend over het fenotype geassocieerd met kiemlijn POLE en POLD1 mutaties 2950

en er zijn geen duidelijke klinische criteria voor het testen van deze genen. Analyse kan overwogen 2951

worden bij adenomateuze polyposis e.c.i. (zie definitie in figuur 1). 2952

2953

Periodiek endoscopisch onderzoek 2954

Periodiek endoscopisch onderzoek van patiënten met adenomateuze polyposis dient plaats te vinden 2955

in centra met gespecialiseerde, multidisciplinaire zorg voor deze patiënten. 2956

Er bestaat een indicatie voor endoscopische surveillance bij de volgende patiënten (zie voor details de 2957

betreffende hoofdstukken 6.4 Surveillance): 2958

1. Patiënten met een vorm van adenomateuze polyposis: FAP, AFAP, MAP of ‘adenomateuze 2959

polyposis e.c.i.' 2960

2. Personen met een pathogene APC-mutatie 2961

3. Personen met bi-allele MUTYH mutaties 2962

4. Eerstegraads familieleden van patiënten met adenomateuze polyposis waarbij de aandoening 2963

door middel van mutatie-analyse niet kan worden uitgesloten omdat geen pathogene mutatie bij 2964

de indexpatiënt gevonden is 2965

5. Eerstegraads familieleden van mutatiedragers, die zelf (nog) niet getest zijn. 2966

Bij patiënten met FAP, AFAP en MAP dient periodiek endoscopisch onderzoek van zowel het colon en 2967

rectum als van het duodenum verricht te worden. Indien er nog geen zekerheid is of een persoon 2968

adenomateuze polyposis heeft, kan met uitsluitend endoscopische onderzoek van het colon en rectum 2969

volstaan worden, bij voorkeur met applicatie van kleurstof (chromo-endoscopie). Deze laatste techniek 2970

kan behulpzaam zijn bij het detecteren bij (nog) zeer kleine en vlakke laesies. 2971

78


Bij patiënten met ‘adenomateuze polyposis e.c.i.' is het belangrijk ter diagnostiek tevens een 2972

gastroduodenoscopie te verrichten aangezien de aanwezigheid van duodenale poliepen of fundic 2973

gland poliepen de diagnose (A)FAP of MAP zeer waarschijnlijk maken. Ook kan het aantonen van 2974

retinapigmentaties of osteomen in de kaak de diagnose (A)FAP zeer waarschijnlijk maken. 2975

2976


1. Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW, et al. Prevalence and phenotypes of APC and MUTYH 2978

mutations in patients with multiple colorectal adenomas. JAMA. 2012 Aug 1;308(5):485-92. # 2979

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851115 2980

2. Hes FJ, Nielsen M, Bik EC, et al.. Somatic APC mosaicism: an underestimated cause of polyposis 2981

coli. Gut. 2008 Jan;57(1):71-6. 2982

3. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of 2983

POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 2984

Feb;45(2):136-44. 2985

4. Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. New insights into POLE and POLD1 germline 2986

mutations in familial colorectal cancer and polyposis. Hum Mol Genet. 2014 Jul 1;23(13):3506-12. 2987

Aretz S, Stienen D, Friedrichs N, Stemmler S, et al. Somatic APC mosaicism: a frequent cause of 2988

familial adenomatous polyposis (FAP). Hum Mutat 28(10):985-92.# 2989

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hum+Mutat+28(10)%3A985%E2%80%93992 2990

5. Al Tassen et al Nat Genet. 2002 Feb;30(2):227-32. Epub 2002 Jan 30 2991

Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic 2992

G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet. 2002 Feb;30(2):227-32. Epub 2002 Jan 2993

30.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Al+Tassen+et+al+Nat+Genet.+2002+Feb%3B30(2994

2)%3A227-32.+Epub+2002+Jan+30 2995

6. Aretz et al, MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an 2996

attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer. 2006 Aug 15;119(4):807-14.# 2997

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Int+J+Cancer.+2006+Aug+15%3B119(4)%3A807-14.) 2998

7. Brand R, Nielsen M, Lynch H, et al. MUTYH-Associated Polyposis. 2012 Oct 4. In: Pagon RA, 2999

Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of 3000

Washington, Seattle; 1993-2015. Available from: 3001

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107219/?report=classic 3002

8. Cleary SP, Cotterchio M, Jenkins MA, Kim H, Bristow R, Green R, Haile R, Hopper JL, 3003

LeMarchand L, Lindor N, Parfrey P, Potter J, Younghusband B, Gallinger S. Germline MutY 3004

human homologue mutations and colorectal cancer: a multisite case-control study. 3005

Gastroenterology. 2009 Apr;136(4):1251-60. doi: 10.1053/j.gastro.2008.12.050. Epub 2008 Dec 3006

27.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gastroenterology.+2009+Apr%3B136(4)%3A1253007

1-60. 3008

9. Win AK, Dowty JG, Cleary SP, et al. Risk of colorectal cancer for carriers of mutations in MUTYH, 3009

with and without a family history of cancer. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1208-11.e1-5. doi: 3010

10.1053/j.gastro.2014.01.022. Epub 2014 Jan 17.# 3011

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Gastroenterology.+2014+May%3B3012

146(5)%3A1208-11.e1-5.+doi%3A+0.1053%2Fj.gastro.2014.01.022.+Epub+2014+Jan+17. 3013

10. Nielsen MUTYH review, 2010 3014

11. Nielsen et al, Analysis of MUTYH genotypes and colorectal phenotypes in patients With MUTYH-3015

associated polyposis. Gastroenterology, 136 (2009), pp. 471–476). 3016

12. Nielsen M, Joerink-van de Beld MC, Jones N, et al . Analysis of MUTYH genotypes and colorectal 3017

phenotypes in patients With MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology. 2009 3018

Feb;136(2):471-6. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.056. Epub 2008 Oct 3019

30#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19032956 3020

13. Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM et al. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible 3021

for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet. 2007 3022

May;71(5):427-33.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17489848 3023

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107219/?report=classic

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Gastroenterology.+2014+May%3B146(5)%3A1208-11.e1-5.+doi%3A+0.1053%2Fj.gastro.2014.01.022.+Epub+2014+Jan+17

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%E2%80%A2%09Gastroenterology.+2014+May%3B146(5)%3A1208-11.e1-5.+doi%3A+0.1053%2Fj.gastro.2014.01.022.+Epub+2014+Jan+17

79


14. Nielsen M, Hes FJ, Vasen HF, et al. Cost-utility analysis of genetic screening in families of 3024

patients with germline MUTYH mutations. BMC Med Genet. 2007 Jul 2;8:42.# 3025

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=BMC+Med+Genet.+2007+Jul+2%3B8%3A42 3026

15. Nieuwenhuis MH, Vogt S, Jones N, et al. Evidence for accelerated colorectal adenoma--3027

carcinoma progression in MUTYH-associated polyposis? Gut. 2012 May;61(5):734-8. doi: 3028

10.1136/gut.2010.229104. Epub 2011 Aug 3029

16.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gut.+2012+May%3B61(5)%3A734-8 3030

16. van Puijenbroek M, Nielsen M, Tops CM, et al. Identification of patients with (atypical) MUTYH-3031

associated polyposis by KRAS2 c.34G > T prescreening followed by MUTYH hotspot analysis in 3032

formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Clin Cancer Res. 2008 Jan 1;14(1):139-42. doi: 3033

10.1158/1078-0432.CCR-07-1705.# 3034

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Puijenbroek+2008++Clin+Cancer 3035

17. Zhang Y, Newcomb PA, Egan KM, et al. Genetic polymorphisms in base-excision repair pathway 3036

genes and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Feb;15(2):353-3037


18. Beiner ME, Zhang WW, Zhang S, et al. Mutations of the MYH gene do not substantially contribute 3039

to the risk of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009 Apr;114(3):575-8. doi: 3040

10.1007/s10549-008-0042-1. Epub 2008 May 4.# 3041

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Breast+Cancer+Res+Treat%2C+114+(2009)%2C+pp.3042

+575%E2%80%93578 Nielsen M, de Miranda NF, van Puijenbroek M, et al. Colorectal 3043

carcinomas in MUTYH-associated polyposis display histopathological similarities to microsatellite 3044

unstable carcinomas. BMC Cancer. 2009 Jun 15;9:184. doi: 10.1186/1471-2407-9-3045


19. Croitoru ME, Cleary SP, Di Nicola N, et al. Association between biallelic and monoallelic germline 3047

MYH gene mutations and colorectal cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2004 Nov 3;96(21):1631-3048

4.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Croitoru+2004%2C+Natl+Cancer+Inst%2C 3049

20. Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, et al. MYH mutations in patients with attenuated and classic 3050

polyposis and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology. 2004 3051

Jul;127(1):9-3052

16.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang+2004%2C+Gastroenterology+9-16 3053

21. Balaguer F, Castellví-Bel S, Castells A, et al. Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish 3054

Gastroenterological Association. Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a 3055

multicenter, case-control, population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar;5(3):379-3056

87.# http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17368238 3057

22. Fleischmann C, Peto J, Cheadle J, et al. Comprehensive analysis of the contribution of germline 3058

MYH variation to early-onset colorectal cancer. Int J Cancer. 2004 Apr 20;109(4):554-8.# 3059

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fleischmann%2C+Int+J+Cancer%2C+2004 3060

23. Grünhage F, Jungck M, Lamberti C, et al. Contribution of common monoallelic MUTYH gene 3061

variants in German patients with familial colorectal cancer. Cancer Biomark. 2008;4(2):55-61.# 3062

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grunhage%2C+Cancer+Biomark 3063

24. Avezzù A, Agostini M, Pucciarelli S, et al. The role of MYH gene in genetic predisposition to 3064

colorectal cancer: another piece of the puzzle. Cancer Lett. 2008 Sep 18;268(2):308-13. doi: 3065

10.1016/j.canlet.2008.04.004. Epub 2008 May 20.# 3066

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18495334 3067

3068

6.2.2 APC kiembaan mozaïcisme 3069

Diagnostiek adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie (tekst 2014) 3070

3071

Uitgangsvraag 12/13a (evidence based) 3072

Wat is de prevalentie van somatische mutaties in het APC-gen (kiembaan mosaicisme) bij patiënten 3073

met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH-mutatie? 3074

3075

3076

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Puijenbroek+2008++Clin+Cancer

80


Inleiding 3077

Bij verschillende patiënten met een polyposis beeld zijn APC mutaties aangetoond in een deel van 3078

normale cellen, doordat een de novo mutatie is opgetreden tijdens de embryonale ontwikkeling 3079

[Necker 2011, Mongin 2012, Filipe 2009, Hes 2008, Aretz 2007, Schwab 2008]. Deze patiënten zijn 3080

mozaïek voor een APC mutatie. Deze mutaties kunnen in de reguliere analyse van kiembaanmutaties 3081

worden gemist, omdat daarbij wordt uitgegaan van een mutatie in 50% van de allelen en de 3082

technieken dus meestal te ongevoelig zijn. Omdat adenomen en tumoren bij patiënten met een 3083

kiembaanmozaïek ontstaan zijn uit cellen met de APC mutatie, is de mutatie in deze laesies wel in een 3084

voldoende hoog percentage van de allelen aanwezig. Omdat somatische tumorspecifieke APC 3085

mutaties in een hoog percentage van de colonadenomen en carcinomen voorkomen is het vinden van 3086

een APC-mutatie in een laesie meestal geen indicatie voor een APC-mozaïek. Als dezelfde APC-3087

mutatie in meerdere primaire laesies wordt gevonden is het waarschijnlijk dat de patiënt ook in 3088

normaal weefsel mozaïek is voor deze mutatie. Alleen indien een dergelijke mutatie ook voorkomt in 3089

de geslachtscellen is de patiënt kiembaanmozaïek en hebben de kinderen een verhoogd risico op een 3090

kiembaan APC mutatie. 3091

3092


Slechts in één studie werd systematisch onderzocht in hoeverre APC mutatie-analyse op adenomen 3094

kan bijdragen aan de detectie van APC kiembaan mozaïcisme. De studie van Mongin was een 3095

prospectieve cohort studie waarin 38 patiënten met meer dan 40 adenomen of meer dan 20 poliepen, 3096

en zonder APC of MUTYH mutatie, nogmaals onderzocht werden op genetische origine van de ziekte 3097

[Mongin 2010]. Van de 38 patiënten werden er 17 verdacht op mozaïcisme, door het ontbreken van 3098

een familiegeschiedenis. Deze 17 patiënten werden op mozaïcisme onderzocht. Bij één van deze 3099

patiënten werd een duidelijke kiembaanmutatie gevonden, die bij een eerdere analyse op kiembaan 3100

DNA onterecht was gemist. Uit de beschreven resultaten is het onduidelijk bij hoeveel patiënten de 3101

analyse op adenomen succesvol was. De auteurs beschrijven één kiembaanmozaïek die is 3102

gedetecteerd nadat bij een kind een kiembaan APC mutatie was vastgesteld. 3103

3104

Conclusies 3105

Gebaseerd op één studie van laag niveau is de prevalentie van mozaïcisme 2,6% (95%CI: 0-14%). 3106

3107

Overwegingen 3108

Voor een betrouwbare analyse op APC mozaïeken is mutatie-analyse van het volledige APC gen 3109

essentieel. Een dergelijk analyse is nog niet standaard op formaline gefixeerd materiaal. Een volledige 3110

analyse van het APC-gen op vriesmateriaal is logistiek lastig en wordt vaak belemmerd door een laag 3111

tumorcelpercentage. 3112

Om kiembaanmozaïsme op te sporen is het alternatief om analyse op kiembaanmutaties bij kinderen 3113

van de patiënt te doen die wordt verdacht van een APC-mozaïsisme. Eventueel gevolgd door gerichte 3114

analyse van meerdere formaline gefixeerde adenomen. 3115

3116

Aanbevelingen 3117

De werkgroep is van mening dat bij adenomateuze polyposis patiënten zonder APC of MUTYH 3118

mutatie routinematig nader onderzoek naar kiembaanmozaïcisme door APC mutatie-analyse van 3119

multipele adenomen of tumoren onvoldoende effectief is. 3120

3121

De werkgroep is van mening dat als één van de ouders wordt verdacht mozaïek te zijn voor een APC-3122

mutatie, kan worden overwogen hun kinderen van 12 jaar of ouder te testen op de aanwezigheid van 3123

een APC kiembaanmutatie. 3124

3125


1. Aretz S, Stienen D, Friedrichs N, et al. Somatic APC mosaicism: a frequent cause of familial 3127

adenomatouspolyposis (FAP). Hum Mutat. 2007 Oct;28(10):985-92. PubMed PMID: 17486639 3128

81


2. Filipe B, Albuquerque C, Bik E, et al. APC somatic mosaicism in a patient with Gardner syndrome 3129

carrying the E1573X mutation: report of a case. Dis Colon Rectum. 2009 Aug;52(8):1516-20; 3130

discussion 1520-1. doi: 10.1007/DCR.0b013e3181ab810f. PubMed PMID: 19617769 3131

3. Hes FJ, Nielsen M, Bik EC, et al. Somatic APC mosaicism: an underestimated cause of polyposis 3132

coli. Gut. 2008 Jan;57(1):71-6. Epub 2007 Jun 29. PubMed PMID: 17604324. 3133

4. Necker J, Kovac M, Attenhofer M,et al. Detection of APC germ line mosaicism in patients with de 3134

novo familial adenomatous polyposis: a plea for the protein truncation test. J Med Genet. 2011 3135

Aug;48(8):526-9. doi: 10.1136/jmg.2011.089474. Epub 2011 Jun 7. PubMed PMID: 21653199. 3136

5. Mongin C, Coulet F, Lefevre JH, et al. Unexplained polyposis: a challenge for geneticists, 3137

pathologists and gastroenterologists. Clin Genet. 2012 Jan;81(1):38-46. doi: 3138

10.1111/j.1399-0004.2011.01676.x. Epub 2011 May 4. PubMed PMID: 21476993 3139

6. Schwab AL, Tuohy TM, Condie M, et al. Gonadal mosaicism and familial adenomatous polyposis. 3140

Fam Cancer. 2008;7(2):173-7. Epub 2007 Nov 18. PubMed PMID: 18026870. 3141

3142

3143

6.3 Behandeling 3144

6.3.1 Colon en rectum 3145

Colon en rectum (tekst 2008, update in 2014) 3146

3147

Inleiding 3148

Bij patiënten met klassieke adenomateuze polyposis ontstaan geleidelijk honderden tot duizenden 3149

adenomen in het colon en rectum. Indien onbehandeld leidt dit in bijna 100% van de gevallen tot 3150

colorectaal carcinoom op een leeftijd van gemiddeld 35-45 jaar. Dit betekent dat alle patiënten met 3151

klassieke FAP een colectomie moeten ondergaan. Er dient echter per individuele patiënt een 3152

beslissing genomen te worden over het tijdstip en het type van de operatie. Endoscopische 3153

surveillance is geïndiceerd vanaf jonge leeftijd òf vanaf het moment dat klinisch de diagnose 3154

adenomateuze polyposis gesteld wordt. Indien er multipele grotere poliepen ontstaan komt er een 3155

moment dat endoscopische surveillance niet meer betrouwbaar is en colectomie de aangewezen 3156

behandeling is geworden [Giardiello 2001, Kartheuser 2006]. Na deze operatie is het van belang dat 3157

zowel het restcolon als een eventuele pouch regelmatig endoscopisch gecontroleerd worden op 3158

adenomen, om de kans op een colorectaal of pouch-carcinoom verder te reduceren. Helaas wordt 3159

soms daarna een aanvullende behandeling (medicamenteus, endoscopisch of chirurgisch) ook 3160

wenselijk of noodzakelijk. Voor patiënten met AFAP en MAP zijn de adviezen minder strikt en sterk 3161

afhankelijk van het klinisch beeld: meestal komen deze personen op den duur aan een subtotale 3162

colectomie toe, maar soms zal het mogelijk zijn om ontwikkeling van colorectaal carcinoom door 3163

regelmatige poliepectomieën te voorkomen. 3164

3165


Endoscopische surveillance tot aan colectomie 3167

Endoscopische surveillance wordt geïndiceerd geacht vanaf het moment dat: 3168

1. de klinische diagnose adenomateuze polyposis wordt gesteld, 3169

2. de aanleg voor adenomateuze polyposis op DNA-niveau wordt vastgesteld (in principe vanaf 10-3170

12 jarige leeftijd) of 3171

3. de aanleg door middel van presymptomatische DNA-diagnostiek niet uitgesloten kan worden 3172

(indien er namelijk bij de indexpatiënt geen pathogene mutatie gevonden is, 50% risicodragers). 3173

Gezien de leeftijd waarop adenomen in het colon en rectum ontstaan, wordt door experts geadviseerd 3174

bij klassieke FAP op 10- tot 12-jarige leeftijd te beginnen met 2-jaarlijkse sigmoïdoscopie [Giardiello 3175

2001, The Polyposis Registry]. In geval van attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 3176

wordt geadviseerd surveillance op 18-jarige leeftijd te starten met 2-jaarlijkse coloscopie [Giardiello 3177

2001, The Polyposis Registry]. Voor MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) worden dezelfde 3178

surveillance adviezen gegeven. 3179

3180

3181

82


Behandeling voorafgaand aan colectomie 3182

Bij adenomateuze polyposis is er geen plaats voor primaire endoscopische behandeling van de 3183

colonadenomen. Mogelijke uitzonderingen op deze regel zouden kunnen worden gemaakt voor 3184

(oudere) patiënten met een zeer milde vorm van polyposis (AFAP of MAP). Patiënten met AFAP of 3185

MAP met slechts enkele poliepen, kunnen goed middels coloscopie en polypectomie worden vervolgd. 3186

[Vasen 2008, 3187

Voor primaire chemopreventie met NSAID's lijkt vooralsnog evenmin een rol te bestaan. In een 3188

gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek onder 41 jonge APC-mutatiedragers die bij 3189

aanvang van het onderzoek geen adenomen hadden leidde behandeling met sulindac niet tot een 3190

significante vertraging in het ontstaan van rectum-adenomen [Giardiello 2004]. 3191

3192

Chirurgische opties 3193

Er zijn drie chirurgische opties voor patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP): 3194

1. proctocolectomie met ileo-anale pouch anastomose (IPAA), 3195

2. colectomie met ileorectale anastomose (IRA), 3196

3. proctocolectomie met eindstandig ileostoma (EIS). 3197

In tabel 1 zijn de voor- en nadelen van de verschillende operatietechnieken samengevat. 3198

3199

Ad 1 Proctocolectomie met ileo-anale pouch anastomose (IPAA) 3200

De techniek om de ileum-pouch met het anale kanaal te anastomoseren, bestond in het begin van de 3201

jaren tachtig uit een mucosectomie en handgeknoopte anastomose. Daarna werd anastomosering 3202

met behulp van de ‘dubbele stapeling' techniek geïntroduceerd. Hiermee werd de procedure 3203

eenvoudiger en korter in tijd; ook de functionele resultaten waren beter [Kartheuzer 2006]. Nadeel van 3204

de dubbele stapeling techniek is het risico op achterlaten van rectumslijmvlies en daarmee ook een 3205

risico op ontwikkeling van adenomen en zelfs carcinoom [Slors 1995, Vrouenraets 2004]. Ook de 3206

klassieke mucosectomie heeft echter een risico op achterlaten van rectummucosa en ontwikkeling van 3207

poliepen. Er is een risico van 31-51% binnen 7-10 jaar na de dubbele stapeling techniek in vergelijking 3208

met een risico van 10-22% voor de mucosectomie en handgeknoopte anastomose (p= 0.03) [Van 3209

Duijvendijk 1999a]. 3210

3211

Ad 2 Colectomie en ileorectale anastomose (IRA) 3212

De IRA is, in vergelijking met IPAA, een relatief eenvoudige procedure met weinig complicaties en 3213

goede functionele resultaten met betrekking tot defaecatie-frequentie en continentie [Setti-Carraro 3214

1996, Van Duijvendijk 1999b, Van Duijvendijk 2000]. Daarnaast is de kans op postoperatieve 3215

seksuele en blaasstoornissen nihil. Tussen patiëntengroepen die een IRA dan wel een IPAA hebben 3216

ondergaan kon geen verschil in kwaliteit van leven worden aangetoond [Aziz 2006]. Het belangrijkste 3217

risico van de IRA is de ontwikkeling van een maligniteit in het achtergebleven rectum. Als er 3218

progressie van de polyposis in het rectum is kan alsnog een proctectomie geïndiceerd zijn. Het 3219

percentage patiënten dat tijdens follow-up een rectumcarcinoom ontwikkelt wordt in de literatuur 3220

opgegeven tussen 0-37%, hetzelfde percentage als voor patiënten die alsnog een proctectomie 3221

moeten ondergaan [de Cosse 1992, Nugent 1992, Vasen 1996]. 3222

3223

De kans, dat bij een patiënt in de toekomst alsnog een proctectomie moet worden verricht wordt zowel 3224

door het genotype als door het fenotype bepaald [Setti-Carraro 1996, Vasen 1996] 3225

Church vond een risico op het alsnog moeten ondergaan van een proctectomie tijdens de follow-up 3226

van 7,5% bij patiënten met minder dan 5 rectumadenomen en minder dan 100 colonadenomen maar 3227

bij geen van deze patiënten in verband met een carcinoom [Church 2001]. Patiënten met 5-20 3228

rectumadenomen hadden een kans op proctectomie van 13%, wanneer er meer dan 20 adenomen 3229

waren nam die kans toe tot 53% [Sinha 2010]. 3230

3231

Ad 3 Proctocolectomie met eindstandig ileostoma (EIS) 3232

In geval van een EIS kan in gespecialiseerde centra gekozen worden voor een ‘continent’ ileostoma 3233

(Kock pouch), waarbij een reservoir wordt gemaakt van het laatste deel van het ileum dat met een 3234

83


catheter te legen is. EIS is een procedure die sinds de introductie van de ileo-anale pouch procedure 3235

nauwelijks meer wordt toegepast als primaire behandeling; deze procedure wordt daarom in dit 3236

hoofdstuk verder buiten beschouwing gelaten. 3237

3238

Tabel 1. Voor- en nadelen van verschillende operatietechnieken voor FAP [Church 2006]64

. 3239

Operatie Indicaties Contra-indicaties Voordelen Nadelen

IPAA > 20

rectumadenomen

Colon- of

rectumcarcinoom

Slechte anale

sfincterfunctie

Geavanceerd

rectumcarcinoom

Zeer gering risico op

rectumcarcinoom

Voorkomt permanent

ileostoma

Surveillance noodzakelijk

Ook in pouch of op naad

kunnen recidief poliepen

en carcinoom voorkomen

en opnieuw operatief

ingrijpen kan noodzakelijk

zijn.

Continentie minder

Complexe procedure

Tijdelijk stoma kan

noodzakelijk zijn

IRA < 20

rectumadenomen

Colon- of

rectumcarcinoom

Gemakkelijke operatie

laparoscopisch

mogelijk

Goede functie

Laat rectum in situ met

carcinoomrisico

Lagere

levensverwachting ten

gevolge van risico op

rectumcarcinoom

Surveillance noodzakelijk

Mogelijk in tweede

instantie alsnog

proctectomie noodzakelijk

EIS > 20

rectumadenomen

Slechte anale

sfincterfunctie

Geavanceerd

rectumcarcinoom

Patiëntenvoorkeur Kleinste risico op GI

carcinoom

Kleinste

complicatierisico en

kleinste kans op

re-operatie

Blijvend stoma

Mogelijke stoma-

dysfunctie

of hernia

3240

Chirurgie voor patiënten met FAP is meestal profylactisch en daarnaast betreft het een jonge 3241

patiëntengroep. Laparoscopische procedures zijn daarom voor deze patiëntengroep een aantrekkelijk 3242

alternatief voor laparotomie. Het gaat hierbij om de korte termijn voordelen postoperatief in de vorm 3243

van versneld herstel [Vennix 2014]. Voorts is er een lange termijn voordeel van laparoscopische 3244

colorectale chirurgie in de vorm van lager percentage littekenbreuken en adhesie gerelateerde dunne 3245

darm obstructie [Bartels 2014]. Er zijn aanwijzingen dat de fertiliteit na laparoscopische IPAA beter is 3246

dan na open IPAA, wat relevant is voor de jonge vrouwelijke FAP patiënten [Bartels 2012]. Daarnaast 3247

zijn er aanwijzingen dat open chirurgie een hogere kans op het ontwikkelen van desmoïden geeft dan 3248

na laparoscopische chirurgie, zie ook hoofdstuk 6.3.3. Desmoïdtumoren [Vitellaro 2014]. Er is ook een 3249

gerandomiseerde trial waarin de laparoscopische IPAA wordt vergeleken met de open techniek, bij 30 3250

patiënten [Maartense 2004]. De conclusie van deze trial is dat een laparoscopische IPAA technisch 3251

mogelijk is met gelijkblijvende morbiditeit. Postoperatief was er geen significant verschil in kwaliteit van 3252

leven tussen beide groepen. De patiënten in de laparoscopische groep het cosmetische resultaat wel 3253

significant beter. 3254

3255


84


Surveillance na colectomie 3256

Surveillance na IRA 3257

Er bestaat een relatie tussen de ernst van de rectale polyposis (het aantal adenomen) en de kans op 3258

een rectumcarcinoom na IRA. De kans op een rectumcarcinoom na IRA wordt afhankelijk van de 3259

endoscopische surveillance op 12-43% geschat, maar het betreft hier oude series waarin veel 3260

patiënten met multipele rectumadenomen zaten die tegenwoordig een IPAA zouden krijgen [de Cosse 3261

1992, Nugent 1992, Vasen 1996, Bertario 2000, Church 2001, Church 2003]. Er zijn geen 3262

prospectieve onderzoeken gepubliceerd waarin de optimale frequentie van endoscopische 3263

surveillance van het restrectum na een IRA is bestudeerd. Experts adviseren een halfjaarlijkse tot 3264

éénjaarlijkse surveillance middels rectosigmoïdoscopie [Giardiello 2001, Church 2003]. 3265

3266

Surveillance na IPAA 3267

Patiënten met FAP hebben na een colectomie met ileo-anale pouchreconstructie (IPAA) nog steeds 3268

een risico op adenomen en carcinomen [Friederich 2008]. Deze kunnen ontstaan in het natieve 3269

colonslijmvlies op de ileo-anale naad of in de pouch zelf [Kartheuser 2006]. 3270

Het risico op adenomen ter plaatse van de ileo-anale naad is groter bij de dubbel-gestapelde pouch 3271

dan bij de handgenaaide pouch. In een internationale studie van Van Duijvendijk was het cumulatief 3272

risico op adenomen na een follow-up van 7 jaar 31% versus 10% [Van Duijvendijk 1999a]. In een 3273

Amerikaans onderzoek was het cumulatief risico op adenomen na een follow-up van 4 tot 6 jaar 28% 3274

versus 14% [Remzi 2001]. De kans op adenomen in de pouch neemt vanaf het tijdstip van operatie 3275

geleidelijk toe, waarbij prevalenties van 8-62% zijn gerapporteerd [Kartheuser 2006]. In een 3276

Nederlandse studie ontwikkelden 45% van de patiënten een adenoom. Maligne ontaarding hiervan 3277

was echter zeldzaam (1% na 10 jaar), wat mogelijk ook het gevolg is van de adequate controles met 3278

poliepectomieën [Friederich 2008]. 3279

Er zijn geen prospectieve onderzoeken gepubliceerd over de effectiviteit van surveillance bij patiënten 3280

met een IPAA. Toch wordt jaarlijkse endoscopische surveillance van de pouch geadviseerd 3281

[Kartheuser 2006, Church 2006]. Enkele auteurs adviseren het interval te verkorten tot een half jaar 3282

als er adenomen met ernstige dysplasie aanwezig zijn [Kartheuser 2006]. 3283

3284

Surveillance na proctocolectomie met ileostoma 3285

Er zijn enkele patiënten beschreven met adenomen in het ileostoma. De kans, dat adenomen in het 3286

ileostoma ontstaan lijkt echter gering [Attanoos 1995]. 3287

3288

Behandeling van adenomen na colectomie 3289

Adenomen na IRA 3290

Volgens experts is regelmatige surveillance van het rectum noodzakelijk. Hierbij zouden grote 3291

adenomen ( > 5 mm) endoscopisch verwijderd moeten worden en bij hoog-risico adenomen (met 3292

hooggradige dysplasie of > 20 in aantal) zou een proctectomie verricht moeten worden [Church 2006]. 3293

Ook het aantal poliepen kan een reden zijn voor het adviseren van een protectomie. 3294

Er lijkt een rol te bestaan voor chemopreventie bij patiënten met FAP die na een subtotale colectomie 3295

met ileorectale anastomose multipele rectumadenomen hebben. In deze groep zijn enkele 3296

dubbelblinde gecontroleerde studies gepubliceerd [Steinbach 2000, Labayle 1991, Higuchi 2003] 3297

waarbij NSAID´s of eicosapentaeenzuur een gunstig effect op de dichtheid van de adenomen hadden 3298

[Steinbach 2000, Labayle 1991, Higuchi 2003].Er is echter geen bewijs dat hiermee het risico op een 3299

rectumcarcinoom afneemt, aangezien er alleen korte-termijn studies zijn gerapporteerd. Er zijn zelfs 3300

rectumcarcinomen beschreven tijdens toediening van een NSAID [Meyskens 2002]. Het is ook nog 3301

onduidelijk of de remming van de adenoomgroei door NSAID's een tijdelijk of blijvend effect is. Voorts 3302

is de therapietrouw bij NSAID-gebruik niet optimaal en moest in de prospectieve onderzoeken een 3303

belangrijk deel van de patiënten de medicatie staken wegens bijwerkingen. Alle NSAID's hebben 3304

risico's bij korte en langere termijn gebruik, waaronder gastro-intestinale complicaties (ulcuslijden) en 3305

nierfunctiestoornissen. 3306

3307

3308

85


Adenomen na IPAA 3309

Er zijn slechts enkele case-reports verschenen over de endoscopische behandeling van adenomen in 3310

de pouch. Het lijkt voor de hand te liggen dezelfde indicaties voor operatieve behandeling als bij IRA 3311

aan te houden. Experts adviseren pouch-excisie te overwegen indien het aantal adenomen groot 3312

wordt (waardoor surveillance moeilijk wordt), evenals bij adenomen met hooggradige dysplasie 3313

[Kartheuser 2006]. Adenomen op de ileo-anale naad van de pouch zijn endoscopisch lastig te 3314

verwijderen, maar kan in centra met expertise met een transanale chirurgische of endoscopische 3315

resectie worden verricht. Bij een grote rand natief colonslijmvlies met multipele adenomen valt een re-3316

operatie van de pouch te overwegen [Kartheuser 2006]. 3317

Over medicamenteuze secundaire profylaxe van adenomen bij pouches zijn geen prospectieve 3318

studies beschreven. Vooralsnog lijkt er geen plaats voor medicamenteuze interventie. 3319

3320

Conclusies 3321


In geval van klassieke FAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 10 tot 12 jaar 3323

middels sigmoïdoscopie geadviseerd. 3324


, Polyposis Registry 2006 263

3325

3326

In geval van AFAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 18 jaar middels 3327

coloscopie geadviseerd. Voor MAP wordt in de literatuur een zelfde surveillance schema als bij AFAP 3328

geadviseerd 3329



, Vasen 2008, mening werkgroepleden 3330

3331

Behandeling voorafgaand aan de colectomie 3332

Gezien het hoge risico op colorectaal carcinoom is de aangewezen behandeling voor patiënten met 3333

klassieke adenomateuze polyposis een (procto)colectomie. Op basis van de bevindingen bij 3334

endoscopische surveillance kan het moment van operatie worden bepaald. 3335


, Kartheuser 2006 172

3336

3337

De werkgroep is van mening dat er voorafgaand aan colectomie bij FAP geen indicatie voor 3338

endoscopische of medicamenteuze behandeling bestaat. 3339

Niveau 4: C Giardiello 2004 122

, D Fornasarig 2006 109

, Leite 2005 197

3340

3341

Chirurgische opties: 3342

De werkgroep is van mening dat een (procto)colectomie is geïndiceerd bij alle patiënten met 3343

adenomateuze polyposis bij wie het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance van 3344

het colon onmogelijk maken. De operatie wordt bij voorkeur uitgesteld tot volwassen leeftijd, maar het 3345

optimale tijdstip kan per patiënt verschillen. 3346


, Kartheuser 2006 172

3347

3348

De keuze van de operatie: 3349

Er zijn aanwijzingen dat de keuze van de operatie, colectomie en ileorectale anastomose (IRA) versus 3350

proctocolectomie met ileo-anale pouch anastomose (IPAA), bepaald dient te worden door het aantal 3351

poliepen in het rectum. Meer dan 20 adenomen, grote poliepen (˃ 5 mm), tapijtvorming van poliepen 3352

en ernstige dysplasie zijn goede redenen om primair een IPAA te adviseren. 3353

Niveau 3: C Church 2003 62

, D Church 2006 64

3354

3355

Het is aangetoond dat bij IPAA zowel de mucosectomie met handgeknoopte anastomose als de 3356

anastomose met de dubbele stapeling techniek een risico heeft op achterblijven van rectum-mucosa 3357

en daarmee op ontwikkeling van poliepen en zelfs maligniteit. Dit risico is bij de dubbele stapeling 3358

techniek significant hoger. De dubbele stapeling techniek is echter eenvoudiger en sneller uit te 3359

voeren en geeft betere functionele resultaten. Een keuze voor één van beide technieken zal ook te 3360

maken hebben met het aantal poliepen in het meest distale deel van het rectum. 3361




















86


Niveau 2: B Van Duijvendijk 1999 96

, Remzi 2001 271

3362

3363

De werkgroep is van mening dat bij recidief poliepen in de ano-rectale cuff het vaak mogelijk is deze 3364

poliepen endoscopisch te verwijderen. Indien dit niet mogelijk blijkt is chirurgisch transanaal strippen 3365

van achtergebleven mucosa na de dubbele stapeling techniek is vaak mogelijk. 3366


3368

Laparoscopische colectomie met pouch reconstructie is de operatie van keuze. Het heeft de korte en 3369

lange termijn voordelen postoperatief in de vorm van versneld herstel, een lager percentage 3370

littekenbreuken en adhesie gerelateerde dunne darm obstructie en minder fertiliteitsproblemen. 3371

Daarnaast is er niet alleen is het cosmetisch resultaat bij laparoscopische resectie beter, maar er zijn 3372

aanwijzingen dat ook het mogelijk risico op intra-abdominale desmoïdtumoren lijkt lager. 3373

Niveau 3: Vennix 2014, Bartels SA 2014 en 2012, Maartense 2004, Vitellaro 2014 3374

3375


Na subtotale colectomie met IRA adviseert de werkgroep ½ - 1 jaarlijkse surveillance van het 3377

rectosigmoïd. 3378

Niveau 4: D Giardello 2001 121


3379

3380

Na totale colectomie met ileo-anale pouch adviseert de werkgroep ½-1 jaarlijkse surveillance. 3381

Niveau 4: D Kartheuser 2006 172

, Church 2006 64

3382

3383

De werkgroep is van mening dat er geen advies kan worden gegeven over surveillance van het stoma 3384

en terminaal ileum na proctocolectomie en eindstandig ileostoma. Adenomen met hooggradige 3385

dysplasie kunnen wel voorkomen in dit gebied, maar de prevalentie lijkt laag. 3386

Niveau 4: D Attanoos 1995 15

3387

Behandeling na colectomie 3388

De werkgroep is van mening dat in geval van adenomen in het rest-rectum of de pouch na colectomie 3389

kunnen deze endoscopisch verwijderd worden. Indien deze op de ileo-anale naad ontstaan, en 3390

multipel of groot zijn, dient chirurgische mucosaresectie overwogen te worden. 3391

Niveau 4: D Church 2006 64

, Karthauser 2006 172

3392

3393

De werkgroep is van mening dat er mogelijk een rol bestaat voor chemopreventie met behulp van 3394

NSAID's bij patiënten met adenomen in het restrectum na ileorectale anastomose. Aangezien er 3395

alleen korte-termijn studies zijn verricht is er echter geen bewijs dat hiermee het risico op een 3396

rectumcarcinoom afneemt en er zijn wel bijwerkingen. 3397

Niveau 3: B Steinbach 2000 310

, Labayle 1991 193

, Higuchi 2003 149

3398

3399

Overwegingen 3400

Aangezien de operatieve ingrepen bij FAP hoog-complexe, laag-volume type chirurgie betreffen, 3401

dienen genoemde operaties bij patiënten met adenomateuze polyposis in expertisecentra te worden 3402

verricht. 3403

3404

Proctocolectomie 3405

Proctocolectomie en een IPAA heeft de voorkeur als een primaire operatie voor FAP patiënten die 3406

geen technische of medische contra-indicaties hebben om deze operatie te ondergaan. 3407

De keuze voor een proctocolectomie wordt gemaakt, omdat de kans om een aanvullende 3408

proctectomie binnen 30 jaar te moeten ondergaan ongeveer 50% is. De operatie wordt bij voorkeur 3409

uitgesteld tot na de middelbare-schoolleeftijd. 3410

3411

Colectomie en ileorectale anastomose (IRA) 3412

Het cumulatieve risico op een rectumcarcinoom is 24% op 30 jaar na colectomie met IRA en de kans 3413




















87


om ten gevolge van een rectumcarcinoom te overlijden 30 jaar na colectomie met IRA is 9%. 3414

[Koskenvuo 2014] 3415

3416

Indien er minder dan 20 adenomen in het rectum aanwezig zijn dan is IRA op indicatie eventueel een 3417

optie [Koskenvuo 2010]. 3418

3419

Patiënten die een attenuated FAP hebben vormen een groep waarbij een colectomie met een IRA een 3420

optie blijft. [Knudsen 2010]. Bij een subgroep van patiënten met FAP met een milder fenotype, 3421

attenuated FAP, wordt een profylactische colectomie en ileorectale anastomose aanbevolen op de 3422

leeftijd van 20-25 jaar [Knudsen 2010]. 3423

3424

Er is geen prospectief onderzoek naar de waarde van de verschillende surveillance-adviezen 3425

voorhanden. De adviezen zijn gebaseerd op pragmatische overwegingen en gegevens over de leeftijd 3426

waarop de adenomen bij de meeste polyposis-patiënten ontstaan. Uitzonderingen zouden kunnen 3427

worden gemaakt. Bijvoorbeeld door eerder te starten met surveillance in families waarin 3428

coloncarcinomen op zeer jonge leeftijd zijn voorgekomen, zoals beschreven voor personen met de 3429

1309-deletie van het APC-gen. 3430

3431

Een studie uit Finland liet zien dat uiteindelijk de helft van de patiënten met een IRA uiteindelijk een 3432

proctocolectomie ondergaat. Een kwart van de patiënten onderging de proctocolectomie in verband 3433

met een maligniteit of verdenking op maligniteit in het rectum [Koskenvuo 2014]. 3434

3435

Chromo-endoscopie maakt kleine adenomen beter zichtbaar 38

183

. Het betreft een gemakkelijk 3436

toepasbare techniek die bijvoorbeeld van belang zou kunnen zijn bij het stellen van een diagnose bij 3437

een persoon met adenomateuze polyposis zonder pathogene mutatie in de familie (als er nog slechts 3438

heel kleine adenomen zijn). 3439

3440

Er lijkt bij patiënten met status na proctocolectomie en eindstandig ileostoma een laag risico op 3441

poliepen en carcinomen in het ileum te bestaan. Derhalve wordt voor deze personen op dit moment 3442

geen ileum-surveillance geadviseerd, tenzij er sprake is van een Koch’s pouch. 3443

3444

In een Italiaanse studie werd bij 13% van de patiënten die een open colectomie hadden ondergaan 3445

een desmoïd binnen 5 jaar gediagnosticeerd. Bij de laparoscopische groep was dat slechts 4% 3446

[VitellaroDe 2014]. 3447

3448

Aanbevelingen 3449

Surveillance tot aan colectomie 3450

Er wordt geadviseerd om bij mutatiedragers of risicodragers van klassieke FAP regelmatig 3451

endoscopische surveillance te verrichten: vanaf 10-12 jaar tweejaarlijks middels sigmoïdoscopie. 3452

3453

Er wordt geadviseerd bij mutatiedragers of risicodragers van AFAP of MAP endoscopische 3454

surveillance te verrichten: vanaf 18 jaar tweejaarlijks middels coloscopie. 3455

3456

Behandeling voorafgaand aan de colectomie 3457

De werkgroep is van mening dat de aangewezen behandeling voor patiënten met adenomateuze 3458

polyposis proctocolectomie is. Voorafgaand aan deze operatie is endoscopische of medicamenteuze 3459

behandeling niet geïndiceerd. 3460

3461

Chirurgische opties: (procto)colectomie 3462

Een proctocolectomie is geïndiceerd bij alle patiënten met adenomateuze polyposis bij wie het aantal 3463

en de grootte van de poliepen adequate surveillance van het colon en het rectum onmogelijk maken of 3464

een (colo)rectaalcarcinoom hebben. Voor een colectomie en ileorectale anastomose (IRA) kan worden 3465

gekozen indien er minder dan 20 adenomen in het rectum zijn en er bereidheid is op adequate 3466



88


endoscopische follow-up. De operatie wordt bij voorkeur uitgesteld tot na de middelbare-schoolleeftijd. 3467

3468

Patiënten die een attenuated FAP hebben vormen een groep waarbij een colectomie met een IRA een 3469

optie blijft. 3470

3471

Operatie technieken: 3472

Met betrekking tot de anastomose techniek, mucosectomie en handgeknoopt versus dubbele 3473

stapeling, is onvoldoende bewijs voorhanden om een duidelijke aanbeveling voor één van beide 3474

procedures te doen. Beide technieken hebben voor- en nadelen, en keuze dient mede af te hangen 3475

van aantal en grootte van de adenomen in de meest distale 2 cm van het rectum en de functionaliteit 3476

met betrekking tot continentie. 3477

3478

Een laparoscopische proctocolectomie met IPAA heeft zowel korte als lange termijn voordelen ten 3479

opzichte van een open procedure en is daarom de techniek van eerste keuze indien er geen 3480

technische of medische contra-indicaties zijn. 3481

3482


Na subtotale colectomie bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van het rectosigmoïd, 3484

frequentie is mede afhankelijk van aantal en grootte van adenomen in rectum. 3485

3486

Na proctocolectomie met ileo-anale pouch bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van de 3487

pouch en cuff. Een en ander is afhankelijk van het aantal poliepen dat wordt gevonden. 3488

3489

Behandeling na colectomie 3490

De werkgroep is van mening dat grotere adenomen (> 5 mm) in restrectum, pouch of cuff 3491

endoscopisch verwijderd dienen te worden. Indien dit onmogelijk is dient chirurgische behandeling 3492

overwogen worden. 3493

3494

Bij patiënten met multipele adenomen in restrectum of pouch kan chemopreventie met behulp van 3495

NSAID’s geadviseerd worden. 3496

3497


1. Bartels SA, Vlug MS, Hollmann MW, et al. Collaborative LAFA Study Group. Small bowel 3499

obstruction, incisional hernia and survival after laparoscopic and open colonic re 3500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bartels+Br+J+Surg+2014%3B+101%3A+1153-3501

9section (LAFA study). Br J Surg. 2014 Aug;101(9):1153-9. doi: 10.1002/bjs.9585. Epub 2014 Jun 3502

30. 3503

2. Bartels SA, DʼHoore A, Cuesta MA, et al. Significantly increased pregnancy rates after 3504

laparoscopic restorative proctocolectomy: a cross-sectional study. Ann Surg. 2012 3505

Dec;256(6):1045-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e318250caa9.# 3506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bartels+Ann+Surg+2012%3A1045-8. 3507

3. Koskenvuo L, Renkonen-Sinisalo L, Järvinen HJ, Lepistö A. Risk of cancer and secondary 3508

proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Int J 3509

Colorectal Dis. 2014 Feb;29(2):225-30. 3510

4. Sinha A, Tekkis PP, Rashid S, Phillips RK, Clark SK. Risk factors for secondary proctectomy in 3511

patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2010;97(11):1710-5. 3512

5. Schiessling S, Leowardi C, Kienle P, Antolovic D, Knebel P, Bruckner T, Kadmon M, Seiler CM, 3513

Büchler MW, Diener MK, Ulrich A. Laparoscopic versus conventional ileoanal pouch procedure in 3514

patients undergoing elective restorative proctocolectomy (LapConPouch Trial)-a randomized 3515

controlled trial. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):807-16. 3516

6. Knudsen AL, Bülow S, Tomlinson I, Möslein G, Heinimann K, Christensen IJ; AFAP Study Group. 3517

Attenuated familial adenomatous polyposis: results from an international collaborative study. 3518

Colorectal Dis. 2010 Oct;12(10 Online):e243-9. 3519

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bartels+Ann+Surg+2012%3A1045-8

89


7. Nieuwenhuis MH, Lefevre JH, Bülow S Family history, surgery, and APC mutation are risk factors 3520

for desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: an international cohort study. Dis Colon 3521

Rectum. 2011 Oct;54(10):1229-34. doi: 10.1097/DCR.0b013e318227e4e8, 3522

8. Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Evaluation of management of desmoid 3523

tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 3524

4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9. 3525

9. von Roon AC, Will OC, Man RF, et al. Mucosectomy with handsewn anastomosis reduces the risk 3526

of adenoma formation in the anorectal segment after restorative proctocolectomy for familial 3527

adenomatous polyposis. Ann Surg. 2011 Feb;253(2):314-7. doi: 10.1097/SLA.0b013e318f3f498. 3528

10. Tajika M, Niwa Y, Bhatia V, Tanaka T, Ishihara M, Yamao K. Risk of ileal pouch neoplasms in 3529

patients with familial adenomatous polyposis.World J Gastroenterol 3530

11. Sinha A, Tekkis PP, Rashid S, Phillips RK, Clark SK. Risk factors for secondary proctectomy in 3531

patients with familial adenomatous polyposis.Br J Surg. 2010 Nov;97(11):1710-5. 3532

12. Friederich P, de Jong AE, Mathus-Vliegen LM, Dekker E, Krieken HH, Dees J, Nagengast FM, 3533

Vasen HF. Risk of developing adenomas and carcinomas in the ileal pouch in patients with familial 3534

adenomatous polyposis.Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Nov;6(11):1237-42. 3535

13. West NJ, Clark SK, Phillips RK, et al. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and 3536

size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. 3537

14. Vennix S, Pelzers L, Bouvy N, et al. Laparoscopic versus open total mesorectal excision for rectal 3538

cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 15;4:CD005200. doi: 3539

10.1002/14651858.CD005200.pub3. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24737031 3540

15. Vitellaro M, Sala P, Signoroni S, Radice P, et al. Risk of desmoid tumours after open and 3541

laparoscopic colectomy in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2014 3542

Apr;101(5):558-65 3543

3544

6.3.2 Duodenum 3545

(tekst 2008, update in 2014) 3546

3547


Risico op duodenumcarcinoom 3549

Het tijdig verrichten van een profylactische colectomie bij patiënten met FAP heeft geleid tot een 3550

sterke afname in de incidentie van colorectaal carcinoom bij deze patiënten en daardoor tot een 3551

verbeterde prognose [Bulow 1995]. In de afgelopen decennia zijn de doodsoorzaken van patiënten 3552

met FAP dan ook geleidelijk veranderd; desmoïdtumoren en duodenumcarcinomen zijn de 3553

belangrijkste doodsoorzaken [Arvanitis 1990]. Duodenale poliepen komen bij ongeveer 90% van de 3554

patiënten met FAP voor, duodenumcarcinoom bij slechts ongeveer 5% van alle patiënten [Bulow 3555

2004, Saurin 2002]. Een gevorderde leeftijd en een mutatie in de centrale regio van het APC-gen zijn 3556

risicofactoren voor de ontwikkeling van ernstige duodenale polyposis [Spigelman 1989]. Om het risico 3557

op duodenumcarcinoom vast te stellen wordt regelmatige endoscopische surveillance geadviseerd. 3558

3559

Spigelman classificatie 3560

De ernst van de duodenale polyposis wordt bepaald aan de hand van een endoscopisch en 3561

histologisch scoringssysteem: de Spigelman-classificatie [Spigelman 1989]. In deze classificatie 3562

worden punten gegeven voor het aantal, de maximale grootte, de histologische opbouw en de mate 3563

van dysplasie van de duodenale laesies met een score van 0-12 punten resulterend in oplopende 3564

mate van ernst: Spigelman-stadium 0-IV (zie figuur 1). Er bestaat een relatie tussen het Spigelman-3565

stadium en de kans op het ontwikkelen van een duodenumcarcinoom. In een prospectief onderzoek 3566

bij ruim 100 patiënten was voor patiënten met Spigelman-stadium IV het risico op 3567

duodenumcarcinoom gedurende 10 jaar 36%, voor patiënten met lagere Spigelman-stadia was het 3568

risico veel kleiner (2% voor stadium III, 2% voor stadium II, en 0% voor stadium I en 0) [Groves 2002]. 3569

3570

90


Figuur 1. Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman (1989). 3571

3572

3573

Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld. 3574

3575

Surveillance 3576

Om het risico op duodenumcarcinoom voor een individuele patiënt vast te stellen wordt regelmatige 3577

endoscopische surveillance van het duodenum geadviseerd, op geleide van Spigelman classificatie. 3578

De adviezen zijn gebaseerd op prospectief cohort-onderzoek en expert opinion. De effectiviteit van 3579

deze surveillance is echter niet bekend. 3580

3581

De adenomen in het duodenum bevinden zich vooral ter plaatse en rondom de papil (papiladenoom, 3582

peripapillair adenoom); om die reden dient vooral ook dit gebied goed in beeld gebracht te worden. Dit 3583

is de reden dat bij deze patiëntengroep naast een gastroscopie met voorwaartskijkende scoop ook 3584

een endoscopie met zijwaartskijkende scoop (ERCP-scoop) moet worden verricht. 3585

Bij elke surveillance gastroduodenoscopie dienen alle duodenale adenomen geteld, opgemeten en 3586

gebiopteerd te worden waarna het Spigelman-stadium kan worden berekend. Waakzaamheid is 3587

geboden bij eventuele biopsie van de papil gezien de grotere complicatiekans. En de papil dient los 3588

beschreven te worden, omdat deze in sommige gevallen ook de surveillance termijn kan bepalen. 3589

In geval van Spigelman stadium IV, papiladenomen of hooggradig dysplastische adenomen moet 3590

therapie overwogen worden [Bulow 2004, Saurin 2002, Groves 2002]. Verder bepaalt het Spigelman-3591

stadium ook het interval tot de volgende surveillance gastroduodenoscopie. Omdat patiënten met een 3592

hoger Spigelman-stadium een hoger risico op duodenumcarcinoom hebben wordt bij oplopend 3593

stadium een korter interval gehanteerd (bijvoorbeeld: stadium 0 en I: 5 jaar en stadium IV: ½ jaar; 3594

maar dient therapie overwogen te worden, zie ook aanbevelingen) [Groves 2002, Gallagher 2006, 3595

