UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013 – 2014

Nefrotoxische medicatie bij reptielen en gezelschapsdieren

door

Bart SLOOTMAECKERS

Promotor: Dierenarts J. De Loor Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof Dr. E. Meyer van de Masterproef

© 2014 Bart Slootmaeckers

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van

derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013 – 2014

Nefrotoxische medicatie bij reptielen en gezelschapsdieren

door

Bart SLOOTMAECKERS

Promotor: Dierenarts J. De Loor Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof Dr. E. Meyer van de Masterproef

© 2014 Bart Slootmaeckers

VOORWOORD

Deze masterproef is tot stand gekomen door de hulp en bijdrage van verschillende mensen. Bij deze

wil ik hen dan ook allemaal ontzettend bedanken voor hun vertrouwen, steun en inzet.

Allereerst wil ik een woord van dank richten aan mijn promotor, dierenarts Jorien De Loor en co-

promotor, Prof. Dr. Evelyne Meyer. Ze hebben mij steeds bijgestaan met raad en daad op momenten

dat ik met vragen zat. Hun kritische opmerkingen en bedenkingen waren steeds constructieve

feedback die mijn masterproef naar een hoger niveau tilde. De meerwaarde van hun deskundig advies

valt niet te onderschatten. Daarnaast wil ik dierenarts Tom Hellebuyck en dierenarts Ken Protin

bedanken voor mij te begeleiden in het onderdeel reptielen.

Vervolgens verdienen ook mijn ouders, zus en vriendin bedankt te worden voor hun morele steun

tijdens het schrijven van deze masterproef. Ze moedigden me aan op momenten dat ik het moeilijk

had en gaven praktische tips. Daarnaast hielpen ze mij ook met de vormgeving en lazen ze mijn

masterproef na op fouten. Zonder hun had mijn masterproef er niet uitgezien zoals ik ze vandaag

indien.

INHOUDSOPGAVE

Voorwoord .................................................................................................................................................

Inhoudsopgave ..........................................................................................................................................

Samenvatting ........................................................................................................................................... 2

Inleiding ................................................................................................................................................... 3

Literatuurstudie ........................................................................................................................................ 4

1 Reptielen ....................................................................................................................................... 4

1.1 Renale anatomie bij reptielen ................................................................................................ 4

1.1.1 Orde Squamata ............................................................................................................... 4

1.1.1.1 Suborde Sauria ........................................................................................................ 4

1.1.1.2 Suborde Serpentes .................................................................................................. 5

1.1.2 Orde Rhynochocephalia .................................................................................................. 6

1.1.3 Orde Testudines .............................................................................................................. 6

1.2 Het nefron bij reptielen .......................................................................................................... 6

1.3 Renale fysiologie bij reptielen ................................................................................................ 7

1.4 Nefrotoxische medicatie bij reptielen..................................................................................... 8

2 Gezelschapsdieren ....................................................................................................................... 8

2.1 Renale anatomie bij gezelschapsdieren ............................................................................... 8

2.2 Het nefron bij gezelschapsdieren .......................................................................................... 9

2.3 Renale fysiologie bij gezelschapsdieren ............................................................................... 9

2.4 Nefrotoxische medicatie bij gezelschapsdieren .................................................................. 10

2.4.1 Anti-infectieuze geneesmiddelen: antimicrobieel .......................................................... 11

2.4.1.1 Aminoglycosiden .................................................................................................... 11

2.4.1.2 Tetracyclines .......................................................................................................... 12

2.4.1.3 Peptide antibiotica ................................................................................................. 12

2.4.2 Analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers ........................................................... 13

2.4.3 Geneesmiddelen voor de huid ....................................................................................... 16

2.4.4 Cholecalciferol ............................................................................................................... 17

Bespreking ............................................................................................................................................. 18

Referentielijst ......................................................................................................................................... 19

2

SAMENVATTING

De farmacologie is de laatste decennia enorm uitgebreid. Nefrotoxiciteit vormt een belangrijke waarde

parameter binnen deze wetenschap. Bij vele producten is er nog nood aan verder onderzoek om de

toxiciteit beter te kunnen beoordelen.

Bij reptielen is het nierpoortadersysteem lang een discussiepunt geweest voor wat betreft

toedieningswijze en farmacokinetiek van geneesmiddelen. Bij deze doelgroep wordt ingegaan op dit

onderwerp alsook op enkele gekende nefrotoxische geneesmiddelen zoals gentamycine, tetracyclines

en andere.

Bij gezelschapsdieren is er reeds meer geweten over de nefrotoxiciteit van verschillende medicijnen

en hier wordt ook gefocust op waar juist in het nefron de toxiciteit zich ontwikkelt: lichaampje van

Malphigi, proximale tubulus, lus van Henle, distale tubulus of verzamelbuis. Ook bestudeert men

interacties tussen verschillende medicamenten en de grenswaarden van doseringen voor gebruik in

alleenstaande behandeling versus combinatietherapie om zo het risico op nefrotoxiciteit te

minimaliseren. Deze grenswaarden zijn verschillend voor honden en katten aangezien ze

verschillende biotransformatie mechanismen bezitten. Er wordt ingegaan op enkele belangrijke

klassen van medicijnen die frequent worden gebruikt in de praktijk zoals de groep van de

antimicrobiële middelen (aminoglycosiden, tetracyclines en peptide antibiotica) en de groep van de

analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers (de verschillende generaties niet-steroïdale anti-

inflammatoire middelen). Deze geneesmiddelen kunnen essentieel zijn voor de behandeling van

bepaalde ziekten, maar moeten toch met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden. Het controleren

van de nierfunctie van patiënten voor de start van een behandeling gebeurt nog niet routinematig,

maar dit is misschien aangewezen in de toekomst.

Ook accidentele intoxicaties komen voor door onoordeelkundig gebruik te maken van

geneesmiddelen. Een klassiek voorbeeld hiervan is de toediening van Paracetamol® aan katten

waarbij het baasje met goede intenties zijn dier wil behandelen tegen de pijn.

Sleutelwoorden: reptielen – nefrotoxiciteit – gezelschapsdieren – medicatie – pathofysiologie

3

INLEIDING

Zowel de geneeskunde als de diergeneeskunde zijn de laatste decennia enorm geëvolueerd. Dit ziet

men op allerlei vlakken. In deze masterproef wordt de evolutie van het geneesmiddelengebruik

bekeken met de nadruk op nefrotoxische medicatie. Het is als practicus essentieel om te weten welke

medicatie men kan toedienen aan specifieke patiënten. Momenteel is er een grote waaier aan

producten op de markt, maar niet allemaal zijn ze even onschuldig in gebruik (Gecommentarieerd

geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik, 2013). Hierna worden aan de hand van

studies en literatuurgegevens kort de belangrijkste potentieel nefrotoxische geneesmiddelen

besproken. Tevens wordt getracht een vergelijking te maken tussen het geneesmiddelen gebruik bij

reptielen versus bij gezelschapsdieren.

Als nodige achtergrondinformatie zal er kort even worden ingegaan op de verschillen in zowel renale

anatomie als fysiologie tussen beide doelgroepen (Dantzler, 1985; Fletcher & Clarkson, 2011). Hieruit

zal blijken dat er enorme en belangrijke verschillen zijn tussen reptielen enerzijds en

gezelschapsdieren anderzijds, o.a. de aanwezigheid van een nierpoortadersysteem bij reptielen (Holz

et al., 1999). Vanuit dit oogpunt zal het geneesmiddelengebruik worden toegelicht.

