College 1 – Introduction

Immunologie Interactie tussen micro-organismen en het verdedigingssysteem.

Er zijn meerdere typen bacteriën.

In principe zijn deze goed en kunnen geen kwaad zolang ze gecompartimenteerd zijn.

Compartimentenalisatie wordt verzorgd door het immuunsysteem.

Er zijn meerdere soorten pathogenen:- Virus- Bacterie- Parasiet- Schimmel

Immunologie speelt bij een aantal processen een belangrijke rol:- Afstoting van orgaan/weefsel tijdens een transplantatie.- Immuun deficiëntie.- Tumor immunologie.- Hypersensitiviteit Allergieën en auto-immuunziekten.

Immunologie wordt voor een aantal medische toepassingen gebruikt:- Vaccines- Ontstekingsaandoeningen- Nieuwe kanker behandelingen

Drie niveaus van het immuunsysteem:1. Fysieke barrière Eigenlijk ook onderdeel van het aangeboren immuunsysteem.2. Aangeboren immuunsysteem.3. Adaptieve immuunsysteem.

Onderdelen van aangeboren immuunsysteem

Onderdelen van adaptieve immuunsysteem

Onderdelen van aangeboren en adaptieve immuunsysteem

Dendritische cel B cel T celγδMestcel T cel Natural killer T celNatural killer cel CD4+ T celBasofiel CD8+ T celEosinofiel AntilichamenNeutrofielComplementair eiwit

Haematopo ë se Vorming van bloedcellen en vindt plaats in het beenmerg.

Een schamtische weergave van haematopo ë se :

In het beenmerg worden T-cel precursors aangemaakt.

De T-cel precursors migreren vervolgens naar de thymus, waar ze worden gefilterd op basis van goede werking.

T-cellen en B-cellen migreren vervolgens naar secundaire lymfoïde weefsels:- Lymfe klieren.- Peyerse plaat.- Milt.

Fagocyten herkennen micro-organismen door patroon herkenning op hun oppervlakte.

Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP) Patronen op micro-organismen.

Deze patronen dienen als ligand

voor Pattern Recognition Receptor

(PRR).

Deze receptoren zitten op het membraan van fagocyten en induceren fagocytose of een signaal cascade.

Toll-like receptor Een PRR die specifieke groepen van pathogenen herkent.

Kunnen zowel intern of op het celmembraan zitten.

Er zijn meerdere typen Toll-like receptoren:- TLR1+TLR2 Herkennen PAMPs van bacteriële parasieten. - TLR2+TLR6 Herkennen PAMPs van Gram positieve bacteriën en schimmels.- TLR4+TLR4 Herkennen PAMPs van Gram negatieve bacteriën.- TLR5+TLR5? Herkennen PAMPs van bacteriën met flagella.- TLR3 Herkent viraal dsRNA.- TLR7 Herkent viraal ssRNA.- TLR8 Herkent viraal ssRNA.- TLR9 Herkent bacteriële DNA elementen.

Macrofagen zijn grote cellen van het immuunsysteem waarvan in elk weefsel standaard een kleine populatie aanwezig is.

Wanneer een macrofaag een microbe detecteert geeft het een signaal af aan circulerende monocyten en rekruteert en meerdere macrofagen.

Vervolgens worden de macrofagen geactiveerd d.m.v. cytokinen.

Cytotoxische T cellen en Natural killer cellen doden geïnfecteerde cellen.

Deze immuun cellen kunnen target cellen op twee manieren doden:- Granule-afhankelijk mechanisme Uitscheiden van perofrine en granzymen, die bij target cel binnen komen en leiden tot apoptose.- Granule-onafhankelijk mechanisme Via hun Fas ligand binden aan Fas receptor

van target cel en zo een signaal cascade activeren dat leidt tot apoptose bij de

target cel.

CD4 T cellen ontwikkelen zich vanuit Alfa-beta T cel precursors onafhankelijk van de aanwezigheid van antigenen.

Wanneer er antigenen in het lichaam zijn kan een CD4 T cel zich ontwikkelen tot een aantal subsets:- Th1 • Helpen cytotische T cellen.

• Helpen B cellen Opsoniserende antilichamen. • Helpen bij macrofaag activatie.

- Th2 • Helpen B cellen Barrière antilichamen. • Helpen bij alternatieve macrofaag activatie.

- Th17 Helpt bij acute ontsteking door neutrofielen te rekruteren.

- Treg Onderdrukken van doorgaande immuunreacties.

CD8 T cellen ontwikkelen zich vanuit Alfa-beta T cel precursors onafhankelijk van de aanwezigheid van antigenen.

Wanneer er antigenen in het lichaam zijn ontwikkelt de CD8 T cel zich tot een cytotoxische T cel.

Cytotoxische T cellen hebben de volgende taken:- Cellulaire cytotoxiciteit.- Secretie van cytokinen.

Hoofdzakelijk zijn er drie manieren waarop micro-organismen en geïnfecteerde cellen herkent kunnen worden:1. PRR-PAMP interactie.2. Antilichaam-Antigen interactie.3. TCR-Peptide-MHC interactie.

Antilichaam Specifiek onderdeel van het adaptieve immuunsysteem dat gemaakt wordt door B cellen.

Onderdelen van een antilichaam: - FC deel/staart heavy chain Bepaald functionele activiteit. - Heavy- en Light chain Bepalen samen selectiviteit.

De functie van antilichamen is afhankelijk van het isotypen.

Het isotypen wordt bepaald door het constante gedeelte van de heavy chain.

Op basis van deze constante gedeelten kunnen er vijf verschillende isotypen worden onderscheiden:1. IgM • Bestaat uit vijf immunoglobulines.

• Komt normaal alleen voor in het bloed (behalve bij acute ontsteking). • Dient als mediator voor neutrofielen voor de fagocytose.

2. IgD • Bestaat uit een immunoglobuline. • Komt in zeer kleine hoeveelheden voor in het bloed. • Kan binden aan basofielen en mestcellen en zorgt dan voor expressie van anti-microbiale factoren voor het respiratoire immuun gedeelte.

3. IgG • Bestaat uit een immunoglobuline. • Kan door de placenta heen en dus essentieel voor pas geborenen. • Dienen als mediator voor fagocytose en aanzetten van ontsteking en neutralisatie van virussen.

4. IgA • Bestaat uit twee immunoglobulines. • Komt vooral voor in bindweefsel dat onder het mucosale epitheel ligt, de luchtwegen, urinewegen en lacterende melkklieren. • Voorkomt het binden van pathogenen en toxines aan epitheel cellen.

5. IgE • Bestaat uit een immunoglobuline. • Verantwoordelijk voor allergische reacties. • Speelt een rol in immuniteit voor parasieten.

Een antigen-presenterende cel laat een peptide van een micro-organisme zien via MHC.

T Cell Receptor (TCR) Herkent het peptide-MHC complex en bindt hieraan.

Er zijn twee soorten major histocompatibility complexen:- MHC Class I Zitten op alle cellen met een nucleus en worden herkent door

CD8 T cellen.

CD8 herkent de MHC class I-peptide en de TCR herkent de peptide van het pathogeen.