Cruz-Correa 2003]. Deze intervallen zijn gebaseerd op expert opinion. Dit geldt ook voor de leeftijd 3596

waarop geadviseerd wordt met surveillance te starten: voor patiënten met FAP vanaf 25-30 jaar 3597

[Groves 2002, Gallagher 2006, Cruz-Correa 2003]. Bij patiënten met AFAP en MAP kan mogelijk op 3598

Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman

(1989). Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld

Bevindingen bij duodenoscopie

Aantal leasies:1-4: 1 punt

5-10: 2 punten>10: 3 punten

Maximum grootte:1-4 mm: 1 punt

5-10 mm: 2 punten>10mm: 3 punten

Histologie:Tubulair: 1 punt

Tubulovilleus: 2 puntenVilleus: 3 punten

Dysplasie:Licht: 1 punt*

Matig: 2 punten*Ernstig: 3 punten **

Optelsom van punten

0: stadium 0 1-4: stadium I 5,6: stadium II 7,8: stadium III 9-12: Stadium IV

*laaggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015) ** hooggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015)


91


hogere leeftijd met surveillance aangevangen worden, maar gegevens hierover ontbreken nog. 3599

3600

Tabel 1. Surveillance-intervallen voor endoscopische surveillance van het duodenum bij FAP, 3601

AFAP en MAP-patiënten. 3602

Spigelman-stadium Interval

0 & I 5 jaar

II 3 jaar

III 1 jaar

IV overweeg behandeling, anders ½ jaar

3603

Bij deze surveillance gastroduodenoscopieën wordt geadviseerd ook inspectie van de maag uit te 3604

voeren. Bij deze patiënten is in de fundus en het corpus meestal sprake van fundic gland polyps 3605

waartussen zich adenomen kunnen bevinden. In het antrum komen eveneens adenomen voor. 3606

3607

Het merendeel van de patiënten met FAP heeft ‘fundic gland polyps' in de fundus en het corpus van 3608

de maag. Dit zijn geen adenomen, maar cystische klierbuisdilataties. Zij hebben een zeer laag risico 3609

op maligne ontaarding; er zijn slechts twee gevallen van maligne ontaarding van ‘fundic gland' 3610

poliepen in de Westerse literatuur beschreven [Gallagher 2006]. Derhalve dient tijdens surveillance-3611

endoscopie ook inspectie van de fundic gland polyps plaats te vinden en dienen de poliepen die 3612

afwijkend ogen gebiopteerd te worden. Patiënten met FAP hebben ook een verhoogde kans op 3613

adenomen in de maag, welke zich dan meestal in het antrum bevinden [Gallagher 2006]. Het 3614

natuurlijk beloop van deze adenomen is niet bekend maar verwijdering moet overwogen worden. 3615

3616

Behandeling 3617

Het optimale moment voor behandeling van duodenale polyposis is bij gebrek aan goede gegevens 3618

moeilijk te bepalen. Uiteraard zal behandeling noodzakelijk zijn als er bij surveillance een 3619

duodenumcarcinoom wordt aangetroffen. Bij patiënten met duodenale polyposis Spigelman-stadium 3620

IV werd een risico op een duodenumcarcinoom van 36% in de eerste 10 jaar gerapporteerd. Daarom 3621

moet behandeling in deze groep zeker overwogen worden [Groves 2002]. 3622

3623

Tevens lijkt het logisch behandeling bij patiënten met een advanced adenoom of een papil-adenoom 3624

of een groot adenoom te overwegen. Hierover zijn echter geen prospectieve gegevens voor handen. 3625

De kans dat een hooggradig dysplastisch adenoom of papiladenoom zich tot een carcinoom 3626

ontwikkelt, is onbekend. Er zijn verschillende behandelingsopties: chemopreventie, endoscopische 3627

behandeling en chirurgie. 3628

3629

Chemopreventie 3630

Van verschillende medicijnen is het effect op duodenale polyposis bij FAP-patiënten bestudeerd. 3631

Sulindac lijkt weinig tot geen effect te hebben [Nugent 1993, Richard 1997, Sermijn 2004]. Celecoxib 3632

(een COX-2 antagonist) in een dosering van 800 mg per dag resulteerde in een afname van de ernst 3633

van de duodenale polyposis [ Phillips 2002]. Er zijn echter geen lange-termijn resultaten van deze 3634

medicatie bekend; evenmin is duidelijk of zo het ontstaan van duodenumcarcinoom kan worden 3635

voorkómen. Daarnaast is recent aangetoond dat sommige COX-2 antagonisten het risico op ernstige 3636

cardiovasculaire ziekte doen toenemen. Dit geldt overigens niet voor alle selectieve COX-2 3637

antagonisten (waaronder celecoxib), maar wel voor een aantal niet-selectieve NSAID's [Fuchs 1994]. 3638

3639

Endoscopische behandeling 3640

Endoscopische behandeling van duodenale polyposis bij FAP-patiënten is een minimaal invasieve 3641

therapie en zou een goed alternatief voor operatie kunnen zijn. Gezien het feit dat de aandoening 3642

multifocaal is, zal het echter niet haalbaar zijn recidieven te voorkómen. Derhalve zal deze 3643

behandeling herhaaldelijk moeten worden toegepast. Tot op heden zijn er echter weinig prospectieve 3644

92


gegevens over endoscopische behandeling bij deze patiëntengroep verzameld [Brosens 2005]. Het 3645

St. Marks' Hospital in Londen rapporteerde regelmatige endoscopische behandeling middels 3646

endoscopische mucosale resectie en Argon-plasma coagulatie bij 28 FAP-patiënten [Latchford 2006]. 3647

Met deze therapie nam het Spigelman stadium bij 8 patiënten af, bij 12 bleef het stadium onveranderd, 3648

8 patiënten waren nog niet geëvalueerd. Bij geen van de patiënten nam het stadium toe. De 3649

behandeling bleek tevens veilig: er traden enkele bloedingen op, maar geen ernstige complicaties. In 3650

deze serie patiënten werd geen endoscopische ampullectomie verricht, terwijl een papiladenoom juist 3651

een frequente bevinding bij FAP-patiënten is en mogelijk een hoog risico heeft op maligne ontaarding. 3652

Endoscopische ampullectomie bij FAP-patiënten is wel in de literatuur beschreven, maar uitsluitend in 3653

retrospectieve patiëntenseries. In een retrospectieve analyse van 59 FAP-geassocieerde ampullaire 3654

laesies resulteerden multipele sessies ablatieve therapie in slechts 34% van de gevallen in normale 3655

histologie [Norton 2001]. Het was een veilige procedure met slechts enkele complicaties. De plaatsing 3656

van een plastic endoprothese in de ductus pancreaticus in aansluiting aan de ampullectomie deed het 3657

risico op pancreatitis aanzienlijk afnemen [Han 2006]. Of endoscopische behandeling uiteindelijk een 3658

operatie kan voorkómen en het lange- termijnrisico op duodenumcarcinoom inderdaad reduceert zal 3659

pas na een lange follow-up periode duidelijk worden. 3660

3661

Chirurgie 3662

Chirurgische behandeling van duodenale polyposis betreft lokale adenoomexcisie of chirurgische 3663

verwijdering van het gehele duodenum. 3664

3665

Adenoomexcisie 3666

De chirurgische transduodenale poliep-excisie is een procedure met lage morbiditeit en mortaliteit 3667

[Heiskanen 1999]. Hierbij kunnen 1 of 2 grote adenomen worden verwijderd die endoscopisch niet te 3668

verwijderen zijn. Ook bij deze ingreep komen recidieven voor. Door de toenemende endoscopische 3669

mogelijkheden is het de verwachting dat deze chirurgische behandeling steeds minder zal worden 3670

toegepast [Brosens 2005, Heiskanen 1999]. 3671

3672

Duodenectomie 3673

Radicale chirurgische behandeling waarbij het gehele duodenum wordt verwijderd bestaat uit 3674

pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie. Deze operatietechnieken bieden 3675

een definitieve genezing voor niet-invasief duodenumcarcinoom en ernstig dysplastische adenomen, 3676

maar hebben een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Zelfs in ‘centers of excellence' heeft een 3677

profylactische pancreaticoduodenectomie een risico van 6% op procedure-gerelateerde mortaliteit 3678

[Van Oostrom 2006, Gallagher 2004]. In vier Nederlandse academische ziekenhuizen ondergingen in 3679

totaal 23 FAP-patiënten tussen 2000 en 2005 een pancreassparende duodenectomie [De Castro 3680

2008]. Bij 70% van deze patiënten traden complicaties op, waarbij één patiënt uiteindelijk overleed. 3681

Vergeleken met een Nederlands cohort dat in dezelfde periode wegens een papilcarcinoom een 3682

pancreaticoduodenectomie onderging was het risico op complicaties en mortaliteit gelijk. 3683

3684

Conclusies 3685

Surveillance 3686

Er zijn aanwijzingen dat bijna alle FAP-patiënten duodenale adenomen krijgen. Het lifetime risk op 3687

duodenumcarcinoom is naar schatting 5%. 3688

Niveau 3: C Spigelman 1989 307

3689

3690

Er zijn aanwijzingen dat de effectiviteit van een surveillance programma prospectief onvoldoende 3691

bewezen is. In de literatuur wordt wel regelmatige endoscopische surveillance van het duodenum 3692

geadviseerd, op geleide van de Spigelman classificatie. 3693

Niveau 3: C Groves 2002 131

, D Hirota 2006 150

3694

3695

Bij patiënten met duodenale polyposis is de werkgroep van mening dat surveillance endoscopieën 3696

zowel met voor- als met zijwaartskijkende endoscoop te worden verricht om ook de papil goed in 3697






93


beeld te krijgen. 3698


3700

Er zijn aanwijzingen dat ter beoordeling van de mate van ernst van duodenale polyposis een 3701

endoscopisch en pathologisch scoringssysteem dient te worden gehanteerd: de Spigelman-3702

classificatie. Het risico op het ontwikkelen van een duodenumcarcinoom is afhankelijk van het 3703

Spigelman-stadium. 3704

Niveau 3: C Spigelman 1989 307

, Groves 2002 131

3705

3706

Er zijn aanwijzingen dat de noodzakelijke frequentie van surveillance van het duodenum wordt 3707

bepaald door het Spigelman-stadium en is hoger bij een oplopend stadium. 3708


, D Gallagher 2006 117

, Cruz-Correa 2003 78

3709

3710

Het merendeel van de patiënten met FAP heeft ‘fundic gland' poliepen in de fundus en het corpus van 3711

de maag. Deze fundic gland poliepen hebben een zeer laag risico op maligne ontaarding. Patiënten 3712

met FAP hebben ook een verhoogde kans op adenomen in de maag, die zich dan meestal in het 3713

antrum bevinden. 3714

Niveau 4: D Gallagher 2006 117

3715

3716

Behandeling 3717

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met duodenale polyposis Spigelman-stadium IV behandeling 3718

dient te worden overwogen. 3719


, D Hirota 2006 150

3720

3721

Er zijn geen aanwijzingen voor een belangrijke rol voor chemopreventie van duodenale polyposis bij 3722

FAP-patiënten met COX-2 antagonisten of Sulindac. 3723

Niveau 3: C Nugent 1993 243

, Richard 1997 275

, Seow-Choen 1996 296

, Phillips 2002 257

, Juni 2004 171

3724

3725

Radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bestaat uit pancreaticoduodenectomie of 3726

pancreassparende duodenectomie. Deze beide operaties hebben echter een hoge morbiditeit en een 3727

aanzienlijke mortaliteit. 3728

Niveau 3: C Neoptolemos 1997 235

, D Gallagher 2004 116

Skipworth 2011 3729

3730

Er zijn aanwijzingen dat endoscopische behandeling van duodenale polyposis bij FAP-patiënten voor 3731

een deel van de patiënten een alternatief lijkt te zijn voor operatie. Er zijn hierover slechts weinig 3732

prospectief verzamelde gegevens over bekend. 3733

Niveau 3: C Brosens 2005 39

, Latchford 2006 196

3734

3735

Er zijn geen aanwijzingen dat door preventieve endoscopische dan wel chirurgische behandeling van 3736

duodenumadenomen de mortaliteit ten gevolge van duodenumcarcinoom omlaag gaat. 3737

Niveau 4: D Gallagher 2006 116

3738

3739

Overwegingen 3740

Gezien de multidisciplinaire aanpak van duodenale polyposis is tijdige verwijzing naar een 3741

academisch centrum met expertise in endoscopische behandeling en pancreas- en duodenum-3742

chirurgie geïndiceerd. 3743

3744

Er is geen prospectief onderzoek naar de optimale surveillance-frequenties verricht. De frequenties 3745

worden gebaseerd op de gepubliceerde kansen op ontwikkelen van duodenumcarcinoom en de 3746

gemiddelde leeftijd hierop, zoals ook is gedaan in verschillende andere (internationale) richtlijnen. 3747

3748

Gezien de aanwijzingen voor een verschuiving van de ernst van duodenale polyposis bij FAP-3749

patiënten naar hogere Spigelman-stadia (het meest waarschijnlijk als gevolg van een betere kwaliteit 3750




























94


van endoscopen) is het huidige risico op duodenumcarcinoom voor de verschillende stadia niet goed 3751

bekend [Dekker 2006]. Met deze ontwikkeling wordt in deze richtlijn echter (nog) geen rekening 3752

gehouden. 3753

3754

Het lijkt logisch dat enkele grotere poliepen met endoscopische resectie middels poliepectomie 3755

worden behandeld maar dat in geval van multifocaal voorkomen van adenomen duodenectomie moet 3756

overwogen. 3757

3758

Radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bij FAP bestaat uit 3759

pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie. Deze beide operaties hebben 3760

echter een aanzienlijke mortaliteit en hoge morbiditeit, met daarna weer opnieuw kans op poliepen 3761

rondom de bilio-jejunale en/of pancreatico-jenunale anastomose. 3762

3763

Ook bij AFAP en MAP komt duodenale polyposis voor. Tot op heden zijn enkele gevallen van 3764

duodenumcarcinoom beschreven, waarvan twee in Nederland [Nielsen 2006]. De prevalentie van 3765

duodenale polyposis en het risico op carcinoom bij AFAP en MAP zijn echter nog onbekend. Zolang 3766

deze gegevens ontbreken lijkt het logisch en praktisch voor deze patiënten het duodenum 3767

surveillance-schema zoals bij FAP te volgen. 3768

3769

Er zijn echter aanwijzingen dat FAP patiënten na een duodenectomie, een verhoogd risico hebben op 3770

het opnieuw ontwikkelen van adenomen in de buurt van de bilio-jejunale en/of pancreatico-jenunale 3771

anastomose in de aanvoerende lis na een Roux-Y reconstructie maar ook een directe reconstructie. 3772

Regelmatige endoscopische follow-up blijft daardoor een noodzaak, waarbij het lastig is bij een lange 3773

aanvoerende lis bij een Roux-Y reconstructie om goed overzicht te krijgen [Alderlieste 2013] 3774

3775

Bij patiënten met FAP worden bij push-enteroscopie en capsule-endoscopie ook adenomen in het 3776

jejunum en ileum gevonden; deze zijn meestal klein [Alderlieste 2013]. De klinische betekenis van 3777

deze bevinding is nog onduidelijk. Omdat het risico op dunne- darm carcinoom in jejunum en ileum bij 3778

FAP-patiënten zeer laag is, is surveillance vooralsnog niet geïndiceerd [Hirota 2006, Ruys 2010]. Dit 3779

lijkt ook te gelden voor surveillance van het ileostoma van patiënten die een proctocolectomie 3780

ondergingen. 3781

3782

Aanbevelingen 3783

Endoscopische surveillance 3784

Bij FAP, AFAP en MAP-patiënten wordt endoscopische surveillance van het duodenum met voor- en 3785

zijwaartskijkende endoscoop geadviseerd. Hiermee dient men op 25-30-jarige leeftijd te beginnen. 3786

3787

Voor eerstegraads familieleden van patiënten met polyposis zonder APC of MUTYH mutatie met 10-3788

20 en <55 jaar óf met 20-100 poliepen wordt coloscopische surveillance 1 x per 3 jaar en 3789

gastroscopische surveillance 1 x per 5 jaar geadviseerd. Na 2-3 maal een negatieve coloscopie 3790

zonder afwijkingen kan worden overwogen om vanaf een leeftijd van 65 jaar te stoppen met de 3791

surveillance. 3792

3793

Bij elke endoscopie wordt geadviseerd ter beoordeling van de ernst van de duodenale polyposis de 3794

Spigelman-classificatie te worden bepaald op basis van het tellen, opmeten en biopteren van de 3795

poliepen (zie figuur 1). 3796

3797

3798

95


Figuur 1. Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman (1989). 3799

3800

Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld. 3801

3802

De frequentie van duodenum-surveillance is afhankelijk van de ernst van de duodenale polyposis 3803

zoals vastgesteld middels het Spigelman-stadium ( zie tabel 1). 3804

3805

Tabel 1. Surveillance-intervallen voor endoscopische surveillance van het duodenum bij FAP, 3806

AFAP en MAP-patiënten. 3807

Spigelman-stadium Interval

0 & I 5 jaar

II 3 jaar

III 1 jaar

IV overweeg behandeling, anders ½ jaar

3808

Bij deze surveillance gastroduodenoscopieën wordt geadviseerd ook inspectie van de maag uit te 3809

voeren. Bij deze patiënten is in de fundus en het corpus meestal sprake van fundic gland polyps 3810

waartussen zich adenomen kunnen bevinden. In het antrum komen eveneens adenomen voor. 3811

3812

Behandeling 3813

Geadviseerd wordt behandeling van duodenale polyposis te overwegen bij patiënten met een 3814

Spigelman-stadium IV, een hooggradisch dysplastisch adenoom, advanced adenoom, groot adenoom 3815

of papil-adenoom. 3816

3817

De werkgroep is van mening dat behandeling van duodenale polyposis in een centrum met expertise 3818

in endoscopische behandeling van het duodenum, pancreas- en duodenumchirurgie plaats hoort te 3819

Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman

(1989). Voor bepaling van het stadium wordt het aantal punten opgeteld

Bevindingen bij duodenoscopie

Aantal leasies:1-4: 1 punt

5-10: 2 punten>10: 3 punten

Maximum grootte:1-4 mm: 1 punt

5-10 mm: 2 punten>10mm: 3 punten

Histologie:Tubulair: 1 punt

Tubulovilleus: 2 puntenVilleus: 3 punten

Dysplasie:Licht: 1 punt*

Matig: 2 punten*Ernstig: 3 punten **

Optelsom van punten

0: stadium 0 1-4: stadium I 5,6: stadium II 7,8: stadium III 9-12: Stadium IV

*laaggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015) ** hooggradige dysplasie volgens huidige classificatie (2015)

96


vinden. 3820

3821

De werkgroep is van mening dat radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bij FAP 3822

bestaat uit pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie. Deze beide operaties 3823

hebben echter een aanzienlijke mortaliteit en hoge morbiditeit. En daarna weer opnieuw kans rondom 3824

de bilio-jejunale en/of pancreatico-jenunale anastomose. 3825

3826

Er wordt geadviseerd endoscopische behandeling van FAP-patiënten met duodenale polyposis 3827

Spigelman stadium IV, hooggradig dysplastisch adenoom, een groot adenoom, advanced adenoom of 3828

papiladenoom uit te voeren. Bij endoscopisch niet resectabele adenomen of bij maligniteiten is een 3829

chirurgische resectie geindiceerd. 3830

3831

De werkgroep is van mening dat chemopreventie met behulp van COX-2 antagonisten bij patiënten 3832

met ernstige duodenale polyposis kan worden overwogen. Er zijn echter nog geen lange-termijn 3833

effecten van deze behandeling bekend. 3834

3835


1. Skipworth JR, Morkane C, Raptis DA, et al. Pancreaticoduodenectomy for advanced duodenal 3837

and ampullary adenomatosis in familial adenomatous polyposis. HPB (Oxford). 2011 3838

May;13(5):342-9 3839

2. Alderlieste YA, Rauws EA, Mathus-Vliegen EM, Fockens P, Dekker E.Prospective enteroscopic 3840

evaluation of jejunal polyposis in patients with familial adenomatous polyposis and advanced 3841

duodenal polyposis.Fam Cancer. 2013 Mar;12(1):51-6. 3842

3. Ruys AT, Alderlieste YA, Gouma DJ, Dekker E, Mathus-Vliegen EM .Jejunal cancer in patients 3843

with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Aug;8(8):731-3. 3844

4. de Castro SM, van Eijck CH, Rutten JP, et al. Pancreas-preserving total duodenectomy versus 3845

standard pancreatoduodenectomy for patients with familial adenomatous polyposis and polyps in 3846

the duodenum. Br J Surg. 2008 Nov;95(11):1380-6. doi: 10.1002/bjs.6308. 3847

5. van Heumen BW, Nieuwenhuis MH, van Goor H, et al. Surgical management for advanced 3848

duodenal adenomatosis and duodenal cancer in Dutch patients with familial adenomatous 3849

polyposis: a nationwide retrospective cohort study. Surgery. 2012 May;151(5):681-90. 3850

3851

6.3.3 Desmoïdtumoren 3852

(tekst 2008, update in 2014) 3853

3854

Inleiding 3855

Desmoïdtumoren zijn benigne tumoren uitgaande van bindweefsel. Bij FAP komen zij voor met een 3856

prevalentie van 10-25%. Desmoïdtumoren dragen voor een belangrijk deel bij aan de morbiditeit en 3857

mortaliteit van dit syndroom. Met FAP geassocieerde desmoïdtumoren ontstaan vooral in de buikwand 3858

of in de buikholte in het mesenterium. Desmoïdtumoren metastaseren niet, maar kunnen door lokale 3859

ingroei in vooral het mesenterium een levensbedreigende complicatie vormen [Sturt 2006, 3860

Nieuwenhuis 2011]. Risicofactoren voor het ontstaan zijn trauma, een APC-mutatie distaal in het gen, 3861

familiair voorkomen van desmoïdtumoren en mogelijk oestrogenen. Bij patiënten met een extreem 3862

hoog risico op deze complicatie dient uitstel van colectomie overwogen te worden wegens het risico 3863

op desmoïdvorming na een abdominale operatie op jonge leeftijd. Er zijn aanwijzingen dat open 3864

profylactische chirurgie een hogere kans op het ontwikkelen van desmoïden geeft dan na 3865

laparoscopischeprofylactische chirurgie [Vitellaro 2014]. 3866

3867


Klinisch beeld 3869

Het natuurlijk beloop van desmoïdtumoren bij FAP kan variëren van incidentele kleine stabiele laesies 3870

tot snel groeiende, grote (intra-) abdominale tumoren; deze intra-abdominale tumoren kunnen binnen 3871

97


enkele jaren tot de dood leiden. Wat betreft het natuurlijk beloop kunnen desmoïdtumoren in vier 3872

categorieën worden onderscheiden: 3873

10% verdwijnt weer spontaan 3874

30% heeft cycli van groei en regressie 3875

50% blijft stabiel 3876

10% wordt gekenmerkt door snelle groei en progressie 3877

Sommige asymptomatische desmoïdtumoren worden bij toeval gevonden zonder dat zij klinische 3878

symptomen veroorzaken. Snel groeiende tumoren kunnen gewichtsverlies en malaise veroorzaken. 3879

Obstructie van ureteren kan leiden tot nierinsufficiëntie. Intra-abdominale desmoïdtumoren groeien in 3880

het mesenterium en kunnen leiden tot darmobstructie. Verder kunnen zij necrotiseren en tot 3881

darmperforaties met intra-abdominale abcessen leiden [Gurbuz 1994, Heinimann 1998, Sturt 2006]. 3882

3883

Diagnostiek 3884

De diagnose desmoïdtumor wordt meestal klinisch gesteld en berust op de aanwezigheid van een 3885

abdominale massa, al dan niet leidend tot buikpijn en/of obstructie van de darm. Een CT-scan is de 3886

beste beeldvormende techniek om desmoïdtumoren in kaart te brengen [Middleton 2004]. Ook de 3887

MRI-scan kan worden toegepast om de groeiwijze en progressie van desmoïdtumoren te beoordelen 3888

[Azizi 2005]. 3889

3890

Behandeling 3891

Er zijn geen prospectieve gecontroleerde studies over de behandeling van desmoïdtumoren bij FAP. 3892

Gegevens over behandeling zijn dus veelal observationeel, gebaseerd op case reports of komen voort 3893

uit expert opinion. Asymptomatische desmoïdtumoren kunnen zonder therapie vervolgd worden met 3894

name voor intra-abdominale tumoren waarbij chirurgische behandeling tot grote dunne darm resecties 3895

kan leiden [Sturt 2006, Nieuwenhuis 2010]. Dit kan door klinische observatie, aangevuld met 3896

ultrasonografie en CT- of MRI-scan. Met name moet aandacht worden besteed aan het risico van 3897

ureterobstructie. 3898

3899

Farmacologische therapie 3900

Gezien de risico's van chirurgische interventie en de kans op recidieven door operatieve behandeling 3901

worden geneesmiddelen als eerstelijns behandeling gebruikt; door de zeldzaamheid van de 3902

aandoening zijn er geen resultaten van gerandomiseerde trials beschikbaar. De interpretatie van de 3903

effectiviteit van farmacologische therapie is uitermate moeilijk door het zeer variabele natuurlijke 3904

beloop. NSAID's en anti-oestrogenen zijn als eerstelijns middelen gebruikt en cytotoxische 3905

chemotherapie voor specifieke indicaties. 3906

3907

Niet-cytotoxische farmacotherapie 3908

NSAID's - vooral sulindac - zijn het meest gebruikt als primaire therapie. Het effect loopt waarschijnlijk 3909

via remming van de COX(2) receptor, hoewel mogelijk ook andere mechanismen een rol spelen. 3910

Effectiviteit blijkt uit kleine series case reports [Janinis 2005, Poon 2001, Sturt 2006]. 3911

3912

Waarschijnlijk bevorderen oestrogenen de groei van desmoïdtumoren. Dat blijkt onder andere uit de 3913

groei van desmoïdtumoren tijdens de zwangerschap. Hierop berust het effect van anti-oestrogenen. 3914

De effectiviteit van anti-oestrogenen is aangetoond in een aantal niet-placebo-gecontroleerde studies. 3915

De meeste ervaring is opgedaan met tamoxifen en toremifen [Lim 1986]. 3916

3917

Cytotoxische farmacotherapie 3918

Doxorubicine zou volgens enkele case reports als monotherapie effectief zijn [Seiter 1993, Risum 3919

2003, Weiss 1989]. Het middel is ook gebruikt in combinatie met dacarbazine of cyclofosfamide. De 3920

overall respons is 50%, maar gaat ten koste van ernstige bijwerkingen. Als alternatief kan 3921

zogenaamde lage-dosis chemotherapie met een vinca-alkaloid en methotrexaat worden toegepast. 3922

Cytotoxische chemotherapie kan het best worden bewaard voor gevallen van progressie van 3923

desmoïden onder non-cytotoxische behandeling. 3924

98


3925

Radiotherapie 3926

Radiotherapie komt niet in aanmerking voor de behandeling van intra-abdominale desmoïdtumoren in 3927

verband met de hoge toxiciteit van bestraling voor de darmen. 3928

3929

Chirurgie 3930

Chirurgie blijft voor goed gedefinieerde indicaties een bruikbare behandelingsoptie. Dit geldt met 3931

name voor buikwand-desmoïden en desmoïdtumoren in de extremiteiten. De kans op recidief is echter 3932

hoog (41%). Chirurgie voor mesenteriale desmoïdtumoren blijft betwistbaar: in een serie uit het St. 3933

Mark's Hospital overleed 36% van de patiënten die werden geopereerd aan mesenteriale 3934

desmoïdtumoren. In de overlevende groep was het recidief-percentage 71%. Dit is de reden, dat 3935

chirurgie voor intra-abdominale desmoïdtumoren in het algemeen als laatste redmiddel geldt, met 3936

hoge morbiditeit en mortaliteit [Lynch 1996, Sturt 2006]. 3937

3938

Conclusies 3939

Er zijn aanwijzingen dat desmoïdtumoren bij FAP een levensbedreigende complicatie kunnen vormen. 3940

Niveau 3: C Gurbuz 1994 (133

), D Sturt 2006 (315

) 3941

3942

Er zijn aanwijzingen dat het natuurlijk beloop van desmoïdtumoren bij FAP in individuele gevallen 3943

onvoorspelbaar is. 3944


), D Sturt 2006 (315

) 3945

3946

Er zijn aanwijzingen dat bij asymptomatische desmoïdtumoren een afwachtende houding is 3947

gerechtvaardigd. 3948


), Clark 1999 (69

), D Sturt 2006 (315

) 3949

3950

Er zijn aanwijzingen dat de primaire behandeling van desmoïdtumoren toediening van een NSAID al 3951

dan niet gecombineerd met een anti-oestrogeen optimaal is. 3952

Niveau 3: A2 Janinis 2003 (162

), C Lim 1986 (200

), Poon 2001 (266

), D Sturt 2006 (315

) 3953

3954

De werkgroep is van mening dat als secundaire therapie kan worden gekozen voor cytotoxische 3955

chemotherapie, echter wel ten koste van ernstige bijwerkingen. 3956

Niveau 4: D Seiter 1993 (294

), Risum 2003 (278

), Weiss 1989 (343

) 3957

3958

Er zijn aanwijzingen dat chirurgie als primaire therapie alleen bij perifere of buikwand- 3959

desmoïdtumoren moet worden toegepast; voor intra-abdominale desmoïdtumoren dient chirurgie 3960

alleen op strikte en beperkte indicatie te worden toegepast. 3961

Niveau 4: D Lynch 1996 (205

), Sturt 2006 (315

) 3962

3963

De werkgroep is van mening dat er geen plaats is voor radiotherapie bij de behandeling van 3964

mesenteriale desmoïdtumoren. 3965

Niveau 4: D Sturt 2006 (315

) 3966

3967

Overwegingen 3968

Gezien de complexiteit en risico's van de ziekte wordt aanbevolen om FAP-patiënten met 3969

desmoïdtumoren te behandelen in daarvoor gespecialiseerde universitaire centra. Nieuwe 3970

behandelingsmogelijkheden zouden in nauw overleg tussen deze centra tot stand kunnen komen. Een 3971

patiënt met een hoog-risico genotype op desmoïd zou zo laat mogelijk een colectomie moeten 3972

ondergaan. Dit dient bij voorkeur laparoscopisch te gebeuren, maar uiteraard wel voordat er maligne 3973

ontaarding van adenomen is opgetreden. Er is gebleken dat vrouwen met FAP die op jongere leeftijd 3974

een colectomie ondergaan een significant grotere kans hebben op het ontwikkelen van een 3975

desmoïdtumor [Dumo 2007]. 3976

3977

99


Laparoscopische colectomie kan mogelijk leiden tot een lager risico op het ontwikkelen van een 3978

desmoid bij een profylactische colectomie bij patiënten met FAP [Vitellaro 2014]. 3979

Het geschatte cumulatieve risico op het ontwikkelen van een desmoid tumor 5 jaar na de operatie was 3980

13,0 procent in de groep met een open procedure en 4 procent in de laparoscopische groep. In 3981

multivariabele analyse had een open colectomie een hazard ratio van 6.84 (CI 1,96-23,98). 3982

3983

Sulindac is de eerste keus bij behandeling van desmoïdtumoren, maar is alleen op nadrukkelijk 3984

verzoek te verkrijgen. 3985

3986

Aanbevelingen 3987

Desmoïdtumoren komen bij FAP relatief frequent voor en hebben een hoge morbiditeit en relatief 3988

hoge mortaliteit. Het beloop is niet zelden complex en behandeling zou daarom het beste kunnen 3989

geschieden in gespecialiseerde universitaire centra. 3990

3991

Voor de behandeling worden de principes gevolgd zoals aangegeven in onderstaand stroomschema 3992

(zie figuur 1 [Sturt 2006]). 3993

3994 3995

100


Figuur 1. Stroomschema behandeling solitaire desmoid tumor [Sturt 2006] 3996

3997

3998

3999

Als eerstelijns behandeling van een desmoïdtumor wordt toediening van een NSAID al dan niet 4000

gecombineerd met een antioestrogeen geadviseerd. 4001

4002

De werkgroep is van mening dat als secundaire therapie cytotoxische geneesmiddelen in aanmerking 4003

komen, maar wel ten koste van ernstige bijwerkingen. 4004

4005

Chirurgie voor intra-abdominale desmoïdtumoren wordt ontraden, tenzij op beperkte en strikte 4006

indicatie in een expertise centrum en bij voorkeur laparoscopisch. 4007

4008

Nieuwe referentie 4009

1. Vitellaro M, Sala P, Signoroni S, Radice P, et al. Risk of desmoid tumours after open and 4010

laparoscopic colectomy in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2014 4011

Apr;101(5):558-65. 4012

Solitaire Desmoid tumorSolitaire Desmoid tumor

Buikwand of extra abdominale tumor: lage drempel voor chirurgie

Buikwand of extra abdominale tumor: lage drempel voor chirurgie

Intra abdominale tumor: veelal hoge drempel voor chirurgie

Intra abdominale tumor: veelal hoge drempel voor chirurgie

Onderzoek: kan de tumor veilig worden gereseceerd

Onderzoek: kan de tumor veilig worden gereseceerd

Onderzoek: CT voor het vaststellen van de anatomie, MRI voor het vaststellen van het mogelijke

tumorgedragBij betrokkenheid van de ureter verwijzen naar uroloog voor het

plaatsen van een stent. Indien negatief her beoordeel elke 6

maanden middels echografie

Onderzoek: CT voor het vaststellen van de anatomie, MRI voor het vaststellen van het mogelijke

tumorgedragBij betrokkenheid van de ureter verwijzen naar uroloog voor het

plaatsen van een stent. Indien negatief her beoordeel elke 6

maanden middels echografie

Start sulindac 150mg twee maal daags. Her beoordeel na 6 maanden

Start sulindac 150mg twee maal daags. Her beoordeel na 6 maandenOperatieOperatie

Toevoegen toremifene 180mg eenmaal per dag óf hoge dosis

tamoxifen (bv 120mg per dag). Her beoordeel na 6 maanden

Toevoegen toremifene 180mg eenmaal per dag óf hoge dosis

tamoxifen (bv 120mg per dag). Her beoordeel na 6 maanden

Her beoordeel voor chirurgie. Voor mesenterische tumoren is

betrokkenheid van de a. mesenterica superior en te verwachten

uitgebreide dunne darm resectie belangrijke chirurgische

overwegingen

Her beoordeel voor chirurgie. Voor mesenterische tumoren is

betrokkenheid van de a. mesenterica superior en te verwachten

uitgebreide dunne darm resectie belangrijke chirurgische

overwegingen

OpererenOpereren

Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie maar heroverweeg

voortdurend operatie

Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie maar heroverweeg

voortdurend operatie

Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie: Doxorubicine gebaseerd of ‘lage dosis’ met vinblastine en methotrexaat

Verwijzen voor cytotoxische chemotherapie: Doxorubicine gebaseerd of ‘lage dosis’ met vinblastine en methotrexaat

Voortzetten beleid (sulindac)Voortzetten beleid (sulindac)

Voorzetten beleid (sulindac en anti-oestrogeen)

Voorzetten beleid (sulindac en anti-oestrogeen)

Dubieus of alleen met uitgebreide dunne darm resectie

Duidelijk inoperabel

Duidelijk operabel

Tumor progressie

Geen tumor progressie

Geen tumor progressie

Nee

Tumor progressie

Ja

101


4013




7. § 8.1 Start en interval coloscopische surveillance 4017

8. § 8.2 Voorbereiding coloscopie 4018

9. § 8.3 Compliance met coloscopische surveillance 4019

4020

4021

6.4.2 Schildkliercarcinoom 4022

(Consensus Based, tekst 2014) 4023

4024


Inleiding 4026

Een van de extra-intestinale aandoeningen die bij familiaire adenomateuze polyposis (FAP) wordt 4027

beschreven is het schildkliercarcinoom. De literatuur betreft veelal kleine en retrospectieve studies. 4028

Zeer wisselende prevalenties worden genoemd, variërend van 0.4% tot 11.8% en relatieve risico’s tot 4029

160, waarbij met name vrouwen met FAP een verhoogd risico op schildkliercarcinoom lijken te hebben 4030

[Giardello 1993, Plail 1987, Hizawa 1997, Perrier 1998, Truta 2003, Van der Linde 1998, Herraiz 4031

2007, Steinhagen 2012, Bulow 1988]. Omdat het voornamelijk retrospectieve studies betreft waarin 4032

geen sprake was van routinematige screening van FAP-patiënten op schildkliercarcinoom, is de 4033

bewijsvoering lastig te interpreteren. Er zijn slechts twee studies waarin kleine aantallen patiënten met 4034

FAP middels schildklierechografie op schildkliercarcinoom werden gescreend. Hierin werden 4035

opvallende prevalenties van respectievelijk 2.6% (5/192 FAP patiënten) en 11.8% (6/51 FAP 4036

patiënten) gevonden [Herraiz 2007, Jarrar 2011]. Deze hoge percentages zouden wellicht kunnen 4037

duiden op subklinische vormen van schildkliercarcinoom, aangezien retrospectieve studies in het 4038

algemeen veel lagere prevalenties noemen. Dit vermoeden wordt versterkt door het grotendeels 4039

indolente karakter van schildliercarcinoom bij FAP [Herraiz 2007, Ito 2011, Tomoda 2004]. Wellicht dat 4040

dergelijke percentages ook zouden worden gevonden als een gezonde populatie op 4041

schildkliercarcinoom zou worden gescreend. 4042

4043

Over de prevalentie van schildkliercarcinoom bij andere vormen van adenomateuze polyposis is 4044

weinig bekend. In een Europees cohort van 276 patiënten met MYH-associated polyposis coli (MAP) 4045

werd in een retrospectieve studie slechts één patiënt met een schildkliercarcinoom gevonden. Hierbij 4046

dient vermeld te worden dat de patiënten in dit cohort vermoedelijk niet standaard werden gescreend 4047

op schildkliercarcinoom [Vogt 2009]. Behoudens enkele andere case reports is er weinig onderzoek 4048

gedaan naar schildkliercarcinoom bij andere vormen van adenomateuze polyposis. Onderstaande is 4049

dan ook alleen gebaseerd op studies bij FAP patiënten en deze betreffen meestal kleine aantallen 4050

FAP patiënten. 4051

4052

Klinisch-pathologische kenmerken 4053

Schildkliercarcinomen bij FAP zijn vaak bilateraal en multifocaal of multicentrisch [Perrier 1998, Truta 4054

2003, Herraiz 2007, Bulow 1988, Jarrar 2011, Ito 2011, Cetta 1998, Chong 2013]. Histologisch gaat 4055

het hierbij veelal om een ‘cribriform-morular’ variant van het papillair schildkliercarcinoom [Perrier 4056

1998, Herraiz 2007, Tomoda 2004, Harach 2003, Cameselle-Teijeiro 1999]. Dit type is zeldzaam en 4057

betreft < 1 op de 500 papillaire schildkliercarcinomen, terwijl het een ruime meerderheid van de 4058

gevallen van schildkliercarcinoom bij FAP lijkt in te nemen [Tomoda 2004]. De precieze prognose van 4059

dit type schildkliercarcinoom is onbekend, maar in het algemeen lijkt er sprake te zijn van een indolent 4060

beloop [Herraiz 2007, Ito 2011, Tomoda 2004]. Extra-thyroïdale uitbreiding en lymfekliermetastasering 4061

worden weinig beschreven en uit verschillende studies komt naar voren dat slechts enkele personen 4062

zijn overleden aan de gevolgen van dit type schildkliercarcinoom [Perrier 1998, Levy 2014, Fenton 4063

2001]. 4064

4065

102


Risicofactoren 4066

Met name vrouwelijke patiënten met FAP lijken een verhoogd risico op schildkliercarcinoom te 4067

hebben, waarbij relatieve risico’s tot 160 worden genoemd [Giardello 1993, Plail 1987, Perrier 1998, 4068

Van der Linde 1998, Herriaz 2007, Steinhagen 2012, Iwama 1993, Cetta 2000, Kennedy 2014]. Dit 4069

verhoogde risico wordt bevestigd in één van de twee prospectieve studies, waarin alle zes patiënten 4070

met schildkliercarcinoom vrouw waren [Herraiz 2007]. De andere prospectieve studie laat een minder 4071

evident verhoogd risico zien voor vrouwen (drie van de vijf patiënten waren vrouw) [Jarrar 2011]. 4072

4073

Schildkliercarcinoom wordt bij patiënten met FAP veelal gediagnosticeerd tussen de 20 en 30 jaar, 4074

maar is ook bij oudere (tot 66 jaar) en jongere (vanaf 15 jaar) patiënten beschreven [Giardello 1993, 4075

Perrier 1998, Truta 2003, Van der Linde 1998, Herraiz 2007, Steinhagen 2012, Jarrar 2011, Cetta 4076

2000, Kennedy 2014]. In de twee prospectieve studies waren de gemiddelde leeftijden resp. 33 (range 4077

18-51) jaar en 44 (range 35-60) jaar [Herraiz 2007, Jarrar 2011]. Deze hogere gemiddelde leeftijd in 4078

laatstgenoemde studie kan deels verklaard worden door een hogere gemiddelde leeftijd van de 4079

patiënten die screening ondergingen. 4080

4081

In een studie wordt congenitale hypertrofie van het retinale pigment epitheel (CHRPE) als een 4082

mogelijke risicofactor voor schildkliercarcinoom bij FAP genoemd, evenals mutaties gelokaliseerd in 4083

de 5’-kant van exon 15 [Cetta 2000]. 4084

4085

Het is niet duidelijk of patiënten met FAP met een eerste- of tweedegraads familielid met 4086

schildkliercarcinoom en FAP een verhoogd risico hebben op schildkliercarcinoom. Familiair 4087

voorkomen van deze aandoening binnen FAP-families werd in enkele case reports beschreven 4088

[Soravia 1999, Civitelli 1996, Delamarre 1988, Kashiwagi 1996, Kameyama 2001]. In één kleine 4089

prospectieve studie waren vier van de zes patiënten met schildkliercarcinoom verwant aan elkaar 4090

(tweedegraads familieleden), terwijl in een andere grotere prospectieve studie geen van de vijf 4091

patiënten met schildkliercarcinoom verwant waren aan elkaar [Herraiz 2007, Jarrar 2011]. 4092

4093

Diagnostiek 4094

Lichamelijk onderzoek lijkt op basis van beperkte literatuur geen betrouwbare methode om 4095

schildklierafwijkingen op te sporen [Hizawa 1997, Herraiz 2007, Jarrar 2011]. Echografie van de 4096

schildklier zou een betere methode kunnen zijn om schildkliercarcinoom te detecteren. Men dient er 4097

echter wel bedacht op te zijn dat afwijkingen met een echografisch benigne aspect (zoals kleine 4098

noduli) toch maligne kunnen blijken [ Herraiz 2007, Chong 2013]. 4099

4100

Behandeling 4101

De behandeling van schildkliercarcinoom bij FAP valt buiten het kader van deze richtlijn. In 4102

verschillende studies wordt als primaire behandeling veelal een totale of unilaterale thyreoïdectomie 4103

verricht [Herraiz 2007, Ito 2011, Tomoda 2004, Kennedy 2014]. Na behandeling zijn er in het 4104

algemeen weinig recidieven [Van der Linde 1998, Herraiz 2007]. 4105

4106

Screeningsadviezen 4107

Er zijn geen eenduidige adviezen over het al dan niet screenen op schildklierafwijkingen bij patiënten 4108

met FAP [Hizawa 1997, Van der Linde 1998, Herraiz 2007, Cetta 1998, Iwama 1993]. Ook de 4109

screeningsmethoden variëren tussen lichamelijk onderzoek en echografie [Plail 1987, Herraiz 2007]. 4110

4111

Benigne afwijkingen 4112

Naast schildkliercarcinomen worden ook benigne schildklierafwijkingen veelvuldig gevonden bij 4113

patiënten met FAP, met een prevalentie variërend tussen 9.1% en 38% [Herriaz 2007, Steinhagen 4114

2012, Jarrar 2011]. De klinische relevantie van deze benigne schildkliernoduli is niet bekend, maar ze 4115

vergen wel extra diagnostiek en follow-up. 4116

4117

4118

103


Conclusies 4119

Er zijn aanwijzingen dat patiënten met FAP een verhoogd risico op schildkliercarcinoom hebben 4120

[Jarrar 2011, Herraiz 2007]. 4121

4122

Er zijn aanwijzingen dat vrouwen met FAP een groter risico op schildkliercarcinoom hebben dan 4123

mannen met FAP [Truta 2003, Bülow 1997, Herraiz 2007]. 4124

4125

De werkgroep is van mening dat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat patiënten met FAP met een 4126

eerste- of tweedegraads familielid met schildkliercarcinoom een evident verhoogd risico hebben op 4127

schildkliercarcinoom. 4128

4129

Overige overwegingen 4130

Schildkliercarcinoom lijkt vaker voor te komen bij FAP, maar blijft zeer zeldzaam. Verder zijn er geen 4131

prospectieve studies die surveillance strategieën hebben vergeleken. Zowel lichamelijk onderzoek als 4132

echografie hebben nadelen en er is vooralsnog dan ook geen ideale screeningsmethode. Er is dus 4133

geen duidelijke indicatie voor screening op schildkliercarcinoom. 4134

Voor personen met een eerste- of tweedegraads familielid met schildkliercarcinoom is evenmin bewijs 4135

dat zij een duidelijk verhoogd risico hebben. De werkgroep is van mening dat ook deze situatie 4136

vooralsnog geen indicatie is voor screening op schildkliercarcinoom. Meer onderzoek is nodig. 4137

Toekomstige prospectieve studies zullen moeten uitwijzen in hoeverre het risico op 4138

schildkliercarcinoom bij patiënten met FAP verhoogd is en wat vervolgens specifieke risicofactoren zijn 4139

(geslacht, mutatie, leeftijd, familiair voorkomen van schildkliercarcinoom). De meest geschikte 4140

diagnostische methode dient tevens te worden onderzocht, omdat lichamelijk onderzoek en 4141

echografie geen volledige zekerheid over het bestaan van een schildkliermaligniteit kunnen geven. 4142

Informatie over het natuurlijk beloop van deze ziekte, de voordelen van een vroege detectie en 4143

kosteneffectiviteit spelen eveneens een rol. 4144

4145

Aanbevelingen 4146

De werkgroep is van mening dat er bij patiënten, zowel bij mannen als bij vrouwen, met FAP geen 4147

indicatie voor surveillance op schildkliercarcinoom bestaat, ook niet bij personen met een eerste- of 4148

tweedegraads familielid met schildkliercarcinoom. 4149

4150


1. Giardiello FM, et al. Increased risk of thyroid and pancreatic carcinoma in familial 4152

adenomatous polyposis. Gut, 1993. 34(10):1394-6. 4153

2. Plail RO, et al. Adenomatous polyposis: an association with carcinoma of the thyroid. Br J 4154

Surg, 1987,74(5):377-80. 4155

3. Bulow C, Bulow S. Is screening for thyroid carcinoma indicated in familial adenomatous 4156

polyposis? The Leeds Castle Polyposis Group. Int J Colorectal Dis, 1997.;2(4):240-2. 4157

4. Hizawa K, et al. Thyroid neoplasia and familial adenomatous polyposis/Gardner's syndrome. J 4158

Gastroenterol,1997.32(2):196-9. 4159

5. Perrier ND, et al. Thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. World J 4160

Surg, 1998; 22(7):738-42; discussion 743. 4161

6. Truta B, et al. Genotype and phenotype of patients with both familial adenomatous polyposis 4162

and thyroid carcinoma. Fam Cancer, 2003. 2(2):95-9. 4163

7. van der Linde, K., H.F. Vasen, and A.C. van Vliet, Occurrence of thyroid carcinoma in Dutch 4164

patients with familial adenomatous polyposis. An epidemiological study and report of new 4165

cases. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1998. 10(9): p. 777-81. 4166

8. Herraiz M, et al. Prevalence of thyroid cancer in familial adenomatous polyposis syndrome 4167

and the role of screening ultrasound examinations. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007; 4168

5(3):367-73. 4169

104


9. Steinhagen E, et al. The prevalence of thyroid cancer and benign thyroid disease in patients 4170

with familial adenomatous polyposis may be higher than previously recognized. Clin 4171

Colorectal Cancer, 2012.11(4):304-8. 4172

10. Bulow S, Holm NV, Mellemgaard A. Papillary thyroid carcinoma in Danish patients with familial 4173

adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis, 1988.3(1):29-31. 4174

11. Jarrar AM, et al. Screening for thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. 4175

Ann Surg, 2011; 253(3): 515-21. 4176

12. Ito Y., et al. Our experience of treatment of cribriform morular variant of papillary thyroid 4177

carcinoma; difference in clinicopathological features of FAP-associated and sporadic patients. 4178

Endocr J, 2011;58(8):685-9. 4179

13. Tomoda C, et al. Cribriform-morular variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Clue to Early 4180

Detection of Familial Adenomatous Polyposis-associated Colon Cancer. World Journal of 4181

Surgery, 2004. 28(9):886-889. 4182

14. Vogt S, et al. Expanded extracolonic tumor spectrum in MUTYH-associated polyposis. 4183

Gastroenterology, 2009;137(6):1976-85 e1-10. 4184

15. Cetta F, et al. Genetic alterations in thyroid carcinoma associated with familial adenomatous 4185

polyposis: clinical implications and suggestions for early detection. World J Surg, 4186

1998;22(12):1231-6. 4187

16. Chong Y, et al. Cribriform-Morular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Ultrasonographic 4188

and Clinical Characteristics. Thyroid, 2013; 23(1):45-49. 4189

17. Harach HR. Familial adenomatous polyposis associated with sporadic MEN 1 and thyroid 4190

carcinoma related to APC mutation. Am J Surg Pathol, 2003;27(3):412-3. 4191

18. Cameselle-Teijeiro J; Chan JK. Cribriform-morular variant of papillary carcinoma: a distinctive 4192

variant representing the sporadic counterpart of familial adenomatous polyposis-associated 4193

thyroid carcinoma? Mod Pathol, 1999;12(4): 400-11. 4194

19. Levy RA, et al. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: an indication to 4195

screen for occult FAP. Fam Cancer, 2014. 4196

20. Fenton PA, et al. Cribriform variant papillary thyroid cancer: a characteristic of familial 4197

adenomatous polyposis. Thyroid, 2001;11(2):193-7. 4198

21. Iwama T, Mishima Y, Utsunomiya J. The impact of familial adenomatous polyposis on the 4199

tumorigenesis and mortality at the several organs. Its rational treatment. Ann Surg. 1993 4200

Feb;217(2):101-8.. 4201

22. Cetta F, et al. Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous 4202

polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European cooperative study. J Clin 4203

Endocrinol Metab, 2000; 85(1): 286-92. 4204

23. Kennedy RD, et al. The natural history of familial adenomatous polyposis syndrome: a 24 year 4205

review of a single center experience in screening, diagnosis, and outcomes. J Pediatr Surg, 4206

2014;49(1):82-6. 4207

24. Soravia, C., et al., Familial adenomatous polyposis-associated thyroid cancer: a clinical, 4208

pathological, and molecular genetics study. Am J Pathol, 1999. 154(1): p. 127-35. 4209

25. Civitelli S, et al., Papillary thyroid carcinoma in three siblings with familial adenomatous 4210

polyposis. Int J Colorectal Dis, 1996. 11(1):34-7. 4211

26. Delamarre J, et al., Thyroid carcinoma in two sisters with familial polyposis of the colon. Case 4212

reports and review of the literature. J Clin Gastroenterol, 1988.;10(6):659-62. 4213

27. Kashiwagi H, et al., Sisters with familial adenomatous polyposis affected with thyroid 4214

carcinoma, desmoid tumour and duodenal polyposis. Br J Surg;1996. 83(2): 228. 4215

28. Kameyama K, Takami H. FAP associated thyroid carcinoma in mother and her daughter. Fam 4216

Cancer, 2001;1(2): 83-6. 4217

29. Steinhagen, E., et al., Results of a prospective thyroid ultrasound screening program in 4218

adenomatous polyposis patients. Am J Surg, 2014 4219

4220

4221

105


6.4.3 Adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 4222

(tekst 2014) 4223

4224

Uitgangsvraag 12/13B (evidence based) 4225

Welke surveillance bij patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie zorgt 4226

voor een lagere incidente carcinoom, minder operaties en betere overleving? 4227

4228

Inleiding 4229

Met enige regelmaat, onder andere naar aanleiding van het bevolkingsonderzoek naar colorectaal 4230

carcinoom, worden patiënten gediagnostiseerd met multipele adenomateuze poliepen, waarbij geen 4231