Naast geneesmiddelen zijn er nog andere bronnen van nefrotoxiciteit maar deze zullen niet aan bod

komen in deze literatuurstudie.

4

LITERATUURSTUDIE

1 REPTIELEN

1.1 Renale anatomie bij reptielen

1.1.1 Orde Squamata

1.1.1.1 Suborde Sauria

Bij de meeste hagedissen liggen de nieren diep in het bekken en zijn de caudale polen van de beide

nieren met elkaar versmolten. Uitzondering op de regel zijn varanen, waar de nieren in de

coeloomholte liggen en de caudale polen niet met elkaar versmolten zijn (Canny, 1998). De nieren zijn

dus parig aangelegd, symmetrisch, langwerpig, licht gelobuleerd en dorsoventraal afgeplat (Fox,

1977).

Fig. 1: Renale en vasculaire anatomie bij de suborde Sauria (uit Mader, 2006)

De nier ontvangt bloed via een variabel aantal renale arteriën die aftakken van de aorta. Net zoals alle

reptielen beschikken hagedissen over een nierpoortadersysteem (Figuur 1) (Holz, 1999). Bloed vanuit

de staart en het achterste lidmaat vloeit in respectievelijk de v. caudalis en de v. iliaca waarna het

samenvloeit in een afferente nierpoortader. Deze bilaterale venen voeren het bloed naar de nieren,

waar het terecht komt in een serie van glomerulaire capillairen die de renale tubuluscellen

doorbloeden. Daarna verlaat het bloed de nieren via de efferente renale venen die op hun beurt

fuseren tot de postcavale vene die het bloed terug naar het hart voert (Fox, 1977).

5

Liver

De pelvische venen anastomoseren met de v. iliacae voor de fusie van deze laatsten met de afferente

nierpoortaders. Zo kunnen de nieren worden gebypassed gezien de pelvische venen uitmonden in de

mediane ventrale abdominale vene die verder loopt naar de lever (Figuur 1) (Holz, 1999).

1.1.1.2 Suborde Serpentes

De nieren bij slangen zijn gepaarde, afgeplatte en langwerpige organen die bestaan uit 25 tot 30

lobules (Kell & Wissdorf, 1992). Dwergboa’s (trophidophis spp.) en Rough boa’s (trachyboas spp.)

vormen een uitzondering: hun nieren zijn niet gelobuleerd (Fox, 1977). De rechter nier licht craniaal

ten opzichte van de linker nier (Figuur 2) (Canny, 1998). De lengte van de nieren bedraagt ongeveer

10-15% van de lichaamslengte (Mader, 2006).

De arteriële nierdoorbloeding is gelijkaardig aan deze van de suborde sauria. De veneuze

bloedvoorziening is gelijkaardig, echter de v. iliacae ontbreken. Niettegenstaande kan het bloed de

nieren opnieuw bypassen door middel van de v. mesenterica die in verbinding staan met de afferente

nierpoortader. Het bloed van de v. mesenterica wordt naar de de lever getransporteerd (Figuur 2)

(Mader, 2006).

De v. abdominalis is ook aanwezig (bilateraal), maar enkel bij de Afrikaanse rotspython is deze

verbonden met de afferente nierpoortaders (Figuur 2) (Holz, 1999). Bij andere species ligt de origine

van de v. abdominalis in het vetlichaam.

Fig. 2: Renale en vasculaire anatomie bij de Suborde Serpentes (naar Mader, 2006)

Mesenteric veins

Liver

6

1.1.2 Orde Rhynochocephalia

Deze orde heeft een gelijkaardige renale anatomie als de Suborde Sauria. De twee nieren komen

achteraan samen, maar ze versmelten niet met elkaar (Fox, 1977). De bloedtoevoer gebeurt

gelijkaardig als bij de hagedissen (Figuur 1), hoewel er geen directe verbinding is tussen de v. iliaca

en de v. abdominalis (Holz, 1999). Uit onderzoek blijkt echter dat er een verbinding bestaat naar de v.

abdominalis in de nieren (Beddard, 1905).

1.1.3 Orde Testudines

De nieren zijn afgeplat, gelobuleerd en symmetrisch (Canny, 1998). Arteriële en veneuze leidingen zijn

gelijkaardig aan deze van de Suborde Sauria. Er zijn echter twee abdominale venen aanwezig (Figuur

3). Een transversale anastomose tussen beide venen wordt door Holz (1999) beschreven.

Fig. 3: Renale en vasculaire anatomie bij de orde Testudines (uit Mader, 2006)

1.2 Het nefron bij reptielen

De nieren van reptielen bevatten geen nierbekken en de nierpiramiden (Figuur 5a) zijn niet opgedeeld

in een medulla en cortex renalis. Een nier bevat slechts enkele duizenden nefronen (Fox,1977), in

vergelijking met 400 000 bij de hond, 500 000 bij de kat, 1 miljoen bij het varken en de mens en 2,7

miljoen bij het paard (König & Liebich, 2009). De nefronen bij reptielen zijn 2 tot 8 mm lang. Ter

vergelijking: bij de mens zijn de nefronen 30-38 mm lang (Dantzler, 1976). Elke nefron staat loodrecht

op de lengte-as van de nier en mondt uit in de ductus colligens (Figuur 4) (Braun, 1998). Het

glomerulair apparaat van een reptiel is minder goed ontwikkeld met een lager aantal glomerulaire

capillairen dan bij hogere diersoorten (Dantzler, 1976). Volgend op de glomerulus is het zogenaamde

nek-segment, de proximale tubulus, het intermediair segment en de distale tubulus (Figuur 4). Er

7

wordt geen lus van Henle beschreven. Alle segmenten, behalve de distale tubulus, bestaan uit

kubische gecilieerde cellen (Holz, 1999). De bloedvoorziening van het nefron bestaat uit een afferente

arteriole die het glomerulair apparaat vormt en op zijn beurt omgeven is door een kapsel van Bowman.

Bloed wordt afgevoerd via de efferente arteriole die vervolgens de tubuluscellen bereikt. Veneus

bloed, afkomstig van het nierpoortader systeem, mengt zich met het arteriolair bloed bij het begin van

de proximale tubulus (Holz et al., 1997).

Fig. 4: Schematische voorstelling van het nefron bij reptielen (uit Mader, 2006)

1.3 Renale fysiologie bij reptielen

Water wordt gespaard door de productie van urinezuur en de verlaging van de glomerulaire

filtratiesnelheid (glomerular filtration rate, GFR). Reptielen hebben een lagere GFR dan vogels

(Dantzler, 1985; Yaoita et al., 1999). Dit is deels te verklaren door hun lagere diastolische bloeddruk

van 20 mm Hg in vergelijking met 120 mm Hg bij vogels (Rodbard & Feldman, 1946). Prolactine doet

de GFR stijgen (Brewer & Ensor, 1980).

De GFR wordt echter verlaagd door arginine vasotocine. Arginine vasotocine wordt teruggevonden bij

alle niet-zoogdier vertebraten (waaronder vogels, reptielen en amfibieën) en wordt verondersteld op te

treden als antidiuretisch hormoon, gelijkaardig aan vasopressine (of antidiuretisch hormoon, ADH) bij

zoogdieren (Dantzler,1967). Arginine vasotocine wordt vrijgesteld door de neurohypofyse en

veroorzaakt constrictie van de afferente arteriole. Dit resulteert in het afsluiten van de glomerulus, in

tubulaire collaps en in het stilvallen van het transtubulair transport (Schmidt-Nielsen & Davis, 1968).

