Voordelen Consequenties Sanja Stanojevic Janet Stocks · 2015. 7. 21. · Afbeelden van de...

GLI-2012 referentiewaarden voor de spirometrie 1

GLI-2012 referentiewaardenvoor de spirometrievoor alle leeftijden

VoordelenConsequenties

Philip H. QuanjerSanja Stanojevic

Janet StocksTim J. Cole


Interpretatie van spirometrische gegevens

Philip H. QuanjerInleiding

In de 4 jaren waarin het Global Lung Func-tion Initiative (GLI) zijn taak volbracht werd, met steun van zes grote internationa-

le organisaties op het gebied van longziekten, een groot samenwerkingsverband opgebouwd dat de hele wereld omspande. Leden van dat netwerk waren clinici, onderzoekers, technisch analisten, computerdeskundigen en fabrikan-ten. Het doel was om voorpsellingsformules voor de spirometrie af te leiden voor zoveel mogelijk etnische groepen, en het leeftijdsbe-reid van peuter tot bejaarde. Dankzij niet eer-der vertoonde internationale samenwerking werd door ongeveer 70 centra en organisaties tienduizenden meetgegevens ter beschikking gesteld. De samengevoegde gegevens werden met en moderne statistische technieken bewerkt en leidden tot de GLI-2012 voorspellingsformules. Hier bespreken wij kort de de belangrijkste resultaten die eerder werden gepre-senteerd in internationale bijeenkomsten en in gedrukte vorm.

Historische achtergrond

De introductie van het gebruik van de spirometer door Hutchinson in 1846 [1] bleef lange tijd zonder klinische toepassing. Voor zover klinisch toegepast ging het vooral om de bepaling van de “vitale” capaciteit (VC), op grond van huidige terminologie de langzaam uitgevoerde expira-toire vitale capaciteit (EVC). Figuur 1 toont de onderverde-ling van de totale longcapaciteit in EVC and residuaal vo-lume uit Hutchinson’s publicatie. Het is met name door het werk van de Franse onderzoekers Tiffeneau en Pinelli [2] een eeuw later dat het spirometrische onderzoek uitgroeide tot de huidige norm, waarbij het geforceerde expiratoire vo-lume in 1 seconde (FEV1) en de inspiratoire of geforceerde expiratoire VC (IVC resp. FVC) de diagnostische mijlpalen vormen. De geschiedenis van het spirometrische onder-zoek is door Yernault in een zeer leesbaar artikel gedocu-menteerd [3].

Een belangrijk probleem is dat resultaten van spirometrisch onderzoek sterk worden bepaald door de medewerking van de onderzochte, en door technische factoren; onderzoek moet dus volgens een strikt protocol worden uitgevoerd. De eerste poging om tot standaardisering van spirome-trisch onderzoek te komen leidde in 1960 tot een rapport van de Europese Gemeenschap voor Kolen en Staal (EGKS) [4]. Reeds in 1971 verscheen hiervan een vernieuwde ver-sie [5], dat ook voorspelde waarden voor spirometrische indices, residuaal volume, totale longcapaciteit en functi-onele residuale capaciteit bevatte. Enkele jaren later werd

in de Verenigde Staten standaardisering, die zich aanvan-kelijk beperkte tot spirometrisch onderzoek, ter hand ge-nomen [6-7]. Door snelle technologische ontwikkelingen, sterk toegenomen inzicht in de pathofysiologie van long-ziekten, en de uitbreiding van het arsenaal van longfunctie-metingen, was een revisie van het EGKS rapport al spoedig noodzakelijk [8]. Daarna werden in de Verenigde Staten en Europa aangepaste aanbevelingen voor de standaardisering van het onderzoek gedaan; in Amerika beperkte dit zich tot de spirometrie, de Europese aanbevelingen hadden betrek-king op een breed palet van longfunctietechnieken, en wer-den steeds vergezeld van referentiewaarden [9-11].

Referentiewaarden

De oorspronkelijke referentiewaarden van de EGKS wa-ren gebaseerd op mannen werkzaam in kolenmijnen en de staalindustrie. Het was geen gezelschap dat representatief was voor de bevolking, en de voorspelde waarden werden in de praktijk als te hoog ervaren. Ofschoon er geen vrou-wen waren onderzocht, waren er voor hen wel voorspelde waarden, nl. 80% van die voor mannen. In 1983 werd geen financiële steun van de EGKS verkregen om nieuw onder-zoek uit te voeren. Teneinde de technische aanbevelingen toch te vergezellen van voorspelde waarden, en omdat er geen materiaal beschikbaar was dat met geschikte me-thoden was verzameld, werd in arren moede besloten de techniek te gebruiken die Polgar [12] had toegepast voor het afleiden van referentiewaarden voor de kinderleeftijd. Daarbij werden, op basis van door verschillende onder-zoekers gepubliceerde formules, aan de hand van leeftijd, lengte en geslacht voorspelde waarden gegenereerd en deze gegevens gebruikt om een nieuwe formule af te leiden. Aan

Fig. 1 - Onderverdeling van de totale longcapaciteit volgens Hutchinson (1846).


deze procedure kleven grote bezwaren, maar de resulteren-de referentiewaarden vonden vrijwel zonder kritiek grote ingang.

Een voor de EGKS commissie niet beschikbaar alternatief voor een nieuwe studie was het samenvoegen van eerder uitgevoerde onderzoeken van goede kwaliteit, om daarmee nieuwe referentievergelijkingen af te leiden. Deze metho-diek werd voor het eerst toegepast [13] op 6 gegevensbe-standen van kinderen. In deze studie kon worden aange-toond dat de referentiewaarden geldig waren voor 5 van de 6 bestanden; het zesde bestand had afwijkende waarden ten gevolge van een technisch mankement. Hiermee was deze methodiek gevalideerd, hetgeen leidde tot de aanbeveling aan American Thoracic Society (ATS) en European Respi-ratory Society (ERS) om met dezelfde benadering referen-tiewaarden voor grote groepen van verschillende leeftijd af te leiden [13].

In 2005 werd de Europese traditie om standaardiserings-rapporten te vergezellen van passende voorspelde waarden verbroken: een ATS/ERS commisie [14] deed aanbeveling-en voor de Verenigde Staten en Canada, de rest van de wereld werd geacht zelf een oplossing te vinden. In 2006 besloot PQ, na rijp beraad, in de lacune te voorzien, en een zo groot mogelijk leeftijdsbereik en verschillende etnische groepen te dekken. In 2008 begon PQ een publicatie te schrijven gebaseerd op ruim 30.000 gegevens verkregen uit alle windstreken, maar liet zich overhalen om hiermee te wachten en toe te treden tot een ERS werkgroep, die vervol-gens in 2010 de status van “Task Force” kreeg met steun van 6 grote internationale organisaties [15]. In 2008 verscheen ook de publicatie van Stanojevic [16], baanbrekend omdat voor het eerst op basis van een nieuwe methodiek voorspel-

Fig. 2 - Het “Analytical Team” van het “Global Lung Function Initiative”. Van links naar rechts: Prof. Tim Cole, Prof. Janet Stocks, mijzelf, Sanja Stanojevic.

