CAT: Lipoproteïne A
Heidi Castryck
Imeldaziekenhuis
26/03/2004
Clinical/diagnostic scenario
• Lp(a) = apolipoproteïne(a) covalent gebonden aan apolipoproteïne(b) door disulfidebrug
• Apo(a) bestaat uit kringlestructuren, sequentie sterk gelijkend op kringle 4 van plasminogeen komt in multiple kopieën voor
• 10 verschillende motieven van kringle 4 zijn te onderscheiden, allemaal komen ze enkelvoudig voor behalve type 2, deze is aanwezig in 3 tot 40 kopieën
• =moleculaire basis voor heterogeniteit
Clinical/diagnostic scenario
• Grote apo(a) glycoproteïnen (hoog aantal identieke kopieën van K4 motief type 2) lage concentratie Lp(a)
• Kleine apo(a) glycoproteïnen (laag aantal identieke kopieën van K4 motief type 2)
hoge concentratie Lp(a)
Clinical/diagnostic scenario
• Lp(a) concentratie is genetisch bepaald
• Rasgebonden: Afro-Amerikaanse bevolking: normale verdeling, Kaukasische en Oostaziatische bevolking: verschuiving naar links
• Vrij constant binnen individu, MAAR…
Clinical/diagnostic scenario
• Akuut fase reactans• Lp(a) stijgt postmenopauzaal, fluctuaties
tijdens zwangerschap en postpartum en daalt onder oestrogeensubstitutietherapie
• Lp(a) daalt igv leverziekte en overmatig alcoholgebruik
• Lp(a) daalt ook igv diabetische proteïnurie en nefrotisch syndroom
Clinical/diagnostic scenario
• Fysiologische functie is ongekend
• Interfereert met fibrinolyse, owv structurele gelijkenis met plasminogeen
Three-part question
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op coronary heart disease (CHD)?
2. Is de Lp(a) latex reagens test een betrouwbare test voor het bepalen van Lp(a)? Welke cutoff waarde?
3. Heeft bepalen van Lp(a) nut in de follow-up van CHD? Is Lp(a)-verlagende therapie zinvol?
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op coronary heart disease (CHD)?
• Associatie met:– onstabiele angor– complexe coronaire lesies– premature CHD– eindorgaanschade igv arteriële hypertensie,
retinale arteriële occlusie– cerebrovasculaire ziekte (enkel bij mannen)
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op
coronary heart disease (CHD)?• Retrospectieve en cross-sectionele studies
suggereren verband tussen Lp(a) en CHD
• Prospectieve studies zijn tegenstrijdig
• 2 belangrijke meta-analyses van 14 en 27 prospectieve studies:
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op
coronary heart disease (CHD)?- In 12 van de 14: Hogere Lp(a) waarden bij
patiënten die later CHD ontwikkelen- In 18 van de 27: Combined risk ratio van 1,7
van patiënten met waarden in bovenste derde in vergelijking met onderste derde
- Geen duidelijke correlatie tussen klassieke vasculaire risicofactoren en Lp(a)
- Aanpassing van andere risicofactoren houdt geen verminderde risk ratio in
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op
coronary heart disease (CHD)?• Aan Lp(a) toegeschreven risico toch afhankelijk
van gelijktijdig aanwezige ander risicofactoren; synergistisch effect
• Recente prospectieve studie op 65+: onafhankelijk risicofactor voor CVA, cardiovasculaire sterfte en algemene mortaliteit bij mannen, maar niet bij vrouwen
• 5de quintiel 3x hoger risico als 1ste quintiel: vermoedelijk neemt risico progressief toe met toenemend Lp(a)
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op
