1

Syllabus

PAOKC-cursus klinische chemie

Laboratoriumonderzoek bijAcute CoronaireSyndromen

Evoluon, Eindhoven14 maart 2001

2

Programma

9.30-9.55 Registratie, expositie en koffie

OchtendprogrammaVoorzitter: Dr. K. Miedema

09.55-10.00 Opening

10.00-10.30 Pathofysiologie van acute coronaire syndromenProf. dr. F. W.H.M. Bär

10.30-11.00 Coronaire reperfusiestrategieën, een vergelijkDr. A. van ‘t Hof

11.00-11.15 Koffie en expositie

11.15-11.45 Hartmarkers: stand van zakenProf. dr. M.P. van Dieijen-Visser

11.45-12.15 Protocol hartmarkers in de praktijkDr. J.A. Kragten

12.15-13.30 Lunch en expositie

MiddagprogrammaVoorzitter Prof. dr. M.P. van Dieijen-Visser

13.30-14.00 Risicostratificatie bij patiënten met instabieleangina pectorisDr. R.J. de Winter

14.00-14.30 Complementactivatie bij het acuutmyocardinfarct. De rol van CRPDr. W.K. Lagrand

14.30-15.00 Thee en expositie

15.00-15.30 Ontstekingsremming bij het acuutmyocard infarctProf. dr. W.Th. Hermens

15.30-16.00 Risicostratificatie in de cardiochirurgieCRP als risicofactor voor post-operatieveinfectiesDr. J. Maessen

16.00-16.30 Discussie / sluiting

16.30 Borrel

3

Tentoonstelling

Onderstaande firma’s hebben een stand ingericht in de foyer van de Philips hall.

Abbott

Bayer

Beckman Coulter

Boehringer Ingelheim

Clindia Benelux

Dade Behring

Eli Lilly Nederland

Mediphos

MSD

Ortho Clinical Diagnostics

Roche Diagnostics

Roche Nederland

Uniprom

4

Inhoud

Inleiding. Acute coronaire syndromenM.P. van Dieijen-Visser 5

Pathofysiologie van acute coronaire syndromenF.W.H.M. Bär 8

Coronaire reperfusiestrategieën, een vergelijkA. van ‘t Hof 11

Hartmarkers: stand van zakenM.P. van Dieijen-Visser 19

Protocol hartmarkers in de praktijkJ.A. Kragten 26

Risicostratificatie bij patiënten met instabiele angina pectorisR.J. de Winter 30

Complementactivatie bij het acute myocardinfarct. De rol van CRPW.K. Lagrand 35

Ontstekingsremming bij het acute myocardinfarctW.Th. Hermens 44

Risicostratificatie in de cardiochirurgie. CRP als risicofactor voorpost-operatieve infectiesJ.G. Maessen 50

5

Sprekers

Prof. dr. F. W.H.M. BärCardioloogAcademisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht

Prof. dr. M.P. van Dieijen-VisserKlinisch chemicusAcademisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht

Prof. dr. W.Th. HermensFysicusCardiovasculair Research Centrum, Universiteit Maastricht, Maastricht

Dr. J.A. KragtenCardioloogAtrium Medisch Centrum, Heerlen

Dr. W. K. LagrandCardioloogAcademisch Ziekenhuis Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam

Dr. J.G. MaessenCardiochirurgAcademisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht

Dr. R.J. de WinterCardioloogAcademisch Medisch Centrum, Amsterdam

Dr. A. van ‘t HofCardioloogIsala Klinieken, Locatie de Weezenlanden, Zwolle

6

Inleiding

Acute coronaire syndromen

M.P. van Dieijen-VisserKlinisch chemisch laboratorium, Academisch Ziekenhuis Maastricht

Acute coronaire syndromen (ACS) vormen een continuüm van ziekten van stabiele, naarinstabiele angina pectoris, naar dreigend infarct tot acuut myocardinfarct. Zowel debehandeling als de klinische consequenties tussen de verschillende patiëntencategorieënverschillen. Voor de keuze van de juiste behandelstrategie is goede diagnostiek in een zeervroeg stadium van groot belang.De afgelopen tien jaar is voor de diagnostiek en follow-up van ACS een aantal specifiekebiochemische merkers beschikbaar gekomen, zoals Troponine T, troponine I, CK-MB-massa. Mede door de ontwikkeling van enerzijds gevoeliger analysetechnieken enanderzijds volbloed methodieken, kunnen de uitslagen in principe zeer snel beschikbaarzijn. Deze specifieke hartmarkers beginnen daardoor terrein te winnen op de klassiekeenzymbepalingen, zoals CK, ASAT, LDH of CK-MB activiteit. Recent zijn zowel door deInternational Federation of Clinical Chemistry (IFCC), als door de National Academy ofClinical Biochemistry (NACB) richtlijnen gepubliceerd voor het gebruik van biochemischemerkers bij acute coronaire syndromen.In het ochtendprogramma staan de pathofysiologie, de verschillende behandelstrategieënen de daarbijbehorende keuze van de hartmarkers centraal. Tevens zal aandacht wordenbesteed aan de standaardisatie van methodieken en aan point of care testing.

In het middagprogramma ligt de nadruk op risicostratificatie van de patiënt met acutecoronaire syndromen.Inflammatie van het vasculair endotheel, plaque instabiliteit en plaque ruptuur, welkeuiteindelijk leiden tot coronaire trombose worden tegenwoordig als belangrijkecomponenten gezien bij de initiatie en progressie van atherosclerose. Bij patiënten metinstabiele angina pectoris blijkt het acute fase eiwit C-reactief proteine (CRP) eenonafhankelijke risicofactor.Ook tijdens het acuut myocardinfarct spelen inflammatoire processen een rol. Bijonvoldoende doorbloeding van het hart vindt een reactie plaats tussen het ischemischemyocard, inflammatoire cellen, cytokines, complementfactoren en acute fase eiwitten. Inhet licht hiervan richten nieuwe behandelstrategieën zich bijvoorbeeld op remming vande complementactivatie die tijdens het myocard infarct optreedt.Tenslotte zal ook de rol van biochemische parameters bij de risicostratificatie vanpatiënten na een cardiochirurgische ingreep aan de orde komen.

De cursus is geaccrediteerd door de Nederlandse Vereniging voor Klinische chemie(8 punten) en door de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (7 punten)

7

Het organisatiecomité

Prof. dr. M.P. van Dieijen-Visser, voorzitterAcademisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht

Dr. K. MiedemaIsala Klinieken, Locatie de Weezenlanden, Zwolle

Dr. G.C.M. KustersBosch Medicentrum, Den Boschnamens de PAOKC-commissie van de NVKC

Dr. J.A. KragtenAtrium Medisch Centrum, Heerlen

8

Aantekeningen

9

Lezingen

Pathofysiologie van acute coronaire syndromen

F.W.H.M. BÄR, CARDIOLOOGAfdeling Cardiologie, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht

Hart en vaatziekten zijn veruit de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland, ca.50% vande bevolking sterft hieraan. Toch is in de afgelopen 40 jaar veel bereikt. Als enigediagnosegroep is de mortaliteit bij hart en vaatziekte in de afgelopen tijd gestaagafgenomen.Dit heeft in hoge mate te maken met de bewustwording en behandeling van derisicofactoren op atherosclerose. Deze zijn U allen bekend. Een aantal van dezerisicofactoren zijn beïnvloedbaar, zoals roken, hypertensie en hypercholesterolemie. Alstweede reden voor de daling van de mortaliteit moet de verbeterde behandeling vanmanifest coronarialijden worden genoemd. Het meest sprekende voorbeeld is de afnamein mortaliteit van het acute myocardinfarct. Was de mortaliteit in de jaren ’60 nogboven de 25% op dit moment is deze gedaald tot beneden de 10%.

De arterie bestaat uit drie lagen: de intima, de media en de adventitia. De intimaleeenlagige cellen moeten als een orgaan worden beschouwd. Deze reguleren de interactietussen het bloed en de arterie. Dit kan b.v. door vasodilatatie of vasoconstrictie. Bijatherosclerose treedt schade in de vaatwand en vooral onder de intimale laag op. Dezeatherosclerose resulteert in een verdikking en vernauwing van de arteriële vaatwand.Hierbij spelen een aantal processen een rol zoals ophoping van vetten in de wand,verkalkingen, littekenvorming en thrombocytenaggregratie. De ruwheid van hetoppervlak, de stroomsnelheid door het vat, en de inhoud van de atherosclerotischeplaque zijn, naast ander oorzaken, belangrijke factoren die de kans op het scheuren vande plaque bepalen. Als er een locale intimale dissectie (scheurtje) onstaat komt hetmateriaal onder het endotheel in direct contact met bloed. Dit leidt tot locale stolling.Als het stolsel voldoende groot is, zal dit leiden tot flowbeperking of zelfs een occlusievan het vat.De klinische verschijnselen hiervan zijn respectievelijk onstabiele angina pectoris(dreigend hartinfarct) of een hartinfarct. De patiënt merkt bij onstabiele angina pectorisdat hij/zij pijn op de borst krijgt op onverwachte momenten c.q. dat bij het hartinfarct depijn niet meer verdwijnt. Indien niet behandeld zal zich in 20% van de patiënten metonstabiele angina pectoris binnen een paar weken een infarct ontwikkelen. Bijonstabiele angina pectoris proberen we een hartinfarct te voorkomen middelsmedicamenten en via een interventie (bv dotteren of een bypassoperatie).

In geval van een hartinfarct bestaat er een ca. 30-40% risico op overlijden. Het is dusvan groot belang om deze twee ziektebeelden (onstabiele angina pectoris en hethartinfarct) vroeg te herkennen. De meeste patiënten overlijden als het eerste uur doorde ritmestoornis kamerfibrilleren, die (mits tijdig binnen 2-3 min.) goed te behandelenis met een elektrische schok. Na het eerste uur is meestal een andere oorzaak voor hetoverlijden aan te wijzen (zoals b.v. een scheur in de hartspier met verbloeding).

10

Bij het acute hartinfarct is de therapie erop gericht het vat weer zo snel mogelijk teopenen. Dit geschiedt door het toedienen van een stolseloplossende stof, door dotterenof door een combinatie van beide. Deze therapieën zullen uitgebreid worden behandelddoor Dr. A. van ’t Hof. Tijdens de bijeenkomst zal bovenstaande uitvoeriger wordenbelicht.

11

Aantekeningen

12

Optimale Infarct Behandeling

A.W.J. VAN ’T HOF, CARDIOLOOGZiekenhuis De Weezenlanden, Zwolle

InleidingDe afgelopen 30 jaar heeft de behandeling van het hartinfarct een enorme ontwikkelingdoorgemaakt. Eind zestiger jaren was het nog “good clinical practice” om patiënten meteen hartinfarct 6 weken in het ziekenhuis of sanatorium te houden om hen te latenherstellen van het versterf van vaak een groot gedeelte van de hartspier. Na deze tijdwas men eigenlijk uitgeschakeld en was werkhervatting meer uitzondering dan regel.Nu, anno 1998, is de gemiddelde opnameduur teruggebracht tot zo’n 5 à 7 dagen en zijnde meeste mensen binnen 2 maanden weer aan het werk.Deze verbeterde levenskansen zijn het gevolg van betere inzichten in de ontstaanswijzevan het hartinfarct(1,2). Werk van de Wood en Rentrop toonde eind jaren 70 dat bijangiografie bij patienten met een acuut hartinfarct vaak één van de kransslagadersvolledig was afgesloten (3-5). Korte tijd later bleek dat, wanneer het gelukte om deverstopte kransslagader weer te openen door middel van een thrombolyticum, het veelbeter met de patiënt afliep (6,7). Deze eerste trials, waarvan een aantal in Nederland zijnuitgevoerd (8), lieten zien dat behandeling met trombolyse leidde tot een beperking vande grootte van het hartinfarct. Later, met de grote gerandomiseerde trials, samengevat inde FTT analyse, bleek dat er een significante reductie optrad van mortaliteit (9).

Ideale trombolyticumNog niet zo lang geleden werd, in een editorial in Circulation, het idealethrombolyticum gekenmerkt (10). Dit middel diende veilig toepasbaar zijn voor eengrote groep patiënten, effectief en snel toe te dienen.Er blijft echter een groep patienten bestaan met een sterk verhoogd risico op bloedingenbij gebruik van een trombolyticum. Ondanks het feit dat alleen patienten met een eerderCVA of een actieve bloeding een absolute contra-indicaties hebben voor trombolyse,blijkt in de praktijk de dokter huiverig om tPA te geven aan een 75-jarige patiënt methypertensie en diabetes. Onder andere hierdoor blijkt dat in de praktijk van alledagslechts 50% van de patiënten die met een hartinfarct in het ziekenhuis komen, een vormvan reperfusietherapie krijgen (11). Het blijkt dat deze patiënten die buiten de bootvallen het veel en veel slechter doen dan de gelukkigen die wél trombolyse krijgen (12).Ondanks recente ontwikkelingen, waarbij het trombolyticum wordt toegediend incombinatie met een glycoproteine 2b/3a receptor antagonist, is 20-40% van de vaten na90 minuten nog steeds afgesloten (13). Uit het bovenstaande blijkt dat het idealetrombolyticum nog altijd niet gevonden is.