Fig. 3 - Voorspelde waarden voor FEV1 bij blanke mannen. Ontleend aan software verkrijgbaar via www.spirxpert.com/GOLD.html.

de waarden voor de spirometrie bij gezonde blanken van 3-80 jaar werden afgeleid; hierbij was, net als in [13], ge-bruik gemaakt van samengevoegde gegevensbestanden.

Het samenwerken in de groep die het “Global Lung Functi-on Initiative” [15] genoemd zou worden was een voorrecht dankzij de vriendelijke en op wederzijds vertrouwen geba-seerde samenwerking met tientallen groepen over de hele wereld, en de kameraadschappelijke en professionele sa-menwerking met de leden van het “Analytical Team”: Prof. Janet Stocks, Sanja Stanojevic and Prof. Tim Cole (Fig. 2).


Situatie in 2006

Afbeelden van de voorspelde waarde voor FEV1 in blan-ke mannen volgens 30 verschillende auteurs (Fig. 3) illu-streert een zorgwekkende toestand. Bij dezelfde lengte en leeftijd worden verschillen in voorspelde waarde van 1 liter of meer gevonden. De aansluiting van voorspelde waarden voor kinderen en adolescenten op die voor volwassenen is deplorabel slecht. Op grond van deze voorspelde waarden werden wereldwijd diagnoses gesteld! Anno 2006 een vol-strekt onaanvaandbare situatie.

Voorspellingsmodellen

Tot zeer recent werden longfunctie-indices voorspeld met eenvoudige lineaire regressievergelijkingen. De verreweg meest gebruikte modellen hebben de volgende gedaante:

Y = a + b·Lengte + c·Leeftijd + fout (volwassenen) log(Y) = a + b·log(Lengte) + fout (kinderen)

Y is de voorspelde waarde, bijv. FEV1. De “fout”, ook wel residu genoemd, is het verschil tussen gemeten en voor-spelde waarde. Bij bovenstaande lineaire modellen wordt er van uitgegaan dat het residu hetzelfde is bij elke combinatie

Fig. 4 - Verband tussen leeftijd en FEV1 bij 28.690 blanke, gezonde vrou-wen. Een belangrijk deel van de spreiding komt door verschillen in lengte.

Fig. 5 - Verschil tussen gemeten en voorspelde FEV1 bij blanke vrouwen op grond van de voorspellingsformules van EGKS/ERS.

van lengte en leeftijd. Bij kinderen en adolescenten worden de indices meestal logaritmisch getransformeerd, en wordt zelden rekening gehouden met de leeftijd.In fig. 4 is het verband te zien tussen leeftijd en FEV1 bij een groot aantal gezonde vrouwen van 3-95 jaar. Wat opvalt is dat:1 Het verband niet kan worden beschreven met rechte lij-

nen2 De fout is niet constant3 De fout is niet proportioneel met de voorspelde waarde4 Niet-normale verdeling van de fout (van deze figuur niet

af te leiden).

We kunnen de voorspelde waarden voor FEV1 volgens de veel gebruikte EGKS/ERS referentiewaarden uitrekenen voor de vrouwen in fig. 4. Het verschil tussen gemeten en voorspelde waarde (residu) dient, als de voorspelling ideaal past, 0 liter te zijn. Uit figuur 5 blijkt dat er een systematisch verschil is: de gemeten FEV1 is gemiddeld 180 mL groter dan voorspeld. De door EGKS/ERS voorspelde waarde is dus systematisch te laag.

Deze inleiding leidt tot de volgende conclusies:1 Er is een kunstmatige scheiding tussen volwassenen en

kinderen/adolescenten, waardoor bij de overgang naar vol wassen leeftijd de aansluiting in voorspelde waarden slecht is.

2 De modellen passen slecht bij meetgegevens, vooral op de kinderleeftijd.

3 Er zijn grote verschillen tussen voorspellingsformules.

Gebruik van procent voorspelde waarde

Bij het beoordelen van de longfunctie is het in de longen-wereld een wijdverspreide conventie om de gemeten waarde uit te drukken als procent van de voorspelde waarde. Deze gewoonte is waarschijnlijk ontstaan door de aanbeveling van Bates en Christie [17]: “a useful general rule is that a deviation of 20% from the predicted normal value probably is sig-

Fig. 6 - De ondergrens van normaal (LLN) voor FEV1 and FVC uitgedrukt als percentage van de G:LI-2012 voorspelde waarde bij 3-95 jarigen.


nificant”. Daardoor wordt 80% van de voorspelde waarde beschouwd als de “ondergrens van normaal” (LLN). Deze aanbeveling is klakkeloos overgenomen. De regel kan alleen geldig zijn als de spreiding om de voorspelde waarde even-redig is met die voorspelde waarde, dus groot bij een grote, en klein bij een kleine voorspelde waarde. Zoals fig. 4 toont is hiervan geen sprake en leidt het gebruik van %voorspeld onvermijdelijk tot beoordelingsfouten, zoals in talloze pu-blicaties is aangetoond [10,16,18-23]. Sobol schreef hier over [19]: “Nowhere else in medicine is such a naïve view taken of the limit of normal”. In het GLI onderzoek kon worden beschikt over tienduizenden meetgegevens, en kon de LLN nauwkeurig worden vastgelegd (zie later). Uitdruk-ken van LLN als %voorspeld levert het beeld op in figuur 6. De ondergrens komt over een groot leeftijdsbereik duidelijk onder de grens van 80% van voorspeld. We kunnen nagaan bij welk percentage van een gezonde, niet-rokende populatie (25.827 mannen, 31.568 vrouwen) de gemeten FEV1 en FVC lager is dan 80% van de voorspel-de waarde (figuur 7). Duidelijk is dat vanwege de grote be-oordelingsfouten, met name boven de 50 jaar, het gebruik van %voorspeld echt moet worden verlaten.

Global Lungs Initiative: wat is nieuw?

Het in een formule vangen van het niet-lineaire verloop van de longfunctie met de leeftijd is met de standaard lineaire regressietechniek niet mogelijk. Een enkele keer is een op-lossing gevonden door een vergelijking voor kinderen en adolescenten te maken en een voor volwassenen, zie bijv. Hankinson et al. [24]. Voor de kinderleeftijd werd eerder een complexer model gebruikt [13], resp. een groot aantal referentievergelijkingen afgeleid geldig voor één jaartraject [25]. Voor volwassenen werden ook complexere modellen gebruikt waarbij speciale aandacht werd besteed aan het zo goed mogelijk definieren van de LLN [26-27]. Een elegante methode om niet-lineaire curven te beschrijven is door het toevoegen van een “spline”: log(Y) = a + b·log(Lengte) + c·log(Leeftijd) + spline + fout

Fig. 7 - Percentage van gezonde mannen en vrouwen bij wie de gemeten FEV1 of FVC minder is dan 80% voorspeld.