APC of MUTYH aanleg wordt aangetoond. Op termijn wordt mogelijk meer duidelijk ten aanzien van 4232

de etiologie van deze poliepen, maar op dit moment dient in ieder geval rekening gehouden te worden 4233

met een gevoeligheid voor darmpoliepen en daarmee voor colorectaal carcinoom. 4234

4235


Geen studies gevonden. 4237

4238

Conclusies 4239


4241

Overwegingen 4242

Afhankelijk van het aantal adenomateuze poliepen en de leeftijd van de patiënt is de werkgroep van 4243

mening dat preventieve controle aangeboden dient te worden. Deze poliepen volgen de gewone 4244

adenocarcinomen sequentie (10-15 jaar), daarom hoeven geen frequente controles te worden 4245

gedaan. 4246

4247

Aanbevelingen 4248

De werkgroep is van mening dat voor patiënten en eerstegraadsfamilieleden met adenomateuze 4249

polyposis zonder APC of MUTYH mutatie surveillance wordt aanbevolen per subgroep volgens de 4250

volgende indeling: 4251

4252

4253

Groep Kenmerken Aanbeveling patiënt zelf

Groep 1 FAP

>100 poliepen (cumulatief)

Controle zoals FAP

Groep 2 20-100 poliepen (cumulatief) Coloscopie 1 x 3 jaar en gastroscopie 1 x

per 5 jaar (afhankelijk van Spigelman)

Groep 3 10-20 poliepen (cumulatief)

(10 onder 60 en 20 onder 70 jaar)

familieanamnese negatief voor polyposis en

colorectaal carcinoom

<55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar

coloscopie en eenmalig gastroscopie

bij diagnose

≥55 jaar bij diagnose: volgens ‘poliep

schema’

4254

Per groep wordt op basis van expert opinion een advies gegeven voor surveillance van de patiënt en 4255

hierna ook van de eerstegraadsfamilieleden. Indien relevant opgedeeld per leeftijd categorie. 4256

4257

Groep Kenmerken patiënt Aanbeveling eerstegraads familieleden

Groep 1 FAP

>100 poliepen (cumulatief)

Controle zoals FAP#

Gastroscopie alleen indien bij coloscopie

adenomen

Groep 2 20-100 poliepen (cumulatief) Coloscopie 1 x 3 jaar##

Gastroscopie alleen indien bij coloscopie >

20 adenomen

106






<55 jaar bij diagnose:

Coloscopie 1x5 jaar vanaf 45 jaar##





≥55 jaar bij diagnose:

Bevolkingsonderzoek

4258 # = Indien >50 jaar kan volstaan worden met 1-malig coloscopie. 4259

## = Bij ouders van de patiënt kan volstaan worden met 1-malig coloscopie en verder beleid afhankelijk van bevindingen. 4260

4261

NB Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 4262

jaar te stoppen met surveillance. 4263

4264

Surveillance van FAP bij kinderen moet in een expertise centrum plaatsvinden. 4265

De eerste scopie vanaf 12 jaar. Als er niks gevonden wordt, pas na 3 jaar herhalen. Wordt er wel wat 4266

gevonden, dan afhankelijk van de ernst van de adenomen binnen 1-2 jaar herhalen. 4267

4268

Referenties 4269


4271

107


7 SERRATED POLYPOSIS SYNDROOM 4272

4273

7.1 Diagnostiek Serrated Polyposis syndroom 4274

4275

Diagnostiek patiënten met Serrated Polyposis Syndroom (tekst 2014) 4276

4277

Uitgangsvraag 17a (consensus based) 4278

Bij patiënten met serrated polyposis syndroom: welke DNA diagnostiek moet ingezet worden om een 4279

eventueel erfelijke belasting aan te tonen? 4280

4281

Inleiding 4282

Serrated polyposis syndroom (SPS) is vooralsnog klinisch/histologisch gedefinieerd en niet op basis 4283

van onderliggende erfelijke genmutaties. 4284

4285

Met het oog op de klinische praktijk wordt hier behalve bij SPS ook stilgestaan bij de genetische 4286

bevindingen van andere groepen patiënten waarbij onder andere serrated type poliepen zijn 4287

gevonden. Tevens wordt in tabelvorm (zie tabel 1) een overzicht van typen poliepen en geassocieerde 4288

erfelijke genmutaties gegeven. 4289

4290


Serrated Polyposis syndroom (SPS) 4292

Frequentie: op basis van huidige gegevens moeilijk in te schatten, maar lijkt ongeveer 1:3000 4293

Definitie van de WHO 2010 [WHO 2010] 4294

4295

- 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen*, proximaal van het sigmoid, waarvan 2 of 4296

meer poliepen groter zijn dan 10 mm, 4297

of 4298

- elk aantal serrated poliepen proximaal van het sigmoid bij iemand met een eerstegraads verwant 4299

met SPS 4300

of 4301

- meer dan 20 serrated poliepen, van welke omvang dan ook, verspreid in het colon. 4302

4303

Onder de serrated poliepen binnen deze definitie vallen hyperplastische poliepen, sessiel serrated 4304

adenomen/poliepen (SSA/P) en traditioneel serrated adenomen. Het betreft hier een update van de 4305

WHO 2000 criteria [WHO 2000]. Hyperplastische polyposis syndroom (HPS), frequent genoemd in de 4306

oudere literatuur en nog steeds op veel medische websites, valt daarom binnen het begrip SPS. De 4307

oude terminologie is verlaten omdat bij de patiënten met HPS ook andere serrated poliepen dan de 4308

hyperplastische voorkomen. Bij patiënten met serrated polyposis syndroom zijn overigens vaak ook 4309

synchrone adenomen in het colon aanwezig. 4310

4311

SPS komt soms bij meerdere personen binnen een familie voor zonder dat een duidelijk Mendeliaans 4312

type overerving er uit springt. Er is tevens een verhoogde kans op colorectaal carcinoom bij de 4313

bloedverwanten van SPS patiënten [Oquiñena 2013, Jasperson 2013, Hazewinkel 2014]. 4314

4315

Over SPS bestaat nauwelijks literatuur met betrekking tot erfelijke genafwijkingen. Exoom analyse 4316

werd verricht in een groep van 20 patiënten met multiple SSA/Ps [Gala 2014]. Zestien van hen 4317

voldeden aan de WHO 2000 criteria voor HPS [WHO 2000]. De facto voldoen ze daarbij ook aan de 4318

vernieuwde WHO criteria waarbij alle typen serrated poliepen worden meegenomen [WHO 2010]. De 4319

andere vier patiënten hadden respectievelijk 3, 6, 6 en 7 SSA/Ps en voldeden niet aan de WHO 4320

criteria. Controles waren de exomen van 4300 personen met overeenkomstige etniciteit. Bij 25% van 4321

de patiënten versus 10% van de controles werden 1 of meer erfelijke mutaties gevonden in genen 4322

betrokken bij cel senescence (ATM, PIF1, TELO2, XAF1 en RBL1). Bij 2 patiënten werden nonsense 4323

mutaties gevonden in RNF43 dat een rol lijkt te spelen bij repareren van DNA schade. Er is op dit 4324

moment niets bekend over de oogst aan mutaties in deze genen bij grotere groepen patiënten die aan 4325

108


de reguliere WHO criteria voldoen, en niets over de kankerrisico’s die hier eventueel mee 4326

geassocieerd zijn. 4327

4328

In een groep van 65 patiënten die voldeden aan de WHO criteria 2010[1] voor SPS werden geen 4329

verklarende erfelijke mutaties gevonden in PTEN, SMAD4, en BMPR1A en werd ook geen duplicatie 4330

nabij GREM1 gevonden zoals die eerder als oorzaak van ‘heriditair mixed polyposis (HMPS)’ 4331

beschreven was (zie onder) [Clendenning 2013]. 4332

4333

Bestaat Hereditair Mixed Polyposis syndroom? 4334

Er wordt in de literatuur melding gemaakt van het HMPS, waarbij serrated poliepen, samen met 4335

andere typen poliepen voorkomen. Voor dit syndroom bestaat geen duidelijke klinische definitie en het 4336

is mede daardoor onduidelijk of er sprake is van een aparte klinische entiteit. HMPS werd voor het 4337

eerst beschreven in 1997 in een grote Joods Ahkenazi familie met darmpoliepen en colorectaal 4338

carcinoom [Whitelaw 1997]. In deze familie werden bij 23 personen in totaal 159 poliepen onderzocht: 4339

tubulaire adenomen (101 stuks /20 patiënten), villeuze adenomen (7/4), hyperplastische poliepen 4340

(25/7), juveniel-type poliep met mixed/atypische kenmerken (25/7) en vlak adenoom (1/1). De auteurs 4341

beschreven als karakteristieke laesie een juveniel type poliep met ‘mixed features’. Zij claimen een 4342

verschil met juveniel polyposis: het aantal poliepen bij HMPS was kleiner en de leeftijd bij colorectaal 4343

carcinoom hoger (tussen 40 en 50 jr bij HMPS). In deze familie werd later een duplicatie nabij het 4344

GREM1-gen aangetoond en aangewezen als oorzakelijke factor [Jaeger 2012]. In 4 van 8 Chinese 4345

families met volgens de auteurs HMPS werd een BMPR1A mutatie gevonden [Cheah 2009]. Inclusie 4346

criteria voor de patiënten was de aanwezigheid van ‘mixed polyps’ (bijvoorbeeld mixed ‘hyperplastic-4347

adenomatous, ’mixed ‘juvenile-hyperplastic’ or ‘serrated adenomas’) in het colorectum in afwezigheid 4348

van slokdarm en maagpathologie. Bewijs voor het bestaan van een syndroom anders dan juveniele 4349

polyposis (geassocieerd met onder andere BMPR1A) of SPS is daarmee niet geleverd. 4350

4351

Patiënten zonder polyposis beeld met meerdere typen darmpoliepen 4352

Met regelmaat worden patiënten zonder polyposis maar met een verscheidenheid aan typen 4353

darmpoliepen verwezen naar de klinische genetica, meestal vanwege het tevens voorkomen van 4354

colorectaal carcinoom en/of andere tumoren in de familie. Met het oog op de klinische en genetische 4355

differentiaal diagnose is het van belang te vermelden dat bij een reeks aan tumorsyndromen 4356

verschillende soorten intestinale poliepen kunnen voorkomen (zie tabel 1) [Zorcolo 2011, Lucci-4357

Cordisco 2013, www.facd.info]. Erfelijke mutaties in de genen geassocieerd met die syndromen zijn 4358

ook gevonden bij patiënten met minder typische, en daarom lastiger herkenbare, varianten van de 4359

klassieke syndroombeelden. Er is echter erg weinig bekend over de kans op het vinden van erfelijke 4360

mutaties bij verschillende combinaties van polieptypen, aantallen poliepen en familieanamnese. 4361

4362

PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11 en ENG-genen werden geanalyseerd in een serie van 603 4363

patiënten die voldeden aan het (zeer ruime) criterium van het hebben van cumulatief 5 of meer 4364

gastrointestinale poliepen, waarvan tenminste 1 hamartomateus of hyperplastisch of serrated 4365

adenoma moest zijn [Ngeow 2013]. Mediane leeftijd was 51 jaar (range 2-89). Vijftien van die 4366

patiënten hadden poliepen van verschillend type, door de auteurs gedefinieerd als 3 of meer 4367

verschillende soorten poliepen van de typen adenoom, lipoom, ganglioneuroom, juveniele poliep en/of 4368

inflammatoire poliep. Bij 8 van deze 15 patiënten (53%) werd een pathogene mutatie gevonden (1x 4369

ENG, 3x PTEN, 1x STK11, 2x BMPR1A, 1x SMAD4 ). Specifieke details van het soort poliepen bij 4370

deze individuele patiënten, hun voorgeschiedenis en familieanamnese kunnen niet uit de publicatie 4371

worden afgeleid. 4372

4373

Conclusies 4374

Er zijn onvoldoende aanwijzingen over de mogelijke aard van overerving van SPS en vrijwel niets over 4375

causale erfelijke mutaties. 4376

4377

http://www.familialcancerdatabase.nl/

109


Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met SPS vaak ook synchrone adenomen in het colon aanwezig 4378

zijn [Hazewinkel 2014, Rosty 2012]. 4379

4380

Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor het bestaan van hereditaire mixed polyposis als aparte 4381

klinische entiteit. In een grote Ashkenazi Joodse familie met zowel serrated, adenomateuze als 4382

juveniele poliepen werd een erfelijke duplicatie van een gebied vlak bij GREM1 aangetoond en nog 4383

niet in andere families. 4384

Bij patiënten met meerdere typen poliepen (adenomateus, serrated, hamartomateus) worden erfelijke 4385

mutaties in MUTYH, PTEN, SMAD4, BMPR1A, STK11, ENG waargenomen. Over de kans op het 4386

vinden van een mutatie in elk van deze genen bij een bepaalde combinatie van aantal en soort 4387

poliepen, al dan niet in combinatie met leeftijd, medische voorgeschiedenis en familieanamnese is 4388

vrijwel niets bekend. De relatie tussen erfelijke mutaties in het ENG-gen en gevoeligheid voor 4389

darmpoliepen is meer twijfelachtig dan die van de andere hierboven genoemde genen. 4390

4391

Overige overwegingen 4392

Het vinden van erfelijke pathogene mutaties in MUTYH, PTEN, SMAD4, BMPR1A en STK1-genen, 4393

heeft belangrijke consequenties voor genetische counseling, het identificeren van familieleden at-risk 4394

en beleid ten aanzien van het (zo nodig) zoeken naar andere ziektekenmerken, waaronder tumoren, 4395

die met die genen geassocieerd zijn. 4396

4397

Analyses van deze genen zijn binnen de Nederlandse klinisch genetische diagnostiek mogelijk. In 4398

toenemende mate worden next generation sequencing genenpanels respectievelijk (klinische) exoom 4399

analyse geïntroduceerd in de Nederlandse diagnostiek. Hiermee kunnen grote hoeveelheden genen in 4400

1 keer getest worden. De prijzen hiervan zullen in de nabije toekomst hoogstwaarschijnlijk verder 4401

dalen. Het traditionele selectiecriterium voor DNA diagnostiek van een relatief hoge (bijvoorbeeld 4402

>10%) a priori kans op het vinden een mutatie in een bepaald gen zal daarmee naar verwachting 4403

steeds meer worden losgelaten. 4404

4405

Aanbevelingen 4406

Omdat er nog weinig bekend is over het klinisch beeld, beleid en erfelijke achtergrond van patiënten 4407

met SPS is de werkgroep van mening dat deze families zorgvuldig gedocumenteerd dienen te worden, 4408

inclusief uitgebreide familieanamnese. Er wordt geadviseerd deze gegevens te verzamelen in een 4409

wetenschappelijke setting. 4410

4411

De werkgroep is van mening dat voor patiënten met serrated polyposis syndroom (SPS) en patiënten 4412

met een familieanamnese van colorectaal carcinoom en geen polyposis maar wel verschillende 4413

soorten intestinale poliepen, er in wetenschappelijke setting getest kan worden op erfelijke mutaties in 4414

MUTYH, PTEN, SMAD4, BMPR1A, STK11 en eventueel ook ENG-genen. Dit pakket aan genen kan 4415

worden uitgebreid met andere genen die beschreven zijn bij tumorsyndromen die met dergelijke 4416

polieptypen gepaard gaan. 4417

4418

Voor patiënten van Ashkenazi Joodse afkomst die zich presenteren met meerdere type poliepen 4419

waaronder juveniel type poliepen en tevens een familieanamnese hebben die suggestief is voor een 4420

erfelijke aanleg voor poliepvorming, is de werkgroep van mening dat testen in wetenschappelijke 4421

setting op een erfelijke duplicatie in het GREM1 gebied (zoals beschreven in de literatuur) overwogen 4422

kan worden. 4423

4424


1 World Health Organization classification of tumours of the digestive system. 20104th ed. Lyon, 4426

France F.T. Bosman 4427

2 World Health Organization classification of tumours pathology and genetics. 2000 Berlin World 4428

Health Organization 4429

110


3 Oquiñena S. Serrated polyposis: prospective study of first-degree relatives. Eur J Gastroenterol 4430

Hepatol. 2013 Jan;25(1):28-32 4431

4 Jasperson KW, et al. Serrated polyposis: colonic phenotype, extracolonic features, and familial 4432

risk in a large cohort. Dis Colon Rectum. 2013 Nov;56(11):1211-6. 4433

5 Hazewinkel Y, et al. Yield of Screening Colonoscopy in First-degree Relatives of Patients With 4434

Serrated Polyposis Syndrome. J Clin Gastroenterol. 2014 Mar 6. 4435

6 Gala MK, et al. Germline mutations in oncogene-induced senescence pathways are associated 4436

with multiple sessile serrated adenomas. Gastroenterology 2014;146:520-529 4437

7 Clendenning, et al. Germline Mutations in the Polyposis-Associated Genes BMPR1A, SMAD4, 4438

PTEN, MUTYH and GREM1 Are Not Common in Individuals with Serrated Polyposis 4439

Syndrome. PLoS One. 2013 Jun 21;8(6):e66705. 4440

8 Whitelaw SC, et al. Clinical and molecular features of the hereditary mixed polyposis 4441

syndrome. Gastroenterology 112, 327–334 (1997) 4442

9 Jaeger E, et al. Hereditary mixed polyposis syndrome is caused by a 40-kb upstream 4443

duplication that leads to increased and ectopic expression of the BMP antagonist GREM1. 4444

Nature Genetics 2012;44:699-703 4445

10 Cheah PY, et al. Germline bone morphogenesis protein receptor 1A mutation causes colorectal 4446

tumorigenesis in hereditary mixed polyposis syndrome. Am J Gastroenterol. 2009 4447

Dec;104(12):3027-3. 4448

11 Zorcolo L, et al. MUTYH-associated colon disease: adenomatous polyposis is only one of the 4449

possible phenotypes. A family report and literature review. Tumori. 2011 Sep-Oct;97(5):676-80 4450

12 Lucci-Cordisco, et al. The growing complexity of the intestinal polyposis syndromes. Am J Med 4451

Genet 2013;161A:2777-2787 4452

13 Ngeow J, et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11 and ENG mutations 4453

in patients with moderate-load colorectal polyps. Gastroenterology, 2013;144:1402-1409. 4454

4455

4456

7.2 Surveillance serrated polyposis syndroom 4457

(tekst 2014) 4458

4459

Uitgangsvraag 17B (Consensus based) 4460

Welke surveillance bij patiënten met serrated polyposis syndroom zorgt voor een lagere carcinoom 4461

incidentie, minder operaties en betere overleving? 4462

4463

Inleiding 4464

Met betrekking tot de verschillende types polyposis syndromen geeft de werkgroep er de voorkeur aan 4465

te spreken van adenomateuze polyposis of serrated polyposis. Mixed polyposis is niet voldoende 4466

gedefinieerd, deze term kan beter niet gehanteerd worden. Serrated polyposis syndroom (SPS) wordt 4467

gekarakteriseerd door het voorkomen van multipele serrated poliepen verspreid door het colorectum. 4468

Tevens ontwikkelen patiënten met SPS daarnaast vaak ook adenomen. Omdat er voor SPS geen 4469

kiembaanmutatie is aangetoond, wordt de diagnose gesteld op basis van klinische criteria opgesteld 4470

door de World Health Organisation. Patiënten voldoen hierbij aan SPS indien zij: 4471

1. vijf of meer serrated poliepen hebben proximaal van het sigmoïd, waarvan twee groter of gelijk 4472

aan 10mm; 4473

2. één serrated poliep hebben proximaal van het sigmoïd en een eerstegraads familielid met SPS; 4474

of 4475

3. 20 serrated poliepen hebben verspreid door het colorectum [Snover 2010]. 4476

Adenomen tellen niet mee voor het diagnosticeren van SPS. 4477

4478


Serrated polyposis syndroom (SPS) is geassocieerd met een verhoogd risico op colorectaal 4480

carcinoom en daarom is het van belang patiënten met deze aandoening op te sporen. Serrated 4481

poliepen worden vaak gemist tijdens coloscopie of de relevantie/importantie wordt niet erkend. 4482

111


Hiermee wordt ook de diagnose SPS vaak niet gesteld [Vemulapalli 2012]. Retrospectieve 4483

onderzoeken (met flinke bias) tonen echter aan dat SPS patiënten een verhoogd risico hebben op 4484

colorectaal carcinoom [Boparai 2010, Hyman 2004, Chow 2006, Ferrandez 2004, Edelstein 2012, 4485

Hazewinkel 2014]. Enkele retrospectieve studies laten zien dat patiënten met SPS zelfs onder 4486

surveillance een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van colorectaal carcinoom ten opzichte 4487

van de algemene bevolking [Boparai 2010, Ferrandez 2004, Edelstein 2012]. Verschillende 4488

internationale expertgroepen adviseren om patiënten met SPS jaarlijks tot driejaarlijks te surveilleren 4489

[Hazewinkel 2014, Rex 2012, Rosty 20113, Orlowska 2013]. 4490

4491

Zeer recent werd de eerste, weliswaar kleine, prospectieve follow-up studie gepubliceerd. Deze liet 4492

zien dat patiënten met SPS onder geprotocolleerde, jaarlijkse endoscopische surveillance in een 4493

centrum met expertise met dit beeld geen colorectaal carcinoom ontwikkelden [Hazewinkel 2014]. In 4494

dit onderzoek werden alle poliepen vanaf een grootte van 3 mm endoscopisch verwijderd. Patiënten 4495

met extreem veel of endoscopisch niet te verwijderen poliepen werden voor operatieve behandeling 4496

verwezen. Na endoscopische of operatieve verwijdering van alle poliepen vanaf een grootte van 3mm 4497

en/of met een adenomateus aspect werden patiënten jaarlijks endoscopisch vervolgd en werden bij 4498

elke coloscopie tevens alle poliepen vanaf een grootte van 3 mm en/of met een adenomateus aspect 4499

verwijderd. 4500

4501

Er zijn geen studies bekend die verschillende surveillancetermijnen of surveillance met geen 4502

surveillance hebben vergeleken met betrekking tot carcinoom incidentie, aantal operaties en 4503

overleving. 4504

4505

Conclusies 4506

Er zijn aanwijzingen dat de diagnose serrated polyposis syndroom frequent wordt gemist [Vemulapalli 4507

2012]. 4508

4509

Er zijn aanwijzingen dat jaarlijkse coloscopische surveillance in een expertisecentrum bij patiënten met 4510

serrated polyposis syndroom een colorectaal carcinoom (CRC) kan voorkomen [Hazewinkel 2014, 4511

Rex 2012, Rosty 20113, Orlowska 2013]. 4512

4513

Er zijn aanwijzingen dat bij serrated polyposis syndroom de intervallen tussen de coloscopieën de drie 4514

jaar niet moeten overschrijden. 4515

4516

Overwegingen 4517

Wat betreft het stellen van de diagnose SPS op basis van de WHO-criteria is de werkgroep van deze 4518

richtlijn van mening dat criterium 2 (één serrated poliep hebben proximaal van het sigmoïd en een 4519

eerstegraads familielid met SPS) op zichzelf niet voldoende is voor diagnose van SPS. Bij criterium 3 4520

(20 serrated poliepen verspreid door het colorectum) moeten minimaal drie serrated poliepen 4521

proximaal van het rectosigmoid gediagnosticeerd zijn. 4522

Onderzoek wijst uit dat bij patiënten met grote sessiele poliepen de diagnose SPS vaak wordt gemist 4523

[Vemulapalli 2012]. Het lijkt er dus op dat endoscopisten vaak niet voldoende zijn getraind om 4524

serrated poliepen tijdens coloscopie te detecteren. Om meer patiënten met SPS te diagnosticeren en 4525

de surveillance van deze patiënten te verbeteren is het dan ook belangrijk de volgende zaken in acht 4526

te nemen: 4527

Het is raadzaam om in de opleiding, training en nascholing van MDL-artsen meer aandacht te 4528

besteden aan dit ziektebeeld. 4529

Training van coloscopisten in de detectie en herkenning van serrated poliepen zal uiteindelijk het 4530

diagnosticeren van SPS en de prognose van deze patiënten ten goede komen. 4531

Het is te overwegen om de surveillance van SPS patiënten vooralsnog te laten plaatsvinden in een 4532

centrum met expertise op dit gebied. 4533

Coloscopieën dienen te allen tijde van goede kwaliteit te zijn, zeker in het geval van SPS-4534

surveillance. Vooral een goede darmvoorbereiding is hierbij van essentieel belang. 4535

112


Eén studie in één centrum liet zien dat Narrow Band Imaging de detectie van SP kan verhogen bij 4536

patiënten met SPS [Boporai 2011]. Een multicenter studie van dezelfde onderzoeksgroep bleek echter 4537

negatief en toonde daarnaast een afname van de detectie van adenomen bij gebruik van Narrow 4538

Band Imaging [Hazewinkel unpublished]. Het spuiten van blauwe kleurstof in de hele darm, chromo-4539

endoscopie, verbeterde de detectie van SP in een doorsnee patiëntenpopulatie [East 2008]. Het 4540

nadeel van deze techniek is echter dat het een zeer tijdrovende procedure is die alleen aangewezen 4541

lijkt in zeer specifieke gevallen. Er lijkt dus momenteel geen plaats voor gestructureerd gebruik van 4542

geavanceerde technieken zoals narrow band imaging (NBI) en chromo-endoscopie bij de surveillance 4543

van patiënten met SPS. Wel kunnen beide technieken gebruikt worden bij specifieke indicaties zoals 4544

patiënten met herhaaldelijk hoog-risico laesies bij surveillance. 4545

4546

Indien een kwalitatief goede coloscopie is verricht en alle poliepen ≥ 3mm radicaal zijn verwijderd, kan 4547

het surveillance advies worden aangepast aan de bevindingen bij de laatste surveillance coloscopie. 4548

Het aantal en de aard van poliepen kan hierin worden meegenomen en het lijkt hierbij raadzaam om 4549

een interval van 1 - 3 jaar aan te houden. Bij patiënten met een beeld van extreem veel en/of grote 4550

serrated poliepen zou een darmoperatie overwogen kunnen worden. De voorkeur gaat hierbij in 4551

principe uit naar een subtotale colectomie met ileorectale anastomose, waarna surveillance van het 4552

rectum wordt geadviseerd [Hazewinkel 2014]. 4553

4554

Bij iedere coloscopie moet het nut van het voorkomen van colorectaal carcinoom op de langere termijn 4555

worden afgewogen tegen het complicatierisico van de poliepectomieën. Het meest passende advies 4556

voor surveillance is dan ook mede afhankelijk van de leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. 4557

4558

Aanbevelingen 4559

Er wordt geadviseerd om bij patiënten met serrated polyposis syndroom, vanaf de leeftijd van 45 jaar, 4560

jaarlijks dan wel tweejaarlijks een surveillance coloscopie te verrichten, afhankelijk van de bevindingen 4561

bij de laatste coloscopie, leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. 4562

4563

Een kwalitatief goede coloscopie is de beste basis om serrated poliepen te detecteren. De werkgroep 4564

is van mening dat een kwalitatief goede scopie voldoet aan tenminste de volgende kenmerken 4565

(conform de bij het bevolkingsonderzoek gestelde kwaliteitscriteria): 4566

1. de darm moet schoon zijn 4567

2. het coecum moet worden bereikt 4568

3. het terugtrekken van de scoop duurt tenminste 6-8 minuten. 4569

4570

De werkgroep adviseert om de surveillance van serrated polyposis patiënten in expertisecentra te 4571

laten plaatsvinden. 4572

4573

De werkgroep is van mening dat gebruik van geavanceerde technieken zoals chromo-endoscopie en 4574

narrow band imaging kan bij specifieke indicaties overwogen worden, maar voor gestructureerd 4575

gebruik van deze technieken bij de surveillance van serrated polyposis is vooralsnog geen plaats. 4576

4577

De werkgroep is van mening dat WHO criterium 2 [WHO 2010] op zichzelf niet voldoende is voor 4578

diagnose van SPS. Voor WHO criterium 3 er minimaal drie serrated poliepen proximaal van het 4579

rectosigmoid moeten zijn gediagnosticeerd. 4580

4581

De werkgroep is van mening dat adenomen niet meetellen voor het diagnosticeren van SPS. SPS 4582

wordt geassocieerd met een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van colorectaal carcinoom. 4583

4584


1. Snover DC, Ahnen DJ, Burt R. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis; 4586

WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon 2010;:160–5. 4587

113


2. Boparai KS, Mathus-Vliegen EMH, Koornstra JJ, et al. Increased colorectal cancer risk during 4588

follow-up in patients with hyperplastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut 4589

2010;59:1094–100. doi:10.1136/gut.2009.185884 4590

3. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H. Hyperplastic polyposis and the risk of colorectal cancer. Dis 4591

Colon Rectum 2004;47:2101–4. doi:10.1007/s10350-004-0709-6 4592

4. Vemulapalli KC, Rex DK. Failure to recognize serrated polyposis syndrome in a cohort with large 4593

sessile colorectal polyps. Gastrointest Endosc 2012;75:1206–10. doi:10.1016/j.gie.2012.01.033 4594

5. Chow E, Lipton L, Lynch E, et al. Hyperplastic polyposis syndrome: phenotypic presentations and 4595

the role of MBD4 and MYH. Gastroenterology 2006;131:30–9. doi:10.1016/S0739-5930(08)70068-4596

0 4597

6. Ferrandez A, Samowitz W, DiSario JA, et al. Phenotypic characteristics and risk of cancer 4598

development in hyperplastic polyposis: Case series and literature review. Am J Gastroenterol 4599

2004;99:2012–8. doi:Doi 10.1111/J.1572-0241.2004.30021.X 4600

7. Edelstein, D. L.Axilbund JE, Griffin CA, Cruz-Correa M, et al. Serrated polyposis: rapid and 4601

relentless development of colorectal neoplasia. Gut. 2012. doi:10.1136/gutjnl-2011-300514 4602

8. Hazewinkel Y, Tytgat KM a J, van Eeden S, et al. Incidence of Colonic Neoplasia in Patients with 4603

Serrated Polyposis Syndrome Who Undergo Annual Endoscopic Surveillance. Gastroenterology 4604

Published Online First: 20 March 2014. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.015 4605

9. Rex DK, Ahnen DJ, Baron J a, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and 4606

recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012;107:1315–29; quiz 1314, 1330. 4607

doi:10.1038/ajg.2012.161 4608

10. Rosty C, Hewett DG, Brown IS, et al. Serrated polyps of the large intestine: current understanding 4609

of diagnosis, pathogenesis, and clinical management. J Gastroenterol 2013;48:287–302. 4610

doi:10.1007/s00535-012-0720-y 4611

11. Orlowska J. Serrated lesions and hyperplastic (serrated) polyposis relationship with colorectal 4612

cancer: classification and surveillance recommendations. Gastrointest Endosc 2013;77:858–71. 4613

doi:10.1016/j.gie.2013.02.016 4614

12. Boparai KS, van den Broek FJC, van Eeden S, et al. Increased polyp detection using narrow band 4615

imaging compared with high resolution endoscopy in patients with hyperplastic polyposis 4616

syndrome. Endoscopy 2011;43:676–82. doi:10.1055/s-0030-1256447 4617

13. East JE, Saunders BP, Jass JR. Sporadic and Syndromic Hyperplastic Polyps and Serrated 4618

Adenomas of the Colon: Classification, Molecular Genetics, Natural History, and Clinical 4619

Management. Gastroenterol. Clin. North Am. 2008;37:25–46. doi:10.1016/j.gtc.2007.12.014 4620

4621

4622

7.3 Serrated polyposis syndroom eerstegraads familieleden 4623

(tekst 2014) 4624

4625

Uitgangsvraag 17C (consensus based) 4626

Bij eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom, welke surveillance zorgt 4627

voor een lagere carcinoom incidentie, minder operaties en betere overleving? 4628

4629

Inleiding 4630

Zie hoofdstuk 7 Serrated Polyposis syndroom 4631

4632


Serrated polyposis syndroom (SPS) is een ziektebeeld zonder bekende genetische oorzaak. De 4634

diagnose wordt daarom gesteld op een combinatie van het endoscopisch en histopathologisch beeld. 4635

In een kleine populatie zijn er aanwijzingen gevonden voor een autosomaal dominante of recessieve 4636

overerving bij SPS [Chow 2006]. Grotere studies tonen dit echter niet aan en laten zien dat SPS vaak 4637

niet familiair voorkomt, hoewel SPS wel wordt beschreven bij eerstegraads familieleden [Lage 2004; 4638

Boparai 2010, Oquiñena 2013]. In twee grote retrospectieve studies is gekeken naar het risico op 4639

colorectaal carcinoom bij eerstegraads familieleden van patiënten met SPS [Boparai 2010, Win 2012]. 4640

114


In beide studies werd een vijfvoudig verhoogd risico gevonden op colorectaal carcinoom vergeleken 4641

met de algemene populatie. In twee prospectieve studies is gekeken naar de opbrengst van een 4642

surveillance coloscopie bij eerstegraads familieleden van patiënten met SPS [Oquiñena 2013, 4643

Hazewinkel 2014]. Familieleden werden in beide studies uitgenodigd vanaf 35 jaar. De resultaten 4644

staan weergegeven in tabel 1. 4645

In het artikel van Oquiñena is de nadruk vooral gelegd op de patiënten die voldeden aan de WHO 4646

2010 criteria voor SPS, waardoor een inschatting van de gehele groep voor sommige variabelen niet 4647

gemaakt is. In beide studies werd een verhoogde detectie van SPS, adenomen en sporadische 4648

serrated poliepen ten opzichte van de algemene populatie waargenomen. In het artikel van Oquiñena 4649

is bij 19 patiënten tevens een surveillance coloscopie uitgevoerd na 3 jaar. Hierbij werd bij slechts 3 4650

patiënten een non-advanced adenoom gevonden. Er zijn geen andere studies bekend waarbij de 4651

surveillance van eerstegraads familieleden van patiënten met SPS geëvalueerd is. 4652

Op basis van deze gegevens adviseren diverse expertgroepen om eerstegraads familieleden van 4653

patiënten met SPS om de 5 - 6 jaar een coloscopie te laten ondergaan, vanaf een leeftijd van 35 tot 4654

50 jaar, of vanaf een leeftijd 5 tot 10 jaar jonger dan dat de diagnose SPS bij het familielid is gesteld 4655

[Oquiñena 2013, Win 2012, Hazewinkel 2014, Rex 2014]. Afhankelijk van de bevindingen wordt 4656

geadviseerd het interval te verkorten. 4657

4658

Tabel 1. Opbrengst van surveillance coloscopie bij eerstegraads familieleden van SPS 4659

patiënten per studie 4660

Prevalentie (%) Hazewinkel 2014

n=77

Oquiñena 2013

N=78

Colorectaal

carcinoom

0 (0) 1 (1)

Advanced adenoom 6 (8) Onbekend

Adenoom 28 (36) 22 (28)

Serrated adenoom 7 (9) Onbekend

Hyperplastische

poliep

28 (36) Onbekend

SPS volgens WHO

criterium 1 of 3

1 (1) 6 (8)

SPS volgens WHO

criterium 2

11 (14) 19 (24)

4661

Conclusies 4662

Er zijn aanwijzingen dat eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom 4663

een verhoogd risico hebben op colorectaal carcinoom. 4664

Lage 2004; Boparai 2010, Oquiñena 2013 4665

4666

De overerving van serrated polyposis syndroom is onduidelijk; er is (in 2014) geen mogelijkheid om 4667

via DNA onderzoek familieleden met verhoogde kans op colorectaal carcinoom en/of serrated 4668

polyposis te onderscheiden van de andere familieleden. 4669

4670

Er zijn aanwijzingen dat periodieke surveillance van eerstegraads familieleden van patiënten met 4671

serrated polyposis de incidentie van colorectaal carcinoom kan verlagen. 4672

Oquiñena 2013, Win 2012, Hazewinkel 2014, Rex 2014 4673

4674

Overwegingen 4675

Wat betreft het stellen van de diagnose SPS op basis van de WHO-criteria is de richtlijncommissie van 4676

mening dat criterium 2 (één serrated poliep hebben proximaal van het sigmoïd en een eerstegraads 4677

familielid met SPS) op zichzelf niet voldoende is voor diagnose van SPS. Deze eerstegraads 4678

familieleden dienen aan criterium 1 of 3 van de WHO-criteria te voldoen om de diagnose SPS te 4679

115


stellen en anders krijgen zij het algemene advies voor eerstegraads familieleden van patiënten met 4680

SPS. 4681

In tegenstelling tot de surveillance van patiënten met SPS, lijkt het bij eerstegraads familieleden niet 4682

per se raadzaam (en haalbaar) om de surveillance in een expertisecentrum te laten plaatsvinden. Wel 4683

is het van belang dat de endoscopist zich bewust is dat serrated poliepen tijdens de coloscopie vaak 4684

lastig te vinden zijn en dus extra alert is op het detecteren van deze poliepen. Daarnaast zal training in 4685

het herkennen van deze poliepen ook de detectie in de toekomst hopelijk verbeteren. Eén studie in 4686

één centrum liet zien dat Narrow Band Imaging (NBI) de detectie van serrated poliepen kan verhogen 4687

[Boparai 2011]. Een multicenter studie van dezelfde onderzoeksgroep bleek echter negatief en toonde 4688

daarnaast een afname van de detectie van adenomen bij gebruik van NBI [Hazewinkel unpublished 4689

2014]. Het spuiten van blauwe kleurstof in de hele darm, chromo-endoscopie, verbeterde de detectie 4690

van SP in een doorsnee patiënten populatie [East 2008]. Het nadeel van deze technieken is echter dat 4691

het een zeer tijdrovende procedure is die alleen aangewezen lijkt in zeer specifieke gevallen. Er lijkt 4692

dus momenteel geen plaats voor gestructureerd gebruik van geavanceerde technieken zoals NBI en 4693

chromo-endoscopie bij de surveillance van de eerstegraads familieleden van patiënten met SPS. Wel 4694

kunnen beide technieken gebruikt worden bij specifieke indicatie. 4695

Indien er een kwalitatief goede coloscopie is uitgevoerd en er geen polyposis syndroom of kanker is 4696

gediagnosticeerd, lijkt het logisch deze personen te surveilleren gelijk aan de regels opgesteld in de 4697

Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013: 3 of 5 jaarlijkse surveillance afhankelijk van de 4698

bevindingen bij coloscopie [Dekker 2013]. Het vijfvoudig verhoogd risico op colorectaal carcinoom dat 4699

is gevonden in 2 retrospectieve studies [Boparai 2010, Win 2012] pleit ervoor om deze mensen in 4700

ieder geval iedere 5 jaar te surveilleren middels coloscopie zolang de comorbiditeit en de vitaliteit van 4701

deze mensen dit toestaat. Als blijkt bij coloscopie dat personen voldoen aan de diagnose SPS, zal 4702

surveillance uiteraard volgens de richtlijnen van SPS moeten geschieden. 4703

4704

Aanbevelingen 4705

Er wordt geadviseerd eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom als 4706

surveillance elke 5 jaar een coloscopie te laten ondergaan vanaf de leeftijd van 40 jaar. Na 2-3 maal 4707

een negatieve coloscopie zonder afwijking, kan overwogen worden om vanaf een leeftijd van 60 jaar 4708

te stoppen met de surveillance. 4709

4710

De werkgroep is van mening dat er momenteel geen plaats is voor het gestructureerd gebruik van 4711

geavanceerde technieken zoals narrow band imaging (NBI) en chromo-endoscopie bij de surveillance 4712

van de eerstegraads familieleden van patiënten met SPS. 4713

4714

De surveillance termijn voor eerstegraads familieleden van patiënten met SPS dient in geval van 4715

relevante bevindingen bij coloscopie aangepast te worden aan Nederlandse Richtlijn Coloscopie 4716

Surveillance 2013. 4717

4718


1. Snover DC, Ahnen DJ, Burt R. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis; 4720

WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon 2010;:160–5. 4721

2. Boparai KS, Mathus-Vliegen EMH, Koornstra JJ, et al. Increased colorectal cancer risk during 4722

follow-up in patients with hyperplastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut 4723

2010;59:1094–100. doi:10.1136/gut.2009.185884 4724

3. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H. Hyperplastic polyposis and the risk of colorectal cancer. Dis 4725

Colon Rectum 2004;47:2101–4. doi:10.1007/s10350-004-0709-6 4726

4. Chow E, Lipton L, Lynch E, et al. Hyperplastic polyposis syndrome: phenotypic presentations and 4727

the role of MBD4 and MYH. Gastroenterology 2006;131:30–9. doi:10.1016/S0739-5930(08)70068-4728

0 4729

5. Lage P, Cravo M, Sousa R, et al. Management of Portuguese patients with hyperplastic polyposis 4730

and screening of at-risk first-degree relatives: a contribution for future guidelines based on a 4731

clinical study. Am J Gastroenterol 2004;99:1779–84. doi:10.1111/j.1572-0241.2004.30178.x 4732




116


6. Boparai KS, Reitsma JB, Lemmens V, et al. Increased colorectal cancer risk in first-degree 4733

relatives of patients with hyperplastic polyposis syndrome. Gut 2010;59:1222–5. 4734

doi:10.1136/gut.2009.200741 4735

7. Oquiñena S, Guerra A, Pueyo A, et al. Serrated polyposis: prospective study of first-degree 4736

relatives. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:28–32. doi:10.1097/MEG.0b013e3283598506 4737

8. Win AK, Walters RJ, Buchanan DD, et al. Cancer risks for relatives of patients with serrated 4738

polyposis. Am J Gastroenterol 2012;107:770–8. doi:10.1038/ajg.2012.52 4739

9. Hazewinkel Y, Koornstra J-J, Boparai KS, et al. Yield of Screening Colonoscopy in First-degree 4740

Relatives of Patients With Serrated Polyposis Syndrome. J Clin Gastroenterol 2014;00:1–6. 4741

doi:10.1097/MCG.0000000000000103 4742

10. Rex DK, Ahnen DJ, Baron J a, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and 4743

recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012;107:1315–29; quiz 1314, 1330. 4744

doi:10.1038/ajg.2012.161 4745

11. Boparai KS, van den Broek FJC, van Eeden S, et al. Increased polyp detection using narrow band 4746

imaging compared with high resolution endoscopy in patients with hyperplastic polyposis 4747

syndrome. Endoscopy 2011;43:676–82. doi:10.1055/s-0030-1256447 4748

12. East JE, Saunders BP, Jass JR. Sporadic and Syndromic Hyperplastic Polyps and Serrated 4749

Adenomas of the Colon: Classification, Molecular Genetics, Natural History, and Clinical 4750

Management. Gastroenterol. Clin. North Am. 2008;37:25–46. doi:10.1016/j.gtc.2007.12.014 4751

13. Dekker E, van Leerdam M, Hazewinkel Y, et al. Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance. 4752

2013. 4753

4754

4755

117


8 COLOSCOPIE 4756

8.1 Start en interval coloscopische surveillance 4757

4758

8.1.1 Familiair CRC 4759

(tekst 2008, update in 2014) 4760

4761

Inleiding 4762

Bij familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) kan er sprake zijn van een erfelijke vorm van 4763

(CRC), van familiair CRC of van sporadische CRC. In deze richtlijn is de term familiair CRC 4764

gereserveerd voor families zonder één van de erfelijke vormen van CRC, en met een klinisch relevant 4765

verhoogde kans op CRC op basis van een belaste familieanamnese, waarvoor periodiek onderzoek in 4766

aanmerking komt. 4767

In het hoofdstuk 4.1 incidentie en risico's zijn de relatieve en absolute risico's op colorectaal carcinoom 4768

bij familiair colorectaal carcinoom aan de orde geweest. In dit hoofdstuk wordt beargumenteerd, boven 4769

welke grenswaarde van risico periodiek onderzoek in aanmerking komt en de redenen waarom 5-4770

jaarlijkse coloscopie wordt geadviseerd voor individuen met een risico boven deze grenswaarde. In 4771

voorbeelden van stambomen wordt getoond, welke leden van een familie voor periodieke coloscopie 4772

in aanmerking komen. 4773

4774


Bij welke leden uit families met familiair colorectaal carcinoom is coloscopische surveillance zinvol? 4776

Er zijn geen gecontroleerde studies waarin het nut van surveillance, de methode van surveillance of 4777

het surveillance-interval bij familiair colorectaal carcinoom is geanalyseerd. Er zijn drie prospectieve 4778

observationele studies van Dove-Edwin met een lange follow-up waarin coloscopische surveillance 4779

werd geëvalueerd [Dove-Edwin 2005, Dove-Edwin 2006, Meulen 2011]. Eindpunt van deze studies 4780

was het vinden van colorectale adenomen en kanker. Een ‘advanced adenoma' werd daarbij 4781

gedefinieerd als een adenoom met een diameter van tenminste 10 mm, een villeuze component of 4782

een hoge graad van dysplasie. Er zijn geen studies die een uitspraak doen over een veranderde 4783

incidentie van CRC of van mortaliteit door surveillance. 4784

4785

De eerste van de genoemde studies betrof een prospectief observationeel onderzoek van 1678 4786

personen met een positieve familieanamnese voor CRC. Er werd nagegaan, wat de opbrengst was 4787

van de initiële en de vervolg-coloscopieën. Individuen werden onderverdeeld in twee risicogroepen 4788

met respectievelijk een matig en een sterk verhoogd risico op CRC: 4789

I. een matig verhoogd risico: 4790

groep 1: 4791

o 1 eerstegraads familielid met CRC < 45 jaar, 4792

groep 2: 4793

o 2 eerstegraads familieleden met CRC of 4794

o 1 eerstegraads en 1 tweedegraads familielid(eerstegraads familieleden van elkaar, met 4795

CRC) 4796

groep 3: 4797

o familieleden met CRC, over 2 generaties, 1 is eerstegraads familielid van de andere twee, 4798

maar geen persoon met CRC < 50 4799

II: een sterk verhoogd risico: 4800

groep 4: families die voldoen aan de Amsterdam I of II criteria 4801

families met een MMR-mutatie. 4802

4803

Een surveillance coloscopie werd elke 5 jaar verricht en elke 3 jaar indien er een adenoom werd 4804

gevonden. De follow-up tijd van de studie was 15 jaar. In groep 4 werd het interval tijdens de studie 4805

verkort naar elke 1 tot 3 jaar. 4806

Tijdens de initiële coloscopie werd in groep 1 een advanced adenoma gevonden bij 0.6%, in groep 2 4807

bij 2.5%, in groep 3 bij 3.3% en in groep 4 bij 6.6% van de patiënten. CRC werd bij zes individuen 4808


118


gevonden, bij 1 persoon uit groep 3 en bij 5 personen uit groep 4. Voor alle groepen gold dat de kans 4809

op het vinden van een adenoom of CRC steeg met de leeftijd (p< 0.001). 4810

Tijdens follow-up coloscopie werden in groep 1 adenomen gevonden bij 13%, in groep 2 bij 21%, in 4811

groep 3 bij 25% en in groep 4 bij 26% van de patiënten. Advanced neoplasie werd significant vaker in 4812

de hoog risicogroep gevonden (advanced adenoma 5% vs 1.7% (p< 0.01) en CRC 1% vs 0.1% (p< 4813

0.05)). De sterfte aan colorectaal carcinoom bij individuen uit de groep met het matig verhoogde risico 4814

was ongeveer vergelijkbaar met de verwachte waarde in de algemene populatie. De sterfte aan 4815

colorectaal carcinoom in de groep met het sterk verhoogde risico was echter bijna 5 keer hoger dan in 4816

de algemene populatie. 4817

De auteurs adviseerden op basis van hun resultaten coloscopische surveillance vanaf 45 of 50 jaar 4818

voor de matig verhoogde risico groep. Zij suggereerden, dat surveillance-intervallen van meer dan 5 4819

jaar voor de matig verhoogd risicogroepen (groep 1-3) voldoende kan zijn, indien er bij coloscopie 4820

geen advanced neoplasie is gevonden. Wanneer er advanced neoplasie wordt gevonden wordt een 3-4821

jaarlijkse surveillance coloscopie geadviseerd. 4822

4823

In de tweede prospectieve studie van 97 families, die voldeden aan de Amsterdam criteria of met een 4824

dominant overervingpatroon (CRC bij ≥ 3 familieleden, waarvan 1 een eerstegraads familielid was van 4825

de andere 2, met CRC in tenminste 2 generaties, maar geen CRC onder de 50 jaar) werden de 4826

bevindingen tijdens surveillance coloscopie onderzocht voor de periode 1987 tot en met 2003 [Dove-4827

Edwin 2006]. 4828

4829

De uitkomsten bij 91 individuen met Lynch syndroom (MMR-mutatie of MSI-H tumoren) werden 4830

vergeleken met de resultaten bij 97 individuen met familiair CRC (geen MMR-mutatie of MSI-L/MSS 4831

tumoren). Een surveillance coloscopie werd in de FCRC groep elke 5 jaar verricht en bij het vinden 4832

van een adenoom elke 3 jaar. Het percentage advanced adenoma was gelijk voor de individuen met 4833

Lynch syndroom en FCRC (OR 1.15, 95% CI 0.6-2.3, p=0.69). Bij drie individuen uit een FCRC familie 4834

werd een advanced adenoom gevonden onder de leeftijd van 45 jaar. In de Lynch syndroom families 4835

werd significant vaker CRC gevonden, (4.4% versus geen, p=0.01). 4836

4837

Ook in deze studie werd een surveillance-interval van tenminste 5 jaar gesuggereerd voor FCRC. 4838

Starten met surveillance coloscopie 5-10 jaar voor de leeftijd van het jongst aangedane familielid 4839

vonden de auteurs redelijk gezien het feit dat ook bij individuen onder de 45 jaar uit een familie met 4840

FCRC een advanced adenoom werd gevonden. 4841

4842

In de derde studie werd de opbrengst van de eerste colonoscopie geevalueerd in 456 4843

asymptomatische personen tussen de 45 en 65 jaar, met 1 FDR met CRC <50 jaar (groep A) of twee 4844

FDRs met CRC (group B). Personen met IBD (inflammatory bowel disease) of colorectaal chirurgie in 4845

de voorgeschiedenis werden geexcludeerd. Twee van de 456 personen (0.4%) bleken een colorectaal 4846

tumor (een CRC een carcinoid) te hebben. Adenomen werden gedetecteerd in 85 (18.6%) en 4847

advanced adenomen in 37 personen (8.1%). 30 personen (6.6%) hadden multiple (>1) adenomen. 4848

Mannen hadden vaker een adenoom dan vrouwen (24% vs 14.3%; p=0.01). Adenomen werden vaker 4849

in groep B gevonden vergeleken met groep A (22.0% vs 15.6%; p=0.09). Deze studie concludeert dat 4850

de opbrengst van colonoscopische surveillance in familiair CRC substantieel groter is dan de 4851

opbrengst van screening die gerapporteerd is in de algemene populatie. [Meulen, ????] 4852

4853

Win et al. vergeleken het risico op CRC in eerstegraads familieleden van (1)CRC patiënten met een 4854

MMR-proficiente (MSS) tumor (2) MMR-deficient non-Lynch syndrome (methylering MLH1-promotor of 4855

BRAF mutatie) patiënten (3) CRC patiënten met suspected Lynch en (4) patiënten met Lynch 4856

syndrome. Vergeleken met eerstegraagds familieleden van patiënten met een MSS tumor, werd een 4857

hoger CRC risico werd gevonden voor eerstegraags familieleden van CRC patiënten met suspected 4858

Lynch syndrome (HR 2.06, 95% CI 1.59 to 2.67) en met Lynch syndrome (HR 5.37, 95% CI 4.16 to 4859

6.94), maar niet met MMR-deficient non-Lynch syndrome (HR 1.04, 95% CI 0.82 to 1.31). Een groter 4860

risico op CRC werd berekend voor eerstegraadsfamilieleden indien de CRC patiënt onder de 50 jaar 4861

119


gediagnosticeerd was, de tumor zich proximal bevond of de volgende kenmerken had: expanding 4862

tumour margin, peritumoral lymphocytes, tumour-infiltrating lymphocytes or synchronous CRC. 4863

4864

Lindor heeft de gegevens van 3422 leden uit families, die voldeden aan de Amsterdam I criteria 4865

onderzocht en de gestandaardiseerde incidentie ratio's van verschillende soorten kanker vergeleken 4866

tussen de MMR-mutatie positieve (MMR-mutatie waarschijnlijk gemaakt (MSI-H)) en MMR-mutatie 4867

negatieve (MSI-L/MSS) groep. De uitkomsten werden tevens vergeleken met de incidentie ratio's van 4868

de verschillende soorten kanker uit de Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER) data 4869