- MHC Class II Zitten op alle antigen-presenterende cellen en worden herkent

door CD8 T cellen. CD8 herkent de MHC class I-peptide en de TCR herkent de peptide van het pathogeen.

Soorten immuun deficiënties:- Primair Genetisch defect- Secundair Infectie, medicatie- Transiënt Medicatie, pasgeborenen.

Case study 1:Een jongen met chronische granulomateuze ziekte: het belang van intracellulair doden van bacteriën.

Symptomen toen de jongen 15 jaar oud was:- ER, hoge koorts (39 °C), irriteerbaar, totale malaise en pijn in linker been.- Vergrootte milt en lever, gezwollen lymfeknopen in de liezen en cervicale regio.- Linker bovenbeen en knie zijn gezwollen, rood en pijnlijk.

Uit de eerste diagostische testen komt het volgende afwijkende voor:- Verhoogd aantal neutrofielen.- Verhoogd aantal CRP.

De jongen worden vervolgens intraveneus behandeld met flucloxacilline en gentamicine. Dit heeft een goede reactie.

Er wordt vervolgens weer een extra diagnostische test gedaan waar het volgende uit voort kwam:- Verhoogd aantal witte bloedcellen.- Verhoogd IgM en IgG in serum.- NBT reductie test had een negatief resultaat (behoord normaal positief te zijn)

Uit de testen blijkt chronic granulomatous disease (CGD) als oorzaak.

Kenmerken van CGD: - Falen van oxidatieve uitbarsting in fagocyten, dat normaal pathogenen dood. - Vatbaar voor bacteriële en schimmel infecties. - Overmatige ontstekingsreacties.

Vragen bij Case Study 1:1. What do we learn from CGD about important mechanisms of antimicrobial defence?2. Which micro-organisms mainly cause infections in CGD patients and why?3. How do diagnostic tests for CGD work?4. How are patients with CGD treated? Is CGD curable?5. Is it inheritable? What is known about the genetic background of CGD?

Case study 2:Een jong kind heeft severe combined immunodeficiency (SCID).

Martin is een jongen, geboren zonder complicaties.

Symptomen van Martin drie maanden na geboorten:- Ontwikkeld een verkoudheid dat aan blijft houden.- Soms last van diarree.

Symptomen van Martin vier maanden na geboorten:- Otisis media (middenoorontsteking)

Wordt behandeld door de familie dokter met neus druppels, paracetamol en antibiotica.

Symptomen van Martin na vier en een halve maanden:- Spruw- Luierdermatitis

Wordt behandeld door de familie dokter met nystatine drank.

Symptomen van Martin na vijf maanden:- Beide luchtwegen infectie.- Otitis.- Kortademigheid.

Kinderarts herleidt deze symptomen tot een virale longontsteking veroorzaakt door para-infleunza virus.

Dit zijn aanwijzingen voor een immuun deficiëntie.

Er worden een aantal testen gedaan waaruit het volgende blijkt.- Geen T-lymfocyten in het bloed.- In vitro test blijkt dat er geen reactie is op mitogenen en antigenen.- B-lymfocyten zijn in normaal aantal, maar maken geen antilichamen aan.

Als behandeling kreeg Martin een beenmerg transplantatie, waaruit alle T-lymfocyten werden verwijdert. Een aantal weken na de beenmerg transplantatie worden er nieuwe T cellen in het bloed van Martin gedetecteerd.

Vragenbij Case Study 2:1. What are the clinical characteristics of a severe combined immunodeficiency?2. Which micro-organisms cause the infections, is there a difference with the infection in case study 1.3. Why was Martin healthy in the first 3 months of his life?4. Why are the T cells depleted from the bone marrow of the mother?

Case study 3:Een jongetje heeft hyper IgM syndroom.

Symptomen van de jongen:- Longontsteking, koorts, snelle ademhaling, 40.1 °C.- Ademhalingsnelheid was 40 per minuut (normaal 20).- Bloed zuurstof verzadiging was 88% (normaal > 98%).- Lymfeknopen in de nek en oksels waren vergroot.- Borst X-Ray duidde op een longontsteking.

Uit een diagnostische test bleek het volgende:- 13,500 leukocyten/ml: 81% was neutrofiel.- Bloed culture Streptococcus pneomoniae.- 470 mg/dl-1 van IgM (Normaal 40-240)– ondetecteerbare IgA (Normaal 70–312 mg/dl−1)– 40 mg/dl−1 of IgG (Normaal 639–1344 mg/dl−1)– Was gevaccineerd, maar nog geen detecteerbare IgG antilichamen.

De jongen wordt vervolgens behandeld met intraveneuze antibiotica, gevolg door intraveneuze immunoglobine (IVIG).

Uit diagnose naar genetica en immunologie routine lab blijkt dat de jongen X-linked hyper IgM syndroom heeft.

Eigenschappen van X-linked hyper IgM syndroom:- Matige tot sterke toename van IgM.- Bijna geen Ig’s.- Auto-antilichamen tegen:

• Neutrofielen• Bloedplaatjes• Rode bloedcellen

- Geen CD40-ligand op T-helper cellen.- Geen geheugen B cellen.- Geen Ig-class-switch- Nog wel T cell-onafhankelijk B-cell reactie.

College 2 – Bacterial & viral infections

Soorten pathogenen:- Virus- Bacteriën- Schimmels- Protozoale parasieten- Multicellulaire parasieten

Soorten pathogenische bacteriën:- Multicellulaire bacteriën- Pyogenische bacteriën

Levenscyclus van een pyogenische bacterie verloopt in de volgende stappen:1. Bacterie komt het lichaam binnen door bv. waterdruppels.2. Bacteriën komen terecht in het bovenste respiratoire epitheel en infecteren daar epitheel cellen.3. Acute ontsteking treedt op.4. Neutrofielen komen in het ontstekingsgebied en fagocyteren de bacteriën.

Levenscyclus van een intracellulaire bacterie verloopt in de volgende stappen:1. Bacterie komt het lichaam binnen door bv. waterdruppels.2. Bacteriën komen terecht in de alveoli.3. Macrofagen gaan de binnengedrongen bacteriën fagocyteren.4. Er treedt een chronische ontsteking op, waarbij samenspel tussen macrofagen en T lymfocyten bij te pas komt.5. Door de ontstekingsmechanismen treedt er erosie op in de luchtwegen.

Levenscyclus van een virus verloopt in de volgende stappen:1. Virus komt het lichaam binnen.2. Virus bindt aan een receptor van een cel.3. Via endocytose komt het virus de cel binnen.4. Het virus migreert naar de nucleus.5. Virus implanteert zijn DNA in het menselijk genoom.6. Viraal DNA wordt uitgelezen en virussen worden door de cel geproduceerd.7. Leidt uiteindelijk tot celdood.

Pili Een belangrijke virulence factor.

Eigenschappen van pili zijn: - Korte eiwit aanhangsels.

- Zorgt ervoor dat een bacterie kan drijven.- Zorgt ervoor dat een bacterie kan hechten aan een oppervlakte.- F-pilus wordt gebruikt in conjugatie.

