Que faire en cas de résistance aux AAD de première et ...LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV) •...

Que faire en cas de résistance aux AAD de première et deuxième

génération ?

Marc Bourliere , MD SAHGEES

Hôpital Saint Joseph Alger

28-30 Novembre 2019

Conflits d’intérêts

– Cnsultant pour : MSD, Janssen, Gilead, Boehringer Ingelheim, BMS, Novartis, Roche, AbbVie, GSK, Vertex, Idenix, Intercept, Atea Pharmaceuticals

– Orateur pour : MSD, Janssen, Gilead, BMS, Abbvie, Intercept

La RVS avec les AAD n’est plus un problème et les rechutes sont rares!

96% 99% 95% 97% 98% 96% 96%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

SOF/LDV SOF/VEL GRZ/ELB GLE/PIB SOF/VEL/VOX

8 semaines

12 semaines

166

173

F0-F3

836

866

F0-F4

1015

1035

F0-F4

1087

1131

F0-F4

807

815

F0-F3

297

305

F4

580

608

F0-F4

428

440

F0-F4

G1, G4 G1-G6 G1, G4 G1-G6 G1-G6 DAAs N

Lawitz E et al EASL 2017; Abs THU-273. Afdhal N et al. NEJM 2014:370: 1889-98.Afdhal N et al. NEJM 2014; 370: 1483-93,

Kowdley KU et al. NEJM 2014; 370: 1979-88. Agarwal K et al EASL 2016;: SAT-295. Feld JJ et al NEJM 2015; 373: 2599-607.

Komatsu TE et al. Gastroenterology 2016. Puoti M et al. EASL 2017; SAT-233. Gane EJ et al. AASLD 2017 abs 73. Roberts SK et al

EASL 2017; SAT-280,. Jacobson I et al. Gastroenterology 2017; 153: 113-122.

Modélisation des échecs aux AAD en 2020

Chhatwal J et al. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47: 1023-1031

Chhatwal J et al., EASL 2017 abstr. FRI-233

Number of patients who failed DAAs regimen with or without

NS5A.I in France, between 2014 and 2020

124,000 patients seront en échec aux AAD aux USA

47,000 patients seront en échec aux AAD dans 5 pays Européens .

Depuis 2015, presque tous les patients seront en échec à un I. NS5A

Causes des échecs aux AAD • Liées au type de traitement

– Spécifique aux AAD (barrière de résistance intrinsèque pour génotype ou sous types )

– Durée de traitement , adhérence au traitement

– Rôle de la ribavirine pour certaines situations

• Cirrhose – Sanctuaire hépatique avec diminution de l’exposition aux AAD en raison des

modifications de l’architecture hépatique et du shunt portal du sang riche en AAD

• Immunité innée de l’hôte

– IFN-lambda-4/IL-28B

• L’existence de RAS – RASs pré existant et ceux sélectionnés par les traitements ( I. NS5A )

RASs

• La plupart des patients en échec des AAD ont des nouveaux RAAs – Les RASs aux I.NS5A persistent plus longtemps que ceux liés aux IP

• 15% des patients ont des RAS aux I.NS5A avant traitement avec un effet variable sur la réponse des patients ayant un GT-1A

• Les AAD de seconde génération permettent de solutionner ce problème la plupart du temps

Quelles classes

d’AAD sont plus

sensibles à la

résistance ?

IP, I.NS5A, et Les

NS5B non

nucléotidiques

Barriere à la

résistance des IP et

des I. NS5A

Plus forte pour

GT1b vs GT1a

ECHEC A UN TRAITEMENT AVEC LES IP DE PREMIERE GENERATION ( BOC/TLV)

ION-2: Les RASs NS3 après Boceprevir ou Telaprevir n’ont pas d’impact sur la réponse au SOF/LDV

• Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk LDV/SOF + RBV due to nonadherence; 11 relapses (7 in 12-wk LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV)

• 14% of pts had NS5A RASs at baseline; 89% of these achieved SVR12; 71% of pts had NS3 RASs at baseline; 98% of these achieved SVR12

40/ 43

62/ 66

45/ 47

62/ 64

58/ 58

49/ 50

58/ 59

51/ 51

12 Wks 24 Wks

LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0

93 94 96 97 100 98 98 100

Failure of pegIFN/RBV

Failure of PI

Treatment History

Afdhal N, et al. NEJM 2014

SIRIUS : Les RASs NS3 après Boceprevir ou Telaprevir n’ont pas d’impact sur la RVS au