Dit werd eerder toegepast door Pistelli et al. [28-29], maar het statistisch pakket GAMLSS [30], eerder toegepast door Stanojevic et al. [16], levert veel verfijnder mogelijkheden om de longfunctie te modelleren. In de praktijk wordt een spline als functie van de leeftijd toegepast. U kunt zich dit voorstellen als een correctie op de leeftijdscoëfficiënt in bo-venstaande formule: voor elke leeftijd tussen de 3-95 jaar

wordt een leeftijdsspecifieke correctie uitgevoerd (figuur 8). We werken op een logaritmische schaal. Dit betekent dat bij een 20-jarige vrouw de op grond van de lineaire com-ponenten van de vergelijking (coëfficiënten a, b en c) voor-spelde waarde van FEV1 wordt vermenigvuldigd met circa exp(0,19) = 1,21, dus een toename met 21%. Bij een 85-ja-rige vrouw wordt vermenigvuldigd met circa exp(-0,40) = 0,67, een vermindering met 33%. Het verschil tussen de vergelijking zonder en met spline is te zien in figuur 9. De geel-blauwe lijn ontstaat als gebruik wordt gemaakt van de lineaire vergelijking zonder spline. Op de kinderleeftijd lijkt de lijn nog wel redelijk bij de ge-gevens te passen, maar bij volwassenen is daar geen sprake van. De zwarte lijn representeert de formule inclusief spli-ne; nu past de lijn goed bij de metingen.

Fig. 8 - De “spline”, die als functie van de leeftijd een correctie aanbrengt op de leeftijdscoëfficiënt in de regressieformule. We werken met een lo-garitmische schaal.

Fig. 9 - De voorspelde FEV1 zonder dat er een spline wordt gebruikt (geel-groene lijn) past slecht, die waarbij wel een spline is gebruikt (zwar-te lijn) past goed bij de meetgegevens.


FEV1/FVC: een verrassing

Het bewerken van de gegevens voor FEV1/FVC leverde een verrassing op. De voorspelde waarde vertoonde een zeer snelle daling van 3 tot ongeveer 10 jaar, dan een lichte stij-ging to circa 16 jaar, gevolgd door een geleidelijke niet-line-aire daling bij volwassenen (figuur 10). Omdat dit patroon nooit eerder was beschreven was de eer-ste gedachte dat het hier ging om een artefact. Dit zou kun-nen worden veroorzaakt door het bijeenvoegen van zoveel gegevensbestanden. Immers, als een groep veel gegevens heeft bijgedragen van kinderen omstreeks 10 jaar waarbij FEV1/FVC veel lager uitvalt dan bij andere groepen, zou zo’n patroon kunnen ontstaan. Er was echter geen groep met veel kinderen in dat nauwe leeftijdsbereik.

Dat er geen sprake was van een artefact bleek uit het feit, dat hetzelfde patroon werd gevonden bij jongens en meisjes uit 15 verschillende centra, en van verschillende etnische afkomst (figuur 11, [31]). De determinanten van FEV1 en VC zijn niet dezelfde; na de geboorte groeit de vitale ca-paciteit sneller dan de FEV1, en dit patroon wordt tijdelijk omgedraaid tijdens de groeispurt van de adolescent [31].

“Ondergrens van normaal”

In de geneeskunde wordt de onder- en bovengrens van het normale bereik (LLN en ULN) zodanig bepaald dat 2½% van de waarnemingen valt onder resp. boven dat van een gezonde populatie. Dit betekent dat 95% van de gezonde

Fig. 10 - Voorspelde FEV1/FVC bij blanke vrouwen.

Fig. 11 - Gegevens van 15 centra van verschillende etnische groepen ver-toonden allemaal hetzelfde beeld: snelle daling van FEV1/FVC ratio tot begrin groeispurt, daarna lichte stijging gevolgd door daling.

populatie geacht wordt een “normaal” resultaat te heb-ben, 2½% te laag en 2½% te hoog, dus in totaal 5% fout-positieve beoordelin-gen. Spirometrisch onder-zoek bij longaandoeningen levert niet zo zeer een te grote FEV1 en VC op, maar een te kleine waarde. Dat is waarschijnlijk de reden dat in de longgeneeskunde bij spirometrisch onderzoek alleen wordt gewerkt met de LLN die zodanig is gedefinieerd dat 5% van een gezonde bevolking een “te lage” waarde heeft.

Voor het bepalen van die ondergrens zijn er verschillende methoden. Het meest elegant kan de LLN worden bepaald indien er sprake is van een “normale verdeling” van de ge-gevens. Bij zo’n normale verdeling (fig. 12) bevindt 68% van de waarnemingen zich binnen +1 en -1 standaard deviatie (SD), 90% binnen +1,64 en -1,64 SD, 95% binnen +1,96 en -1.96 SD, en 99,7% binnen +3 en -3 SD.

Bij een gezond persoon va riëren spirometrische gege vens met leeftijd, lengte, geslacht en etnische groep. Als we die in rekening hebben gebracht resteert het residu (gemeten - voorspelde waarde). Bij een normale verdeling is het ge-middelde van het residu 0. Delen van het residu door de standaard deviatie (SD) van dit residu {(gemeten - voor-speld)/SD} levert een dimensieloos getal op, de z-score. Bij een normale distributie is het gemiddelde van al die z-sco-res 0 en de spreiding 1 (fig. 12).

De SD (variatiecoëfficiënt: CoV) va-rieert met de leeftijd [16,23]. De CoV moet dus zodanig worden gemodel-leerd dat we een normale verdeling krijgen onafhankelijk van de leeftijd. Ook hier kan van een spline gebruik

Fig. 12 - Relatie tussen standaard deviatie en percentage gegevens onder de curve bij een normale verdeling.

Fig. 13 - De variatiecoëfficiënt voor FEV1 bij gezonde blanke vrouwen va-rieert sterk met de leeftijd.


worden gemaakt om optimaal te modelleren:

log(CoV) = a + b·log(Leeftijd) + spline

De variatiecoëfficiënt voor FEV1 bij blanke vrouwen vari-eert tussen 12½% en 25% (fig. 13). Wat betekent dit voor de LLN? Op de leeftijd van 3, 20 en 80 jaar is de CoV on-geveerd 16%, 12½% en 21%. De LLN wordt bepaald door

waarnemingen die 1,64 maal de CoV onder de voorspelde waarde liggen. De LLN voor FEV1 bij een 3, 20 en 80 jarige gezonde blanke vrouw is dus 74%, 80% en 66% van de voor-spelde waarde. Eens te meer een reden om géén gebruik te maken van een vaste ondergrens van 80% voorspeld.