Dit zou kunnen leiden tot ischemische necrose van de tubulaire cellen, maar wordt voorkomen door

perfusie via het nierpoortadersysteem. Zoals vermeld, kan bloed afkomstig van de caudale regio’s van

het lichaam zowel door de nieren stromen als de nieren bypassen. Vermoedelijk wordt er meer bloed

geshunt door de nieren tijdens perioden van dehydratatie (Rennick & Gandia, 1954).

De nier heeft een excretorische functie, maar is ook verantwoordelijk voor de synthese van vitamine C

(Gillespie, 1980) en de vorming van actief vitamine C (Ilrey & Bernard, 1999).

8

1.4 Nefrotoxische medicatie bij reptielen

Zoals hierboven reeds vermeld werd, bezitten reptielen een nierpoortadersysteem met kenmerkende

bloedvoorziening. Bij reptielen werd om deze reden vroeger afgeraden om de achterpoot of de staart

te gebruiken als toedieningsweg voor medicatie om zo het first-pass effect te vermijden (Holz et al.,

1997). Dit zou namelijk tot nierschade kunnen leiden en eveneens zou de medicatie kunnen

geëxcreteerd worden alvorens zijn beoogd effect te kunnen uitoefenen (Klingenberg, 1996).

Nefrotoxische geneesmiddelen die vermeld worden bij reptielen zijn onder andere aminoglycosiden,

cefalosporines, tetracyclines en acyclovir (Wanamaker & Massey, 2004). Cephalotine, één van de

cefalosporines, werd in enkele cases geassocieerd met renale dysfunctie bij patiënten met reeds een

geschiedenis van renale problemen. Het zou geen nefrotoxisch effect hebben bij gezonde individuen

(Plumb, 2002). Deze medicatie bindt rechtstreeks aan de cellen van de glomerulus. Dit zorgt ervoor

dat hun functie verloren gaat en leidt tot een opstapeling van excretieproducten in de bloedbaan met

secundaire complicaties tot gevolg (Wanamaker & Massey, 2004). Er wordt dus aangeraden om bij

het toedienen van potentiële nefrotoxische producten het nierpoortadersysteem te vermijden. Dit kan

men doen door de medicatie toe te dienen in de voorste helft van het lichaam (Maxwell & Helmick,

2003). Logischerwijs wordt het hoe dan ook afgeraden om nefrotoxische medicatie te gebruiken bij

patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie (Holz et al., 2002). Andere literatuur en

experimentele studies beweren, dat hoewel er gevallen beschreven zijn van nefrotoxiciteit ten gevolge

van aminoglycosiden bij reptielen, dit eerder te wijten zijn zou aan een te hoge toegediende dosis van

aminoglycosiden dan aan het nefrotoxisch effect toegekend aan dit geneesmiddel (Montali et al.,

1979). Aangezien aminoglycosiden relatief onveranderd worden geëxcreteerd, zouden extreem hoge

dosissen wel kunnen leiden tot nefrotoxiciteit (Jacobson et al., 1988). Holtz et al. (2002) bestudeerde

de farmacokinetiek van carbenicilline in tapijtpythons (Morelia spilotes) waarbij experimenteel een

dosis van 200 mg/kg intramusculair werd toegediend, eerst in de craniale en vijf maand later in de

caudale epaxiale spieren. Hieruit concludeerde hij dat alhoewel gedurende de eerste 6-8 uur na

injectie in de craniale portie de concentratie hoger is in het bloed dan na injectie in de caudale portie,

er toch geen significante verschil is tussen beiden. Immers, met beide injecties werd de beoogde

minimale inhibitorische concentratie (MIC) bereikt.

2 GEZELSCHAPSDIEREN

2.1 Renale anatomie bij gezelschapsdieren

Katten hebben twee boonvormige nieren gelegen dorsaal in de abdominale holte zijdelings van de

ruggengraat onder de eerste lumbale wervel (McBride, 1996). Elke nier ligt in vetweefsel (König et al.,

2009). De rechter nier ligt craniaal ten opzichte van de linker nier (McBride, 1996). Beide nieren zijn

beweeglijk en meer caudaal gelegen dan bij de hond (Fletcher & Clarkson, 2011). Bij de hond is de

rechter nier losser gefixeerd dan de linker nier, waardoor deze beter palpeerbaar is tijdens het klinisch

onderzoek (Fletcher & Clarkson, 2011). De nieren zijn samengesteld uit een renale cortex en medulla,

9

omhuld door een renaal kapsel (Dawn, 2013). De nieren zijn unilobair met een glad oppervlak en één

renaal pelvis of nierbekken (Figuur 5) (König & Liebich, 2009).

2.2 Het nefron bij gezelschapsdieren

Zoals bij reptielen bestaat het nefron uit een lichaampje van Malphigi en een opeenvolging van tubuli.

Het nierlichaampje van Malpighi wordt gevormd door een kluwen van capillairen (Figuur 5b), de

glomerulus en het dubbelwandig kapsel van Bowman (Koeppen & Stanton, 2007). Tussen de

inwendige en uitwendige wand van dit kapsel bevindt zich een virtuele ruimte waarin het primaire

filtraat terecht komt om zo te worden afgevoerd via de tubuli. De buitenste laag wordt ook de pariëtale

laag genoemd en verloopt continu met de epitheliale cellen van de tubuli. De binnenste laag, ook wel

viscerale laag genoemd, wordt gevormd door gespecialiseerde cellen, namelijk podocyten (Sjaastad

et al., 2010). Het primaire filtraat wordt afgevoerd via de proximale tubulus, die op zijn beurt overgaat

in een lus van Henle en vervolgens de distale tubulus waarna het filtraat terecht komt in de

verzamelbuizen (Figuur 5b) (Koeppen & Stanton, 2007).

Fig. 5: Anatomie van de nier (a) met detail van een nierpiramide en (b) een nefron en (c) de

bloedvoorziening van het nefron (uit König en Liebich, 2009)

2.3 Renale fysiologie bij gezelschapsdieren

De hoofdfunctie van de nieren is het reguleren van de samenstelling van de extracellulaire vloeistof.

Hierdoor beïnvloeden ze dus het bloedvolume, het extracellulair volume, de bloeddruk, de

hematocriet, de zuur-base balans en de elektrolyten balans (Sjaastad et al., 2010).

De renale bloedvloei bedraagt ongeveer 25% van het hartminuutvolume (cardiac output, CO) bij

honden en katten, terwijl de nieren slechts 0,5% van het lichaamsgewicht bedragen (Brown & Brown,

10

1995). De corticale bloedtoevoer is opmerkelijk groter dan de medullaire (Bovee & Webster, 1972). De

pre- en postglomerulaire weerstand zijn vergelijkbaar bij kat en hond (Brown et al., 1995).

De glomerulaire filtratie gebeurt door een drielagige barrière bestaande uit het gefenestreerd

glomerulair endotheel, de basale membraan van de glomerulus en de podocyten. De drijfkracht voor

dit proces is de capillaire hydrostatische druk, die op zijn beurt gecontroleerd wordt door de afferente

en efferente arteriolen (Carmines, 1987). Naast de tonus in de arteriolen wordt ook een invloed

uitgeoefend door de glomerulaire mesangiale cellen, via hun actine en myosine filamenten (Brown &

Brown, 1995). Deze mesangiale cellen reageren op verschillende hormonen en vasoactieve

substanties, zoals angiotensine II (Brown & Finco, 1995). Het renine angiotensine aldosteronsysteem

(RAAS) is betrokken in de homeostase van perifere vasculaire weerstand alsook in de elektrolyten

samenstelling en het volume van de lichaamsvloeistoffen (Peach, 1977). Figuur 6 illustreert het

werkingsmechanisme van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

Fig. 6: Cascade voor de activatie van het renine angiotensine aldosteronsysteem (uit Manski, 2014)

Afhankelijk van de substantie of elektrolyt wordt deze geresorbeerd ter hoogte van de proximale

tubulus, lus van Henle of distale tubulus. De fractie van het primaire filtraat die uiteindelijk in de urine

zal belanden, wordt de geklaarde fractie van het filtraat genoemd (Brown & Brown, 1995). Voor

glucose en aminozuren is de geklaarde fractie typisch minder dan 1% bij de gezonde nier (Kruth &

Cowgill, 1982).