[Lindor 2005] 4870

4871

In de MMR-positieve groep kwamen significant meer CRC, endometriumcarcinomen, maag- en 4872

niercarcinomen voor vergeleken met de frequenties in de negatieve (MSI-L/MSS) groep. In de MMR 4873

negatieve (MSI-L/MSS) groep was er een matig toegenomen incidentie van CRC vergeleken met de 4874

algemene populatie (Standardized Incidence Ratio 2.7, 95% CI 1.9-3.4), maar er was geen verschil in 4875

incidentie van andere tumoren. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van CRC was duidelijk lager in de 4876

MMR deficiënte groep, 48 jaar vergeleken met 61 jaar in de MMR-negatieve groep. 4877

De auteurs adviseerden te starten met surveillance in de groep zonder MMR deficiëntie 5-10 jaar voor 4878

de vroegst gediagnosticeerde CRC en vervolgens tenminste elke 5 jaar een coloscopie te verrichten. 4879

4880

In een Schotse prospectieve studie ondergingen 79 individuen met een hoog risico op CRC 4881

(Amsterdam criteria positief) en 190 individuen met een matig risico op CRC surveillance 4882

coloscopieën. Er werd in beide groepen geen CRC gevonden en er was geen verschil in de incidentie 4883

van adenomen. In de hoog-risico groep onder de 50 jaar was de incidentie van adenomen echter wel 4884

significant hoger dan in de matig verhoogde risico groep onder de 50 jaar (12% vs 2%, p=0.05) 4885

[Bradshaw 2003]. 4886

Ook enkele andere studies onder asymptomatische individuen met een matig verhoogd familiair risico 4887

op CRC lieten lage incidenties van adenoom zien in de groep onder de 50 jaar [Dowling 2000, Hunt 4888

1998, Syrigos 2002] 4889

4890

Conclusies 4891

Er zijn aanwijzingen dat regelmatige coloscopische surveillance de incidentie van colorectaal 4892

carcinoom (CRC) kan reduceren bij individuen met familiair CRC (met een matig verhoogd risico op 4893

CRC). 4894

Niveau 3: C Dove-Edwin 2005 91

, Dove Edwin 2006 92

, van der Meulen 2011 4895

4896

Er zijn aanwijzingen dat het interval tussen de coloscopieën 3-5 jaar kan zijn bij patiënten uit families 4897

die voldoen aan de Amsterdam criteria maar microsatelliet-stabiele colorectale carcinomen hebben en 4898

geen MMR-mutatie. 4899

Niveau 3: C Lindor 2005 201

4900

4901

Er zijn aanwijzingen dat surveillance van individuen met familiair CRC niet voor de leeftijd van 45-50 4902

jaar hoeft te worden gestart. 4903

Niveau 3: C Dove-Edwin 2005 91

, Dove-Edwin 2006 92

4904

4905

Er zijn aanwijzingen dat individuen die voldoen aan de Amsterdam criteria, maar met MSI-L of MSS 4906

tumoren en zonder MMR-mutatie, het surveillance schema van individuen met familiair CRC kunnen 4907

volgen. 4908

Niveau 3: C Lindor 2005 201

4909

4910

Overwegingen 4911

Voor de klinische praktijk lijkt het gebruik van lifetime risk en het 10-jaars cumulatieve risico op 4912

colorectaal carcinoom (CRC) bij familiair CRC te prefereren boven relatieve risico's. Op basis van de 4913

getallen in het hoofdstuk 4.1.1 incidenties en risico's en bovengenoemde gegevens is door de 4914












120


werkgroep gezocht naar de meest geëigende risicogrens voor het aanbevelen van surveillance. Deze 4915

grens is door de werkgroep gesteld op een cumulatief lifetime risk van 10%. Het lijkt zinvol om bij een 4916

lifetime risk van meer dan 10% surveillance te overwegen (beslissing werkgroep). 4917

4918

Risicogroepen 4919

In figuur 1-4 staan de stambomen weergegeven van vier families (1-4) waarin colorectaal carcinoom 4920

voorkomt. Het gaat in deze voorbeelden om een verschillend aantal patiënten met CRC en 4921

verschillende leeftijden waarop de diagnose CRC is vastgesteld. Daarbij hebben gezonde familieleden 4922

verschillende graden van verwantschap ten opzichte van de aangedane familieleden (eerstegraads, 4923

tweedegraads verwant). 4924

De diagnose ‘familiair CRC' heeft in deze richtlijn betrekking op een gezond familielid van één of meer 4925

patiënten met CRC en wordt gesteld als er voor dit familielid een klinisch relevant verhoogd risico op 4926

CRC bestaat. 4927

De kans op CRC kan worden afgeleid uit de gegevens in het hoofdstuk 4.1 incidentie en risico's. Hier 4928

worden enkele voorbeelden gegeven. De met een dwars-streepje boven het symbool aangeduide 4929

familieleden komen in aanmerking voor periodiek coloscopisch onderzoek. 4930

4931

4932


121


Figuur 1. 4933

4934

4935

4936

4937

4938

4939

4940

4941

4942

4943

4944

4945

4946

4947

4948

4949

4950

4951

4952

4953

4954

4955

4956

4957

4958

4959

4960

4961

4962

Individuen met één eerstegraads verwant met CRC vastgesteld op of boven de leeftijd van 50 jaar komen niet voor surveillance 4963

in aanmerking (behoudens het bevolkingsonderzoek). 4964

4965

CRC ≥ 50 jr

I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4

1

122


Figuur 2. 4966

4967

4968

4969

4970

4971

4972

4973

4974

4975

4976

4977

4978

4979

4980

4981

4982

4983

4984

4985

4986

4987

4988

4989

4990

4991

4992

4993

4994

Individuen met één eerstegraads verwant met CRC vastgesteld onder de leeftijd van 50 jaar komen voor surveillance in 4995

aanmerking (in plaats van het bevolkingsonderzoek). 4996

4997

4998

4999

CRC < 50 jr

I

II

III

IV

1

2

1

2 3

4

1

123


Figuur 3. 5000

5001

5002

5003

5004

5005

5006

5007

5008

5009

5010

5011

5012

5013

5014

5015

5016

5017

5018

5019

5020

5021

5022

5023

5024

5025

5026

5027

5028

5029

Individuen met twee eerstegraads verwanten met CRC vastgesteld tussen de leeftijd van 50 en 70 jaar (stamboomnummers III-5030

2 en III-3) komen voor surveillance in aanmerking. 5031

Ook individuen met één eerste- en één tweedegraads verwant met CRC vastgesteld tussen de 50 en 70 jaar 5032

(stamboomnummers II-1 en IV-1) komen voor surveillance in aanmerking. 5033

5034

5035

5036

5037

CRC 50-70 jr

I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4

1

CRC 50-70 jr

124


Figuur 4. 5038

5039

5040

5041

5042

5043

5044

5045

5046

5047

5048

5049

5050

5051

5052

5053

5054

5055

5056

5057

5058

5059

5060

5061

5062

5063

5064

5065

5066

5067

5068

Individuen met één eerstegraads verwanten met CRC vastgesteld onder de leeftijd van 50 jaar (stamboomnummers III-2 en III-3 5069

en IV-1) komen voor surveillance in aanmerking. Familielid met stamboomnummer II-1 komt niet voor surveillance in 5070

aanmerking. 5071

5072

Bij in leven zijnde ouders zijn bovenstaande adviezen ook op hen van toepassing. De leeftijdsgrens 5073

voor deze adviezen voor de ouder wordt bepaald door zijn of haar vitaliteit. 5074

5075

Bij het vaststellen van de leeftijdsgrens van 70 jaar in bovengenoemde voorbeelden heeft voor de 5076

werkgroep zwaar gewogen dat naarmate de diagnose-leeftijd hoger wordt, de kans dat er sprake is 5077

van een familiaire predispositie kleiner wordt. 5078

Er is onvoldoende bewijs om bij meerdere familieleden >70 jaar met CRC periodieke surveillance aan 5079

te bevelen. Daarvoor moeten eerst de uitkomsten van verdere studieresultaten worden afgewacht. 5080

Een eenmalige coloscoopie op de leeftijd van 65 jaar kan overwogen worden. 5081

5082

Opbrengst van coloscopie surveillance bij individuen die voldoen aan de criteria voor Familiair CRC 5083

Een Nederlandse studie heeft de diagnostische opbrengst van de eerste coloscopie geëvalueerd van 5084

224 individuen met 1 FDR met CRC onder de 50 jaar en 232 individuen met 2 FDR met CRC [van der 5085

Meulen 2011]. Bij 19% van de deelnemers werd tenminste 1 adenoom gevonden en bij 8,1 % 5086

tenminste 1 advanced adenoom. Er was geen verschil in adenoma detection rate (ADR) of advanced 5087

adenoma detection rate (AADR) tussen beide groepen na correctie voor leeftijd en geslacht. 5088

CRC > 70 jr

I

II

III

IV

1 2

1 2 3 4

1

CRC < 50 jr

125


Individuen met 2 FDR met CRC hadden vaker adenomen bij hogere leeftijd van de FDR met CRC. 5089

ADR was 35% en AADR 15% voor een asymptomische individu met 2 FDR met CRC diagnose boven 5090

de 70 jaar. 5091

In een gepoolde analyse van 1585 individuen met FCC werd een CRC bij 1% gevonden, de AADR 5092

was 7,6% en de ADR 14%. Gedurende surveillance coloscopie werd een advanced adenoom in 8,7% 5093

gevonden. De auteurs concluderen dat voor deze individuen een coloscopie surveillance programma 5094

met een interval van 5 jaar geïndiceerd is [Mesher 2014]. 5095

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een familiair colorectaal syndroom de adenoma detectie rate 5096

en de advanced adenoma detectie rate hoger zijn dan bij de algemene bevolking. De ADR en AADR 5097

neemt met name toe wanneer de diagnose van CRC bij de FDR plaatsvindt bij een leeftijd > 70 jr 5098

[van der Meulen 2011]. 5099

5100

Coloscopie surveillance 5101

Gezien de relatief hoge detectie rate van adenomen en advance adenomen lijkt een surveillance 5102

interval van 5 jaar reëel. Wanneer er adenomen of serrated poliepen > 10 mm worden gevonden, 5103

wordt afhankelijk van het aantal, de grootte van de poliepen, de lokatie en de histologie een korter 5104

interval van 3 jaar geadviseerd, conform de Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013. 5105

5106

Bij individuen ouder dan 70 jaar met twee eerstegraads familieleden met CRC < 70 jaar, kan een 5107

eenmalige coloscopie worden verricht. Voor een individu met twee eerstegraads familieleden met 5108

CRC > 70 jaar of een eerstegraads familie lid met CRC 50-70 jaar en een eerste graads famlilie lid 5109

met CRC>70 jaar, kan een eenmalige coloscopie op leeftijd van 65 jaar worden overwogen. Wanneer 5110

adenomen of serrated poliepen gevonden worden volgt een surveillance advies conform de 5111

Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013. 5112

5113

Startleeftijd 5114

Vóór de leeftijd van 45-50 jaar wordt er in de matig risico groep bijna geen CRC of advanced 5115

adenomen gevonden. Derhalve kan voor deze groep met surveillance gestart worden op de leeftijd 5116

van 45 jaar. 5117

5118

In Nederland zijn twee kosteneffectiviteitsberekeningen gedaan om de optimale leeftijd voor 5119

beëindiging van coloscopie surveillance te berekenen voor de algemene populatie met colon 5120

adenomen: voor de CBO richtlijn met het model-Geul [Nagengast 2002] en voor de Surveillance After 5121

Polypectomy (SAP) studie [van Heijningen 2012] met het MISCAN model. De berekeningen met het 5122

model-Geul baseerden zich alleen op de multipliciteit van adenomen. Dit gaf het CBO aanleiding om 5123

aan te bevelen te stoppen met coloscopie surveillance op de leeftijd van 65 jaar voor patiënten met 5124

cumulatief 1 adenoom en 75 jaar voor patiënten met cumulatief 2 adenomen [Nagengast 2002]. Bij 5125

patiënten met cumulatief minstens 3 adenomen werd aanbevolen de surveillance te vervolgen zolang 5126

de vitaliteit van de patiënt dit rechtvaardigt. In de SAP studie zijn naast de multipliciteit van adenomen 5127

ook grootte, villeus aspect, en lokatie van de gevonden adenomen meegenomen [Van Heijningen 5128

2012]. Op basis van het hebben van (combinaties van) deze factoren krijgen patiënten met adenomen 5129

een risicoscore van 0 tot 5 toegewezen. De optimale stopleeftijd van coloscopie surveillance was 75 5130

jaar voor patiënten met een score van maximaal 1, 80 jaar voor patiënten met een score van 2 en 85 5131

jaar voor scores van 3 en hoger. In deze analyse is geen rekening gehouden met comorbiditeit 5132

[Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013]. 5133

Derhalve kan coloscopie surveillance overwogen worden afhankelijk van de bevindingen bij 5134

coloscopie tot een leeftijd van 75 jaar, tenzij de wensen en vitaliteit van de patiënt een andere 5135

stopleeftijd rechtvaardigen. 5136

5137

Follow-up na CRC 5138

Geadviseerd wordt het beleid te volgen zoals beschreven in de richtlijn colorectaal carcinoom. Voor 5139

deze patiënten geldt de Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013. 5140



http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/colorectaal_carcinoom/crc_-_overzicht.html


126


Na beëindiging van deze periode wordt geadviseerd de aanbevelingen ‘surveillance na adenomen’ 5141

(Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 2013) te volgen en deze tenminste elke 5 jaar te 5142

continueren zolang de vitaliteit van de patiënt dit rechtvaardigt en het advies om minimaal de 5143

frequentie aan te houden wat aan eerstegraads familieleden wordt geadviseerd. 5144

Wel is het van belang zich te realiseren dat coloscopie een belastend onderzoek is. In overleg met de 5145

patiënt wordt het onderzoek bijna altijd onder lichte sedatie uitgevoerd. Er moet een goede 5146

darmvoorbereiding plaatsvinden en het onderzoek duurt 30-45 minuten. Daarnaast is er bij een 5147

surveillance-coloscopie een klein risico (0.2%) op complicaties zoals bloedingen en perforaties. 5148

5149

Andere methoden van surveillance 5150

Momenteel zijn er geen aanwijzingen dat een andere surveillance-methode dan coloscopie even goed 5151

of beter is. Met coloscopie kan tevens direct weefsel verkregen worden voor diagnostiek en kan een 5152

poliepectomie als behandeling verricht worden. 5153

5154

Voor aanbevelingen over een kwalitatief goede coloscopie zie hoofdstuk 8.1.2 Start en interval 5155

coloscopische surveillance/Lynch syndroom. 5156

5157

Aanbevelingen 5158

Voor individuen met familiair colorectaal carcinoom (CRC) (matig verhoogd risico op CRC; lifetime risk 5159

groter dan 10%) wordt geadviseerd om vanaf de leeftijd van 45 jaar 1x/5 jaar een coloscopie te 5160

verrichten. 5161

Wanneer er adenomen of serrated poliepen gevonden worden dient te worden overwogen het interval 5162

te verkorten tot 3 jaar, afhankelijk van de risico score, zie Nederlandse Richtlijn Coloscopie 5163

Surveillance 2013. De stop leeftijd wordt met name bepaald door de klinische conditie van de patiënt. 5164

5165

Voor een individu jonger dan 70 jaar met 1 eerstegraads familielid met CRC gediagnosticeerd tussen 5166

de 50-70 jaar en een tweedegraads familielid met CRC < 70 jaar ligt het lifetime risk ongeveer rond de 5167

10% en wordt geadviseerd om vanaf de leeftijd van 45 jaar 1x/5jaar een coloscopie te verrichten. 5168

5169

Er is onvoldoende bewijs om bij meerdere familieleden ˃ 70 jaar met CRC intensieve 5170

screening/surveillance aan te adviseren. Daarvoor moeten eerst de uitkomsten van verdere 5171

studieresultaten worden afgewacht. 5172

5173


1. Mesher D, Dove-Edwin I, Sasieni P, et al. A pooled analysis of the outcome of prospective 5175

colonoscopic surveillance for familial colorectal cancer. Int J Cancer. 2014 Feb 15;134(4):939-47. 5176

doi: 10.1002/ijc.28397. Epub 2013 Aug 29. 5177

2. Nagengast FM, Kaandorp CJE, van Ballegooijen M, et al. Follow-up na Poliepectomie - Herziene 5178

Richtlijn. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; 2002 5179

3. van Heijningen EM, Lansdorp-Vogelaar I, van Hees F, et al. Richtlijn 'Surveillance na 5180

Poliepectomie'. Voorstel nieuwe surveillance richtlijn voor adenoompatiënten - ter update van de 5181

CBO-richtlijn 'Follow-up na poliepectomie' (2002). Rotterdam: Department of Public Health, 5182

Erasmus MC; 2012 5183

4. van der Meulen-de Jong AE, Morreau H, Becx MC, et al. High detection rate of adenomas in 5184

familial colorectal cancer. Gut. 2011 Jan;60(1):73-6. doi: 10.1136/gut.2010.217091. Epub 2010 5185

Sep 9. 5186

5187

5188




127


8.1.2 Lynch syndroom 5189

5190

Start en interval coloscopische surveillance (tekst 2008, update in 2014) 5191

5192

Inleiding 5193

Individuen met erfelijke aanleg voor Lynch syndroom hebben een sterk verhoogd risico op colorectaal 5194

carcinoom (CRC); het lifetime risico op CRC ligt tussen de 25 en 70% (zie hoofdstuk 4.1 incidentie en 5195

risico's). De gemiddelde leeftijd waarop bij Lynch syndroom CRC optreedt, is beduidend lager dan de 5196

leeftijd waarop sporadisch CRC optreedt. De ontwikkelingstijd van CRC in geval van erfelijke aanleg 5197

voor Lynch syndroom is korter dan voor het sporadische CRC. 5198

5199

5200


Inclusie van families 5202

In een aantal van de hieronder aangehaalde studies zijn niet alleen families met een aangetoonde 5203

MMR-gen-mutatie geïncludeerd, maar ook zijn families alleen op grond van de Amsterdam criteria 5204

onderzocht. Inmiddels is duidelijk dat in een substantieel deel van de Amsterdam criteria-positieve 5205

families er geen sprake is van een kiembaan- MMR-gen mutatie. Het kankerrisico in dergelijke families 5206

lijkt kleiner te zijn dan in families met een mutatie en de ontwikkeling van tumoren bij leden uit 5207

dergelijke families lijkt trager te verlopen dan bij individuen met een MMR-gen mutatie. Verschillen 5208

tussen groepen met en zonder een MMR-gen mutatie zullen daarom eerder groter dan kleiner zijn dan 5209

de hieronder te bespreken studies aangeven. 5210

5211

Nut van coloscopie 5212

Het nut van coloscopische surveillance werd nagegaan in een aantal retrospectieve studies 5213

[Jablonska 1995, Vasen 1995, Jȁrvinen 2000, Johns 2001, Arrigoni 2005]. In vijf studies werden een 5214

groep personen, die regelmatig coloscopisch onderzoek onderging en een groep die niet werd 5215

onderzocht met elkaar vergeleken. In twee van deze studies kon een uitspraak worden gedaan over 5216

de incidentie van CRC in de niet onderzochte groep [Jȁrvinen 2000, Arrigoni 2005], in twee andere 5217

kon alleen een uitspraak worden gedaan over het tumorstadium en de mortaliteit [Jablonska 1995, 5218

Vasen 1995] terwijl in de vijfde alleen de mortaliteit is onderzocht [De Jong 2006]. Slechts in één 5219

studie kon over meerdere items worden geoordeeld [Johns 2001]. 5220

Uit deze studies kan worden geconcludeerd dat regelmatige coloscopie de incidentie van CRC 5221

reduceert en dat tijdens surveillance gediagnostiseerde carcinomen een lager stadium hebben dan 5222

symptomatische tumoren. De mortaliteit door CRC en de overall mortaliteit kunnen dan ook door 5223

regelmatige surveillance coloscopieën worden gereduceerd. 5224

5225

Interval tussen de coloscopieën 5226

In een aantal studies is het aantal en het stadium van carcinomen in relatie tot het interval tussen de 5227

coloscopieën onderzocht. Bij een interval van twee jaar of minder bleken de carcinomen die werden 5228

gevonden zelden gemetastaseerd zijn, bij langere intervallen waren de carcinomen vaker al 5229

gemetastaseerd [Lanspa 1994, De Vos tot Nederveen Capelle 2002]. 5230

5231

Adenomateuze poliepen 5232

CRC kan bij Lynch syndroom reeds op jonge leeftijd optreden. Hetzelfde geldt voor adenomen. Ook 5233

komen adenomen vaker voor bij Lynch syndroom dan bij een controlegroep: vanaf de leeftijd van 30 5234

jaar was er een toenemend verschil in de prevalentie van adenomen [De Jong 2004]. Verder zijn er 5235

aanwijzingen dat bij Lynch syndroom adenomen in het proximale colon in een vroeger stadium zijn 5236

wat betreft afmeting en mate van dysplasie dan adenomen in het distale colon [Rijcken 2002]. Beide 5237

genoemde studies toonden een preferentieel voorkomen van adenomen bij Lynch syndroom in het 5238

proximale colon ten opzichte van als sporadisch te duiden adenomen. Er zijn onvoldoende 5239

aanwijzingen dat hyperplastische poliepen in geval van Lynch syndroom premaligne zijn [Rijcken 5240

2003]. 5241

128


5242

Conclusies 5243

Het is aannemelijk dat regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom de incidentie van 5244

colorectaal carcinoom (CRC) kan reduceren. 5245

Niveau 2: B Järvinen 2000 164

; Arrigona 2005 10

5246

5247

Het is aannemelijk dat door regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom colorectale 5248

carcinomen in een vroeger stadium worden opgespoord. 5249

Niveau 2: B Jablonska 1995 160

; Vasen 1995 325

; Järvinen 2000 164

5250

5251

Het is aannemelijk dat door regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom de mortaliteit 5252

door CRC wordt gereduceerd. 5253

Niveau 2: B Jablonska 1995 160

; Vasen 1995 325

; Jarvinen 2000 164

; De Jong 2006 168

5254

5255

Er zijn aanwijzingen dat regelmatige coloscopische surveillance bij Lynch syndroom een algemeen 5256

overlevingsvoordeel oplevert. 5257

Niveau 3: B Järvinen 2000 164

5258

5259

Het is aannemelijk dat er bij Lynch syndroom een preferentieel voorkomen is van adenomen in het 5260

proximale colon, in vergelijking met sporadische adenomen. 5261

Niveau 2: B De Jong 2004 167

; Rijcken 2002 279

5262

5263

Er zijn aanwijzingen dat bij het ontstaan van adenomen bij Lynch syndroom de ontwikkeling van 5264

laaggradige dysplasie naar hooggradige dysplasie sneller gaat dan bij sporadische colorectale 5265

tumoren. 5266

Niveau 3: B Rijcken 2002 279

5267

5268

Er zijn aanwijzingen dat bij Lynch syndroom de intervallen tussen de coloscopieën de twee jaar niet 5269

moeten overschrijden. 5270

Niveau 3: B De Vos tot Nederveen Cappel 2002 334

; C Lanspa 1994 195

5271

5272

Er zijn aanwijzingen dat colorectaal carcinoom bij Lynch syndroom zelden voor het dertigste 5273

levensjaar voorkomt. 5274

Niveau 3: B De Jong 2004 167

5275

5276

Overwegingen 5277

Vermoedelijk Lynch syndroom 5278

Voor families waarin op grond van resultaten uit tumoronderzoek en familiegegevens sterke 5279

aanwijzingen bestaan voor Lynch syndroom, maar bij DNA onderzoek bij aangedane familieleden 5280

geen mutatie in MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 is aangetoond, bestaan nog geen goede 5281

risicogetallen. Twee recente studies hebben aangetoond dat in ongeveer de helft van deze groep 5282

patiënten een somatische mutatie als verklaring voor de MMR deficiënte tumor gevonden kan worden 5283

[Mensenkamp 2014, Geurts-Giele 2014]. De resterende groep families hebben vermoedelijk Lynch 5284

syndroom. In de praktijk moet men voor deze families voorlopig rekening houden met de kansen op 5285

tumoren zoals die voor Lynch syndroom gelden. Ook bij vermoedelijk Lynch syndroom wordt 5286

aanbevolen vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar coloscopie te verrichten. 5287

5288

Er zijn aanwijzingen dat sessiel serrated poliepen/adenomen en traditioneel serrated adenomen 5289

voorlopers van kanker zijn. In de huidige Nederlandse richtlijn coloscopie surveillance wordt dit type 5290

poliepen meegenomen in het surveillance advies [Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance 5291

2013]. Serrated poliepen komen ook voor bij patiënten met Lynch syndroom [Rondagh 2013]. 5292

5293




























129


Frequentie van coloscopieën 5294

De optimale frequentie van de surveillance coloscopieën bij Lynch syndroom is moeilijk aan te geven. 5295

Algemeen wordt twee jaar als het maximale interval aangegeven en geaccepteerd. Het is zeer de 5296

vraag of het nuttig is voor iedere persoon de frequentie hoger te maken, zoals sommigen adviseren, 5297

maar er zijn situaties dat frequentere controles, bijvoorbeeld 1 keer per jaar, te rechtvaardigen zijn, 5298

bijvoorbeeld in geval van multipele adenomen, in het bijzonder indien zij ‘advanced' zijn, een eerder 5299

coloncarcinoom en in families met een hoge penetrantie voor tumoren. 5300

5301

Startleeftijd van coloscopieën 5302

Colorectale carcinomen komen bij Lynch syndroom zelden voor het dertigste levensjaar voor en de 5303

endoscopieën voor die leeftijd leveren ook over het geheel genomen weinig op. De dramatische 5304

consequenties van een maligniteit voor de leeftijd van 30 jaar en de algemeen goede acceptatie van 5305

coloscopieën rechtvaardigen echter een start van coloscopieën vóór deze leeftijd, bijvoorbeeld op 25 5306

jaar. De leeftijd van 25 jaar wordt ook internationaal aangegeven als de (uiterste) beginleeftijd voor 5307

coloscopische surveillance. In uitzonderlijke situaties kan zelfs nog eerder worden gestart, 5308

bijvoorbeeld als er bij meerdere personen in de familie voor het 25ste

jaar een colorectaal carcinoom is 5309

vastgesteld. 5310

5311

Aanvullend onderzoek 5312

Bij onvolledige coloscopieën moet de coloscopie herhaald worden (met bijvoorbeeld aanpassing van 5313

het materiaal (kindercoloscoop) of aanpassing van de sedatie (propofol sedatie)) of is aanvullend 5314

onderzoek zoals CT-colografie te overwegen. 5315

5316

Aanbevelingen 5317

Bij erfelijke aanleg voor Lynch syndroom wordt aanbevolen vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 5318

jaar coloscopie te verrichten. Het interval tussen de coloscopieën dient de 2 jaar niet te overschrijden. 5319

In individuele gevallen kan het gerechtvaardigd zijn de frequentie te verhogen naar 1 keer per jaar, of 5320

op jongere leeftijd met surveillance te beginnen. 5321

5322

In geval van onvolledige coloscopie moet de coloscopie herhaald worden of op een andere manier het 5323

colon worden afgebeeld (bijvoorbeeld door middel van CT-colografie). 5324

5325


1. Geurts-Giele WR, Leenen CH, Dubbink HJ, et al. Somatic Aberrations Of Mismatch Repair Genes 5327

As A Cause Of Microsatellite-Instable Cancers. J Pathol. 2014 Aug 11. doi: 10.1002/path.4419. 5328

[Epub ahead of print] 5329

2. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al.. Somatic mutations in MLH1 and 5330

MSH2 are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. 5331


Dec 10. 5333

3. Nederlandse Richtlijn coloscopie surveillance 2013. 5334

4. Rondagh EJ, Gulikers S, Gómez-García EB, et al. Nonpolypoid colorectal neoplasms: a challenge 5335

in endoscopic surveillance of patients with Lynch syndrome. Endoscopy. 2013;45(4):257-64. doi: 5336

10.1055/s-0032-1326195. Epub 2013 Feb 25. 5337

5338

8.1.3 Adenomateuze Polyposis (FAP/AFAP/MAP) 5339

5340

Start en interval coloscopische surveillance (tekst 2008, update in 2014) 5341

5342

Inleiding 5343

Bij patiënten met klassieke adenomateuze polyposis ontstaan geleidelijk honderden tot duizenden 5344

adenomen in het colon en rectum. Indien onbehandeld leidt dit in bijna 100% van de gevallen tot 5345

colorectaal carcinoom op een leeftijd van gemiddeld 35-45 jaar. Dit betekent dat alle patiënten met 5346

klassieke FAP een colectomie moeten ondergaan. Er dient echter per individuele patiënt een 5347


130


beslissing genomen te worden over het tijdstip en het type van de operatie. Endoscopische 5348

surveillance is geïndiceerd vanaf jonge leeftijd òf vanaf het moment dat klinisch de diagnose 5349

adenomateuze polyposis gesteld wordt. Indien er multipele grotere poliepen ontstaan komt er een 5350

moment dat endoscopische surveillance niet meer betrouwbaar is en colectomie de aangewezen 5351

behandeling is geworden [Giardiello 2001, Kartheuser 2006]. Na deze operatie is het van belang dat 5352

zowel het restcolon als een eventuele pouch regelmatig endoscopisch gecontroleerd worden op 5353

adenomen, om de kans op een colorectaal of pouch-carcinoom verder te reduceren. Helaas wordt 5354

soms daarna een aanvullende behandeling (medicamenteus, endoscopisch of chirurgisch) ook 5355

wenselijk of noodzakelijk. Voor patiënten met AFAP en MAP zijn de adviezen minder strikt en sterk 5356

afhankelijk van het klinisch beeld: meestal komen deze personen op den duur aan een subtotale 5357

colectomie toe, maar soms zal het mogelijk zijn om ontwikkeling van colorectaal carcinoom door 5358

regelmatige poliepectomieën te voorkomen. 5359

5360



Endoscopische surveillance wordt geïndiceerd geacht vanaf het moment dat: 5363

1. de klinische diagnose adenomateuze polyposis wordt gesteld, 5364

2. de aanleg voor adenomateuze polyposis op DNA-niveau wordt vastgesteld (in principe vanaf 10-5365

12 jarige leeftijd) of 5366

3. de aanleg door middel van presymptomatische DNA-diagnostiek niet uitgesloten kan worden 5367

(indien er namelijk bij de indexpatiënt geen pathogene mutatie gevonden is, 50% risicodragers). 5368

Gezien de leeftijd waarop adenomen in het colon en rectum ontstaan, wordt door experts geadviseerd 5369

bij klassieke FAP op 10- tot 12-jarige leeftijd te beginnen met 2-jaarlijkse sigmoïdoscopie [Giardiello 5370

2001, The Polyposis Registry]. In geval van attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP) 5371

wordt geadviseerd surveillance op 18-jarige leeftijd te starten met 2-jaarlijkse coloscopie [Giardiello 5372

2001, The Polyposis Registry]. Voor MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) worden dezelfde 5373

surveillance adviezen gegeven. 5374

5375

Conclusies 5376


In geval van klassieke FAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 10 tot 12 jaar 5378

middels sigmoïdoscopie geadviseerd. 5379



5380

5381

In geval van AFAP in de familie wordt door de werkgroep surveillance vanaf 18 jaar middels 5382

coloscopie geadviseerd. Voor MAP wordt in de literatuur een zelfde surveillance schema als bij AFAP 5383

geadviseerd 5384



, Vasen 2008, mening werkgroepleden 5385

5386

Zie voor surveillance na colectomie en referenties hoofdstuk 6.3 Behandeling. 5387

5388

5389

5390

8.1.4. Adenomateuze Polyposis zonder APC of MUTYH mutatie 5391

5392

Start en interval coloscopische surveillance (tekst 2014) 5393

5394

Aanbevelingen 5395

De werkgroep is van mening dat voor patiënten en eerstegraadsfamilieleden met adenomateuze 5396

polyposis zonder APC of MUTYH mutatie surveillance wordt aanbevolen per subgroep volgens de 5397

volgende indeling: 5398

5399

Groep 1: meer dan 100 poliepen: 5400

o Patiënt zelf: Surveillance zoals bij FAP 5401







131


o 1e graads familielid: Coloscopie zoals bij FAP. Gastroscopie alleen indien bij coloscopie 5402

adenomen. 5403

Groep 2: 20 – 100 poliepen: 5404

o coloscopie 1 x per 3 jaar en gastroscopie 1 x per 5 jaar 5405

o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 3 jaar vanaf 45 jaar

# *. Gastroscopie alleen indien bij 5406

coloscopie >20 adenomen. 5407

Groep 3 : 10-20 poliepen en geen naast familielid met polyposis of CRC 5408

o < 55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar coloscopie en eenmalig gastroscopie. 5409

o 1e graads familielid: Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar

## * 5410

5411

o ≥ 55 jaar bij diagnose: volgens ‘poliep schema’ 5412

o 1e graadsfamilielid: Bevolkingsonderzoek. 5413

5414 # = Indien >50 jaar kan volstaan worden met 1-malig coloscopie. 5415

## = Bij ouders van de patiënt kan volstaan worden met 1-malig coloscopie en verder beleid afhankelijk van bevindingen. 5416

* = Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 jaar te stoppen met 5417

surveillance. 5418

5419

Referenties 5420


5422

8.2 Voorbereiding coloscopie 5423

Voorbereiding Coloscopie (tekst 2008, update in 2014) 5424

5425

Uitgangsvraag (consensus based/gereviseerd) 5426

Welke voorbereiding kan het best worden gebruikt voor een surveillance coloscopie met betrekking tot 5427

effectiviteit, veiligheid en acceptatie? 5428

5429


In de literatuur worden voornamelijk drie type lavagemiddelen beschreven en vergeleken ter 5431

voorbereiding van het colon op een coloscopie. Het meest beschreven lavagemiddel is polyethyleen 5432

glycol (PEG). PEG is een isotone en iso-osmolaire oplossing waarbij netto vrijwel geen water- en 5433

elektrolyt-absorptie of -secretie optreedt. PEG kan worden gedronken in groot volume (4 liter) of in 5434

laag-volume (2 liter) in combinatie met een additionele laxans zoals bisacodyl of ascorbinezuur. 5435

Het tweede lavagemiddel is natrium fosfaat (NaP). Dit is een hyperosmolaire oplossing waarvan 5436

tweemaal een klein volume gedronken dient te worden (2 x 45 ml). NaP zorgt voor een plasma-water 5437

verschuiving naar het maagdarmstelsel, met een bijkomende verschuiving in de elektrolytbalans. 5438

Een derde lavagemiddel dat steeds vaker gebruikt wordt is natriumpicosulfaat. Dit is een 5439

contactlaxans dat in het colon door bacteriën wordt omgezet in de werkzame stof difenol, dat het 5440

slijmvlies van de dikke darm en het rectum stimuleert. Dit is een oplossing waarvan tweemaal 150ml 5441

gedronken dient te worden. 5442

5443

Effectiviteit lavagemiddelen 5444

4 liter PEG vs 2 liter PEG met ascorbinezuur 5445

Er zijn 5 RCTs bekend die de kwaliteit van darmvoorbereiding met 4 liter PEG hebben vergeleken met 5446

2 liter PEG met ascorbinezuur. In deze studies is geen significant verschil gevonden in de mate van 5447

schoonheid van het gehele colon [Jansen 2011, Pontone 2011, Corporaal 2010, Marmo 2010, Ell 5448

2008]. In 1 studie is tevens gekeken naar de darmvoorbereiding per colonsegment. In deze studie 5449

wordt in ieder segment een identieke kwaliteit van de darmvoorbereiding gevonden, zowel in het 5450

distale als in het proximale colon [Ell 2008]. 5451

5452

5453

132


PEG vs NaP 5454

Er zijn vijf meta-analyses bekend die PEG als darmvoorbereiding hebben vergeleken met NaP in een 5455

1 op 1 vergelijking [Belsey 2007, Hsu 1998, Juluri 2010, Tan 2006, Belsey 2012]. Drie van de vijf 5456

studies concludeerden dat de darmvoorbereiding significant minder vaak voldoende was bij het 5457

gebruik van PEG [Hsu 1998, Juluri 2010, Tan 2006]. De twee overige meta-analyses vonden geen 5458

significant verschil [Belsey 2007, Belsey 2012]. Deze twee meta-analyses hebben het meeste aantal 5459

studies geïncludeerd, aangezien de ene studie niet was beperkt tot RCT’s [Belsey 2006] en de andere 5460

studie van meest recente datum is [Belsey 2012]. 5461

Alle meta-analyses vonden een significante heterogeniteit tussen de geïncludeerde studies. Dit is 5462

waarschijnlijk te verklaren door een verscheidenheid aan factoren zoals moment van 5463

darmvoorbereiding, dieetinstructies, en het gebruik van extra laxantia. 5464

5465

Natriumpicosulfaat vs PEG 5466

In een meta-analyse uit 2012 zijn 5 RCT’s samengevoegd waarbij de darmvoorbereiding met PEG is 5467

vergeleken met natriumpicosulfaat. Er werd hierbij een niet significante trend gevonden dat 5468

voorbereiding met PEG beter zou werken dan voorbereiding met natriumpicosulfaat (OR 2.29, 95% CI 5469

0.78–6.73, p 0.12) [Belsey 2012]. Drie RCT’s die na deze datum zijn gepubliceerd tonen ieder een 5470

hogere proportie succesvolle darmvoorbereidingen met PEG dan met natriumpicosulfaat [Jansen 5471

2011, Kao 2011, Lawrance 2011]. Bij twee RCT’s uit dezelfde onderzoeksgroep waarbij 5472

natriumpicosulfaat gecombineerd met magnesiumcitraat werd vergeleken met PEG werd echter geen 5473

verschil in kwaliteit van darmvoorbereiding gevonden [Rex 2013, Katz 2013]. 5474

5475

Veiligheid lavagemiddelen 5476

Verschillende studies hebben aangetoond dat bij het gebruik van NaP water- en elektrolyt-5477

verschuivingen optreden die potentieel kunnen leiden tot hypokaliëmie, hypocalciëmie, 5478

hyperfosfatemie en hypernatriëmie [Hsu 1998, Tan 2006], en tevens een verhoogd risico geven op 5479

irreversibele nierschade. Een retrospectieve studie met 9799 patiënten vond dat darmvoorbereiding 5480

met NaP een verhoogd risico gaf op nierschade vergeleken met PEG (OR 2.35, 95% CI 1.15-3.66. 5481

p<0.001). Dit resulteert in een number needed to harm van 81 [Hurst 2007]. NaP kan verder 5482

complicaties geven bij patiënten met congestief hartfalen, ascites, megacolon of ileus. Er zijn enkele 5483

case-reports met een dodelijke afloop na gebruik van NaP [Fass 1993, Ullah 2002]. Op basis van 5484

deze studies raadt de European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) aan om NaP niet als 5485

standaard darmvoorbereiding te gebruiken [Hassan 2013]. 5486

Er is minder onderzoek gedaan naar de veiligheid van het gebruik van natriumpicosulfaat. Een RCT 5487

toonde een 10 keer verhoogd risico op mucosale inflammatie na het gebruik van natriumpicosulfaat of 5488

NaP in vergelijking met PEG [Lawrance 2011]. Verder zijn er casus beschreven van convulsies bij het 5489

gebruik van natriumpicosulfaat in combinatie met magnesiumcitraat [Health Canada 2013]. Contra-5490

indicaties voor het gebruik van natriumpicosulfaat zijn onder andere hartfalen, bekende of vermoede 5491

gastro-intestinale ulceratie, obstructie of perforatie, actieve inflammatoire darmaandoening, toxische 5492

colitis, toxisch megacolon, ileus, rabdomyolyse, ernstige dehydratie, hypermagnesiëmie en ernstig 5493

verminderde nierfunctie [Mathus-Vliegen 2013]. 5494

5495

Timing darmvoorbereiding 5496

Uit een meta-analyse, gebaseerd op 5 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken blijkt dat 5497

splitsing van de dosis darmspoeling over 2 dagen, met de helft van de totale hoeveelheid op de dag 5498

van het onderzoek, de effectiviteit van de darmvoorbereiding significant verbetert vergeleken met 5499

darmvoorbereiding de avond voor de coloscopie (OR, 95% CI: 3.7, 2.8-4.9)[Kilgore 2011]. Andere 5500

onderzoeken tonen aan dat voornamelijk het interval tussen de laatste lavagemiddelen en de 5501

coloscopie van belang is. Een maximale interval tussen de 3-8 uur lijkt hierbij gewenst. Bij een 5502

coloscopie die in de middag gepland staat, zou een split-dose voorbereiding dus niet noodzakelijk zijn, 5503

maar kan de volledige darmvoorbereiding op de dag van coloscopie worden ingenomen [Marmo 2010, 5504

Seo 2012, Eun 2011]. 5505

5506

133


Conclusies 5507

Zowel polyethyleen glycol (PEG) als natrium fosfaat (NaP) en natriumpicosulfaat zijn effectieve 5508

darmlavage preparaten voor de voorbereiding op een coloscopie. 5509

Niveau 1: Hsu 1998, Tan 2006, Belsey 2007, Juluri 2010, Belsey 2012 5510

5511

NaP leidt tot verstoring van de elektrolytenbalans, met name tot hypokaliëmie, hypocalciëmie, 5512

hypernatriëmie en hyperfosfatemie en kan leiden tot irreversibele nierschade. 5513

Niveau 1: Hsu 1998, Tan 2006, Hurst 2007 5514

5515

NaP is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierfunctiestoornis, hartfalen, recent doorgemaakt 5516

myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, leverziekten, ascites of zoutrestrictie, elektrolyt-afwijkingen 5517

of vertraagde colonpassage-tijd zoals bij ileus of bij verzwakte patiënten. 5518

Niveau 3: Fass 1993, Ullah 2002, Hurst 2007 5519

5520

Natriumpicosulfaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen, maagretentie, bekende of 5521

vermoede gastro-intestinale ulceratie, obstructie of perforatie, actieve inflammatoire darmaandoening, 5522

toxische colitis, toxisch megacolon, ileus, misselijkheid en braken, acute buikaandoeningen die 5523

operatief ingrijpen vergen zoals acute appendicitis, rabdomyolyse, ernstige dehydratie, 5524

hypermagnesiëmie en ernstig verminderde nierfunctie. 5525

Niveau 3: Mathus-Vliegen 2013 5526

5527

Darmvoorbereiding verdeeld over de dag voorafgaand aan de coloscopie en de dag van de 5528

coloscopie reinigt het colon beter dan inname van darmvoorbereiding op de dag voor coloscopie. 5529

Niveau 1: Kilgore 2011 5530

5531

Overwegingen 5532

Een coloscopie wordt verricht om premaligne afwijkingen en vroege stadia van kanker in het colon op 5533

te sporen. Surveillance coloscopieën bij erfelijke aanleg voor colorectaal carcinoom (CRC) leiden tot 5534

een reductie van de morbiditeit en mortaliteit van CRC. Hierbij is het van belang om het gehele colon 5535

goed te kunnen beoordelen en ook kleine afwijkingen op te sporen. Om deze reden is het essentieel 5536

dat het colon goed gereinigd is. De ideale voorbereiding moet het colon volledig reinigen van vast en 5537

vloeibaar materiaal, geen beschadiging van de mucosa geven, gemakkelijk in te nemen zijn en goed 5538

geaccepteerd en verdragen worden door de patiënt, zonder bijwerkingen en met minimale elektrolyt-5539

verschuiving. Helaas bestaat deze ideale voorbereiding niet. 5540

5541

Voor patiënten met status na subtotale colectomie met ileorectale anastomose of proctocolectomie 5542

met pouch kan een volledige voorbereiding worden geven. Echter kan vaak met een gehalveerde 5543

hoeveelheid voorbereiding op de dag van het onderzoek volstaan worden. 5544

5545

Bij darmvoorbereiding voor een coloscopie gaat de voorkeur uit naar het gebruik van polyethyleen 5546

glycol (PEG), waarbij gekozen kan worden voor 4 liter PEG of 2 liter PEG en ascorbinezuur (+ ruime 5547

hoeveelheid heldere vloeistof. Hierbij wordt tevens een vezelarmdieet 24 uur voor de coloscopie 5548

geadviseerd. 5549

5550

Uit de focusgroep ingesteld voor de ontwikkeling van de richtlijn in 2008 kwam naar voren dat er 5551

behoefte is aan meer voorlichting over het darmonderzoek, waarbij patiënten graag informatie hebben 5552

over sedatie, pijnbestrijding en darmvoorbereiding. Het is van belang hier in de spreekkamer extra 5553

aandacht aan te besteden. 5554

5555

Voor de coloscopie voorbereiding van kinderen geldt een ander protocol dan voor volwassenen. Een 5556

landelijk protocol voor voorbereiding coloscopie bij kinderen is niet voorhanden, verwezen wordt naar 5557

lokale protocollen. 5558

5559

134


Aanbevelingen 5560

Bij darmvoorbereiding voor een coloscopie is de werkgroep van mening dat de voorkeur uit dient te 5561

gaan naar het gebruik van polyethyleen glycol (PEG), waarbij gekozen kan worden voor 4 liter PEG of 5562

2 liter PEG en ascorbinezuur (+ ruime hoeveelheid heldere vloeistof). 5563

5564

De werkgroep is van mening dat darmvoorbereiding met natriumpicosulfaat of natriumfosfaat (NaP) 5565

alleen geïndiceerd is als darmvoorbereiding met PEG door de patiënt niet verdragen wordt of niet 5566

gewenst wordt te gebruiken. Vooraf aan het voorschrijven van deze middelen dient het bestaan van 5567

contra-indicaties uitgesloten te worden. 5568

5569

Een vezelarmdieet 24 uur voor de coloscopie wordt aanbevolen. 5570

5571

De werkgroep is van mening dat de voorbereiding kan het beste verdeeld worden over twee dagen, 5572

over de dag voor en de dag van de coloscopie. Bij een coloscopie in de middag kan ervoor gekozen 5573

worden om de gehele darmvoorbereiding op de dag zelf te geven. 5574

5575

Het wordt aanbevolen om bij patiënten met status na subtotale colectomie met ileorectale anastomose 5576

of proctocolectomie met pouch een gehalveerde hoeveelheid darmvoorbereiding op de dag van het 5577

onderzoek te geven. 5578

5579

De mogelijkheden voor sedatie, pijnbestrijding en darmvoorbereiding dienen voorafgaand aan de 5580

coloscopie te worden besproken met de patiënt (zie richtlijn sedatie buiten het OK complex). 5581

5582


1. Jansen SV, Goedhard JG, Winkens B, et al. Preparation before colonoscopy: a randomized 5584

controlled trial comparing different regimes. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:897–902. 5585

doi:10.1097/MEG.0b013e32834a3444 5586

2. Pontone S, Angelini R, Standoli M, et al. Low-volume plus ascorbic acid vs high-volume plus 5587

simethicone bowel preparation before colonoscopy. World J Gastroenterol 2011;17:4689–95. 5588

doi:10.3748/wjg.v17.i42.4689 5589

3. Corporaal S, Kleibeuker JH, Koornstra JJ. Low-volume PEG plus ascorbic acid versus high-5590

volume PEG as bowel preparation for colonoscopy. Scand J Gastroenterol 2010;45:1380–6. 5591

doi:10.3109/00365521003734158 5592

4. Marmo R, Rotondano G, Riccio G, et al. Effective bowel cleansing before colonoscopy: A 5593

randomized study of split-dosage versus non-split dosage regimens of high-volume versus low-5594

volume polyethylene glycol solutions. Gastrointest Endosc 2010;72:313–20. 5595

doi:10.1016/j.gie.2010.02.048 5596

5. Ell C, Fischbach W, Bronisch HJ, et al. Randomized trial of low-volume PEG solution versus 5597

standard PEG + electrolytes for bowel cleansing before colonoscopy. Am J Gastroenterol 5598

2008;103:883–93. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01708.x 5599

6. Belsey J, Epstein O, Heresbach D. Systematic review: Oral bowel preparation for colonoscopy. 5600

Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;25:373–84. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.03212.x 5601

7. Hsu CW, Imperiale TF. Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavage versus 5602

sodium phosphate for colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 1998;48:276–82. 5603

doi:10.1016/S0016-5107(98)70191-9 5604

8. Juluri R, Eckert G, Imperiale TF. Meta-analysis: Randomized controlled trials of 4-L polyethylene 5605

glycol and sodium phosphate solution as bowel preparation for colonoscopy. Aliment Pharmacol 5606

Ther 2010;32:171–81. doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04326.x 5607

9. Tan JJY, Tjandra JJ. Which is the optimal bowel preparation for colonoscopy - A meta-analysis. 5608

Color. Dis. 2006;8:247–58. doi:10.1111/j.1463-1318.2006.00970.x 5609

10. Belsey J, Crosta C, Epstein O, et al. Meta-analysis: The relative efficacy of oral bowel 5610

preparations for colonoscopy 1985-2010. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:222–37. 5611

doi:10.1111/j.1365-2036.2011.04927.x 5612

http://www.mdl.nl/uploads/240/1151/Richtlijn_sedatie_of_analgesie_op_locaties_buiten_de_OK_definitief.pdf

135


11. Kao D, Lalor E, Sandha G, et al. A randomized controlled trial of four precolonoscopy bowel 5613

cleansing regimens. Can J Gastroenterol 2011;25:657–5614

62.http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3266156&tool=pmcentrez&rendertyp5615

e=abstract 5616

12. Lawrance IC, Willert RP, Murray K. Bowel cleansing for colonoscopy: Prospective randomized 5617

assessment of efficacy and of induced mucosal abnormality with three preparation agents. 5618

Endoscopy. 2011;43:412–8. doi:10.1055/s-0030-1256193 5619

13. Rex DK, Katz PO, Bertiger G, et al. Split-dose administration of a dual-action, low-volume bowel 5620

cleanser for colonoscopy: The SEE CLEAR i study. Gastrointest Endosc 2013;78:132–41. 5621

doi:10.1016/j.gie.2013.02.024 5622

14. Katz PO, Rex DK, Epstein M, et al. A dual-action, low-volume bowel cleanser administered the 5623

day before colonoscopy: results from the SEE CLEAR II study. Am J Gastroenterol 2013;108:401–5624

9. doi:10.1038/ajg.2012.441 5625

15. Hurst FP, Bohen EM, Osgard EM, et al. Association of oral sodium phosphate purgative use with 5626

acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2007;18:3192–8. doi:10.1681/ASN.2007030349 5627

16. Fass R, Do S, Hixson L. Fatal hyperphosphatemia following Fleet Phospo-Soda in a patient with 5628

colonic ileus. Am J Gastroenterol 1993;88:929–32. 5629

17. Ullah N, Yeh R, Ehrinpreis M. Fatal hyperphosphatemia from a phosphosoda bowel preparation. 5630

2002. doi:10.1097/00004836-200204000-00017 5631

18. Hassan C, Bretthauer M, Kaminski MF, et al. Bowel preparation for colonoscopy: European 5632

Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2013;45:142–50. 5633

doi:10.1055/s-0032-1326186 5634

19. Health Canada. Pico-Salax (sodium picosulfate/magnesium citrate) and convulsions. Can Advers 5635

React Newsl 2013;23:1–2. 5636

20. Mathus-Vliegen E, Pellisé M, Heresbach D, et al. Consensus guidelines for the use of bowel 5637

preparation prior to colonic diagnostic procedures: colonoscopy and small bowel video capsule 5638

endoscopy. Curr Med Res Opin 2013;29:931–45. doi:10.1185/03007995.2013.803055 5639

21. Kilgore TW, Abdinoor AA, Szary NM, et al. Bowel preparation with split-dose polyethylene glycol 5640

before colonoscopy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Gastrointest Endosc 5641

2011;73:1240–5. doi:10.1016/j.gie.2011.02.007 5642

22. Seo EH, Kim TO, Park MJ, et al. Optimal preparation-to-colonoscopy interval in split-dose PEG 5643

bowel preparation determines satisfactory bowel preparation quality: An observational prospective 5644

study. Gastrointest Endosc 2012;75:583–90. doi:10.1016/j.gie.2011.09.029 5645

23. Eun CS, Han DS, Hyun YS, et al. The timing of bowel preparation is more important than the 5646

timing of colonoscopy in determining the quality of bowel cleansing. Dig Dis Sci 2011;56:539–44. 5647

doi:10.1007/s10620-010-1457-1 5648

5649

5650

8.3 Compliance met coloscopische surveillance 5651

Compliance met coloscopische surveillance (tekst 2008, update 2014) 5652

5653

5654


Erfelijkheidsadvisering bij Lynch syndroom en adenomateuze polyposis heeft als belangrijk doel de 5656

morbiditeit en mortaliteit die gevolg kunnen zijn van late diagnose en behandeling van colorectaal 5657

carcinoom te verlagen. Belangrijk is daarom de advisering over het te volgen controleschema. Bij 5658