PTCA en acuut infarctIn het begin van de tachtiger jaren dacht men, dat aanvullende PTCA bij mettrombolyse behandelde patienten, tot betere resultaten zou leiden. Echter, hettegenovergestelde bleek waar en om deze reden kwam het gebruik van de PTCA ballonbij patiënten met een acuut hartinfarct in een slecht daglicht te staan. Opnieuw hebbenveel Nederlandse onderzoekers aan deze kennis bijgedragen (14). Het duurde tot 1993

13

voordat het dotteren bij infarctpatiënten opnieuw in de belangstelling kwam.Gelijktijdige publicatie van de resultaten van 3 gerandomiseerde trials tussentrombolyse en primaire PTCA in The New England Journal of Medicine lieten zien datPTCA in meer dan 90% slaagde en dat dit gepaard ging met een nog nooit eerderbeschreven ziekenhuismortaliteit van 2-3% (15-17). Aanvankelijk bekritiseerde men deuitkomsten van deze studies door te zeggen dat de resultaten behaald waren ingespecialiseerde centra en dat dit geenszins hoefde te gelden voor de rest van de “realworld”. De resultaten van de GUSTO-2b studie bevestigde dit vooroordeel door te latenzien dat, wanneer PTCA wordt verricht in minder ervaren handen en na een relatieflange treatment delay, het goede effect op uitkomst minder is (18). Een meta-analysevan alle gerandomiseerde studies (2606 patienten) liet zien dat behandeling metprimaire PTCA leidde tot het redden van 21 extra levens per 1000 behandelde patientenin vergelijking met trombolyse (19, Figuur 1)(ter vergelijking: het voordeel vantrombolyse boven placebo in de grote FTT meta-analyse was eveneens 20 levens per1000 behandelde patienten (9)). Het laatste jaar heeft men, mede naar aanleiding vaneen ingezonden brief in de New England Journal of Medicine (22), bekeken welkegroepen patienten met name voordeel hebben van behandeling met primaire PTCA.Deze laten zien dat , naast de patienten met een voorwandinfarct en patienten die inshock zijn, ook met name vrouwelijke patienten, patienten met aanwijzingen voorrechter kamer betrokkenheid en ouderen (>70 jaar) beter met primaire PTCAbehandeld kunnen worden dan met trombolyse (23-25, figuur 2). Recentelijk zijn deeerste resultaten bekend gemaakt van een gerandomiseerde studie bij ouderen, waarbijbleek dat het gecombineerd voorkomen van overlijden, CVA of re-infarct significantlager lag in de met primaire PTCA behandelde groep in vergelijking met de groep 76plussers, die streptokinase kregen(27).

14

Figuur 1

Vergelijking van aantal geredde levens per 1000 behandelde patienten op 30 dagen na verschillendevormen van reperfusietherapie en aspirine . Acc-tPA: accelerated tPA;SK: streptokinase, Asp: aspirin. Degetallen komen voort uit de het feit dat overall mortaliteit voor controle patienten 11.5% bedraagt en16.9% voor voorwandinfarcten (data uit FTT studie (9)). Mortaliteit voor primaire PTCA voor de gehelepopulatie en voor voorwandinfarcten was gezet op 4.4% (uit meta-analyse van primaire PTCA (19)) en7.1% (uit GUSTO-IIb (18)) respectievelijk; voor accelarated tPA als 6.3% en 8.6% respectievelijk (uitGUSTO I (20); voor streptokinase met aspirine als 8% en 10%, respectievelijk; voor streptokinase alleen10.4% en11.3%; en voor aspirine als 10.7% en 12.8%, respectievelijk (uit ISIS-2 studie (21). Reprintedmet permissie uit Heart (BMJ publishing group, Beatt K, et al, Heart 1997(suppl 2);78:12-15).

Figuur 2

De invloed van leeftijd op mortaliteit (y-as). Patienten jonger dan 60 jaar hebben een lage mortaliteitongeacht welke behandeling. De reductie in mortaliteit blijkt het grootst voor patienten ouder dan 70 jaar.Reprinted met permissie (26).

15

GuidelinesNa deze initiële scepsis blijkt dat meer en meer centra in de wereld primaire PTCA als1e keus behandeling zijn gaan gebruiken, en dat ook de Europese richtlijnen ditondersteunen (28,29). Ondanks deze prachtige resultaten en aanbevelingen is hetopnieuw zo, dat de praktijk van alledag achterloopt bij deze evidence based medicine!Slechts 5% van de infarctpatiënten in Nederland wordt met primaire PTCA behandeld.Dit is ook niet zo verwonderlijk, aangezien primaire PTCA slechts in 13 centra inNederland kan worden uitgevoerd. Een patiënt met een acuut hartinfarct presenteert zichmeestal in een niet-dotter centrum. Primaire PTCA kan dan een goede behandeling zijn,maar het is nog niet bekend of deze therapie ook beter is, als je een patiënt eerst een halfuur of een uur op transport moet zetten. Helaas is de nationale studie die dit wildeuitzoeken (randomiseren tussen trombolyse in een perifeer, niet-PTCA centrum versusprimaire PTCA na transport in een PTCA centrum) niet van de grond gekomen enblijven we voorlopig hierover in het ongewisse. In Denemarken loopt momenteel eendergelijke studie wel, maar de resultaten hiervan worden pas omstreeks 2002 verwacht.

Transport van infarctpatientenHet is gebleken dat transport van patiënten met een acuut hartinfarct veilig kangebeuren en dat door een betere voorbereiding van de catheterisatiekamer in het PTCAcentrum, een deel van de transporttijd kan worden teruggewonnen (30). Een interessanteontwikkeling in deze is dat de transporttijd in de ambulance nuttig gemaakt kan wordendoor patiënten gedurende de rit, vóór te behandelen met een middel dat in staat is omeen afgesloten kransslagader te openen, zonder dat dit interfereert met de primairePTCA behandeling. Middels pilot-studies is gezien dat de nieuwe glycoproteïn IIb/ IIIareceptor antagonisten (Abciximab) hier geschikte kandidaten voor zijn (31). Gemiddeldgenomen heeft 25% van de patiënten een open vat een uur na start van de Abciximab(32).

Myocardiale ReperfusieBegin negentiger jaren kon met behulp van contrast echocardiografie fraai wordenaangetoond, dat ondanks het succesvol openmaken van het epicardiale infarctvat (TIMI3 flow), het nog niet hoefde te betekenen dat het myocardiale weefsel weer volledigdoorbloed was (33,34). Contrast echocardiografie is echter een techniek die niet ééntwee drie voorhanden is in elk ziekenhuis, en zeker niet in een vroeg stadium nareperfusie. Recentelijk is aangetoond dat ook de mate van ST segment elevatie resolutieop het 12 kanaals ECG een maat is voor de mate van myocardiale reperfusie (35). Ditlaatste is makkelijk toepasbaar in de algemene praktijk, is goedkoop en beschikbaar ineen vroeg stadium na reperfusie, zodat eventueel aanvullende therapie gegeven kanworden binnen de tijd dat er nog spierweefsel gered kan worden (<6 uur). Uit dezeontwikkelingen blijkt dat het accent van reperfusietherapie verschuift van hetepicardiale vat naar het myocardiale weefsel. Met primaire PTCA is het mogelijk om95% van de infarctvaten te openen, maar dit blijkt slechts in 60-70% samen te gaan metgeslaagde reperfusie op myocardiaal nivo (36). Het blijkt hierbij dat de factor tijdbelangrijk is. Hoe eerder het vat open is, des te beter is de myocardiale reperfusie.Daarom blijft het van groot belang om de tijd tot reperfusie zo kort mogelijk te houden.Recent is in de Zwolle regio een studie gestart waarbij de tijdswinst bekeken wordt vanhet diagnosticeren van het hartinfarct in de ambulance met behulp van een computer.

16

Patienten die uitgebreide infarcering laten zien worden op deze manier niet meer in eennabij gelegen centrum aangeboden, maar worden direct naar het interventiecentrumZwolle gebracht. Uit diverse studies is gebleken dat de waarde van zo’n pre-hospitaalECG aanzienlijk is en een grote tijdswinst met zich meebrengt (37).

BeschouwingVan ideale of perfecte infarctbehandelingen is dus nog steeds geen sprake, maar hetbegint wel meer en meer het ideaalbeeld te benaderen, waarbij het streven dient te zijnom niet 50%, maar 90% van de patiënten met een infarct, reperfusietherapie aan tebieden met minder dan een 90 minuten vertraging en met een kans van 90% op hetgeslaagd openmaken van het vat (90/90 regel).

17

1. Davies MJ, Woolf N, Robertson WB. Pathology of acute myocardial infarction with particularreference to occlusive coronary thrombi. Br Heart J 1976;38:659-64.

2. Davies MJ, Fulton WFM, Robertson WB. The relation of coronary thrombosis to ischemicmyocardial necrosis. J Path 1979;127:99-110.

3. DeWood MA, Spores J, Notske R, Mouser LT, Burroughs R, Golden MS, Lang H. Prevalence oftotal coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N Engl J Med1980;303:897-902.

4. DeWood MA, Spores J, Hensley GR, Simpson CS, Eugster GS, Sutherland KI, Grunwald RP,Shields JP. Coronary arteriographic findings in acute transmural myocardial infarction. Circulation1983;68:I-39-49.

5. Rentrop KP, Blanke H, Karsch KR, Wiegand V, Köstering H, Oster H, Leitz K. Acute myocardialinfarction: intracoronary application of nitroglycerin and streptokinase. Clin Cardiol 1979;2:354-63.

6. Khaja F, Walton JA, Brymer JF, Lo E, Osterberger L, O‘ Neill WW, Colfer HT, Weiss R, Lee T,Kurian T, Goldberg D, Pitt B, Goldstein S. Intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardialinfarction: report of a prospective randomized trial. N Engl J Med 1983;308:1305-11.

7. Anderson JL, Marshall HW, Bray BE, Lutz JR, Frederick PR, Yanowitz FG, Datz FL, Klausner SC,Hagan AD. A randomized trial of intracoronary streptokinase in the treatment of acute myocardialinfarction. N Engl J Med 1983;308:1312-18.

8. Simoons ML, Brand van den M, de Zwaan C, Verheugt FWA, Serruys PW, Remme WJ, Bar F, ResJ, Krauss XH, Vermeer F, Lubsen J. Improved survival after early thrombolysis in acute myocardialinfarction. A randomised trial by the Interuniversity Cardiology Institute in the Netherlands. Lancet1985;ii:578-82.

9. ‘Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) collaborative group. Indications for fibrinolytic therapy insuspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidityresults from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:311-22.

10. White HD, Van de Werf FJJ. Thrombolysis for acute myocardial infarction. Circulation1998;97;1632-46.

11. European Secondary Prevention Study group. Translation of clinical trials into practice: a europeanpopulation-based study of the use of thrombolysis for acute myocardial infarction. Lancet1996;347:1203-7.

12. Stone GW, Grines C, Browne KF, Marco J, Rothbaum D, O’Keefe JH, Hartzler G, Overlie P,Donohue B, Chelliah N, Vlietstra R, Puchrowicz-Ochocki S, O’Neill WW, for the PrimaryAngioplasty in Myocardial Infarction (PAMI) investigators. Outcome of different reperfusionstrategies in patients with former contraindications to thrombolytic therapy: a comparison of primaryangioplasty and tissue plasminogen activator. Cath Cardiovasc Diagn 1996;39:333-339.

13. Antman EM, Giugliano RP, McCabe CH, Gibson M, Adgey AJJ, Ghali M, Coussement P, AndersonKM, Scherer J, van de Werf F, Braunwald E, for the TIMI 14 investigators. Abciximab (ReoPro)potentiates thrombolysis in ST elevation myocardial infarction: resulrts of the TIMI 14 trial. J AmColl Cardiol 1998;31:191A.

14. Simoons ML, Arnold AER, Betriu A, de Bono DP, Col J, Dougherty FC, von Essen FR, Lambertz H,Lubsen J, Meier B, Michel PL, Raynaud P, Rutsch W, Sanz GA, Schmidt W, Serruys PW, Thery C,Uebis R, Vahanian A, Van de Werf F, Willems GM, Wood D, Verstraete M. Thrombolysis withtissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: no additional benefit from immediatepercutaneous coronary angioplasty. Lancet 1988;I:197-203.

15. Zijlstra F, de Boer MJ, Hoorntje JCA, Reiffers S, Reiber JHC, Suryapranata H. A comparison ofimmediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. NEngl J Med 1993;328:680-4.

16. Grines CL, Browne KF, Marco J, Rothbaum D, Stone GW, O’Keefe J, Overlie P, Donohue B,Chelliah N, Timmis GC, Vlietstra RE, Strzelecki M, Puchrowicz-Ochocki S, O’Neill WW. Acomparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. NEngl J Med 1993;328:673-9.

17. Gibbons RJ, Holmes DR, Reeder GS, Bailey KR, Hopfenspirger MR, Gersh BJ. Immediateangioplasty compared with the administration of a thrombolytic agent followed by conservativetreatment for myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:685-91.

18. The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries in Acute Coronary Syndromes(GUSTO IIb) angioplasty substudy investigators. A clinical trial comparing primary coronaryangioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med1997;336:1621-8.

18

19. Weaver DW, Simes JR, Betriu A, Grines CL, Zijlstra F, Garcia E, Grinfield L, Gibbons RJ, RibeiroEE, DeWood MA, Ribichini F. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenousthrombolytic therapy for acute myocardial infarction. A quantitative overview. JAMA1997;278:2093-2098.

20. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategiesfor acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673-82.

21. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial ofintravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acutemyocardial infarction. Lancet 1988;2:349-60.

22. Pasceri V. Primary coronary angioplasty versus thrombolysis. N Engl J Med 1997;337:1169.23. Srivatsa SS, Hasdai D, Criger DA, Vassanelli C, Kopecki SL, Garratt KN. Diabetic status and

reperfusion strategy for acute myocardial infarction. Circulation 1997;96:I-399.24. Berger AK, Breall JA, Johnson AE, Schulman KA, Oetgen WJ, Pirzada SR, Frederick PD, Every

NR. Primary Angioplasty versus thrombolytic therapy in the elderly: the CCP experience. Circulation1997;96:I-595.

25. Rosales OR, Schroth GW, Thiessen M, Anderson HV, Fujise K, Smalling RW.`Primary angioplastyimproves outcome in right ventricular infarction. J Am Coll Cardiol 1998;31:233A.

26. O’Neill WW, de Boer MJ, Gibbons RJ, Holmes DR, Timmis GC, Sachs D, Grines CL, Zijlstra F.Lessons from the pooled outcome of the PAMI, ZWOLLE and Mayo Clinic randomized trials ofprimary angioplasty versus thrombolytic therapy of acute myocardial infarction. J Inv Card 1998suppl A;10:4A-10A.

27. de Boer MJ, Elderly28. The task force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of

Cardiology. Acute myocardial infarction: pre-hospital and in-hospital management. Eur Heart J1996;17:43-63.

29. Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM, Braniff BA, Brooks NH, Califf RM, Hillis LD, Hiratzka LF,Rapaport E, Riegel BJ, O’Russell E, Smith III EE, WeaverWD. ACC/AHA guidelines for themanagement of patients with acute myocardial infarction: executive summary. A report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines(committee on management of acute myocardial infarction). Circulation 1996;94:2341-50.

30. Zijlstra F, van ët Hof AWJ, Liem AL, Hoorntje JCA, Suryapranata H, de Boer MJ. Transferringpatients for primary angioplasty: a retrospective analysis of 104 selected high risk patients with acutemyocardial infarction. Heart 1997;78:333-6.