De nieren spelen ook een rol in de zuur-base homeostase en vervullen een endocriene functie. Zo is

de productie van erytropoëtine essentieel voor de aanmaak van rode bloedcellen. Deze synthese

vermindert bij verschillende nierziekten (Cowgill & James, 1998).

2.4 Nefrotoxische medicatie bij gezelschapsdieren

Chronisch nierfalen blijkt de tweede grootste doodsoorzaak te zijn van katten in Amerika. De diagnose

van een verminderde nierfunctie wordt meestal gesteld op de leeftijd van 6 tot 7 jaar, maar de

11

prevalentie ervan stijgt met toenemende leeftijd (Messonnier, 2001). Met een aangepaste behandeling

kunnen de katten nog gemiddeld 2 tot 3 jaar langer leven (Burkholder, 2000). De prevalentie van

nierziekten bij de hond varieert van 0,05 tot 3,74% in de populatie van honden in het Verenigd

Koninkrijk. Deze prevalentie wordt beïnvloed door risicofactoren zoals veroudering, ras en

lichaamsgrootte (O'Neill et al., 2013).

2.4.1 Anti-infectieuze geneesmiddelen: antimicrobieel

2.4.1.1 Aminoglycosiden

Aminoglycosiden worden beschouwd als obligaat nefrotoxische medicatie, waarvan lange termijn

therapie dus altijd zal leiden tot nierschade (Sawyers et al., 1986). Het is aangewezen de nierfunctie te

controleren, liefst via GFR bepaling bij het gebruik van aminoglycosiden. Bij gemonitorde dieren is de

mortaliteitsratio veel lager dan bij niet gemonitorde dieren (Bonagura & Twedt, 2008).

Mechanisme: de toxiciteit wordt veroorzaakt door de accumulatie van aminoglycosiden ter hoogte van

de proximale tubulaire epitheliale cellen, die uiteindelijk zullen barsten en afsterven. Uit een studie

(Mattie et al., 1989) blijkt dat een verhoging van de dosis niet zal leiden tot een verhoogde opname in

het tubulaire epitheel, blijkbaar is dit proces verzadigbaar.

Dosering: ten gevolge van bovenstaande studie wordt de voorkeur gegeven aan een eenmalige

dagdosis in plaats van aan meerdere dosissen per dag. Een deel van de aminoglycosiden zou vanuit

de tubuluscellen terug kunnen lekken in het urinefiltraat, hetgeen dus de toxiciteit zou reduceren

(Mattie et al., 1989). Uit ander onderzoek (Rougier et al., 2003) is gebleken dat het moment van

toediening ook effect heeft op de toxiciteit. Aangeraden wordt om dit geneesmiddel in de namiddag

toe te dienen.

Interactie met andere medicatie: de nefrotoxiciteit van aminoglycosiden wordt eveneens versterkt door

gelijktijdig gebruik met diuretica zoals furosemide en mannitol, cyclosporines en vancomycine

(Baciewicz et al., 2003; Rybak et al., 1999).

Verschillen tussen vertegenwoordigers in de groep: neomycine zou wegens zeer hoge toxiciteit

uitsluitend oraal mogen worden aangewend voor de behandeling van infecties ter hoogte van het

spijsverteringsstelsel of voor lokaal gebruik (Tabel 1) (Boothe, 2012).

Het is reeds bewezen voor gentamycine, maar het klopt waarschijnlijk voor alle aminoglycosiden, dat

deze de placenta kan penetreren en zo nefrologische symptomen bij de foetus kan induceren (Gilstrap

et al., 1988; Weinstein et al., 1976).

In de tabel hieronder staan de meest frequent gebruikte aminoglycosiden in de diergeneeskunde

opgelijst met, hun dosis, toedieningsweg en toedieningsfrequentie.

12

Tabel 1. Dosering van aminoglycosiden (uit Boothe, 2012)

2.4.1.2 Tetracyclines

Mechanisme: het actieve bestanddeel werkt in op de tubulus cellen en kan zodoende voor tubulaire

necrose zorgen. Dit is echter vooral afhankelijk van de dosis. Het toedienen van vervallen

tetracyclines zou eveneens kunnen leiden tot tubulaire necrose.

Dosering: bij hoge dosis zorgen deze producten voor nierdegeneratie. Bij honden zijn er rapporten van

tubulaire nefropathie na toediening van oxytetracyline (25mg/kg intraveneus) (Moalli et al., 1996).

Het product dat geregistreerd in België voor toediening aan gezelschapsdieren is Ronaxan® dat als

actieve bestanddeel doxycyline bevat. Binnen de groep van de tetracyclines zou net deze zou niet

nefrotoxisch zijn (Riond & Rivier, 1988). Dit zou te verklaren zijn door een extrarenale route van

excretie. De uitscheiding van doxycycline is onafhankelijk van de glomerulaire filtratie waardoor het

kan worden toegediend bij nierlijden (Lynn et al., 1978).

2.4.1.3 Peptide antibiotica

Polymyxines

Verschillen tussen vertegenwoordigers in de groep: er zijn verschillende soorten polymyxines,

namelijk A, B, C, D en E. In klinische omstandigheden wordt enkel nog polymyxine B en E gebruikt.

Allen blijken ze in min of meer ernstige mate nefrotoxische bijwerkingen te hebben (Mendes &

Burdmann, 2010). De nefrotoxiciteit van polymyxine B is gebleken uit een studie met beagle honden

en Sprague-Dawley ratten. Uit deze studies concludeerde men dat het polymyxine B meer

nefrotoxisch is dan het afgeleide nonapeptide (Duwe et al., 1986). Dit laatste product blijkt wel minder

effectief te zijn (Danner et al., 1989).

13

Mechanisme: een verhoging van de permeabiliteit van de celmembranen met celzwelling en cellyse

tot gevolg zou aan de basis liggen van de nefrotoxiciteit veroorzaakt door polymyxines (Berg et al.,

1996). De ernst van de toxiciteit is afhankelijk van de concentratie van en duur van blootstelling aan

het antibioticum (Falagas & Kasiakou, 2006).

Bacitracine is nefrotoxisch na parenteraal gebruik en wordt daardoor enkel aangeraden voor lokaal en

oftalmologisch gebruik (Maddison et al., 2008). Er is slechts één preparaat in België geregistreerd

BACIVET S® voor konijnen (Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig

gebruik, 2014).

2.4.2 Analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers

Over de diersoorten heen is er een verschillende relatieve gevoeligheid voor de toxiciteit veroorzaakt

door niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Mechanisme: NSAID’s werken in op het

cyclooxygenase enzym (Merlie et al., 1988). Dit

enzym is verantwoordelijk voor de omzetting van

arachidonzuur naar endoperoxide, dit zijn

intermediaire producten voor de prostaglandine

synthese (Bonagura & Twedt, 2008). Er bestaan

twee verschillende types van dit enzym- (Figuur 7).