Om dit punt wat duidelijker te maken kunnen we de voor-spelde waarde en de LLN voor FEV1 bij blanke vrouwen projecteren als functie van de leeftijd (fig. 14). Als we daarin 80% van de voorspelde waarde tekenen, dan is vooral bij

volwassenen duidelijk dat deze lijn steeds verder in het nor-male gebied belandt, zodat het aantal fout-positieve beoor-delingen van meetresultaten progressief zal toenemen. Zoals boven uitgelegd moet de gevolgde procedure lei-den tot een normale verdeling van de residuen, zodat de z-scores een gemiddelde 0 hebben en spreiding 1. Figuur 15 toont aan dat het statistische programma GAMLSS inder-daad zo’n normale verdeling tot stand brengt. De voordelen hiervan zijn enorm: de z-score is volledig onafhankelijk van leeftijd, lengte en geslacht. Is de z-score behorend bij een

Fig. 14 - Voorspelde FEV1 bij gezonde blanke vrouwen, LLN en 80% voor-speld als functie van de leeftijd.

Fig. 15 - Verdeling van z-scores voor FEV1 bij gezonde blanke vrouwen.

meting -1,64, dan betekent dit bij man, vrouw, kind of vol-wassene dat de gemeten grootheid zich bevindt op het 5de percentiel; bij longfunctiemetingen is dit de LLN.

Etniciteit

Het is bekend dat de longfunctie verschilt tussen etnische groepen. In het verleden werd met etnische correcties ge-werkt, waarbij de longfunctie van bijv. zwarte Afrikanen berekend werd als circa 15% lager dan van blanken. Deze “correctiefactor” was proefondervindelijk bepaald bij vol-wassenen. Het Global Lung Function Initiative beschikte over longfunctiegegevens van 3-95 jarigen van diverse et-nische origine, zodat etnische verschillen fundamenteler konden worden geanalyseerd. Fig. 16 toont een belangrijke waarneming: met uitzondering van zuid-oost Aziatische vrouwen (zuidelijk China, Thailand), is de FEV1/FVC ratio dezelfde. Dat betekent dat verschillen in FEV1 en FVC tus-sen etnische groepen proportioneel zijn, en onafhankelijk van de leeftijd. Dit is ook wel begrijpelijk. Immers, alle et-nische groepen behoren tot Homo sapiens, zoogdieren met subgroepen die zich aan lokale omstandigheden hebben aangepast en een verschillende socio-economische achter-grond hebben. In miljoenen jaren van evolutie zijn zoog-dieren uitgerust met een longontwerp dat kleine en grote dieren in staat stelt optimaal te functioneren onder allerlei omstandigheden [32]. Verschillen tussen etnische groepen zijn dus niets anders dan schaalverschillen. Maar dat maakt het mogelijk om deze proportionele verschillen in ons mo-del voor voorspelde waarden van de longfunctie in te bou-wen, en wel als volgt:

log(Y) = a + b·log(Lengte) + c·log(Leeftijd) + d·Etn + spline + fout

Etniciteit is nu een co-factor geworden. We werken met een logaritmische schaal. De coefficiënt d voor FEV1 bij zwarte vrouwen is -0.14835. Dit betekent dat de FEV1 van zwarte vrouwen exp(-0.14835) = 0.86 maal zo groot is als van blan-ke vrouwen, dus 14% lager. We hebben nu een belangrijke vereenvoudiging aange-bracht doordat alle etnische groepen in één en dezelfde ver-gelijking kunnen worden ondergebracht. Daarmee zijn niet alle problemen. Er blijken namelijk verschillen te zijn in de variabiliteit van de metingen. Dit betekent dat het eerder

Fig. 16 - FEV1/FVC ratio bij gezonde vrouwen van verschillende etnische origine.


getoonde model voor de variatiecoëfficiënt moet worden aangepast, als volgt:

log(CoV) = a + b·log(Leeftijd) + d·Etn + spline

De FEV1/FVC ratio is de belangrijkste index voor de aan-wezigheid van pathologische luchtwegobstructie. Ofschoon de voorspelde waarden nauwelijks etnische verschillen to-nen, verschilt de LLN duidelijk voor verschillende etnische groepen (fig. 17). Door de GOLD groep werd bedacht dat het te ingewikkeld was om een LLN voor de FEV1/FVC ra-tio te berekenen, en dat het veel eenvoudiger was om een LLN van 0,70 aan te houden. Er is al veel kritiek gepubli-ceerd over de onwetenschappelijke benadering en het ont-breken van enige aanwijzing dat aldus obstructieve long-ziekten goed kunnen worden gediagnostiseerd. Zie bijv. een Open Brief, ondertekend door een groot aantal voor-aanstaande onderzoekers en clinici [33]. Wat figuur 17 ook toont is dat op basis van de GOLD aanbeveling gevonden kan worden dat COPD minder prevalent is bij Oost-Azi-aten, die immers op latere leeftijd dan zwarten en blanken een LLN hebben die kleiner is dat 0,70.

Nogmaals de “ondergrens van normaal”

Er bestaat geen twijfel over dat de verdeling van longfunctie-indi-ces van gezonden en mensen met longpathologie overlapt. Het is dus gewaagd om op grond van het feit dat een meetresultaat > LLN pa-thologie uit te sluiten; vanzelfspre-kend leggen klinische bevindingen gewicht in de schaal. Er is daar-om gesuggereerd dat bij mensen bij wie FEV1/FVC < 0,70 maar > LLN, dus in het normale bereik, er toch sprake is van longpathologie. Aanwijzingen hiervoor ontbre-ken. Echter, indien deze mensen bij longitudinaal onderzoek toch ziekteverschijnselen gaan tonen,

zou er steun voor deze redenering zijn. Die steun is er niet, want bij longitudinaal onderzoek is het vol-gende gevonden:

GOLD stadium 1 (FEV1/FVC > LLN & FEV1 > 80%) gaat bij klach-tenvrije mensen niet gepaard met• voortijdig overlijden [34-38]• Geen versnelde daling FEV1, ontwikkeling van respira-

toire symptomen, beroep op zorg, afgenomen “quality of life” [39]

FEV1/FVC < LLN gaat wel gepaard met• Voortijdig overlijden [35,40]• Ontwikkeling van respiratoire symptomen [41]

Conclusie: De GOLD aanbeveling is on wetenschappelijk, niet klinisch gevalideerd, en het gebruik van FEV1/FVC < 0,70 als criterium om luchtwegobstructie vast te stellen moet in verband met de zeer aanzienlijke overdiagnostiek bij ouderen en onderdiagnostiek bij jongeren [33] ten sterk-ste worden ontraden.

Fig. 17 - Voorspelde FEV1/FVC ratio en ondergrens van normaal (LLN) bij gezonde vrouwen van verschillende etnische origine.

Fig. 18 - Cumulatieve frequentie distributio van de z-score voor FEV1 voor gezonde, niet-rokende blanke en zware ratio vrouwen.

Fig. 19 - Er is circadiane en seizoensgebonden ritmiek in het niveau van de longfunctie. Hier bepaald bij een gewone populatie die om de 3 jaar, tot een maximum van 12 jaar, werd onderzocht.