31. Glatt B, Guyon P, Chevalier B, Royer T, Jullien T, Hennequin B, Herlin C, Sebbah JL, Belotte F,Dambrin G. Pre-hospital treatment with abciximab in acute myocardial infarction with directpercutaneous transluminal coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1998;31:230A.

32. .Verheugt FWA. Results of the Glycoprotein Receptor Antagonist in Early Patency Evaluation(GRAPE) pilot study. Presented at the XIX congress of the European Society of Cardiology,Stockholm, Sweden, August 24-28, 1997.

33. Ito H, Tomooka T, Sakai N, Yu H, Higashino Y, Fujii K, Masuyama T, Kitabatahe A, Minanino T.Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis. A predictor of poorrecovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation 1992;85:1699-705.

34. Ito H, Maruyama A, Iwakura K, Takiuchi S, Masuyama T, Hori M, Higashino Y, Fujii K, MinaminoT. Clinical implications of the "no reflow" phenomenon. Circulation 1996;93:223-28.

35. van t Hof AWJ, Liem AL, de Boer MJ, Zijlstra F, for the Zwolle Myocardial Infarction Study Group.Clinical value of 12-lead electrocardiogram after successful reperfusion therapy for acute myocardialinfarction. Lancet 1997;350:615-619.

36. Van ’t Hof AWJ, Liem AL, Suryapranata H, Hoorntje JCA, de Boer MJ, Zijlstra F, on behalf of theZwolle Myocardial Infarction Study Group. Circulation 1998;97:2302-6.

37. Canto JG, Rogers WJ, Bowlby LJ, French WJ, Pearce DJ, Weaver WD. The pre-hospitalelectrocardiogram in acute myocardial infarction: is its full potential being realized? J Am CollCardiol 1997;29:498-505.

19

20

Aantekeningen

21

Biochemische markers voor hartspierschade

M. P. VAN DIEIJEN-VISSERKlinisch chemisch laboratorium, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht

SamenvattingNa een acuut myocardinfarct komen cardiale eiwitten vanuit de hartspier in debloedbaan terecht en worden gebruikt als indicatie voor hartspierbeschadiging,weefselnecrose. De laatste jaren zijn gevoelige testmethodieken en tevens sneltestsontwikkeld voor bepaling van de cardiale eiwitten, troponine T en I, CK-MBmassa ofmyoglobine. Recent zijn aanbevelingen voor het gebruik van hartmarkers gepubliceerddoor zowel de International Federation of Clinical Chemistry, IFCC (1), als door deNational Academy of Clinical Biochemistry, NACB (2). De belangrijkste aspecten vandeze aanbevelingen zullen aan de orde komen.

InleidingBij de diagnostiek, behandeling of controle van patiënten die zich presenteren metverdenking op een acuut myocardinfarct (AMI), of met instabiele angina pectoriskunnen biochemische markers een belangrijke rol vervullen. Voor het stellen van dediagnose AMI moet aan tenminste twee van de drie door de WHO (World HealthOrganization) opgestelde criteria zijn voldaan: (a) het specifieke klachtenpatroon, zoalstypische ernstige pijn op de borst gedurende meer dan 20 minuten (resistent tegennitroglycerine, indien toegediend tijdens de aanval), (b) karakteristieke veranderingen inhet elektrocardiogram (ECG) en (c) een tijdsafhankelijke daling of stijging van de enzy-men in het bloed (1, 3). Met name wanneer de ECG-veranderingen niet specifiek zijnvoor een acuut myocardinfarct, terwijl de anamnese verdacht is - en dit komt inongeveer 30% van de gevallen voor - kan het gebruik van cardiale markers toegevoegdewaarde hebben om de diagnose te stellen of uit te sluiten. Gewoonlijk worden stijgingenvan creatine kinase (CK), de hartspier iso-vorm CK-MBactiviteit, lactaat dehydrogenase(LD) of aspartaat amino transferase (ASAT) op grote schaal gebruikt als biochemischemarkers van cardiale weefselschade. In geval van gelijktijdig optreden vanskeletspierschade, is de specificiteit van deze markers beperkt en in de eerste uren na eenAMI zijn de sensitiviteit en de negatief voorspellende waarde onvoldoende. Hetafgelopen decennium is daarom gezocht naar betere bepalingen.

Analyse van hartmarkersBij de enzymbepalingen wordt de activiteit van het enzym gemeten. Dit is de snelheidwaarmee het enzym, een “gekleurd” product vormt, uitgedrukt in U/l.Bij immunoassays worden antilichamen als reagens gebruikt. Een aan een vaste drager,gekoppeld antilichaam bindt specifiek het in het analysemonster aanwezige te bepaleneiwit. Vervolgens wordt een ander antilichaam, eveneens gericht tegen het te bepaleneiwit, maar voorzien van gevoelig te bepalen een label - chemiluminescerende stof, ofanderszins - toegevoegd. Aangezien met immunoassays lagere concentraties kunnenworden gemeten, kan in een eerder stadium een verhoging van de cardiale eiwitten in hetbloed worden aangetoond. Enzymbepalingen zijn 3-5 maal goedkoper dan deimmunoassays.

22

Inmiddels zijn ook kwantitatieve sneltests ontwikkeld voor het bepalen van CK-MBmassa,Troponine T en I en myoglobine. Het voordeel van deze “near-patient” methoden is datde uitslagen al binnen 15 minuten beschikbaar zijn. Bij de sneltest wordt in het algemeengebruik gemaakt van plasma en verschillen optreden met serumconcentraties (4).Troponine T en I concentraties kunnen lager zijn in heparineplasma (5).

Welke is de ideale cardiale marker?Doordat meerdere cardiale markers zijn geïntroduceerd dringen zich enkele vragen op:

• Welke marker verdient voor de diagnostiek, behandeling of prognose vanpatiënten met een acuut myocardinfarct of met een instabiele angina pectoris devoorkeur?

• Wat zijn de voordelen boven de bestaande enzymbepalingen?• Heeft het zin meerdere markereiwitten tegelijkertijd te bepalen?

Om deze vragen te kunnen beantwoorden is enige kennis van de herkomst en van hetkarakteristieke patroon van uitstorting van de cardiale eiwitten noodzakelijk.

Karakteristieken van de verschillende cardiale eiwittenTengevolge van ischemie treedt celdood op, waarna de cardiale eiwitten vanuit dehartspiercel in de circulatie terechtkomen. In figuur 1 wordt voor enkele markers hetverloop van de plasmacurve getoond.Figuur 1

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 50 100 150

Tijd na het begin van de klachten (uren)

Blo

edw

aard

e (U

/L o

f ug

/L)

0

500

1000

1500

2000

2500C

K (

U/l)

HBDH (LD1,2)Troponine T x 100 MyoglobineCK

De toepassingsmogelijkheden van de verschillende markers worden mede bepaald doorde specificiteit, de uitstortingskarakteristieken - de snelheid waarmee de eiwitten vanuithet necrotisch weefsel in de bloedbaan terechtkomen - en door de snelheid waarmee zeweer uit het bloed verdwijnen, de zogenaamde normalisatietijd (tabel 1). De in hetcytoplasma aanwezige eiwitten of enzymen komen tegelijkertijd vanuit de necrotischecel, in de interstitiële ruimte. Alleen hele kleine eiwitten, zoals myoglobine, verschijneneerder in de bloedbaan. Dergelijke eiwitten hebben vooral een toegevoegde waarde bijde vroegdiagnostiek. Kleine eiwitten, zoals myoglobine, worden echter door de niergeklaard, met als gevolg dat in geval van nierinsufficiëntie een verminderde klaring endus fout-positieve resultaten worden gevonden (6).De troponines, T en I, die een rol spelen bij de hartspiercontractie, zijn hartspecifiekeeiwitten, gebonden aan de dunne filamenten van de myofibril, waardoor deze eiwitteniets langzamer vrijkomen dan de vrije cytoplasmatische eiwitten. Van het troponine T

23

komt echter ongeveer 4-10 % vrij in het cytoplasma voor. Dit heeft tot gevolg dat deplasmacurve twee pieken heeft, één rond de twaalf en één rond de 90 uur na het beginvan de klachten. Tabel 1. Karakteristieken van de verschillende cardiale markers.

Cardiale

marker

Hart-

specificiteit

Normali-satie

(dagen)

Molecuul-

gewicht (kDa)

Renale klaring van

het eiwit

Lokalisatie

in de hartspiercel

CK (U/L)-

3 tot 5 80 - cytoplasma (vrij)

CK-MBactiviteit (U/L) ++ 3 tot 5 80 - cytoplasma (vrij)

LD (U/L) - 6 tot 12 136 - cytoplasma (vrij)

CK-MBmassa (�g/L) ++ 3 tot 5 80 - cytoplasma (vrij)

Troponine I (�g/L) ++++ 6 tot 12 24 - filamenten (gebonden)

Troponine T (�g/L) +++ 8 tot 15 39 - filamenten (gebonden)

Myoglobine (����� - 1 tot 2 17 ++ cytoplasma (vrij)

Vroegdiagnostiek en diagnostiek van het AMIIn figuur 2 is door Mair et al bij 78 patiënten met een acuut myocardinfarct in de eersteuren na het begin van de klachten bekeken hoeveel procent van de patiënten reeds eenverhoogde concentratie van de verschillende markers hebben (7). In de eerste uren zijnde verschillen nog duidelijk, na 6-12 uur worden de resultatenvergelijkbaar. Dit komtovereen met de resultaten van de Winter (8) en met de resultaten van Panteghini (9) dieeen meta-analyse heeft uitgevoerd van alle klinische studies.Figuur 2

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Tijd na het begin van de klachten (uren)

Per

cent

age

patie

nten

met

ve

rhoo

gde

bloe

dwaa

rden

(%

)

Myoglobin

CK-MBmass

Troponin T

Troponin I

CK

De effecten van trombolytische therapie op de infarctgrootte zijn het grootst indienbehandeling binnen twee uur na het begin van de klachten wordt gestart. Door de lagesensitiviteit is de toegevoegde waarde van genoemde markers voor vroegdiagnostiekbeperkt. In een later stadium, 8-12 uur na het begin van de klachten, verschilt dediagnostische waarde van CK-MBmassa, troponine I en troponine T niet zoveel (9).

24

De belangrijkste aanbevelingen gedaan door de NACB (2) en IFCC (1) bij dediagnostiek van het acuut myocardinfarct zijn:

- De door de WHO vastgestelde definitie van het acuut myocardinfarct moet alsvolgt worden aangepast: een tijdsafhankelijk daling of stijging van enzymen alsdiagnostisch criterium moet worden vervangen door een tijdsafhankelijke dalingof stijging van cardiale markers.

- Bij patiënten met typische klachten en een afwijkend ECG is het voldoendetweemaal per dag een hartmarker te bepalen ter bevestiging van de diagnose. (Devoorkeur gaat in de toekomst uit naar een troponinebepaling).

- De nieuwe hartmarkers kunnen met name een belangrijke rol spelen bij hetuitsluiten / de diagnostiek van het AMI in afwezigheid van een diagnostischECG. De NACB adviseert het volgende protocol:________________________________________________________________________________Marker EHH 2-4h 6-9h 12-24h____________________________________________________________________Vroege marker (<6h)Myoglobine x x x (x)Late marker (>6h)Troponine x x x (x)___________________________________________________________________________________(x) optioneel In de IFCC aanbeveling is het 6-9h monster voor de vroege marker optioneel en het 12-24h monster wordt niet meer geadviseerd.

- Indien de hartmarkers niet worden gebruikt voor het in een vroeg stadiumuitsluiten van een infarct, volstaat een troponinebepaling bij opname, na 6 uur enna 12 uur of de volgende morgen.

- Patiënten met pijn op de borst en troponineconcentraties die vallen tussen debovengrens van de referentiewaarde en onder de afkapwaarde voor AMI,moeten worden getypeerd als patiënten met myocardschade. De behandelingmoet gericht zijn op vermindering van risico’s.

Troponine T versus troponine IChapelle heeft hierover recent een goed overzichtsartikel gepubliceerd (10).

1. In tegenstelling tot de eerste generatietest van de troponine T bepaling, geeft dehuidige assay geen aspecifieke verhogingen meer bij skeletspierschade (11).

2. Voor troponine T en sporadisch voor troponine I, zijn niet-specifiekeverhogingen beschreven bij ernstige nier-insufficiëntie (12).

3. In verband met een patent van de firma Roche is er slechts 1 assay voortroponine T, terwijl er vele assays voor troponine I zijn. De verschillen tussen deassays kunnen een factor 20 bedragen. (13).

4. Antilichamen voor de troponine I bepaling moeten bij voorkeur gericht zijn tegenhet stabiele deel van het molecuul (aminozuur 30-110) en niet tegen het C-terminale deel. De assay mag niet gevoelig zijn voor oxidatie/reductie van decysteine residuen (14).

Er wordt gewerkt aan standaardisatie van de troponine I bepaling op een zelfde wijze alsdit voor de CK-MB-massa bepaling is gebeurd (4, 13, 15).Voor de toekomst moet daarom gestreefd worden naar uniformering en standaardisatievan de troponine I assays. Waarna beide assays goed bruikbaar kunnen zijn.

Conclusies

25

- De rol van biochemisch markers voor vroegdiagnostiek is beperkt. Toepassing isvooral van belang bij patiënten met een niet diagnostisch ECG.

- In een later stadium, 8-12 uur na het begin van de klachten, verschilt dediagnostische waarde van CK-MBmassa,, troponine I en troponine T slechtsmarginaal. Voor de toekomst gaat de voorkeur uit naar een troponinebepaling.

- De troponines spelen verder een belangrijke een rol bij het vaststellen vanminimale myocardschade.

- In praktijk wordt de keuze troponine I of troponine T voor een belangrijk deelbepaald door de in het ziekenhuislaboratorium aanwezige analyseapparatuur.

Literatuur1. Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, Dati F, Mair J, Wu AH. Use of biochemical markers in

acute coronary syndromes. IFCC Scientific Division, Committee on Standardization of Markersof Cardiac Damage. International Federation of Clinical Chemistry [see comments]. Clin ChemLab Med 1999;37:687-93.

2. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R, Jr. National Academy ofClinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiacmarkers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-21.

3. WHO. World Health Organisation criteria for the diagnosis of acute myocardial infarction.Proposal for the multinational monitoring of trends and determinants in cardiovasculardisease. Geneva: Cardiovascular Disease Unit of WHO, 1981.

4. Panteghini M. IFCC Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage: premises andproject presentation. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.Clin Chem Lab Med 1998;36:887-93.

