Klinische GeneticaVooraanstaand in erfelijkheidsvraagstukken

Dr Anneke Maat-Kievit

Afdeling Klinische Genetica

ErasmusMC

Rotterdam

Nascholing Parkinson verpleegkundigen 12 juni 2013

Rotterdam

Ziekte van Parkinson en

(Klinische) Genetica

Elke ouder geeft de helft

1/2 +1/2 =1

1/21/2

1/4 1/41/4 1/4

Elke ouder geeft de helft

DNA

Cellen

Kern

Chromosomen

23

...ACTGGTAAC

TGATTCGGTA

ATGACAGT...

3.000.000.000 met 30.000 Genen

Chromosomen (1903): dragers van erffactoren

Vrouwelijk 46XX Mannelijk 46XY

Autosomen en geslachtschromosomen

Gewone chomosomen: autosomen (22 paar): zijn gelijk bij man en vrouw

Geslachtschromosomen (1 paar): verschillend bij man en vrouw

Vrouw: XX

Man: Xy

Elke ouder geeft de helft

bevruchting

eicel

zaadcel

bevruchte eicel

Vader bepaalt het geslacht

Meisje:

Jongen:

X

X y

X

XX

Xy

eicel zaadcel

Mitose en Meiose

Gewone cellen Geslachts cellen

A

B

a

b

A

B

a

b

A

B

a

b

a

B

A

b

Recombinatie: iedereen is uniek

tijdens deling van de

chromosomen in eicel/zaadcel: herverdeling van de

erfelijke eigenschappen tussen de chromosomen

Geschiedenis erfelijkheid van ziekte van Parkinson

1817 -- voor het eerst beschreven en beschouwd als niet erfelijk (dr James Parkinson)

1900 – eerste beschrijving van families met ziekte van Parkinson: patienten met een vroege leeftijd van ontstaan (dr William Gowers)

1997 – moleculaire revolutie:

1997: 1e Parkinson gen ontdekt

2013: meerdere genen bekend die ziekte van Parkinson veroorzaken

en genetische varianten die risico op ziekte van Parkinson beinvloeden

�leiden tot inzicht in ontstaan van de ziekte van Parkinson

Houlden and Singleton, 2012

Locus Gen Eiwit/locus Overervingspatroon

Leeftijd vanontstaan (jaar)

PARK1 SNCA α-synucleine AD 30-60

PARK2 PRKN Parkin AR 10-50

PARK3 ? 2p13 AD late onset

PARK4 SNCA α-synucleine AD 30 (triplicatie)40-50 (duplicatie)

PARK5 UCHL1 ubiquitine carboxylase hydrolase 1 AD 50

PARK6 PINK1 PTEN-induced kinase 1 AR 30-50

PARK7 DJ1 DJ1 AR 20-40

PARK8 LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2 AD 30-50

PARK9 ATP13A2 ATPase type 13 A2 AR 10-22

PARK10 ? 1p34-p32 AD late onset

PARK11 GIGYF2 GRB10-interacting GYF proteine 2 AD early-late onset

PARK12 ? Xq21-q25 XR late onset

PARK13 HTRA2 HTRA serine peptidase 2 AD early-late onset

PARK14 PLA2G6 Phospholipase A2, group VI AR 10 -20

PARK15 FBXO7 F-box protein 7 AR 10-20

PARK16 ? 1q32 AD late onset

PARK17 VPS35 Vascular protein sorting 35 AD 40-50

PARK18 EIF4G1 Eukaryotischetranslatieinitiatiefactor 4γ1 AD late onset

Autosomaal dominant: PARK 1, 8

Risico voor elk kind 50%

LRRK-2 gen (PARK8)

leucine-rijke repeat kinase 2 of dardarin

meest AD voorkomende Parkinsongen (10%)

in dit gen:

veranderingen die altijd tot ziekte leiden: p.R1441G(Basken), p.R1441C(Belgen)

=volledige penetrantie

veranderingen die vaak tot ziekte leiden:p.G2019S: 75% van 80 jarigen ziek

=verminderde penetrantie

veranderingen die het risico op ziekte verhogen: p.G2385R (China) OR 2.55

=risicofactor

AD, volledige penetrantie

� LRRK2 mutaties: p.R1441G (Basken), p.R1441C (Belgen)