Etniciteit en z-score

Het kan geen kwaad om het grote voordeel van het gebruik van de z-score vanuit een ander oogpunt toe te lichten. Als men in fig. 15 van links naar rechts gaat en het cumulatieve percentage van de populatie op de Y-as zet, verkrijgt men fig. 18. De schaal loopt van 0 (0 personen) tot 1 (alle per-sonen, 100% van de populatie). De cumulatieve frequentie-verdeling van blanke vrouwen is niet te onderscheiden van die van zwarte vrouwen. Dit illustreert ten overvloede dat de z-score op precies dezelfde wijze kan worden geïnterpre-teerd bij verschillende etnische groepen.

Interpretatie van meetgegevens

Een longfunctiemeting levert een eenmalig resultaat. Dit hangt niet alleen af van de aan- of afwezigheid van ziekte, maar ook van het uur van meting, dagelijkse en seizoensge-bonden variaties (fig. 19). Met zulke spontane variabiliteit moet rekening worden gehouden bij de interpretatie van meetgegevens [42].

De manier waarop resultaten van spirometrisch onderzoek worden gepresenteerd draagt er gewoonlijk toe bij om de interpretatie daarvan voor de niet-routinier moeilijk zo niet ondoorgrondelijk te maken: gemeten waarden van FEV1, FVC, FEV1/FVC en vaak nog veel andere indices, al dan niet voor en na bronchusverwijding, voorspelde waarden, ondergrenzen, procent voorspeld: het gaat al gauw om ver over de 10 getallen. Heel onoverzichtelijk. Veel beter is het om gebruik te maken van pictogrammen waarbij z-scores worden afgebeeld en door kleuren wordt aangegeven wat buiten het normale bereik valt (fig. 20 en 21).

Vergelijking van voorspelde waarden

Kinderartsen in Nederland gebruiken vrijwel uitsluitend de voorspelde waarden voor spirometrie van Zapletal [43]. Zij zijn gebaseerd op zeer weinig kinderen (101 jongens en meisjes), en in de formules wordt alleen rekening gehouden met de lengte, niet met de leeftijd (6-17 jaar). In andere landen cworden voorspelde waarden volgens Polgar [12], Knudson [44], Quanjer [13], Rosenthal [45], Wang [46] en

Fig. 20 - De grote veelheid van getallen maakt de interpretatie van longfunctiegegevens onoverzichtelijk. Door gebruik te maken van pictogrammen (rechts onder) is beoordeling in een oogopslag mogelijk.

Fig, 21 - Verband tussen z-score en percentiel, en het gebruik daarvan bij de interpretatie van meetgegevens via een pictogram.


Hankinson [24] vaak gebruikt. De vergelijking van Stano-jevic [16] past redelijk tot goed, die van Zapletal slecht bij een populatie gezonde kinderen (fig. 22). Toepassing van voorspelde waarden voor FEV1/FVC volgens GLI-2012 en Zapletal op gegevens van jongens en meisjes behandeld in het Children’s Hospital of Pittsburgh, toonden met name verschillen in de prevalentie van luchtwegobstructie bij jon-gens, minder bij meisjes (tabel 1). Bij volwassenen (fig. 23) zijn de FEV1/FVC ratios vol-gens EGKS/ERS [10] en NHANES [24] verschillend van die van GLI-2012 [23]. Dit komt grotendeels doordat bij GLI-

2012 rekening wordt gehouden met het feit dat de ratio kleiner is naarmate de persoon groter is, terwijl bij de twee andere vergelijkingen alleen maar rekening wordt gehou-

Fig. 22 - Vergelijking van voorspelde waarden voor FEV1 en FVC bij jongens en meisjes volgens GLI-2012 [23], Zapletal [43] en Stanojevic [16].

Fig. 23 - Vergelijking van voorspelde waarden voor FEV1/FVC ratio bij vrouwen en mannen volgens GLI-2012 [23], EGKS/ERS [10] en NHANES [24].

Tabel 1 - Prevalentie van luchtwegobstructie volgens GLI-2012 of Zapletal.

FEV1/FVC < LLN

Jongens(n = 2492)

Meisjes(n= 2072)

Quanjer GLI-2012 15,0% 14,0%

Zapletal 23,1% 10,9%


Fig. 24 - Vergelijking van voorspelde waarden voor FEV1, en FVC bij gezonde volwassenen volgens GLI-2012 [23], EGKS/ERS [10] en NHANES [24].

Fig. 25 - Leeftijdsverdeling van patiënten (Australië, Polen).

Fig. 26 - Percentage patiënten met luchtwegobstructie (FEV1/FVC < LLN) op basis van GLI-2012 [23] en NHANES [24] voorspelde waarden.

den met de leeftijd. De voorspelde waarden voor FEV1 en FVC volgens NHANES komen goed overeen met die van GLI-2012, die volgens EGKS/ERS zijn duidelijk te laag (fig. 24). De EGKS/ERS voorspelde waarden, op grote schaal in gebruik in Europa, dienen dus te worden verlaten. Gegevens van patiënten uit twee ziekenhuizen in Austra-lië en een ziekenhuis in Polen (fig. 25) toonden het volgen-de beeld (fig. 26). Er is goede overeenstemming in de preva-lentie van luchtwegobstructie bij toepassing van GLI-2012 en NHANES voorspellingen, ofschoon NHANES bij vrou-wen tot een systematisch iets hogere prevalentie leidt. De EGKS/ERS voorspelde waarden (fig. 27) leiden tot een wat lagere prevalentie van luchtwegobstructie bij mannen tot 60 jaar, en bij jonge vrouwen. In het algemeen gaat het om


vrij beperkte verschillen, zodat er voor de klinische praktijk geen grote veranderingen hoeven te worden verwacht in de diagnostiek van luchtwegobstructie. Zoals eerder uitgelegd wordt GOLD stadium 1 niet als een longziekte beschouwd. Daarom is de analyse beperkt tot stadium 2-4 (fig. 27).De prevalentie van GOLD stadia 2-4 vertoont het uit de li-teratuur bekende patroon voor GOLD stadium 1 (fig. 28): onderdiagnostiek (~20%) van luchtwegobstructie tot circa 55-60 jaar, en overdiagnostiek (~20%) boven die leeftijd. Deze percentages komen overeen met die uit een ander on-derzoek van klinische patiënten [47]. Dit geeft aan dat er zelfs bij de diagnose van GOLD stadium 2 een bias insluipt.

Fig. 28 - Percentage patiënten met luchtwegobstructie (FEV1/FVC < LLN) op basis van GLI-2012 voorspelde waarden, of met GOLD stadium 2.

Deze is mede een gevolg van het feit dat een criterium is dat FEV1 kleiner moet zijn dan 80% van de voorspelde waarde. We hebben immers gezien dat niet alleen FEV1/FVC < 0,70 (fig. 17), maar ook FEV1 < 80% tot een sterke leeftijdsbias leidt (fig. 6, 7 en 14).

Restrictief patroon

In 1991 suggereerde een ATS-commissie dat het mogelijk was om een restrictief defect, een aandoening waarbij de to-tale longcapaciteit te klein is, op het spoor te komen op basis

Fig. 29 - Percentage patiënten met een spirometrisch “restrictief patroon”: te klein VC maar normale of hoge FEV1/FVC ratio.