5. Gerhardt W, Nordin G, Herbert AK, et al. Troponin T and I Assays Show DecreasedConcentrations in Heparin Plasma Compared with Serum: Lower Recoveries in Early than inLate Phases of Myocardial Injury. Clin Chem 2000;46:817-821.

6. Wodzig KWH, Kragten JA, Hermens WT, Glatz JFC, Van Dieijen-Visser MP. Quantification ofcardiac myoglobin and fatty acid-binding protein release after acute myocardial infarction. Eur JClin Chem Clin Biochem 1997;35 (3):191-198.

7. Mair J, Genser N, Morandell D, et al. Cardiac troponin I in the diagnosis of myocardial injuryand infarction. Clin Chim Acta 1996;245:19-38.

8. De Winter RJ. Biochemical and inflammatory markers of acute myocardial damage. Amsterdam:Amsterdam, 1997. 180 p.

9. Panteghini M, Pagani F, Bonetti G. The sensitivity of cardiac markers: an evidence-basedapproach. Clin Chem Lab Med 1999;37:1097-106.

10. Chapelle JP. Cardiac troponin I and troponin T: recent players in the field of myocardial markers.Clin Chem Lab Med 1999;37:11-20.

11. Muller-Bardorf M, Hallermayer K, Schroder A, et al. Improved troponin T ELISA specific forcardiac troponin T isoform: assay development and analytical and clinical validation. Clin Chem1997;43:458-466.

12. Willging S, Keller F, Steinbach G. Specificity of cardiac troponins I and T in renal disease. ClinChem Lab Med 1998;36:87-92.

13. Newman DJ, Olabiran Y, Bedzyk WD, Chance S, Gorman EG, Price CP. Impact of antibodyspecificity and calibration material on the measure of agreement between methods for cardiactroponin I. Clin Chem 1999;45:822-8.

14. Shi Q, Ling M, Zhang X, et al. Degradation of cardiac troponin I in serum complicatescomparisons of cardiac troponin I assays. Clin Chem 1999;45:1018-25.

15. Christenson RH, Vaidya H, Landt Y, et al. Standardization of creatine kinase-MB (CK-MB)mass assays: the use of recombinant CK-MB as a reference material. Clin Chem 1999;45:1414-23.

26

Aantekeningen

27

Hartmerkers in de klinische praktijk

J.A. KRAGTEN, CARDIOLOOGAtrium Medisch Centrum, Heerlen

Wanneer een patiënt met pijn op de borst naar de spoedeisende hulp van een ziekenhuiswordt verwezen, wordt door de verwijzer gedacht aan het bestaan van een acuut cardiaalsyndroom. Het is de taak van de arts op de spoedeisende hulp, dit vast te stellen of uit tesluiten. Een veilige methode zou kunnen zijn, al deze patiënten op te nemen op eencoronary care unit, totdat, na een of twee dagen is vastgesteld, dat geen sprake is vaneen acuut coronairsyndroom. De patiënt kan vervolgens, gerustgesteld wordenontslagen naar huis. Echter, slechts een klein gedeelte van alle patiënten met pijn op deborst blijkt daadwerkelijk een acuut coronairsyndroom te hebben, waarvoor eenziekenhuisopname noodzakelijk is. De bovengenoemde methode zou derhalve extreemduur zijn en is binnen de huidige ziekenhuiscapaciteit niet mogelijk.

Een arts, werkzaam op de spoedeisende hulp van een ziekenhuis dient bij deze categoriepatiënten onderscheid te maken tussen:- Patiënten, die een acuut myocardinfarct doormaken- Patiënten met een instabiele angina pectoris, welke dienen te worden opgenomen- Patiënten met een stabiele angina pectoris, die op medicatie kunnen worden ingesteld

en vervolgens poliklinisch worden behandeld.- Patiënten met aspecifieke thoracale pijn, waar geen cardiale genese aan de klacht ten

grondslag ligt.Daar elk van deze patiëntengroepen een andere aanpak vereist en een foutieve indelingernstige gevolgen kan hebben voor de betrokken patiënt is een veilig triagesysteemonontbeerlijk.

Het acute myocardinfarct (AMI):De diagnose acuut myocardinfarct wordt volgens de WHO criteria gesteld, wanneertwee van de onderstaande drie criteria van toepassing zijn:- Een periode van thoracale pijnklachten in rust of tijdens inspanning- Typische veranderingen op het electrocardiogram- Een stijging en daling van cardiale merkereiwitten.Wanneer de anamnese niet typisch is, of wanneer het ECG geen diagnostischemogelijkheden heeft (bijvoorbeeld bij een LBTB patroon), dient vaststelling ofuitsluiting van acute coronaire pathologie (mede) op basis van de z.g. merkereiwittenplaats te vinden. Een correct gebruik van en adekwate beschikking over dezemerkereiwitten is dan ook essentieel op iedere spoedeisende hulp.Los van de diagnose acuut myocardinfarct kunnen merkereiwitten ook tijdens deopname van belang zijn voor de patiënt en de clinicus:- Vaststellen van coronaire reperfusie: Vrijwel iedere patiënt met een AMI wordt

behandeld met reperfusietherapie (thrombolyse). Een merkereiwit kan gebruiktworden om deze reperfusie vast te stellen. Door gebruik te maken van frequentgesampelde myoglobine monsters kan met een vrij hoge zekerheid reperfusie wordenvastgesteld bij een patiënt, die thrombolysetherapie heeft ondergaan. Deze methode

28

is echter in de klinische praktijk nog niet gangbaar en niet in prospectieve studiesgevalideerd.

- Bepalen van de infarctgrootte. Hoewel in verschillende studies gebruik is gemaaktvan cardiale merkers om de infarctgrootte vast te stellen is ook dit in de klinischepraktijk niet gebruikelijk. Dit is jammer, omdat al geruime tijd geleden methodiekenzijn ontwikkeld, die een nauwkeurige schatting van de hoeveelheid afgestorvenmyocardweefsel mogelijk maken. Een prospectieve studie, om deze methode tevergelijken met de gebruikelijke echocardiografische methode is inmiddels opgestartin het Atrium medisch centrum te Heerlen.

Patiënten met instabiele angina pectorisHoewel verschillende definities worden gebruikt voor de definitie ‘instabiele anginapectoris’ blijkt de definitie van Braunwald c.s. en ook van Conti et. al. het meestgangbaar en van toepassing in de klinische praktijk:- Angina pectoris bij inspanning van recente oorsprong- Angina pectoris bij inspanning, die een wisselend patroon heeft.- Angina pectoris in rust- Angina pectoris in rust, niet reagerend op 24-48 uur medicamenteuze therapie.Daar 10-20% van de patiënten met instabiele angina pectoris een AMI gaan krijgen ofeen cardiale dood is er een grote behoefte aan een merker, die deze patiënten selecteert.Het blijkt, dat minimale stijgingen van het troponineT in het serum van een patiënt metinstabiele angina pectoris een belangrijke merker is voor een slechte prognose. Dezecatagorie patiënten wordt door sommige onderzoekers afgescheiden van de overigepatiënten met instabiele angina pectoris als ‘patiënten met minimale myocardschade’.Een agressieve en vaak invasieve benadering van deze patiënt lijkt noodzakelijk omcardiale complicaties als bovenomschreven te voorkomen.

Patiënten met stabiele angina pectorisEen patiënt met stabiele angina pectoris heeft in de meerderheid van de gevallencoronairinsufficiëntie, maar vereist geen klinische zorg. De behandeling met medicijnenkan poliklinisch worden ingesteld en geëvalueerd. Opname van deze groep patiënten isonnodig en dient te worden vermeden. Merkereiwitten bij deze patiënten dienen vooralom acute cardiale pathologie uit te sluiten. Bij deze patiënten is het wel van belang omsecundaire syndromen, die angina pectoris kunnen veroorzaken uit te sluiten (anaemie,kleplijden).

Patiënten met aspecifieke thoracale pijnklachten.Ook een niet cardiale pijn kan levensbedreigend zijn! Een dissectie van de aorta, eenmaagbloeding, een longembolie en ook andere ziektebeelden, die zich in de thoraxafspelen vereisen vaak een snelle en gerichte aanpak. Wanneer deze patiënten wordenbehandeld als hebbende een acuut coronair syndroom kan dit vaak een fatale afloopinduceren (thrombolysetherapie!). Echter, wanneer geen belangrijke pathologie wordtaangetoond heeft opname van een dergelijke patiënt geen zin en wordt onnodig een (duuren zeldzaam) bed op de coronary care bezet gehouden. Een adequaat gebruik vanmerkereiwitten kan hierbij een belangrijke rol spelen. Echter, wanneer het serum voor hetbepalen van deze merkereiwitten te vroeg wordt afgenomen, niet zelden direct bijbinnenkomst van de patiënt op de spoedeisende hulp, kan een vals negatieve uitslag de artsop het verkeerde been zetten. Niet zelden dient dan ook een tweede bepaling te worden

29

gedaan, minstens zes uren na het tijdstip, waarop de klachten zijn begonnen. Niet altijdwordt hieraan voldaan en worden patiënten, als gevolg van een overbelasting van despoedeisende hulpafdeling te snel naar huis gestuurd.

Voorstel voor een klinisch-chemisch protocolOp grond van hetgeen in bovenstaande tekst is gesteld kan het volgende protocolworden gebruikt bij de diverse categorieën patiënten:

Patiënten met een AMI op basis van anamnese en ECG:CK /LDH:(troponine of Ck-MB massa) 6 uur, 12 uur, 24 uur en 36uur na het begin klachten.Na, K, ureum, creatinine, glucose: 6 uur, 12 uur en 24 uur na begin klachten.Volledig vetspectrum nuchter: binnen 24 uur na begin klachten.Volledig bloedbeeld en volledige urine bij eerste bloedafname.

Patiënten met instabiele angina pectorisCK /LDH: 6 uur, 12 uur en 24 uur na begin klachten.Troponine T of troponine I: 6 uur en 12 uur na begin klachten.Na, K, ureum, creatinine, glucose: 6 uur na begin klachten. op indicatie vaker.Volledig vetspectrum nuchter: binnen 24 uur na opname.Volledig bloedbeeld, volledige urine: bij eerste bloedafname.

Patiënten met stabiele angina pectorisVolledig bloedbeeld, volledige urine, glucose, Na, K,creatinine.

Patiënten met aspecifieke thoracale pijnVolledig bloedbeeld, volledige urine, glucose, Na, K, creatinine.Myoglobine: wanneer klachten < 6 uur duren.CK, troponine T of troponine I: wanneer klachten > 6 uur duren.

30

Aantekeningen

31

Risicostratificatie bij patiënten met instabiele angina pectoris

R.J. DE WINTER, CARDIOLOOGAcademisch Medisch Centrum Amsterdam

Risico stratificatie bij patienten met pijn op de borst geschiedt op basis van klinischeparameters (leeftijd, geslacht, hartfrequentie en bloeddruk etc.), de cardialevoorgeschiedenis (oud myocardinfarct, PTCA of CABG, gestoorde linker kamerfunctie), het electrocardiogram, de aanwezigheid van myocardschade, aanwijzingenvoor ontstekings activatie, en het klinisch beloop in de eerste uren / dagen na opname.De aanwezigheid van aanwijzingen voor myocardschade met behulp van biochemischemarkers is een van de belangrijkste prognostische indicatoren voor vroege risicostratificatie. Cardiologen en klinisch chemici zijn gezamenlijk verantwoordelijk voorhet adequaat vaststellen van de aan- of afwezigheid van biochemische markers in hetbloed als uiting van myocardschade bij deze patienten. Hierbij is het volgende vanbelang:

1. Bij patienten met een dreigend hartinfarct of instabiele angina pectoris is deaanwezigheid van (geringe) myocardschade een belangrijke voorspellende factorvoor prognose

2. Voor het betrouwbaar vaststellen van de aanwezigheid van myocardschade metbehulp van biochemische markers in het bloed moet enige tijd verstrijken vanaf hetmoment van begin van klachten van pijn op de borst

3. Voor het aantonen, dan wel uitsluiten van myocardschade stelt men verschillendeeisen aan de test-karakteristieken van een biochemische marker test

4. Nieuwe assays voor nieuwe markers geven nieuwe mogelijkheden5. De “ideale marker” bestaat niet

In het verleden werd myocardschade vastgesteld door een bloedbepaling van hetcreatine kinase, het CK. Het CK is evenwel niet hartspecifiek, het is ook verhoogd bijskeletspier schade. Door de ontwikkeling van bepalings-methoden voor het CK-MB, deM(uscle) B(rain) isomeer van het CK, ontstond er toename in hart-specificiteit1.Aanvankelijk werd ook het CK-MB gemeten als activiteit, maar rond 1990 kwam er demogelijkheid met gevoelige immunochemische bepalings methoden het CK-MBmassa inmicrogrammen per liter te meten. Op dat moment bleek dat geringemyocardbeschadiging kon worden aangetoond met deze CK-MBmassa bepalings methodebij patiënten met een normaal CK-totaal en dat dat prognostische implicaties had.2

In dezelfde tijd ontwikkelde Prof. Hugo Katus de troponine T bepaling voor dediagnostiek van het myocardinfarct.3 Later volgde de troponine I bepaling.4 Zowel detroponine I als T hebben hartspecifieke iso-vormen: cTnI en cTnT. Het meestetroponine is gebonden aan de actinevezels, maar er is een kleine cytosolische pool van ±3%. In het perifere bloed is bij gezonde volwassenen vrijwel geen cardiaal troponineaantoonbaar. Vrijwel iedere verhoging van het hartspecifieke troponine in het bloed,gedefinieerd als een waarde hoger dan de 99ste percentiel van een referentie populatie,is derhalve een uiting van myocardschade.5 De joint ESC/ACC/AHA commissiebeschouwde een troponine bepaling als de bepaling van eerste keus voor het vaststellen

32

van myocardschade.6 Een CK-MBmassa bepaling werd aangemerkt als een acceptabelalternatief. Voor de bepaling van de overige biochemische merkstoffen als CK-totaal,LDH, ASAT etc. bestaat geen indicatie meer.