Lynch syndroom bleek, dat er een belangrijke winst valt te behalen, indien de adviezen voor 5659

periodieke controle worden opgevolgd: een reductie van meer dan 50% in de incidentie van 5660

colorectaal carcinoom en een afname van 85% in totale mortaliteit [Jarvinen 1995, Jarvinen 2000]. 5661

Niet de effectiviteit van de periodieke controle is in het geding, maar wel het onvoldoende opvolgen 5662

van adviezen voor periodieke coloscopie [Lynch 1993]. Bij familiair colorectaal carcinoom varieerde 5663

het percentage compliance van 50% tot 80% [Houlston 1990, Vasen 1995, Stephenson 1993; 5664

Richardson 1995, Harris 2005, Kinney 2000], bij Lynch sydnroom van 63% tot 93% [Hadley 2004, 5665

136


Ponz de Leon 2004, Jass 2001, Stanley 2000, Jarvinen 1995, Wagner 2005]. 5666

De vraag is nu welke factoren geassocieerd zijn met compliance, zodat aanbevelingen kunnen 5667

worden gegeven, die het gebruik van preventieve maatregelen optimaliseren. 5668

5669

Er zijn veel studies verricht naar de compliance met periodiek darmonderzoek bij individuen met een 5670

verhoogd risico op colorectaal carcinoom. Slechts in vier van deze studies zijn echter factoren 5671

geanalyseerd, die samenhangen met verminderde compliance [Lynch 1993, Hadley 2004, Halbert 5672

2004, Bleiker 2005, Bleiker 2013]. Ten eerste is de mutatiestatus van belang: bij mutatiedragers bleek 5673

de compliance hoger dan bij individuen, die hun mutatiestatus niet kenden. Andere factoren die 5674

positief gerelateerd bleken aan compliance waren oudere leeftijd [Hadley 2004] en een gevoel van 5675

controle op de ontwikkeling van colorectaal carcinoom door het laten verrichten van periodiek 5676

onderzoek [Halbert 2004]. In een Nederlandse studie waren ervaren obstakels bij het ondergaan van 5677

darmonderzoek zoals pijn en gêne negatief gecorreleerd aan compliance [Bleiker 2005]. De 5678

voorbereiding van de coloscopie werd als het meest belastende onderdeel van het darmonderzoek 5679

genoemd [Bleiker 2005]. Tevens kwam in deze Nederlandse studie naar voren dat niet in alle 5680

ziekenhuizen sedatie bij coloscopie werd aangeboden. Van de ondervraagden gaf 61% aan dat de 5681

mogelijkheid om sedatie te krijgen, de drempel om een coloscopie te ondergaan zou verlagen. 5682

Hiernaast bleek dat het ontvangen van herinneringsbrieven, met daarin een oproep voor 5683

darmonderzoek, positief geassocieerd was met compliance. Lynch beschreef op grond van een viertal 5684

case-studies, dat angst, ontkenning, een gebrek aan kennis over onderzoeksprocedures en financiële 5685

beperkingen een rol speelden bij het uitstellen van controles op colorectaal carcinoom [Lynch 1993]. 5686

In deze Amerikaanse studie speelden ziektekostenverzekeringen waarschijnlijk een andere rol spelen 5687

dan in de Nederlandse situatie. 5688

5689

Conclusies 5690

Bij Lynch syndroom is bij mutatiedragers de compliance met periodieke coloscopie hoger dan bij 5691

individuen uit deze families, die hun mutatiestatus niet kennen. 5692

Niveau 3: C Lynch 1993 204,

Hadley 2004 137

, Halbert 2004 138

, Bleiker 2005 32

5693

5694

Pijn en gêne tijdens coloscopie hebben een negatieve invloed op de compliance bij darmonderzoek. 5695

Niveau 3: C Bleiker 2005 32

5696

5697

Het ondergaan van lavage voorafgaand aan het darmonderzoek wordt als het meest belastende deel 5698

van het onderzoek ervaren. 5699


5700

5701

Het aanbieden van sedatie zou de drempel voor darmonderzoek verlagen. 5702


5703

5704

Herinneringsbrieven, met daarin een oproep voor darmonderzoek, zijn positief geassocieerd met 5705

compliance. 5706


5707

5708

Angst, ontkenning, gebrek aan kennis over coloscopie en financiële beperkingen kunnen leiden tot het 5709

uitstellen van endoscopisch onderzoek. 5710

Niveau 4: D Lynch 1993 204

5711

5712

Overwegingen 5713

Er werd geen relevante literatuur gevonden over compliance met adviezen voor controle op andere 5714

met Lynch syndroom geassocieerde tumoren, met uitzondering van endometriumcarcinoom, of over 5715

compliance met adviezen voor controle bij adenomateuze polyposis. 5716

Wat betreft familiair colorectaal carcinoom is er veel literatuur over de - in de meeste gevallen 5717

éénmalige - opkomst voor darmonderzoek (sigmoïdoscopie, coloscopie) na een oproep onder 5718
















137


eerstegraads familieleden van patiënten met colorectaal carcinoom. Het opkomstpercentage voor 5719

darmonderzoek lag in deze groepen lager dan het opkomstpercentage van individuen, die 5720

erfelijkheidsonderzoek- en advies hadden ontvangen. Voor darmonderzoek, uitgevoerd in deze 5721

(lagere) risicogroepen blijkt dat het nadrukkelijke advies van een arts het onderzoek te laten verrichten 5722

het opkomstpercentage positief beïnvloedt [Lewis 1996, James 2002, Holt 1991, Friedman 1999, 5723

Cibula 2003, Harris 1997]. 5724

5725

Uit de focusgroep, ingesteld voor de ontwikkeling van de eerste richtlijn van 2008 bleek, dat het voor 5726

patiënten belangrijk is dat de specialisten die de endoscopie uitvoeren over de procedure goed 5727

communiceren met de patiënt. 5728

5729

De tekst in deze richtlijn over compliance is gebaseerd op de literatuursearch welke is uitgevoerd voor 5730

de eerste richtlijn van 2008. In de jaren daarop volgend is nieuwe literatuur verschenen die hier niet is 5731

gerapporteerd [Aktan–Collan 2013, Bleiker 2013]. De resultaten van deze nieuwe literatuur 5732

ondersteunen bovenstaande conclusies. 5733

5734

Aanbevelingen 5735

De mogelijkheden voor sedatie, pijnbestrijding en darmvoorbereiding dienen voorafgaand aan de 5736

coloscopie te worden besproken met de patiënt (zie richtlijn sedatie buiten het OK complex). 5737

5738

Om compliance met darmonderzoek te verhogen, is het aan te bevelen herinneringsberichten te 5739

sturen met daarin een oproep voor het onderzoek. 5740

5741

Het is de verantwoordelijkheid van de patiënt dat hij zich voor de geadviseerde surveillace 5742

onderzoeken meldt. Het sturen van (electronische) berichten vanuit het centrum waar patiënt het 5743

surveillance advies kreeg kan hierbij een geheugensteun zijn. 5744

5745


1. Aktan-Collan K, Kääriäinen H, Järvinen H, et al. A Psychosocial consequences of predictive 5747

genetic testing for Lynch syndrome and associations to surveillance behaviour in a 7-year follow-5748

up study. Fam Cancer. 2013 Dec;12(4):639-46. doi: 10.1007/s10689-013-9628-9. 5749

2. Bleiker EM, Esplen MJ, Meiser B, et al. 100 years Lynch syndrome: what have we learned about 5750

psychosocial issues? Fam Cancer. 2013 Jun;12(2):325-39. doi: 10.1007/s10689-013-9653-8. 5751

5752

5753

http://www.mdl.nl/uploads/240/1151/Richtlijn_sedatie_of_analgesie_op_locaties_buiten_de_OK_definitief.pdf

138


9 PSYCHOSOCIALE ZORG 5754

(tekst 2008, update in 2014) 5755

5756

Inleiding 5757

De zorg voor patiënten en familieleden, die vragen hebben over erfelijke darmkanker wordt voor een 5758

groot deel geleverd in de klinisch genetische centra. In deze centra vormt psychosociale begeleiding 5759

een integraal onderdeel van het traject van diagnostiek en voorlichting. 5760

Ook de huisarts wordt in toenemende mate geconfronteerd met vragen over familiaire risico's op 5761

darmkanker en wordt betrokken bij de psychosociale begeleiding van patiënten bij wie erfelijke aanleg 5762

voor darmkanker is vastgesteld. 5763

Daarnaast bestaan er ook de IPSO-instellingen. Dit zijn inloophuizen en psycho-oncologische centra 5764

in Nederland, gericht op psycho-oncologische begeleiding en ondersteuning van mensen met kanker 5765

en hun naasten. 5766

5767

5768

9.1 Erfelijkheidsadvisering 5769

(tekst 2008, update in 2014) 5770

5771


Psychosociale gevolgen van DNA-diagnostiek en risicofactoren voor psychosociale problemen: 5773

Wereldwijd zijn in de afgelopen vijftien jaar de reacties op testuitslagen bij erfelijke darmkanker 5774

onderzocht, doorgaans met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten. Onderzocht zijn gevoelens 5775

van spanning, angst en depressie rond het erfelijkheidsonderzoek en zorgen over het krijgen van 5776

kanker. Daarbij zijn de uitkomsten bij mutatiedragers en niet-mutatiedragers met elkaar vergeleken. 5777

Bestudeerd is verder welke factoren voorspellende waarde zouden hebben voor het ontstaan van 5778

psychosociale problemen [Bleiker 2013]. 5779

5780

Na voorspellende DNA-diagnostiek trad bij gezonde familieleden, die geen mutatiedrager bleken te 5781

zijn, een vermindering van gevoelens van angst en depressie op. Ook bij gezonde familieleden, die 5782

mutatiedrager bleken te zijn, traden er over het algemeen geen negatieve reacties op lange termijn op 5783

[Meiser 2005]. Hoewel bij deze laatste groep de angst om kanker te krijgen kort na de testuitslag 5784

toenam, bleek deze angst na een jaar weer verminderd te zijn en binnen de norm voor de algemene 5785

populatie te liggen [Aktan-Collan 2000, Arver 2004, Meiser 2005, Claes 2005]. Een subgroep 5786

rapporteerde wel ernstige zorgen, waarvoor psychosociale zorg geïndiceerd was, maar gemiddeld 5787

genomen bereikten gevoelens van angst en depressie geen pathologische niveaus [Vernon 1997, 5788

Esplen 2003, Gritz 2005]. 5789

5790

De mate, waarin 'distress' (gevoelens van angst, spanning of depressie) aanwezig is voorafgaand aan 5791

erfelijkheidsonderzoek blijkt de beste voorspeller te zijn van ervaren distress na de testuitslag [Grits 5792

2005]. In een onderzoek van patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) bleken jongere leeftijd, 5793

vrouwelijk geslacht, een sterk belaste familieanamnese en een groter aantal ervaren verliezen in het 5794

persoonlijke leven voorspellende waarde te hebben voor het optreden van problemen bij de 5795

verwerking van de testresultaten [Esplen 2003]. In een Japans onderzoek was bij een klein deel 5796

(ongeveer 10%) van de respondenten sprake van posttraumatische stressverschijnselen na 5797

erfelijkheidsdiagnostiek, bij een even grote groep kwamen schuldgevoelens voor [Murakami 2004]. In 5798

een Belgische studie kwam uit interviewdata een aantal problemen naar voren, waaronder spanning 5799

rondom de test, problemen in de relatie met familieleden en belasting door periodieke controles [Claes 5800

2005]. Als in een familie geen oorzakelijke mutatie gevonden kan worden, terwijl er op grond van de 5801

stamboomgegevens toch vermoedelijk sprake is van een erfelijke vorm van darmkanker (zogenaamde 5802

non-informativiteit), kan ook dit tot angst en depressie leiden [Geirdal 2005]. 5803

5804

139


Ook het sociale systeem speelt een belangrijke rol: bij onderzoek onder 120 patiënten met familiair 5805

voorkomen van borstkanker of darmkanker bleek dat psychosociale problematiek deels werd 5806

gecompenseerd door een sterk sociaal systeem [Carlsson 2004]. 5807

5808

Risicofactoren voor psychologische distress na DNA-diagnostiek zijn, naast een hoog niveau van 5809

distress in de fase voorafgaand aan het DNA-diagnostiek, ook: 5810

depressie in de voorgeschiedenis, 5811

een feitelijke uitslag die tegengesteld is aan de verwachte uitslag (met name bij mutatiedragers), 5812

het als eerste verkrijgen van een uitslag in een familie, 5813

een andere uitslag krijgen dan broers en zusters, 5814

sterfte aan kanker bij een naaste verwant [Meiser 2005]. 5815

In een Nederlandse studie bleek daarnaast ook gecompliceerde rouw een belangrijke voorspeller. Met 5816

name mutatiedragers die in hun jeugd een ouder hadden verloren aan kanker vormden een 5817

risicogroep [Van Oostrom 2006]. 5818

5819

De optimale vorm en inhoud van de psychosociale begeleiding in eerste, tweede en derde lijn: 5820

Pool onderscheidde drie vormen van psychosociale zorg bij chronische aandoeningen [Pool 2004]. 5821

Deze drie vormen kunnen ook worden onderscheiden bij erfelijke en familiaire darmkanker. 5822

5823

Basis psychosociale zorg 5824

Psychosociale zorg kan worden geboden als onderdeel van de reguliere medische zorg door 5825

huisartsen, klinisch genetici en andere medisch specialisten, genetisch consulenten en 5826

verpleegkundigen. Onder deze zorg valt het bespreken van psychosociale implicaties van erfelijke en 5827

familiaire darmkanker en zo nodig van verdere psychosociale hulpverlening. In het kader van 5828

genetische counseling hebben de klinisch geneticus of genetisch consulent naast de medische 5829

aspecten ook aandacht voor de psychosociale implicaties van het erfelijkheidsonderzoek. Deze 5830

psychosociale basiszorg bestaat uit luisteren, het geven van voorlichting, educatie, 5831

probleeminventarisatie en ondersteuning en vereist basisvaardigheden op het gebied van 5832

communicatie en gesprekstechniek [NCCZ 1995].In de huisartspraktijk komen patiënten vooral met 5833

vragen over kanker in de familie en de mogelijke consequenties ervan of voor het bespreken van 5834

vervolgstappen na een ongunstige uitslag van DNA-diagnostiek. Eerstelijns psychosociale begeleiding 5835

van patiënten met een risico op erfelijke of familiaire CRC behoort tot de kernactiviteiten van de 5836

huisarts [Watson 1999, Fry 1999, Emery 1999]. 5837

5838

Gespecialiseerde psychosociale zorg 5839

Een klein deel van de patiënten ervaart veel of ernstige problemen rond erfelijkheidsonderzoek. Voor 5840

deze patiënten is er gespecialiseerde psychosociale hulpverlening. Deze tweede vorm van 5841

psychosociale hulp kan langer duren en wordt vaak individueel en op indicatie aangeboden. De 5842

hulpverlening in het kader van oncogenetische aandoeningen wordt geboden door maatschappelijk 5843

werkers en psychologen die verbonden zijn aan de poliklinieken familiaire tumoren [Bleiker 2001]. 5844

Deze hulp is primair gericht op de gevolgen van tijdelijk of blijvend disfunctioneren van de patiënt en 5845

op de gevolgen voor het sociale systeem waarin de patiënt leeft [Van Riet 1997]. De hulp richt zich 5846

vooral op ondersteuning van besluitvorming, leren omgaan met de uitkomsten en implicaties van 5847

diagnostiek en op herstel van de balans tussen draagkracht en draaglast. Specifieke onderwerpen in 5848

de psychosociale hulpverlening bij genetische diagnostiek zijn: 5849

de communicatie over de uitslag met derden, 5850

verwerking van eerdere verliezen in de familie ten gevolge van kanker, 5851

het opvolgen van het levenslange surveillanceadvies, 5852

zorgen over het mogelijk verhoogde risico op kanker bij de kinderen. 5853

5854

Bij psychosociale ontsporing en het ontstaan van psychiatrische problemen (angstsyndromen, 5855

depressie) kan gerichte interventie, waaronder specifieke medicatie, noodzakelijk zijn [Keller 2004, 5856

140


Fallowfield 2001]. In eerste instantie kan deze interventie door de huisarts geboden worden, bij 5857

complexe problematiek is psychiatrische verwijzing noodzakelijk. 5858

5859

Er werd geen literatuur gevonden over de effectiviteit van gespecialiseerde psychosociale interventies 5860

bij erfelijke darmkanker. Wel bleek uit een meta-analyse van studies van patiënten met kanker dat 5861

genoemde psychosociale interventies effectief zijn in de algemene oncologische populatie [Meyer 5862

1995]. 5863

5864

Psycho-educatie in groepen 5865

De meer gespecialiseerde psychosociale begeleiding rond genetische diagnostiek wordt soms 5866

cursorisch en groepsgewijs aangeboden aan patiënten. Deze psycho-educatie in groepen is gericht 5867

op het aanleren van vaardigheden die patiënten en familieleden moeten helpen om beter met hun 5868

ziekte of risico op ziekte om te gaan. Deze begeleiding is specifiek gericht op de psychosociale 5869

aspecten van genetische vraagstukken en wordt gegeven vanuit enkele afdelingen klinische genetica. 5870

5871

De verwachtingen van de patiënt ten aanzien van psychosociale begeleiding rond 5872

erfelijkheidsonderzoek: 5873

In de studie van Pieterse vonden patiënten die waren verwezen voor genetische counseling in 5874

verband met borstkanker of darmkanker vooral de aandacht voor emotionele aspecten en de kwaliteit 5875

van uitleg door de counselor van belang. Ongeveer 20% van de patiënten vond dat emotionele 5876

aspecten onvoldoende aandacht kregen. Hoe beter de counseling aan de verwachtingen voldeed, des 5877

te minder angst en stress werden ervaren [Pieterse 2005]. In een evaluatie van genetische counseling 5878

in Australië onder 122 patiënten bleek dat tevredenheid van patiënten vooral samenhing met 5879

‘perceived personal control' en de mate waarin counseling het psychologisch welbevinden van 5880

patiënten stimuleerde [Davey 2005]. Uit een Brits focusgroep-onderzoek over genetische counseling 5881

onder patiënten met darmkanker in de familie bleek dat patiënten vooral informatie en voorlichting van 5882

groot belang vonden en betere begeleiding wensten in het counselingproces [Stermer 2004]. 5883

5884

Conclusies 5885

Psychosociale gevolgen van DNA-diagnostiek en risicofactoren voor psychosociale ontsporing. 5886

Het is aangetoond dat counselen en testen op erfelijk colorectaal carcinoom in eerste instantie kan 5887

leiden tot verhoogde stress, maar de effecten zijn tijdelijk en verdwijnen bij de meeste mensen bij 5888

follow-up, onafhankelijk van de testuitslag. 5889

Niveau 2: B Arver 2004 (13)

, Meiser 2005 (218)

, Claes 2005 (66)

, Gritz 2005 (129)

, C Aktan-Collan 2000 (4)

, 5890

Esplen 2003 (101)

5891

5892

Er zijn aanwijzingen dat risicogroepen voor persisterende angst en depressie na testen op genetische 5893

aandoeningen (al dan niet met positieve testuitslag) patiënten zijn met tevoren aanwezige hoge 5894

niveaus van distress, een zwak sociaal systeem, en mutatiedragers die in hun jeugd een ouder 5895

hebben verloren aan kanker. 5896

Niveau 3: C Esplen 2003 (101)

, Carlsson 2004 (54)

, Van Oostrom 2007 (254)

5897

5898

Er zijn aanwijzingen dat het informeren van familieleden over de uitkomsten van genetische 5899

diagnostiek aanleiding kan zijn tot psychosociale problematiek binnen het familieverband. 5900

Niveau 3: B Claes 2005 (66)

5901

5902

De optimale vorm en inhoud van de psychosociale begeleiding in eerste, tweede en derde lijn. 5903

Er zijn aanwijzingen dat gespecialiseerde psychosociale begeleiding bij genetische diagnostiek bij 5904

voorkeur dient te bestaan uit ondersteuning bij risico-interpretatie, specifieke begeleiding in geval van 5905

een ongunstige uitslag en meer complexe problematiek. Deze begeleiding kan individueel maar soms 5906

ook in groepsverband gegeven worden. 5907

Niveau 4: D NCCZ 1995 (233)

, Van Riet 1997 (277)

5908

5909

141


Alhoewel psychosociale begeleiding effectief is gebleken in de algemene oncologische populatie en 5910

meer in het algemeen bij patiënten met chronische lichamelijke aandoeningen zijn er geen 5911

aanwijzingen, dat bepaalde vormen van psychosociale interventie voor de begeleiding van patiënten 5912

met erfelijke en familiaire darmkanker superieur zouden zijn. 5913

Niveau 4: D Meyer 1995 (221)

, Pool 2004 (265)

5914

5915

De verwachtingen van de patiënt ten aanzien van psychosociale begeleiding rond 5916

erfelijkheidsonderzoek 5917

Patiënten vinden vooral duidelijke informatievoorziening en aandacht voor emotionele aspecten 5918

belangrijk in het proces van counseling over erfelijke darmkanker. 5919

Niveau 3: C Buchanan 2005 (353)

, Pieterse 2005 (258)

, Davey 2005 (83)

5920

5921

Overwegingen 5922

De psychosociale zorg kan op verschillende niveaus verleend worden: door de behandelend specialist 5923

(zoals de klinisch geneticus en de MDL-arts), door de huisarts, door de eerstelijns maatschappelijk 5924

werker/psycholoog en door de gespecialiseerde psychosociale hulpverlening in de klinisch genetische 5925

centra/poliklinieken familiaire tumoren. Verwijzing naar een gespecialiseerde psychosociale 5926

hulpverlener met ervaring in het behandelen van problematiek rond erfelijke tumoren en DNA-5927

diagnostiek moet in ieder(e) klinisch genetisch centrum / polikliniek familiaire tumoren mogelijk zijn. 5928

5929

Inschatting van mogelijke psychosociale problematiek dient op systematische wijze te gebeuren, 5930

bijvoorbeeld aan de hand van een checklist waarin risicofactoren zijn verwerkt [Eijzenga 2014, 5931

Eijzenga 2015]. 5932

5933

De belangrijkste componenten van psychosociale begeleiding rond genetische diagnostiek zijn: 5934

optimale voorlichting en communicatie, 5935

ondersteuning bij de interpretatie van risico's en bij communicatie daarover met de familie, 5936

het inschatten van aanwezige, psychosociale problematiek 5937

het inschatten van risico's op het ontstaan van psychosociale problematiek in de toekomst. 5938

Deze inschatting zou systematisch dienen te gebeuren, bijvoorbeeld aan de hand van een checklist. 5939

In geval van complexe psychosociale problematiek kan dan verwijzing voor gespecialiseerde 5940

begeleiding plaatsvinden. 5941

5942

Aanbevelingen 5943

Basis psychosociale begeleiding rond genetische diagnostiek dient onderdeel te zijn van de zorg 5944

verleend door de huisarts en door de in de centra betrokken hulpverleners, zoals MDL-artsen en 5945

(gespecialiseerd) verpleegkundigen. 5946

5947

Inschatting van mogelijke psychosociale problematiek dient op systematische wijze te gebeuren, 5948

bijvoorbeeld aan de hand van een checklist waarin risicofactoren zijn verwerkt. 5949

5950

Bij een hoog risico op of in geval van het ontstaan van psychosociale problematiek rond genetische 5951

diagnostiek dient een verwijzing naar een maatschappelijk werker of psycholoog plaats te vinden met 5952

ervaring op dit gebied. 5953

5954

De werkgroep is van mening dat verwijzing naar een gespecialiseerde psychosociale hulpverlener met 5955

ervaring in de problematiek rond erfelijkheidsonderzoek en DNA-diagnostiek in ieder(e) klinisch 5956

genetisch centrum of polikliniek familiaire tumoren mogelijk moet zijn. 5957

5958


1. Eijzenga W, Bleiker EMA, Hahn DEE, et al. Psychosocial Aspects of Hereditary Cancer (PAHC) 5960

questionnaire: development and testing of a screening questionnaire for use in clinical cancer 5961

genetics. Psycho-oncology 2014. 5962

142


5963

2. Eijzenga W, Aaronson NK, Hahn DEE, et al. The effect of routine assessment of specific 5964

psychosocial problems on personalized communication, counselors' awareness, and distress 5965

levels in cancer genetic counseling practice: A randomized controlled trial. Journal of Clinical 5966

Oncology, 2014, 32 (27): 2998-3004 5967

3. Eijzenga W, Bleiker EM, Ausems MG, et al. Routine assessment of psychosocial problems after 5968

cancer genetic counseling: Results from a randomized controlled trial. Clinical Genetics 2015 May; 5969

87 (5): 419-27. 5970

4. Bleiker EMA, Esplen MJ, Meiser B, et al. 100 years Lynch Syndrome: What have we learned 5971

about psychosocial issues? Familial Cancer 2013, 12 (2): 325-339 5972

5973

5974

9.2 At-risk familieleden 5975

(tekst 2008, update in 2014) 5976

5977


Wanneer bij een adviesvrager een erfelijke aanleg voor colorectaal carcinoom - zoals Lynch syndroom 5979

- is vastgesteld, is deze aanleg als regel overgeërfd vanuit vaders of moeders familie. Het is daarom in 5980

principe voor eerstegraads verwanten en overige leden uit de betreffende tak van de familie van 5981

belang om te weten, dat een mutatie is vastgesteld en dat zij een verhoogde kans hebben op 5982

dragerschap van deze aanlegfactor. De betreffende verwanten hebben dan de mogelijkheid om aan 5983

de hand van deze informatie eigen keuzen te maken. De vraag is op welke manier familieleden, die 5984

zich niet zelf gemeld hebben bij een klinisch genetisch centrum, geïnformeerd kunnen worden. 5985

5986

Bij erfelijke aanleg voor ziekten met goede mogelijkheden voor preventie heeft de arts te maken met 5987

mogelijk conflicterende belangen: enerzijds het recht van de patiënt op geheimhouding van informatie, 5988

anderzijds het belang, dat verwanten van de adviesvrager worden geïnformeerd. Er zijn hierover 5989

verschillende internationale en nationale richtlijnen gepubliceerd [Harris 2005, Offit 2004, Burke 2006, 5990

Godard 2006]. In het algemeen wordt een procedure geadviseerd, waarbij het informeren van 5991

verwanten loopt via de adviesvrager. Er is in de literatuur geen consensus, in professionele 5992

standaarden of in jurisprudentie, om tot regels te komen over het informeren van verwanten, zonder 5993

medewerking van de indexpatiënt c.q. tegens diens wil in. In Nederland is er geen juridisch 5994

verankerde of onderbouwde plicht van de hulpverlener om te zorgen voor het informeren van 5995

verwanten. 5996

5997

In een Belgische studie over families met een BRCA1/2-mutatie werd gevonden, dat de informatie, 5998

wanneer deze via de adviesvrager verspreid moet worden, in feite maar weinig verwanten bereikt, 5999

terwijl er bij die verwanten wel de wens aanwezig was, om nader geïnformeerd te worden [Sermijn 6000

2004]. De studie van Wagner gaf aan, dat de uptake van genetische testen in families met Lynch 6001

syndroom onvoldoende was [Wagner 2002]. In een Australische studie werd nagegaan, wat het effect 6002

zou zijn van het direct benaderen van verwanten door de geneticus [Suthers 2006]. Het betrof hier 6003

families met familiaire borst- en eierstokkanker, erfelijke darmkanker en PTEN Hamartoma Tumor 6004

Syndroom (PHTS, voorheen Cowden syndroom) syndroom. Een directe schriftelijke benadering leidde 6005

tot een sterke toename van verzoeken tot presymptomatische DNA-diagnostiek, terwijl er geen 6006

bijzondere problemen werden gemeld van verwanten. 6007

6008

Conclusies 6009

In Nederland is er geen juridisch verankerde of onderbouwde plicht van de hulpverlener om te zorgen 6010

voor het informeren van verwanten. 6011

Niveau 4: Harris 2005, Offit 2004, Burke 2006, Godard 2006, Menko 2013 6012

6013

143


Er zijn aanwijzingen dat informatie voor verwanten over erfelijke aandoeningen met goede preventieve 6014

mogelijkheden, zoals erfelijke aanleg voor darmpoliepen en colorectaal carcinoom, vaak niet alle 6015

belanghebbenden bereikt. 6016

Niveau 4: D Sermijn 2004 (295)

, Suthers 2006 (316)

, Menko 2013 6017

6018

Overwegingen 6019

De algemene werkwijze binnen de klinisch-genetische centra is, dat in het gesprek met de 6020

adviesvrager aan deze wordt verzocht om familieleden te informeren. Als standaard wordt dit 6021

schriftelijk ondersteund met een brief aan de adviesvrager, (mede) bestemd voor deze verwanten, 6022

waarin wordt meegedeeld, dat er een erfelijke aandoening is vastgesteld met mogelijkheden voor 6023

preventie, en waarin verdere mogelijkheden voor de verwanten voor het verkrijgen van informatie zijn 6024

aangegeven. Het is niet bekend, in hoeverre de nu gevolgde werkwijze effectief is. Als at-risk 6025

familieleden zich niet melden, is veelal onduidelijk of deze verwanten al dan niet bereikt zijn en of zij 6026

dus wel of niet een geïnformeerde beslissing hebben kunnen nemen. 6027

6028

In de richtlijn ‘voorspellend DNA-onderzoek’ van de Commissie Kwaliteit van de Vereniging Klinische 6029

Genetica Nederland (versie november 2006) is het volgende commentaar gegeven bij de huidige 6030

hierboven geschetste werkwijze: 6031

6032

‘Recent is echter kritiek ontstaan op het dogmatisch vasthouden aan deze werkwijze in relatie tot 6033

behandelbare aandoeningen, waar verwanten die niet tijdig worden gediagnosticeerd een groot risico 6034

op gezondheidsschade lopen. Verschillende tussenoplossingen zijn denkbaar, bijvoorbeeld die, waar 6035

familieleden direct door de klinisch geneticus worden benaderd, nadat zij eerst door de indexpatiënt 6036

op de hoogte zijn gebracht, dat ze een brief kunnen verwachten. Impliciet dringt de vraag zich op in 6037

hoeverre de klinisch geneticus verantwoordelijkheid kan en moet dragen voor het feit dat relevante 6038

informatie daadwerkelijk terecht komt bij alle verwanten die van deze informatie voordeel zouden 6039

kunnen hebben. Het antwoord op deze vraag is nog niet geheel uitgekristalliseerd. Hoewel het 6040

benaderen van verwanten via een indexpatiënt in de meeste gevallen de voorkeur zal genieten - ook 6041

om praktische redenen - zijn er situaties denkbaar waar voor een directe manier van benaderen wordt 6042

gekozen'. 6043

6044

Juridisch zijn er geen beletselen voor een dergelijke aanpak, indien er toestemming is verkregen van 6045

de indexpatiënt voor het vrijgeven van informatie. 6046

6047

In 2012 is op initiatief van de Vereniging Klinische Genetica Nederland door een multidisciplinaire 6048

werkgroep een nieuwe richtlijn opgesteld voor het informeren van familieleden bij erfelijke aanleg voor 6049

kanker. Deze richtlijn is van toepassing bij familiair en erfelijk colorectaal carcinoom [Menko 2013]. 6050

6051

Aanbevelingen 6052

De werkgroep is van mening dat wanneer er in de familie een vastgesteld verhoogd risico op CRC is, 6053

verwanten via de adviesvrager geïnformeerd dienen te worden. Dit kan het best door schriftelijke 6054

ondersteuning om daadwerkelijke overdracht van informatie te faciliteren en de belasting voor de 6055

indexpatiënt te reduceren. 6056

6057

Voor de te volgen procedures wordt verwezen naar de richtlijn ‘Het informeren van familieleden bij 6058

erfelijke aanleg voor kanker‘ van de Vereniging Klinische Genetica Nederland. 6059

6060


Menko FH, Aalfs CM, Henneman L, et al.; Dutch Society for Clinical Genetics. Informing family 6062

members of individuals with Lynch syndrome: a guideline for clinical geneticists. Fam Cancer. 2013 6063

Jun;12(2):319-24. doi: 10.1007/s10689-013-9636-9. PMID: 23535968 6064

6065

http://werken.iknl.nl/sites/IKNL-03122013055210/Teamdocumenten/Het%20informeren%20van%20familieleden%20bij%20erfelijke%20aanleg%20voor%20kanker

http://werken.iknl.nl/sites/IKNL-03122013055210/Teamdocumenten/Het%20informeren%20van%20familieleden%20bij%20erfelijke%20aanleg%20voor%20kanker

144


9.3 Kinderen met polyposis 6066

(tekst 2008, update in 2014) 6067

6068


Kinderen die drager zijn van een pathogene APC-mutatie of die 50% kans hebben op aanleg voor 6070

FAP wordt geadviseerd zich vanaf 10 - 12 jarige leeftijd tweejaarlijks door middel van sigmoïdoscopie 6071

te laten onderzoeken. Omdat FAP zich al op de kinderleeftijd kan manifesteren, komen kinderen van 6072

een ouder die drager is van een APC-mutatie vanaf 10 - 12 jaar in aanmerking voor DNA-diagnostiek. 6073

Genetische diagnostiek bij kinderen roept andere vragen op dan diagnostiek bij volwassenen, door de 6074

bijzondere positie van het kind in het beslistraject. 6075

Clarke noemt vijf aspecten die in dit kader aandacht vragen: 6076

Het recht van ouders een test aan te vragen [Clark 1998]: 6077

De mentale ontwikkeling van het kind en daarmee de mogelijkheden van het kind, om in het 6078

beslissingsproces betrokken te worden. 6079

Inperking van het recht van het kind om in de toekomst eigen keuzes te maken. 6080

Verlies van het zelfvertrouwen bij het kind door het vaststellen van een genetische afwijking. 6081

Mogelijke stigmatisering van het kind op basis van de testuitslag. 6082

6083

De leeftijd, de mentale ontwikkeling van het kind en kenmerken van de betreffende aandoening 6084

bepalen hoe het kind betrokken dient te worden bij de besluitvorming over DNA-diagnostiek. 6085

Internationaal wordt vaak de leeftijdsgrens van 18 jaar aangehouden voor zelfstandige besluitvorming. 6086

In Nederland gelden de bepalingen uit de WGBO (Wet op de Geneeskundige 6087

Behandelingsovereenkomst): 6088

‘Een minderjarige die de leeftijd van zestien jaren heeft bereikt, is bekwaam tot het aangaan van een 6089

behandelingsovereenkomst ten behoeve van zichzelf, alsmede tot het verrichten van 6090

rechtshandelingen die met de overeenkomst onmiddellijk verband houden. 6091

Indien de patiënt minderjarig is en de leeftijd van twaalf maar nog niet die van zestien jaren heeft 6092

bereikt, is tevens de toestemming van de ouders die het gezag over hem uitoefenen of van zijn voogd 6093

vereist. De verrichting kan evenwel zonder de toestemming van de ouders of de voogd worden 6094

uitgevoerd, indien zij kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen, alsmede 6095

indien de patiënt ook na de weigering van de toestemming, de verrichting weloverwogen blijft wensen'. 6096

6097

Bij de counseling van kinderen moet uiteraard rekening worden gehouden met hun mentale 6098

ontwikkeling [Lessick 1998]. Het feit dat een kind in staat is medische of genetische feiten te begrijpen 6099

biedt geen garantie, dat de informatie ook werkelijk verwerkt is. Competentie tot besluitvorming houdt 6100

meer in dan het in staat zijn feitelijke informatie te begrijpen: het behelst ook het kunnen maken van 6101

overwogen keuzes, passend bij de individuele situatie, de familiesituatie en leefstijl, en het vermogen 6102

om risico's, voor- en nadelen en alternatieven te overwegen [Lessick 1998]. Kinderen worden 6103

beïnvloed door het van nabij meemaken van ziekte en door bezorgdheid voor zieke familieleden. De 6104

volgende vragen bleken voor kinderen relevant [McConkie-Rosell 2004]: 6105

Wat is hun eigen ervaring met de ziekte. 6106

Welke informatie hebben ze over de ziekte gekregen. 6107

Welke emotionele aspecten van de ziekte hebben zij ervaren. 6108

Wat kunnen zij doen met negatieve emoties. 6109

Hebben zij zelf een reden om zich te laten testen. 6110

Hebben ze begrepen wat een testuitslag kan inhouden. 6111

6112

Er zijn slechts twee studies verricht naar de psychologische gevolgen op langere termijn van DNA-6113

diagnostiek bij kinderen uit families met FAP [Michie 2001, Codori 2003]. Hieruit bleek, dat er ook na 6114

langere tijd geen klinisch significante angstsymptomen optraden, al was er kort na de uitslag dikwijls 6115

meer onrust en angst bij een ongunstige uitslag. Bij aantonen van dragerschap bleken kinderen van 6116

moeders met FAP meer gedragsproblemen te hebben dan kinderen van wie de vader FAP had 6117

[Codori 2003]. In gezinnen waarin het ene kind wel, en het andere kind geen mutatiedrager bleek te 6118

145


zijn werden meer problemen ervaren dan in gezinnen waarin alle kinderen de betreffende aanleg 6119

hadden geërfd. Ook kinderen, die zelf geen mutatiedrager waren, maar wel een broer of zus hadden 6120

die drager was, hadden angstsymptomen [Codori 2003]. De extra aandacht voor het kind met de 6121

aanleg voor FAP kon tot jaloerse reacties leiden van een kind zonder die aanleg. 6122

6123

De vaststelling, dat kinderen in deze studies in het algemeen geen schade leken te ondervinden, kan 6124

samenhangen met de steun die zij tijdens het onderzoek ontvingen, zowel van de ouders als van 6125

hulpverleners [Michie 2001]. In de meeste klinisch genetische centra zijn psychosociale hulpverleners 6126

direct betrokken bij aanvragen voor presymptomatisch DNA-onderzoek bij minderjarigen. 6127

6128

Conclusie 6129

Er zijn aanwijzingen dat DNA-diagnostiek bij minderjarigen doorgaans niet leidt tot psychische schade, 6130

wanneer de aanvraag plaatsvindt in het kader van een testprotocol voor minderjarigen, waarin 6131

psychosociale begeleiding gewaarborgd is. 6132

Niveau 3: C Codori 2003 (73)

, Michie 2001 (223)

6133

6134

Overwegingen 6135

Uit de bijeenkomsten van de focusgroep ingesteld voor de eerste richtlijn (versie 2008) is gebleken dat 6136

patiënten onvoldoende voorlichting ervaren over periodiek onderzoek bij kinderen en over de timing 6137

van DNA-diagnostiek. 6138

Ook kwam naar voren dat het - afgezien van de informatie op www.erfelijkheid.nl en www.bogi.nl- 6139

ontbreekt aan goed voorlichtingsmateriaal over erfelijkheid en FAP voor kinderen. 6140

6141

Aanbevelingen 6142

Indien DNA-onderzoek naar een APC-mutatie voor een kind (vanaf de leeftijd van 10 - 12 jaar) wordt 6143

aangevraagd, wordt geadviseerd counseling en psycho-educatie aan te bieden aan ouders èn kind. 6144

6145

Er wordt geadviseerd voorlichtingsmateriaal voor kinderen met FAP in verschillende leeftijdsgroepen 6146

te ontwikkelen. 6147

6148

Voorlichting aan kinderen met FAP dient plaats te vinden in een gespecialiseerd centrum, waarin 6149

psychosociale begeleiding gewaarborgd is. 6150

6151

6152

9.4 Reproductieve aspecten 6153

(tekst 2008, update in 2014) 6154

6155

Uitgangsvraag (consensus based/gereviseerd) 6156

Welke counseling en advisering is wenselijk ten aanzien van kinderwens, zwangerschap en preventie 6157

van overdragen van de mutatie? 6158

6159

Preconceptionele erfelijkheidsadvisering 6160


Preconceptionele erfelijkheidsadvisering (voorafgaande aan een zwangerschap) is bedoeld om 6162

toekomstige ouders te informeren over overdraagbaarheid van de erfelijke afwijking en de 6163

reproductieve opties gericht op het vermijden van het risico dat de mutatie aan nakomelingen wordt 6164

doorgegeven, de mogelijkheid en de procedure van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) en 6165

prenatale diagnostiek (PND). Kinderen van patiënten met Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP) 6166

hebben 50% kans om deze aanleg te erven. Bij klassieke FAP ontstaan de poliepen op een leeftijd 6167

tussen de 10 en 30 jaar en ontstaat in bijna 100% van de gevallen CRC (meestal tussen de 35 en 45 6168

jaar) indien geen profylactische operatie wordt verricht. Lynch syndroom gerelateerde tumoren zijn 6169

‘late onset’ tumoren. Kinderen van mutatiedragers hebben 50% kans op dragerschap en de ziekte 6170

treedt pas op volwassen leeftijd op. Een groot deel van de vrouwen en mannen met een erfelijke 6171

http://werken.iknl.nl/sites/IKNL-03122013055210/Teamdocumenten/www.erfelijkheid.nl

http://ikhebdat.nl/content/wat-erfelijkheid

146


aanleg voor borst- en eierstokkanker (op basis van een BRCA-mutatie) maakt zich zorgen over het 6172

mogelijk doorgeven van de mutatie aan nakomelingen [Staton 2008, Quinn 2010a]. Op basis van 6173

klinische ervaring kan worden aangenomen dat dit eveneens geldt voor mannen en vrouwen met een 6174

mutatie geassocieerd met Lynch syndroom. De perceptie van de ernst van een aandoening wordt in 6175

belangrijke mate bepaald door persoonlijke ervaringen met deze aandoening [Clancy 2010, 6176

Ormondroyd 2011]. Dragerschap van een genmutatie, geassocieerd met het krijgen van kanker, kan 6177

invloed hebben op de kinderwens. Paren van wie één van beide partners een dergelijke genmutatie 6178

heeft, worden geconfronteerd met het feit dat er 50% risico is dat de genmutatie wordt doorgegeven 6179

aan het kind. 6180

Er zijn verschillende mogelijkheden om dit risico te vermijden. Naast de mogelijkheid om af te zien van 6181

het krijgen van genetisch eigen kinderen (adoptie, eiceldonatie c.q. zaadceldonatie), kunnen paren 6182

ook opteren voor pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) en prenatale diagnostiek (PND). 6183

Paren die gebruik (willen) maken van reproductieve opties als PND en PGD beogen hiermee 6184

toekomstig lijden bij hun nakomelingen te voorkomen [Clancy 2010]. Late onset aandoeningen zoals 6185

erfelijke vormen van kanker worden niet noodzakelijkerwijs als minder ernstig beschouwd dan 6186

aandoeningen die zich vanaf de geboorte of op kinderleeftijd openbaren [Clancy 2010]. De mate 6187

waarin verschillende reproductieve opties door paren als acceptabel worden beschouwd om het 6188

doorgeven van de aanleg voor kanker te vermijden, hangt onder meer af van hun persoonlijke 6189

overtuigingen en hun persoonlijke ervaringen met kanker [Ormondroyd 2011]. 6190

Er zijn veel ethische aspecten verbonden aan reproductieve technologieën, op basis waarvan 6191

betrokkenen een persoonlijke afweging zullen moeten maken. PGD en PND zijn beide voor de vrouw 6192

lichamelijk en psychisch belastend en ingrijpend [Lavery 2002]. In Nederland zijn PGD en PND sinds 6193

2010 toegestaan bij erfelijke kankersyndromen, zoals erfelijke borst-, eierstok- en darmkanker. In 6194

Engeland is Lynch syndroom al in september 2006 als reden voor PGD erkend en ook in andere 6195

omringende landen (Frankrijk, Italië) vindt deze procedure plaats bij late onset familiaire kanker 6196

[Simpson 2005, Moutou 2006]. Op de website www.pgdnederland.nl is over deze methoden meer 6197

informatie te vinden. Beide methoden worden hieronder toegelicht. 6198

Reproductieve opties 6199


Prenatale diagnostiek (PND) 6201

Bij Prenatale Diagnostiek (PND) komt de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand. PND is een 6202

techniek die plaatsvindt in de vroege zwangerschap. Doel van dit onderzoek is om de zwangerschap 6203

te beëindigen in geval de foetus de genmutatie heeft. Immers, als het paar alsnog zou besluiten een 6204

zwangerschap van een foetus die de mutatie draagt toch door te laten gaan, is het toekomstige kind 6205

van het paar als ‘minderjarige’ getest en is zijn/haar recht op een autonome keuze om wel of niet DNA 6206

onderzoek te doen naar de genmutatie (‘recht om niet te weten’) geschonden [Borry, 2009]. 6207

De diagnostiek betreft een vlokkentest of vruchtwaterpunctie die plaatsvindt tussen 11 en 13 weken 6208

zwangerschapsduur en hierbij wordt onderzocht of de foetus drager is van de bekende genmutatie. 6209

6210

Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) 6211

In het kader van artikel 2 van de Wet op de Bijzondere Medische Verrichtingen heeft het Maastricht 6212

Universitair Medisch Centrum (MUMC) vergunningen van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn 6213

en Sport voor de bijzondere functies IVF en PGD. Sinds voorjaar 2009 is in het Planningsbesluit 6214

klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering de indicatie ‘late onset kanker’ toegestaan. 6215

Naast het MUMC zijn drie centra toegevoegd waar de IVF procedure kan worden verricht, waarna de 6216

voor analyse afgenomen cellen op transport kunnen worden gesteld naar Maastricht voor de 6217

daadwerkelijke diagnostiek. Deze transport-PGD wordt uitgevoerd in de IVF-centra van het UMC 6218

Utrecht en het UMC Groningen en het AMC Amsterdam. PGD is een techniek die altijd samengaat 6219

met geassisteerde voortplanting. Bij PGD, in de volksmond ook wel ‘embryoselectie’ genoemd, 6220

worden door middel van een IVF-procedure embryo’s tot stand gebracht. Voordat deze embryo’s 6221

teruggeplaatst worden in de baarmoeder, worden in het laboratorium één cel van deze pre-embryo’s 6222

http://werken.iknl.nl/sites/IKNL-03122013055210/Teamdocumenten/www.pgdnederland.nl

147


afgenomen. Deze cellen worden onderzocht op de aanwezigheid van de bij de ouder bekende 6223

genmutatie. Alleen embryo’s zonder genmutatie komen in aanmerking voor terugplaatsing in de 6224

baarmoeder (embryoselectie). Op deze manier wordt de geboorte van een kind met de genmutatie 6225

voorkomen. Er wordt daarbij geen onderscheid gemaakt tussen mannelijke en vrouwelijke embryo’s. 6226

De kans op een voldragen zwangerschap per PGD procedure is, na terugplaatsing van één of twee 6227

niet-aangedane embryo’s, ongeveer 20-25%. Bij de afweging om wel of geen PGD te doen, zal ook de 6228

actuele gezondheidstoestand en de prognose van de wensouder met (de genmutatie voor) erfelijke 6229

darmkanker worden meegenomen. 6230

6231

Zwangerschap met donorgameten (eicel- of zaadceldonatie) 6232

Wanneer een toekomstige ouder besluit om het doorgeven van de mutatie te voorkomen, kan ook 6233

gekozen worden voor een zwangerschap met donorgameten. Wanneer de toekomstige moeder de 6234

mutatiedraagster is, kan een zwangerschap alleen tot stand gebracht worden via een IVF-procedure 6235

met donoreicellen. Wanneer de toekomstige vader de mutatiedrager is, kan via donorsemen een 6236

zwangerschap tot stand worden gebracht. Het is niet bekend hoe vaak in Nederland dit verzoek 6237

gedaan wordt [Cameron 1989]. 6238

6239

Adoptie 6240

Sommige paren waarvan één drager is van een mutatie voor late onset kanker, zullen besluiten af te 6241

zien van het krijgen van genetisch eigen kinderen [Quinn 2010a]. Hoe vaak mutatiedraagsters, 6242

vanwege het feit dat ze drager zijn, afzien van eigen kinderen en om die reden kiezen voor adoptie, is 6243

niet bekend. Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar de incidentie en de ervaring van 6244

patiënten met deze keuze-optie. 6245

Iedere volwassene in Nederland mag een adoptieprocedure starten. Het samen adopteren van een 6246

kind is alleen mogelijk voor gehuwden. In alle andere gevallen is sprake van een één-ouderadoptie. 6247

De partner kan in een later stadium partneradoptie aanvragen. Verder mogen de aanvragers op het 6248

moment van aanmelding niet ouder zijn dan 45 jaar. Onder bepaalde omstandigheden kan een 6249

uitzondering verleend worden. Het leeftijdsverschil tussen de oudste ouder en het kind mag niet meer 6250

dan 40 jaar bedragen. Een aanvrager van 42 jaar bijvoorbeeld komt alleen in aanmerking voor adoptie 6251

van kinderen die op het moment van voorstel twee jaar of ouder zijn. Er wordt een medische 6252

verklaring gevraagd. Voor voorwaarden en de procedure zie: www.adoptie.nl. 6253

6254

Afzien van nageslacht 6255

Hoe vaak mutatiedragers, vanwege het feit dat ze drager zijn, afzien van nageslacht en om die reden 6256

kiezen voor kinderloosheid, is niet bekend. Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar de 6257

incidentie en ervaring van patiënten met deze keuze-optie. 6258

6259

Counseling 6260

Counseling van paren met een kinderwens wordt bij voorkeur gedaan in een centrum door 6261

deskundigen (gynaecologen en klinisch genetici) met kennis van de verschillende mogelijkheden, 6262

technieken en verwijscriteria. Er zijn enkele beschrijvende artikelen waarin reproductieve genetische 6263

counseling ter sprake komt bij het Lynch syndroom [Simpson 2005, Moutou 2006, Fiorentino 2006, 6264

Petersen 1996] en in een review over PGD [Lynch 1996].In enkele publicaties komen specifiek de 6265

ethische aspecten van prenatale of pre-implantatie genetische diagnostiek in deze patiëntencategorie 6266

aan de orde [Clancy 2009, Orthomel 2010]. 6267

6268

Tijdens counseling over reproductieve opties dient feitelijke informatie te worden gegeven met 6269

aandacht voor emoties en ethiek, zodat paren een gefundeerde en weloverwogen beslissing kunnen 6270

nemen [Hershberger 2010, Clancy 2010]. Het principe van non-directiviteit dan wel shared decision 6271

making dient hierbij zoveel mogelijk te worden gehanteerd. 6272

Psychosociale begeleiding en ondersteuning bij de besluitvorming aangaande reproductieve opties en 6273

dilemma’s wordt geboden op alle afdelingen Klinische Genetica en Voortplantingsgeneeskunde van 6274

de Universitair Medische Centra. 6275

http://www.adoptie.nl/

148


6276

Conclusies 6277

Er is voor (aanstaande) ouders met dragerschap van late onset kankersyndromen zoals onder andere 6278

Lynch syndroom en FAP een aantal reproductieve opties mogelijk. Deze opties dienen in de 6279

counseling bij echtparen met kinderwens ter sprake te komen. 6280

6281

Tijdens counseling over reproductieve opties wordt geadviseerd voldoende feitelijke informatie te 6282

geven, emotionele reacties te worden geëxploreerd en ethische aspecten aan bod te laten komen, 6283

zodat paren een gefundeerde en weloverwogen beslissing kunnen nemen over de voor hen meest 6284

passende reproductieve optie. 6285

6286

Overwegingen 6287

PGD wordt in Nederland uitsluitend verricht in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, met 6288

satellietcentra in het Universitair Medisch Centrum Groningen, het Universitair Medisch Centrum 6289

Utrecht en het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. De wensmoeder mag daarvoor niet 6290

ouder zijn dan 40 jaar. PGD wordt alleen verricht als de ouders akkoord gaan met embryoselectie en 6291

terugplaatsing van een niet-aangedaan embryo. 6292

6293

PND kan met elke gynaecoloog in een Universitair Medisch Centrum waar PND faciliteiten aanwezig 6294

zijn, besproken worden. PND wordt alleen verricht als de ouders bereid zijn tot abortus provocatus in 6295

het geval van een aangedane foetus. 6296

6297

Zwangerschapswens met donorgameten kan in principe in elk centrum voor 6298

voortplantingsgeneeskunde besproken worden, maar er is een beperkt aanbod en derhalve lange 6299

wachtlijsten voor donorgameten. 6300

6301

Counseling en voorlichting over mogelijkheden en voorwaarden voor adoptie gebeurt in centra voor 6302

voortplantingsgeneeskunde. Adoptie is alleen mogelijk indien de wensouders jonger zijn dan 45 jaar. 6303