Eigenschappen van de celwand bij een bacterie:- Peptido-glycan polymeer.- Alleen bij bacteriën. - Suikers op de celwand:

• N-acetylglucosame (NAG)• N-acetylmuramic acid (NAM)

- D vorm van aminozuren i.p.v. L vorm.- Aminozuren cross-linken met NAG en NAM.

Bacteriën kunnen worden geclassificeerd in:- Gram positief Bacterie houdt de gram kleurstoffen binnen.

Celwand van gram positieve bacteriën hebben specifieke

structuren: - Techoic acid Kunnen fagen aan hechten. - Lipoteichpoic acid

- Gram negatief Gram vloeistof gaat zo uit de bacterie.

Celwand van gram negatieve bacteriën hebben specifieke structuren:

- Lipopolysaccharide (LPS)

Functies van LPS:- Zeer toxisch.- Wordt vaak gebruikt bij vaccines.

Functioneert als alarm signaal, waardoor het lichaam sneller reageert op het vaccin.

Enterotube Een multiple metabolic assay.

Wordt gebruikt voor classificatie van bacteriën.

Kleurverandering van buisje verteld wat voor soort bacterie het is.

Tegenwoordig wordt PCR ook gebruikt.

RTI Luchtweginfecties.

Kan verdeeld worden in twee typen:- Upper RTI Symptomen van upper RTI zijn:

• Verkoudheid • Pharyngitis keelholteontsteking. • Epiglottitis strotklep ontsteking. • Sinusitis Bijholteontsteking. • Otitis media Middenoor ontsteking.

- Lower RTI Symptomen van lower RTI zijn: • Longontsteking. • Chronisch obstructieve luchtwegziekten. • Tuberculose. • Kinkhoest.

Viral URTI Viraal bovenste luchtweginfectie.

Eigenschappen van viral URTI: - Verkoudheid. - Meestal veroorzaakt door rhinovirussen, coronavirussen, adenovirussen of influenza virussen. - Verspreid door vloeistofdruppeltjes of contact. - Zelf limiterend en behandeling van symptomen.

Verdedigingsmechanismen van de longen tegen deeltjes:- Alles dat groter is dan 5 microns wordt gevangen en gefilterd in de nasopharynx.- Alles tussen 3 en 5 microns wordt naar boven gehaald via de mucociliary escalator.- Alles dan kleiner is dan 2 microns wordt in de alveoli opgenomen door macrofagen.

Factoren die betrokken zijn bij een longontsteking:- Genetisch Ciliaire motiliteit en cystic fibrosis.- Milieu Roken, luchtvervuiling en temperatuur.- Chemisch Alcohol inname.- Verlengde hospitalisatie Nosocomial pneomonia.- Chronische toestand Diabetes, ondervoeding en bronchitis.

Opsonisatie Het beter zichtbaar maken van pathogenen d.m.v. een molecuul die bekend staan als opsonins.

Opsonisatie kan op drie verschillende manieren:- Via complementen- Via antilichamen- Via antilichaam i.c.m. complementen.

Complement system Bestaat uit een groep serum eiwitten die in inactieve vorm het

lichaam rond circuleren.

Op het moment van activatie kunnen er drie pathways worden gevolgd:1. Classical pathway C1q bindt aan antilichamen op het oppervlakte van antigenen. 2. Lectin pathway MBL bindt aan koolwaterstoffen van een microbe.3. Alternative pathway C3b bindt direct aan oppervlakte van een microbe.

C1q, MBL en C3b worden vervolgens door C3 convertase omgezet tot C3, maar zitten allemaal nog wel vast aan de moleculen waar ze initieel aan bonden.

Vervolgens wordt C3 verwerkt tot C3b of iC3b, die functioneren als opsonins.

C3b en iC3b kunnen nu binden aan complement receptoren CR3 en CR1.

CR3 en CR1 zijn receptoren die internalisering van de antigenen en microben bemiddelen.

Het microbicidale mechanisme van neutrofielen verloopt in de volgende stappen:

1. Bacterie wordt de neutrofiel binnengehaald via fagocytose.2. Een fagosoom wordt gevormd waar het bacterie in zit.3. Granules met antimicrobiale stoffen en lysosomale enzymen komen het fagosoom binnen.4. NADPH oxidase brengt ROIs in het fagosoom.5. De bacterie wordt afgebroken.6. Via granules worden de restanten van de bacterie de cel uitgebracht.

* Ook het DNA van een neutrofiel kan een bacterie afbreken.

Virussen worden geclassificeerd op basis van:- Replicatie strategie- RNA of DNA- ss of ds- In segmenten of geheel- Linear of circulair

Levenscyclus van influenza virus verloopt in de volgende stappen:1. RNA virus bezit capsule en envelop2. Op de envelop zit HA en NA, HA wordt gebruikt om aan receptor van een cel te binden.3. Internalisatie van virus dat gekoppeld is aan receptor via een fagosoom.4. Membraan van virus fuseert met membraan van fagosoom.5. Viraal RNA komt vrij.6. Dit leidt tot formatie van virus eiwitten.7. Virus eiwitten assembleren en vormt een nieuw virus.8. NA zorgt voor het vrijkomen van virus uit de cel via budding.9. Virus vormt zijn envelop uit het membraan van de cel.

Verdediging tegen virale infecties gebeurd via:- Fysieke barrières.- Niet-specifieke inhibitoren van virale infecties.- Fagocytose.- Geïnduceerde verdedigingsmechanismen:

• Koorts• Ontsteking

- Immuunreactie.

Initiële resistentie tegen virale infecties verloopt in de volgende stappen:1. Virus deeltje wordt herkent door PRR op macrofagen en dendritische cellen.2. Dit leidt tot productie van IFN- en IFN- .α β3. IFN- en IFN- binden aan type I IFN-receptor van niet geïnfecteerde cellen.α β4. Dit leidt tot een verhoogde resistentie tegen virale replicatie.

Adaptieve en aangeboren reactie van cytotoxische CD8 T cellen op virussen:1. Cytotoxische T cel herkent virus peptide op MHC-I op het membraan van een geïnfecteerde cel.2. Cytotoxische T cel scheidt perforine en granzymen uit in de geïnfecteerde cel.3. Geïnfecteerde cel ondergaat apoptose.

Adaptieve en aangeboren reactie van natural killer cellen op virussen:1. Er komen steeds minder MHC-I receptoren op het membraan van een geïnfecteerde cel door het virus.2. NK cel ziet afname van MHC-I receptoren op de cel.3. NK cel dood de geinfecteerde cel.

Wanneer iemand al is een keer geïnfecteerd is door een virus, treedt er resistentie op tegen dat virus door activatie van memory CD8 T cellen.

Ook worden virussen ingekapseld door IgA en dit voorkomt verdere infectie.

Virus-IgA complexen worden dan geklaard door de lever.

Wanneer dit niet kan worden geklaard, wordt het ingekapseld in een fibrinogeen kapsel.

Het herpes virus en waterpokken infecteren in eerste instantie de mucosa van de bovenste luchtwegen.

Vervolgens verspreiden ze zich naar de regionale lymfeknopen en repliceren daar.

Op dag 4-6 vindt primaire viremia plaats De virussen komen dan terecht in het bloed.

Vanaf komen ze terecht in de lever en de milt en repliceren daar verder.