Een verhoogde troponine in het kader van een acuut coronair syndroom heeftbelangrijke prognostische betekenis, onafhankelijk van andere prognostischeindicatoren zoals leeftijd en geslacht, opname ECG, en inspannings-test bij ontslag.7-

10Bij patiënten met een non-ST-elevatie acuut coronair syndroom (nSTE-ACS) en eennormale CK-MB waarde was een verhoogd troponine geassocieerd met een verhoogdrisico op sterfte. Ook is er een relatie tussen de hoogte van het troponine en risico: hoehoger de troponine waarde, hoe hoger het risico op sterfte op korte termijn. Echter,risico-stratificatie kan niet gebaseerd zijn op alleen het meten van de troponine waarde.Het is hierbij van groot belang op te merken dat een normale troponine waarde nietautomatisch betekent: geen risico. Verschillende studies toonden aan dat patiënten meteen normale troponine T of I nog wel degelijk een belangrijk risico op cardialecomplicaties kunnen hebben.11; 12

De bevinding van een abnormaal troponine heeft mogelijk wel consequenties voor de inte stellen behandeling. In verschillende (post-hoc) analyses werd aannemelijk gemaaktdat de behandeling van nSTE-ACS patiënten met een glycoproteine IIb/IIIa receptorblokker vooral effectief is bij de patiënten met een verhoogd troponine, terwijl bijpatiënten met een normaal troponine geen significant effect van deze behandeling konworden aangetoond.13; 14 Of een GP IIb/IIIa receptor blokker behandeling standaard isgeïndiceerd bij nSTE-ACS patiënten met een verhoogd troponine staat op het momentter discussie, evenals de waarde van vroege revascularisatie bij deze patiëntengroep.15; 16

Voor meer uitgebreide risico stratificatie zijn recent modellen ontwikkeld, waarbij metbehulp van een eenvoudige optelling van vastgestelde risico-factoren in een tabel kanworden afgelezen hoe hoog het risico op de korte termijn bedraagt.17; 18 Van belang is datde modellen een niet-lineair verband tonen: het risico neemt sneller toe naarmate de scorehoger uitvalt.

De vroeg-diagnostiek en triage van patiënten die zich op de spoedeisende hulppresenteren met pijn op de borst is een dagelijks terugkerende uitdaging. Geschat wordtdat ongeveer 1/3 van de patiënten met een myocardinfarct zich presenteren zonder pijnop de borst.19 Daarnaast heeft tot wel 50% van de patiënten met een myocardinfarct eennormaal of non-diagnostisch electrocardiogram.20 Vele patiënten opgenomen op eenafdeling hartbewaking blijken achteraf geen myocardinfarct te hebben, terwijl eenCCU-opname bij deze patiënten verantwoordelijk is voor het maken van hoge kosten.Daartegenover staat dat 2%-8% van de patiënten mét een myocardinfarct onterecht naarhuis wordt ontslagen.21 De kans op overlijden bij deze patiënten is twee keer zo grootals van patiënten met een myocardinfarct die worden opgenomen.22

Bij de patiënten die zich presenteren met pijn op de borst en een normaal of non-diagnostisch electrocardiogram is het vaststellen van myocardschade van groot belang.Zowel voor de troponines als voor het CK-MBmassa zijn grote studies recentgepubliceerd die aantonen dat beide merkstoffen voor vroege uitsluitings diagnostiek bijdeze patiënten geschikt zijn. Hamm et al. toonden in een cohort van 773 patiënten aandat een normale troponine I of T geassocieerd waren met een uitstekende follow-up.23

Newby et al. betoogden dat met behulp van een cTnT bepaling meer patiënten metmyocardschade en coronairlijden kunnen worden herkend dan met een CK-MB.24

33

Echter, in een recent verschenen studie van Pope et al., waarin patiënten met eenverdenking op een myocardinfarct of instabiele angina pectoris na ontslag naar huiswerden vervolgd, bleek 2.1% van de infarct patiënten en 2.3% van de instabiele APpatiënten onterecht naar huis te zijn gestuurd.21 In deze studie was myocardschadevastgesteld of onaannemelijk gemaakt met behulp van een CK-MB bepaling. Ook inonze eigen ervaring op de Eerste Hart Hulp van het AMC is het ontbreken vanmyocardbeschadiging, gemeten met een seriële bepaling van het CK-MBmassa inpatiënten met een laag risico en een ongecompliceerde observatie periode, geassocieerdmet een gunstige follow-up. Het is de vraag of bij een zo lage incidentie vancomplicaties, een routine-matige troponine bepaling toegevoegd aan de huidige rule-outprotocollen met een seriële CK-MBmassa, een belangrijke verbetering zal betekenentegen aanvaardbare kosten.

Referenties1. Mercer DW: Immunochemical determination of LD-1 and LD-2 in CK-MB fraction of column

eluates [letter]. Clin.Chem. 1981;27:779-7802. Ravkilde J, Hansen AB, Horder M, Jorgensen PJ, Thygesen K: Risk Stratification in Suspected Acute

Myocardial Infarction Based on a Sensitive Immunoassay for Serum Creatine Kinase IsoenzymeMB. A 2.5 Years Follow-up Study in 156 Consecutive Patients. Cardiology 1992;80:143-151

3. Katus HA, Remppis A, Neumann FJ, Scheffold T, Diederich KW, Vinar G, et al: Diagnosticefficiency of Troponin T measurements in acute myocardial infarction. Circulation 1991;83:902-912

4. Antman EM, Tanasijevic MJ, Cannon CP, Schactman M, McCabe CH, Fischer G, Wybenga D,Thompson B, Braunwald E: Cardiac Troponin I on Admission Predicts Death by 42 Days in UnstableAngina and Improved Survival with Early Invasive Strategy: Results from TIMI IIIB. Circulation1995;I-663:3183-3183(Abstract)

5. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes RJ: National Academy of ClinicalBiochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers incoronary artery diseases. Clin.Chem. 1999;45:1104-1121

6. Elliott Antman, Jean-Pierre Bassand, Werner Klein, Magnus Ohman, Jose Luis Lopez Sendon, LarsRydén, et al: Myocardial infarction redefined. a consensus document of The Joint European Societyof Cardiology/American College of Cardiology committee for the redefinition of myocardialinfarction: The Joint European Society of Cardiology/ American College of Cardiology Committee.J.Am.Coll.Cardiol. 2000;36:959-969

7. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, Schactman M, McCabe CH, Cannon CP, et al: Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes[see comments]. N.Engl.J Med 1996;335:1342-1349

8. Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, Granger CB, Katus HA, Hamm CW, et al: Cardiactroponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO IIA Investigators [seecomments]. N.Engl.J Med 1996;335:1333-1341

9. Lindahl B, Venge P, Wallentin L: The FRISC experience with troponin T. Use as decision tool andcomparison with other prognostic markers. Eur.Heart J. 1998;19 Suppl N:N51-8:N51-N58

10. De Winter RJ, Koster RW, Schotveld JH, Sturk A, van SJ, Sanders GT: Prognostic value of troponinT, myoglobin, and CK-MB mass in patients presenting with chest pain without acute myocardialinfarction. Heart 1996;75:235-239

11. Polanczyk CA, Lee TH, Cook EF, Walls R, Wybenga D, Printy-Klein G, et al: Cardiac Troponin I asa Predictor of Major Cardiac Events in Emergency Department Patients With Acute Chest Pain.JACC 1998;32:8-14

12. Johnson PA, Goldman L, Sacks DB, Garcia T, Albano M, Bezai M, et al: Cardiac troponin T as amarker for myocardial ischemia in patients seen at the emergency department for acute chest pain[see comments]. Am.Heart J. 1999;137:1137-1144

13. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Macaya C, Berger J, Simoons ML:Troponin T predicts the benefit of abciximab in patients with unstable angina in the CAPTUREstudy. European Heart Journal 1998;19:117(766)(Abstract)

14. Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White HD: Troponin concentrationsfor stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of

34

tirofiban. PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic SyndromeManagement [see comments]. Lancet 1999;354:1757-1762

15. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden E, et al: Management ofacute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation.Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur.HeartJ.2000.Sep.1.;21.(17.):1406.-1432. 21:1406-1432

16. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al: ACC/AHAguidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevationmyocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With UnstableAngina) [In Process Citation]. J.Am.Coll.Cardiol.2000.Sep.;36.(3.):970.-1062. 36:970-1062

17. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, et al: The TIMI risk scorefor unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decisionmaking [see comments]. JAMA 2000.Aug.16.;284.(7.):835.-42. 284:835-842

18. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, Wilcox RG, Chang WC, Lee KL, et al: Predictors ofOutcome in Patients With Acute Coronary Syndromes Without Persistent ST-Segment Elevation :Results From an International Trial of 9461 Patients. Circulation 2000.Jun.6.;101.(22.):2557.-2567.101:2557-2567

19. Canto JG, Shlipak MG, Rogers WJ, Malmgren JA, Frederick PD, Lambrew CT, et al: Prevalence,clinical characteristics, and mortality among patients with myocardial infarction presenting withoutchest pain. JAMA 2000.Jun.28.;283.(24.):3223.-9. 283:3223-3229

20. Turi ZG, Rutherford JD, Roberts R, Muller JE, Jaffe AS, Rude RE, et al: Electrocardiographic,enzymatic and scintigraphic criteria of acute myocardial infarction as determined from a study of 726patients (a MILIS study). Am J Cardiol 1985;55:1463-1468

21. Pope JH, Aufderheide TP, Ruthazer R, Woolard RH, Feldman JA, Beshansky JR, et al: Misseddiagnoses of acute cardiac ischemia in the emergency department [see comments].N.Engl.J.Med.2000.Apr.20.;342.(16.):1163.-70. 342:1163-1170

22. Lee TH, Rouan GW, Weisberg MC, Brand DA, Acampora D, Stasiulewicz C, et al: ClinicalCharacteristics and Natural History of Patients with Acute Myocardial Infarction Sent Home fromthe Emergency Room. Am J Cardiol 1987;60:219-224

23. Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C, Kreyman G, Berger J, Meinertz T: Emergency room triageof patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. NewEngl J Med 1997;337:1648-1653

24. Newby LK, Kaplan AL, Granger BB, Sedor F, Califf RM, Ohman EM: Comparison of cardiactroponin T versus creatine kinase-MB for risk stratification in a chest pain evaluation unit.Am.J.Cardiol.2000.Apr.1.;85.(7.):801.-5. 85:801-805

35

Aantekeningen

36

Complementactivatie bij het acuut myocardeffect. De rol van CRP

W.K. LAGRAND, CARDIOLOOGAcademisch Ziekenhuis Vrije Universiteit Amsterdam

1.1 Ontsteking en myocardiale ischemieHet acute myocard infarct (AMI) is nog steeds een van de belangrijkste oorzaken vanmorbiditiet en mortaliteit in de westerse wereld. Een belangrijke voorspeller van demortaliteit en de morbiditeit na een AMI is de mate van myocardiale necrose (de infarctgrootte). Het is echter opmerkelijk dat het primaire zuurstof tekort ten gevolge van decoronair occlusie maar ten dele bepalend is voor de uiteindelijke infarct grootte. In hetgeïnfarceerde myocard treden lokale inflammatoire reacties op die worden gekenmerktdoor de productie van chemotactische factoren, de infiltratie en activatie vanneutrofielen, de productie van cytokinen (zoals Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) enInterleukine-6 (IL-6)), de expressie van adhesie moleculen en activatie van hetcomplement systeem.1 De uiteindelijke myocardiale cel schade wordt, deels, bepaalddoor deze acute inflammatoire reacties lokaal in het myocard aangezien de infarctgrootte zeer effectief kan worden teruggebracht door middel van anti-inflammatoireinterventies.2

1.2 Het complement systeemHet complement systeem bestaat uit meer dan 30 serum en cellulaire eiwitten. Activatiekan geschieden via drie biochemische cascades, te weten de klassieke, de alternatieve ende zogenaamde mannan-binding lectin (MBL) route.3 Alle drie routes eindigen in eenzelfde cascade (final common pathway) waarbij uiteindelijk het Membrane AttackComplex (MAC) wordt gevormd (Figuur 1).

De klassieke route wordt gewoonlijk geactiveerd na binding van een antigeen-antilichaam (IgM of IgG) complex met de eerste component van het complementsysteem, te weten C1. De alternatieve route van het complement systeem wordtgeactiveerd door microbiële oppervlakken en polysaccharides, waarbij een alternatiefC3 convertase (gestabiliseerd door properdine) wordt gevormd via interactie met FactorB en D. De MBL route wordt geactiveerd door binding van MBL aan polysaccharidesvan diverse micro-organismen waarbij het MBL-geassocieerde serine proteïnase-1 en -2(MASP-1 en MASP-2) worden geactiveerd, waarna C4 wordt geactiveerd.3

Hill and Ward toonden als eersten aan dat complement activatie producten,gegenereerd in het geïnfarceerde myocard, verantwoordelijk waren voor de infiltratievan neutrofielen.4 Latere onderzoeken bevestigden dat ischemisch myocard inderdaad instaat is complement te activeren.5-15 Complement activatie door ischemisch myocard heeftbelangrijke pathofysiologische betekenis: complement activatie producten als deanafylatoxinen en het MAC leiden tot schadelijke effecten op het myocard viamechanismen die deels afkhankelijk en deels onafhankelijk zijn van neutrofielen, wat kanleiden tot vasoconstrictie, een verstoorde micro-circulatie, een toename in coronaireperfusie druk, toename van ischemie, afname van contractiliteit, tachycardie en verstoringvan de atrioventriculaire geleiding.2,16,17 Complement depletie in dierexperimenten doorbijv. cobra venom factor voor of kort na een coronaire occlusie leidt tot een significantereductie van myocardiale necrose.8,14,18

37

Alternative pathway

C3

microbial surfaces,

polysaccharides

C3b + Factor B

C3b.B

Factor D

C3b.bB + Ba

Properdin

P.C3b.bB

Classical pathway

C1 (C1q.C1r.C1s)

?? CRP ?? Ag-Ab complex (IgM or IgG) _C1

C4

C2

C4b.C2a

MASP 1/2

Mannan-binding

lectin pathway

C3 convertases

C3

C3b

C3b.C4b.C2a C5 convertases P.C3b.C3b.bB

C5

C5b

C5b,6

C5b,6,7

C5b,6,7,8

C5b,6,7,8,(C9)n

(Membrane Attack Complex)

C6

C7

C8

(C9)n

Figure 1. Complement system

C5a

C4a

C3a

38

Bij de behandeling van het AMI wordt gestreefd naar vroege reperfusie. Reperfusie kanechter de inflammatoire reacties versterken door verdere activatie van het complementsysteem en neutrofielen en door het vrijkomen van vrije zuurstof radicalen.2,10,19 Dezezogenaamde ischemie-reperfusie schade leidt tot verdere beschadiging van het myocardwaardoor de gunstige effecten van een herstelde circulatie worden beperkt. In dier-experimentele setting blijkt remming van complement activatie, geïnduceerd doorreperfusion van ischemisch myocard, effectief, resulterend in een aanzienlijke reductie ininfarct grootte.20,21