AD, verminderde penetrantie

� LRRK2: p.G2019S: 75% van 80 jarigen ziek

LRRK2: p.G2019S 1-2% sporadische en 5% familaire Parkinson patienten

Correia Guedes et al, 2010

AD, risicofactor

� LRRK2: p.G2385R (China) OR 2.55

Autosomaal recessief: PARK 2, 6, 7

Risico voor kinderen 25%

Belang van goede familieanamnese!

dominant recessief

Pseudo-dominantie

Geslachtsgebonden overerving: PARK12

Parkinson: complexe aandoening waarbij

erfelijke en omgevingsfactoren een rol spelenjonge leeftijd van ontstaan hoge leeftijd van ontstaan

(15%) (85%)

familiaire Parkinson sporadische Parkinson

kans op erfelijke oorzaak

voorkomen leeftijdvan ontstaan<20 tot >60 jaar

Andere genetische risicofactoren

Singleton et al, 2013

GWAS:12.000 Parkinson patienten 20.000 controles genotyperen van SNPs

genetische varianten met gering effect op onstaan van ziekte van Parkinson

GBA als genetische risicofactor

GBA: lysosomaal enzym glucocerebrosidase

ziekte van Gaucher: autosomaal recessieve aandoening, bloedafwijkingen, skeletafwijkingen, lever en miltvergroting

bij verwanten van Gaucher patienten: vaker de ziekte van Parkinson

in een grote studie: meer GBA dragers bij Parkinsonpatienten dan bij controlepersonen

dragers GBA: verhoogd risico op ziekte van Parkinson (OR 5.43) met jongere leeftijd van ontstaan (afhankelijk van bevolkingsgroep en GBA verandering)

Omgevingsfactoren als risicofactoren

Factoren die risico verhogen

• stemmingsstoornis

• opgroeien op boerderij met drinkwater uit put

• pesticiden / herbiciden / mangaan intoxicatie

• hoofdtrauma

Factoren die risico verlagen

• roken

• caffeine houdende dranken

• lichamelijke inspanning

• sommige pijnstillers (NSAID:Ibuprofen)

normale veroudering ontstaan van Parkinson

Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson

wat doet een klinisch geneticus?

Vraag: is het erfelijk? wat is het risico voor mij of mijn familieleden?

Familiegeschiedenis? Tekenen stamboom. Bloedverwantschap? Isolaat?

Klopt diagnose bij patient en verwanten?

Wat is de leeftijd van ontstaan van ziekte bij patient(en)?

Hoe is het beloop van de ziekte?

Hoe is de reaktie op behandeling?

Medische gegevens opvragen

Neurologisch onderzoek, aanvullend onderzoek of familieonderzoek

Wat is het mogelijke/meest waarschijnlijke overervingspatroon?

Welke genen onderzoeken?

Wie wil/kan er meewerken aan DNA onderzoek (bloed)?

Familiegeschiedenis belast?

ontstaan 62 jaar geen bloedverwantschap of isolaatouders oud geworden

� Geen reden voor DNA onderzoek

Familiegeschiedenis belast?

ontstaan 38 jaar bloedverwantschap mogelijk, ouders uit zelfde kleine dorpouders oud geworden

�Wel reden voor DNA onderzoek: autosomaal recessieve genen

Familiegeschiedenis belast?

ontstaan 40-55 jaargeen bloedverwantschap

� Wel reden voor DNA onderzoek: autosomaal dominante genen

Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson

belang?

Indien oorzaak gevonden:

patient:

geinformeerd over oorzaak, evt prognose, risico verwanten

bevestging dx, behandelbare aandoening uitgesloten

voorkomen verdere diagnostisch onderzoek bij atypische presentatie

geen invloed op behandeling

kinderwens: evt dragerschapsonderzoek partner, prenatale diagnostiek/preimplantatie genetische diagnostiek

kinderen of andere verwanten:

geinformeerd over oorzaak en risico

test: van belang igv toekomstplanning, kinderwens

voorkomen duur onderzoek bij symptomen

geen preventie/gerichte behandeling mogelijk

Prenatale diagnostiek

Vlokkentest

(11-14 weken)

Vruchtwateronderzoek

(>15 weken)

Preimplantatiegenetische diagnostiek

Reproductieve opties?