SOF/LDV chez les patients avec cirrhose

96 97

0

20

40

60

80

100

SVR

12

, %

75/77 74/77

LDV/SOF

24 Weeks

LDV/SOF+RBV

12 Weeks

3 relapses 2 relapses

n=129/1

54 (84%)

n=24/154

(16%)

n=22/24

92% SVR

98% SVR

n=127/130

No NS5A RAVs at Baseline With NS5A RAVs at Baseline

• There was no difference in SVR12 rates among patients with or without NS3/4A RAVs at Baseline (96% and 97% respectively)

Bourliere. M et al. Lancet ID 2015: 15: 397-404

C-SALVAGE: EBR/GZV + RBV pour les patients en échec d’un traitement par IP NS3 (TLV ou BOC ou SMV)

In vitro activity of grazoprevir against replicon variants with common NS3 resistance-associated mutation

79 patients with prior failure to PR + PI

33/36 (92%) w/BL RAVs (NS3, NS5A or

both) had SVR12

All 3 failures had additional NS3 and NS5A

RAVs at failure

3 had BL NS3 RASs, 2 had BL NS5A

RASs

Forns X. J Hepatol 2015; Howe Clin Infect Dis. 2014

Recommandations EASL 2016 échec AAD (1)

En échec De :

GT SOF/LDV

SOF/VEL PrOD PrO GZR/ELB SOF+ DCV

SOF+SIM

PR+PI 1 12s+RBV 12s +RBV Non Non Non 12s + RBV Non

SOF/LDV + RBV chez les patients rechuteurs après SOF + SIM

• 34 patients rechuteurs après SOF + SIM

Pungpapong S, Etats Unis, AASLD 2015, Abs. 1038, actualisé FeldJJ et al NEJM 2015; 373: 2599-607.

SOF/LDV est efficace chez les patients rechuteurs après SOF + SIM

Caractéristiques

Age moyen (écart) 59 (49-76) ans

Homme 28/34 = 82 %

Non-blanc 5/34 = 15 %

G1a 24/34 = 71 %

IL28B CT ou TT 21/24 = 88 %

Metavir F3-F4 27/34 = 79 %

CTP classe A 12/23 = 52 %

CTP classe B 10/23 = 44 %

CTP classe C 1/23 = 4 %

MELD moyen (écart) 11 (6-16)

Post TH 10/34 = 29 %

Délai moyen après SMV + SOF (écart)

23 (7-56) sem.

RVS12

%

0

20

40

60

80

100

Tous

96

25 26

100

SOF/LDV + RBV 12 sem.

5 5

67

SOF/LDV 12 sem.

2 3

100

SOF/LDV+RBV 24 sem.

11 11

100

SOF/LDV 24 sem.

7 7

12

QUARTZ-I : sofosbuvir + PrOD chez des patients G1 en échec d’AAD

Schéma thérapeutique

Poordad F, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. SAT-156 actualisé

Parmi les 82 % (18/22) des patients

qui avaient initialement au moins 1 RAS dans 1 ou 3 domaines,

le taux de RVS12 était de 100 %

RVS12

0

20

40

60

80

100

Total G1aPas de

cirrhose

G1a Cirrhose G1b

95 93 100 100

21 22

13 14

6 6

2 2

OBV/PTV/r + DSV + SOF

OBV/PTV/r + DSV + SOF + RBV

OBV/PTV/ r + DSV + SOF + RBV

0 12 24 60 72 Semaines

G1a Pas de cirrhose (n = 14)

G1a Cirrhose (n = 6)

G1b (n = 2)

Etude ouverte

Elbasvir/grazoprevir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines chez les patients GT-1 en échec AAD

• 25 G1 patients who failed previous treatement of 4, 6 or 8 weeks with GZR/ELB and SOF

• Characteristics :

– Median interval of 214 days

– 88 % male

– Mean age : 54 yo

– 88 % G1a and 12 % G1b

– 20 % cirrhotics

– RAS before 2e treatment

• NS5A (76 %)

• NS5A-NS3 (44 %)

Lawitz E et al. Hepatology 2017; 65: 439-450

RVA 12 = 100 % SVR24

5

5

SVR24

18

18

SVR24

1

1

1

1

SVR24

12

12

52 % ( 12/23)

48 % (11/23)