1.3 De acuut fase reactieTijdens een AMI wordt de acuut fase reactie (APR) in gang gezet. De APR is eenbekend klinisch verschijnsel bestaande uit leukocytose, koorts, veranderingen in destofwisseling van vele organen en de productie acuut-fase-eiwitten (APP) door delever.22 De APR wordt gereguleerd door cytokinen (met name Interleukine-6 (IL-6)),geproduceerd door macrofagen, endotheel cellen en fibroblasten in het beschadigdeweefsel.23-27

1.4 C-reactive proteinC-reactive protein (CRP) is het prototype APP bij de mens. Plasma CRP begint te stijgenongeveer 8-10 uur na een adequate stimulus,28 door een toegenomen synthese in de lever.De precieze functie van CRP is nog steeds niet volledig duidelijk. CRP is in staat desynthese van anti-inflammatoire cytokinen door macrofagen te stimuleren.29 Dit zou deanti-inflammatoire effecten van CRP kunnen verklaren zoals waargenomen in dieren.29 Invitro waarnemingen wijzen echter ook op mogelijke pro-inflammatoire effecten van CRP:wanneer CRP bindt aan een geschikte ligand is het in staat het complement systeem teactiveren via de klassieke route.30,31 Eerdere immunohistochemische onderzoeken hebbenreeds laten zien dat CRP een actieve rol zou kunnen spelen in de inflammatoire reactiesaangezien het aanwezig is in ontstoken weefsels.32,33 Hierbij is ook gebleken dat de fractievan het CRP dat localiseert in deze weefsels laag is, aangezien radioactief gemerkt CRPniet significant accumuleerde in deze ontstoken weefsels.34

1.5 CRP-gemedieerde complement activatie in het acute myocardinfarct.CRP-gemedieerde complement activatie na een AMI werd onderzocht d.m.v. deaanwezigheid van CRP in geïnfarceerd en gezond humaan myocard, verkregen bijobductie onderzoek van patiënten die overleden waren na een AMI.35 CRP werd alleengevonden in geïnfarceerde gebieden en niet in normale gebieden van het myocard,waarbij op dezelfde plaatsen tevens C4- en C3-complement activatie fragmentenkonden worden aangetoond (colocalisatie; figuren 2 en 3). Aanwezigheid van CRP encomplement in het geïnfarceerde myocard leek hierbij gerelateerd aan de ouderdom vanhet infarct aangezien het werd gevonden in alle infarct gebieden behalve in 1 infarct vankorte duur (<12 uur oud) en 2 van lange duur (>1 jaar oud).

Omdat de gezamelijke aanwezigheid (co-localisatie) van CRP en geactiveerdecomplement fragmenten in het humane geïnfarceerde myocard niet absoluut bewijzendis voor CRP-gemedieerde complement activatie, onderzochten we de aanwezigheid vande CRP-complement complexen in weefsel homogenaten van dezelfde patiënten. DezeCRP-complement complexen zijn zeer specifiek gebleken voor CRP-gemedieerdecomplement activatie.36 In het eluaat werd het gehalte gemeten aan CRP, CRP-complement complexen en de totale hoeveelheid geactiveerd C3 of C4. In monsters van

39

infarct gebieden zonder CRP-depositie werd geen verschil gevonden in gehalte aancomplement en CRP-complement complexen vergeleken met monsters van de niet-geïnfarceerde gebieden. Daarentegen werd in de geïnfarceerde gebieden met positieveCRP-kleuring bij immunohistochemie, wel significant meer CRP en CRP-complementcomplexen gevonden, zelfs als gecorrigeerd werd voor eventuele bijdrage vanuit hetintravasculaire compartiment. De waarden van de CRP-complement complexencorreleerden significant met de totale complement activatie gemeten in de monsters.

Buiten de weefsel analyses blijken CRP-complement complexen ook verhoogdaanwezig in het plasma van patiënten met een AMI, waarbij deze correleren met deconcentraties van geactiveerde complement fragmenten en met enzymatischeinfarctgrootte. Tezamen laten deze resultaten ondubbelzinnig zien dat CRP aanwezig isin geïnfarceerd humaan myocard en dat CRP lokaal bijdraagt aan complement activatievia de klassieke route.

Figuur 2: Immunohistochemische localisatie van CRP in geïnfarceerd myocard.(I=geïnfarceerd, N=normaal myocard)

40

1.6 HypotheseAangezien CRP in staat is te binden aan artificiële fosfolipide membranen met voldoendegehalte aan lyso-PC,37 zou CRP mogelijk kunnen binden aan cellen die dit lyso-PC involdoende mate bij zich hebben op de buitenste laag van de dubbelmembraan. Lyso-fosfolipiden worden gevormd door hydrolyse van fosfolipiden door fosfolipase A2 (PLA2)enzymen. CRP is inderdaad in staat te binden aan erythrocyten die behandeld waren metslangen PLA2,

38 welk enzym de fosfolipiden hydrolyseert in de buitenste laag van dedubbelmembraan van normale alsook beschadigde cellen. Wij postuleren om die reden datCRP kan binden aan cellen in ontstoken weefsels die een voldoende hoeveelheid aanlysofosfolipiden in de buitenste laag van de dubbelmembraan van de cel bevatten. Een vande mogelijke PLA2 enzymen die betrokken is bij de vorming van lyso-fosfolipiden bij hetAMI is het secretoir PLA2 (sPLA2).

39 Tijdens de APR nemen circulerende gehaltes aansPLA2 fors toe.40,41 Het enzym gedraagt zich dan ook (deels) als een APP en wordtgesecreteerd door verschillende cellen via stimulatie door cytokinen (TNF-α of IL-1).42,43

De verschillende fosfolipiden zijn asymmetrisch verdeeld over de binnenste enbuitenste laag van de dubbelmembraan van de cel waarbij de buitenste laag voornamelijksfingomyeline en fosfatidylcholine (PC) bevat, terwijl de binnenste laag voornamelijkfosfatidylserine (PS) en fosfatidylethanolamine (PE) bevat.44 Het handhaven van dezeasymmetrie vereist energie (ATP). In afwezigheid van ATP zullen de fosfolipiden van debinnenste en buitenste membraanlaag uitwisselen ("flip-flop").44,45 sPLA2 heeft eenopmerkelijke specificiteit waarbij het alleen de fosfolipiden zal hydrolyseren dievoorkomen in de binnenste membraanlaag.46 Dit enzym zal dan ook alleen lyso-fosfolipiden vormen in de buitenste laag van cellen die een flip-flop hebben ondergaan.Het is dus mogelijk dat CRP bind aan metabool gecompromiteerde cellen (zoalsischemische cardiomyocyten) in samenwerking met sPLA2. Een alternatief mechanismezou kunnen zijn dat lyso-fosfolipiden eerst worden gevormd in de binnenstemembraanlaag door de inwerking van cytosolische PLA2 enzymen.47 Wanneer deze cellen

Figuur 3: Immunohistochemische localisatie van C3d in geïnfarceerd myocard.(I=geïnfarceerd, N=normaal myocard)

41

een membraan flip-flop ondergaan (bij ischemie of apoptose), kan CRP zich aan dezelysofosfolipiden binden. Gebonden CRP induceert complement activatie via de klassiekeroute, wat leidt tot belangrijke hemodynamische effecten en additieve myocardiale celdoodtijdens het AMI.48

Complement remming tijdens en na het AMI is in proefdier onderzoek zeereffectief gebleken als middel om de infarct grootte te reduceren (tot wel 65%) zonderdat hierbij ernstige negatieve complicaties of bijwerkingen optraden. Onderzoeken omdeze effecten bij de mens te bestuderen zullen op korte termijn worden geïnitieerd. Metbetrekking tot complement remming bij de mens lijken het soluble-CR-1, een C5aremmer of het C1-esterase remmer heel geschikte en veelbelovende interventiemiddelen.

1.7 Literatuurlijst

1. Entman ML, Michael L, Rossen RD, Dreyer WJ, Anderson DC, Taylor AA, Smith CW.Inflammation in the course of early myocardial ischemia. FASEB J. 1991;5:2529-2537.

2. Libby P, Marokko PR, Bloor CM, Sobel BE, Braunwald E. Reduction of experimental myocardialinfarction size by corticosteroid administration. J Clin Invest 1973; 52:599-607.

3. Makrides S. Therapeutic inhibition of the complement system. Pharm Review 1998;50:59-87.4. Hill JH, Ward PA. The phlogistic role of C3 leukotactic fragment in myocardial infarcts of rats. J.

Exp. Med. 1971;133:885-900.5. Langlois PF, Gawryl MS. Detection of the terminal complement complex in patient plasma

following acute myocardial infarction. Atherosclerosis 1988;70:95-105.6. Yasuda M, Takeuchi K, Hiruma M, Iida H, Tahara A, Itagene H, Toda I, Akioka K, Teragaki M,

Oku H, Kanayama Y, Takeda T, Kolb WP, Tamerius JD. The complement system in ischemicheart disease. Circulation 1990;81:156-163.

7. Vakeva A, Laurila P, Meri S. Regulation of complement membrane attack complex formation inmyocardial infarction. Am. J. Pathol. 1993;143:65-75.

8. Pinckard RN, O'Rourke RA, Crawford MH, Storrs SB, Olson MS. Complement localization andmediation of ischemic injury in baboon myocardium. J. Clin. Invest. 1980;66:1050-1056.

9. McManus LM, Kolb WP, Crawford MH, O'Rourke RA, Grover FL, Pinckard RN. Complementlocalization in ischemic baboon myocardium. Lab. Invest. 1983;48:436-447.

10. Rossen RD, Swain JL, Michael LH, Weakley S, Giannini E, Entman ML. Selective accumulationof the first component of complement and leukocytes in ischemic canine heart muscle. A possibleinitiator of an extra myocardial mechanism of ischemic injury. Circ. Res. 1985;57:119-130.

11. Vakeva A, Morgan BP, Tikkanen I, Helin K, Laurila P, Meri S. Time course of complementactivation and inhibitor expression after ischemic injury of rat myocardium. Am. J. Pathol.1994;144:1357-1368.

12. Schafer H, Mathey D, Hugo F, Bhakdi S. Deposition of the terminal C5b-9 complement complexin infarcted areas of human myocardium. J. Immunol. 1986;137:1945-1949.

13. Hugo F, Hamdoch T, Mathey D, Schafer H, Bhakdi S. Quantitative measurement of SC5b-9 andC5b-9(m) in infarcted areas of human myocardium. Clin. Exp. Immunol. 1990;81:132-136.

14. Crawford MH, Grover FL, Kolb WP, McMahan CA, O'Rourke RA, McManus LM, Pinckard RN.Complement and neutrophil activation in the pathogenesis of ischemic myocardial injury.Circulation 1988;78:1449-1458.

15. Vakeva, A., P. Laurila, and S. Meri. 1992. Loss of expression of protectin (CD59) is associatedwith complement membrane attack complex deposition in myocardial infarction. Lab. Invest.67:608-616.

16. Ito BR, Roth DM, Engler RL. Thromboxane A2 and peptidoleukotrienes contribute to myocardialischemia and contractile dysfunction in response to intracoronary infusion of C5a in pigs. Circ.Res. 1990;66:596-607.

17. Hachfeld del Balzo UH, Levi R, Polley MJ. Cardiac dysfunction caused by purified human C3aanaphylatoxin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985;82:886-890.

42

18. Maroko PR, Carpenter CB, Chiariello M, Fishbein MC, Radvany P, Knostman JD, Hale SL.Reduction by cobra venom factor of myocardial necrosis after coronary artery occlusion. J. Clin.Invest. 1978;61:661-670.

19. Dreyer WJ, Michael LH, Nguyen T, Smith CW, Anderson DC, Entman ML, Rossen RD. Kineticsof C5a release in cardiac lymph of dogs experiencing coronary artery ischemia-reperfusion injury.Circ. Res. 1992;71:1518-1524

20. Weisman HF, Bartow T, Leppo MK, Marsch HC, Carson GR, Concino MF, Boyle MP, Roux KH,Weisfeldt ML, Fearon DT. Soluble human complement receptor type 1: in vivo inhibitor ofcomplement suppressing post-ischemic myocardial inflammation and necrosis. Science1990;249:146-151.

21. Amsterdam EA, Stahl GL, Pan HL Rendig SV, Fletcher MP, Longhurst JC. Limitation ofreperfusion injury by a monoclonal antibody to C5a during myocardial infarction in pig. Am JPhysiol. 1995;268:H448-457.

22. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunol-Today. 1994;15:74-80.23. Gauldie J, Richards C, Harnish D, Lansdorp PM, Baumann H. Interferon β2/B-cell stimulatory

factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocyte-stimulating factor and regulates themajor acute phase protein response in liver cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987;84:7251-7255.

24. Geiger T, Andus T, Klapproth J, Hirano T, Kishimoto T, Heinrich PC. Induction of rat acute-phaseproteins by interleukin 6 in vivo. Eur. J. Immunol. 1988;18:717-721.

25. Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem. J.1990;269 Suppl.:51-66.

26. Wong GG, Clark SC. Multiple actions of interleukin 6 within a cytokine network. Immunol. Today1988;9:137-139.

27. Fey GH, Gauldie J. The acute phase response of the liver in inflammation. In Progress in liverdisease, Vol. 9. H. Popper and F. Schaffner, editors. W.B. Saunders Company, Philidelphia.1990:89-116.

28. Redl H, Schlag G, Schiesser A, Davies J. Tumor necrosis factor is a mediator of phospholipaserelease during bacteremia in baboons. Am. J. Physiol. 1993;264:H2119-H2123.

29. Tilg H, Vannier E, Vachino G, Dinarello CA, Mier JW. Antiinflammatory properties of hepaticacute phase proteins: preferential induction of interleukin 1 (IL-1) receptor antagonist over IL-1�synthesis by human peripheral blood mononuclear cells. J. Exp. Med. 1993;178:1629-1636.

30. Volanakis JE. Complement activation by C-reactive protein complexes. Ann. NY Acad. Sci.1982;389:235-249.

31. Kilpatrick JM, Volanakis JE. Molecular genetics, structure, and function of C-reactive protein.Immunol. Res. 1991;10:43-53.

32. Kushner I, Rakita L, Kaplan MH. Studies of acute-phase protein. II. Localization of Cx-reactiveprotein in heart in induced myocardial infarction in rabbits. J. Clin. Invest. 1993;42:286-292.

