STRATÉGIES ANTI RÉTROVIRALES

D’INDUCTION-MAINTENANCE : QUELLE

PLACE EN AFRIQUE ?

Pierre-Marie Girard

Hôpital St Antoine

Université Pierre et Marie Curie,

INSERM, UMR_S1136, Paris, France

HLM Political Declaration

Global endorsement

2015 treatment coverage

Progress toward the target

57-81-82

Progress is uneven

Asia and Pacific

64-64-88

Middle East and North Africa

37-45-67

Western and Central Africa

Eastern and Southern Africa

56-96-84Latin America and the Caribbean

36-78-43

Eastern EuropeCentral Asia

67-32-8886-69-80

Western and central Europe and North

America

Sources: GARPR 2016; UNAIDS 2016 estimates.

75-74-74

86%82%

72%

Objectifs du traitement ARV• Réduire au maximum la réplication virale pour:

– Arrêter la progression de la maladie

– Restaurer l’immunité

– Éviter la sélection de souches résistantes

– Réduire la morbidité

– Restaurer une espérance de vie en bonne santé similaire à celle des personnes non infectées par le VIH

– Interrompre la transmission

8

Analyse de la résistance à l’échec d’une 2nde

ligne en Afrique subsaharienne • Objectifs : description de la proportion de patients en échec virologique et des profils génotypiques

de résistance dans 3 programmes nationaux : Kenya, Malawi et Mozambique

• Patients et méthode

– Etude transversale évaluant 802 patients en 2nde ligne d’ARV

– > 90 % LPV/r au Kenya et Malawi, 82 % ATV/r au Mozambique

– Durée médiane de 2nde ligne : 2 à 3 ans

– > 90 % sous-type C au Malawi et Mozambique ; 76 % sous-type A au Kenya

– EV : CV > 1 000 c/ml (seuil OMS) ; génotype de résistance réalisé si CV > 500 c/ml

Schramm B, IAC 2016, Abs. TUPDB0104

Proportion de patients en échec virologiqueavec une résistance à un ARV

• % de patients avec CV < 1 000 c/ml compris entre 73 et 87 %

• % d’échec virologique 2 fois plus élevé chez les < 19 ans pour les 3 sites

Kenya (n = 65)Malawi (n = 41)Mozambique (n = 61)

0

20

40

60

80

100

EFV NVP ETR 3TC FTC TDF ABC ZDV d4T ddI LPV ATV DRV

%

17

WHO regimens pre-2015

XTCTenofovir Efavirenz

XTC, other nukes

Lamivudine PI(lopinavir or atazanavir)AZT

Darunavir Raltegravir Etravirine

Failure

Failure

Comparison of Current International Guidelines for Treatment-Naive Pts

Regimen DHHS[1] EACS[2] BHIVA[3] IAS-USA[4] GeSIDA[5]

DTG/3TC/ABC*

DTG + FTC/TDF

EVG/COBI/FTC/TDF†

EVG/COBI/FTC/TAF‡

RAL + FTC/TDF

ATV/RTV + FTC/TDF

DRV/RTV + FTC/TDF

EFV/FTC/TDF

RPV/FTC/TDF§

1. DHHS Guidelines. January 2016.

2. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015.

3. BHIVA Guidelines. 2015.

4. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425.

5. GeSIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31:602.e1-602.e98.

Recommended Alternative Not included

*Only if HLA-B*5701 negative. †Only if CrCl ≥ 70 mL/min. ‡Only if CrCl ≥ 30 mL/min. §Only if baseline

HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL and CD4+ cell count > 200 cells/mm3.

Slide credit: clinicaloptions.com

HOW TO MONITOR AND WHEN TO SWITCH

Switch considéréuniquement

en cas d’échec

• On peut SWITCHER pour :

• Rupture de stock ARV

• Intolérance

• Echec

• On peut SWITCHER pour :

• Rupture de stock

• Intolérance

• Echec

• Mais aussi pour protéger:» Résistance» Des effets secondaires à long terme» Eviter des interactions médicamenteuses» Faire des économies

• On peut SWITCHER en:

• SIMPLIFIANT: ex: Tri thérapie en STR

• ALLEGEANT: ex: Trithérapie remplacer par Bitherapie voire Monothérapie

• En CHANGEANT de CLASSE ARV : ex: NNRTI vers IP ou II

ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple

Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam

Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: 185-190

Au Siècle dernier:

Echec des essais d’allègements ARVPatients en succès de trithérapie

New strategies for maintenance therapy

NRTI-sparing

• Boosted PI monotherapy

• Dual therapy with 3TC

• Boosted PI + 3TC

• DTG + 3TC

• Dual therapy without NRTI

• DTG + RPV

• Future : Long acting agents

Nuke-Sparing and

“Nuke-Lite” RegimensRegimen Results

DRV/r + RAL (ACTG 5262)[1] Poor performance at high VL

DRV/r + RAL (NEAT)[2] Less effective at high VL, low CD4

DRV/r + MVC (MODERN)[3] Less effective than standard ART

ATV/r + RAL (HARNESS – switch)[4] Less effective than standard ART

LPV/r + RAL (PROGRESS)[5] Small study; few pts with high VL

MARAVIROC+ bPI ( MARCH -Switch) Less effective than standard ART

LPV/r + EFV (ACTG 5142)[6] Poorly tolerated but effective

LPV/r + 3TC (GARDEL)[7] As effective as standard ART

LPV/r + 3TC or FTC (OLE – switch)[8] As effective as standard ART

ATV/r + 3TC (SALT – switch)[9] As effective as standard ART

ATV/r + 3TC (ATLAS-M –Switch)

DRV/r + 3TC (DUAL)

As effective as standard ART(Superior)

As effective as standard ART (Superior)

Essai DUAL : bithérapie de maintenance

par DRV/r + 3TC, résultats à S48 (2)

0

20

40

60

80

100

CV < 50 c/ml CV > 50 c/ml * Pas de donnée virologique à S48 **

Bithérapie DRV/r + 3TC

Trithérapie DRV/r + TDF/FTC ou ABC/3TC

%

89 93

3 28 6

-12

0

12

3,4

-3,8

-11

Différence entre les bras (IC 95 %)

• Critère principal : % < 50 c/ml à S48 (Snapshot)

ITT exposé (bithérapie n = 126 et trithérapie n = 123)

* 2 patients dans chaque bras avec CV > 50 c/ml à S48, 2 patients dans bras bithérapie où le traitement a été arrêté pour manque d’efficacité

** dont arrêts pour EI : 1 dans bras bithérapie, 2 dans bras trithérapie

• Critères secondaires – Proportion identique de patients avec CV < 50 c/ml à toutes les visites (82,5 % versus 82,9 %)

– Pas de résistance acquise documentée

– Pas de différence significative dans gain de CD4

Pulido F, HIV Glasgow 2016, Abs. O331

114

Essai PADDLE : DTG + 3TC en 1ère ligne (2)

• Evolution médiane des CD4 : + 267/mm3

• 1 EIG entre S24 et S36 : suicide

# Screening J0 J4 J7 S2 S4 S6 S8 S24 S48

1 5 584 10 909 383 101 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

2 8 887 10 233 318 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

3 67 335 151 569 1 565 1 178 97 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

4 99 291 148 370 3 303 432 178 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

5 34 362 20 544 1 292 570 107 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

6 16 024 14 499 1 634 162 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

7 37 604 18 597 819 61 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

8 25 071 24 368 1 377 Non réalisé 105 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

9 14 707 10 832 516 202 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 EIG

10 10 679 7 978 318 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

11 50 089 273 676 68 129 3 880 784 288 147 < 50 < 50 < 50

12 13 508 64 103 3 296 135 351 67 < 50 < 50 < 50 < 50

13 28 093 33 829 26 343 539 61 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

14 15 348 15 151 791 198 < 50 64 < 50 < 50 < 50 < 50

15 23 185 23 500 4 217 192 < 50 < 50 Non réalisé < 50 < 50 < 50

16 11 377 3 910 97 143 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

17 39 100 25 828 1 970 460 52 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

18 60 771 73 069 2 174 692 156 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

19 82 803 106 320 2 902 897 168 < 50 < 50 < 50 < 50 Echec *

20 5 190 7 368 147 56 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

Résultats à S24 : valeurs (c/ml) des CV au cours du suivi

Cahn P, IAC 2016, Abs. FRAB0104LB

* 1 échec virologique (CV : 99 c/ml à S36, confirmée à 246 c/ml à S40, 61 c/ml à S48) ;

génotype à S40 : pas de résistance sur la TI, intégrase non amplifiable

96

Reynes J, HIV Glasgow 2016, Abs. P080

Situation des patients après 48 semaines de suivi

• Etude monocentrique : 27 patients virologiquement contrôlés (CV < 50 c/ml ≥ 12 mois)

sans ATCD d’échec ou mutation RAL, recevant DTG 50 mg qd + 3TC 300 mg qd

CD4/mm3 J0, médiane (extrêmes) 601 (196 - 1 533)