NGS, 15 % ST

RAS without RAS

78 % 18/23)

22 % (5/23)

NGS, 1 % ST

RAS without RAS

➜ Pas d’impact des RASs ou de de la cirrhose sur la réponse

REVENGE (ANRS): retraitement des échecs AAD avec SOF + EBR/GZV + RBV 16 ou 24 semaines

• 26 patients GT- 1 ou 4

• Traitement ant avec SOF + DCV ou LDV ou SMV

• 24 patients avaient des RASs NS5A (Y93H, n=17)

De Ledinghen V et al. Clin Infect Dis 2018;66: 1013-1018

Retraitement des échecs aux AAD par Sofosbuvir +simeprevir + daclatasvir+ Ribavirine pendant 24

semaines

Les RASs doivent être étudiés avant retraitement notamment chez les patients en échec d’ IP et d’ I. NS5A

Hezode C et al. CID 2017: 64: 1615-18.

Le taux de RVS est bas du fait des rechutes et des EIG

Il faut être prudent chez les patients ayant une cirrhose

compensée

97%

99%

91%

86%

88%

90%

92%

94%

96%

98%

100%

Overall Non-cirrhotic cirrhotic

Retraitement des échecs d’AAD par Sofosbuvir +simeprevir + daclatasvir+ Ribavirine pendant 12 semaines

Abdel-Moneim A et al J Hepatol 2018; 68: 1313-15

89

92

70

71

19

21

Retraitement par SOF/VEL + RBV pour 24 semaines : efficacité dépend des génotypes et des RASs

Gane E et al. Hepatology 2017

EASL Clinical Practice Guidelines

• The utility of HCV resistance testing prior to retreatment in patients who failed on any of the DAA-containing treatment regimens is unknown. – If reliable resistance testing is performed, retreatment can be guided by

probabilities of response according to the resistance team (B2).

• Patients who failed on a regimen containing SOF + SMV should be retreated with a combination of SOF + NS5A inhibitor (B1).

• Patients infected with HCV genotype 2,3, 5 and 6 who failed on a regimen containing an NS5A inhibitor should be retreated with SOF/VEL + RBV for 24 weeks

• Patients infected with HCV genotype 1 or 4 who failed on a regimen containing an NS5A inhibitor should be retreated with (B1): – a combination of SOF + PrOD +RBV

– a combination of SOF + EBR/GZV + RBV

– a combination of SOF + SMV + DCV + RBV

– 12 weeks for genotype 1b or 4 patients with METAVIR score F0 to F2

– 24 weeks plus ribavirin for all patients with genotype 1a and for genotype 1b and 4 patients with METAVIR score F3 or with compensated cirrhosis)

EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66: 153-194

Recommandations AASLD/ IDSA 2018 pour les échecs AAD

GT Echec à : GZR/ELB SOF/LDV SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL/VOX

G1 NS3+PR 12s(F0-F3) 12s 12s

Non NS5A 12s (1b) 12s 12s

NS5A 16s (Iia,B) 12s

G2 SOF+RBV 12s 12s

AADs 12s

G3 AADs 12s (+RBV if F4)

G4 AADs 12s

G5/G6 AADs 12s

www. HCV/guidance.org May 2018

Recommandations EASL 2018 pour les échecs AAD GT Echec à : GZR/ELB SOF/LDV SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL/VOX

G1 AADs 12s +SOF 12s

G2 AADs 12s+SOF 12s

G3 AADs 12s+SOF 12s

G4 AADs 12s+SOF 12s

G5/G6 AADs 12s+SOF 12s

EASL recommendations. J Hepatol 2018 on line Pts who failed twice DAAs with NS5A RASs: SOF/VEL/VOX +RBV or

SOF+GLE/PIB+RBV 16-24s

Pts with decompensated cirrhosis : SOF/VEL+ RBV 24s

Glecaprevir/pibrentasvir (G/P) dans les échecs d’AAD (1)

Semaines

RVS12

0 12 24

G/P

20

n = 44 (43 G1, 1 G4)

12 semaines

RVS12 G/P

16 28

n = 47 (43 G1, 3 G4)

16 semaines

Ran

do

mis

atio

n

1:1

0

20

40

60

80

100

RV

S12

, % p

atie

nts

12 semaines

89

16 semaines

91

39 44

43 47

1 (2 %) 4 (9 %)

