CAT: Lipoproteïne A

CAT: Lipoproteïne A

Heidi Castryck

Imeldaziekenhuis

26/03/2004

Clinical/diagnostic scenario

• Lp(a) = apolipoproteïne(a) covalent gebonden aan apolipoproteïne(b) door disulfidebrug

• Apo(a) bestaat uit kringlestructuren, sequentie sterk gelijkend op kringle 4 van plasminogeen komt in multiple kopieën voor

• 10 verschillende motieven van kringle 4 zijn te onderscheiden, allemaal komen ze enkelvoudig voor behalve type 2, deze is aanwezig in 3 tot 40 kopieën

• =moleculaire basis voor heterogeniteit


• Grote apo(a) glycoproteïnen (hoog aantal identieke kopieën van K4 motief type 2) lage concentratie Lp(a)

• Kleine apo(a) glycoproteïnen (laag aantal identieke kopieën van K4 motief type 2)

hoge concentratie Lp(a)


• Lp(a) concentratie is genetisch bepaald

• Rasgebonden: Afro-Amerikaanse bevolking: normale verdeling, Kaukasische en Oostaziatische bevolking: verschuiving naar links

• Vrij constant binnen individu, MAAR…


• Akuut fase reactans• Lp(a) stijgt postmenopauzaal, fluctuaties

tijdens zwangerschap en postpartum en daalt onder oestrogeensubstitutietherapie

• Lp(a) daalt igv leverziekte en overmatig alcoholgebruik

• Lp(a) daalt ook igv diabetische proteïnurie en nefrotisch syndroom


• Fysiologische functie is ongekend

• Interfereert met fibrinolyse, owv structurele gelijkenis met plasminogeen

Three-part question

1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op coronary heart disease (CHD)?

2. Is de Lp(a) latex reagens test een betrouwbare test voor het bepalen van Lp(a)? Welke cutoff waarde?

3. Heeft bepalen van Lp(a) nut in de follow-up van CHD? Is Lp(a)-verlagende therapie zinvol?

1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op coronary heart disease (CHD)?

• Associatie met:– onstabiele angor– complexe coronaire lesies– premature CHD– eindorgaanschade igv arteriële hypertensie,

retinale arteriële occlusie– cerebrovasculaire ziekte (enkel bij mannen)

1. Wat is de waarde van Lp(a) bepaling in het screenen naar verhoogd risico op

coronary heart disease (CHD)?• Retrospectieve en cross-sectionele studies

suggereren verband tussen Lp(a) en CHD

• Prospectieve studies zijn tegenstrijdig

• 2 belangrijke meta-analyses van 14 en 27 prospectieve studies:


coronary heart disease (CHD)?- In 12 van de 14: Hogere Lp(a) waarden bij

patiënten die later CHD ontwikkelen- In 18 van de 27: Combined risk ratio van 1,7

van patiënten met waarden in bovenste derde in vergelijking met onderste derde

- Geen duidelijke correlatie tussen klassieke vasculaire risicofactoren en Lp(a)

- Aanpassing van andere risicofactoren houdt geen verminderde risk ratio in


coronary heart disease (CHD)?• Aan Lp(a) toegeschreven risico toch afhankelijk

van gelijktijdig aanwezige ander risicofactoren; synergistisch effect

• Recente prospectieve studie op 65+: onafhankelijk risicofactor voor CVA, cardiovasculaire sterfte en algemene mortaliteit bij mannen, maar niet bij vrouwen

• 5de quintiel 3x hoger risico als 1ste quintiel: vermoedelijk neemt risico progressief toe met toenemend Lp(a)


coronary heart disease (CHD)?• Review over Emerging Risk Factors for

Atherosclerotic Vascular Disease (naast Lp(a), ook CRP, fibrinogeen en homocysteïne):– Asymptomatisch, familiale geschiedenis, geen duidelijke

conventionele risicofactoren– Prematuur vasculair lijden, geen andere verklarende

factoren– Agressief of recurrent vasculair lijden ondanks optimale

behandeling van andere risicofactoren

• Recent Special Report in Clinical Chemistry: tevens zinvol igv borderline LDL-cholesterol of hoog apo(b)


coronary heart disease (CHD)?• American Heart Association and American

College of Cardiology: Guidelines over onstabiele angor en niet-ST-elevated myocardinfarct: Lp(a) is niet opgenomen