Fig. 27 - Percentage patiënten met luchtwegobstructie (FEV1/FVC < LLN) op basis van GLI-2012 [23] en EGKS/ERS [10] voorspelde waarden.


van een te lage VC maar normale of hoge FEV1/FVC ratio: restrictief patroon [21]. Sinds die tijd wordt een restrictief patroon regelmatig in de literatuur vermeld en blijkbaar als klinisch relevant patroon beschouwd. De prevalentie hier-van in de Australisch-Poolse patiëntenpopulatie (fig. 25) varieert met de leeftijd tussen 5 en 20% (fig. 29); boven de 80 jaar is het aantal waarnemingen erg klein, zodat aan het patroon na 80 jaar geen betekenis moet worden toegekend. De verschillen bij gebruik van de drie sets voorspellingen zijn aanzienlijk. Het algemene patroon is dat GLI-2012 leidt tot een toename van de prevalentie van een restrictief patroon ten opzichte van EGKS/ERS en NHANES. Dat is zorgwekkend, want het kan aanleiding geven tot een toe-name van het aantal aanvragen om de totale longcapaciteit te bepalen, en daarmee tot een toename van de kosten van gezondheidszorg. Er is immers bekend dat dit spirome-trisch patroon een heel lage sensitiviteit heeft voor het cor-rect diagnostiseren van longrestrictie: in de kliniek 50% of minder [48-50]. Het patroon wordt zeer vaak veroorzaakt door een onvoldoende goed uitgevoerd VC manoeuvre. In een gewone bevolking is longrestrictie zeldzaam, zodat in de huisartsenpraktijk dit spirometrisch patroon het beste kan worden genegeerd. In het algemeen is het beter om dit patroon voor kennisgeving aan te nemen tenzij er klinische aanwijzingen zijn (longresectie, sterke kyphoscoliose, etc.) voor een restrictief syndroom en documentering hiervan tot klinisch relevant beleid leidt. Het algemene beleid zou moeten zijn: “behandel de patient, niet de getallen”.

Lengte en leeftijd

Lengte De lengte moet worden gemeten, want de lengte die ie-

mand bij navraag zelf meldt is onbetrouwbaar. Het ver-schil met de gemeten lengte kan tot 6,9 cm bedragen, met name bij ouderen [51-56]. De FEV1 en FVC zijn een functie van lengtek, waarbij k ~ 2,2. Bij een kind met een lengte van 110 cm, of een volwassene met een lengte van 180 cm, leidt een fout van 1 cm tot een fout in de voor-spelde longfunctie-index van 2% resp. 1,2%. De leng-te moet dus niet alleen worden gemeten, en de meetlat moet elk jaar worden gecalibreerd; voor het berekenen van voorspelde waarde dient de lengte met 1 cijfer achter de komma te worden ingevoerd [23, 57].

Leeftijd Het effect van een fout in de leeftijd op de voorspel-

de waarde is niet eenvoudig te berekenen doordat de leeftijdscoëfficiënt met de leeftijd varieert door de toe-

gevoegde spline. Wordt de leeftijd door het afronden systematisch bijv. 0,75 jaar te laag genoteerd, dan is de procentuele fout in de voorspelde waarde als in tabel 2. De fouten zijn leeftijdsafhankelijk en het grootst op de kinderleeftijd. Bij het berekenen van voorspelde waarden dient de leeftijd dus met tenminste 1 decimaal te worden ingevoerd [23, 57].

Validatie

De referentiewaarden zijn in 2 studies gevalideerd [58-59].

Software

Er staan twee soorten software gratis ter beschikking om de Quanjer GLI-2012 voorspelde waarden voor spirometrie mee toe te passen:

1 Software om voorspelde waarden te berekenen. Deze is beschikbaar als programma voor Windows syste-

men, maar ook als Excel spreadsheet.2 Software om grote bestanden om te zetten zodat voorspel-

de waarde, LLN en z-score beschikbaar komen. Ook deze is aanwezig als programma geschikt voor Windows syste-men, en als Excel spreadsheet.

Deze software is te verkrijgen via software

Daarnaast hebben veel spirometerproducenten de GLI-2012 formules geïmplementeerd in hun software, of zijn bezig dat te doen. Informatie hierover is te krijgen via

fabrikanten

Flows

Sommigen vragen zich af waarom er geen voorspelde waar-den voor instantane flows, zoals FEF50, zijn gepubliceerd. Van deze flows is nooit aangetoond dat zij toegevoegde waarde hebben als men reeds beschikt over FEV1 en VC. Zij worden niet zelden beschouwd als index voor “small air-ways disease”, een syndroom dat geacht wordt op te treden zonder dat grote luchtwegen bij spirometrisch onderzoek aantoonbare pathologie vertonen; hiertegen werd al in 1991 stelling genomen [21]. Ook is de variatiecoëfficiënt van de voorstelde waarde zeer hoog, hetgeen mede verklaart waar-om deze indices voor diagnostische doeleinden van uiterst beperkte waarde zijn. Gegevens voor en na bronchusverwij-ding zijn niet vergelijkbaar als er een verandering in de FVC optreedt, noch bij spontane variaties in de FVC. In overeen-stemming hiermee wordt in standaardiseringsadviezen het gebruik van deze flows voor diagnostische doeleinden niet geadviseerd en maken zij geen deel uit van diagnostische schemas [10,14,21,60]. In de kindergeneeskunde wordt nog veel gebruik ge-maakt van instantane flows. Op speciaal verzoek zijn daar-om aan de GLI-2012 vergelijkingen voorspelde waarden voor FEF75% en FEF25-75% toegevoegd. Inmiddels is echter gebleken dat deze twee indices voor de klinische praktijk

Tabel 2 - Het afronden van de leeftijd met 0,75 jaar leidt tot niet verwaarloosbare fouten in de voorspelde waarden.

Mannen VrouwenLeeftijd

(afgerond)FEV1

% foutFVC

% foutFEV1

% foutFVC

%fout3 vs 3,75 -2,8 -3,4 -2,9 -3,6

10 vs 10,75 -1,3 -1,4 -2,6 -2,715 vs 15,75 -3,4 -2,9 -3,4 -2,950 vs 50,75 +0,4 +0,4 +0,6 +0,7

http://www.ers-education.org/guidelines/global-lung-function-initiative/tools.aspx

http://www.ers-education.org/guidelines/global-lung-function-initiative/manufacturers.aspx


geen informatie aandragen die niet aanwezig is in FEV1, FVC en FEV1/FVC [61].

Transfer factor

Door de GLI groep wordt gewerkt aan het afleiden van voorspelde waarden voor de transfer factor. Een groep on-der leiding van Brian Graham en Graham Hall heeft daar-toe “task force status” gekregen van de ATS. Transfer factor van de long wordt ook wel diffusiecapa-citeit van de long genoemd. De long diffundeert echter niet. Ook is het gemeten resultaat geen capaciteit, want bijv. tij-dens inspanning is de overdracht (“transfer”) van O2 of CO via de long veel groter dan tijdens rust . Transfer factor is daarom een betere benaming.