De T-cellen fagocyteren de virussen en laten de virussen vervolgens los in het epidermis.

In het epidermis infecteren de virussen de keratinocyten.

Keratinocyten gaan dood en dit resulteert in de karakteristieke blaasjes.

Na een tijd komen de virussen terecht in een virus knoop.

Na een lange tijd, als het immuunsysteem laag is, komt het virus weer vrij.

Dit resulteert dan in gordelroos.

Meningitis Hersenvliesontsteking.

Sepsis Bloedvergiftiging veroorzaakt door een infectie.

Meningitis en sepsis komen vaak samen voor.

Meningitis kan door meerdere pathogenen worden veroorzaakt:- Meningococcal- Pneumococcal- Andere bacteriën- Viraal

Behandeling van bacteriële meningitis:- Empirische behandeling- Specifieke behandeling- Ondersteunende maatregelen

Meningitis kan worden gediagnosticeerd op de volgende manieren:- Lumbaalpunctie voor CSF.- Bloed cultures voor bacteriën.- Serum glucose level.- Urine culture.- PCR van CSF voor virussen.- Virale cultures van CSF.

Pathogenen die meningitis veroorzaken, kunnen het hersenvlies op de volgende manieren bereiken:- Hematogene route - Neuronale pathways Virus- Trauma - Extensie of infusie.

College 3 – Receptors of adaptive immune system

Tijdens de steady-state zijn er MHC-I en MHC-II moleculen met lichaamseigen antigenen.

Cellen van het immuunsysteem kunnen deze niet zien.

Tijdens infectie worden microben in een endosoom de cel binnengehaald.

De microbe wordt afgebroken tot peptiden en de peptiden worden op het membraan vertoond via MHC-I en MHC-II moleculen.

De genen voor MHC-I en MHC-II zitten beiden op chromosoom 6.

* MHC-I is nodig voor CD8 T cellen om te reageren op geïnfecteerde cellen.

De peptide-MHC-I pathway verloopt in de volgende stappen:

1. Cytosolisch eiwit krijgt een ubiquitine staart.2. Het eiwit wordt afgebroken tot peptiden in een proteasoom.3. TAP brengt de peptiden het ER binnen.4. MHC class I heavy chain wordt samengevoegd met -2M.β5. De peptide wordt op het MHC class I complex gezet.6. Vervolgens wordt het Peptide-MHC class I complex vervoerd naar het Golgi en vanuit daar wordt het gezet op het membraan.

De peptide-MHC-II pathway verloopt in de volgende stappen:1. MHC II chains worden gemaakt in het ER.2. Invariant chain blokkeert de groeve van MHC class II.3. Geassembleerd MHC class II wordt getransporteerd naar het Golgi en vanuit daar naar een endocytische vesicle.4. In de endocytische vesicle degradeert eerst de invariant chain en wordt daarna de CLIP losgelaten.5. Een eiwit wordt afgebroken tot peptiden, die aan MHC class II binden.6. Peptide-MHC class II complex gaat op het membraan zitten.

Cross presentation Als een exogeen eiwit uit een endosoom lekt, wordt het vervolgens afgebroken en zowel door MHC-I als MHC-II gepresenteerd.

De TCR van T cellen maken zowel interacties met de peptiden als het MHC.

Een gedeelte van de TCR bindt aan de MHC en het andere gedeelte bindt aan de peptide.

De opbouw van antistoffen:

Isotype switching van antilichamen gebeurd binnen de B-cel.

B-cel krijgt een signaal binnen, waarna hij een gedeelte uit het DNA delete.

De overgebleven stukken worden weer aan elkaar gezet.

Antistoffen herkennen native eiwitten.

Dit is gebaseerd op antigen determinanten die bij elkaar komen bij native eiwitten.

Als het bijeenkomen van antigen determinanten fout gaat, ontstaat er een auto-immuun reactie, omdat antilichamen dan niet meer zien dat het lichaamseigen eiwitten zijn.

Twee typen T cellen :- CD4 T cellen- CD8 T cellen

Deze cellen hebben beiden een T-cel receptor.

Zijn omgeven door een tal van receptoren.

De receptoren geven het signaal door als de T-cellen moeten killen.ζ

De twee verschillende T cel populaties binden elk aan andere MHC moleculen:- De CD4 moleculen binden aan MHC class II moleculen.- De CD8 moleculen binden aan MHC class I moleculen.

Binding van CD4 en CD8 moleculen aan MHC zorgt voor activatie van de T-cellen en gebeurd in secundaire lymfoïde organen.

Vooral regulatie van de activatie van CD4 T cellen is belangrijk en daarom wordt MHC class II moleculen ook alleen uitgedrukt op het membraan van de volgende cellen: - Thymus epitheel cellen. - Dendritische cellen. - B cellen. - Sommige macrofagen.

Nadat de naïeve T cellen de thymus hebben verlaten, komen ze terecht in de secundaire lymfoïde organen, waar ze random rond bewegen.

Wanneer een T cel een andere cel tegen komt, maakt het kort een adhesie met die cel en bekijkt het of er een combinatie is tussen TCR en peptide-MHC complex.

Wanneer dit niet is laat de T cel los en gaat weer verder zoeken, als dit wel lukt wordt de T cel geactiveerd.

CD4 en CD8 moleculen zitten vast aan tyrosine kinase lck.

TCR zit vast aan CD3, een multimoleculair complex.

Op het moment dat CD4/CD8 en TCR binden aan een MHC molecuul, zal lck de ITAM motieven van CD8 fosforyleren dat leidt tot de eerste stappen van T cel activatie.

De meeste MHC moleculen hebben een lichaamseigen peptide gebonden.

Er moeten dus meer eisen zijn voor CD4 T cel activatie, anders ontstaan auto-immuun ziekten of overgevoeligheid voor bepaalde voedselgroepen.

Naast een signaal via binding tussen TCR en peptide-MHC complex, dat zorgt voor een signaal vanuit CD3, is er ook nog costimulatie nodig.

Costimulatie gebeurd als CD28, een molecuul op het membraan van CD4 T cellen, bindt aan CD80 en/of CD86 moleculen van een antigen-presenting cell.

Op dat moment wordt ook een derde signaal gegeven in de vorm van cytokinen, die bepalen hoe de CD4 T cel zal differentiëren.

Wanneer een CD4 T cel deze drie signalen krijgt kan het differentiëren in de volgende celtypen:- Th1- Th2- Th17

Wanneer er alleen een binding kan worden gemaakt tussen TCR en peptide-MHC complex, zal de CD4 T cel dood gaan of een Treg cel worden.

Intracellulaire signalering pathway van het eerste signaal voor T cel activatie verloopt in de volgende stappen:1. TCR bindt aan peptide-MHC complex en CD4/CD8 bindt aan het MHC molecuul.2. lck, dat vast zit aan CD4/CD8, fosofryleert de ITAM motieven van CD3 molecuul.3. Rac zorgt voor activatie van actine cytoskelet, dat leidt tot strakker T cel-APC interactie. 4. Activatie van meerdere downstream pathways, die leiden tot activatie en nucleaire translocatie van transcriptiefactoren AP1, NF-kappaB en NF-AT.