coronary heart disease (CHD)?• Review over Emerging Risk Factors for
Atherosclerotic Vascular Disease (naast Lp(a), ook CRP, fibrinogeen en homocysteïne):– Asymptomatisch, familiale geschiedenis, geen duidelijke
conventionele risicofactoren– Prematuur vasculair lijden, geen andere verklarende
factoren– Agressief of recurrent vasculair lijden ondanks optimale
behandeling van andere risicofactoren
• Recent Special Report in Clinical Chemistry: tevens zinvol igv borderline LDL-cholesterol of hoog apo(b)
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op
coronary heart disease (CHD)?• American Heart Association and American
College of Cardiology: Guidelines over onstabiele angor en niet-ST-elevated myocardinfarct: Lp(a) is niet opgenomen
• In de guidelines for clinical care naar screening and management of lipids van de University of Michigan: Lp(a) speelt rol bij patiënten met intermediate risk
1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op
coronary heart disease (CHD)?• UpToDate: indicaties voor screenen naar
Lp(a):– CHD zonder andere geassocieerde dyslipidemieën
– Familiale geschiedenis van CHD zonder andere dyslipidemieën
– Hypertensie met vroegtijdige eindorgaan schade
– Hypercholesterolemie die niet beantwoordt aan statines of resines
2. Is de Lp(a) latex reagens test een betrouwbare test voor het bepalen van
Lp(a)? Wat is de cutoff waarde?• Heterogeniteit van apo(a) glycoproteïne
resulteert in significante over- en onderschatting, bij respectievelijk grote en kleine apo(a) partikels
2. Is de Lp(a) latex reagens test een betrouwbare test voor het bepalen van
Lp(a)? Wat is de cutoff waarde?• IFCC ism National Heart, Lung and Blood
Institute studie naar standaardisatie van Lp(a)• Doel: referentiemateriaal evalueren• 16 producenten en 6 laboratoria namen deel• Immunoturbidimetrische assay van Denka Seiken
vertoonde bijna perfecte correlatie met de referentiemethode
• Positieve bias wanneer >25 K4 motieven
2. Is de Lp(a) latex reagens test een betrouwbare test voor het bepalen van
Lp(a)? Wat is de cutoff waarde?• Besluit van de studie:
– 80ste percentiel (van blanke populatie) werd als cutoff gekozen, k.o.m. 75nmol/L of +/- 30mg/dL
– Heterogeniteit van apo(a) beïnvloedt resultaat en compromitteert daardoor klinische toepassing
– (Testen onderhevig aan apo(a) heterogeniteit zouden moeten bevestigd worden door referentiemethode indien bekomen waarde > 50nmol/L)
– Bewaring is belangrijk, Lp(a) verdwijnt met de tijd. Bij ons: dagelijks op vers staal
3. Heeft bepalen van Lp(a) nut in de follow-up van CHD? Is Lp(a)-
verlagende therapie zinvol?• Lp(a) varieert weinig binnen een individu,
toch studies die tonen dat Lp(a) zou dalen igv dieetmaatregelen
• Lp(a) verlagen meest effectief door aferese
• Niet aangetoond dat Lp(a) verlagen extra voordeel biedt naast verlagen van LDL tot <130mg/dL
3. Heeft bepalen van Lp(a) nut in de follow-up van CHD? Is Lp(a)-
verlagende therapie zinvol?• Niacine verbetert volledig lipidenprofiel, inclusief
Lp(a)• Nicotinezuur en Neomycine zijn specifiek Lp(a)-
verlagend (additief) • Nuttig indien LDL niet onder 130mg/dL geraakt• Aspirine zou ook Lp(a) verlagend zijn…• UpToDate: streefdoel Lp(a)<30mg/dL• Geen evidentie dat klinische outcome verbetert!