33. Kushner I, Kaplan MH. Studies of acute-phase protein. I. An immuno-histochemical method forthe localization of Cx-reactive protein in rabbits. Association with necrosis in local inflammatorylesions. J. Exp. Med. 1961;114:961-974.

34. Vigushin DM, Pepys MB, Hawkins PN. Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinatedhuman C-reactive protein in health and disease. J. Clin. Invest. 1993;91:1351-1357.

35. Lagrand WK, Niessen JWM, Wolbink GJ, Jaspars EH, Visser CA, Verheugt FWA, Meijer CJLM,Hack CE. C-reactive protein colocalizes with complement in human hearts during acutemyocardial infarction. Circulation. 1997;95:97-103.

36. Wolbink GJ, Brouwer MC, Buysmann S, Ten Berge RJM, Hack CE. CRP-mediated activation ofcomplement in vivo: Assessment by measuring circulating complement complexes. J. Immunol.1996;157:473-479.

37. Volanakis JE, Wirtz KWA. Interaction of C-reactive protein with artificial phosphatidylcholinebilayers. Nature 1979;281:155-157.

38. Narkates AJ, Volanakis JE. C-reactive protein binding specificities: artificial and naturalphospholipid bilayers. Ann. NY Acad. Sci. 1982;389:172-182.

39. Hack CE, Wolbink GJ, Schalkwijk C, Speijer H, Hermens WTh, Van den Bosch H. A role forsecretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells. Immunol. Today1997;18:111-115.

40. Pruzanski W, Vadas P. Phospholipase A2 - a mediator between proximal and distal effectors ofinflammation. Immunol. Today 1991;12:143-146.

43

41. Nevalainen TJ. Serum phospholipases A2 in inflammatory diseases. Clin. Chem.1993;39:2453-2459.

42. Crowl RM, Stoller JT, Conroy RR, Stoner CR. Induction of phospholipase A2 gene expression inhuman hepatoma cells by mediators of the acute phase response. J. Biol. Chem.1991;226:2647-2651.

43. Wolbink GJ, Schalkwijk C, Baars J, Wagstaff WJ, Van den Bosch H, Hack CE. Therapy withinterleukin-2 induces the systemic release of phospholipase-A2. Cancer Immunol. Immunother.1995;41:287-292.

44. Zachowski A. Phospholipids in animal eukaryotic membranes: transverse asymmetry andmovement. Biochem. J. 1993;294:1-14.

45. Higgins CF. Flip-flop the transmembrane translocation of lipids. Cell 1994;79:393-395.46. Ransac S, Aarsman AJ, Bosch van den H, Gancet C, Haas de GH, Vergeer R. Rat platelet

phospholipase A2: Kinetic characterization using the monomoluclear film technique. Eur. J.Biochem. 1992;204:793-797.

47. Glaser, K.B., D. Mobilio, J. Y. Chang, and N. Senko. 1993. Phospholipase A2 enzymes: regulationand inhibition. TiPS 1993;141:92-98.

48. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, Niessen HWM, Verheugt FWA, Wolbink GJ, Hack CE.C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation.1999;100:96-102.

44

Aantekeningen

45

Ontstekingsremming bij het acute myocardinfarct (ami)

W.TH. HERMENS, FYSICUSCardiovasculair Research Centrum, Universiteit Maastricht, Maastricht

InleidingOntstekingsreacties zijn normaal gericht op het vernietigen van binnengedrongenziekteverwekkers en op het opruimen van beschadigd weefsel zoals het hartspierweefselin een infarctgebied [1]. Daarbij gaat het o.a. om lokale productie van cytokines, diekoorts veroorzaken en de lever aanzetten tot productie van acute-fase eiwitten zoals C-reactive protein (CRP) [2]; om het tot expressie brengen van adhesie-eiwitten opvaatendotheel en hartspiercellen [3] en om complementactivatie, waarbij fragmentenvan de factoren C3 en C5 de infiltratie van leukocyten in het infarctgebied stimuleren[4]. Deze reacties blijken actief te kunnen bijdragen aan de hartspierschade en hieronderwordt geschetst hoe met name complement-remming kan bijdragen aan beperking vande infarctgrootte.

Het effect van ontstekingsreacties op ischemische hartspierschadeEffectieve wondgenezing start met plasmine-geïnduceerde activatie van metallo-proteases die door afbraak van de extracellulaire matrix ruimte scheppen voorinfiltrerende neutrofielen, macrofagen en (myo)fibroblasten [5]. Samen zorgen dezeinfiltranten voor een snelle opruiming van het aangetaste weefsel, dat spoedig wordtvervangen door nieuwe cellen. In het hart blijft het laatste echter achterwege doordatcardiomyocyten geen regeneratievermogen bezitten. Het helingsproces eindigt in datgeval met de vorming van een litteken van specifiek geörienteerde collageenvezels [6].De beschreven infiltratie van leukocyten in het infarctweefsel, die 6-12 uur na hetinfarct op gang komt en enkele dagen aanhoudt, werd door pathologen al lange tijdgebruikt om de plaats en de leeftijd van het infarct te bepalen en werd gezien als eenopruimings-proces, volgend op de beschadiging. In de jaren zeventig werd echter indierexperimenten gevonden dat corticosteroïden, normaal gebruikt alsontstekingsremmers, de grootte van een hartinfarct konden reduceren [7] en dathetzelfde kon worden bereikt door remming van het complementsysteem [8].Ontstekingsreacties leken dus zélf actief bij te dragen aan de beschadiging van dehartspier.Nieuwe aanwijzingen hiervoor werden verkregen in de jaren tachtig nadat bleek dat dereductie van de infarctgrootte door thrombolytische therapie gepaard ging met een forsereductie van myocarditis [9] en van de CRP-productie [10] in de dagen na het infarct.De hierbij optredende z.g. reperfusieschade, een plotselinge toename van de schade ophet moment van reperfusie, bleek ook gepaard te gaan met een verhoogdeleukocyteninfiltratie, terwijl de uiteindelijke reductie van de totale schade werdweerspiegeld in een verminderd aantal leukocyten in het infarctgebied na 2 dagen [11].De genoemde demonstratie van de beperking van infarctschade d.m.v. complement-remming [8] was gebaseerd op de afbraak van circulerend C3 en C5 m.b.v. cobra-gif,geen bruikbaar therapeuticum. De laatste jaren zijn echter soortgelijke resultaten bereiktdoor toediening van oposbare complementreceptoren [12], antilichamen gericht tegenC5 [13] en C1-esterase remmer (C1inh) [14,15]. Laatstgenoemde methode is onlangs

46

gebruikt in de hierna besproken patiëntenstudie in het Academisch ZiekenhuisMaastricht.

Het effect van C1inh bij patiënten met een acuut myocardinfarct (AMI)In deze studie ontvingen 22 patiënten een intraveneuze dosis C1inh, gevolgd door eencontinu C1inh-infuus gedurende 48 uur. Het gebruikte preparaat van uit humaan plasmagezuiverd C1inh (Cetor®) werd door het CLB te Amsterdam ter beschikking gesteld enwerd ook in de hoogste gebruikte dosis (initieel 100 U/kg en daarna 2 U/kg/uur)uitstekend verdragen. Omdat C1inh behalve C1 ook plasmine kan remmen, wat zouinterfereren met de eveneens gegeven thrombolytische therapie, werd de C1inh-therapiepas na 6 uur gestart. Deze late toediening heeft mogelijk het therapeutisch effectverminderd, maar schiep wel de mogelijkheid om de gemeten plasma concentraties vancardiale merker-eiwitten te normeren op de 6-uurs waarde, direct voordat C1inh werdgegeven. Doordat de 6-uurs waarde al gerelateerd is aan de daarna optredendeverhogingen, vermindert deze normering de variabiliteit in het oppervlak onder deplasma curves en is een effect van de therapie veel gemakkelijker aan te tonen.De bijgaande figuur geeft een voorbeeld van de gevonden resultaten voor CK-MB.Omdat de plasmacurves ook door thrombolytische therapie worden beïnvloed werd uitde 22 patiënten een homgene groep van 13 patiënten geselecteerd die allen tussen 1 en 2uur na AMI thrombolytische therapie ontvingen (�) en vergeleken met een historischecontrôlegroep van 18 patiënten waarbij dat ook het geval was ( ). Hoewel hetoppervlak onder de gemiddelde plasmacurve voor de C1inh groep kleiner was dan voorde contrôlegroep, was dit verschil door de grote variabiliteit niet statistisch significant.Na normering was dat wel het geval (p < 0.001) en werd zichtbaar dat CK-MB in decontrôlegroep langer doorstijgt. Uiteraard is dit slechts een eerste aanwijzing dat C1inh-therapie na AMI van belang kan zijn en is bevestiging in een grotere, gerandomiseerdestudie noodzakelijk.bevestiging in een grotere, gerandomiseerde studie noodzakelijk.Resterende vragen

Men kan zich afvragen of een gereduceerde infarctgrootte, afgeleid uit verminderdeuitstorting van myocardiale merker-eiwitten, voor de patient ook echt van therapeutischen prognostisch belang is. Er bestaan echter sterke aanwijzingen dat dit inderdaad hetgeval is. Klassieke studies zoals [16] hebben al lang geleden aangetoond dat genoemdeuitstorting sterk is gerelateerd aan de morbiditeit en mortaliteit na AMI. Ook werd

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 20 40 60

uren na AMI

pla

sm

a co

nce

ntr

atie

s

(g

/L)

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

0 20 40 60

uren na AMI

ge

no

rmal

ise

erd

pla

sm

a co

nce

ntr

atie

s (

C(t

)/C

(6))

47

onlangs gemeld dat een thrombolyse-geïnduceerde reductie van infarctgrootte met 30%zelfs na meer dan tien jaar nog steeds een verlaagde mortaliteit tot gevolg had [17].Een belangrijke vraag is voorts of de beperking van de hartspierschade door C1inh nietalleen uitstel betreft. In de hond werden namelijk aanwijzingen verkregen dat het effectvan een korte C1inh behandeling verloren kan gaan in de dagen daarna [15] en dit wasde voornaamste reden om de behandeling in de Maastrichtse studie 48 uur voort tezetten. Het zal echter van belang zijn om na te gaan of er ook na die periode geenterugslag ontstaat.Een laatste vraag is hoe de grote reductie in de schade die in de Maastrichtse studiewerd gevonden (40-50% voor CK-MB) te rijmen is met studies in dieren die lijken aante tonen dat ingrepen later dan 2 uur meestal weinig effect sorteren. Mogelijk wordtdeze tegenstelling veroorzaakt doordat in het overgrote deel van dergelijke studiesslechts een evaluatietijd van enkele uren werd gebruikt. Er is duidelijk behoefte aanexperimentele studies met een evaluatietijd van enkele dagen.

Literatuur1. Entman ML, Michael L, Rossen RD, Dreyer WJ, Anderson DC, Taylor AA, Smith CW.

Inflammation in the course of early myocardial ischemia. FASEB J 1991; 5: 2529-37.2 Sturk A, Hack CE, Aarden LA, Brouwer M, Koster RR, Sanders GT. Interleukine-6 release and the

acute phase reaction in patients with acute myocardial infarction: a pilot study. J Lab Clin Med 1992;119: 574-9.

3 Niessen HWM, Lagrand WK, Visser CA, Meijer CJLM, Hack CE. Upregulation of ICAM-1 oncardiomyocytes in jeopardized human myocardium during infarction. Cardiovasc Res 1999; 41: 603-10.

4 Yasuda M, Takeuchi K, Hiruma M, Iida H, Tahara A, Itagane H, Toda I, Akioka K, Teragaki M, OkuH, Kanayama Y, Takeda T, Kolb WP, Tamerius JD. The complement system in ischemic heartdisease. Circulation 1990; 81: 156-63.

5 Cleutjens JPM, Blankesteijn WM, Daemen MJAP, Smits JFM. The infarcted myocardium: Simplydead tissue, or a lively target for therapeutic interventions. Cardiovasc Res 1999; 44: 232-41.

6 Blankesteijn WM, Essers-Janssen YP, Verluyten MJ, Daemen MJ, Smits JF. A homologue ofDrosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating fibroblasts in the infarcted rat heart.Nat Med 1997; 3: 541-4.

7 Libby P, Maroko PR, Bloor CM, Sobel BE, Braunwald E. Reduction of experimental myocardialinfarct size by corticosteroid administration. J Clin Invest 1973; 52: 599-607.

8 Maroko PR, Carpenter ChB, Chiariello M, Fishbein MC, Radvany P, Knostman JD, Hale SL.Reduction by cobra venom factor of myocardial necrosis after coronary artery occlusion. J ClinInvest 1978; 61: 661-70.

9 Simoons ML, Serruys PW, van den Brand M, Res J., Verheugt FWA, Krauss XH, Remme WJ, BärF, de Zwaan Ch, van der Laarse A, Vermeer F, Lubsen J: Early thrombolysis in acute myocardialinfarction: Limitation of infarct size and improved survival. J Am Coll Cardiol 1986; 7; 717-28.

10 Pietilä K, Harmoinen A, Pöyhönen L, Koskinen M, Heikkilä J, Ruosteenoja R: Intravenousstreptokinase treatment and serum C-reactive protein in patients with acute myocardial infarction. BrHeart J 1987; 58; 225-9.

11 Bell D, Nicoll JJ, Millar A, Dawes J, Muir AL: Inflammatory response, neutrophil activation and freeradical production after acute myocardial infarction: effect of thrombolytic treatment. Br Heart J1990; 63; 82-7.

12 Weisman HF, Bartow Th, Leppo MK, Marsh HC, Carson GR, Concino MF, Boyle MP, Roux KH,Weisfeldt ML, Fearon DT. Soluble human complement receptor type 1: In vivo inhibitor ofcomplement suppressing post-ischemic myocardial inflammation and necrosis. Science 1990; 249:146-51.

13 Amsterdam EA, Stahl GL, Pan H-L, Rendig SV, Fletcher MP, Longhurst JC. Limitation ofreperfusion injury by a monoclonal antibody to C5a during myocardial infarction in pigs. Am JPhysiol 1995; 268: H448-57.

48

14 Murohara T, Guo J-P, Delyani JA, Lefer AM. Cardioprotective effects of selective inhibition of twocomplement activation pathways in myocardial ischemia and reperfusion injury. Meth Find Exp ClinPharmacol 1995; 17: 499-507.