Intracellulaire signalering pathway van costimulatie voor T cel activatie verloopt in de volgende stappen:1. CD80 en/of CD86 van de APC binden aan CD28 op de naïeve T cel.2. De cytoplastische staart van CD28 wordt gefosforyleerd en stimuleert NFAT activatie.3. De cytoplastische staart activeert daarnaast PI-3K/Akt pathway.4. Dit activeert uiteindelijk mTOR, dat leidt tot groei, proliferatie en overleving.

CD8 T cellen hebben hulp nodig van CD4 T cellen, om geactiveerd te worden.

CD4 T cellen worden eerst geactiveerd door APC cellen.

De CD4 T cellen geven vervolgens een signaal terug om de APCs te super-activeren via CD40-CD40 ligand interactie.

Deze super-activatie leidt tot expressie van CD70 en 4-1BBL op het membraan van de APCm waaraan CD27 en 4-1BB, respectievelijk binden.

Daarnaast scheidt de CD4 T cel ook IL-2 uit, wat gezamenlijk leidt tot activatie van de CD8 T cel en kan gezien worden als een “license to kill”.

College 4 – Trafficking in the immune system

Lymfocyten circuleren continu door het lichaam.

Bij alarmering treden ze uit de vaten en treden ze de weefsels binnen.

Lymfocyten worden in het beenmerg.

In de secundaire lymfeklieren worden ze geselecteerd en gefilterd: - Milt Filtert het bloed. - Lymfeknopen Filteren lymfevloeistof.

In de lymfeknopen zoeken APCs een match met T-cellen.

Overeenkomsten tussen T en B cellen in hun ontwikkeling:- Ontstaan vanuit een hematopoietische precursor in het beenmerg- DNA herschikking om specifieke Ag-receptoren te genereren is hetzelfde.- Capaciteit om op bijna elk antigen te reageren.- Eerste ontwikkelingsfasen zijn antigen-onafhankelijk en laatste differentiatie gebeurd na blootstelling aan antigenen.- Cellen die Ag-receptoren produceren die reageren met eigen peptiden worden geëlimineerd.

T-cel Thymus-derived lymphocytes.

Worden aangemaakt in het beenmerg T cell precursor

Vervolgens worden ze opgeleid in de thymus Naive T cell

Daarna komen ze terecht in de milt en lymfeknopen, waar ze blootgesteld worden aan alle antigenen, APCs en andere lymfocyten Functional T cell

Eigenschappen van thymus:

- Geen thymus = geen functionele T-cellen- Thymectomie in vroeg leven resulteert in bijna geen functionele T-cellen. - Thymectomie op latere leeftijd heeft geen grote invloed op aantal T-cellen.- Thymus wordt kleiner naarmate je ouder wordt.- Thymus kan nogsteeds nieuwe T cellen op middelbare leeftijd produceren, vooral in situaties waar er verlies is van T cellen (HIV/AIDS).

Structuur van de thymus:

Ontwikkeling van T cellen verloopt in de volgende stappen:1. Common lymphoid progenitor cel ontstaat vanuit een hematopoietic stamcel.2. Vervolgens gaat deze common lymphoid progenitor cel migreren naar de thymus.3. Er ontstaat productie van TCRs voor antigenen door herschikking van TCR genen.4. Positieve selectie T cellen waarvan TCR fatsoenlijk bindt aan MHC moleculen op corticale epitheel cellen overleven.. De rest gaat dood.5. Negatieve selectie T cellen die zelf reactief zijn worden geëlimineerd op basis dat

ze self-peptides herkennen op dendritische cellen in de medula.6. De T cellen zijn volwassen en migreren naar perifere weefsels.7. In perifere weefsels worden blootgesteld aan meer antigenen, APCs en andere lymfocyten.

* 98% van de T cellen gaat dood tijdens de positieve selectie.

Schematische weergave van T cel ontwikkeling:

Eigenschappen van T cellen die de thymus verlaten:- Hebben een functionele TCR ontwikkeld.- Reageren met self-MHC.- Zijn gecontroleerd op zelf reactiviteit.- Zijn CD4+ en CD8+.

Via lymfevaten wordt alle troep uit het lichaam gebracht naar de lymfeknopen.

Dendritische cellen vangen antigenen en small molecules in de afferente lymfevaten.

T cellen maken contact met DCs als er een match is.

De DC ondergaat dan apoptose en T-cel verlaat de lymfeknoop via de efferente lymfevaten.

Naast T cellen zitten er ook B cellen in de lymfeknopen.

B cellen kunnen aan antigenen binden in de lymfeknopen, wat kan leiden tot isotype switching.

De algemene ontwikkeling van B cellen verloopt in de volgende stappen:1. Common lymphoid precursor cel ontstaat vanuit een hematopoeitische stamcel in het beenmerg.2. Common lymphoid precursor cel prolifereert en dochtercel differentieert in een ontwikkelende B cel.3. Vervolgens ontwikkeld de cel zich tot een naïeve B cel in het beenmerg.4. De naïeve B cel migreert naar een lymfeknoop, op dat moment maakt de B cel alleen nog maar IgM en IgD.5. De naïeve B cel raakt in contact met T-helper cellen die antigenen presenteren en wordt geactiveerd of als het niet in contact komt met antigenen gaat het dood.6. De geactiveerde B cel ondergaat class switching.7. B cel wordt een plasma cel of een memory B cel.

De populatie van B cellen kan verdeeld worden in twee typen op basis van oorsprong:- B-1 cellen Vormen een zelf vernieuwende populatie.- B-2 cellen Worden marginale zone B cellen in de milt of recirculerende folliculaire

B cellen.

B-1 cellen ontstaan tijdens de foetale ontwikkeling.

Zij ontstaan direct vanuit hematopoietische stamcellen in het beenmerg en worden op dat moment B-1 B cellen genoemd.

De B-1 B cellen verlaten het beenmerg en migreren naar de milt, darmen en pleuraholten.

In deze weefsels worden ze een zelf vernieuwende populatie.

De ontwikkeling van B-2 cellen verloopt in de volgende stappen:1. Hematopoietische stamcellen differentieren tot common lymphoid precursor cellen.2. Common lymphoid precursor cellen worden Pro-B cellen, dankzij contact met

bone-marrow stromal cells.3. Door een signaal vanuit de bone-marrow stromal cells differentieert de Pro B cel tot een Pre-B cel.3. Wanneer de Pre-B cellen worden blootgesteld aan IL-7, differentieert het tot immature B cellen4. De immature B cellen verlaten het beenmerg en komen in het bloed terecht, waar ze bekend staan als transitionele B cellen. 5. De transitionele B cellen migreren naar de volgende perifere weefsels:

• Milt marginale zone Transitionele B cel differentieert tot marginal zone B cell

• Secundaire lymfoïde organen Transitionele B cel differentieert tot recirculerende folliculaire B cel.

Na acute inflammatie worden de leukocyten uit de bloedbaan gerekruteerd via de signalen geproduceerd door de alarm cellen.