• In de guidelines for clinical care naar screening and management of lipids van de University of Michigan: Lp(a) speelt rol bij patiënten met intermediate risk


coronary heart disease (CHD)?• UpToDate: indicaties voor screenen naar

Lp(a):– CHD zonder andere geassocieerde dyslipidemieën

– Familiale geschiedenis van CHD zonder andere dyslipidemieën

– Hypertensie met vroegtijdige eindorgaan schade

– Hypercholesterolemie die niet beantwoordt aan statines of resines

2. Is de Lp(a) latex reagens test een betrouwbare test voor het bepalen van

Lp(a)? Wat is de cutoff waarde?• Heterogeniteit van apo(a) glycoproteïne

resulteert in significante over- en onderschatting, bij respectievelijk grote en kleine apo(a) partikels


Lp(a)? Wat is de cutoff waarde?• IFCC ism National Heart, Lung and Blood

Institute studie naar standaardisatie van Lp(a)• Doel: referentiemateriaal evalueren• 16 producenten en 6 laboratoria namen deel• Immunoturbidimetrische assay van Denka Seiken

vertoonde bijna perfecte correlatie met de referentiemethode

• Positieve bias wanneer >25 K4 motieven


Lp(a)? Wat is de cutoff waarde?• Besluit van de studie:

– 80ste percentiel (van blanke populatie) werd als cutoff gekozen, k.o.m. 75nmol/L of +/- 30mg/dL

– Heterogeniteit van apo(a) beïnvloedt resultaat en compromitteert daardoor klinische toepassing

– (Testen onderhevig aan apo(a) heterogeniteit zouden moeten bevestigd worden door referentiemethode indien bekomen waarde > 50nmol/L)

– Bewaring is belangrijk, Lp(a) verdwijnt met de tijd. Bij ons: dagelijks op vers staal

3. Heeft bepalen van Lp(a) nut in de follow-up van CHD? Is Lp(a)-

verlagende therapie zinvol?• Lp(a) varieert weinig binnen een individu,

toch studies die tonen dat Lp(a) zou dalen igv dieetmaatregelen

• Lp(a) verlagen meest effectief door aferese

• Niet aangetoond dat Lp(a) verlagen extra voordeel biedt naast verlagen van LDL tot <130mg/dL

3. Heeft bepalen van Lp(a) nut in de follow-up van CHD? Is Lp(a)-

verlagende therapie zinvol?• Niacine verbetert volledig lipidenprofiel, inclusief

Lp(a)• Nicotinezuur en Neomycine zijn specifiek Lp(a)-

verlagend (additief) • Nuttig indien LDL niet onder 130mg/dL geraakt• Aspirine zou ook Lp(a) verlagend zijn…• UpToDate: streefdoel Lp(a)<30mg/dL• Geen evidentie dat klinische outcome verbetert!

Clinical bottom line

• Screening in algemene bevolking niet zinvol• Wel nuttig om bijkomend risico te kennen en

andere risicofactoren te corrigeren• Latex immunoturbidimetrische test correleert zeer

goed met referentiemethode• Lp(a) verandert weinig met dieet of andere

factoren + verlagende therapie geeft geen bewezen voordeel follow-up is voorlopig niet zinvol

Bij ons…

• Van 01/01/2003 tot en met 31/10/2003: 690 aanvragen

• 397 (57,5%) door huisartsen (2 huisartsen nemen 88,7% voor hun deel)

• 106 (15,4%) aanvragen van cardiologie en cardiochirurgie

Verdeling artsen

397

106

3417 32

61

20 23

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1

huisartsen

cardio

neuro

spoed/anesthesie

endocrino

gastro-entero

interne

rest

Bij ons…

• 24,4% van de waarden > of = aan 30mg/dL

• K.o.m. 75ste percentiel (29,3mg/dL)

• Mediaan = 15,7mg/dL

Verdeling Lp(a)-waarde

verdeling waarde Lp(a)