COX 1 staat in voor de primaire productie van

prostaglandines nodig voor de homeostase van

fysiologische processen en bevindt zich in

verschillende cellen en organen zoals

bloedplaatjes, spijsverteringsstelsel en nieren

(Needleman & Isakson, 1997; Sabatini, 1988). COX

2 kan geactiveerd worden door cytokines,

endotoxines en groeifactoren en daardoor

betrokken zijn bij de prostaglandine productie

tijdens inflammatie of celgroei (Masfferer et al.,

1992).

Typerend voor de NSAID’s is dat ze onwillekeurig inwerken op zowel COX 1 als COX 2 (Black,1986;

Clive & Stoff, 1984). Dit kan dus neveneffecten induceren bij langdurig gebruik, waarbij voornamelijk

de COX 1 inhibitie verantwoordelijk is voor de toxiciteit (DeWitt et al., 1993). De farmaceutische

industrie doet momenteel dan ook veel onderzoek naar specifieke COX 2 inhibitoren die dus een

gereduceerde toxiciteit bezitten maar minstens een even krachtige anti-inflammatoire werking in

vergelijking met niet-selectieve COX inhibitoren (Needleman & Isakson, 1997). Echter recenter

onderzoek heeft aangetoond dat prostaglandinen geproduceerd door COX 2 enzymen ook een

Fig. 7: Schema van de werking van

cyclooxygenase enzymen (uit Choy & Milas

2003).

14

belangrijke rol spelen bij de zout-water regulatie en de doorbloeding van de nier (Rossat et al., 1999).

Er zijn cases gemeld van toxiciteit waarbij er sprake is van overdosering of waarbij externe factoren

een rol spelen. Factoren die een rol kunnen spelen zijn onder andere shock, anesthesie, dehydratatie

en voorgeschiedenis van een nierprobleem (Matthews, 1996 en Matthews et al., 1990). Gezonde

dieren worden normaal niet beïnvloed door de nevenwerkingen van NSAID’s indien er geen

compromitterende factoren aanwezig zoals reeds aangehaald (Lobetti & Joubert, 2000).

Interactie met andere medicatie: uit onderzoek bleek dat na een anesthesie met gebruik van carprofen

tijdens de anesthesie er geen negatieve effecten zijn op de nierfunctie (Bostrom et al., 2002; Crandel

et al., 2004; Fredin et al., 2006; Ko et al., 2000; Bergmann et al., 2005). Een studie uit 2008

concludeerde dat meloxicam geen negatief effect heeft op de nier bij gezonde honden na een korte

behandeling. De studie werd uitgevoerd in twee groepen waarbij één groep eveneens werd behandeld

met pimobendan, de andere enkel met meloxicam (Fusellier et al., 2008). In een ander onderzoek

bestond de studiegroep uit gezonde honden die als premedicatie (voor de anesthesie) meloxicam

toegediend kregen. Nadien werden ze geanestheseerd in combinatie met acepromazine om artificiële

hypotensie te induceren. Ook hier kon men geen afwijkende nierfunctie waarnemen (Bostrom et al.,

2006). De fabrikant van deracoxib waarschuwt voor een potentiële dosis afhankelijke tubulaire

degeneratie vanaf dosissen boven de 6mg/kg. Klinisch aanvaarde dosissen zijn 1-2 mg/kg per dag

voor lange termijn behandeling (Papich, 2008).

Verschillen tussen species: voor katten is de situatie enigszins anders. Bij katten is er een gebrek aan

enzymen voor de glucuronidatie van medicijnen. Daardoor zijn er ook verschillen te verwachten in

toxiciteit veroorzaakt door NSAID’s (Court & Greenblatt, 2000).

Tabel 2 geeft een vergelijking van de halfwaardetijd, dosis, toedieningswijze en het

klaringsmechanisme van NSAID’s tussen katten en honden. Bij katten is de halfwaarde tijd van

carprofen, acetaminophen en aspirine langer dan bij honden. Waarschijnlijk is dit te wijten aan het

gebrek van glucuronidatie bij katten. Het omgekeerde patroon wordt gezien bij geneesmiddelen die

worden geklaard via oxidatieve enzymen zoals meloxicam en piroxicam. Er zijn hier wel

uitzonderingen op te merken, zoals ketoprofen en flunixine die deels door glucuronidatie worden

afgebroken, maar toch een langere halfwaardetijd hebben bij honden dan bij katten (Soars et al.,

2001). Waarschijnlijk is dit te verklaren doordat flunixine grotendeels via de gal wordt uitgescheiden

(Horii et al., 2004). Thioesterificatie dat plaatsvindt in de lever wordt beschouwd als het

hoofdmechanisme voor eliminatie van ketoprofen bij katten (Castro et al., 2000).

15

Tabel 2. Vergelijking van de halfwaardetijd, dosis, toedieningswijze, diersoort gevoeligheid en het

klaringsmechanisme van verschillende NSAID’s tussen hond en kat (uit Fox M. S., 2013)

16

Een veel voorkomende intoxicatie is deze veroorzaakt door het onoordeelkundig toedienen van

humane preparaten bij gezelschapsdieren. Het meest voorkomend is de acetaminophen intoxicatie,

waarbij hoge dosissen naast leverschade ook kunnen leiden tot nierschade gekarakteriseerd door

proximale tubulaire celnecrose (Goldstein & Schnellmann, 1996). Katten zijn opnieuw extra gevoelig,

in dit geval vanwege het gebrek aan glutathion dat instaat voor de glucuronidatie van het actieve

bestanddeel (Allison et al., 2000).

Net zoals bij honden zou er bij correcte dosering van carprofen geen renale toxiciteit optreden bij

katten. Dit werd ook bevestigd in een onderzoek waarbij de ureum en creatinine concentraties in het

bloed gecontroleerd werden na een combinatie van anesthesie en carprofen (Lascelles et al., 1995).

Hoe dan ook dient men bij het toedienen van NSAID’s bij honden en zeker bij katten zich best te

houden aan de geregistreerde producten. Off label gebruik wordt afgeraden aangezien hier geen

onderzoek naar toxiciteit bestaat (Duncan et al., 2007).

Tabel 3 geeft een overzicht van de meest gebruikte NSAID’s in Amerika bij honden.

Tabel 3. NSAID’s getest bij honden met hun halfwaarde-tijd en de geteste dosis (uit Papich, 2008).

2.4.3 Geneesmiddelen voor de huid

Cyclosporine is een immunosuppressieve drug die wordt aangewend na transplantaties om de graft

versus host reactie te onderdrukken. Dit blijkt de op één na belangrijkste component in het slagen van

transplantaties. Het gebruik van cyclosporine verhoogt aanzienlijk het slaagpercentage van de

operaties (Gridelli et al.., 1986). Daarnaast worden er geen myelotoxische, carcinogene, mutagene of

teratogene neveneffecten opgemerkt aangezien cyclosporine specifiek inwerkt op de T-lymfocyten

(Ryffel et al., 1983). Langdurig gebruik is echter uitgesloten wegens het chronisch nefrotoxisch effect

17

(Kopp & Klotman, 1990). De renale dysfunctie blijkt het gevolg te zijn van een activatie van het RAAS

(Figuur 6) in combinatie met endotheline productie (Kon et al., 1990; Perico et al., 1990; Thomas et

al., 1987; Perico et al., 1986). Beide zorgen voor een renale vasoconstrictie. De arteriolopathie en

interstitiële fibrose van de tubuli ontstaan door hypoxie, productie van vrije radicalen en verhoogde

productie van groeifactoren (Zhong et al., 1998; Thomas et al., 2000). Een studie uit 2003 onderzocht

of het gebruik van spironolactone de toxiciteit kan reduceren wegens zijn het blokkerend effect van

deze laatste drug op aldosteron. De conclusie was dat aldosteron een sleutelrol speelt in zowel de

structurele als de functionele nefrotoxiciteit geïnduceerd door cyclosporine A. Zodoende zou een

blokkade van de mineralocorticoiden een potentiële optie zijn om de toxiciteit van cyclosporine A te

minimaliseren (Feria, et al., 2003).