De emigratie van deze neutrofielen verloopt in de volgende stappen:1. Endotheel cellen produceren en scheiden E en P selectine uit op het membraan. 2. Neutrofielen hebben complementaire ligand voor de selectines en maken een zwakke binding hiermee.3. De neutrofielen kunnen nu over de endotheelcellen heen rollen.4. Chemokines die door de alarm cellen zijn uitgescheiden binden aan de glycosyleerde moleculen op het membraan van de endotheelcellen.5. Chemokine receptoren van neutrofielen binden aan de chemokines, dat leidt tot een signalering naar integrines om bindingsaffiniteit te verhogen voor hun ligand.

6. Endotheelcellen produceren VCAM-1, waar de neutrofielen aan binden met hun integrines. 7. Neutrofielen worden plat en transmigreren naar onderliggende bindweefsel.

Nadat de neutrofielen het bindweefsel zijn binnengekomen, moeten ze migreren naar de plaats van infectie.

Dit doen ze via chemotaxis, waarbij chemotactische factoren binden aan receptoren op het membraan van de neutrofiel.

Dit zorgt voor een signaal dat het cytoskelet activeert, waardoor de neutrofiel richting de plek gaat waar de concentratiegradiënt het hoogste is.

Case study 10

Milt De lymfeklier van het bloed.

Eigenschappen van de milt: - Afbraak van te stijve rode bloedcellen. - Klaar 6% van cardiac output. - Bevat bijna de helft van de B-lymfocyten

Onderdelen van de milt:- Witte pulp • Het gewone deel

• Vergelijkbaar met een grote lymfeklier.- Rode pulp • Veel macrofagen en plasmacellen.

• Verwijderd rode bloedcellen. • Opslagplaats voor fagocyten en bloedplaatjes.

- Marginale zone • Bevat niet-circulerende B cellen • Bevat twee typen macrofagen

Wanneer je milt is verwijdert of beschadigd heeft het de volgende implicaties:- Gevoeligheid voor ingekapselde micro-organismen- Bij een infectie is er al snel anti-biotica nodig.- Vaak een lage dosis broad-spectrum antibiotica voor meerdere jaren.

Congenital asplenia Een conditie waar je geboren wordt zonder milt.

Case study 11

Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) Een conditie waarbij leukocyten het bloedvat

niet kunnen verlaten.

Er zijn drie typen LAD:- Type I • Te weinig of geen Beta2-integrines. • T cellen werken wel via Beta1/VLA-4.

- Type II Te weinig functionele selectines, dus rolling van leukocyten is dus niet mogelijk.

- Type III Mutatie in het actine-cytoskelet, waardoor signaling in de cel niet werkt.

Bij LAD is er wel sprake van infecties, maar niet van ontstekingsreacties.

Dit komt doordat de leukocyten niet uit de bloedvaten kunnen treden om een ontsteking te starten.

LAD kan behandeld worden via de volgende wijzen:- Chemotherapie- Beenmergtransplantatie- Immunosuppresieve behandeling met cyclosporine A

College 5 – Vaccines

Er zijn twee vormen van resistentie tegen infectie:- Passieve resistentie- Actieve resistentie

Passieve resistentie kan op de volgende manieren:- Overdracht van IgG via de placenta

- Overdracht van IgA via borstmelk- Injectie van immunoglobuline

Actieve resistentie kan op de volgende manieren:- Blootgesteld worden aan pathogeen en natuurlijke antilichamen er tegen aanmaken.- Vaccinatie door injecteren van een mix dat de volgende resistentie inducerende onderdelen kan hebben:

• Niet pathogene microben• Deel van organisme• DNA coding van een deel van een organisme

Vaccinatie is een van de meest succesvolle manieren om resistentie te creëren tegen een bepaalde pathogeen.

Dankzij vaccines zijn er talloze humane ziekten nu uitgeroeid.

Op het moment dat een vaccine word geïnjecteerd, begint het lichaam met antilichamen maken tegen bepaalde epitopen.

Na verloop van tijd daalt het serum antilichaam, maar versterkt het immunologische geheugen.

Eigenschappen van een effectief vaccine:- Veilig Moet geen ziekte veroorzaken.- Beschermend Moet ziekte voorkomen dat veroorzaakt wordt bij blootstelling aan

pathogenen.- Blijvende bescherming.- Genereren van neutraliserende antilichamen.- Genereren van beschermende T cellen.- Praktische zaken Lage kosten per dosis, stabiel, makkelijk te geven, weinig

bijwerkingen.

Er zijn meerdere vormen van vaccines:- Vaccine met verzwakte organismen.- Subunit vaccine Vaccine met onderdelen van de pathogeen- Conjugate vaccine Vaccine met polysaccharide gekoppeld aan een carrier eiwit.- DNA vaccine Vaccine met viraal RNA.

HiB immuniteit via een conjugate vaccine verloopt in de volgende stappen:1. Polysaccharide gekoppeld aan een carrier eiwit wordt geïnjecteerd. 2. Polysaccharide deel zal binden aan B cel en veroorzaakt een T cel onafhankelijke reactie, waardoor de B cel differentieert in een plasma cel.3. Plasma cel begint met produceren en uitscheiden van IgG.4. Eiwit gedeelte bindt aan APC en wordt gefagocyteerd en gesplitst in peptiden.5. APC activeert een Th2 cel via MHC-peptide complex.6. Th2 cel activeert een B cel.7. B cel differentieert in een memory B cell.8. Immuniteit tegen HiB is verkregen.

Immuniteit voor polio virus via oraal vaccine met verzwakte organismen verloopt in de volgende stappen:1. Vaccine met verzwakt polio virus wordt oraal ingenomen.2. In de darmen wordt IgA geproduceerd tegen het virus.3. Virus wordt ingekapseld door IgA, waardoor het geneutraliseerd wordt.4. Immuniteit is verkregen, zonder virale replicatie

Immuniteit voor polio virus via injgectie vaccine met geïnactiveerde organismen verloopt in de volgende stappen:

1. Vaccine met geïnactiveerd polio virus wordt geïnjecteerd in de bloedbaan.2. In de bloedbaan wordt IgG geproduceerd tegen het virus.3. Virus wordt ingekapseld door IgG, waardoor het geneutraliseerd en geöpsoniseerd wordt.4. Immuniteit is verkregen en virale replicatie alleen in epitheel cellen van de darmen.

Om een vaccine met verzwakte pathogenen te verkregen, start je met een virulente stam van het pathogeen.

Vervolgens infecteer je menselijke cellen met het pathogeen.

Isoleer het pathogeen en laat het apen cellen infecteren.

Laat het pathogeen muteren, zodat het goed in aap cellen kan groeien.

Isoleer vervolgens het pathogeen, dat nu een verzwakt is en niet goed meer in menselijke cellen kan groeien.

Voordelen van levend verzwakte virus vaccines:- Natuurlijke immuunreactie boost de natuurlijke route na.- Sterke immuunreactie Virale replicatie- Orale applicatie.- Alleen maar één vaccinatie benodigd.- Optimale immuunreactie Humoraal en cellulair.

Nadelen van levend verzwakte virus vaccines:- Shedding Succesvolle reproductie van virus.- Virus kan weer virulent worden.- Puriteit/sterilitiet van het product Kan andere virussen bevatten.- Immuungecompromitteerde mensen.

Vaccine met dode pathogenen heeft als voordeel dat het veilig en stabiel is.