15 man A, Hack E, Hermens W. Cardioprotective effects of C1-inhibitor after coronary occlusion indogs: comparison of effects in reperfused and non-reperfused hearts (abstract). Eur Heart J 2000; 21:78.

16 Kibe O, Nilsson NJ: Observations on the diagnostic and prognostic value of some enzyme tests inmyocardial infarction. Acta Med Scand 1967; 182; 597-610.

17 Maas ACP, van Domburg RT, Deckers JW, Vermeer F, Remme WJ, Kamp O, Manger Cats V,Simoons ML. Sustained benefit at 10-14 years follow-up after thrombolytic therapy in myocardialinfarction. Eur Heart J 1999; 20: 819-26.

49

Voorstel vragen:

Vraag 1Welke bewering omtrent C-reactive protein (CRP) is juist?

1. van CRP worden anti-inflammatoire eigenschappen beschreven2. van CRP worden pro-inflammatoire eigenschappen beschreven3. beide beweringen zijn juist4. beide beweringen zijn onjuist

Vraag 2Voor C-reactive protein (CRP) als cardiale risico factor geldt:

1. is aangetoond voor (ogenschijnlijk) gezonde personen2. is aangetoond voor patiënten met bewezen coronairia lijden (stabiele angina

pectoris)3. is aangetoond voor patiënten met dreigend hartinfarct (instabiele angina

pectoris)4. is aangetoond voor patiënten met een acuut myocardinfarct5. alleen beweringen 2, 3 en 4 zijn juist6. alle bovenstaande beweringen (1 t/m 4) zijn juist7. geen van bovenstaande beweringen (1 t/m 4) zijn juist

Vraag 3Complement activatie tijdens het acute myocardinfarct:

1. is klinisch niet van betekenis2. lijkt een goed aangrijpingspunt voor therapeutische interventie3. speelt geen rol bij van betekenis bij het optreden van (coronaire) reperfusie4. geen van bovengenoemde beweringen is juist

Vraag 4CRP-gemedieerde complement activatie tijdens het acute myocardinfarct:

1. treedt op na het toedienen van thrombolytische therapie2. is geassocieerd met het optreden van (coronaire) reperfusie3. is een relatief laat verschijnsel in de inflammatoire cascade (dat wil zeggen:

treedt later op dan 6 uur na het ontstaan van pijnklachten)4. is een in vitro fenomeen; in vivo heeft het geen betekenis.

50

Aantekeningen

51

Risicostratificatie in de cardiochirurgie:CRP als risicofactor voor post-operatieve infecties

J.G. MAESSEN, CARDIOTHORACAAL CHIRURGAcademisch Ziekenhuis Maastricht

Onder de chirurgische disciplines heeft de Cardiochirurgie van oudsher eenvoortrekkersrol vervuld op het gebied van risicostratificatie. Deze bijzondere positie ishet gevolg van een aantal voor stratificatie gunstige kenmerken van dit vakgebied. Opde eerste plaats worden de meest voorkomende cardiochirurgische ingrepen, derevascularisaties en de klepvervangingen, wereldwijd op een uiterst gestandaardiseerdewijze uitgevoerd waarbij decennia lang deze procedures nauwelijks aan veranderingonderhevig waren. Door deze standaardisatie zijn internationaal enorme patiëntenaantallen beschikbaar voor analyse. Daar komt bij dat de leeftijdsopbouw in dezepopulatie zeer homogeen verdeeld is gebleven. Het feit dat de patiënten bovendien voorde procedure beschikbaar zijn voor analyse maakt dat bij de stratificatie een goed teonderscheiden valt welke effectparameters een gevolg zijn van beginkenmerken van depatiënt en welke een gevolg van de procedure.De bijzondere positie van de cardiochirurgie in deze heeft geleid tot het ontstaan vanunieke databases waarvan de database van de Amerikaanse Society of ThoracicSurgery de oudste en grootste is. De basis voor deze database met inmiddels degegevens van meer dan 1 miljoen patiënten, werd gelegd door de invoering van eenverplichte registratie in 1985 van patiënten beginkenmerken en postoperatievecomplicaties in 300 nauwkeurig gedefinieerde items. Recent werd een Europesedatabase ingesteld waarin reeds verschillende landen op vrijwillige basis participeren.Dankzij het werk van de Begeleidingscommissie Hartchirurgie Nederland beschikkenook wij sedert een jaar over een nationale database met vooralsnog een beperkte dataset.De internationale databases hebben de basis gevormd voor de ontwikkeling vanrisicostratificatie scores. De bekendste hiervan zijn de STS score, de Parsonnet score enmeer recent de Euroscore. Vanuit klinisch oogpunt hebben deze scores een belang voorde behandelkeuze van een individuele patiënt. In de praktijk worden ze echter vooralgehanteerd ten behoeve van een uniforme kwaliteitsbewaking. De verwachting is dat inde nabije toekomst overheden, verzekeraars etc. meer nog dan nu het geval is dezegegevens zullen benutten bij het nemen van beleidsbeslissingen.In het verleden is bij de ontwikkeling van modellen voor risicostratificatie geenrekening gehouden met parameters van inflammatoire processen. Recente studies indeze richting rechtvaardigen echter de verwachting dat dergelijke parameters binnenkorteen cruciale rol gaan opeisen. De eerdere miskenning van het belang van inflammatoireparameters is opmerkelijk omdat juist in de cardiochirurgie reeds lang een verbandgelegd is tussen ontstekingsprocessen en postoperatieve morbiditeit. In 1985 konKirklin et al. zijn collega’s al overtuigen van het bestaan van een heftigeontstekingsreactie als gevolg van de chirurgische interventie en claimde hij het bestaanvan een relatie tussen deze reactie en het ontstaan van complicaties. In zijn werkbaseerde hij zich op complement activatie metingen. In de vele studies die in navolgingop dit werk volgde verschoof het accent naar metingen van cytokine concentraties. Determ “whole body inflammatory repons” kwam in zwang om het gegeneraliseerdekarakter van de reactie en haar gevolgen te onderstrepen. Vanwege de analogie met

52

cytokine profielen tijdens sepsis werd later de term Systemic Inflammatory ReponsSyndrom (SIRS) gemeengoed.In tegenstelling tot SIRS bij sepsis patiënten is deze reactie bij cardiochirurgischepatiënten vrijwel altijd zelf-terminerend. Dat geldt ook voor de klinischeuitdrukkingsvormen van de reactie. Meest in het oog springend is het optreden van eengegeneraliseerde verhoogde capillaire permeabiliteit. Zeer illustratief in deze zijn MRIbeelden van het brein waarmee postoperatief tijdelijk oedeem aantoonbaar is. Ook deverhoogde volumebehoefte, de noodzaak van tijdelijke kunstmatige ventilatie en dekans op het ontstaan van acute tubulus necrose zijn met het capillair lek in verbandgebracht. De gemodificeerde SIRS reactie is verder de mogelijke oorzaak van tijdelijkecardiale disfunctie, van – veelal subklinisch verlopende – steriele pancreatitis, en eenverhoogde incidentie van postoperatieve infecties.Voor Kirklin en de zijnen was er slechts 1 verklaring voor het ontstaan van de “wholebody inflammatory respons” denkbaar. De gemeten complement activatie en alle daaruitvoortvloeiende inflammatoire activiteit was een gevolg van contact activatie van bloedin de hartlong machine. Omdat een hartlong machine bij iedere operatie ingezet werdkon deze theorie pas worden gefalsificeerd op het moment dat halverwege de jarennegentig in toenemende mate bepaalde CABG’s uitgevoerd werden op kloppend hart enzonder gebruikmaking van de hartlong machine. Aangezien een SIRS ook optrad indeze patiënten categorie werd de vraag naar de oorzaak van SIRS opnieuw tegemoetgetreden maar vanuit een andere optiek. Ofschoon dit onderzoek nog geen definitieveconclusies toestaat is het inmiddels duidelijk dat de gemodificeerde SIRSmultifactorieel bepaald is en niet specifiek is voor cardiochirurgische patiënten.De beantwoording van de vraag wanneer de gemodificeerde cardiochirurgische SIRS totpostoperatieve complicaties leidt en wanneer niet, is cruciaal om opname vanparameters van SIRS in risicostratificaties te rechtvaardigen. Een indirecte aanwijzingvoor een relatie met patiënt gebonden beginkenmerken werd gevonden in het bestaanvan ”high en low-responders” wat betreft de aard van de cytokine respons. Ook hetzogenaamde ”Two-hit model” dat een synergetisch effect impliceert van inflammatoireprocessen die door twee onafhankelijke stimuli zijn ontstaan, voorspelt een causaalverband tussen patiënt gebonden beginkenmerken en postoperatieve complicaties.Recent werd een studie gepubliceerd afkomstig uit het AZM in Maastricht waarin devoorspellende waarde van preoperatieve CRP spiegels in bloed van patienten die eenopen-hart operatie zouden ondergaan, voor het optreden van infecties na de operatiewerd onderzocht. Dat de postoperatieve CRP verhoging in verband te brengen is met hetoptreden van infecties is reeds langer bekend, dat echter het CRP niveau voorafgaandeaan de operatie al mee de kans bepaalt op het optreden van een postoperatieve infectiezou een nieuwe dimensie zijn in het denken over risicostratificatie en patient-beginkenmerken.In een groep van 593 patienten bij wie geen enkele verdenking bestond op het bestaanvan een infectie, werd de CRP concentratie in het bloed bepaald voor de operatie engedurende 6 dagen na de operatie. Met de gebruikte turbidimetrische methode bleek denormaal waarde in een groep van 50 gezonde vrijwilligers 4.8 mg/L. Ongeveer 15% vande patienten ontwikkelde postoperatief een infectie. Vanaf dag 4 hadden deze patientensignificant hogere CRP waarden dan de mensen zonder infectie. Inderdaad bleek echterook de preoperatieve CRP waarde in deze groep significant verhoogd, 17.8 versus 7.7mg/L. Op basis van de verdeling van CRP waarden binnen de groep konden quartilenworden gevormd. De patienten in de hoogste quartile hadden op alle dagen dat er een

53

CRP meting plaatsvond een significant hogere spiegel en een significant hogere infectieincidentie, 1 op 4 versus 1 op 10. De Odds ratio bedroeg 2.68 (p<0.001). CRP bleekbovendien de meest belangrijke onafhankelijke variabele in het voorspellen van eenpostoperatieve infectie, getoetst in een multivariant analyse met verschillende anderebeginkenmerken als gevorderde leeftijd, diabetes mellitus etc. Aldus werd onderbouwddat een preoperatieve CRP waarde van groter dan 8 mg/L een aanzienlijk risico inhoudtt.a.v. het oplopen van een postoperatieve infectie.Ook andere merkers van inflammatoire processen hebben een mogelijk nut in derisicostratificatie. Soluble TNF receptor concentraties in het bloed van patiënten vooroperatie bijvoorbeeld, laten een opmerkelijke correlatie zien met algemenepostoperatieve complicaties. Een hoge preoperatieve receptor spiegel voorspelt eenverlengde intubatietijd, nierfunctie stoornissen en lage gemengd veneuze saturaties.Deze correlatie is onafhankelijk van andere, ingeburgerde patiënt beginkenmerken. Degegevens hieromtrent dragen echter nog een preliminair karakter vanwege beperkteaantallen onderzochte patiënten. Hetzelfde geldt voor de concentratie in het bloed vananti-endotoxine core antilichamen. Lage spiegels van deze antilichamen corresponderenmet een verhoogde kans op postoperatieve morbiditeit. Opmerkelijk, of zo men wilhoopgevend, is dat de gevonden correlaties sterker zijn dan de correlaties die verkregenworden met geïntegreerde risicostratificaties als de Parsonnet Score.Tot slot mag niet onvermeld blijven dat op dit terrein een geheel nieuw veld op het puntstaat ontgonnen te worden. Het bestaan van gen polymorphismen die betrokken zijn bijde productie van cruciale stoffen in de ontstekingscascade, impliceert dat patiënten eenintrinsieke, genetisch bepaalde predispositie in zich dragen die de reactie opproinflammatoire stimuli bepaalt. In aangrenzende aandachtsgebieden werd eendergelijke genetisch bepaalde respons reeds aangetoond voor polymorphismen vangenen die coderen voor fibrinogeen, Tpa en PAI. In eerste studies op dit terrein bijcardiochirurgische patiënten werd recent aangetoond dat polymorphismen van het apoEgen de aard van de cytokine respons volgend op de chirurgische interventie, significantbeïnvloeden. Meer nog dan dit het geval is bij ontstekingsmediatoren in plasma, zullenstudies in deze richting enorme patiënten aantallen vereisen.Het moge duidelijk zijn na deze uiteenzetting dat ontstekingsprocessen een grote rolspelen in de peri-operatieve pathofysiologie van cardiochirurgische ingrepen. In eengrote groep patiënten gaan deze processen ongemerkt voorbij. Zodra deze processenklinisch manifest worden in de vorm van complicaties kan er sprake zijn van een relatiemet patiënt gebonden beginkenmerken. De verwachting lijkt daarom gerechtvaardigddat behalve de klassieke risicofactoren als leeftijd, geslacht, diabetes mellitus etc. ookbiochemische parameters van inflammatoire activiteit een klinisch bruikbare aanvullingvan bestaande risicostratificaties gaan vormen.

54

Literatuur:1. Fransen EJ, Maessen JG, Elenbaas TWO, van Aarnhem EEHL, van Dieijen-Visser. Increase

preoperative C-reactive protein plasma levels as a risk factor for postoperative infections.Ann Thor Surg 1999;67:134-138

2. Fransen EJ, Maessen JG, Dentener MA, Senden NHM, Buurman WA. Impact of bloodtransfusions on inflammatory mediator release in patients undergoing cardiac surgery. Chest1999;116:1233-1239.

3. Boyle EM, Pohlman TH, Johnson MC, Verrier ED. The systemic inflammatory respons.Ann Thor Surg 1997;64:S31-37.

4. Fransen EJ, Maessen JG, Dentener MA, Senden NHM, Geskes GG, Buurman WA.Systemic inflammation present in patients having CABG without extracorporeal circulation.Chest 1998;113:1290-1295.

5. Hamilton-Davies C, Barclay GR, Cardigan RA, McDonald SJ Pur Web AR. Relationshipbetween preoperative endotoxin immune state and outcome from cardiac valve replacementsurgery. Chest 1997;112:1189-1196.

6. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R. ACC/AHA Guidelines for coronary artery bypass graftsurgery: executive summary and recommendations. Circulation 1999;100:1464-1480

55

Aantekeningen