6304

Aanbevelingen 6305

De werkgroep is van mening dat dragers van een mutatie die predisponeert voor een late onset 6306

maligniteit door de klinisch geneticus gewezen dienen te worden op de mogelijkheid van 6307

preconceptionele counseling in een gespecialiseerd centrum. 6308

6309

De werkgroep is van mening dat aanstaande ouders met een mutatie die predisponeert voor een late 6310

onset maligniteit in aanmerking komen voor counseling over (preventie van) de kans op 6311

overdraagbaarheid van de erfelijke aanleg op hun toekomstige kinderen en mogelijke opties (PND, 6312

PGD, donorgameten, adoptie). 6313

6314

De werkgroep is van mening dat toekomstige ouders non-directief gecounseld en begeleid dienen te 6315

worden bij het maken van hun keuze. 6316

6317


1. Borry P, Howard HC, Sénécal K, AvardD.Health-related direct-to-consumergenetictesting: a 6319

review of companies' policieswithregardtogenetictesting in minors.Fam Cancer. 2010 Mar;9(1):51-6320

9. doi: 10.1007/s10689-009-9253-9. Epub 2009 Jun 2 6321

2. Clancy T. A clinicalperspective on ethicalargumentsaroundprenatal diagnosis 6322

andpreimplantationgenetic diagnosis for later onsetinheritedcancerpredispositions. Fam Cancer. 6323

2010 Mar;9(1):9-14. doi: 10.1007/s10689-009-9271-7. Epub 2009 Jul 31. 6324

3. Cobben JM, Bröcker-Vriends AH, Leschot NJ. Prenatal diagnosis for hereditary predisposition to 6325

mammary and ovarian carcinoma--defining a position. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002 Aug 6326

3;146(31):1461-5. 6327

149


4. Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A, De Palma R, Kahraman S, Iacobelli M, Trengia V, Caserta D, 6328

Bonu MA, Borini A, Baldi M.Strategiesandclinicaloutcome of 250 cycles of PreimplantationGenetic 6329

Diagnosis for single gene disorder.s Hum Reprod. 2006 Mar;21(3):670-84. Epub 2005 Nov 25. 6330

5. Fortuny D, Balmaña J, Graña B, Torres A, Ramón y Cajal T, Darder E, Gadea N, Velasco A, 6331

López C, Sanz J, Alonso C, Brunet J.Opinion aboutreproductivedecision making 6332

amongindividualsundergoing BRCA1/2 genetictesting in a multicentre Spanish cohort.Hum 6333

Reprod. 2009 Apr;24(4):1000-6. doi: 10.1093/humrep/den471. Epub 2008 Dec 26. 6334

6. Hershberger PE, Pierce PF.Conceptualizingcouples' decision making in PGD: emergingcognitive, 6335

emotional, andmoraldimensions. PatientEducCouns. 2010 Oct;81(1):53-62. doi: 6336

10.1016/j.pec.2009.11.017. Epub 2010 Jan 8 6337

7. Julian-Reynier C, Chabal F, Frebourg T, Lemery D, Noguès C, Puech F, Stoppa-6338

LyonnetD.Professionalsassess the acceptability of preimplantationgenetic diagnosis andprenatal 6339

diagnosis for managing inheritedpredispositiontocancer. 6340

8. Lavery SA, Aurell R, Turner C, Castello C, Veiga A, Barri PN, Winston RM.Preimplantationgenetic 6341

diagnosis: patients' experiencesand attitudes.Hum Reprod. 2002 Sep;17(9):2464-7. 6342

9. Moutou C, Gardes N, Nicod JC, Viville S.Strategiesandoutcomes of PGD of familialadenomatous 6343

polyposis. Mol Hum Reprod. 2007 Feb;13(2):95-101. Epub 2006 Nov 17. 6344

10. Ormondroyd E, Donnelly L, Moynihan C, Savona C, Bancroft E, Evans DG, Eeles R, Lavery S, 6345

Watson M.Attitudes toreproductivegenetictesting in womenwho had a positive BRCA test 6346

beforehavingchildren: a qualitative analysis.Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):4-10. doi: 6347

10.1038/ejhg.2011.146. Epub 2011 Aug 3. 6348

11. Orthomel 2010 6349

12. Petersen GM. Genetictestingandcounselling in familialadenomatous polyposis. Oncology 6350

1996;10:89-94. 6351

13. Simpson JL1, Carson SA, Cisneros P.Preimplantationgenetic diagnosis (PGD) 6352

forheritableneoplasia. J Natl Cancer InstMonogr. 2005;(34):87-90. 6353

14. Staton AD, Kurian AW, Cobb K, Mills MA, Ford JM. Cancer risk reductionandreproductive 6354

concerns in female BRCA1/2 mutation carriers. Fam Cancer. 2008;7(2):179-86. Epub 2007 Nov 6355

17. 6356

15. Eijzenga W, Bleiker EM, Ausems MG, Sidharta GN, Kolk LE vd, Velthuizen ME, Hahn DE, 6357

Aaronson NK. Routine assessment of psychosocial problems after cancer genetic counseling: 6358

Results from a randomized controlled trial. Clinical Genetics 2015 May; 87 (5): 419-427. 6359

16. Eijzenga W, Aaronson NK, Hahn DEE, Sidharta G, Kolk L vd, Velthuizen M, Ausems, MGE, 6360

Bleiker EMA. The effect of routine assessment of specific psychosocial problems on personalized 6361

communication, counselors' awareness, and distress levels in cancer genetic counseling practice: 6362

A randomized controlled trial. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32 (27): 2998-3004. 6363

17. Bleiker EMA, Esplen MJ, Meiser B, Petersen HV, Patenaude AF. 100 years Lynch Syndrome: 6364

What have we learned about psychosocial issues? Familial Cancer 2013, 12 (2): 325-339. 6365

18. Menko FH, Aalfs CM, Henneman L, Stol Y, Wijdenes M, Otten E, Ploegmakers MM, Legemaate J, 6366

Smets EM, de Wert GM, Tibben A; Dutch Society for Clinical Genetics.Informing family members 6367

of individuals with Lynch syndrome: a guideline for clinical geneticists.Fam Cancer. 2013 6368

Jun;12(2):319-24. doi: 0.1007/s10689-013-9636-9.PMID: 23535968 6369

6370

6371

10 MAATSCHAPPELIJKE GEVOLGEN 6372

(tekst 2008) 6373

6374

Inleiding 6375

Voor nadere informatie wordt verwezen naar de website van de Vereniging Klinische Genetica 6376

Nederland. 6377

6378

150



Naast psychosociale gevolgen kan DNA-diagnostiek ook op maatschappelijk gebied consequenties 6380

hebben. Het gaat hier met name om consequenties op het terrein van de toegang tot particuliere 6381

verzekeringen en (in minder mate) tot werk. Op het terrein van de toegang tot particuliere levens- en 6382

arbeidsongeschiktheidsverzekeringen is tot op zekere hoogte in bescherming voorzien in de Wet op 6383

de Medische Keuringen (in werking sinds 1998) en het Moratorium erfelijkheidsonderzoek van het 6384

Verbond van Verzekeraars (in werking sinds 1990). 6385

6386

Deze bescherming is rond erfelijke darmkanker niet geheel dekkend. Rond erfelijke darmkanker is 6387

allereerst van belang dat op grond van artikel 5 Wet op de Medische Keuringen door de verzekeraar 6388

onder de 'vragengrens' geen vragen mogen worden gesteld over (het hebben ondergaan en de 6389

uitkomst van) onderzoek naar erfelijke aanleg voor ziekten bij de aanvrager zelf en/of diens 6390

familieleden. Als vragengrens geldt een bedrag van 160.000 euro voor levensverzekeringen en voor 6391

arbeidsongeschiktheidsverzekeringen een bedrag van 32.000 euro uitkering in het eerste jaar en 6392

22.000 euro in volgende jaren. Deze bepaling biedt in zoverre bescherming dat het ondergaan en de 6393

uitkomst van erfelijkheidsonderzoek naar darmkanker niet aan de verzekeraar gemeld hoeven 6394

worden. Maar als - op grond van de uitslag van het erfelijkheidsonderzoek - behandeling of 6395

regelmatige controle door een medisch specialist aangewezen is, dan zal van dit feit (contact met 6396

medisch specialist) op de gezondheidsverklaring wel mededeling moeten worden gedaan. Het ook in 6397

artikel 5 Wet op de Medische Keuringen opgenomen verbod op het door verzekeraars vragen naar 6398

(nog niet) manifeste erfelijke ziekten biedt hier geen uitkomst, omdat die bescherming zich slechts 6399

uitstrekt tot ernstige, onbehandelbare erfelijke aandoeningen. Erfelijke darmkanker valt - gelet op de 6400

huidige behandelmogelijkheden - niet te classificeren als zo'n 'onbehandelbare erfelijke aandoening'. 6401

Een en ander impliceert dat er voor mensen geen (negatieve) verzekeringsrechtelijke consequenties 6402

verbonden zijn aan het ondergaan van onderzoek naar erfelijke darmkanker, maar dat die 6403

consequenties er wel (kunnen) zijn als de uitkomst van dat onderzoek aanleiding geeft tot curatieve 6404

en/of preventieve behandeling. Te denken valt aan consequenties in de sfeer van verhoging van 6405

premie en/of uitsluiting bij de acceptatie voor verzekeringen. 6406

6407

In het licht van bovenstaande is van belang om voorafgaand aan erfelijkheidsonderzoek naar aanleg 6408

voor darmkanker bij individuen zonder klachten/symptomen met hen door te spreken wat de aard en 6409

omvang is van hetgeen zij daarover aan verzekeraars moeten mededelen. 6410

6411

Afhankelijk van de persoonlijke situatie (al dan niet al verzekeringen hebben afgesloten) kan het van 6412

belang zijn om bepaalde preventieve behandelingen naar aanleiding van dat erfelijkheidsonderzoek 6413

uit te stellen totdat betrokkene in de sfeer van verzekeringen passende maatregelen heeft getroffen. 6414

Daar waar het medisch belang bij (onmiddellijke) uitvoering van erfelijkheidsonderzoek en/of 6415

behandeling evident is, is van belang om betrokkene te wijzen op de mogelijke consequenties in de 6416

verzekeringsrechtelijke sfeer. 6417

6418

Bij erfelijkheidsonderzoek bij individuen met ‘manifeste' symptomen/verschijnselen is het goed om hen 6419

er op te wijzen dat zij mogelijk problemen zullen ondervinden bij het afsluiten van verzekeringen, die 6420

niet zozeer te wijten zijn aan het feit dat zij erfelijkheidsonderzoek ondergaan, maar aan het manifeste 6421

karakter van hun aandoening. In dergelijke situaties kan de medisch adviseur van de verzekeraar 6422

besluiten om aanvullende informatie op te vragen bij de behandelend artsen om tot een goede risico-6423

inschatting te kunnen komen. 6424

6425

Ook mensen met (erfelijke) darmkanker die na succesvolle behandeling nog ‘slechts' onder controle 6426

zijn zullen bij aanvraag van verzekeringen moeten aangeven dat zij (ooit) onder behandeling zijn 6427

geweest van een medisch specialist en waarvoor. Ook in dergelijke situaties kan aanvullende 6428

informatieverzameling door de medisch adviseur van de verzekeraar aan de orde komen. 6429

6430

151


Overigens maken vragen over erfelijke aandoeningen bij familieleden geen onderdeel meer uit van de 6431

(nieuwe) gezondheidsverklaring die door de meeste bij het Verbond van Verzekeraars aangesloten 6432

verzekeringsmaatschappijen onder de vragengrens wordt gehanteerd. 6433

6434

In een aantal buitenlandse studies naar de psychosociale gevolgen van voorspellende DNA-6435

diagnostiek is het aspect van maatschappelijke discriminatie onderzocht [Akton-Collan 2000, Apse 6436

2004, Hadley 2003]. Hieruit bleek dat angst voor discriminatie op het gebied van werk en 6437

verzekeringen een belangrijke reden was om af te zien van DNA-diagnostiek. In een Amerikaans 6438

onderzoek werd de houding van specialisten ten aanzien van DNA-diagnostiek gevraagd, voor geval 6439

zij zelf patiënt zouden zijn. Ook voor deze groep bleek dan de verzekeringskwestie van belang bij de 6440

besluitvorming [Matloff 2000]. 6441

6442

In een Nederlandse retrospectieve studie onder 116 individuen, die erfelijkheidsadvies hadden 6443

gekregen over Lynch syndroom, had - gemiddeld vier jaar na de counselling - 8% problemen 6444

ondervonden met het verkrijgen van een levensverzekering, 2% met het verkrijgen van een hypotheek 6445

en 2% met het krijgen van of bij verandering van werk [Bleiker 2007]. 6446

6447

Conclusie 6448

Er zijn aanwijzingen dat een deel van de aanvragers van DNA-diagnostiek zich zorgen maakt over 6449

mogelijke discriminatie op gebied van verzekeringen en werk. 6450

Niveau 3: C Aktan-Collan 2000 (4)

, Apse 2004 (8)

, Hadley 2003 (136)

6451

6452

Overwegingen 6453

Er is nog onvoldoende grootschalig onderzoek verricht naar de feitelijke stand van zaken in Nederland 6454

over verzekeringskwesties bij erfelijke aanleg voor tumoren. Wel bleek uit een verkennend onderzoek 6455

in opdracht van het Breed Platform Verzekerden en Werk onder 42 personen uit families met erfelijke 6456

borstkanker en erfelijke darmkanker dat een volledig afzien van onderzoek vanwege angst voor 6457

verzekerbaarheid zelden voorkomt [Aerts 2007] 6458

In de praktijk lijkt het beleid van verzekeraars bij aanvragen op het gebied van erfelijke borstkanker en 6459

Lynch syndroom in landen waarin een moratorium van kracht is (bijvoorbeeld in Nederland en Groot 6460

Brittannië) minder negatief te zijn dan de betrokken aanvragers verwachtten [Morrison 2005, Norum 6461

2000]. 6462

Uit de focusgroepen ingesteld ten behoeve van de huidige richtlijn is gebleken dat patiënten 6463

onvoldoende ondersteuning ervaren bij problemen rond werk en verzekeringen 6464

(arbeidsongeschiktheid, hypotheken) en onvoldoende informatie krijgen over de rolverdeling van de 6465

verschillende instanties bij deze zaken. 6466

6467

Voor meer informatie kunnen de volgende bronnen worden geraadpleegd: 6468

1. Website VKGN: http://vkgn.org/images/Voorlichting/Verzekeren_en_erfelijkheid_mei_2013.pdf 6469

2. Website BRCA (let op: dit betreft een website voor erfelijke borst- en ovariumcarcinoom): 6470

3. Artikel Medisch Contact: http://medischcontact.artsennet.nl/archief-6471

6/Tijdschriftartikel/124443/Erfelijk-risico-goed-te-verzekeren.htm 6472

6473

Aanbeveling 6474

Er wordt geadviseerd in de genetische counseling bij aanvragen van DNA-diagnostiek informatie te 6475

geven over de maatschappelijke gevolgen, rekening houdend met de leeftijd van de adviesaanvrager, 6476

met name ten aanzien van het afsluiten van een levensverzekering (bij bijvoorbeeld een hypotheek) of 6477

van een arbeidsongeschiktheidsverzekering (bij bijvoorbeeld het beginnen van een eigen bedrijf). Bij 6478

sollicitatie en het aanmelden voor opleidingen (bijvoorbeeld mariniers / piloot) dient men te weten dat 6479

gezondheidsklachten alleen vermeld hoeven te worden als ze relevant zijn bij het uitoefenen van de 6480

baan waarop men solliciteert of het vak waartoe men opgeleid wordt. Dus niet relevant bij 6481

presymptomatische diagnoses. 6482

6483

http://vkgn.org/images/Voorlichting/Verzekeren_en_erfelijkheid_mei_2013.pdf

http://vkgn.org/images/Voorlichting/Verzekeren_en_erfelijkheid_mei_2013.pdf

http://www.brca.nl/Themas/Verzekeringen/?GeenFrameset=1

http://medischcontact.artsennet.nl/archief-6/Tijdschriftartikel/124443/Erfelijk-risico-goed-te-verzekeren.htm

http://medischcontact.artsennet.nl/archief-6/Tijdschriftartikel/124443/Erfelijk-risico-goed-te-verzekeren.htm

152


11 TAAKVERDELING EN ORGANISATIE 6484

11.1 Verwijzing 6485

(tekst 2008, update in 2014) 6486

6487


De optimale taakverdeling tussen huisarts, behandelend specialist, patholoog en klinisch geneticus bij 6489

erfelijke en familiaire darmkanker. 6490

De huisarts en de specialist worden in toenemende mate geconfronteerd met vragen van patiënten 6491

over familiaire risico's rond colorectaal carcinoom en worden steeds meer betrokken bij de verwijzing 6492

van patiënten voor genetische diagnostiek. In deze paragraaf komt de taakverdeling tussen de 6493

verschillende bij erfelijke en familiaire darmkanker betrokken beroepsgroepen aan de orde. Doel ervan 6494

is om een optimale taakverdeling te formuleren voor de eerste lijn (huisarts), de tweede lijn 6495

(behandelend medisch specialist, verpleegkundig specialist, patholoog) en de derde lijn 6496

(multidisciplinaire poliklinieken familiaire tumoren). Voor adressen zie hoofdstuk 11.4. 6497

6498

Kernactiviteiten van de multidisciplinaire poliklinieken familiaire tumoren zijn: familieonderzoek en 6499

moleculair-genetische diagnostiek, erfelijkheidsadvisering c.q. genetische counseling, voorlichting 6500

aangaande behandeling en surveillance, bepaling van het beleid voor preventieve controles, 6501

profylactische chirurgie en tenslotte psychosociale begeleiding. 6502

6503

De literatuur over dit onderwerp geeft enkele aanknopingspunten, zoals over opvattingen van 6504

huisartsen van hun taken rond erfelijke aanleg voor kanker, onder meer over het afnemen van een 6505

familieanamnese in de dagelijkse praktijk. 6506

6507

De prevalentie van erfelijke darmtumoren in de huisartspraktijk is laag. De huisarts ziet gemiddeld één 6508

tot twee nieuwe patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) per jaar en eens in de 10 jaar een patiënt 6509

met een erfelijke vorm van CRC. De doelgroep met een verhoogd risico op familiair CRC is echter 6510

veel groter. Naar schatting heeft 10% van de volwassen populatie een eerstegraads familielid met 6511

CRC [Fuchs 1994, Acheson 2000, Schellevis 2005, De Jong 2006]. 6512

6513

Taakopvatting van de huisarts 6514

Kernactiviteiten voor de huisarts bij erfelijke en familiaire darmkanker zijn [Emery 2001, Fry 1999]: 6515

voorlichting aan patiënten met vragen over familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) 6516

opsporen van individuen met een verhoogd risico op erfelijke of familiaire CRC, zowel onder 6517

patiënten met CRC als onder gezonde familieleden met een positieve familieanamnese voor CRC 6518

verwijzen voor erfelijkheidsadvisering naar gespecialiseerde centra 6519

verwijzen voor preventieve controles, c.q. coloscopie, bij aangetoond erfelijk of familiair verhoogd 6520

risico 6521

psychosociale begeleiding van patiënten en families, nadat een vorm van erfelijk of familiair CRC 6522

is vastgesteld 6523

begeleiden van surveillance 6524

6525

De familieanamnese 6526

In de praktijk blijken huisartsen bij de helft van de patiënten daadwerkelijk een familiegeschiedenis te 6527

registreren. De informatie van patiënten over de familie is daarbij niet altijd adequaat; vaak is het 6528

noodzakelijk deze te verifiëren [Kerber 1997]. 6529

6530

Bij onderzoek onder gastro-enterologen in de Verenigde Staten bleek dat 99% een familieanamnese 6531

afneemt bij patiënten met CRC. Slechts 50% werkt samen met genetische centra [Batrat 2002]. In 6532

eigen land blijkt maar in 45% van de heelkunde-dossiers van patiënten met CRC een 6533

familieanamnese te zijn vermeld [de Bruin 2005]. 6534

6535

153


De kennis over familiaire aspecten van CRC en het beleid daarbij is niet optimaal [Batra 2002]. In een 6536

Engelse studie bleek dat bij een derde van de verwijzingen van huisartsen voor endoscopische 6537

colorectale diagnostiek in verband met een vermeend verhoogd familiair risico er in feite van een 6538

verhoogd risico geen sprake was. Een meerderheid van patiënten met CRC (60%) bleek niet op de 6539

hoogte van het mogelijk familiair voorkomen van de aandoening. Zij stelden informatie hierover op 6540

prijs en bleken bereid genetische diagnostiek te laten verrichten [Rich 20014]. Een positieve houding 6541

ten aanzien van genetische diagnostiek werd ook gevonden bij eerstegraads familieleden van 6542

patiënten [Ramsey 2003]. Bij de implementatie van diagnostiek naar familiair CRC doen zich talrijke 6543

operationele problemen voor: kleine families, ontbreken van medische informatie over familieleden, 6544

beperkte compliance en culturele barrières [Lynch 2004]. Deze problemen verminderen de kans om 6545

op basis van de familieanamnese familiair voorkomen van CRC vast te stellen. 6546

6547

Er zijn geen studies naar de kosteneffectiviteit van routinematig screenen op het familiair voorkomen 6548

van CRC in de huisartspraktijk. Er zijn geen studies naar de effectiviteit van het gestructureerd 6549

afnemen van de familieanamnese op CRC of van elektronische ondersteuning daarvan. 6550

6551

De rol van de patholoog 6552

Naast het afnemen van een adequate familieanamnese door de behandelend specialist (in geval van 6553

patiënt met CRC) of door de huisarts (in geval van familielid van een patiënt met CRC) kan ook de 6554

patholoog de herkenning van Lynch syndroom verbeteren door immunohistochemie van mismatch 6555

repair eiwitten, microsatelliet instabiliteitsanalyse en/of analyse van MLH1 hypermethylering te 6556

verrichten op tumormateriaal van patiënten met CRC of endometriumcarcinoom beneden de leeftijd 6557

van 70 jaar. Indien hiermee in de tumor aanwijzingen zijn gevonden voor mismatch repair deficiëntie 6558

zonder hypermethylering van de MLH1 promoter komen patiënten in aanmerking voor verwijzing naar 6559

een afdeling klinische geneta (zie hoofdstuk 2 Verwijscriteria voor verwijzing naar een klinisch 6560

geneticus). 6561

6562

De strategie waarbij door de patholoog patiënten met een hoog risico op erfelijk CRC worden 6563

geselecteerd voor MSI onderzoek is kosteneffectief gebleken, en blijkt te leiden tot een verhoogde 6564

opsporing van erfelijk CRC [Kievit 2005, Sie 2014]. 6565

6566

Conclusies 6567

Er zijn aanwijzingen dat slechts een minderheid van de patiënten die voor erfelijkheidsonderzoek naar 6568

erfelijk colorectaal carcinoom in aanmerking komt wordt verwezen door huisarts en specialist. 6569

Niveau 3: C Fuchs 1994 (113),

Acheson 2000 (2)

, De Bruin 2005 (40)

, Batra 2002 (21)

6570

6571

Er zijn aanwijzingen dat huisartsen bij de helft van hun patiënten een adequate familieanamnese 6572

afnemen, die hen op het spoor van een verhoogd risico op erfelijk of familiair colorectaal carcinoom 6573

kunnen brengen. 6574

Niveau 3: C Acheson 2000 (2)

6575

6576

Er zijn aanwijzingen dat chirurgen bij een minderheid van patiënten met actuele CRC een adequate 6577

familieanamnese afnemen. 6578

Niveau 3: C De Bruin 2005 (40)

6579

6580

Er zijn aanwijzingen dat de kennis onder huisartsen en behandelend specialisten over een mogelijk 6581

familiaire achtergrond van CRC en de diagnostische criteria voor de vaststelling van erfelijk en 6582

familiair CRC onvoldoende is. 6583

Niveau 3: C Emery 2001 (100)

, De Bruin 2005 (40)

, Batra 2002 (21)

6584

6585

De patholoog kan een belangrijke bijdrage leveren aan de herkenning van erfelijke darmkanker door 6586

onderzoek naar mis-match repair deficiëntie te (laten) verrichten op een vastgesteld carcinoom bij 6587

patiënten met CRC of endometrium < 70 jaar. 6588

154


Niveau 3: C De Bruin 2005 (40)

, Kievit 2005 (182)

, Sie 2014 6589

6590

Overwegingen 6591

Focusgroep 6592

Uit de werkgroep ingesteld voor opstelling van de eerste versie van deze richtlijn (2008) blijkt dat er bij 6593

patiënten behoefte is aan een documentatie van hun familieanamnese op een manier die eenvoudig 6594

door te geven is bij veranderen van behandelaar. Tevens blijkt dat patiënten onvoldoende plaats 6595

ervaren voor een rol van ervaringsdeskundigen in het zorgproces, c.q. onvoldoende verwijzing naar 6596

patiëntenverenigingen. 6597

Patiënten met een erfelijke of familiaire darmkanker hebben te maken met een groot aantal 6598

verschillende specialismen. Uit een inventarisatie binnen de Leven met Kanker beweging (voorheen 6599

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)), vastgelegd in de kwaliteitscriteria 6600

erfelijke kanker, blijkt dat er onder patiënten behoefte is aan een vast aanspreekpunt met een 6601

coördinerende functie binnen het behandelteam. 6602

6603

Taakverdeling in schema 6604

De geadviseerde taakverdeling tussen eerste, tweede en derde lijn voor optimale 6605

erfelijkheidsadvisering en preventieve controles voor erfelijke en familiaire darmkanker is 6606

weergegeven in een figuur 1 in bijlage 10. Het verdient aanbeveling dat huisartsen en specialisten 6607

deze criteria zowel actief als desgevraagd toe gaan passen in het behandelingstraject van patiënten 6608

met actuele CRC en bij patiënten, die in het verleden wegens CRC zijn behandeld, dan wel hun 6609

gezonde familieleden. Het heeft de voorkeur om opsporing van erfelijke en familiaire darmkanker via 6610

de indexpatiënt, de patiënt met actuele CRC of CRC in het verleden, te laten verlopen .Op grond van 6611

de verwijscriteria genoemd in hoofdstuk diagnostiek/kenmerken en verwijscriteria kan door de huisarts 6612

of specialist een verhoogd risico op erfelijke of familiaire CRC worden vastgesteld. De patiënt wordt 6613

dan verwezen naar een klinisch-genetisch centrum voor erfelijkheidsonderzoek en -advisering. 6614

6615

Het heeft de voorkeur om opsporing van erfelijke en familiaire darmkanker via de indexpatiënt, de 6616

patiënt met actuele CRC of CRC in het verleden, te laten verlopen. 6617

155


Figuur 1. (bijlage 10) Taakverdeling tussen eerste, tweede en derde lijn bij het indiceren, 6618

verwijzen voor erfelijkheidsadvies/onderzoek en het uitvoeren van preventieve controles. 6619

6620

6621 6622

6623

In geval van een patiënt met actuele CRC of endometriumcarcinoom onder de leeftijd van 70 jaar kan 6624

de patholoog door het aanvragen van immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten op 6625

tumoren de herkenning van het Lynch syndroom in belangrijke mate verhogen. Ook indien hierbij 6626

geen aanwijzingen gevonden worden voor mismatch repair deficiëntie kan er reden zijn voor 6627

verwijzing voor klinisch-genetische diagnostiek of voor coloscopie. 6628

6629

Erfelijkheidsonderzoek en -advies 6630

Na verwijzing zal de klinisch geneticus de indicatie voor kiembaan-moleculaire diagnostiek stellen. 6631

Uiteindelijk zal in het klinisch-genetisch centrum één van de volgende diagnosen worden gesteld bij 6632

voorkomen van colorectaal carcinoom in de familie (non-polyposis): 6633

a. Lynch syndroom (bewezen erfelijke darmkanker op basis van een pathogene kiembaanmutatie) 6634

b. vermoedelijk Lynch syndroom 6635

c. familiair colorectaal carcinoom (verhoogd familiair risico op CRC) 6636

d. sporadisch CRC (geen familiair verhoogd risico op CRC). 6637

6638

Bij bewezen erfelijke aanleg voor CRC, dat wil zeggen wanneer een ziekte veroorzakende mutatie in 6639

het DNA is gevonden, zal multidisciplinaire voorlichting aangaande behandeling en surveillance van 6640

156


patiënt en adviesvragende familieleden plaatsvinden in een expertise-centrum. De bevindingen 6641

worden gerapporteerd aan de huisarts van de patiënt. Het familielid, dat als eerste 6642

erfelijkheidsonderzoek heeft laten verrichten zal worden verzocht om, mede aan de hand van 6643

schriftelijke informatie, familieleden op de hoogte te brengen over de aanwezigheid van een eventueel 6644

verhoogd risico en de mogelijkheden voor nadere diagnostiek of preventieve controles. 6645

6646

Zowel in geval van de diagnose erfelijke als familiaire CRC geven de klinisch geneticus en de mdl-arts 6647

advies welke familieleden in aanmerking komen voor welke vorm van preventieve endoscopische 6648

controles, de leeftijd waarop het wenselijk is hiermee te beginnen en de frequentie van deze controles. 6649

6650

Periodieke coloscopie 6651

Daarnaast is er een groep mensen met familiaire CRC die wel in aanmerking komen voor 6652

coloscopische surveillance maar niet voor erfelijkheidsonderzoek door de klinisch geneticus. Dit zijn 6653

bijvoorbeeld individuen met twee eerstegraads familieleden met CRC tussen 50 en 70 jaar. Deze 6654

kunnen door de huisarts naar de maag-darm-leverarts, die gecertificeerd is voor deze verrichting, 6655

worden verwezen voor coloscopie. Indien er meer dan twee naaste familieleden met CRC zijn of er 6656

een aangedaan familielid jonger is dan 50 jaar, is eerst verwijzing naar een genetisch centrum 6657

aangewezen. 6658

6659

Aanbevelingen 6660

De huisarts wordt geadviseerd de verwijscriteria (zie hoofdstuk 2 Verwijscriteria voor verwijzing naar 6661

een klinisch geneticus) toe te passen op gezonde familieleden en patiënten met colorectaal carcinoom 6662

of met CRC in het verleden en verwijst indien aangewezen naar een klinisch -genetisch centrum voor 6663

erfelijkheidsonderzoek en -advies (voor adressen zie hoofdstuk 11.4). 6664

6665

De huisarts wordt geadviseerd gezonde individuen met niet meer dan 2 eerstegraads verwanten met 6666

CRC tussen 50-70 jaar naar de MDL-arts te verwijzen voor periodieke coloscopie, 1 keer per 5 jaar 6667

vanaf 45 jaar. 6668

6669

De patholoog wordt geadviseerd bij patiënten met een actueel CRC of endometriumcarcinoom de 6670

selectiecriteria voor IHC onderzoek toe te passen. 6671

6672

De behandelend specialist wordt geadviseerd bij de actuele diagnose CRC de overweging te maken 6673

of de patiënt valt binnen de criteria voor erfelijk of familiair colorectaal carcinoom en bespreekt de 6674

consequenties hiervan met de patiënt. Aan de hand van de familieanamnese en een eventuele MSI 6675

uitslag verwijst de behandelend arts de patiënt indien nodig naar een polikliniek familiaire tumoren 6676

voor erfelijkheidsadvisering. 6677

6678

Bij het verlenen van ondersteunende zorg dient aandacht uit te gaan naar de specifieke 6679

zorgbehoeften van de patiënt en zijn naasten die in een surveillance programma zit in verband met 6680

een erfelijk CRC of polyposis. 6681

6682

Indien een centrum zich wil toeleggen op het begeleiden van patiënten met erfelijk CRC en polyposis 6683

wordt geadviseerd een dedicated verpleegkundige te engageren voor (langdurige) begeleiding. 6684

6685

Er wordt geadviseerd een familieanamnese te integreren in het medisch dossier. Het is van belang om 6686

routinematig de familie anammnese uit te vragen met de focus op colorectale maligniteiten, 6687

endometriumcarcinomen, darmpoliepen en alle Lynch geassocieerdertumoren bij eerste en 6688

tweedegraads familieleden. 6689

6690

De klinisch geneticus stelt vervolgens vast of er sprake is van erfelijke dan wel familiaire CRC, of dat 6691

er geen sprake is van een verhoogd risico op CRC. 6692

6693

157


Een polikliniek familiaire tumoren geeft een surveillance advies. In complexe gevallen dient dit in 6694

multidisciplinair verband te worden bepaald. Aan zowel specialist als huisarts van de patiënt vindt 6695

schriftelijke terugrapportage plaats. Bij een verandering in de familieanamnese dient de patiënt zo 6696

nodig te worden terugverwezen voor een aanpassing van het surveillance advies. 6697

6698

158


11.2 Instellingen 6699

(tekst 2008, update in 2014) 6700

6701


De rol van algemene ziekenhuizen versus gespecialiseerde centra. 6703

Er is geen vergelijkend onderzoek verricht naar eventuele verschillen tussen algemene en 6704

gespecialiseerde ziekenhuizen met multidisciplinaire teams met betrekking tot organisatie en 6705

kwaliteitsaspecten van de zorg bij erfelijke en familiaire darmkanker. Duidelijk is dat diagnostiek en 6706

erfelijkheidsvoorlichting bij erfelijke darmkanker complex is, valkuilen kent en zich binnen families niet 6707

beperkt tot de individuele patiënt met een tumor die in eerste instantie in het diagnostische en 6708

therapeutische traject komt. Om die reden zijn in ons land - en daarbuiten - multidisciplinair werkende 6709

Poliklinieken Familiaire Tumoren (PFT) opgericht (voor adressen zie hoofdstuk 11.4). 6710

6711

De taken van deze poliklinieken met betrekking tot patiënten bij wie de aanleg voor erfelijke 6712

darmkanker is aangetoond (respectievelijk zeer waarschijnlijk aanwezig is) kunnen als volgt worden 6713

omschreven: 6714

bespreken van surveillancemethoden van colorectum of endometrium (en indien van toepassing 6715

ook van andere vormen van surveillance en behandeling) 6716

(indien relevant) bespreken van operatie-technieken bij colorectaal carcinoom (CRC) 6717

gespecialiseerde psychosociale zorg (besluitvorming bij te maken keuzes, het inlichten van 6718

familieleden) 6719

multidisciplinaire patiëntenbespreking: gespecialiseerde MDL-artsen, chirurgen, gynaecologen; 6720

verpleegkundig specialisten/ physician assistants, en klinisch genetici voor voorlichting, 6721

surveillance en behandeling. 6722

6723

Conclusies 6724

Klinische interpretatie van de uitslagen van diagnostisch DNA diagnostiek kan moeilijk zijn voor artsen 6725

zonder ervaring op het gebied van DNA-onderzoek. 6726

Niveau 3: C Giardiello 1997 (120)

6727

6728

Ervaring met Lynch syndroom is een voorwaarde voor het correct interpreteren van de gegevens uit 6729

familieanamnese, moleculair onderzoek, en voor het instellen van juiste klinische beleid. 6730

Niveau 3: C Lynch 2004 (208)

6731

6732

Onder MDL-artsen is het afnemen van een familieanamnese en up-to-date kennis op het gebied van 6733

Lynch syndroom en FAP niet algemeen. 6734

Niveau 3: C Batra 2002 (21)

, Grover 2004 (130)

6735

6736

Erfelijkheidsvoorlichting en interpretatie van genetisch onderzoek in families met Lynch syndroom en 6737

FAP kan complex zijn. 6738

Niveau 3: C Wong 2001 (349)

6739

6740

Erfelijkheidsonderzoek naar erfelijke darmkanker heeft naast medisch technische ook evidente 6741

psychosociale, ethische en juridische consequenties. Deze consequenties raken zowel de 6742

indexpatiënt als familieleden. 6743

Niveau 3: C Burke 2006 (46)

, Meiser 2005 (218)

, ASCO 2003 (14)

, Koehly 2003 (188)

, Bleiker 2003 (31)

, 6744

Julian-Reynier 2003 (170)

, Cummings 2000 (79)

, Croyle 1999 (76)

, Weitzel 1999 (344)

, Biesecker 1997 (27)

6745

6746

Poliklinieken Familiaire Tumoren zijn door hun multidisciplinaire opzet toegesneden op de zorg voor 6747

patiënten en families met erfelijke en familiaire (darm)kanker. 6748

Niveau 3: C Stopfer 2000 (314)

, Daly 2005 (82)

6749

6750

6751

159


Overwegingen 6752


Het opsporen van families met Lynch syndroom en adenomateuze polyposis kan door de 6754

behandelend specialisten, eventueel samen met huisartsen, worden gestart, doch vergt als regel 6755

vervolgens inzet van een Polikliniek Familiaire Tumoren voor het in detail uitwerken van 6756

familieverbanden, moleculaire diagnostiek en counseling van deze families (voor adressen zie 6757

hoofdstuk 11.4). 6758

6759

Aanbevelingen 6760


De behandelend chirurg, maag-darm-leverarts of gynaecoloog dient bij het insturen van materiaal voor 6762

pathologisch onderzoek de patiënt met colorectaal carcinoom of endometriumcarcinoom in algemene 6763

bewoordingen erover in te lichten, dat dit onderzoek gegevens kan opleveren over de aard van de 6764

tumor, over de prognose, over de meest geëigende behandeling en over een verhoogd risico op een 6765

erfelijke oorzaak. 6766

6767

De behandelend arts maakt bij de diagnose colorectaal carcinoom de overweging of de patiënt valt 6768

binnen de criteria voor erfelijk en familiair colorectaal carcinoom en bespreekt de consequenties 6769

hiervan met de patiënt. Aan de hand van de familieanamnese diagnoseleeftijd en aanwijzingen voor 6770

mismatch repair deficiëntie zonder MLH1 promoter hypermethylering (zie hoofdstuk 2 verwijscriteria 6771

voor verwijzing naar een klinisch geneticus) verwijst de behandelend arts de patiënt indien 6772

geïndiceerd naar een klinisch genetisch centrum/polikliniek familiaire tumoren (voor adressen zie 6773

hoofdstuk 11.4). 6774

6775

Erfelijkheidsvoorlichting (inclusief voorlichting over de voor- en nadelen en beperkingen van DNA-6776

diagnostiek) naar Lynch syndroom en adenomateuze polyposis dient te worden verricht binnen de 6777

setting van een polikliniek familiaire tumoren (gespecialiseerd centrum). 6778

6779

De werkgroep is van mening dat een Lynch centrum minimaal 50 patiënten met de betreffende 6780

diagnose surveilleert voor de kwalificatie expert centrum. Periodieke endoscopie in Lynch syndroom 6781

families dient binnen deze centra bij voorkeur te worden verricht door een MDL-arts die voldoende 6782

ervaring heeft met deze aandoening. 6783

6784

De werkgroep is van mening dat een (A)FAP/MAP centrum minimaal 50 patiënten met de betreffende 6785

diagnose surveilleert voor de kwalificatie expert centrum. Complexe chirurgische behandeling van de 6786

gastro-intestinale tumoren bij (A)FAP/ MAP patiënten (pancreassparende duodenumresecties, ileo-6787

anale anastomoses) dient te worden verricht in een expert centrum. 6788

6789

Het is wenselijk dat iedere patiënt bij wie een kiembaanmutatie is aangetoond, tenminste eenmalig 6790

informatie krijgt van verschillende specialisten van het multidisciplinaire team van de Polikliniek 6791

Familiaire Tumoren (PFT) (en soms ook een eerste coloscopie) alvorens de patiënt naar de tweede 6792

lijn wordt terugverwezen of doorgestuurd (voor adressen zie hoofdstuk 11.4). 6793

6794

Presymptomatisch DNA diagnostiek naar Lynch syndroom en (A)FAP/MAP dient te worden 6795

aangevraagd door een klinisch geneticus. 6796

6797

DNA diagnostiek bij reeds aangedane patiënten (ofwel diagnostisch DNA onderzoek) naar Lynch 6798

syndroom en (A)FAP/MAP dient te worden aangevraagd door (of in ieder geval na overleg met) de 6799

klinisch geneticus. 6800

6801

6802

160


Periodieke gynaecologische controle in Lynch syndroom families en de gynaecologische counseling 6803

met betrekking tot Lynch syndroom dienen bij voorkeur te worden verricht door een gynaecoloog die 6804

ervaring heeft met deze aandoening. 6805

6806

Chirurgische behandeling van de gastro-intestinale tumoren bij Lynch syndroom en (A)FAP/MAP 6807

patiënten dient bij voorkeur te worden verricht door een chirurg die ervaring heeft met deze 6808

aandoening. 6809

6810

11.3 Laboratoriumsetting 6811

(tekst 2008, update in 2014) 6812

6813


Er werd geen literatuur gevonden die de kwaliteit van de uitslag van mutatieonderzoek naar Lynch 6815

syndroom, MSI test of immunohistochemische test voor een bepaalde techniek onderzocht in relatie 6816

tot de ervaring met die test en de inbedding van het uitvoerende laboratorium in algemene of 6817

academische ziekenhuizen, respectievelijk kleinere of grotere laboratoria. 6818

6819

Voor de MSI-analyse zijn standaard markersets beschreven. De uitkomst van de MMR-eiwit 6820

immunohistochemie is sterk afhankelijk van details van de gebruikte technieken [Müller 2001 Müller 6821

2004] en is niet altijd eenduidig binnen eenzelfde tumor [Shia 2005]. Er is geen consensus met 6822

betrekking tot het gebruik van bepaalde technieken en antilichamen. Wel dient te worden gerealiseerd 6823

dat antilichamen onterecht normaal positieve expressie te zien kunnen geven. 6824

6825

Conclusies 6826

Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van de MMR-eiwit-immunohistochemie sterk afhankelijk is van 6827

details van de gebruikte technieken. 6828

Niveau 3: C Müller 2001 (229)

, Müller 2004 (228)

6829

6830

Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van immunohistochemie van MMR-eiwitten niet altijd eenduidig is 6831

binnen eenzelfde tumor. 6832

Niveau 3: C Shia 2005 (297)

6833

6834

Overwegingen 6835

DNA diagnostiek naar erfelijke genmutaties is in ons land vergunningsplichtig. Deze vergunningen 6836

worden door de overheid tot op heden uitsluitend aan gespecialiseerde centra verleend. 6837

6838

Op dit moment is een multiplex test van de mononucleotide markers BAT25, BAT26, NR21, NR24 en 6839

NR27/MONO-27 een veelgebruikte assay voor MSI analyse. 6840

6841

De genmutatieanalyse voor Lynch syndroom is complex door de genetische heterogeniteit (MLH1, 6842

MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), het feit dat verschillende analysetechnieken per gen noodzakelijk zijn 6843

(opsporen van missense/nonsense mutaties en van grote deleties/duplicaties, aanwezigheid van 6844

pseudogenen), het vinden van unclassified variants (variants of unknown significance (VUS)) en de 6845

noodzaak tot uitvoeren van functionele assays, analyse in familieverbanden en organisatie van 6846

terugkoppeling naar families bij ter beschikking komen van nieuwe analysetechnieken. 6847

6848

Het is belangrijk dat het resultaat van de immunohistochemische kleuring van de MMR eiwitten en de 6849

status van de hypermethylering van de MLH1 promoter reeds beschikbaar zijn bij de bespreking in het 6850

MDO van het postoperatieve traject, zodat de uitslag en eventuele verwijzing naar de klinisch 6851

geneticus met de patiënt worden gecommuniceerd en omdat bij een deel van deze patiënten de 6852

uitslag ook van belang is voor de keuze van adjuvante behandeling. 6853

6854

161


Gezien de interobserver variatie kan de interpretatie van de immunohistochemische kleuring van MMR 6855

eiwitten lastig zijn [Overbeek 2008]. MSI analyse heeft een iets langere doorlooptijd als nadeel, doch 6856

kan wel behulpzaam zijn bij twijfel over de interpretatie van de expressieanalyse. Om te waarborgen 6857

dat expressie analyse en de interpretatie hiervan correct gebeurt, dienen de individuele laboratoria 6858

hierop beroepsinhoudelijk te worden getoetst middels visitaties, dienen de laboratoria te participeren 6859

in professionele rondzendingen en kan overwogen worden hiervoor in dit stadium regionale panels in 6860

te stellen. 6861

6862

Voor zowel immunohistochemie als MSI bepaling geldt dat de kwaliteit continu moet worden 6863

gemonitored aan de hand van de uitkomsten van de mutatie en MLH1-promoter-analyses. Het aantal 6864

foutieve immunohistochemische bevindingen kan worden gemonitored door herhaling en/of revisie 6865

van de initiële immunohstochemische kleuring nadat geen hypermethylering van de MLH1 promoter, 6866

kiembaan of somatische MMR mutatie is aangetoond. 6867

6868

De werkgroep ziet de noodzaak om diagnostiek naar Lynch syndroom in te bedden in een 6869

multidisciplinaire setting van gespecialiseerde centra, met onder andere erfelijkheidsadvisering 6870

(inclusief analyse op familieniveau), psychosociale begeleiding (met ervaring op het gebied van 6871

erfelijke kanker) en een routing naar mutatieanalyse. Om deze reden kiest de werkgroep voor 6872

centralisatie van de opvolgende diagnostiek die er op is gericht de oorzaak van de met 6873

immunohistochemie en/of microsatelliet instabiliteitsanalyse aangetoonde deficiëntie van het 6874

mismatch repairsysteem te vinden (te weten MLH1 promoter hypermethylering, MMR gen analyse op 6875

kiembaan en tumorweefsel) . Daartoe dient de opvolgende analyse in gespecialiseerde pathologie- 6876

vergunninghoudende genetische laboratoria plaats te vinden. 6877

6878

Aanbevelingen 6879

DNA-mutatieanalyse in de analyse van mogelijk erfelijke darmkanker moet gezien de complexiteit 6880

ervan (en het vergunningsgebonden karakter) binnen de gespecialiseerde pathologie en 6881

vergunninghoudende genetische laboratoria worden verricht. 6882

6883

Voor het analyseren en interpreteren van hypermethylering van de MLH1 promoter wordt geadviseerd 6884

deze in een gespecialiseerde pathologielaboratorium met nauwe contacten met vergunninghoudende 6885

genetische centra te worden verricht. Dit laatste vanwege verregaande consequenties van de uitslag 6886

van deze test. 6887

6888

Het vaststellen van een deficiëntie in het DNA mismatch repair systeem met behulp van MMR-6889

immunohistochemie gericht op het opsporen van patiënten met Lynch syndroom kan in ieder 6890

pathologie laboratorium worden verricht, indien de kwaliteit en interpretatie van deze kleuringen 6891

gewaarborgd is middels participatie in kwaliteitsrondzendingen en beroepsinhoudelijke toetsing. Voor 6892

de rapportage van de gegevens wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van standaardteksten (zie 6893

hoofdstuk 5.2.1.2. Standaard teksten rapportage). 6894

6895

Indien in het vergunninghoudende gespecialiseerde centrum geen onderliggende oorzaak van de 6896

afwijkende MMR-immunohistochemie kan aantonen, wordt geadviseerd de MMR-immunohistochemie 6897

te herhalen en/of reviseren en het resultaat terug te koppelen met het laboratorium dat deze kleuring 6898

initieel heeft verricht. 6899

6900

De immunohistochemie van de MMR eiwitten, de eventuele microsatelliet instabiliteits bepaling en 6901

analyse van hypermethylering van de MLH1 promoter worden uitgevoerd op het materiaal waarop de 6902

initiële diagnose wordt gesteld. 6903

6904

In het MDO van het postoperatieve traject worden de consequenties van de resultaten van de 6905

immunohistochemie van de MMR eiwitten, de eventuele microsatelliet instabiliteits bepaling en 6906

analyse van hypermethylering van de MLH1 promoter besproken. 6907

162


6908


1. Overbeek LI, Ligtenberg MJ, Willems RW, et al. Interpretation of immunohistochemistry for 6910

mismatch repair proteins is only reliable in a specialized setting. Am J Surg Pathol. 2008 6911

Aug;32(8):1246-51. PubMed PMID: 18677806. 6912

6913

163


11.4 Adressen 6914

(tekst 2008, update in 2014) 6915

6916

Centrum Telefoon- en faxnummers

e-mail adressen

Bezoekadres, postadres,

website

Amsterdam

AMC

Klinische genetica

tel (020) 56 65 281/8726

fax (020) 6918 626

Polikliniek Familiaire

darmtumoren:

t (020) 56 687 47 (verwijzers)

t (020) 5663005 (patiënten)

f (020) 69 17 033

FAP-polikliniek

Meibergdreef 9

1105 AZ Amsterdam

Postbus 22660

1100 DD Amsterdam

http://www.amc.nl/

Antoni van

Leeuwenhoek

Polikliniek Familiaire

Tumoren

t (020) 51 27 829

f (020) 51 27 832

Plesmanlaan 121

1066 CX Amsterdam

Postbus 90203

1006 BE Amsterdam

http://www.nki.nl/

Amsterdam

VUmc

Klinische genetica:

t (020) 44 40 150

f (020) 44 40 769

[email protected]

De Boelelaan 1117

1081 HV Amsterdam

Postbus 7057

1007 MB Amsterdam

www.vumc.nl/cft

Groningen

UMCG

Klinische genetica

t (050) 36 17 229

f (050) 36 17 231

Hanzeplein 1

9713 GZ Groningen

Postbus 30001

9700 RB Groningen

http://www.rug.nl/umcg/index

Leiden LUMC Klinische genetica:

t (071) 52 68 033

f (071) 52 66 749

[email protected]

Albinusdreef 2

2333 ZA Leiden

Postbus 9600

2300 RC Leiden

www.lumc.nl/klingen

Nijmegen

Radboudumc

Klinische genetica:

t (024) 36 13 946

f (024) 36 68 753

Familiaire

Tumoren Polikliniek

t (024) 36 16 501

Geert Grooteplein 8

6525 GA Nijmegen

Afdeling MDL-ziekten 455

Postbus 9101

6500 HB Nijmegen

(patiënt/poliklinieken/familiaire

tumoren/familiaire tumoren)

Rotterdam

Erasmus MC

Klinische genetica

t (010) 70 36 915

f (010) 70 43 072

[email protected]

Wytemaweg 80

3015 CN Rotterdam

Postbus 2040

3000 CA Rotterdam

http://www.erasmusmc.nl/klinische_genetica/

http://www.amc.nl/

http://www.nki.nl/

mailto:[email protected]

http://www.vumc.nl/cft

http://www.rug.nl/umcg/index


http://www.lumc.nl/klingen

https://www.radboudumc.nl/Informatievoorverwijzers/Verwijzersinformatie/Pages/FamiliaireTumorenPolikliniek.aspx

https://www.radboudumc.nl/Informatievoorverwijzers/Verwijzersinformatie/Pages/FamiliaireTumorenPolikliniek.aspx

http://www.erasmusmc.nl/klinische_genetica/

164


Utrecht

UMCU

Klinische genetica

t (030) 25 03 800

f (030) 25 03 801

[email protected]

Lundlaan 6

3584 EA Utrecht

Postbus 85090

3508 AB Utrecht

http://www.genen.utrechtmc.nl/

Maastricht

UMC+

Klinische genetica

t (043) 38 75 855

f (043) 38 75 800

P. Debyelaan 25

6229 HX Maastricht

Postbus 5800

6202 AZ Maastricht

http://www.genetica.azm.nl/


http://www.genen.utrechtmc.nl/

http://www.genetica.azm.nl/

165


Overige adressen Contactgegevens en nadere informatie

Erfocentrum http://www.erfocentrum.nl/

[email protected]

(035) 60 34 040

KWF Kankerbestrijding www.kwf.nl

0800-0226622

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-

Leverartsen

http://www.mdl.nl/

[email protected] 551 3016

Patiëntenvereniging: Stichting Lynch-

Polyposis

www.lynch-polyposis.nl

[email protected]

[email protected]

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren http://www.stoet.nl

[email protected]

071 526 1955 / 071 526 2687

Integraal Kankercentrum Nederland http://www.iknl.nl/

[email protected]

030 233 80 60

Vereniging Klinische Genetica Nederland http://www.vkgn.org/

[email protected]