CV J0 < 20 c/ml avec signal non détecté, % 17/27 (67 %)

Nadir CD4/mm3, médiane (extrêmes) 167 (8 - 450)

CV zénith pré-thérapeutique > 100 000 c/ml 15 (56 %)

Mutation M184V sur génotype(s) (ARN et/ou ADN) 10 (37 %)

Durée totale ARV (mois), médiane (extrêmes) 215 (22 - 329)

Durée dernier traitement ARV (mois), médiane (extrêmes) 51 (13 - 108)

ARV dans dernier traitement : TDF, IP/r, RAL 48 %, 81 %, 26 %

Etude pilote DOLULAM : bithérapie DTG + 3TC en

maintenance - Résultats à S48

Caractéristiques des patients au moment du switch

Echec virologique (CV > 50 c/ml confirmée) 0

Arrêts de la bithérapie DTG + 3TC

- dus à EI

- par décision du patient

3

2 (S16 : fatigue, inconfort digestif ; S24 : fatigue)

1 (S18 : après blip 52 c/ml intensification)

CV < 20 c/ml avec signal non détecté 16/24 (67 %)

118

•Nombreux essais en cours

•Résultats annoncés à la CROI 2017

DLG + 3TC

DLG + Rilpivirine

Bithérapie injectable sans NUC

Pourquoi maintenir une trithérapie

dont deux ARV ont une faible

barrière génétique ?

Plutôt que

prévenir échec/resistance ?

Objectives of the meeting (2014)

1. Review current normative and policy framework on general care and

prevention interventions among PLHIV

2. Present current practices to triage and manage PLHIV in the following

categories:

PLHIV presenting early,

PLHIV presenting with advanced HIV infection/disease,

PLHIV stable on ART

PLHIV failing on treatment.

3. Define and prioritize technical areas related to the above-mentioned

areas for the update of WHO consolidated guidelines on ARVs.

Source WHO

A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in

public health rollout programme settings:

The Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy

(EARNEST) Trial

N. Paton, C. Kityo, A. Hoppe, J. Hakim,J. van Oosterhout, A. Siika, P. Mwaba, A.

Kambugu, P. Easterbrook, J. Boles, S. Walker, P. Mugyenyi for the EARNEST Trial Group

30

Trial design (1)

HIV positive adolescents / adults (n=1200)1st line NNRTI-based regimen >12m; > 90% adherence last 1m

Failure by WHO (2010) clinical, CD4 (VL-confirmed) or VL criteria

RANDOMIZE

PI + 2-3 NRTIs(NRTIs according to

local standard of care)

PI + RAL

PI + RAL(12 wk induction)

PI(Monotherapy)

FOLLOW-UP FOR 144 WEEKS

Primary outcome at week 96:

Good HIV disease control – defined as all of: Alive and no new WHO4 events from 0-96 weeks AND CD4 cell count > 250 cells/mm3 at 96 weeks AND VL<10,000 c/ml OR >10,000 c/ml without PI res. mutations at 96 weeks

VL response by number of active NRTIs in the regimen

PI/NRTI(0) (N>149)PI/NRTI(1) (N>86)PI/NRTI(2-3) (N>17)PI + RAL (N>280)PI Monotherapy (N>374)

Within PI+NRTIs global p=0.02

88%

77%

85%81%

61%

Perc

ent

wit

h V

L<4

00

co

pie

s/m

l

Weeks from switch to second-line

0

20

40

60

80

100

0 4 12 24 36 48 64 80 96 144128112

Global p<0.0001

NRTI() = number or active(susceptible-low resistance) NRTIs

Essai MOBIDIP-ANRS 12286 : Bithérapie de maintenance avec IP/r + 3TC

Résultats à S48 (1)

• Essai randomisé, ouvert, multicentrique (3 villes : Yaoundé, Cameroun ; Dakar, Sénégal ; Bobo-Dioulasso, Burkina Faso)

• Objectif : comparer chez les patients en succès thérapeutique de 2ème ligne par 2 INTI + IP/r une maintenance par monothérapie IP/r ou par bithérapie IP/r + 3TC

Schéma de l’étude

• Critère principal : proportion de patients à S96 en échec de traitement• L’échec de traitement est défini par :