Longvolumes

Er bestaan op dit moment geen plannen om nieuwe refe-rentievergelijkingen voor longvolumes (RV, TLC, FRC) af te leiden. Dat hangt o.m. samen met het feit dat er zo veel verschillende technieken zijn om deze volumes te meten, en er zo weinig onderzoeken van gezonde personen beschik-baar zijn. Daarnaast menen velen dat bepaling van long-volumes voor de klinische praktijk van beperkte waarde is.

Conclusies

1 De studie van het Global Lung Function Initiative is ge-baseerd op een zeer grote, representatieve steekproef uit de bevolking.

2 De aanbevelingen zijn aanvaard door 6 grote internati-onale organisaties van longartsen: ERS, ATS, Austra-lian and New Zealand Society of Respiratory Science, Asian Pacific Society for Respirology, Thoracic Society of Australia and New Zealand, en de American College of Chest Physicians.

3 GLI-2012 verschaft vergelijkingen geldig van 3-95 jaar, en voor verschillende etnische groepen.

4 De leeftijdsafhankelijkheid van de LLN is in de voorspel-lingen verdisconteerd.

5 Z-scores bieden de mogelijkheid om metingen te inter-preteren onafhankelijk van leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit.

6 Het gebruik van procent van voorspelde waarde leidt tot een onaanvaardbare leeftijdsbias en dient te worden ver-laten ten gunste van het gebruik van z-scores.

7 De GOLD doctrine respecteert niet de klinisch valide LLN en leidt daardoor tot aanzienlijke onder- en over-diagnostiek van luchtwegobstructie.

8 Introductie van de Quanjer GLI-2012 vergelijkingen zal leiden tot een toename van het ‘restrictief patroon’: “be-handel de patient, niet de getallen”.

Bronvermelding figuren

Figuren 6, 7 and 20: Aangepast en gebruikt met toestem-ming van de European Respiratory Society. Eur Respir J

December 2012 40:1324-1343; published ahead of print June 27, 2012, doi:10.1183/09031936.00080312

Figure 11: Aangepast en gebruikt met toestemming van de European Respiratory Society. Eur Respir J December 2010 36:1391-1399; published ahead of print March 29, 2010, doi:10.1183/09031936.00164109

Figure 22: Aangepast en gebruikt met toestemming van de European Respiratory Society. Eur Respir J July 2012 40:190-197; published ahead of print December 19, 2011, doi:10.1183/09031936.00161011

Figure 25 and 29: Aangepast en gebruikt met toestemming van de European Respiratory Society. Eur Respir J 2013; in press; doi: 10.1183/09031936.00195512.

Referenties

1 Hutchinson J. On the capacity of the lungs, and on the respiratory functions, with a view of establishing a precise and easy method of de-tecting disease by the spirometer. Med Chir Trans (London) 1846; 29: 137–252.

2 Tiffeneau R, Pinelli A. Air circulant et air captif dans l’exploration de la fonction ventilatrice pulmonaire. Paris Méd 1947; 37: 624–628.

3 Yernault JC. The birth and development of the forced expiratory ma-noeuvre: a tribute to Robert Tiffeneau (1910–1961). Eur Respir J 1997; 10: 2704–2710.

4 Jouasset D. Normalisation des épreuves fonctionnelles respiratoires dans les pays de la Communauté Européenne du Charbon et de l’Acier. Poumon Coeur 1960; 16: 1145–1159.

5 Cara M, Hentz P (1971). Aide-mémoire of spirographic practice for examining ventilatory function, 2nd edn. (Industrial Health and Med-


icine series, vol 11) pp. 1-130.6 Ferris BC: Epidemiology Standardization Project. Am Rev Respir Dis

1978; 118 (Suppl, part 2): 1-120.7 American Thoracic Society. 1979. Standardization of spirometry. Am

Rev Respir Dis 1979; 119: 831–838.8 Quanjer PH, ed. Standardized lung function testing. Report Working

Party Standardization of Lung Function Tests. European Community for Coal and Steel. Bull Eur Physiopathol Respir 1983; 19: Suppl. 5, 1–95.

9 American Thoracic Society. Standardization of spirometry: 1987 up-date. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 1285–1298.

10 Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault J-C. Lung volume and forced ventilatory flows. Report Working Par-ty Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 6: Suppl. 16, 5–40. Erratum Eur Respir J 1995; 8: 1629.

11 American Thoracic Society. Standardization of spirometry, 1994 up-date. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1107–1136.

12 Polgar, G, Promadhat V. Pulmonary function testing in children: tech-niques and standards. Philadelphia, WB Saunders C, 1971.

13 Quanjer PH, Borsboom GJ, Brunekreef B, Zach M, Forche G, Cotes JE, Sanchis J, Paoletti P. Spirometric reference values for white European children and adolescents: Polgar revisited. Pediatr Pulmonol 1995;19: 135-142.

14 Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al. ATS/ERS Task Force. Stand-ardisation of spirometry. Eur Respir J 2005; 26: 319-338.

15 http://www.lungfunction.org.16 Stanojevic S, Wade A, Stocks J, et al. Reference ranges for spirometry

across all ages. A new approach. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 253–260.

17 Bates DV, Christie RV. (1964). Respiratory Function in Disease, p. 91. Saunders, Philadelphia and London.

18 Sobol BJ. Assessment of ventilatory abnormality in the asymptomatic subject: an exercise in futility. Thorax 1966; 2: 445-449.

19 Sobol BJ, Sobol PG. Editorial. Percent of predicted as the limit of nor-mal in pulmonary function testing: a statistically valid approach. Tho-rax 1979; 34: 1-3.

20 Miller MR, Pincock AC. Predicted values: how should we use them? Thorax 1988; 43: 265-267.

21 ATS Statement. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Resp Dis 1991; 144: 1202-1218.

22 Miller MR, Quanjer PH, Swanney MP, Ruppel G, Enright PL. Inter-preting lung function data using 80% predicted and fixed thresholds misclassifies more than 20% of patients. Chest 2011; 139; 52-59.

23 Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ et al. and the ERS Global Lung Function Initiative. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95 years age range: the Global Lung Function 2012 equations. Eur Respir J 2012; 40: 1324-1343.

24 Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general US population. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 179–187.

25 Wang X, Dockery DW, Wypij D, Fay ME, Ferris BG Jr. Pulmonary function between 6 and 18 years of age. Pediatr Pulmonol 1993; 15: 75–88.

26 Falaschetti E, Laiho J, Primatesta P, Purdon S. Prediction equations for normal and low lung function from the Health Survey for England. Eur Respir J 2004; 23: 456-463.

27 Brändli O, Schindler Ch, Künzli N, Keller R, Perruchoud AP, and SA-PALDIA team. Lung function in healthy never smoking adults: refer-ence values and lower limits of normal of a Swiss population. Thorax 1996; 51: 277-283.