030-6868769

Vereniging Samenwerkende Ouder- en

Patiëntenorganisaties

www.vsop.nl

035 6034040

Websites

Erfelijkheidsinformatie voor Kinderen http://ikhebdat.nl/

Huisarts en genetica

Algemene informatie over

erfelijkheid en erfelijke

aandoeningen

Casuïstiek

www.huisartsengenetica.nl

Algemene informatie over erfelijkheid http://www.erfelijkheid.nl/

KWF platform voor informatie over kanker

en lotgenotencontact

https://www.kanker.nl/

Erfelijkheid en kanker. https://www.kanker.nl/bibliotheek/erfelijkheid/wat-is/125-

kanker-in-de-familie

Leven met Kanker Beweging

(voorheen Nederlandse Federatie van

Kankerpatiëntenorganisaties)

https://www.kanker.nl/organisaties/levenmetkanker-

beweging

AMC Informatie over Verzekeringen en

Erfelijkheid

https://www.amc.nl/web/Zorg/Patient/Patienteninformatie

/Patienteninformatie/Verzekeren-en-erfelijkheid.htm

Darmkankersite van de Maag Lever http://www.darmkanker.info/


http://www.kwf.nl/

http://www.mdl.nl/

http://www.lynch-polyposis.nl/

http://www.stoet.nl/


http://www.iknl.nl/


http://www.vkgn.org/


http://www.vsop.nl/

http://ikhebdat.nl/

http://www.huisartsengenetica.nl/

http://www.erfelijkheid.nl/

https://www.kanker.nl/

https://www.kanker.nl/bibliotheek/erfelijkheid/wat-is/125-kanker-in-de-familie

https://www.kanker.nl/bibliotheek/erfelijkheid/wat-is/125-kanker-in-de-familie

https://www.kanker.nl/organisaties/levenmetkanker-beweging

https://www.kanker.nl/organisaties/levenmetkanker-beweging

https://www.amc.nl/web/Zorg/Patient/Patienteninformatie/Patienteninformatie/Verzekeren-en-erfelijkheid.htm

https://www.amc.nl/web/Zorg/Patient/Patienteninformatie/Patienteninformatie/Verzekeren-en-erfelijkheid.htm

http://www.darmkanker.info/

166


6918

Darmstichting

Kenniscentrum op het terrein van

gezondheid, arbeid en participatie.

http://www.weldergroep.nl/

167


Bijlage 1 Samenstelling werkgroep 6919

6920

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of namens 6921

patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng [zie bijlage 2]. Bij de 6922

samenstelling van de werkgroep is zo veel mogelijk rekening gehouden met landelijke spreiding en 6923

inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen. 6924

6925

Belangenverklaringen 6926

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door 6927

conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de 6928

wetenschappelijke verenigingen. 6929

Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een 6930

belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te 6931

hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Waar 6932

nodig zijn werkgroepleden met belangenverstrengeling vervangen door een ander gemandateerd 6933

werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via 6934

[email protected] 6935

6936

168


Bijlage 2 Leden werkgroep 6937

6938

Kerngroep Functie Instelling Afgevaardigd

door

mw. prof. dr. N. Hoogerbrugge,

Nicoline

Voorzitter

internist-

oncogeneticus

Radboudum

c

Nijmegen

VKGN

mw. prof. dr. E. Dekker, Evelien MDL-arts AMC

Amsterdam

NVMDL

dr. P. van Duijvendijk,

Peter

Chirurg Gelre

Ziekenhuis

Apeldoorn

NVvH

mw. drs. L.P. van Hest,

Liselot

klinisch geneticus VUMC

Amsterdam

VKGN

mw. dr. M.E. van Leerdam,

Monique

MDL-arts NKI

Amsterdam

NVMDL

mw. dr. M.J.L. Ligtenberg,

Marjolijn

laboratorium-

specialist klinische

genetica

Radboudum

c

Nijmegen

VKGL

mw. prof. dr. M.J.E. Mourits,

Marjan

Gynaecoloog UMCG

Groningen

NVOG

prof. dr. J. Morreau,

Hans

Patholoog LUMC

Leiden

NVVP

mw. L. Saveur MANP,

Lisette

MANP

verpleegkundig

specialist MDL-

oncologie

Antoni van

Leeuwenhoe

k

Amsterdam

V&VN Oncologie

mw. I.J.H. Schoenaker, Ivonne

MANP

verpleegkundig

specialist MDL

oncologie

Isala

klinieken

V&VN Oncologie

dr. J. Seppen,

Jurgen

ervarings-

deskundige

- Leven met

Kanker Beweging

(voorheen NFK)

prof. dr. R.H. Sijmons,

Rolf

klinisch geneticus UMCG

Groningen

VKGN

mw. dr. A. Wagner,

Anja

klinisch geneticus EMC

Rotterdam

VKGN

prof. dr. J.H.W. de Wilt, Chirurg Radboudum NVVH

169


6939

6940

6941

6942

6943

6944

6945

6946

6947

6948

6949

6950

6951

6952

Hans c

Nijmegen

Mede auteurs

Adonomateuze en serrated

polyposis:

drs. J.G. IJspeert,

Joep

arts-onderzoeker

maag-darm-

leverziekten

AMC

Amsterdam

NVMDL

drs. F.G.J. Kallenberg,

Frank

arts-onderzoeker

maag-darm-

leverziekten

AMC

Amsterdam

NVMDL

Reproductieve vraagstukken:

Mw. drs. L.B. van der Meer Psycholoog LUMC

Prof. dr. J. Land Gynaecoloog UMCG

Prof. dr. C. de Bie Klinisch geneticus MUMC

Dr. J.C. Oosterwijk Klinisch geneticus UMCG

Dr. B. Slangen Gynaecologisch

oncoloog

MUMC

Dr. K. Gaarenstroom Gynaecoloog LUMC

Dr. R.P. Zweemer Gynaecologisch

oncoloog

UMCU

Dr. M Rookus Epidemioloog NKI

Dr. W. Reitsma Onderzoeker UMCG

170


6953

6954

6955

6956

6957

6958

6959

6960

6961

6962

6963

6964

6965

6966

6967

6968

6969

6970

6971

6972

6973

6974

6975

6976

6977

6978

6979

6980

6981

6982

6983

6984

6985

6986

Klankbordgroep

Functie Instelling

Afgevaardigd

door

mw. dr. K.M. van Asselt huisarts NHG

mw. dr. E.M.A. Bleiker psycholoog NKI NVPO

mw. A. Dietvorst, Ans ervaringsdeskundige Leven met

Kanker Beweging

(voorheen NFK)

mw. dr. A.M. Leliveld-Kors uroloog UMCG Persoonlijke titel

H. Schippers, Huig ervaringsdeskundige Leven met

Kanker Beweging

(voorheen NFK)

drs. J.B. Terra dermatoloog UMCG NVDV

prof. dr. H.F.A. Vasen, Hans internist LUMC STOET

IKNL

drs. C.W.J. Ebben, Kees procesbegeleider IKNL

mw. S. Janssen-van Dijk,

Sandra

secretaresse IKNL

mw. dr. O. van der Hel, Olga literatuuronderzoeker IKNL

M. Neyt, Mattias, PhD Literatuuronderzoeker

/ HTA specialist

ME-TA, Medical

Evaluation and

Technology

Assessment

Mw. Y. Smit, Yolba, MD MSc Literatuuronderzoeker onafhankelijk

171


Bijlage 3 Betrokken en autoriserende verenigingen 6987

6988

Initiatief, organisatie en financiering 6989

Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) 6990

6991

Mandaterende verenigingen/instanties 6992

Leven met Kanker Beweging (voorheen Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties) 6993

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) 6994

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) 6995

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) 6996

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) 6997

Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC) 6998

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) 6999

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) 7000

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 7001


Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL) 7003

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie) 7004

7005

Autoriserende verenigingen 7006

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) 7007

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) 7008

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) 7009

Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG) 7010

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) 7011

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 7012

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) 7013

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie) 7014

Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL) 7015


7017

Instemmende verenigingen 7018

Leven met Kanker Beweging (voorheen Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties) 7019

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) 7020

7021

Literatuuronderzoek en opstellen concept teksten 7022

Dr. M. Neyt (bureau ME-TA), 7023

Mw. drs. Y. Smit (onafhankelijk onderzoeker) en 7024

Mw. dr. O. van der Hel (IKNL) 7025

7026

Procesbegeleiding en secretariële ondersteuning 7027

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) 7028

7029

Financiering 7030

De richtlijn revisie in 2014 is gefinancierd door de SKMS, VKGN, NVVH, NVVP en IKNL. De inhoud 7031

van de richtlijn is niet beïnvloed door de financierende instanties. 7032

7033

172


Bijlage 4 Onafhankelijkheid werkgroepleden 7034

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door 7035

conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de 7036

wetenschappelijke verenigingen. 7037

Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een 7038

belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te 7039

hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Waar 7040

nodig zijn werkgroepleden met belangenverstrengeling vervangen door een ander gemandateerd 7041

werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via 7042

[email protected] 7043

173


Bijlage 5a Uitgangsvragen voor revisie Richtlijn Erfelijke darmkanker 2014 7044

7045

Nr Knelpunt Uitgangsvraag EB/CB Subgroep2)

1

Beleid /controles

bij/voor lynch

geassocieerde

tumoren: ovarium,

urineweg

maag, huis

preventieve chirurgie,

endometrium

(3)

3a. Bij patiënten met Lynch syndroom, wat is het risico op deze lynch geassocieerde

tumoren: ovarium, nierbekken/ureter/blaas, maag, endometrium en huid

(talgkliercarcinomen)

EB mw. dr. M.E. van Leerdam

mw. prof. dr. M. J.E. Mourits

Mw. dr. A.M. Leliveld-Kors

prof. dr. J.H. de Wilt

dr. J. Seppen

mw. drs. K.M. van Asselt

drs. J.B. Terra

mw. prof. dr. N.

Hoogerbrugge

prof. dr. R.H. Sijmons

mw. L. Saveur

3b. Bij patiënten met Lynch syndroom, welke controles op ovarium, endometrium,

nierbekken/ureter/blaas, maag, en huid zorgen voor een betere overleving en kwaliteit van

leven?

3c. Bij patiënten met Lynch syndroom, wat is het beleid ter voorkoming van lynch

syndroom- geassocieerde tumoren: ovarium, endometrium, nierbekken/ureter/blaas, maag,

en huid

2 MSI/IHC op

tumorweefsel bij alle

CRC patiënten? Of op

basis van

leeftijdsgrens

(6)

Is het bij patiënten met colorectaal carcinoom (<50 jaar, 50-70 jaar en >70 jaar)

kosteneffectief om een MSI/IHC onderzoek uit te voeren (om Lynch syndroom te bepalen)?

EB

doelmati

gheids-

vraag

Prof. dr. J. Morreau

Mw. dr. A. Wagner

Mw. dr. M.J.L. Ligtenberg

Mw.prof. dr. N.

Hoogerbrugge

3 Polyposis,

colorectaal,

adenomateus zonder

aantoonbare APC of

MUTYH mutaties,

onderzoek naar

mozaïek, risico op

polyposis en beleid

voor familie.

12a. Wat is de prevalentie van somatische mutaties in het APC gen in poliepen of tumoren

bij patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie?

EB Mw. dr. M.J.L. Ligtenberg

Mw. dr. A. Wagner


Prof. dr. H.J. de Wilt

Mw. prof. dr. E. Dekker 12b. Bij patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC of MUTYH mutatie, welke

surveillance zorgt voor een lagere incidente carcinoom, minder operaties en betere

overleving?

174


en

Controle 1e graads

familieleden van

personen met

multipele adenomen

(cumulatief tussen de

10 en 100)

(12 en13)

12c. Bij eerstegraads familieleden van patiënten met adenomateuze polyposis zonder APC

of MUTYH mutatie, welke surveillance-frequentie zorgt voor een lagere incidentie

carcinoom, minder operaties en betere overleving?

4 Serrated polyposis

syndroom en ‘mixed

polyposis’ ; DNA

diagnostiek, risico op

darmkanker en beleid

voor familieleden.

(17)

17a. Bij patiënten met serrated polyposis syndroom en ‘mixed’ polyposis, welke DNA

diagnostiek moet ingezet worden om een evt erfelijke belasting aan te tonen

CB Mw. prof. dr. E. Dekker



17b. Bij patiënten met serrated polyposis syndroom en ‘mixed’ polyposis, welke

surveillance zorgt voor een lagere carcinoom incidentie, minder operaties en betere

overleving?

17c Bij eerstegraads familieleden van patiënten met serrated polyposis syndroom en

‘mixed’ polyposis, welke surveillance zorgt voor een lagere carcinoom incidentie, minder

operaties en betere overleving?

5 CRC op zeer jonge

leeftijd: andere genen

dan de MMR-genen

(19)

19a. Bij patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40) welke DNA diagnostiek moet

worden ingezet om erfelijk CRC aan te tonen/uit te sluiten?

CB Mw. dr. A. Wagner

Mw. drs. L.P. van Hest


19b. Bij patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40), welke surveillance zorgt voor een

betere overleving?

19c. Bij familieleden van patiënten met CRC op zeer jonge leeftijd (<40 jaar), welke

surveillance zorgt voor een betere overleving?

6 Frequentie van

scopieën bij FAP en

MAP, met name bij

niet aangedane

familieleden (extra)

Bij patiënten met CRC met FAP/MAP en hun eerstegraads familieleden met FAP/MAP,

welke frequentie van scopieen zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven?

CB Prof. dr. R.H. Sijmons

Prof. dr. E. Dekker

7046

7047

7048

175


Bijlage 5b Uitgangsvragen 2008 Richtlijn Erfelijke darmkanker 7049

1. Wat zijn de risico's op tumoren bij Lynch syndroom? 7050

2. Wat is het risico op colorectaal carcinoom bij familiair colorectaal carcinoom? 7051

3. Wat zijn de klinische en diagnostische kenmerken van patiënten met familiaire en erfelijke 7052

darmkanker (non-polyposis) en wat zijn de verwijscriteria? 7053

4. Wat zijn de klinische en diagnostische kenmerken van patiënten met adenomateuze polyposis 7054

(FAP, AFAP en MAP) en wat zijn de verwijscriteria? 7055

5. Welke testen kunnen het beste gebruikt worden voor het opsporen van colorectale carcinomen 7056

die zijn ontstaan als gevolg van Lynch syndroom? 7057

6. Wat is het restrisico op een kiembaanmutatie in een mismatch repair (MMR) gen wanneer bij 7058

standaard mutatiescreening geen mutatie is aangetoond? 7059

7. Welke colonoscopische surveillance is bij Lynch syndroom geïndiceerd? 7060

8. Welke voorbereiding kan het best worden gebruikt voor het reinigen van het colon voor een 7061

surveillance colonoscopie met betrekking tot effectiviteit, veiligheid en acceptatie? 7062

9. Hoe kan de compliance met preventieve maatregelen van het ‘at-risk' individu worden 7063

geoptimaliseerd ten aanzien van periodiek darmonderzoek en controle op overige met Lynch 7064

syndroom (A)FAP- en MAP gerelateerde tumoren? 7065

10. Is bij Lynch syndroom surveillance op endometrium- en ovariumcarcinoom zinvol? 7066

11. Bij welke personen met familiair colorectaal carcinoom is colonoscopische surveillance zinvol 7067

voor preventie en vroege detectie van colorectaal carcinoom? 7068

12. Welke operatie verdient de voorkeur bij een patiënt met Lynch syndroom, in geval er een 7069

indicatie bestaat voor een colectomie: een subtotale colectomie of een meer beperkte 7070

colectomie? 7071

13. Welk beleid voor colorectale polyposis komt in aanmerking bij patiënten met FAP, AFAP en 7072

MAP? 7073

14. Welk beleid voor duodenale polyposis komt in aanmerking bij patiënten met FAP, AFAP en 7074

MAP? 7075

15. Wat is bij FAP het risico op desmoïdtumoren en welke mogelijkheden voor behandeling zijn er? 7076

16. Wat is idealiter de taakverdeling tussen huisarts, behandelend specialist, patholoog en klinisch 7077

geneticus bij het indiceren en verwijzing voor erfelijkheidsonderzoek en preventieve controles 7078

voor erfelijke en familiaire darmkanker? 7079

17. Welke vorm van Lynch syndroom diagnostiek wordt in welke laboratoriumsetting verricht? 7080

18. Wat is de rol van algemene ziekenhuizen versus gespecialiseerde centra ? 7081

19. Wat is de rol van lokale en landelijke registratie? 7082

20. Waaruit bestaat de psychosociale begeleiding bij erfelijkheidsadvisering die wordt gegeven in 7083

de eerste lijn en in de tweede en derde lijn? 7084

21. Wat is de optimale vorm en inhoud van de psychosociale begeleiding in de eerste, tweede en 7085

derde lijn? 7086

22. Wat zijn de verwachtingen van de patiënt t.a.v. psychosociale begeleiding rond 7087

erfelijkheidsonderzoek? 7088

23. Hoe kunnen at-risk familieleden die niet bekend zijn in een klinisch genetisch centrum worden 7089

geïnformeerd? 7090

24. Welke speciale voorzieningen zijn er nodig bij voorlichting aan (ouders met) kinderen met FAP? 7091

25. Welke begeleiding is wenselijk t.a.v. kinderwens, zwangerschap, prenatale diagnostiek en pre-7092

implantatie genetische diagnostiek (PGD)? 7093

26. Welke maatregelen zijn nodig om nadelige effecten m.b.t. maatschappelijke gevolgen 7094

(verzekering, werk) te voorkomen? 7095

7096

176


Bijlage 6 Data uit de meta-analyses van Johns, Baglietto en Butterworth 7097

7098

Tabel 1 7099

Evidence tabel. Meta-analyses van observationeel onderzoek: risico op CRC bij familiaire 7100

darmkanker 7101

Meta-analyses van observationeel onderzoek: risico op colorectaal carcinoom (CRC) bij familiair colorectaal carcinoom

Publicatie Jaren geïncludeerd

Type studies Voorkomen van CRC bij:

Relatief risico (95% CI)

Co Cc

Johns 2001166 1966-1999 7 20 ≥ 1 FDR 2.25 (2.00-2.53)

≥ 2 FDR 4.25 (3.01-6.08)

≥ 1 ouder 2.26 (1.87-2.72)

≥ 1 sibling 2.57 (2.19-3.02)

≥ 1 FDR < 45 jr 3.87 (2.40-6.22)

≥ 1 FDR 45-59 jr 2.25 (1.85-2.72)

Baglietto 200618

1966-2003 2 26 ≥ 1 FDR 2.26 (1.86-2.73)

≥ 2 FDR 3.95 (2.49-6.26)

≥ 1 ouder 2.15 (1.74-2.65)

≥ 1 sibling 2.52 (2.01-3.15)

CC bij ≥ 1 FDR 2.20 (1.94-2.50)

RC bij ≥ 1 FDR 1.79 (1.41-2.26)

≥ 1 FDR lfd familielid 40 jr

3.73 (2.71-5.14)


2.81 (2.16-3.66)


2.11 (1.64-2.71)


1.59 (1.20-2.10)

Butterworth 200650

t/m 2003 16 43 ≥ 1 FDR 2.24 (2.06-2.43)

1 FDR 1.85 (1.54-2.22)

≥ 2 FDR 3.97 (2.60-6.06)

http://www.oncoline.nl/richtlijn/referentie.php?ref_id=166&check=t



177


≥ 1 ouder 2.07 (1.83-2.34)

≥ 1 sibling 2.79 (2.36-3.29)

≥ 1 FDR < 50 jr 3.55 (1.84-6.83)

≥ 1 FDR ≥ 50 jr 2.18 (1.56-3.04)

Co: cohort studie, Cc: case-control studie 7102

FDR: first degree relative, CRC: colorectaal carcinoom, CC: coloncarcinoom, RC: rectumcarcinoom 7103

* Het risico bij voorkomen van CRC in de familie kan worden geclassificeerd als type I relatief risico 7104

als de aandoening bij het familielid wordt beschouwd als risicofactor voor de index-persoon of als type 7105

II risico als de aandoening bij de indexpersoon beschouwd wordt als risicofactor voor verwanten. De 7106

vermelde gegevens uit Baglietto 2006 zijn gebaseerd op 28 type I studies; de type II studies leverden 7107

onvoldoende gegevens op. 7108

7109

Tabel 2. Relatief risico schattingen naar aantal en leeftijd eerstegraads familieleden met CRC 7110

(Johns 2001166, Baglietto 200618, Butterworth 200650) 7111

eerstegraads familieleden

RR jongste leeftijd familielid met CRC

RR

1 1.85 <50 jr 2.9

1 ≥ 50 jr 1.8

≥ 2 4.0 <50 jr 6.3

≥ 2 ≥ 50 jr 3.9

7112

7113




178


Bijlage 7 Procesbegeleiding en verantwoording 7114

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en 7115

bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg 7116

rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van 7117

kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere 7118

patiënt. 7119

7120

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast 7121

het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de 7122

evaluatie van deze richtlijnen. 7123

7124

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based 7125

richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen 7126

(maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0. 7127

179


Bijlage 8 Methodieken 7128

Bij elke module staat aangegeven volgens welke methodiek deze is uitgewerkt: 7129

- de consensus based methodiek, 7130

- EBRO-methodiek of 7131

7132

Consensus based methodiek 7133

7134

Methode 7135

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en 7136

aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies , de 7137

overwegingen en de verantwoording. 7138

7139

Consensus based teksten zijn gebaseerd op evidence. Deze evidence is door de werkgroepleden zelf 7140

verzameld en verwerkt. Voor consensus based richtlijnteksten is er geen systematisch 7141

literatuuronderzoek uitgevoerd en worden de artikelen niet methodologisch beoordeeld. Er wordt geen 7142

level of evidence toegekend aan de studies en er wordt geen niveau van bewijs toegekend aan de 7143

conclusies. De formulering van de conclusie hangt af van de onderliggende artikelen (zie tabel 1 en 7144

2). 7145

7146

Tabel 1. Formulering van conclusies voor diagnostische interventies 7147

Conclusie gebaseerd op Formulering

Eén systematische review die ten minste enkele

diagnostische studies bevat van goede kwaliteit en

waarbij voldoende rekening wordt gehouden met de

onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests.

Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde

diagnostische studies van goede kwaliteit

Goede kwaliteit betreft: vergelijking met

referentietest, beschrijving indextest en onderzochte

populatie, voldoende grote serie van opeenvolgende

patiënten, tevoren gedefinieerde afkapwaarden,

blindering van index en referentietest.

Het is aangetoond dat…


diagnostische studies van matige kwaliteit.

Matige kwaliteit betreft: vergelijking met

referentietest, beschrijving indextest en onderzochte

populatie, maar niet alle kenmerken die bij goede

kwaliteit worden genoemd.

Het is aannemelijk dat…

Eén diagnostische studie (van goede of matige

kwaliteit) of

Niet vergelijkend onderzoek

Er zijn aanwijzingen dat…

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld

werkgroepleden)

De werkgroep is van mening

dat…

7148

Tabel 2. Formulering van conclusies voor therapeutische interventies 7149


Eén systematische review die ten minste enkele

RCT’s van goede kwaliteit en met voldoende omvang

bevat of



180


RCT’s van goede kwaliteit en voldoende omvang.


RCT’s van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of

Twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde

onderzoeken (niet-gerandomiseerd: vergelijkend

cohortonderzoek, patiënt-controle onderzoek)


Eén RCT van goede kwaliteit en voldoende omvang

of

Eén RCT van matige kwaliteit of onvoldoende

omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-

gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek,

patiënt-controle onderzoek) of

Niet vergelijkend onderzoek

Er zijn aanwijzingen dat…

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de

werkgroepleden)


dat…

7150

7151

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ 7152

Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het 7153

formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in 7154

de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging 7155

plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde 7156

aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. 7157

7158

7159

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling 7160

7161

Checklist ‘Overwegingen’ 7162

Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij consensus based richtlijnen kan als 7163

hulpmiddel voor de formulering van de aanbeveling één checklist ‘Overwegingen’ ingevuld. Deze 7164

checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het schrijven van de 7165

overwegingen. 7166

7167

Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet 7168

werkzaam is, dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze 7169

behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet beschreven. 7170

181


7171

7172

7173

7174

7175

7176

7177

7178

7179

7180

7181

7182

7183

7184

7185

7186

7187

7188

7189

7190

7191

7192

7193

7194

7195

7196

7197

7198

7199

7200

Uitleg 7201

items 7202

check7203

list 7204

‘over7205

wegin7206

gen’ 7207

1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7208

Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie 7209

Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies 7210

Generaliseerbaarheid 7211

Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven 7212

die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 7213

7214

2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7215

Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn 7216

Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie 7217

Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 7218

7219

Items A)

Wordt het item

meegewogen in het

opstellen van de

concept aanbeveling?

B)

Indien ja, beschrijving van deze

overwegingen.

Deze tekst wordt weergegeven in de

richtlijn onder het tabblad

'overwegingen'.

1. Klinische

relevantie

□ Ja

□ Nee

2. Veiligheid □ Ja

□ Nee

3. Patiënten

perspectief

□ Ja

□ Nee

4. Professioneel

perspectief

□ Ja

□ Nee

5. Kosten

effectiviteit

□ Ja

□ Nee

6. Organisatie □ Ja

□ Nee

7. Maatschappij □ Ja

□ Nee

182


7220

3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek 7221

Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven 7222

Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; 7223

behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 7224

4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals 7225

Kennis en ervaring met technieken/therapie 7226

Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies 7227

aan tijd door het invoeren van de interventie 7228

Houding, normen en waarden van de professional 7229

Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 7230

7231

5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk 7232

kosteneffectiviteitsanalyse door expert 7233

Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 7234

7235

6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals 7236

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen 7237

De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de 7238

verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie 7239

Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden 7240

uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7241

7242

7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals 7243

Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische 7244

overwegingen / Politieke en strategische consequenties 7245

Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt 7246

vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. 7247

7248

Checklist formuleren van aanbevelingen 7249

Conclusie Effect

overwegingen op

concept

aanbeveling

Classificatie

aanbeveling

Formulering aanbeveling

Hoge mate van bewijs

(het is aangetoond/

aannemelijk)

Versterkt concept

aanbeveling of is

neutraal

Sterke

aanbeveling

Er dient


(het is aangetoond/

aannemelijk)

Verzwakt concept

aanbeveling

Aanbeveling Er wordt geadviseerd

Lage mate van bewijs

(er zijn aanwijzingen/

de werkgroep is van

mening dat)

Versterkt concept

aanbeveling of is

neutraal



(er zijn aanwijzingen

/de werkgroep is van

mening dat)

Verzwakt concept

aanbeveling

Geen

aanbeveling

Er kan geen aanbeveling worden

gegeven. Optioneel: de

werkgroep is van mening dat

183


Methode voor het formuleren van aanbevelingen 7250

In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn. Indien er meerdere conclusies bij 7251

de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. De conclusie die het 7252

meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist 7253

‘formuleren van aanbevelingen’. 7254

7255

De EBRO-methodiek 7256

7257

Opbouw 7258

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en 7259

aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence 7260

tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen 7261

rondom diagnostische interventies hanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische interventies 7262

de GRADE methodiek. 7263

De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover 7264

mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. 7265

7266

Selectie 7267

Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie 7268

tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische 7269

indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 7270

1. Meta-analyses en systematische reviews; 7271

2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 7272

3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's). 7273

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek. 7274

7275

Critical appraisal 7276

De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel 7277

van het invullen van de checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld 7278

op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van bewijs. In de laatste kolom van de evidence 7279

tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal (zie bijlage 11/ zie evidence 7280

tabellen bijlage 12). De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de 7281

verschillende hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de 7282

conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld. 7283

7284

Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht 7285

7286

Tabel 1. Diagnostische tests 7287

Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht 7288

A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een

prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren

gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of

besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische

uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden

gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid

van diagnostische test.

A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn

gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een

goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet

een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet

gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten

van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij

184


situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een

onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast,

bijvoorbeeld met logistische regressie.

B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van

de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1

en A2 staan genoemd.

C Niet-vergelijkend onderzoek

D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)

7289

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten 7290

grondslag liggend bewijs 7291

Niveau

van

bewijs


1 Eén systematische review (A1) of ten minste

2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde

onderzoeken van niveau A1 of A2


2 Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar

uitgevoerde onderzoeken van niveau B


3 Eén onderzoek van niveau A2, B of C Er zijn aanwijzingen dat…

4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de

werkgroepleden)


dat…

7292

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ 7293

Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het 7294

formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in 7295

de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging 7296

plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde 7297

aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. 7298

7299

7300

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling 7301

7302

Checklist ‘overwegingen’ 7303

Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij evidence based richtlijnen kan als 7304

hulpmiddel voor de formulering van de aanbeveling één checklist ‘Overwegingen’ ingevuld. Deze 7305

checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het schrijven van de 7306

overwegingen. 7307

185


7308

Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet 7309

werkzaam is, dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze 7310

behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet beschreven. 7311

7312

7313

7314

7315

7316

7317

7318

7319

7320

7321

7322

7323

7324

7325

7326

7327

7328

7329

7330

7331

7332

7333

7334

7335

7336

7337

7338

7339

7340

7341

7342

Uitleg items checklist ‘overwegingen’ 7343

1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7344

Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie 7345

Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies 7346

Generaliseerbaarheid 7347

Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven 7348

die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 7349

7350

2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek 7351

Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn 7352

Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie 7353

Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 7354

7355

3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek 7356

Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven 7357

Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; 7358

behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 7359

Items A)

Wordt het item

meegewogen in

het opstellen van

de concept

aanbeveling?

B)

Indien ja, beschrijving van deze overwegingen.

Deze tekst wordt weergegeven in de richtlijn

onder het tabblad 'overwegingen'.

1. Klinische

relevantie

□ Ja

□ Nee

2. Veiligheid □ Ja

□ Nee

3. Patiënten

perspectief

□ Ja

□ Nee

4. Professioneel

perspectief

□ Ja

□ Nee

5. Kosten

effectiviteit

□ Ja

□ Nee

6. Organisatie □ Ja

□ Nee

7. Maatschappij □ Ja

□ Nee

186


7360

4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals 7361

Kennis en ervaring met technieken/therapie 7362

Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies 7363

aan tijd door het invoeren van de interventie 7364

Houding, normen en waarden van de professional 7365

Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 7366

7367

5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-7368

analyse door expert 7369

Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 7370

7371

6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals 7372

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen 7373

De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de 7374

verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie 7375

Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden 7376

uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7377

7378

7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals 7379

Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische 7380

overwegingen / Politieke en strategische consequenties 7381

Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt 7382

vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. 7383

7384

Checklist formuleren van aanbevelingen 7385

7386

Methode voor het formuleren van aanbevelingen 7387

In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van 7388

bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de 7389

conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het 7390

formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. 7391

7392

Niveau van bewijs

conclusie

Effect

overwegingen op

concept

aanbeveling

Classificatie

aanbeveling

Formulering aanbeveling

1 of 2


Versterkt concept

aanbeveling of is

neutraal

Sterke

aanbeveling

Er dient

1 of 2


Verzwakt concept

aanbeveling


3 of 4


Versterkt concept

aanbeveling of is

neutraal


3 of 4


Verzwakt concept

aanbeveling

Geen

aanbeveling

Er kan geen aanbeveling worden

gegeven. Optioneel: de

werkgroep is van mening dat

187


Bijlage 9 Doelmatigheid 7393

7394

In het kader van de revisie van deze richtlijn is een economische evaluatie uitgevoerd. Dit is gedaan 7395

conform de aanbevelingen uit de ‘Handleiding voor kostenonderzoek: methoden en referentieprijzen 7396

voor economische evaluaties in de gezondheidszorg’(CVZ, 2010). 7397

In de gereviseerde richtlijn staat beschreven welke overwegingen zijn gemaakt bij de keuze van het 7398

perspectief, de tijdshorizon, de kostencategorieën, de eenheden en de methode(n) van 7399

volumemetingen in de uitgevoerde economische evaluatie. 7400

7401

Beschreven is wat de tijdshorizon van het kostenonderzoek was en welk perspectief (bijvoorbeeld 7402

perspectief van de verzekeraar, zorgorganisatie, patiënt, overheid en/of werkgever) naast het 7403

maatschappelijk perspectief is gekozen. 7404

Het maatschappelijk perspectief houdt rekening met alle actoren in de samenleving; alle kosten 7405

moeten worden meegenomen, ongeacht wie de kosten draagt. Dit betekent dat niet alleen de kosten 7406

binnen de gezondheidszorg in de economische evaluatie worden betrokken, maar dat ook de kosten 7407

in andere sectoren, alsmede de kosten gedragen door patiënten en familie worden beschouwd. 7408

7409

Beschreven is welke kostencategorieën (zie figuur 1) in de economische evaluatie zijn meegenomen. 7410

Hierbij is een onderscheid gemaakt naar directe kosten binnen en buiten de gezondheidszorg en 7411

indirecte kosten binnen en buiten de gezondheidszorg. 7412

7413

Figuur 1. Kostencategorieën 7414

7415

Per kostencategorie is beschreven welke eenheden hierin een rol spelen (zie figuur 2). 7416

7417

Binnen de gezondheidszorg Buiten de gezondheidszorg

Directe kosten Medische kosten voor

preventie, diagnostiek,

therapie, revalidatie en

verzorging

Patiëntkosten (tijd- en reiskosten)

Indirecte kosten Medische kosten in gewonnen

levensjaren

Productieverliezen, juridische kosten, speciaal

onderwijs

188


Figuur 2. Voorbeelden van eenheden in economische evaluaties 7418

7419

De wijze waarop de volumemetingen van de geselecteerde eenheden heeft plaatsgevonden is 7420

beschreven. 7421

7422

Er bestaat een verscheidenheid aan bronnen die gehanteerd kunnen worden voor het verzamelen van 7423

volumegegevens waaronder klinische studies, registratie binnen zorgorganisaties, expert opinion, 7424

DBC Informatie Systeem, landelijke registraties, literatuur en zelfrapportage van patiënten. Deze 7425

bronnen kunnen ingedeeld worden in primaire data en secundaire data. Primaire data berusten op 7426

waarneming door de onderzoeker zelf (bijvoorbeeld op basis van vergelijkende klinische trials) en 7427

worden meestal prospectief verzameld. Secundaire data berusten op waarneming door andere 7428

onderzoekers (bijvoorbeeld op basis van de resultaten uit gepubliceerde medische en gezondheid 7429

economische literatuur) en worden derhalve altijd retrospectief verzameld. In de praktijk blijkt de 7430

meting van de eenheden vaak beperkt te worden door de representativiteit van de volumegegevens. 7431

Een primaire dataverzameling is vaak tijdrovend, waardoor het in veel gevallen niet mogelijk is een 7432

groot aantal patiënten te includeren. Secundaire data zijn in veel gevallen niet representatief voor de 7433

patiënten die het onderwerp zijn van de economische evaluatie. 7434

7435

Ook is beschreven op welke wijze de uitkomsten van de economisch evaluatie invloed hebben gehad 7436

op de formulering van de aanbevelingen. 7437

7438

Binnen de gezondheidszorg Buiten de gezondheidszorg

Directe kosten Verpleegdagen,

dagbehandelingen,

polikliniekbezoeken,

spoedeisende hulp,

huisartsconsulten, paramedische

zorg, ambulancevervoer,

verpleeghuis, verzorgingshuis,

thuiszorg, geestelijke

gezondheidszorg,

gehandicaptenzorg en

revalidatie

Reiskosten, tijdkosten, speciale voeding,

speciaal dieet, vitaminepreparaten, kleding als

gevolg van gewichtsverlies, een pruik als

gevolg van chemotherapie, hulp bij persoonlijke

verzorging, kinderopvang, voorzieningen in

huis, medische hulpmiddelen, telefoon en

transportkosten als gevolg van aan huis

bezorging van geneesmiddelen.

Indirecte kosten Productieverliezen, politie en justitie, de (extra)

kosten van speciaal onderwijs, begeleiding en

hulp bij (her)intreden in het arbeidsproces,

bijzonder onderwijs en speciale trainingen voor

het werk en de schade veroorzaakt door een

patiënt.

189


Bijlage 10 Figuur Taakverdeling tussen eerste, tweede en derde lijn bij het 7439

indiceren, verwijzen voor erfelijkheidsadvies/onderzoek en het uitvoeren van 7440

preventieve controles. 7441

7442

7443

7444

190


Bijlage 11 Literatuursearches 7445

7446

Klik hier voor de literatuursearches. 7447

7448

7449

http://werkgroepeniknl.nl/uploaded/docs/richtlijn%20erfelijke%20darmkanker/Bijlage%20zoekstrategie%20.pdf

191


Bijlage 12 Evidence tabellen 7450

7451

Klik hier voor de evidence tabellen. 7452

7453

7454

http://werkgroepeniknl.nl/uploaded/docs/richtlijn%20erfelijke%20darmkanker/Bijlage%20Evidence%20tables.pdf

192


Bijlage 13 Actualisatie 7455

7456

Deze richtlijn is goedgekeurd op [ ]. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de 7457

houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op 7458

onderdelen worden bijgesteld. 7459

7460

193


Bijlage 14 Houderschap richtlijn 7461

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste 7462

deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van 7463

beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. 7464

Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn. 7465

194


Bijlage 15 Juridische betekenis van richtlijnen 7466

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een 7467

individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen 7468

waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. 7469

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De 7470

toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts. 7471

7472

7473

195


Bijlage 16 Implementatie en evaluatie 7474

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en 7475

verspreiding van de richtlijn. 7476

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de 7477

nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, 7478

inclusief borging daarvan. 7479

Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op. 7480

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal 7481

niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. 7482

Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen. 7483

Het implementatieplan bij deze richtlijn (bijlage X) is een belangrijk hulpmiddel om effectief de 7484

aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines. 7485

Er zijn, waar mogelijk, tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van de 7486

aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. In een documentatieproject kan met behulp van deze 7487

indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het 7488

documentatieproject vormt input voor bijstelling van de implementaite en bij de revisie van richtlijn. 7489

7490

7491

7492

7493

7494

7495

7496

7497

7498

7499

7500

7501

7502

7503

7504

7505

7506

7507

7508

7509

7510

7511

7512

7513

7514

7515

7516

7517

7518

7519

7520

7521

7522

7523

196


Bijlage 17 Commentaarfase 7524

7525

7526

Op 23 december 2014 hebben wij, om commentaar op de conceptversie van de richtlijn Erfelijke 7527

Darmkanker te verzamelen, een enquête verstuurd naar betrokken verenigingen en relevante 7528

landelijke en regionale werkgroepen/netwerken. Deze enquête bood ook aan individuele professionals 7529

de gelegenheid om (op persoonlijke titel) op deze conceptversie te reageren. De termijn om van deze 7530

gelegenheid gebruik te maken, liep tot 28 februari 2015. De ontvangen commentaren zijn daarna op 7531

25 maart 2015 in de richtlijnwerkgroep besproken. De werkgroep heeft bekeken of en hoe 7532

commentaren aanleiding gaven tot wijziging van de oorspronkelijke (concept) tekst. 7533

In totaal hebben 93 respondenten inhoudelijk gereageerd op één of meer van de (concept) 7534

gereviseerde modules . Deze 93 respondenten zijn als volgt verdeeld over de verschillende 7535

beroepsgroepen: VKGN, 19; V&VN, 14; NVOG, 11; NVVP, 11; NVMDL, 9; NVVH, 7; Stichting Olijf, 5; 7536

VKGL, 4; NVPO/NIP, 4, Leven met Kanker Beweging, 2; NHG, 2; NIV, 2 NVU, 2; STOET, 1. 7537

De respondenten die hooguit persoonlijke gegevens invulden (zonder inhoudelijk commentaar te 7538

geven) en dubbeltellingen (respondenten die meermaals opnieuw begonnen aan het invullen) zijn 7539

verwijderd. 7540

Aan de overige respondenten is een overzicht teruggekoppeld met de reacties op de geleverde 7541

commentaren. De commentaren zijn al dan niet overgenomen. 7542

Op 25 maart 2015 heeft de werkgroep de richtlijn inhoudelijk vastgesteld. De definitieve tekst van de 7543

richtlijn is daarna ter autorisatie aangeboden aan de betrokken verenigingen/organisaties (bijlage 3/ 7544

zie Algemene gegevens). 7545

7546

197


Referenties richtlijn 2008 7547

1. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J 7548

Cancer 1999;81:214-8. 7549

7550

2. Acheson LS, Wiesner GL, Zyzanski SJ, et al. Family history-taking in community family practice: implications 7551

for genetic screening. Genet Med. 2000;2:180-5. 7552

7553

3. Aerts MCM, Popma JR. Erfelijke borst- of darmkanker en verzekerbaarheid. Onderzoek in opdracht van 7554

Breed Platform Verzekerden en Werk. Universiteit van Amsterdam, 2007. 7555

7556

4. Aktan-Collan K, Mecklin JP, Järvinen H, et al. Predictive genetic testing for hereditary non-polyposis 7557

colorectal cancer: uptake and long-term satisfaction. Int J Cancer 2000; 89: 44-50. 7558

7559

5. American Gastroenterological Association. Medical position statement: Hereditary colorectal cancer and 7560

genetic testing. Gastroenterology 2001:121:195-7. 7561

7562

6. Anwar S, Hall C, White J, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: an updated review. Eur J Surg 7563

Oncol. 2000;26:635-45. 7564

7565

7. Aoun E, bdul-Baki H, Azar C, et al. A randomized single-blind trial of split-dose PEG-electrolyte solution 7566

without dietary restriction compared with whole dose PEG-electrolyte solution with dietary restriction for 7567

colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 2005;62:213-8. 7568

7569

8. Apse KA, Biesecker BB, Giardiello FM, et al. Perceptions of genetic discrimination among at-risk relatives of 7570

colorectal cancer patients. Genet Med 2004;6:510-6. 7571

7572

9. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al. MUTYH associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic 7573

mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 2006;119:807-14. 7574

7575

10. Arrigoni A, Sprujevnik T, Alvisi V, et al. Clinical identification and long-term surveillance of 22 hereditary non-7576

polyposis colon cancer Italian families. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:213-9. 7577

7578

11. Aronchick CA, Lipshutz WH, Wright SH, et al. A novel tableted purgative for colonoscopic preparation: 7579

efficacy and safety comparisons with Colyte and Fleet Phospho-Soda. Gastrointest Endosc 2000;52:346-52. 7580

7581

12. Arvanitis ML, Jagelman DG, Fazio VW, et al. Mortality in patients with familial adenomatous polyposis. Dis 7582

Colon Rectum 1990;33:639-42. 7583

7584

13. Arver B, Haegermark A, Platten U, Y. Evaluation of psychosocial effects of pre-symptomatic testing for 7585

breast/ovarian and colon cancer pre-disposing genes: a 12-month follow-up. Fam Cancer 2004;3:109-16. 7586

7587

14. (ASCO) American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic Testing for Cancer 7588

Susceptibility. J Clin Oncol 2003:21; 2397-2406. 7589

7590

15. Attanoos R, Billings PJ, Hughes LE, et al. Ileostomy polyps, adenomas, and adenocarcinomas. Gut 7591

1995;37:840-4. 7592

7593

16. Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, et al. Meta-analysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch-7594

anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2006;93:407-17. 7595

7596

17. Azizi L, Balu M, Belkacem A, et al. MRI features of mesenteric desmoid tumors in familial adenomatous 7597

polyposis. Am J Roentgenol. 2005;184:1128-35. 7598

198


7599

18. Baglietto L, Jenkins MA, Severi G, et al. Measures of familial aggregation depend on definition of family 7600

history: meta-analysis for colorectal cancer. J Clin Epidemiol 2006;59:114-24. 7601

7602

19. Bandipalliam P. Syndrome of early onset colon cancers, hematologic malignancies & features of 7603

neurofibromatosis in HNPCC families with homozygous mismatch repair gene mutations. Fam Cancer 7604

2005;4: 323-33. 7605

7606

20. Barclay RL. Safety, efficacy, and patient tolerance of a three-dose regimen of orally administered aqueous 7607

sodium phosphate for colonic cleansing before colonoscopy. Gastrointest Endosc 2004;60:527-33. 7608

7609

21. Batra S, Valdimarsdottir H, McGovern M, et al. Awareness of genetic testing for colorectal cancer 7610

predisposition among specialists in gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2002;97:729-33. 7611

7612

22. Begg CB. On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance. J 7613

Natl Cancer Inst 2002;94:1221-6. 7614

7615

23. Berkelhammer C, Ekambaram A, Silva RG. Low-volume oral colonoscopy bowel preparation: sodium 7616

phosphate and magnesium citrate. Gastrointest Endosc 2002;56:89-94. 7617

7618

24. Bernstein L. The risk of breast, endometrial and ovarian cancer in users of hormonal preparations. Basic Clin 7619

Pharmacol Toxicol. 2006;98:288-96. 7620

7621

25. Bertario L, Russo A, Radice P, et al. Genotype and phenotype factors as determinants for rectal stump 7622

cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Hereditary colorectal tumors registry. Ann Surg 7623

2000;231:538-43. 7624

7625

26. Bertario L, Russo A, Sala P, et al. Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumours in 7626

patients with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer 2001;95:102-7. 7627

7628

27. Biesecker BB. Psychological issues in cancer genetics. Semin Oncol Nurs 1997;13:129-34. 7629

7630

28. Bijlsma EK, Oosterwijk JC, Leschot NJ. Leerboek Medische Genetica. red. zevende druk, Elsevier 7631

gezondheidszorg, Maarssen, 2005. 7632

7633

29. Björk J, Akerbrant H, Iselius L, et al. Periampullary adenomas and adenocarcinomas in familial adenomatous 7634

polyposis: cumulative risks and APC gene mutations. Gastroenterology 2001;121:1127-35. 7635

7636

30. Bleiker EM, Grosfeld FJ, Hahn DE, et al. Psychosocial care in family cancer clinics in the Netherlands: a brief 7637

report. Patient Educ Couns 2001;43:205-9. 7638

7639

31. Bleiker EMA, Hahn DE, Aaronson NK. Psychosocial issues in cancer genetics. Acta Oncol 2003;42:276-86. 7640

7641

32. Bleiker EMA, Menko FH, Taal BG, et al. Screening behavior of individuals at high risk for colorectal cancer. 7642

Gastroenterology 2005;128:280-7. 7643

7644

33. Boland CR. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes. Fam Cancer 7645

2005;4:211-8. 7646

7647

34. Bonelli L, Martines H, Conio M, et al. Family history of colorectal cancer as a risk factor for benign and 7648

malignant tumours of the large bowel. A case-control study. Int J Cancer 1988;41:513-7. 7649

7650

199


35. Boutron MC, Faivre J, Quipourt V, et al. Family history of colorectal tumours and implications for the 7651

adenoma-carcinoma sequence: a case control study. Gut 1995;37:830-4. 7652

7653

36. Bradshaw N, Holloway S, Penman I, et al. Colonoscopy surveillance of individuals at risk of familial colorectal 7654

cancer. Gut 2003;52:1748-51. 7655

7656

37. Bright-Thomas RM, Agrawal A, Hargest R. Preclinical studies of gene transfer for the treatment of desmoid 7657

disease in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2002;89:1563-9. 7658

7659

38. Brooker JC, Saunders BP, Shah SG, et al. Total colonic dye-spray increases the detection of diminutive 7660

adenomas during routine colonoscopy: a randomized controlled trial. Gastrointest Endosc 2002;56:333-8. 7661

7662

39. Brosens LAA, Keller JJ, Offerhaus GJA, et al. Prevention and management of duodenal polyps in familial 7663

adenomatous polyposis. Gut 2005;54:1034-43. 7664

7665

40. de Bruin JH, Kievit W, Ligtenberg MJ, et al. Meer opsporing van erfelijke darmkanker met onderzoek op 7666

microsatellietinstabiliteit bij door de patholoog geselecteerde patiënten met een colon-rectumcarcinoom. Ned 7667

Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1792-8. 7668

7669

41. Bülow S. Familial polyposis coli. Dan Med Bull 1987;34:1-15. 7670

7671

42. Bülow S, Bülow C, Nielsen TF, et al. Centralized registration, prophylactic examination, and treatment results 7672

in improved prognosis in familial adenomatous polyposis. Results from the Danish Polyposis Register. Scand 7673

J Gastroenterol 1995;30:989-93. 7674

7675

43. Bülow S. Results of national registration of familial adenomatous polyposis. Gut 2003;52:742-6. 7676

7677

44. Bülow S, Bjork J, Christensen IJ, et al. Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut 7678

2004;53:381-6. 7679

7680

45. Burke W, Petersen G, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited 7681

predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. 7682

JAMA 1997;277:915-9. 7683

7684

46. Burke W, Press N. Ethical obligations and counseling challenges in cancer genetics. J Natl Compr Canc 7685

Netw 2006;4:185-91. 7686

7687

47. Burke W. Press N. Genetics as a tool to improve cancer outcomes: ethics and policy. Nature Rev Cancer 7688

2006;6:476-82. 7689

7690

48. Burt RW. Colon cancer screening. Gastroenterology 2000 Sep;119:837-53. 7691

7692

49. Burt RW, Leppert MF, Slattery ML, et al. Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated 7693

familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004;127:444-51. 7694

7695

50. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a 7696

family history: a meta-analysis. Eur J Cancer 2006;42:216-27. 7697

7698

51. Bussey HJR. Familial polyposis coli. Family studies, Histopathology, Differential diagnosis, and Results of 7699

Treatment. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1975. 7700

7701

200


52. Buttin BM, Powell MA, Mutch DG, et al. Penetrance and expressivity of MSH6 germline mutations in seven 7702

kindreds not ascertained by family history. Am J Hum Genet 2004;74:1262-9. 7703

7704

53. Carayol J, Khlat M, Maccario J, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: current risks of colorectal 7705

cancer largely overestimated. J Med Genet 2002;39:335-9. 7706

7707

54. Carlsson AH, Bjorvatn C, Engebretsen LF, et al. Psychosocial factors associated with quality of life among 7708

individuals attending genetic counseling for hereditary cancer. J Genet Couns 2004;13:425-45. 7709

7710

55. Carroll JC, Heisey RE, Warner E, et al. Hereditary breast cancer; psyhocosial issues and the physicians' role. 7711

Can Fam Phys 1999;45:126-32. 7712

7713

56. De Castro SMM, Smeenk HG, Rutten JP, et al. Pancreas preserving total duodenectomy for patients with 7714

familial adenomatous polyposis of the duodenum: a comparison with standard pancreaticoduodenectomy. 7715

Abstract NVGE voorjaarsvergadering 2006 7716

7717

57. Cederquist K, Emanuelsson M, Wiklund F, et al. Two Swedish founder MSH6 mutations, one nonsense and 7718

one missense, conferring high cumulative risk of Lynch syndrome. Clin Genet 2005;68:533-41. 7719

7720

58. De la Chapelle A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nature Rev. Cancer 2004; 4:769-79. 7721

7722

59. Chen LM, Yang KY, Little SE, et al. Gynecologic cancer prevention in Lynch syndrome/HNPCC families. 7723

Obstet Gynecol 2007;110:18-25. 7724

7725

60. Chow E, Thirlwell C, MaCrae F, et al. Colorectal cancer and inherited mutations in base-excision repair. 7726

Lancet Oncol 2004;5:600-6. 7727

7728

61. Church J, Burke C, McGannon E, et al. Predicting polyposis severity proctoscopy: How reliable is it? Dis 7729

Colon Rectum 2001;44:1249-54. 7730

7731

62. Church J, Burke C, McGannon E, et al. Risk of rectal cancer after colectomy and ileorectal anastomosis for 7732

familial adenomatous polyposis : A function of available surgical options. Dis Colon Rectum 2003;46:1175-7733

81. 7734

7735

63. Church J, Simmang C. Standards task Force of the American Society of Colon and Rectal Surgeons. 7736

Practice parameters for treatment of patients with predominantly colorectal cancer (Familial Adenomatous 7737

Polyposis and Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). Dis Colon Rectum 2003;46:1001-12. 7738

7739

64. Church J. In which patients do I perform IRA, and why? Fam. Cancer 2006;5:237-40. 7740

7741

65. Cibula DA, Morrow CB. Determining local colorectal cancer screening utilization patterns. J Public Health 7742

Manag Pract 2003;9:315-21. 7743

7744

66. Claes E, Denayer L, Evers-Kiebooms G, et al. Predictive testing for hereditary non-polyposis colorectal 7745

cancer: subjective perception regarding colorectal and endometrial cancer, distress and health-related 7746

behaviour one year post-test. Genet Test 2005;9:54-65. 7747

7748

67. Clark SK, Phillips RKS. Desmoids in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1996;83:1494-504. 7749

7750

68. Clark SK, Smith TG, Katz DE, et al. Identification and progression of a desmoid precursor lesion in patients 7751

with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1998;85:970-3. 7752

7753

201


69. Clark SK, Neale KF, Landgrebe JC, et al. Desmoid tumours complicating familial adenomatous polyposis. Br 7754

J Surg 1999;86:1185-9. 7755

7756

70. Clark TW. Percutaneous chemical ablation of desmoid tumors. J Vasc Interv Radiol 2003;14:629-34. 7757

7758

71. Clarke A. The Genetic Testing of Children. Oxford: BIOS Scientific Publishers Ltd, 1998. 7759

7760

72. Cobben JM, Bröcker-Vriends AHJT, Leschot NJ. Prenatale diagnostiek naar erfelijke aanleg voor mamma/ 7761

ovariumcarcinoom - een standpuntbepaling. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1461-5. 7762