Accepteren risico voor kinderen

Afzien van kinderen

Adoptie of pleegkind

Sperma/eicel donatie

Prenataal onderzoek en selectieve TOP

Preimplantatie genetische diagnostiek/embryo selectie

Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson

belang?

Indien oorzaak gevonden:

patient:

geinformeerd over oorzaak, evt prognose, risico verwanten

bevestging dx, behandelbare aandoening uitgesloten

voorkomen verdere diagnostisch onderzoek bij atypische presentatie

geen invloed op behandeling

kinderwens: evt dragerschapsonderzoek partner, prenatale diagnostiek/preimplantatie genetische diagnostiek

kinderen of andere verwanten:

geinformeerd over oorzaak en risico

test: van belang igv toekomstplanning, kinderwens

voorkomen duur onderzoek bij symptomen

geen preventie/gerichte behandeling mogelijk

Verschillende genetische testen

� diagnostische genetische test: ontdekken/bevestigen van

oorzaak van medisch probleem

� reproductieve genetische dragerschaptest: onderzoek

gezond persoon op risico om kind met erfelijke ziekte te

krijgen

� voorspellende genetische test: onderzoek gezond persoon

(op risico) om toekomstige erfelijke ziekte te krijgen

Autosomaal recessief: PARK 2, 6, 7

Risico voor kinderen 25%

Kinderwens: risico?

Verschillende genetische testen

� diagnostische genetische test: ontdekken/bevestigen van

oorzaak van medisch probleem

� reproductieve genetische dragerschaptest: onderzoek

gezond persoon op risico om kind met erfelijke ziekte te

krijgen

� voorspellende genetische test: onderzoek gezond persoon

(op risico) om toekomstige erfelijke ziekte te krijgen

Redenen voor predictief onderzoek

� Geen (preventieve) behandeling, alleen symptomatische behandeling

� Testresultaat:

-verminderen onzekerheid

-kan van belang zijn voor beslissingen zoals aangaan/beeindigen van

relatie, gezins- of toekomstplanning

-kan van belang zijn om kinderen of andere verwanten te informeren

-kan van belang zijn voor prenatale/preimplantatie genetische

diagnostiek

Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson

belang?

Indien geen oorzaak gevonden:

obv familiegeschiedenis inzicht in mogelijke risico voor verwanten

indien toestemming, patient en verwanten meewerken aan wetenschappelijk onderzoek

Erfelijkheidsonderzoek en advies

Inzicht in symptomen, beloop, mogelijkheden voor behandeling of begeleiding van

de aandoening

Inzicht in erfelijke factoren

Inzicht in risico voor adviesvrager/nageslacht/verwanten

Inzicht in mogelijkheden indien een verhoogd (herhalings-) risico (bv prenatale

diagnostiek, regelmatige controle, preventieve operatie)

Komen tot een goed geinformeerde, vrijwillige beslissing (evt met begeleiding door

psycholoog in beslissingsproces/ bij en na uitslagen; non-directief/shared decision

making)

Toekomstverwachting?

� goedkope en eenvoudig toe te passen test (biomarkers)

om de ziekte van Parkinson te diagnosticeren

te onderscheiden van aandoeningen die op Parkinson lijken

om toekomstige Parkinson patienten te identificeren

inzicht in oorzaak en ontstaan van de ziekte van Parkinson� vertalen in

medicijnen die gericht zijn op behandeling oorzaak bij patienten

beschermende medicijnen die voorkomen dat toekomstige patienten

ziek worden

Samenvatting

� laatste 15 jaar meerdere Parkinson genen ontdekt, meeste genen zeldzaam

� onderzoek is zinvol bij familiair voorkomen en/of jonge leeftijd van ontstaan

� genetische Parkinson risicofactoren ontdekt, spelen samen met

omgevingsfactoren een rol in ontstaan complexe aandoening

� beginnend inzicht in netwerk van genetische en omgevingsfactoren die een

rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson vertalen in

� toekomstige behandeling door ingrijpen in basale ziekteproces

Poli erfelijke bewegingsstoornissen ErasmusMC

ervo@erasmusmc.nl of tel 010-7036915

Vragen?