2.4.4 Cholecalciferol

Cholecalciferol, gekend als Vitamine D3 wordt vooral gebruikt als voedingssupplement, rodenticide of

in de behandeling van psoriasis bij de mens. De toxiciteit wordt veroorzaakt door een verstoring van

de calciumbalans. Er ontstaat calcificatie van de nieren door de hoge fosfor en calcium concentratie (>

60mg/dl). Isosthenurie is kenmerkend (Bonagura & Twedt, 2008).

De behandeling zal bestaan uit vloeistoftherapie en calcitoninepreparaten om de verdere

calciumopname te verhinderen (Bonagura & Twedt, 2008).

18

BESPREKING

Het onderzoek naar nefrotoxische medicatie bij reptielen is momenteel beperkt tot enkele soorten en

het zou daarom gevaarlijk zijn om dit resultaat hiervan te extrapoleren naar alle, meer dan 7500

soorten, reptielen. Nefrotoxische medicatie in relatie tot het nierpoortadersysteem en de mogelijke

interacties in de verschillende soorten reptielen vormen een onderzoeksonderwerp dat zeker

aandacht verdient binnen de diergeneeskunde. Ook blijkt dat de theoretische implicaties niet steeds

voorkomen in de praktijk. Zo zijn er meerdere studies die betwisten dat het toedienen van correcte

dosissen in het achterste lidmaat van reptielen een verhoogd risico inhoudt op nefrotoxiciteit.

Algemeen raadt men toch af om het achterste lidmaat te gebruiken voor injectie bij gekende

nefrotoxische geneesmiddelen.

Bij gezelschapsdieren zijn er reeds meer studies uitgevoerd die de farmacokinetiek en

farmacodynamiek van geneesmiddelen rapporteren, evenals hun potentiële nefrotoxische

eigenschappen. Vooral de laatste decennia wordt er meer aandacht gevestigd op dit laatste aspect,

aangezien de gezelschapsdieren relatief ouder worden dan vroeger en er meer diagnostische

technieken en behandelingen mogelijk zijn.

Nierfalen is meestal een multifactoriële aandoening waarbij meerdere factoren dus hun invloed

uitoefenen. Zo kan het belangrijk zijn om de dosis van een therapie aan te passen aan het klinisch

beeld van de patiënt. Concreet betekent dit dat men de dosis dient aan te passen bij een

hypovolemisch dier of indien andere predisponerende factoren voor nierfalen aanwezig zijn. Het is dus

belangrijk om hier als practicus voldoende rekening mee te houden en de dieren zo nodig te

monitoren om het risico op nefrotoxiciteit te minimaliseren. De dierenarts dient op de hoogte te zijn

van mogelijke interacties met andere geneesmiddelen om zodoende zelf geen nierschade te

induceren.

Naast nefrotoxische medicatie zien we bij gezelschapsdieren vaak accidentele opname van toxines

die de nier beschadigen. Vaak voorkomende cases zijn druiven of rozijnen intoxicatie bij honden, lelie

(Lilium longiflorum) vergifting bij katten hetgeen tubulaire celschade veroorzaakt en acuut nierfalen ten

gevolge van ethyleen glycol (antivries) intoxicatie. Opname van toxines zien we echter vooral bij

jongere dieren. Chronische nierinsufficiente wordt veroorzaakt door processen die reeds drie

maanden of langer aanwezig zijn en bovendien meestel irreversibel zijn, een voorbeeld hiervan is

langdurige toediening van NSAID.

19

REFERENTIELIJST

Allison R., Lassen E., Burkhard M. (2000). Effect of bioflavonoid dietary supplement on

acetaminophen induced oxidative injury to feline erythrocytes. Journal of the American

Veterinary Medical Association 217, 1157-1161.

Baciewicz A., Sokos D., Cowan R. (2003). Aminoglycoside-associated nephrotoxicity in the elderly.

Annals of Pharmacotherapy 37, 182-6.

Beck K., Loomis M., Lewbart G., Spelman L., Papich, L. (1995). Preliminary comparison of plasma

concentrations of gentamicin injected into the cranial and caudal limb musculature of the

eastern box turtle. Journal of Zoo Wildlife Medicine 26, 265-268.

Beddard F. (1905). Some additions to the knowledge of the anatomy, principally of the vascular

system, of Hatteria, Crocodilus, and certain Lancertilia. Proceedings of the Zoological Society

of London, 461-489.

Berg J., Spilker C., Lewis, S. (1996). Effects of polymyxin B on mammalian urinary bladder. Journal of

Membrane Biology 154, 119-130.

Bergmann H., Nolte I., Kramer, S. (2005). Effects of preoperative administration of carprofen on renal

function and hemostasis in dogs undergoing surgery for fracture repair. American Journal of

Veterinary Research 66, 1356-1563.

Black H. (1986). Renal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Toxicologic Pathology 14, 83-

90.

(2008). Nephrotoxicants. In J. Bonagura, & D. Twedt, Kirk's Current Veterinary Therapy XIV (p. 1440).

St. Louis: Saunders Elsevier.

Boothe D. M. (2012, Maart). Aminoglycosides. Internetreferent:

http://www.merckmanuals.com/vet/pharmacology/antibacterial_agents/aminoglycosides.html

(geconsulteerd op april 2, 2014),

Bostrom I., Nyman G., Hoppe, A. (2006). Effects of meloxicam on renal function in dogs with

hypotension during anesthesia. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 33, 62-69.

Bostrom I., Nyman G., Lord, P. (2002). Effects of carprofen on renal function and results of serum

biochemical and hematologic analyses in anesthetized dogs that had low blood pressure

during anesthesia. American Journal of Veterinary Research 63, 712-721.

Bovee K., Webster G. (1972). Values for intrarenal distributioin of blood flow using xenon 133 in the

anesthetized dog. American Journal of Veterinary Research 33, 301-510.

20

Braun E. (1998). Comparative renal function in reptiles, birds, and mammals. Sem Avian Exotic Ped

Med 7, 62-71.

Brewer K., Ensor D. (1980). Hormonal control of osmoregulation in the chelonia. The effects of

prolactin and interrenal steroids in freshwater chelonians. General and Comparative

Endocrinology 42, 304-309.

Brown S., Brown C. (1995). Single nephron adaptations to pertial renal ablation in cats. American

Journal of Physiology 269, R1002-R1008 .

Brown S., Finco, D. (1995). Impaired renal autoregulatory ability in dogs with reduced renal mass.

Journal of American Society Nephrology 5, 1768-1774.

Burkholder W. (2000). Dietary considerations for dogs and cats with renal diseases. Journal of the

Veterinary Medical Association 216, 1730-1734.

Canny C. (1998). Anatomy and imaging of the avian and reptilian urinary system. Sem Avian Exotic

Pet Med 7, 72-80.

Carmines P. (1987). EFfects of preglomerular and postglomerular vascular resistance alterations on

filtrations. Kidney International 31, S229-S325.

Castro E., Soraci A., Fogel, F. (2000). Chiral inversion of R(-) fenoprofen and ketoprofen enantiomers

in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 23, 265-271.