Clinical bottom line
• Screening in algemene bevolking niet zinvol• Wel nuttig om bijkomend risico te kennen en
andere risicofactoren te corrigeren• Latex immunoturbidimetrische test correleert zeer
goed met referentiemethode• Lp(a) verandert weinig met dieet of andere
factoren + verlagende therapie geeft geen bewezen voordeel follow-up is voorlopig niet zinvol
Bij ons…
• Van 01/01/2003 tot en met 31/10/2003: 690 aanvragen
• 397 (57,5%) door huisartsen (2 huisartsen nemen 88,7% voor hun deel)
• 106 (15,4%) aanvragen van cardiologie en cardiochirurgie
Verdeling artsen
397
106
3417 32
61
20 23
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
1
huisartsen
cardio
neuro
spoed/anesthesie
endocrino
gastro-entero
interne
rest
Bij ons…
• 24,4% van de waarden > of = aan 30mg/dL
• K.o.m. 75ste percentiel (29,3mg/dL)
• Mediaan = 15,7mg/dL
Verdeling Lp(a)-waarde
verdeling waarde Lp(a)
85
129
214
98
4831 29 20 9
26
0
50
100
150
200
250
1
waarde (mg/dL)
aan
tal
<7
7--10
11--20
21--30
31--40
41--50
51-60
61--70
71--80
>80
Validatie
• Intrarun repeteerbaarheid
• Between day repeteerbaarheid
• Lineariteit
• Interferentie van hemolyse en lipiden
Intrarun repeteerbaarheid
• 10 bepalingen van zelfde staal in één run– Gemiddelde = 28,7mg/dL
– Standaarddeviatie = 0,65
– CV = 2,26 intrarun Lp(a)
20,00
22,00
24,00
26,00
28,00
30,00
32,00
34,00
0 2 4 6 8 10 12
# runs
waa
rde
Lp
(a)
intrarun 2SD: 30.0mg/dL
1SD: 29.3mg/dL -1SD: 28.0mg/dL
-2SD:27.4mg/dL gemiddelde: 28.7mg/dL
Between day repeteerbaarheid
• Dagelijkse controles, beurtelings low en high
controles
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
0 5 10 15
dag
wa
ard
e lp
(a)
controle low
controle high
Between day repeteerbaarheid
• Controle low– Mean: 20,56mg/dL
– SD: 2,26 mg/dL
– CV: 11,01
• Controle high– Mean: 41,47 mg/dL
– SD: 3,36 mg/dL
– CV : 8,10controle low
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
0 2 4 6 8 10 12
#runs
Lp
(a)
(mg
/dL
)
2SD: 25,1mg/dL 1SD: 22,8mg/dL
-1SD: 18,3mg/dL -2SD: 16,0mg/dL
gemiddelde: 20,5mg/dL controle low
controle high
20,0025,0030,0035,0040,0045,0050,00
0 2 4 6 8 10 12
#runs
Lp
(a)
(mg
/dL
)
2SD: 48,2mg/dL 1SD: 44,8mg/dL
-1SD: 38,1mg/dL -2SD: 34,7mg/dL
gemiddelde: 41,5mg/dL controle high
Lineariteit
• Verdunningsreeks (1, ¾, ½, ¼, 1/8, 1/16, 1/32) in triple
• R²= 0,9995lineariteit
y = 0,9895x + 1,1976
R2 = 0,9995
0,0020,0040,0060,0080,00
100,00120,00140,00
0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00
120,00
140,00
verwachte waarde
ge
me
ten
wa
ard
e reeks 1
Reeks2
Reeks3
gemiddelde
Lineair (gemiddelde)
Interferentie hemolyse
• 0µL, 5µL en 10µL hemolysaat aan staal toegevoegd en in duplo bepaald
invloed van hemolyse
16,0017,0018,0019,0020,0021,0022,0023,0024,0025,0026,0027,0028,00
zuiver +5µlhemolysaat
+10µlhemolysaat
Lp
(a) ondergrens 95% interval
bovengrens 95% interval
gemiddelde
Invloed van lipiden
• 0µL, 5µL en 10µL intralipid aan staal toegevoegd en in duplo bepaald
invloed van lipiden
15,0016,0017,0018,0019,0020,0021,0022,0023,0024,0025,0026,0027,00
zuiver +5µl intralipid +10µlintralipid
ondergrens 95% interval
bovengrens 95% interval
gemiddelde
Prijs
• Ruwe schatting!
• Aangekochte reagentia van 22/01/2003 tot en met 23/10/2003: 1155,43 euro
• 690 bepalingen, dit komt neer op 1,67euro per test enkel voor reagentia
• + MLT, cupjes, onderhoud…
• Niet in de nomenclatuur opgenomen
To do
• Overleg met de dienst cardiologie (evt cardiochirurgie) over hun richtlijnen. Welke zijn hun indicaties? Vinden zij dit nuttig?
• Overleg met (enkele) huisartsen, test is niet geschikt voor eerstelijnsgeneeskunde, herhaalde bepalingen zijn niet zinvol
• Igv herhaalde aanvragen de voorgaande bepaling in het LIS systeem doorgeven met datum
Top Related