4 (9 %) 0

Echappement

Rechute virologique

Poordard F. et al.. EASL 2017, Abs. PS-156 Poordard F; et al. Hepatology 2017; 66: 389-397

Glecaprevir/pibrentasvir (G/P) dans les échecs d’AAD (2)

Impact de la cirrhose

0

20

40

60

80

100

RV

S12

, % p

atie

nts

83

Non

24 29

93

Oui

14 15

97

Non

34 35

75

Oui

9 12

G/P - 12 semaines G/P - 16 semaines

Cirrhose

Régime

Impact des AAD antérieurs

0

20

40

60

80

100

RV

S12

, % p

atie

nts

100

IP seul

14 14

79

NS5A seul

14 16

100

13 13

81

17 18


AAD précédent

88 94

11 14

13 16

IP + NS5A

IP seul

NS5A seul

IP + NS5A

Impact des RAS pré-existantes

0

20

40

60

80

100

RV

S12

, % p

atie

nts

Aucune

13 13

NS3 seul

2 2

4 5

13 13


RAS avant traitement

20 24

22 23

NS5A seul

100 80 100 25 83 96 100 100

4 4

1 4

3 relapse 1relapse

NS3 + NS5A

Aucune NS3 seul

NS5A seul

NS3 + NS5A

Poordard F. et al.. EASL 2017, Abs. PS-156 Poordard F; et al. Hepatology 2017; 66: 389-397

Option non optimale chez les

patients en échec d’I. NS5A

notamment chez ceux ayant

des RASs NS3+ NS5A

Glecaprevir/pibrentasvir chez les patients G1 en échec d’un traitement AAD avec I.NS5A

Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 226 actualisé Lok AS et al . Gastroenterology 2019

Réponse virologique soutenue (RVS12) selon le sous type et la durée du traitement

G/P x 12 semaines G/P x 16 semaines

G/P 12 ou 16 semaines peut être une option chez les GT-1b mais pas chez les patients de GT-1a

0

20

40

60

80

100

%

Tous GT-1b GT-1a Tous GT-1b

GT-1a

88 99

20 21

68 78

74 78

13 13

61 65

89 % 95 %

87 % 95 %

100 % 94 %

4 rechutes

5 échapp.

1 réinfection

1 décès

1 décès

4 rechutes

5 échapp.

1 réinfection

3 rechutes

1 échapp.

3 rechutes

1 échapp.

SOF/VEL/VOX vs G/P chez les patients en échec de AAD : Cohorte Trio

• 55 patients traités par G/P (16 sem. : 69 %, 12 sem. : 16 %, 8 sem. : 15 %)

• 176 patients traités par SOF/VEL/VOX (SVV) 12 sem. : 99 %

Flamm SL, USA, AASLD 2019, Abs. 1500 actualisé

Chez les patients en échec AAD, SOF/VEL/VOX reste la meilleure option

G/P S/V/V G/P S/V/V

ITT

PP

46 54

46 55

166 174

166 169

33 39

38 39

33 39

38 38

Avant appariement Après appariement

p = 0,017

p < 0,001

p = 0,04

p = 0,01

84 % 85 % 94 %

98 %

85 % 85 %

97 % 100 %

0

20

40

60

80

100

%

SOF/VEL/VOX 12semaines chez les patients en échec d’AAD

430

445

177

182

253

263

Ensemble Inhibiteurs NS5A

(POLARIS-1)

Autres AAD

(POLARIS-4)

6 rechutes 1 échappement * 2 retrait de consentement 1 PDV

1 rechute 1 décès 3 PDV

Bourliere M, ….,Zeuzem S et al. NEJM 2017; 376: 2134-2146

RV

S 1

2,

%

98 96 100 94 100 89

95 97 85

0 0

20

40

60

80

100

GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 4

53

54

19

19

51

54

31

31

23

24

SOF/VEL/VOX 12 semaines

(n=182)

SOF/VEL 12 semaines

(n=151)

39

44

44

52

32

33

21

22

GT 1a GT 2 GT 3 GT 4 GT 1b

POLARIS-4 : sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir versus sofosbuvir/velpatasvir chez les patients GT 1-

6 en échec d’un AAD sans I.NS5A

Zeuzem S, et al. AASLD 2016, Abs. 109 actualisé

Bourliere M,...,Zeuzem S et al. NEJM 2017; 376: 2134-2146

POLARIS-1 : sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pour 12 semaines chez les patients en échec d’un AAD

avec I. NS5A

6 patients rechutent (1 G1a, 4 G3 et 1 G4) tous F4

45

45

20

22

74

78 6

6

97

101

5

5

1

1

146

150

G1a G2 G3 G4 G5 G6 G1b G1

RV

S 1

2 (

%)