De nadelen zijn echter: - Meerdere dosissen nodig. - Onnatuurlijke route (injectie). - Hoge antigen concentratie nodig. - Variabele effectiviteit.

Het Human papilloma virus (HPV) kan tumoren veroorzaken, door mutatie in p53 gen en pRb gen. Normalitair zou p53 ervoor zorgen dat de cel dood gaat, als het DNA niet goed is gekopieerd. pRb zorgt ervoor dat de cel stopt met delen, als er DNA schade is.

Locatie die de grootste mortaliteit kent is in de wand van de baarmoederhals.

Een vaccine is ontwikkeld tegen HPV, met als componenten:- HPV16- HPV18- Adjuvans AS04

Dankzij het vaccine, ontwikkeld het lichaam antilichamen tegen HPV.

Deze antilichamen zorgen ervoor, dat HPV niet aan de cervicale epitheel cellen kan binden, wat als gevolg heeft dat er geen infectie zal plaatsvinden.

Geen infectie, zorgt voor geen transformatie van de epitheel cellen en dus geen carcinoma.

Wanneer het lichaam zich in steady-state bevindt, maakt het lichaam tolerogene reacties tegen de constante blootstelling aan onschadelijke antigenen.

Een vaccine moet deze tolerogene staat overkomen om het immuunsysteem te kunnen alarmeren en een actieve reactie te induceren.

Dit is mogelijk via vaccine adjuvanten in combinatie met het antigen:- Vaccine adjuvant Initieert en reguleert gedeeltelijk de aangeboren immuunreactie.- Antigen Bepaald de specificiteit van de adaptieve immuunreactie.

Twee typen adjuvanten:- Anorganisch molecuul Alum

- Groot organisch molecuul Virale vector of DNA.

Alum heeft de volgende mechanismen op een immuunreactie te versterken:1. Verzorgt een depot van antigenen op de plek van injectie, waardoor het aantal antigenen stijgt voor DCs. Dit verhoogt de antigen presentatie en dus activatie van antigen-specifieke T cellen, die antilichaam reacties kunnen stimuleren.2. Verzorgt verhoogde costimulerende molecuul expressie op DCs. Dit verhoogt ook de antigen presentatie en dus activatie van antigen-specifieke T cellen, die antilichaam reacties kunnen stimuleren.3. Wordt gefagocyteerd en dit leidt tot schade of destabilisatie van endosoom. Op zijn beurt leidt dit tot activatie van inflammasomen en synthese van cytokinen. Dit versterkt de aangeboren immuunreactie en op z’n beurt de adapatieve immuunreactie.

College 6 – Hypersensitiviteit

Allergie Reageren op onschuldige stoffen uit de omgeving.Auto-immuun Reageren op lichaamseigen, onschuldige stoffen.

Vier verschillende typen van hypersensitiviteit reacties:- Allergie (Type I) IgE bindt aan mestcel, die vervolgens acute ontsteking of

anafylexie veroorzaakt.- Modulatie van celfunctie of cytotoxiciteit (Type II) IgG veroorzaakt celdood of

modulatie van celfunctie.- Immuun-complex gemedieerd (Type III) IgM maakt een complement complex dat

acute ontsteking veroorzaakt.- Antilichaam-onafhankelijk, cel gemedieerd (Type IV) Reactie van macrofagen op

T-cellen dat resulteert in chronische ontsteking

met weefelschade.

Verder kan je hypersensitieve reacties verdelen in:- Direct Via antistoffen, dat zorgt voor acute ontsteking binnen minuten tot uren.- Vertraagd Via memory B cells, dat zorgt voor chronische onsteking over dagen

Functies van IgE:- Opsonisatie van parasieten in eosinofielen.- Binden van antigenen aan IgE op mestcellen, dat zorgt voor vrijkomen van mediatoren

die parasieten buiten houden.- Binden van alergenen aan IgE op mestcellen, dat zorgt voor vrijkomen van mediatoren die lokale onstekingen veroorzaken of systemische schade.

De nummer 1 allergeen in Nederland.

Huisstofmijt, vooral hun uitwerpselen.

6 uur na contact met het allergeen, versterkt lokaal weer de allergische reactie.

Type I hypersensitiviteit reactie verloopt in de volgende stappen:1. Allergeen wordt gefagocyteerd door een APC.2. Allergeen wordt gepresenteerd op het membraan door de APC aan Th2 cel.3. Th2 cel activeert B cel en B cel begint IgE te produceren en uit te scheiden.4. IgE gaat op de mestcel/basofiel zitten.5. Allergeen bindt aan IgE.6. Dit leidt tot degranulatie van mestcel/basofiel.7. Vrijkomen van ontstekingsmediatoren.

8. Allergische reactie.

Directie reacties van activatie in mestcellen zijn:- Slijm secretie.- Oedeem, vasodilatie.- Bronchoconstrictie.- Zenuwstimulatie (jeuk).

Bronchoconstrictie ontstaat doordat er cytokinen worden vrijgemaakt in de longen.

16 uur later komen hier eosinofielen op af.

De eosinofielen denken dat ze parasieten moeten doden.

Eigenschappen van anafylactische shock:- Extreme allergische reactie- Bloeddruk daalt snel door vasodilatie- Komt minder zuurstof binnen door zwelling

Deze eigenschappen kunnen verholpen worden met een epipen.

Hier in zit adrenaline, dat zal binden aan de volgende adrenoceptoren:- α1-adrenergic receptor Gladdespier contractie- α2-adrenergic receptor Inhibitie van transmitter release en gladdespier contractie.- -adrenergic receptor β Hartspier contractie, gladdespier relaxatie.

Het testen op allergieën kan op meerdere manieren:- SPT - ImmunoCAP- ISAC allergen chip

Een voorbeeld van type II hypersensitiviteit reactie is een Rhesus baby.

Een moeder is heeft Rhesus negatief bloed. Ze wordt zwanger en de baby is Rhesus positief, waardoor de moeder antistoffen voor Rhesus factor aanmaakt, na de geboorte.

De moeder wordt vervolgens weer zwanger van een baby die Rhesus positief is.

Via de placenta zullen de antistoffen bij de baby terecht komen, wat kan resulteren in celdood.

Deze afstoting van de baby kan voorkomen worden met een Anti-D behandeling.

Hierbij wordt de moeder bij de eerste zwangerschap een vaccine gegeven dat afkomstig is van donors die zijn gevacinneerd met Rhesus positief bloed.

De moeder krijgt IgG antistoffen die Rhesus positieve bloedcellen van de foetus, die in het bloed van de moeder komen, uitschakelen, voordat het immuunsysteem erbij kan.

De moeder kan op deze manier geen antistoffen tegen de Rhesus positieve baby aanmaken.

Een bijzonder geval van type II hypersensitiviteit reactie is de ziekte van Graves.

Hierbij ontwikkeld het lichaam antistoffen, die binden aan de TSH receptor van schildklier cellen en het daarmee activeren.

Dit had het volgende als gevolg:- Hyperthyreoïdie. - Verlaagde serum TSH.- Verlaagde serum TRH.

Een voorbeeld van type III hypersensitiviteit is systemic lupus erythematosus (SLE).