7763

73. Codori AM, Zawacki KL, Petersen GM, et al. Genetic testing for hereditary colorectal cancer in children: long-7764

term psychological effects. Am J Med Genet A 2003;116:117-28. 7765

7766

74. De Cosse JJ, Bülow S, Neale K, et al. Rectal cancer risk in patients treated for familial adenomatous 7767

polyposis. Br J Surg 1992;79:1372-75. 7768

7769

75. Couture J, Mitri A, Lagace R, et al. A germline mutation at the extreme 3' end of the APC gene results in a 7770

severe desmoid phenotype and is associated with overexpression of beta-catenin in the desmoid tumour. 7771

Clin Genet 2000; 57:205-12. 7772

7773

76. Croyle RT, Lerman C. Risk communication in genetic testing for cancer susceptibility. J Natl Cancer Inst 7774

Monogr 1999;25:59-66. 7775

7776

77. Cruz-Correa M, Hylind LM, Romans K, et al. Long term treatment with sulindac in familial adenomatous 7777

polyposis: a prospective cohort study. Gastroenterology 2002;122: 641-5. 7778

7779

78. Cruz-Correa M, Giardiello FM. Familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2003;58:885-94. 7780

7781

79. Cummings S. The genetic testing process: how much counseling is needed? J Clin 7782

Oncol.2000;18(21Suppl):60s-64s. 7783

7784

80. Cunningham JM, Kim CY, Christensen ER, et al. The frequency of hereditary defective mismatch repair in a 7785

prospective series of unselected colorectal carcinomas. Am J Hum Genet. 2001;69:780-90. 7786

7787

81. Van Dalen R, Church J, McGannon E, et al. Patterns of surgery in patients belonging to Amsterdam-positive 7788

families. Dis Colon Rectum 2003;46:617-20. 7789

7790

82. Daly MB, Stearman B, Masny A, et al. How to establish a high-risk cancer genetics clinic: limitations and 7791

successes. Curr Oncol Rep 2005;7:469-74. 7792

7793

83. Davey A, Rostant K, Harrop K, et al. Evaluating genetic counseling: client expectations, psychological 7794

adjustment and satisfaction with service. J Genet Couns 2005;14:197-206. 7795

7796

84. Dekker E, Dees J, Mathus-Vliegen L, et al. High-resolution endoscopy and the additional values of chromo-7797

endoscopy in the evaluation of duodenal polyposis in FAP-patients. Abstract NVGE voorjaarsvergadering 7798

2006. 7799

7800

85. Deng G, Bell I, Crawley S, et al. BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with 7801

methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2004;10:191-5. 7802

7803

86. DevCan: Probability of Developing or Dying of Cancer Software, Version 6.1.1; Statistical Research and 7804

Applications Branch, National Cancer Institute, 2005. http://srab.cancer.gov/devcan. 7805

202


7806

87. Domingo E, Laiho P, Ollikainen M, et al. BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying 7807

HNPCC genetic testing. J Med Genet. 2004;41:664-8. 7808

7809

88. Domingo E, Niessen RC, Oliveira C, et al. BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of 7810

HNPCC in patients with functional MLH1 and MSH2 genes. Oncogene 2005 2;24:3995-8. 7811

7812

89. Dørum A, Heimdal K, Lovslett K, et al. Prospectively detected cancer in familial breast/ovarian cancer 7813

screening. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:906-11. 7814

7815

90. Dove-Edwin I, Boks D, Goff S, et al. The outcome of endometrial cancer surveillance by ultrasound scan in 7816

women at risk of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 2002;94:1708-12. 7817

7818

91. Dove-Edwin I, Sasieni P, Adams J, et al.. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic surveillance in 7819

individuals with a family history of colorectal cancer: 16 year, prospective, follow-up study. BMJ 7820

2005;331:1047. 7821

7822

92. Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J, et al. Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant 7823

familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome. Gastroenterology 2006;130:1995-2000. 7824

7825

93. Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair 7826

gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105-10. 7827

7828

94. Durno C, Monga N, Bapat B, et al. Does early colectomy increase desmoid risk in familial adenomatous 7829

polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1190-4. 7830

7831

95. Van Duijvendijk P, Vasen HF, Bertario L, et al. Cumulative risk of developing polyps or malignancy at the ileal 7832

pouch-anal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 1999;3:325-30. 7833

7834

96. Van Duijvendijk P, Slors JF, Taat CW, et al. Functional outcome after colectomy and ileorectal anastomosis 7835

compared to proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Ann Surg 7836

1999;230:648-54. 7837

7838

97. Van Duijvendijk P, Slors JF, Taat CW, et al. Quality of life after total colectomy with ileorectal anastomosis or 7839

proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 7840

2000;87:590-6. 7841

7842

98. El Sayed AM, Kanafani ZA, Mourad FH, et al. A randomized single-blind trial of whole versus split-dose 7843

polyethylene glycol-electrolyte solution for colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 2003 ;58:36-40. 7844

7845

99. Emery J, Watson E, Rose P, et al. A systematic review of the literature exploring the role of primary care in 7846

genetic services. Fam Pract 1999;16:426-45. Review. 7847

7848

100. Emery J, Lucassen A, Murphy M. Common hereditary cancers and implications for primary care. Lancet 7849

2001;358:56-63. 7850

7851

101. Esplen MJ, Urquhart C, Butler K, et al. The experience of loss and anticipation of distress in colorectal cancer 7852

patients undergoing genetic testing. J Psychosom Res 2003;55:427-35. 7853

7854

102. van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. red. Evidence-based Richtlijnontwikkeling. Een 7855

Leidraad voor de Praktijk. Bohn, Stafleu, Van Loghum, Houten, 2004. 7856

7857

203


103. Evidence-based Richtlijnontwikkeling. Handleiding voor werkgroepleden, Kwaliteitsinstituut voor de 7858

Gezondheidszorg CBO, april 2005. 7859

7860

104. Edwards AG, Evans R, Dundon J, et al. Personalised risk communication for informed decision making about 7861

taking screening tests. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD001865. 7862

7863

105. Fallowfield L, Ratcliffe D, Jenkins V, et al. Psychiatric morbidity and its recognition by doctors in patients with 7864

cancer. Br J Cancer 2001;84:1011-5. 7865

7866

106. Fass R, Do S, Hixson LJ. Fatal hyperphosphatemia following Fleet Phospo-Soda in a patient with colonic 7867

ileus. Am J Gastroenterol 1993;88:929-32. 7868

7869

107. Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Salpingo-oophorectomy 7870

and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. 7871

JAMA 2006;296:185-92. 7872

7873

108. Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A, et al. Strategies and clinical outcome of 250 cycles of Preimplantation 7874

Genetic Diagnosis for single gene disorders. Hum Reprod 2006;21:670-84. 7875

7876

109. Fornasarig M, Minisini AM, Viel A, et al. Twelve years of endoscopic surveillance in a family carrying biallelic 7877

Y165C MYH defect: report of a case. Dis Colon Rectum 2006;49:1-4. 7878

7879

110. Friedman LC, Webb JA, Richards CS, et al. Psychological and behavioral factors associated with colorectal 7880

cancer screening among Ashkenazim. Prev Med 1999;29:119-25. 7881

7882

111. Frommer D. Cleansing ability and tolerance of three bowel preparations for colonoscopy. Dis Colon Rectum 7883

1997;40:100-4. 7884

7885

112. Fry A, Campbell H, Gudmunsdottir H, et al. GPs' views on their role in cancer genetics services and current 7886

practice. Fam Pract. 1999;16:468-74. 7887

7888

113. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and the risk of colorectal 7889

cancer. N Engl J Med. 1994;331:1669-74. 7890

7891

114. Gaarenstroom KN, van der Hiel B, Tollenaar RA, et al. Efficacy of screening women at high risk of hereditary 7892

ovarian cancer: results of an 11-year cohort study. Int J Gynecol Cancer 2006;16 Suppl 1:54-9. 7893

7894

115. Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2006;101:385-98. 7895

7896

116. Gallagher MC, Shankar A, Groves CJ, Russel RC, Phillips RK. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy 7897

for advanced duodenal disease in familial adenomatous duodenal polyposis. Br J Surg 2004; 91:1157-64. 7898

7899

117. Gallagher MC, Phillips RKS, Bulow S. Surveillance and management of upper gastrointestinal disease in 7900

Familial Adenomatous Polyposis. Fam Cancer 2006;5:263-73. 7901

7902

118. Geirdal AO, Reichelt JG, Dahl AA, et al, Stormorken A et al. Psychological distress in women at risk of 7903

hereditary breast/ovarian or HNPCC cancers in the absence of demonstrated mutations. Fam Cancer 7904

2005;4;121-6. 7905

7906

119. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the 7907

observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA 2006;296:1633-44. 7908

7909

204


120. Giardiello FM, Brensingen JP, Petersen GM, et al. The use and interpretation of commercial APC genetic 7910

testing for familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1997;336:823-7. 7911

7912

121. Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical review on hereditary colorectal cancer and 7913

genetic testing. Gastroenterology 2001;121:198-213. 7914

7915

122. Giardiello FM, Casero RA Jr, Hamilton SR, et al. Prostanoids, ornithine decarboxylase and polyamines in 7916

primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004;49:1259-61. 7917

7918

123. Gigerenzer G, Edwards A. Simple tools for understanding risks: from innumeracy to insight. BMJ 2003; 7919

327:741-4. 7920

7921

124. Gille JJP, Hogervorst FBL, Pals G, et al. Genomic deletions of MSH2 and Mlh1 in colorectal cancer families 7922

detected by a novel mutation detection approach. Br J Cancer 2002;87:892-7. 7923

7924

125. Gismondi V, Meta M, Bonelli O, et al. Prevalence of the Y165C, G382D, and 1395delGGA germline 7925

mutations of the MYH gene in Italian patients with adenomatous polyposis coli and colorectal adenomas. Int 7926

J Cancer 2004;109:680-4. 7927

7928

126. Godard B, Hurlimann T, Letendre M, et al., INHERIT BRCAs. Guidelines for disclosing genetic information to 7929

family members: from development to use. Fam Cancer 2006; 5: 103-16. 7930

7931

127. Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients 7932

treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested 7933

case-control study. Lancet 2005;365:475-81. 7934

7935

128. Grimes DA, Snively GR. Patients' understanding of medical riks: implication for genetic counselling. Obstet. 7936

Gynaecol. 1999;93:910-4. 7937

7938

129. Gritz ER, Peterson SK, Vernon SW, et al. Psychological impact of genetic testing for hereditary nonpolyposis 7939

colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:1902-10. 7940

7941

130. Grover S, Stoffel EM, Bussone L, et al. Physician assessment of family cancer history and referral for genetic 7942

evaluation in colorectal cancer patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:813-9. 7943

7944

131. Groves CJ, Saunders BP, Spigelman AD, et al. Duodenal cancer in patients with familial adenomatous 7945

polyposis (FAP): results of a 10 year prospective study. Gut 2002;50:636-41. 7946

7947

132. Guldenschuh I, Hurlimann R, Muller A, et al. Relationship between APC genotype, polyp distribution and oral 7948

sulindac treatment in the colon and rectum of patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon 7949

Rectum 2001;44:1090-7. 7950

7951

133. Gurbuz AK, Giardiello FM, Petersen GM, et al. Desmoid tumours in familial adenomatous polyposis. Gut 7952

1994;35:377-81. 7953

7954

134. Haan M de, Lisdonk E van de, Voorn TH. De Kern van de Huisartsgeneeskunde. Bunge Utrecht 1992. 7955

7956

135. Habr-Gama A, Bringel RW, Nahas SC, et al. Bowel preparation for colonoscopy: comparison of mannitol and 7957

sodium phosphate. Results of a prospective randomized study. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 7958

1999;54:187-92. 7959

7960

205


136. Hadley DW, Jenkins J, Dimond E, et al. Genetic counseling and testing in families with hereditary 7961

nonpolyposis colorectal cancer. Arch Intern Med 2003;163:573-82. 7962

7963

137. Hadley DW, Jenkins JF, Dimond E, et al. Colon cancer screening practices after genetic counseling and 7964

testing for hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22;39-44. 7965

7966

138. Halbert CH, Lynch H, Lynch J, et al. Colon cancer screening practices following genetic testing for hereditary 7967

nonpolyposis colon cancer (HNPCC) mutations. Arch Intern Med 2004;164:1881-7. 7968

7969

139. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal 7970

cancer). N Engl J Med 2005;352:1851-60. 7971

7972

140. Hampel H, Stephens JA, Pukkala E, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer 7973

syndrome: later age of onset. Gastroenterology 2005;129:415-21. 7974

7975

141. Han J, Kim MH. Technical review: Endoscopic papillectomy for adenomas of the major duodenal papilla. 7976

Gastrointest Endosc 2006;633:292-301. 7977

7978

142. Harris MA, Byles JE. A survey of screening compliance among first degree relatives of people with colon 7979

cancer in new south wales. J Med Screen 1997;4:29-34. 7980

7981

143. Harris M, Winship I, Spriggs M. Controversies and ethical issues in cancer-genetics clinics. Lancet Oncol 7982

2005;6:301-10. 7983

7984

144. Heinimann K, Mullhaupt B, Weber W. Phenotypic differences in familial adenomatous polyposis based on 7985

APC germline mutation status. Gut 1998 43:675-9. 7986

7987

145. Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H. Management of duodenal adenomas in 98 patients with familial 7988

adenomatous polyposis. Endoscopy 1999;31:412-16. 7989

7990

146. Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to 7991

MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenterology 2004;27:17-25. 7992

7993

147. Hendriks YMC, Jagmohan-Changur S, Van der Klift HM, et al. Heterozygous mutations in PMS2 cause 7994

hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (Lynch syndrome). Gastroenterology 2006;130:312-22. 7995

7996

148. Hernegger GS, Moore HG, Guillem JG. Attenuated familial adenomatous polyposis. An evolving and poorly 7997

understood entity. Dis Colon Rectum 2002;45:27-36. 7998

7999

149. Higuchi T, Iwama T, Yoshinaga K, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of 8000

rofecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on rectal polyps in familial adenomatous polyposis patients. 8001

Clin Cancer Res 2003;9:4756-60. 8002

8003

150. Hirota WK, Zuckerman MJ, Adler DG. ASGE Guideline: The role of endoscopy in the surveillance of 8004

premalignant conditions of the upper GI tract. Gastrointest Endosc 2006;63:570-80. 8005

8006

151. Holt WS Jr. Factors affecting compliance with screening sigmoidoscopy. J Fam Pract. 1991;32:585-9. 8007

8008

152. Holloway S, Porteous M, Cetnarskyj R, et al. Referrals of patients to colorectal cancer genetics services in 8009

south-east Scotland. Fam Cancer 2005;4:151-61. 8010

8011

206


153. Hookey LC, Depew WT, Vanner SJ. A prospective randomized trial comparing low-dose oral sodium 8012

phosphate plus stimulant laxatives with large volume polyethylene glycol solution for colon cleansing. Am J 8013

Gastroenterol 2004;99:2217-22. 8014

8015

154. Houlston RS, Murday V, Harocopos C, et al. Screening and genetic counselling for relatives of patients with 8016

colorectal cancer in a family cancer clinic. BMJ 1990;301:366-8. 8017

8018

155. Hsu CW, Imperiale TF. Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavage versus sodium 8019

phosphate for colonoscopy preparation. Gastrointest Endosc 1998;48:276-82. 8020

8021

156. Stracham T, Read AP, Human Molecular Genetics. red. Garland Publishing, London, New York, 2004 8022

8023

157. Huppertz-Hauss G, Bretthauer M, Sauar J, et al. Polyethylene glycol versus sodium phosphate in bowel 8024

cleansing for colonoscopy: a randomized trial. Endoscopy 2005;37:537-41. 8025

8026

158. Hwang KL, Chen WT, Hsiao KH, t al. Prospective randomized comparison of oral sodium phosphate and 8027

polyethylene glycol lavage for colonoscopy preparation. World J Gastroenterol 2005;11:7486-93. 8028

8029

159. Iida M, Yao T, Itoh H, Watanabe H, et al. Natural history of gastric adenomas in patients with familial 8030

adenomatous coli/ Gardner´s syndrome. Cancer 1988;61:605-11. 8031

8032

160. Jablonska M, Reznikova L, Kotrlik J, et al. Clinical implications of recognition of the hereditary non-polyposis 8033

colon cancer syndrome (HNPCC) for the early detection of colorectal cancer. Sb Lek 1995;96:275-82. 8034

8035

161. James AS, Campbell MK, Hudson MA. Perceived barriers and benefits to colon cancer screening among 8036

African Americans in North Carolina: how does perception relate to screening behavior? Cancer Epidemiol 8037

Biomarkers Prev 2002;11:529-34. 8038

8039

162. Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic 8040

review. Ann Oncol 2003;14:181-90. 8041

8042

163. Järvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary 8043

nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995;108:1405-11. 8044

8045

164. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in 8046

families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000:118:829-34. 8047

8048

165. Jass JR et al. Screening for hereditary non-polyposis colorectal cancer in New Zealand. Eur J Gastroenterol 8049

Hepatol 1992;4:523-27. 8050

8051

166. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J 8052

Gastroenterol 2001;96:2992-3003. 8053

8054

167. de Jong AE, Morreau H, Van Puijenbroek M, et al. The role of mismatch repair gene defects in the 8055

development of adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology 2004;126:42-8. 8056

8057

168. de Jong AE, Hendriks YMC, Kleibeuker JH, et al. Decrease in mortality in Lynch syndrome families because 8058

of surveillance. Gastroenterology 2006;130:665-71. 8059

8060

169. de Jong AE, Vasen HF. The frequency of a positive family history for colorectal cancer: a population-based 8061

study in the Netherlands. Neth J Med 2006;64:367-70. 8062

8063

207


170. Julian-Reynier C, Welkenhuysen M, Hagoel L, et al, CRISCOM Working Group. Risk communication 8064

strategies: state of the art and effectiveness in the context of cancer genetic services. Eur J Hum Genet. 8065

2003;11:725-36. 8066

8067

171. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-8068

analysis. Lancet 2004;364:2021-9. 8069

8070

172. Kartheuser A, Stangherlin P, Brandt D, et al. Restorative proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis 8071

for familial adenomatous polyposis revisited. Fam Cancer 2006;5:241-60. 8072

8073

173. Kastrinos F. Attutudes towards PGD in patients with FAP, Am J Gastroenterol 2007;102:1284-90. 8074

8075

174. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 8076

or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609-15. 8077

8078

175. Keller M, Sommerfeldt S, Fischer C, et al. Recognition of distress and psychiatric morbidity in cancer 8079

patients: a multi-method approach. Ann Oncol 2004;15:1243-9. 8080

8081

176. Kerber RA, Slattery ML. Comparison of self reported and database linked family history of cancer data in a 8082

case-control study. Am J Epidem 1997;146:244-8. 8083

8084

177. Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, et al. Risk of colon cancer associated with a family history of cancer or 8085

colorectal polyps: the diet, activity, and reproduction in colon cancer study. Int J Cancer 1998;78:157-60. 8086

8087

178. Kerber RA, Neklason DW, Samowitz WS, et al. Frequency of familial colon cancer and hereditary 8088

nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) in a large population database. Fam Cancer 2005;4: 239-8089

44. 8090

8091

179. Kets CM, van Krieken JH, Hebeda KM, et al. Very low prevalence of germline MSH6 mutations in hereditary 8092

non-polyposis colorectal cancer suspected patients with colorectal cancer without microsatellite instability. Br 8093

J Cancer 2006;95:1678-82. 8094

8095

180. Kiesslich R, von Bergh M, Hahn M, et al. Chromoendoscopy with indigocarmine improves the detection of 8096

adenomatous and nonadenomatous lesions in the colon. Endoscopy 2001;33:1001-6. 8097

8098

181. Kievit W, de Bruin JH, Adang EM, et al. Current clinical selection strategies for identification of hereditary 8099

non-polyposis colorectal cancer families are inadequate: a meta-analysis. Clin Genet. 2004;65:308-16. 8100

8101

182. Kievit W, de Bruin JH, Adang EM, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC patients. Gut 8102

2005;54:97-102. 8103

8104

183. Kiesslich R, von Bergh M, Hahn M, et L. Chromoendoscopy with indigocarmine improves the detection of 8105

adenomatous and nonadenomatous lesions in the colon. Endoscopy 2001;33:1001-6. 8106

8107

184. Kinney AY, Choi YA, De Vellis B, et al. Interest in genetic testing among first-degree relatives of colorectal 8108

cancer patients. Am J Prev Med 2000;18:249-52. 8109

8110

185. Kinzler KW, Nilbert MC, Lu LK, et al. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science 8111

1991;253:661-5. 8112

8113

186. Kmietowicz Z. UK clinic allowed to screen embryos for rare bowel cancer. BMJ 2004; 329;1061. 8114

8115

208


187. Knoppers BM, Isasi RM. Regulatory approaches to reproductive genetic testing. Hum Reprod 2004;19;2695-8116

701. 8117

8118

188. Koehly LM, Peterson WK, Watts BG, et al. A social network analysis of communication about hereditaray 8119

nonpolyposis colorectal cancer genetic testing and family functioning. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8120

2003;12;304-13. 8121

8122

189. Koinuma K, Shitoh K, Miyakura Y, et al. Mutations of BRAF are associated with extensive hMLH1 promoter 8123

methylation in sporadic colorectal carcinomas. Int J Cancer. 2004;108:237-42. 8124

8125

190. Kune GA, Kune S, Watson LF. The role of heredity in the etiology of large bowel cancer: data from the 8126

Melbourne Colorectal Cancer Study. World J Surg 1989;13:124-9. 8127

8128

191. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Follow-up na poliepectomie. Utrecht: van Zuiden 8129

Communications; 2002. 8130

8131

192. KWF kankerbestrijding. Vroege opsporing van dikkedarmkanker. Minder sterfte door bevolkingsonderzoek. 8132

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. 2004. 8133

8134

193. Labayle D, Fischer D, Vielh P, et al. Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous 8135

polyposis, Gastroenterology 1991;101:635-9. 8136

8137

194. Laframboise S, Nedelcu R, Murphy J, et al. Use of CA-125 and ultrasound in high-risk women. Int J Gynecol 8138

Cancer 2002;12:86-91. 8139

8140

195. Lanspa SJ, Jenkins JX, Cavalieri RJ, et al. Surveillance in Lynch syndrome: how aggressive? Am J 8141

Gastroenterology 1994;89:1978-80. 8142

8143

196. Latchford A, Gallagher M, Newton D et al. Therapeutic endoscopy for duodenal adenomatosis in familial 8144

adenomatous polyposis. Abstract DDW 2006. 8145

8146

197. Leite JS, Isidro G, Martins M, et al. Is prophylactic colectomy indicated in patients with MYH-associated 8147

polyposis? Colorect Dis 2005;7:327-31. 8148

8149

198. Lessick M, Faux S. Implications of genetic testing of children and adolescents. Holist Nurs Pract 1998;12:38-8150

46. 8151

8152

199. Lewis SF, Jensen NM. Screening sigmoidoscopy. Factors associated with utilization. J Gen Intern Med 8153

1996:11:542-4. 8154

8155

200. Lim CL, Walker MJ, Mehta RR, et al. Estrogen and antiestrogen binding sites in desmoid tumors. Eur J 8156

Cancer Clin Oncol 1986;22: 583-7. 8157

8158

201. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without 8159

mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 2005;293:1979-85. 8160

8161

202. Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al. Recommendations for the care of individuals with an inhereted 8162

predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA 2006 296:1507-17. 8163

8164

203. Lipton L, Tomlinson I. The multiple colorectal adenoma phenotype and MYH, a base excision repair gene. 8165

Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:633-8. 8166

8167

209


204. Lynch HT, Smyrk TC, Lanspa SJ, et al. Cancer control problems in the lynch syndromes. Dis Colon Rectum 8168

1993;36:254-60. 8169

8170

205. Lynch HT, Fitzgibbons R Jr. Surgery, desmoid tumors, and familial adenomatous polyposis: case report and 8171

literature review. Am J Gastroenterology 1996;91:2598-601. 8172

8173

206. Lynch HT, Lemon S, Smyrk T, et al. Genetic counseling in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an 8174

extended family with MSH2 mutation. Am J Gastroenterol 1996;91:2489-93. 8175

8176

207. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003; 348:919-32. 8177

8178

208. Lynch HT, Riley BD, Weissman SM, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (HNPCC) and 8179

HNPCC-like families: Problems in diagnosis, surveillance, and management. Cancer 2004;100:53-64. 8180

8181

209. Maartense S, Dunker M, Slors JF, et al. Hand-assisted laparoscopic versus open restorative proctocolectomy 8182

with ileal pouch-anal anastomosis. A randomised trial. Ann Surg 2004;240:984-92. 8183

8184

210. Madalinska JB, Hollenstein J, Bleiker E, et al. Quality-of-life effects of prophylactic salpingo-oophorectomy 8185

versus gynecologic screening among women at increased risk of hereditary ovarian cancer. J Clin Oncol 8186

2005;23:6890-8. 8187

8188

211. Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, et al. The impact of hormone replacement therapy on 8189

menopausal symptoms in younger high-risk women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J Clin Oncol 8190

2006;24:3576-82. 8191

8192

212. Mathus-Vliegen EM, Kemble UM. A prospective randomized blinded comparison of sodium phosphate and 8193

polyethylene glycol-electrolyte solution for safe bowel cleansing. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:543-52. 8194

8195

213. Matloff ET, Shappell H, Brierley K, et al.. What would you do? Specialists' perspectives on cancer genetic 8196

testing, prophylactic surgery, and insurance discrimination. J Clin Oncol 2000;18:2484-92. 8197

8198

214. McConkie-Rosell A, Spiridigliozzi GA. 'Family matters': a conceptual framework for genetic testing in children. 8199

J Genet Couns 2004;13:9-29. 8200

8201

215. McGivern A, Wynter CV, Whitehall VL, et al. Promoter hypermethylation frequency and BRAF mutations 8202

distinguish hereditary non-polyposis colon cancer from sporadic MSI-H colon cancer. Fam Cancer 8203

2004;3:101-7. 8204

8205

216. Mecklin JP, Järvinen H. Treatment and follow-up strategies in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. 8206

Dis Colon Rectum 1993;36:927-9. 8207

8208

217. Meeuwissen PA, Seynaeve C, Brekelmans CT, et al. Outcome of surveillance and prophylactic salpingo-8209

oophorectomy in asymptomatic women at high risk for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;97:476-82. 8210

8211

218. Meiser B. Psychological impact of genetic testing for cancer susceptibility: an update of the literature. 8212

Psycho-oncology 2005;14:1060-74. 8213

8214

219. Menko FH, Griffioen G, Wijnen JT, et al. Genetica van darmkanker. I. Non-polyposis en polyposisvormen van 8215

erfelijke darmkanker. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1201-6. 8216

8217

220. Menko FH, Ligtenberg MJ, Brouwer T, et al. DNA diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren. Een 8218

overzicht met aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 295-8. 8219

210


8220

221. Meyer TJ, Mark MM. Effects of psychosocial interventions with adult cancer patients: a meta-analysis of 8221

randomized experiments. Health Psychol 1995;14:101-8. 8222

8223

222. Meyskens FL Jr. Chemoprevention of FAP with sulindac. Curr Oncol Rep. 2002;4:463. 8224

8225

223. Michie S, Bobrow M, Marteau TM. Predictive genetic testing in children and adults: a study of emotional 8226

impact. J Med Genet 2001;38:519-26. 8227

8228

224. Middleton SB, Clark SK, Matravers P, et al. Stepwise progression of familial adenomatous polyposis-8229

associated desmoid precursor lesions demonstrated by a novel CT scoring system. Dis Colon Rectum 8230

2003;46:481-5. 8231

8232

225. Morrison PJ. Insurance, unfair discrimination, and genetic testing. Lancet 2005; 366:877-80. 8233

8234

226. Moutou C, Gardes N, Nicod JC, et al. Strategies and outcomes of PGD of familial adenomatous polyposis. 8235

Mol Hum Reprod 2006;13:95-101. 8236

8237

227. Mueller-Koch Y, Vogelsang H, Kopp R, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical and 8238

molecular evidence for a new entity of hereditary colorectal cancer. Gut 2005; 54, 1733-40. 8239

8240

228. Müller A, Giuffre G, Edmonston TB, et al. Challenges and pitfalls in HNPCC screening by microsatellite 8241

analysis and immunohistochemistry. J Mol Diagn 2004;6:308-15. 8242

8243

229. Müller W, Burgart LJ, Krause-Paulus R, et al. The reliability of immunohistochemistry as a prescreening 8244

method for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)-results of an international 8245

collaborative study. Fam Cancer 2001;1:87-92. 8246

8247

230. Murakami Y, Okamura H, Sugano K, et al. Psychologic distress after disclosure of genetic test results 8248

regarding hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 2004;101:395-403. 8249

8250

231. Myrhoj T, Bisgaard ML, Bernstein I, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical features and 8251

survival. Results from the Danish HNPCC register. Scand J Gastroenterol 1997;32:572-6. 8252

8253

232. Nagengast FM, Kaandorp CJE. Herziene CBO-richtlijn 'Follow-up na poliepectomie'. Ned Tijdschr Geneeskd. 8254

2001;145:2022-5. 8255

8256

233. NCCZ. Advies psychosociale zorg voor chronisch zieken. Zoetermeer: Nationale Commissie Chronisch 8257

Zieken, 1995. 8258

8259

234. Nederlandse Kankerregistratie: www.iknl.nl. 8260

8261

235. Neoptolemos JP, Russell RC, Bramhall S, et al. Low mortality following resection for pancreatic and 8262

periampullary tumours in 1026 patients: UK survey of specialist pancreatic units. UK Pancreatic Cancer 8263

Group. Br J Surg 1997;84:1370-6. 8264

8265

236. Nielsen M, Franken PF, Reinards THC, et al. Multiplicity in polyp count and extracolonic manifestations in 40 8266

Dutch patients with MYH associated polyposis coli (MAP). J Med Genet 2005;42:e54. 8267

8268

237. Nielsen M, Poley JW, Verhoef S, et al. Duodenal carcinoma in MUTYH-associated polyposis. J Clin Pathol. 8269

2006;59:1212-5. 8270

8271

211


238. Niessen RC, Berends MJ, Wu Y, Sijmons RH, et al. Identification of mismatch repair gene mutations in young 8272

colorectal cancer patients and patients with multiple HNPCC-associated tumours. Gut 2006;55:1781-8. 8273

8274

239. Niv Y, Fraser GM. Adenocarcinoma in the rectal remnant in familial polyposis coli is not prevented by 8275

sulindac therapy. Gastroenterology 1994;107:854-7. 8276

8277

240. Norton ID, Geller A, Petersen BT, et al. Endoscopic surveillance and ablative therapy for periampullary 8278

adenomas. Am J Gastroenterol 2001;96:101-106. 8279

8280

241. Norum J, Tranebjaerg L. Health, life and disability insurance and hereditary risk for breast or colorectal 8281

cancer. Acta Oncol 2000;39:189-93. 8282

8283

242. Nugent KP, Phillips RK. Rectal cancer risk in older patients with familial adenomatous polyposis and an 8284

ileorectal anastomosis: A cause for concern. Br J Surg 1992;79:1204-6. 8285

8286

243. Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, et al.. Randomized controlled trial of the effect on duodenal and 8287

rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 8288

1993;80:1618-9. 8289

8290

244. Oei AL, Massuger LF, Bulten J, et al. Surveillance of women at high risk for hereditary ovarian cancer is 8291

inefficient. Br J Cancer 2006;94:814-819. 8292

8293

245. Offerhaus GJA, Giardiello FM, Krush AJ, et al. The risk of upper gastrointestinal cancer in familial 8294

adenomatous polyposis. Gastroenterology 1992;102:1980-2. 8295

8296

246. Offit K, Groeger S, Turner S, et al. The 'duty to warn' a patient's family members about hereditary disease 8297

risks. JAMA 2004;292:1469-73. 8298

8299

247. Offit K, Kohut K, Clagett B, et al. Cancer genetic testing and assisted reproduction. J Clin Oncol 8300

2006;24:4775-82. 8301

8302

248. Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM, red. Bohn Stafleu Van Loghum. Inleiding in Evidence-based 8303

Medicine. Klinisch handelen gebaseerd op bewijsmateriaal., Houten, 2003. 8304

8305

249. Ogino S, Cantor M, Kawasaki T, et al. CpG island methylator phenotype (CIMP) of colorectal cancer is best 8306

characterised by quantitative DNA methylation analysis and prospective cohort studies. Gut 2006;55:1000-6. 8307

8308

250. Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, et al. CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk 8309

women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100:20-6. 8310

8311

251. Olivier RI, van Beurden M, Lubsen MA, et al. Clinical outcome of prophylactic oophorectomy in 8312

BRCA1/BRCA2 mutation carriers and events during follow-up. Br J Cancer 2004;90:1492-7. 8313

8314

252. Oosterwijk JC, Ausems MGEM. Trends binnen de klinische genetica. Gebruik van erfelijkheidsonderzoek in 8315

de patiëntenzorg neemt toe. Med Contact 2005;60:1880-3. 8316

8317

253. van Oostrom I, Meijers-Heijboer H, Duivenvoorden HJ, et al. Experience of parental cancer in childhood is a 8318

risk factor for psychological distress during genetic cancer susceptibility testing. Ann Oncol 2006;17:1090-5. 8319

8320

254. van Oostrom I, Meijers-Heijboer H, Duivenvoorden HJ, et al. Prognostic factors for hereditary cancer distress 8321

six months after BRCA1/2 or HNPCC genetic susceptibility testing. Eur J Cancer 2007;43:71-7. 8322

8323

212


255. Petersen GM. Genetic testing and counselling in familial adenomatous polyposis. Oncology 1996;10:89-94. 8324

8325

256. Peterson SK, Watts BG, Koehly LM, et al. How families communicate about HNPCC genetic testing: findings 8326

from a qualitative study. Am J Med Genet 2003;119C:78-86. 8327

8328

257. Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al. A randomized, double blind, placebo controlled study of celecoxib, 8329

a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 8330

2002;50:857-60. 8331

8332

258. Pieterse AH , Ausems MG, Van Dulmen AM, et al. Initial cancer genetic counseling consultation: change in 8333

counselees' cognitions and anxiety, and association with addressing their needs and preferences. Am J Med 8334

Genet A. 2005;137:27-35. 8335

8336

259. Pieterse AH, Van Dulmen AM, Ausems MG, et al. Communication in cancer genetic counselling: does it 8337

reflect counselees' previsit needs and preferences? Br J Cancer 2005;92:1671-8. 8338

8339

260. Pieterse AH, Ausems MG, Van Dulmen AM, et al. Initial cancer genetic counseling consultation: change in 8340

counselees' cognitions and anxiety, and association with addressing their needs and preferences. Am J Med 8341

Genet 2005;A 137:27-35. 8342

8343

261. Piñol V, Castells A, Andreu M, Castellvi-Bel S, et al. Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish 8344

Gastroenterological Association. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and 8345

immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 8346

2005;293:1986-94. 8347

8348

262. Plaschke J, Engel C, Kruger S, et al. Lower incidence of colorectal cancer and later age of disease onset in 8349

27 families with pathogenic MSH6 germline mutations compared with families with MLH1 or MSH2 mutations: 8350

the German Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Consortium. J Clin Oncol 2004;22:4486-94. 8351

8352

263. The Polyposis Registry. London, UK. Protocol for the management of patients with polyposis. A guide for 8353

medical staff, 2006. 8354

8355

264. Ponz de Leon M, Benatti P, Di Gregorio C, et al. Genetic testing among high-risk individuals in families with 8356

hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Br J Cancer 2004;90:882-7. 8357

8358

265. Pool G, Heuvel F, Ranchor AV, Sanderman R. Handboek Psychologische Interventies bij Chronisch-8359

somatische Aandoeningen. Assen: Koninklijke van Gorcum, 2004. 8360

8361

266. Poon R, Smits R, Li C,Jagmohan-Changur S, et al. Cyclooxygenase-two (COX-2) modulates proliferation in 8362

aggressive fibromatosis (desmoid tumor). Oncogene 2001;20:451-60. 8363

8364

267. Porteous M, Dunckley M, Appleton S, et al. Is it acceptable to approach colorectal cancer patients at 8365

diagnosis to discuss genetic testing? A pilot study. Br J Cancer 2003;89:1400-2. 8366

8367

268. Quehenberger F, Vasen HF, van Houwelingen HC. Risk of colorectal and endometrial cancer for carriers of 8368

mutations of the hMLH1 and hMSH2 gene: correction for ascertainment. J Med Genet. 2005;42:491-6. 8369

8370

269. Ramsey SD, Wilson S, Spencer A, et al. Attitudes towards genetic screening for predisposition to colon 8371

cancer among cancer patients, their relatives and members of the community. Results of focus group 8372

interviews. Comm. Genet. 2003;6:29-36. 8373

8374

213


270. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prevention and Observation of Surgical End Points Study 8375

Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616-8376

22. 8377

8378

271. Remzi FH, Church JM, Bast J, Lavery IC, et al. Mucosectomy vs stapeled ileal pouch-anal anastomosis in 8379

patients with familial adenomatous polyposis functional outcome and neoplasia control. Dis Colon Rectum 8380

2001;44:1590-6. 8381

8382

272. Renkonen-Sinisalo L, Bützow R, Leminen A, et al. Surveillance for endometrial cancer in hereditary 8383

nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Int J Cancer 2006;120:821-4. 8384

8385

273. Rex DK, Johnson DA, Lieberman DA, et al. Colorectal cancer prevention 2000: screening recommendations 8386

of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2000;95:868-77. 8387

8388

274. Rich EC, Burke W, Heaton CJ, et al. Reconsidering the family history in primary care. J.Gen.Intern.Med. 8389

2004;19:273-80. 8390

8391

275. Richard CS, Berk T, Bapat BV, et al. Sulindac for periampullary polyps in FAP patients. Int J Colorectal Dis 8392

1997;12:14-8. 8393

8394

276. Richardson JL, Danley K, Mondrus GT, et al. Adherence to screening examinations for colorectal cancer 8395

after diagnosis in a first-degree relative. Prev Med 1995;24:166-70. 8396

8397

277. Van Riet N, Mineur MJ. Maatschappelijk werk in de (Intramurale) Gezondheidszorg. Assen: Van Gorcum, 8398

1997. 8399

8400

278. Risum S, Bülow S. Doxorubicin treatment of an intra-abdominal desmoid tumour in a patient with familial 8401

adenomatous polyposis. Colorectal Dis 2003;5:585-6. 8402

8403

279. Rijcken FEM, Hollema H, Kleibeuker JH. Proximal adenomas in hereditary non-polyposis colorectal cancer 8404

are prone to rapid malignant transformation. Gut 2002;50:291-2. 8405

8406

280. Rijcken FE, Mourits MJ, Kleibeuker JH, et al. Gynecologic screening in hereditary nonpolyposis colorectal 8407

cancer. Gynecol Oncol 2003;91:74-80. 8408

8409

281. Rijcken FEM, Van der Sluis T, Hollema H, et al. Hyperplastic polyps in hereditary nonpolyposis colorectal 8410

cancer. Am J Gastroenterol 2003;98:2306-11. 8411

8412

282. Robb KA, Miles A, Wardle J. Demographic and psychosocial factors associated with perceived risk for 8413

colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:366-72. 8414

8415

283. Samowitz WS, Albertsen H, Herrick J, et al. Evaluation of a large, population-based sample supports a CpG 8416

island methylator phenotype in colon cancer. Gastroenterology. 2005;129:837-45. 8417

8418

284. Sampson JR, Dolwani S, Jones S, et al. Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to 8419

inherited mutations of MYH. Lancet 2003;362:39-41. 8420

8421

285. Saurin JC, Ligneau B, Ponchon T, et al. The influence of mutation site and age on the severity of duodenal 8422

polyposis in patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2002;55:342-7. 8423

8424

286. Schellevis et al. Tweede Nationale Studie, NIVEL, Utrecht 2005. 8425

8426

214


287. Scheuer L, Kauff N, Robson M, et al. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian 8427

cancer in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol 2002;20:1260-8. 8428

8429

288. Schmeler KM, Lynch HT, Chen L-M, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in 8430

the Lynchsyndrome. N Engl J Med 2006;354:261-9. 8431

8432

289. Scholefield JH, Johnson AG, Shorthouse AJ. Current surgical practice in screening for colorectal cancer 8433

based on family history criteria. Br J Surg. 1998;85:1543-6. 8434

8435

290. Scott RJ, Mc Phillips M, Meldrum CJ, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in 95 families: 8436

differences and similarities between mutation-positive and mutation-negative kindreds. Am J Hum Genet 8437

2001;68:118-27. 8438

8439

291. Scott RH, Homfray T, Huxter NL. Familial T-cell non-Hodgkin lymphoma caused by biallelic MSH2 mutations. 8440

J Med Genet 2007;44:e83. 8441

8442

292. Seinela L, Pehkonen E, Laasanen T, et al. Bowel preparation for colonoscopy in very old patients: a 8443

randomized prospective trial comparing oral sodium phosphate and polyethylene glycol electrolyte lavage 8444

solution. Scand J Gastroenterology 2003;38:216-20. 8445

8446

293. Setti-Carraro P, Nicholls RJ. Choice of prophylactic surgery for the large bowel component of familial 8447

polyposis. Br J Surg 1996;83:885-92. 8448

8449

294. Seiter K, Kemeny N. Successful treatment of a desmoid tumour with doxorubicin. Cancer 1993;71: 2242-4. 8450

8451

295. Sermijn E, Goelen G, Teugels E, et al. The impact of proband mediated information dissemination in families 8452

with a BRCA1/2 gene mutation. J Med Genet 2004;41:e23. 8453

8454

296. Seow-Choen F, Vijayan V, Keng V. Prospective randomized study of sulindac versus calcium and calciferol 8455

for upper gastrointestinal polyps in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1996;1763-6. 8456

8457

297. Shia J, Klimstra DS, Nafa K, et al. Value of Immunohistochemical detection of DNA mismatch repair proteins 8458

in predicting germline mutation in hereditary colorectal neoplasms. Am J Surg Pathol 2005;29:96-104. 8459

8460

298. Sieber OM, Segditsas S, Knudsen AL, et al. Disease severity and genetic pathways in attenuated familial 8461

adenomatous polyposis vary greatly but depend on the site of the germline mutation. Gut 2006 ;55:1440-8. 8462

8463

299. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal adenoma, classic adenomatous polyposis, and 8464

germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 2003;348:791-9. 8465

8466

300. Signalerings Commissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Trends, Prognoses en Implicaties Zorgvraag. 8467

Oktober 2004. 8468

8469

301. Signalerings Commissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. De rol van voeding bij het ontstaan van kanker. 8470

KWF Kankerbestrijding 2004. 8471

8472

302. Simpson JL, Carson SA, Cisneros P. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) for heritable neoplasia. J Natl 8473

Cancer Inst Monogr 2005;34:87-90. 8474

8475

303. Slors JF, Ponson AE, Taat CW, et al. Risk of residual rectal mucosa after proctocolectomy and ileal pouch-8476

anal reconstruction with the double stapling technique. Dis Colon Rectum 1995;38:207-10. 8477

8478

215


304. Sollner W, DeVries A, Steixner E, Lukas P, Sprinzl G, Rumpold G et al. How successful are oncologists in 8479

identifying patient distress, perceived social support, and need for psychosocial counselling? Br J Cancer 8480

2001;84:179-85. 8481

8482

305. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial 8483

for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005 352;1071-80. 8484

8485

306. Southey MC, Jenkins MA, Mead L, et al. Tesoriero AA et al. Use of molecular tumor characteristics to 8486

prioritize mismatch repair gene testing in early-onset colorectal cancer. J Clin Oncol. 2005;23:6524-32. 8487

8488

307. Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial 8489

adenomatous polyposis. Lancet 1989;2:783-5. 8490

8491

308. Stanley AJ, Gaff CL, Aittomaki AK, et al. Value of predictive genetic testing in management of hereditary non-8492

polyposis colorectal cancer (HNPCC). Med J Aust. 2000;172:313-6. 8493

8494

309. Stermer T, Hogdson S, Kavalier F, et al. Patients' and professionals opinions of services for people at an 8495

increased risk of colorectal cancer; an exploratory qualitatieve study. Fam Cancer 2004;3;49-53. 8496

8497

310. Steinbach GD, Lynch PM, Phillips RKS, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial 8498

adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946-52. 8499

8500

311. Stephenson BM, Murday VA, Finan PJ, et al. Feasibility of family based screening for colorectal neoplasia: 8501

experience in one general surgical practice. Gut 1993;34:96-100. 8502

8503

312. Stirling D, Evans DG, Pichert G, et al. Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to 8504

detect ovarian cancer at an early stage according to the international Federation of gynecology and obstetrics 8505

system. J Clin Oncol 2005;23:5588-96. 8506

8507

313. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, et al. Cancer risk in relatives of patients with common colorectal 8508

cancer. Ann Intern Med 1993;118:785-90. 8509

8510

314. Stopfer JE. Genetic counseling and clinical cancer genetics services. Sem Surg Oncol 2000;18:347-57. 8511

8512

315. Sturt NJ, Clark SK. Current ideas in desmoid tumours; Fam. Cancer 2006;5:275-85. 8513

8514

316. Suthers GK, Armstrong J, McCormack J, et al. Letting the family know: balancing ethics and effectiveness 8515

when notifying relatives about genetic testing for a familial disorder. J Med Genet 2006;43: 665-70. 8516

8517

317. Tan JJ, Tjandra JJ. Which is the optimal bowel preparation for colonoscopy - a meta-analysis. Colorectal Dis 8518

2006;8:247-58. 8519

8520

318. Tenesa A, Campbell H, Barnetson R, et al. Association of MUTYH and colorectal cancer. Br J Cancer 8521

2006;95:239-42. 8522

8523

319. Thomson A, Naidoo P, Crotty B. Bowel preparation for colonoscopy: a randomized prospective trial 8524

comparing sodium phosphate and polyethylene glycol in a predominantly elderly population. J Gastroenterol 8525

Hepatol 1996;11:103-7. 8526

8527

320. Tjandra JJ, Tagkalidis P. Carbohydrate-electrolyte (E-Lyte) solution enhances bowel preparation with oral 8528

fleet phospho-soda. Dis Colon Rectum 2004;47:1181-6. 8529

8530

216


321. Tourino R, Conde-Freire R, Cabezas-Agricola JM, et al. Value of the congenital hypertrophy of the retinal 8531

pigment epithelium in the diagnosis of familial adenomatous polyposis. Int Ophthalmol 2004;25:101-12. 8532

8533

322. Ullah N, Yeh R, Ehrinpreis M. Fatal hyperphosphatemia from a phosphosoda bowel preparation. J Clin 8534

Gastroenterol 2002;34:457-8. 8535

8536

323. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal 8537

cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004;96:261-8. 8538

8539

324. Umar A, Risinger JI, Hawk ET, et al. Testing guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer. Nat 8540

Rev Cancer 2004;4:153-8. 8541

8542

325. Vasen HF, Taal BG, Nagengast FM, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: results of long-term 8543

surveillance in 50 families. Eur J Cancer 1995;31A:1145-8. 8544

8545

326. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer 8546

diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;110:1020-7. 8547

8548

327. Vasen HFA, van der Luijt RB, Slors JF, et al. Molecular genetic tests as a guide to surgical management of 8549

familial adenomatous polyposis. Lancet 1996;348:433-5. 8550

8551

328. Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP, et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer 8552

(HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 8553

1999;116:1453-6. 8554

8555

329. Vasen HF, Stormorken A, Menko FH, et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 8556

mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19:4074-8557

80. 8558

8559

330. Vasen HF, Boland CR. Progress in genetic testing, classification, and identification of Lynch syndrome. 8560

JAMA. 2005;293:2028-30. 8561

8562

331. Vasen HF, Tesfay E, Boonstra H, et al. Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA 8563

mutations. Eur J Cancer 2005;41:549-54. 8564

8565

332. Venesio T, Molatore S, Cattaneo F, et al. High frequency of MYH gene mutations in a subset of patients with 8566

familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004;126:1681-5. 8567

8568

333. Vernon SW, Gritz ER, Peterson SK, et al. Correlates of psychologic distress in colorectal cancer patients 8569

undergoing genetic testing for hereditary colon cancer Health Psychol 1997;16:73-86. 8570

8571

334. de Vos tot Nederveen Cappel WH, Nagengast FM, Griffioen G, et al. Surveillance for Hereditary 8572

Nonpolyposis Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 2002;45:1588-94. 8573

8574

335. De Vos tot Nederveen Cappel WH, Buskens E, Van-Duijvendijk P, et al. Decision analysis in the surgical 8575

treatment of colorectal cancer due to a mismatch repair gene defect. Gut 2003;52:1752-5. 8576

8577

336. Vrouenraets BC, van Duijvendijk P, Bemelman WA, et al. Adenocarcinoma in the anal canal ileal pouch-anal 8578

anastomosis for familial adenomatous polyposis using a double-stapled technique: report of two cases. Dis 8579

Colon Rectum 2004;47:530-4. 8580

8581

217


337. Wagner A, Tops C, Wijnen JT, et al. Genetic testing in hereditary non-polyposis colorectal cancer families 8582

with a MSH2, MLH1, or MSH6 mutation. J Med Genet 2002;39:833-7. 8583

8584

338. Wagner A, van Kessel I, Kriege MG, et al. Long term follow-up of HNPCC gene mutation carriers: compliance 8585

with screening and satisfaction with counseling and screening procedures. Fam Cancer 2005;4:295-300. 8586

8587

339. Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, et al. MYH mutations in patients with attenuated and classic polyposis 8588

and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology 2004 Jul;127(1):9-16. 8589

8590

340. Wallace MH, Lynch PM. The current status of chemoprevention in FAP. Fam Cancer 2006;5:289-94. 8591

8592

341. Watson EK, Shickle D, Qureshi N, et al. The 'new genetics' and primary care: GPs' views on their role and 8593

the ireducational needs. Fam Pract. 1999;16:420-5. 8594

8595

342. Watson P, Lynch HT. Cancer risk in mismatch repair gene mutation carriers. Fam Cancer 2001;1:57-60. 8596

8597

343. Weiss A, Lackman R. Low-dose chemotherapy of desmoid tumours. Cancer 1989;64:1192-4. 8598

8599

344. Weitzel JN. Genetic cancer risk assessment Putting it all together. Cancer 1999;86(11 Suppl):2483-92. 8600

8601

345. Welkenhuysen M, Evers-Kieboom, G. d'Ydewalle G. The language of uncertainty in genetic risk 8602

communication: framing and verbal versus numerical information. Patient Educ. Couns. 2001;43:179-87. 8603

8604

346. Wennstrom J, Pierce ER, McKusick VA. Hereditary benign and malignant lesions of the large bowel. Cancer 8605

1974;34:850-7. 8606

8607

347. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Digestive 8608

System, Hamilton, S.R. & Aaltonen, L.A., eds., IARC Press, Lyon, 2000. 8609

8610

348. White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-8611

analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol 2007;99:91-8. 8612

8613

349. Wong N, Lasko D, Rabelo R, et al. Genetic counseling and interpretation of genetic testing in familial 8614

adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2001;44:271-9. 8615

8616

350. Dowling DJ, St John DJ, Macrae FA, et al. Yield from colonoscopic screening in people with a strong family 8617

history of common colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:939-944. 8618

8619

351. Hunt LM, Rooney PS, Hardcastle JD, Armitage NC. Endoscopic screening of relatives of patients with 8620

colorectal cancer. Gut 1998; 42: 71-75 8621

8622

352. Syrigos KN, Charalampopoulos A, Ho JL, et al. Colonoscopy in asymptomatic individuals with a family history 8623

of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9:439-443. 8624

8625

353. Buchanan AH, Skinner CS, Rawl SM, et al. Patients' interest in discussing cancer risk and risk management 8626

with primary care physicians. Patient.Educ.Couns 2005;57(1):77-87. 8627

8628

354. Bleiker EMA, Menko FH, Kluijt I, et al. Colorectal cancer in the family: psychosocial distress and social issues 8629

in the years following genetic counselling. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007;5(2):59-66. 8630

8631

8632

CONCEPT Richtlijn Erfelijke Darmkanker · 2015-07-14 · Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker...

Documents

Transcript of CONCEPT Richtlijn Erfelijke Darmkanker · 2015-07-14 · Concept richtlijn Erfelijke Darmkanker...