85

129

214

98

4831 29 20 9

26

0

50

100

150

200

250

1

waarde (mg/dL)

aan

tal

<7

7--10

11--20

21--30

31--40

41--50

51-60

61--70

71--80

>80

Validatie

• Intrarun repeteerbaarheid

• Between day repeteerbaarheid

• Lineariteit

• Interferentie van hemolyse en lipiden

Intrarun repeteerbaarheid

• 10 bepalingen van zelfde staal in één run– Gemiddelde = 28,7mg/dL

– Standaarddeviatie = 0,65

– CV = 2,26 intrarun Lp(a)

20,00

22,00

24,00

26,00

28,00

30,00

32,00

34,00

0 2 4 6 8 10 12

# runs

waa

rde

Lp

(a)

intrarun 2SD: 30.0mg/dL

1SD: 29.3mg/dL -1SD: 28.0mg/dL

-2SD:27.4mg/dL gemiddelde: 28.7mg/dL

Between day repeteerbaarheid

• Dagelijkse controles, beurtelings low en high

controles

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

0 5 10 15

dag

wa

ard

e lp

(a)

controle low

controle high

Between day repeteerbaarheid

• Controle low– Mean: 20,56mg/dL

– SD: 2,26 mg/dL

– CV: 11,01

• Controle high– Mean: 41,47 mg/dL

– SD: 3,36 mg/dL

– CV : 8,10controle low

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

0 2 4 6 8 10 12

#runs

Lp

(a)

(mg

/dL

)

2SD: 25,1mg/dL 1SD: 22,8mg/dL

-1SD: 18,3mg/dL -2SD: 16,0mg/dL

gemiddelde: 20,5mg/dL controle low

controle high

20,0025,0030,0035,0040,0045,0050,00

0 2 4 6 8 10 12

#runs

Lp

(a)

(mg

/dL

)

2SD: 48,2mg/dL 1SD: 44,8mg/dL

-1SD: 38,1mg/dL -2SD: 34,7mg/dL

gemiddelde: 41,5mg/dL controle high

Lineariteit

• Verdunningsreeks (1, ¾, ½, ¼, 1/8, 1/16, 1/32) in triple

• R²= 0,9995lineariteit

y = 0,9895x + 1,1976

R2 = 0,9995

0,0020,0040,0060,0080,00

100,00120,00140,00

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00

120,00

140,00

verwachte waarde

ge

me

ten

wa

ard

e reeks 1

Reeks2

Reeks3

gemiddelde

Lineair (gemiddelde)

Interferentie hemolyse

• 0µL, 5µL en 10µL hemolysaat aan staal toegevoegd en in duplo bepaald

invloed van hemolyse

16,0017,0018,0019,0020,0021,0022,0023,0024,0025,0026,0027,0028,00

zuiver +5µlhemolysaat

+10µlhemolysaat

Lp

(a) ondergrens 95% interval

bovengrens 95% interval

gemiddelde

Invloed van lipiden

• 0µL, 5µL en 10µL intralipid aan staal toegevoegd en in duplo bepaald

invloed van lipiden

15,0016,0017,0018,0019,0020,0021,0022,0023,0024,0025,0026,0027,00

zuiver +5µl intralipid +10µlintralipid

ondergrens 95% interval

bovengrens 95% interval

gemiddelde

Prijs

• Ruwe schatting!

• Aangekochte reagentia van 22/01/2003 tot en met 23/10/2003: 1155,43 euro

• 690 bepalingen, dit komt neer op 1,67euro per test enkel voor reagentia

• + MLT, cupjes, onderhoud…

• Niet in de nomenclatuur opgenomen

To do

• Overleg met de dienst cardiologie (evt cardiochirurgie) over hun richtlijnen. Welke zijn hun indicaties? Vinden zij dit nuttig?

• Overleg met (enkele) huisartsen, test is niet geschikt voor eerstelijnsgeneeskunde, herhaalde bepalingen zijn niet zinvol

• Igv herhaalde aanvragen de voorgaande bepaling in het LIS systeem doorgeven met datum

CAT: Lipoproteïne A

Documents

Transcript of CAT: Lipoproteïne A