28 Pistelli F, Bottai M, Viegi G, et al. Smooth reference equations for slow vital capacity and flow-volume curve indexes. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 899–905. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1740.

29 Pistelli F, Bottai M, Carrozzi L, et al. Reference equations for spirometry from a general population sample in central Italy. Respir Med 2007; 101: 814-825.

30 Rigby RA, Stasinopoulos DM. Generalized additive models for loca-tion, scale and shape (with discussion). Appl Statist 2005; 54: 507-554.

31 Quanjer PH, Stanojevic S, Stocks J et al., for and on behalf of the Glob-al Lung Initiative. Changes in the FEV1/FVC ratio during childhood and adolescence: an intercontinental study. Eur Respir J 2010; 36: 1391-1399.

32 West GB, Brown JH, Enquist BJ. A general model for the origin of allo-metric scaling laws in biology. Science 1997; 276: 122-126.

33 Quanjer PH, Enright PL, Miller MR et al. Open Letter. The need to change the method for defining mild airway obstruction. Eur Respir J 2011; 37: 720-722.

34 Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson JA, Nilsson PM, Löfdahl CG. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symp-toms of chronic bronchitis. Respir Res 2005; 6: 98.

35 Vaz Fragoso CA, Concato J, McAvay G, et al. Chronic obstructive pul-monary disease in older persons: a comparison of two spirometric de-finitions. Respir Med 2010; 104: 1189 - 1196.

36 Pedone C, Scarlata S, Sorino C, Forastiere F, Bellia V, Antonelli Incalzi R. Does mild COPD affect prognosis in the elderly? BMC Pulm Med 2010; 10: 35.

37 Mannino DM, Doherty DE, Buist AS. Global Initiative on Obstructi-ve Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir Med 2006; 100: 115–122.

38 Vaz Fragoso C, Gill T, McAvay G, et al. Use of lambda-mu-sigma-de-rived Z score for evaluating respiratory impairment in middle-aged persons. Respir Care 2011; 56: 1771-1777.

39 Bridevaux P-O, Gerbase MW, Probst-Hensch NM, Schindler C, Gaspoz JM, Rochat T. Long-term decline in lung function, utilisation of care and quality of life in modified GOLD stage 1 COPD. Thorax 2008; 63: 768 - 774.

40 Mannino DM, Buist AS, Vollmer WM. Chronic obstructive pulmonary disease in the older adult: what defines abnormal lung function? Tho-rax 2007; 62: 37–241

41 Vaz Fragoso CA, Concato J, McAvay G, et al. The ratio of FEV1 to FVC as a basis for establishing chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 446 - 451.

42 Borsboom GJJM, van Pelt W, van Houwelingen HC, van Vianen BG, Schouten JP, Quanjer PH. Diurnal variation in lung function in sub-groups from two Dutch populations. Consequences for longitudinal analysis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1163–1171.

43 Zapletal A, Paul T, Samanek N. Die Bedeutung heutiger Methoden der Lungen-funktionsdiagnostik zur Feststellung einer Obstruktion der Atemwege bei Kindern und Jugendlichen. Z Erkrank Atm-Org 1977; 149: 343-371.

44 Knudson RJ, Lebowitz MD, Holberg CJ, et al. Changes in the normal maximal expiratory flow-volume curve with growth and aging. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 725–734.

45 Rosenthal M, Bain SH, Cramer D, et al. Lung function in white child-ren aged 4–19 years: I – Spirometry. Thorax 1993; 48: 794–802.

46 Wang X, Dockery DW, Wypij D, et al. Pulmonary function between 6 and 18 years of age. Pediatr Pulmonol 1993; 15: 75–88.

47 Miller MR, Quanjer PH, Swanney MP, Ruppel G, Enright PL. Inter-preting lung function data using 80% predicted and fixed thresholds misclassifies more than 20% of patients. Chest 2011; 139: 52-59.

48 Aaron SD, Dales RE, Cardinal P. How accurate is spirometry at predic-ting restrictive pulmonary impairment? Chest 1999; 115: 869–873.

49 Glady CA, Aaron SD, Lunau ML, et al. A spirometry-based algorithm to direct lung function testing in the pulmonary function laboratory. Chest 2003; 123: 1939–1946.

50 Swanney MP, Beckert LE, Frampton CM, et al. Validity of the Ameri-can Thoracic Society and other spirometric algorithms using FVC and Forced Expiratory Volume at 6 s for predicting a reduced total lung capacity. Chest 2004; 126: 1861–1866.

51 Parker JM, Dillard TA, Phillips YY. Impact of using stated instead of measured height upon screening spirometry. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150(6 Pt 1):1705-1708.

52 Brener ND, Mcmanus T, Galuska DA, Lowry R, Wechsler H. Reliability and validity of self-reported height and weight among high school stu-dents. J Adolesc Health 2003; 32: 281-287.

53 Braziuniene I, Wilson TA, Lane AH. Accuracy of self-reported height measurements in parents and its effect on mid-parental target height calculation. BMC Endocrine Disorders 2007; 7: 2.

54 Jansen W, van de Looij-Jansen P. M, Ferreira I, de Wilde EJ, Brug J. Differences in measured and self-reported height and weight in Dutch adolescents. Ann Nutr Metab 2006; 50: 339-346.

55 Lim LLY, Seubsman S-A, Sleigh A. Validity of self-reported weight, height, and body mass index among university students in Thailand: Implications for population studies of obesity in developing countries. Population Health Metrics 2009; 7: 15.

56 Wada K, Tamakoshi K, Tsunekawa T et al. Validity of self-reported height and weight in a Japanese workplace population. Intern J Obesity 2005; 29: 1093–1099.


57 Quanjer PH, Hall GL,Stanojevic S, Cole TJ, Stocks J, on behalf of the Global Lungs Initiative. Age- and height-based prediction bias in spi-rometry reference equations. Eur Respir J 2012; 40: 190–197.

58 Lum S, Bonner R, Kirkby J, Sonnappa S, Stocks J. S33 Validation of the GLI-2012 multi-ethnic spirometry reference equations in London school children. Thorax 2012;67:A18 (http://thorax.bmj.com/con-tent/67/Suppl_2/A18.2).

59 Hall GL, Thompson BR, Stanojevic S, et al. The Global Lung Initiative 2012 reference values reflect contemporary Australasian spirometry. Respirology 2012; 17: 1150 - 1151.

60 Pellegrino R. Viegi G. Brusasco V, et al. ATS/ERS Task Force. Interpre-tative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: 948-968.

61 Quanjer PH, Weiner DJ, Pretto JJ, Brazzale DJ, Boros PW. Measure-ment of FEF25-75% and FEF75% does not contribute to clinical decision making. Eur Respir J 2014; 43: 1051-1058.

Voordelen Consequenties Sanja Stanojevic Janet Stocks · 2015. 7. 21. · Afbeelden van de...

Documents

Transcript of Voordelen Consequenties Sanja Stanojevic Janet Stocks · 2015. 7. 21. · Afbeelden van de...