RVS 12

Bourliere M et al. NEJM 2017; 376: 2134-2146

Pas d’impact des RASs sur l’efficacité de SOF/VEL/VOX pour 12 semaines chez les patients en échec d’AAD

Sarrazin C et al. J Hepatol 2018 ; 69:1221-1230


RVS en fonction des génotypes et des RASs initiaux



RVS en fonction du nombre de

RASs initiaux

RVS en fonction de chaque

RASs NS5A


Les RASs après échec de SOF/VEL/VOX ?

Study GT Cirrhosis NS3 RASs NS5A RASs NS5B NI RASs

Baseline Relapse Baseline Relapse Baseline Relapse

Polaris-1 1a Yes Q80K >99% Q80K >99% Q30T Q30T, L31M Y93H

None None

1a Yes Q80K >99% Q80K >99% Y93N 98% Y93N 99% None None

3a Yes None None Y93H 72% Y93H 99% E237G 97% NA

3a Yes None None Y93H 31% Y93H 99% None None

3a Yes None None A30K 99% A30K 99% None None

3a Yes None None None None None None

4d Yes None None L30R L30R Y93H None None

Polaris-4 1a Yes None None None None None None

Deferred Polaris-1

1a No Q80K Q80K M28T Q30H M28T Q30H None None

1a Yes T54S V55I T54S V55I Q30Q/L Y93Y/H

Q30L Y93H None

None

1a No None Y56H D168A/V

Y93N L31L/N Y93N

None

None

1a No Q80K V36V/A Q80K

M28T Q30H H58N

M28T Q30H H58N

None

None

Sarrazin C et al. J Hepatol 2018 ; 69:1221-1230 Bourliere. M et al. Lancet HG 2018: 3 : 559-65

SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD

• Données en dehors des essais

La vraie vie confirme les essais cliniques Covert E, Etats-Unis , AASLD 2018, Abs. 583 actualisé Llaneras J, Espagne, AASLD 2018, Abs. 683 actualisé

Pearlman B, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 607 actualisé

Hézode C, Créteil, AASLD 2018, Abs. 629 actualisé Vermehren J, Allemagne, AASLD 2018, Abs. 676 actualisé

Bacon B, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 706 actualisé Belperio PS, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 227 actualisé

RVS12

0

20

40

60

80

100

États-Unis Espagne États-Unis France Allemagne États-Unis

%

70 71

79 87

13 14

38 40

52 52

163 165

98,5 % 91 % 93 % 95 %

100 % 99 %

480 506

94,8 %

États-Unis VA

SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD : la suite

Degasperi E, Italie, EASL 2019, Abs. THU-131 actualisé Hézode C, Créteil, EASL 2019, Abs. THU-142 actualisé

Vermehren J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-188 actualisé

• Données en dehors des essais

La vraie vie confirme les essais cliniques

RVS FO-F3 100 % vs 93 % F4 RVS chez RS4 : 99 % vs 88 % chez non RS4

25 G3, 46 G1, 3 G4

Italie France Allemagne

RVS 4

RVS 12

122 125

67 71

43 44

42 44

74 74

74 74

2 Re

1NR 1 Re 1 Re 1 Re

0

20

40

60

80

100 98 94 98

95 100 100 %

Re : rechute NR : non-réponse

SOF/VEL/VOX chez les patients en échec de SOF/VEL, réponse suboptimale ?

84% 82% 86%

85%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

38

45

14

17

12

14

11

13

1

1

Belperio PS, et al. AASLD 2018, Abs. 227

USA – VA cohort

95% 100%

87%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ALL GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 GT-5

38

40

20

20

2

2

13

15

1

1

1

1

95%

0%

20%

40%

60%

80%

100% 100%

19

20

12

12

POLARIS 1-4 USA

TRIO Germany

Bacon B, et al AASLD 2018, Abs. 706 Vermehren J, et al AASLD 2018, Abs. 676

Ruane P et al; GHS 2018 Bourliere M et al NEJM 2017

SOF/VEL/VOX Chez les patients en échec d’AAD: la vraie vie continue.....