Choy H., Milas, L. (2003). Enhancing Radiotherapy With Cyclooxygenase-2 Enzyme Inhibitors: A

Rational Advance? Journal of the National Cancer Institute 95, 1440-1452.

Clive D., Stoff, J. (1984). Renal syndromes associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The

New England Journal of Medicine 310, 563-572.

Court M., Greenblatt, D. (2000). Molecular genetic basis for deficient acetaminophen glucuronidation

by cats: UGT1A6 is a pseudogene, and evidence for reduced diversity of expressed hepatic

UGT1A isoforms. Pharmacogenetics 10, 355-369.

Cowgill L., James, K. (1998). Use of recombinant human erythropoietin for management of anemia in

dogs and cats with renal failure. Journal of American Veterinary Medicine Association 212,

521-528.

Crandell D., Mathews K., Dyson, D. (2004). Effect of meloxicam and carprofen on renal function when

administered to healthy dogs prior to anesthesia and painful stimulation. American Journal of

Veterinary Research 65, 1384-1390.

21

Danner R. L., Joiner K. A., Rubin M., Patterson W. H., Johnson N., Ayers K. M., et al. (1989).

Purification, Toxicity and Antiendotoxin Activity of Polymyxin B Nonapeptide. Antimicrobial

Agent and Chemotherapy 33, 1428-1434.

Dantzler W. (1967). Glomerular and tubulair effects of arginine vasotocin in water snakes (Natrix

sipedon). American Journal of Physiology 212: 83-91.

Dantzler W. (1976). Renal function (with special emphasis on nitrogen excretion). Biology of the

Reptilia vol 5.

Dantzler W. (1985). Comparative aspects of renal function. The kidney: physiology and

pathophysiology.

De Broe M. (1998). Analgestic nephropathy. The New England Journal of Medicine 338, 446-452.

DeWitt D., Meade E., Smith, W. (1993). PGH synthase iso-enzyme selectivity: The potential for safer

nonsteroidal anti-inflammatory drugs. American Journal of Medicine 95, 2A-40S.

Duncan B., Lascelles B., Court M. H., Hardi, E. M. (2007). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in

cats: a review. Veterinary Anesthesia and Analgesia 34, 228-250.

Duwe A., Rupar C., Horsman G., Vas, S. (1986). In vitro cytotoxicity and antibiotic activity of polymyxin

B nonapeptide. Antimicrobial Agents Chemotherapy 30, 340-341.

Falagas E., Kasiakou S. (2005). Colistin: The revivial of polymyxins for the management of multidrug-

resistant gram-negative bacterial infections. Clinical infectious disease 40, 1331-41.

Falagas M., Kasiakou, S. (2006). Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old

and recent studies. Critical Care 10, 27.

Feria I., Pichardo I., Juarez P., Ramirez V., Gonzalez M. A., Uribe N., et al. (2003). Therapeutic benefit

of spironolactone in experimental chronic cyclosporine A nephrotoxicity. Kidney International,

63, 43-52.

Fletcher T. F., Clarkson C. E. (2011). Anatomy of the lower urogential tract. In Nephrology and

Urology of Small Animals. Blackwell Publishing.

Fox H. (1977). The urogenital system of reptiles. Biology of the reptilia, vol 6.

Fox M. S. (2013). Pain Management in Small Animal Medicine. Florida: CRC Press.

Fredin J., Bostrom I., Kampa, N. (2006). Effects of carprofen on renal function during medetomidiine-

propofol-isoflurane anesthesia in dogs. American Journal of Veterinary Research 67, 1967-

1973.

22

Fusellier M., Desfontis J.-C., LeRoux, A. (2008). Effect of short-term treatment with meloxicam and

pimobendan on the renal function in healthy beagle dogs. Journal of Veterinary Pharmacology

and Therapeutics 31, 150-155.

Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. (2014). Gent: B.C.F.I.

Gillespie D. (1980). Overview of species needing dietary vitamin C. Journal zoo animal medicine 11,

88-91.

Gilstrap L., Bawdon R., Burris J. (1988). Antibiotic concentrations in maternal blood, cord blood an

placental membranes in chorioamnionitis. Obstetrics & Gynecology 72, 124-125.

Goldstein R., Schnellmann R. (1996). Toxic responses of the kidney. In Toxicology, The Basic Science

of Poisons (pp. 417-442). New York: CD Klaassen.

Gridelli B., Scanlon L., Pellici R., LaPointe R., DeWolf A., Seltman H., et al. (1986). Cyclosporine

metabolism and pharmacokinetics following intravenous and oral administration in the dog.

Transplantation 41, 388-391.

Holtz P., Burger J., Pasloske K., Baker R., Young S. (2002). Effect of injection site on carbenicillin

pharmacokinetics in the carpet python, Morelia spilota. Journal of Herpetological Medicine and

Surgery 12, 12-16.

Holz P., Burger J., Pasloske K., Baker R., Young S. (2002). Effect of injection site on carbenicillin

pharmacokinetics in the carpet python. Journal herpetology Medicine Surgery 12, 12-16.

Holz P. (1999). The reptilian renal portal system: a review. Bull Assoc Rept Amphib Vet 9, 4-9.

Holz P., Barker I., Crawshaw G., Dobson, H. (1997). The anatomy and perfusion of the renal portal

system in the red-eared slider . Zoo Wildlife medicine 28, 378-385.

Horii Y., Ikenaga,M., Shimoda M. (2004). Pharmaco kinetics of flunixin in the cat: enterohepatic

circulation and active transport mechanism in the liver. Journal of Veterinary Pharmacology

and Therapeutics 27, 65-69.

Ilrey D., Bernard J. (1999). Vitamin D: metabolism, sources, unique problems in zoo animals, meeting

needs. Philadelphia: Saunders.

Jacobson E. (1989). Zoo and wildlife medicine: Exotic Animals (Contemporary Issues in Small Animal

Practice). Journal of Small Animal Practice 30, 8.

Jacobson E., Brown M., Chung M., Vliet K., Swift, R. (1988). Serum concentation and disposition

kinetics of genatmicin and amikacin in juvenile American alligators. Journal Zoo Wildlife

Medicine 19, 188-197.

23

Kell R, Wissdorf H. (1992). Beiträge zur organtopographie bei ungiftigen Schlangen der Familien

Boidae (Boas und Pythons) und Colubridae (Nattern). Tieräzrztl Prax 20, 647-656.

Klingenberg R. (1996). Therapeutics. In D. Mader, Reptile Medicine and Surgery first edition (pp. 299-

321). Philadelphia: Saunders

Ko J., Miyabiyashi T., Mandsager, R. (2000). Renal effects of carprofen administered to healthy dogs

anesthetized with propofol and isoflurane. American Journal of Veterinary Assocation 217,

346-349.

Koeppen B., Stanton B. (2007). Renal physiology 4th ed. Philadelphia: Mosby.

Kon V., Sugiura M., Inagami, T. (1990). Role of endothelin in cyclosporine-induced glomerular

dysfunction. Kidney International 37, 1487-1491.

König E. H., Liebich H.G. (2009). Veterinary Anatomy of Domestic Mammals. Schattauer.

Kopp J., Klotman P. (1990). Cellular and molecular mechanism of cyclosporin nephrotoxicity. Journal

of the American Society of Nephrology 1, 162-179.

Kruth S., Cowgill L. (1982). Renal glucose transport in the cat. American College of Veterinary Internal

Medicine, (p. 78). San Diego.

Kumar P., Clark M. (2012). Kumar & Clark's Clinical Medicine 8. Elsevier Health Sciences.