– CV > 500 c/ml confirmée– ou réintroduction des 2 INTI – ou interruption de l’IP/r

FTC + TDF + LPV/r

ABC + ddI + LPV/r

FTC + TDF + DRV/r

LPV/r (n = 82)

LPV/r + 3TC (n = 82)

DRV/r + 3TC (n = 50)

DRV/r (n = 50)

J0 : randomisation S96

Patients en suivi de l’essai

2-LADY-ANRS 12169

• Avec CV < 200 c/ml

depuis au moins 6 mois

• Avec CD4 > 100/mm3

et observance > 90 %

à la dernière visite

Ciaffi L, HIV Glasgow 2016, Abs. O122

115

Essai MOBIDIP-ANRS 12286 : Bithérapie de maintenance avec IP/r + 3TC

• Caractéristiques initiales des 265 patients randomisés, analysés :Femmes : 73 % ; CV < 50 c/ml à J0 : 82 % ; médiane CD4 : 475/mm3 ; nadir CD4 < 100/mm3 : 54 % ; présence M184V à l’échec de 1ère ligne : 96 % ; durée médiane (IQR) du traitement de 2ème ligne : 37 (30 - 47) mois ; IP : DRV : 38 %, LPV : 62 %

• Avis du comité indépendant sur analyses à S48 : arrêt du bras monothérapie IP/r et poursuite du bras bithérapie IP/r + 3TC

Echec du traitement à S48

IP/r(n = 133)

IP/r + 3TC(n = 132)

p

Echec virologique (n) 28 3

Réintroduction INTI pour autres raisons (n) 2 0

Décès / perdus de vue (n) 3 1

Total 33 4

% de patients en échec en ITT (IC 95 %)

24,8 (17,7-33,0)

3,0 (0,8-7,6)

< 0,001

Ciaffi L, HIV Glasgow 2016, Abs. O122

116

• Autres données

– A S48, CV < 50 c/ml pour 75 % et 92 % des patients des bras mono et bithérapie

– Tous les patients en échec virologique ont une CV < 200 c/ml après réintroduction des INTI initiaux dans un délai médian de 10 semaines

– Ne sont pas associés à l’échec : l’observance, le nadir de CD4 et l’IP utilisé

Ciaffi L, HIV Glasgow 2016, Abs. O122

• Conclusions– Après un échec virologique d’une 1ère ligne incluant 3TC/FTC et un INNTI puis une

suppression virologique en 2ème ligne par une trithérapie par 2 INTI + IP/r,la maintenance avec IP/r + 3TC est associée à un taux élevé de succès malgré la présence d’une mutation M184V

– La maintenance par une monothérapie par IP/r est associée à un taux élevé de rebonds et ne peut être recommandée

Patients en succès

IP/r + 3TCIP/r

HR = 0,11 (IC 95 % : 0,04 - 0,32)p < 0,0001

%

0

20

40

60

80

100

132 132 131 129 128IP/r + 3TC133 133 127 112 103IP/r

Patients à risque

0 12 24 36 48Suivi (semaines)

Essai MOBIDIP-ANRS 12286 : Bithérapie de maintenance avec IP/r + 3TC

117

Defintion des « Stable patients »

selon WHOAdults/Adolescents/Children: Asymptomatic at least 6months on

ART and:

Option 1:

With undetectable VL; Not currently on treatment of active OI,

No current symptom attributable to OI;

No current serious adverse event related to ART/OI treatment;

Option 2:

- VL < 1000 copies/ml (or < 20 or < 400 copies/ml)

- CD4 > 350 cells/mm3 (2x)

- “Well” (QoL)*

Source WHO

PROJET ESSAI MODERATO

Schéma de l’essai

Pré-inclusion

TDF/XTC/EFV

Randomisation/Inclusion

ATV/r/3TCDTG/3TCTDF/XTC/EFV

S-4

S0

Fin de suiviS96

MODERNISER LES TRAITEMENTS

ARV EN AFRIQUE

• ARV modernes : PUISSANCE + PARDONNANCE

• Facilité des prises et Simplification du suivi

• Prévention de l’émergence des Résistances aux ARV

• Les combinaisons ARV sont en pleine évolution au Nord

• Depuis 2000, l’Afrique a su adapter ses stratégies (qd

traiter, Allaitement protégé, « Zerexit », …)

• Les essais cliniques en Afrique (multi-sites, BPC,

financements conséquents…) demeurent indispensables