SLE is een auto-immuun ziekte, waarbij het lichaam geen onderscheid meer kan maken tussen antigenen en lichaamseigen weefsel.

Het immuunsysteem begint dan het lichaam zelf aan te vallen.

Eigenschappen van cytokinen:- Eiwitten- Laag moleculair gewicht (10-40 kD)- Bindt aan een receptor op een cel die het zelf heeft gemaakt of een andere cel.- Binding aan een receptor triggered een signaal.- Signaal resulteert in een ander expressie patroon van genen.

De effecten van cytokinen zijn:- Celgroei- Differentiatie- Celdood- Zorgt ervoor dat cellen niet meer reageren op andere cytokinen/cellen.- Zorgt ervoor dat cellen wel reageren op andere cytokinen/cellen.- Induceert secretie van andere cytokinen.

Pleoitropy Cytokine kan invloed hebben op meer dan één celtype (IL-4).Redundancy Meer dan een cytokine kan hetzelfde doen (IL-4, IL-13).

Synergy Twee of meer cytokinen werken samen om een effect te creeeren, dat anders is groter is dan wat de cytokinen apart kunnen verwezenlijken (IL-12 en IL-8).

Antagonism Twee of meer cytokinen werken tegen elkaar in (IL-4 en IFN- ).γ

Effecten van cytokinen op hun target cel:

College 14 – Tolerance & Autoimmunity

Immune mediated disease Adaptieve immuunsysteem valt lichaamseigen cellen aan.

Er zijn ontzettend veel verschillende soorten pathogenen.

Als compensatie maken B en T cellen random antigen receptoren aan.

Deze antigen receptoren moeten het verschil kunnen zien tussen gevaarlijke en ongevaarlijke stoffen.

In de medulla van de thymus worden de meeste zelf reagerende T cellen gedood.

Alleen de T cellen die niet zelf reagerend zijn overleven Negatieve selectie.

Alle zelf antigenen zijn aanwezig in de medulla, of eigenlijk de epitopen hiervan.

Dit wordt gedaan dankzij de transcriptie factor AIRE in MECs en DCs.

Daarna verlaten de T cellen de thymus en gaan ze naar de perifere weefsels.

Hier ontwikkelen ze perifere tolerantie.

De perifere Treg cellen controleren perifere tolerantie.

Dit doen ze door het uitscheiden van:

- IL-10- TGF-β

Hierdoor onderdrukken ze de naïeve T cellen.

Ook B cellen moeten tolerantie ontwikkelen voor lichaamseigen stoffen, maar dit selectie proces is minder streng dan bij B cellen.

Immature B cells met BCRs die niet zelf antigenen herkennen, gaan de perifere weefsels in en ontwikkelen tot volwassen B cellen.

Wanneer ze wel zelf antigenen herkennen, hebben ze nog een korte tijd om nieuwe BCRs te vormen, die niet reactief zijn, via receptor editing. Als dit nog niet werkt, gaat de immature B cell dood.

Als een immature B cel oplosbare zelf antigenen herkent in het beenmerg, kan het een anergic B cell worden, die ongevoelig is voor stimulatie.

Het systeem van tolerantie kan ook worden beïnvloed door het weefsel micromilieu.

Een voorbeeld hiervan is bij zwangerschap.

De foetus zal dan ontsteking-onderdrukkende mediatoren uitscheiden.

Auto-immuunziekten kunnen ontstaan door de tolerantie te breken, die ontstaat in de thymus en perifere weefsels.

Dit komt door een aantal factoren:

- Auto-immuniteit- Genen- Infectie

De auto-immuunziekten kunnen in twee groepen worden geclassificeerd:- Orgaan specifiek • Immuun reactie op antigenen is uniek voor een enkel orgaan of

klier. • Manifestaties zijn voor een groot deel gelimiteerd tot een enkel orgaan.

- Systemisch • Immuun reactie op een grote aantal van target antigenen. • Betreft een aantal organen en weefsels.

Voorbeelden van orgaan specifieke auto-immuunziekten:- Hashimoto’s thyreoiditis- Grave’s disease- Myasthenia gravis- Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)- pemphigus vulgaris

Voorbeelden van systemische auto-immuunziekten:- Systemic lupus erythematosus (SLE)- Rheumatoid arthritis- Multiple sclerosis

Auto-immuunziekten zijn ziekten die betrekken tot drie typen hypersensitiviteit reacties:- Type II Antibody-mediated- Type III Immune complex mediated- Type IV DTH reactie, T cell mediated

* Vaak is een auto-immuunziekte een combinatie van meerdere typen hypersensitiviteit reacties.

Pathogenese van SLE verloopt in de volgende stappen:1. In perifere weefsels vindt celdood plaats, waarbij DNA en nucleaire eiwitten vrijkomen in het ECM.2. De dode cellen worden niet voldoende opgeruimd.

3. Dendritische cellen zien deze moleculen en presenteren deze op het MHC in secundaire lymfoïde weefsels. 4. Naïeve T cellen worden door deze dendritische cellen geactiveerd.5. Geactiveerde T cellen stimuleren Anti-DNA B cellen om anti-DNA antilichamen te produceren en uit te scheiden.6. Deze antilichamen maken antilichaam-eiwit complexen.7. Complexen binden aan oppervlakten van bloedvaten en zorgen voor schade.

Pathogenese van Type I (insulin-dependent) diabetes verloopt in de volgende stappen:1. Het lichaam wordt mogelijk geïnfecteerd of er is een genetische predispositie.

2. Dendritische cellen activeren CD4 T cellen.3. De TCR van de CD4 T cellen wordt cross-reactive voor cel peptiden.β4. Vervolgens maken de CD4 T cellen de CD8 T cellen ook cross-reactieve voor de peptiden van cellen.β5. Zowel CD4 T cellen en CD8 T cellen gaan vanuit de lymfeknopen naar de eilandjes van Langerhans.6. Geactiveerd CD4 T cellen scheiden IFN- dat macrofagen activeren, die vervolgens γ zorgen voor chronische ontsteking, weefselschade en verlies van cellen.β7. Cytotoxische CD8 T cellen doden zorgen ervoor dat cellen apoptose ondergaan.β

Pathogenese van multiple sclerose verloopt in de volgende stappen:

1. Oligodendrocyten in het centrale zenuw stelsel (CNS) produceren myeline, waarvan de basis eenheid myelin basic protein (MBP) is.2. Dendritische cellen fagocyteren dit en presenteren dit op hun MHC.3. Dendritische cel gaat naar secundaire lymfoïde weefsel, waar het MBP peptide presenteert aan CD4 T cellen.4. Geactiveerde Anti-BMP CD4 T cel stimuleert CD8 T cellen en B cellen.5. - Anti-BMP CD4 T cel activeert macrofagen in het CNS, die zorgen voor chronische ontstekingen. - Geactiveerde anti-BMP cytotoxische T cellen vallen de myeline sheats aan, dat vervolgens zorgt voor schade aan zenuwverbindingen. - Anti-BMP B cellen produceren antilichamen tegen de myeline sheats.

Er is een sterk bewijs dat HLA en auto-immuniteit aan elkaar zijn gekoppeld.

Onderzoek hieraan is mogelijk met tweeling en familie studies.