Lascelles B., Cripps P., Mirchandani S. (1995). Carprofen as an analgesic for postoperative pain in

cats: dose titration and assessment of efficacy in comparison to pethidine hydrochloride.

Journal of Small Animal Practice 36, 535-541.

LeClerq M., Tulkens P. (1999). Aminoglycoside: nephrotoxicity. Antimicrobial Agents Chemotherapy

43,1003-12.

Lobetti R., Joubert K. (2000). Effect of administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs before

surgery on renal function in clinicallly normal dogs. American Journal of Veterinary Research

61, 1501-1506.

Lynn H., Orr J., Brodkin R., Rudisill E. (1978). Exacerbation of Renal Failure Associated Witch

Doxycycline. Archives of Internal Medicine 138, 793-794.

Maddison J. E., Page S. W., Church, D. (2008). Small Animal Clinical Pharmacology. Philadelphia:

Elsevier Health Sciences.

Mader R. D. (2006). Reptile medicine and surgery second edition. Saunders Elsevier.

24

Manski D.M. (2014, Maart 1). Physiology of the kidney (6/7): Renin-Angiotensin-Aldosterone System.

Internetreferentie http://www.urology-textbook.com/kidney-renin-aldosterone.html

(geconsulteerd op April 29, 2014),

Masfferer J., Seibert K., Zwefel B., Needleman P. (1992). Endogenous glucocorticoids regulate an

inducible cyclooxygenase enzyme. Proceedings of the National Academy of Sciences 89,

3917-3921.

Matthews K., Doherty T., Dyson D. (1990). Nephrotoxicity in dogs associated with methoxyflurane

anesthesia and flunixin meglumine analgesia. Canadian Veterinary Journal 31, 766-771.

Matthews K. (1996). Non steroidal anti-inflammatory analgestics in pain management in dogs and

cats. Canadian Veterinary Journal 37, 539-545.

Mattie H., Craig W., Pechère J. (1989). Determinatns of efficacy and toxicity of aminoglycosides.

Journal Antimicrobial Chemotherapy 24, 281-93.

Maxwell L., Helmick K. (2003). Drug Dosages and Chemotherapeutics. In Biology, Husbandry and

Medecine of the Green Iguana (pp. 133-151). Florida: Krieger Publishing Company.

McBride D. (1996). Learning Veterinary Terminology. Missouri: Mosby.

Mendes C. A., Burdmann E. A. (2010). Polymyxins - a review focusing on their nephrotoxicity. Rev

Assoc Med Bras 56, 752-8.

Merlie P., Fagan D., Mudd J., Needleman P. (1988). Isolation and characterization of the

complementary DNA for sheep seminal vesicle prostaglandin endoperoxide synthase

(cyclooxygenase). Journal of Cell Biology 263, 3550-3553.

Messonnier K. (2001). Atypical membranaproliferative glomerulonephritis in a cat. Veterinary

Pathology 38, 468-470.

Moalli M., Dysko R., Rush, H. (1996). Oxytetracycline-induced nephrotoxicosis in dogs after

intravenous administration for experimental bone labeling. Laboratory animal science 46, 497-

502.

Montali R., Bush M., Smeller J. (1979). The pathology of nephrotoxicity of gentamicin in snakes: a

model for reptilian gout. Veterinary Pathology 16, 108-115.

Needleman P., Isakson P. (1997). The discovery and function of COX-2. Journal Rheumatol 24, 6-7.

O'Neill D., Elliott J., Church D., McGreevy P., Thomson P., Brodbelt D. (2013). Chronic Kidney

Disease in Dogs in UK Veterinary Practices: Prevalence, Risk Factors, and Survival. Journal

of Veterinary Internal Medicine 24, 814-821.

25

Papich M. G. (2008). An Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Small Animals.

Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice 38, 1243-1266.

Peach J. M. (1977). Renin-Angiotensin System: Biochemistry and Mechanisms of Action.

Physiological Reviews 2, 1-2.

Perico N., Benigni A., Zoja, C. (1986). Functional significance of exaggerated renal thromboxane A2

synthesis induced by cyclosporin A. American Journal Physiology 251, 581-587.

Perico N., Dadan J., Remuzzi G. (1990). Endothelin mediates the renal vasoconstriction induced by

cyclosporine in the rat. Journal of the American Society of Nephrology 1, 76-83.

Plumb D. (2002). Veterinary drug handbook 4th edition. Iowa: State Press.

Rennick B., Gandia, H. (1954). Pharmacology of smooth muscle valve in renal protal circulation of

birds. Proc Soc Exp Biol Med 85, 234-236.

Riond J., Rivier J. (1988). Pharmacology and toxicology of doxycycline. Veterinary and human

toxicology 30, 431-43.

Rodbard S., Feldman D. (1946). Relationship between body temperature and arterial pressure. Proc

Soc Exp Biol Med 63, 43-44.

Rossat J., Maillard M., Nussberger J. (1999). Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in

normotensive salt-depleted subjects. Clinical Pharmacology & Therapeutics 66, 76-84.

Rougier F., Claude D., Maurin M., Sedoglavic A., Ducher M., Corvaisier S. (2003). Aminoglycoside

nephrotoxicity: modeling, stimulation and control. Journal antimicrobial agents Chemotherapy

47, 1010-1016.

Rybak M., Abate B., Kang S., Ruffing M., Lerner S., Drusano G. (1999). Prospective evaluation of the

effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and

ototoxicity. Antimicrobial agents Chemotherapy 43,1549-1555.

Ryffel B., Donatsch P., Madörin M., Matter B., Rüttimann G., Schön H., et al. (1983). Toxicological

evaluation of cyclosporin A. Archives of Toxicology 2, 107-141.

Sabatini S. (1988). Analgetic-induced papillary necrosis. Semin. Nephrol. 8, 41-54.

Sawyers C., Moore R., Lerner S., Smith C. (1986). A model for predicting nephrotoxicity in patients

treated with aminoglycosides. Journal infectious Diseases 153,1062-1068.

Schmidt-Nielsen B., Davis L. (1968). Fluid transport and tubular intercellular spaces in reptilian

kidneys. Science 159, 1105-1108.

26

Sjaastad O. V., Sand, O., & Hove, K. (2010). Physiology of Domestic Animals, second edition.

Korotan: Scandinavian Veterinary Press.

Soars M., Riley R., Findlay K. (2001). Evidence for significant differences in microsomal drug

glucuronidation by canine and human liver and kidney. Drug Metabolism and Disposition 29,

121-126.

Thomas A., McAuley F., Whiting P., Simpson J. (1987). Angiotensin-converting enzyme inhibition or

aldosterone antagonism reduces cyclosporine nephrotoxicty in the rat. Transplant

Proceedings 19, 1242-1243.

Thomas S., Andoh T., Pichler R. (2000). Accelerated apoptosis characterizes cyclosporine-associated

interstitial fibrosis. Kidney International 57, 897-908.

Wanamaker B., Massey K. (2004). Applied Pharmacology for the Veterinary Technician 3th edition. St.

Louis: Saunders.

Weinstein A., Gibbs R., Gallagher M. (1976). Placental transfer of clindamycin and gentamycin in term

pregnancy. Obstetrics & Gynecology 124, 688-691.

Yaoita E., Franke W., Yamamoto T., Kawasaki K., Kihara I. (1999). Identification of renal podocytes in

multiple species: higher vertebrates are vimentin positive/lower vertebrates are semsin

positive. Histochemistry and Cell Biology 111,107-115.

Zhong Z., Arteel G., Connor H. (1998). A increases hypoxia and free radical production in rat kidneys:

Prevention by dietary glycine. American Journal of Physiology 275, 595-604.