• Cohorte TARGET : 128 patients

• 14 S/V/V plus RBV

Degasperi E, Italie, AASLD 2019, Abs. 1642 actualisé

Bonne efficacité de SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2019, Abs. 1558 actualisé

• Cohorte NAVIGATORE : 179 patients • 22 % S/V/V plus RBV

Cirrhose (p = 0,005) et survenue de CHC sont les deux facteurs d’échec au traitement

0

20

40

60

80

100

RVS4 RVS12

131 134

68 78

98 % 94 %

Tau

x d

e r

ép

on

se v

iro

logi

qu

e %

Tous

Echec AAD

Sans cirrhose

Cirrhose

Histoire de Décompensation

Échec SOF/VEL

0 20 40 60 80 100

92,7 93,8 84,6

92,4 93,5 84,6

92,4 91,9 100

93,0 97,1 77,8

85,7 90,9 66,7

92,3 90,0 100

86,0 86,9 54,6

85,5 86,3 54,6

83,2 82,2 39,8

80,9 84,7 40,0

57,2 58,7 9,4

64,0 55,5 29,2

96,8 97,7 98,1

96,7 97,6 98,1

97,5 97,3 100

98,5 99,9 97,2

98,2 99,8 99,2

99,8 99,7 100

100

101/109

90/96

11/13

97/105

86/92

11/13

61/66

57/62

4/4

40/43

33/34

7/9

12/14

10/11

2/3

12/13

9/10

3/3

RVS12 LCL UCL

SOF/VEL/VOX/RBV SOF/VEL/VOX Total

SOF/VEL/VOX chez les patients en échec de G/P

• 31 patients en échec de glécaprévir/pibrentasvir retraités par SOF/VEL/VOX pendant 12 semaines

Pearlman B et al Am J Gastroenterol 2019; 114: 1550-1552.

SOF/VEL/VOX est efficace chez les patients en échec de G/P

Caractéristiques des patients

n = 31

Cirrhose 18 (58 %)

Génotype 1a Cirrhose Rechuteurs

13 (42%) 6/13

13/13

Génotype 3 Cirrhose Rechuteurs Echappeurs

18 (58 %) 12/18 15/18 3/18

RAS initiales NS5A NS3 NS5A +NS3 Aucune

28 (90 %) 15 (50 %) 3 (10 %)

11 (40 %) 3 (10 %)

1 patiente G3 non cirrhotique avec RAS initial A30K a rechuté 4 semaines après traitement 1 patient G1a avec cirrhose avec RAS Y93H initial puis Y93H et L31M à al rechute

0

20

40

60

80

100

RVS12

29/31

94 % %

Echec au SOF/VEL/VOX (1)

• 20 patients échec SOF/VEL/VOX (Allemagne, Italie, Espagne)

Dietz J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-134 actualisé

Génotype 1 (n = 11) n (%)

Origine Italie Allemagne Espagne

2 (18) 6 (55) 3 (27)

Génotype 1a 1b

6 (55) 5 (45)

Sexe masculin 8 (73)

Age moyen 61

Cirrhose CHC + TH Échec IFN + BOC/TVR

7 (64) 1 (9)

4 (36)

AAD antérieurs I.NS5A PrOD Multiples AAD Avec RBV

7 (63) 2 (18) 2 (18) 1 (9)

Durée AAD antérieurs

12 sem. 24 sem.

7 (88) 1 (12)

Génotype 3 et 4 (n = 9) n (%)

Origine Italie Allemagne Espagne

1 (12) 4 (44) 4 (44)

Génotype 3a 3b 4d

7 (78) 1 (11) 1 (11)

Sexe masculin 7 (78)

Age moyen 57

Cirrhose CHC + TH Échec IFN + BOC/TVR

7 (78) 1 (11) 3 (33)

AAD antérieurs I. NS5A I.NS3 + I. NS5A Multiples AAD Avec RBV

6 (67) 1 (11) 2 (22) 5 (63)

Durée AAD antérieurs

8 sem. 12 sem. 24 sem.

2 (25) 4 (40) 2 (25)

Caractéristiques des patients avant SOF/VEL/VOX


• Génotype 1 : analyse des RAS avant SOF/VOX/VEL


• Génotype 1 : analyse des RAS après échec SOF/VOX/VEL

Sans RAS

RAS NS3 seul

RAS NS5A seul

RAS NS3 + NS5A

27 %

36 %

27 %

9 %

0

20

40

60

80

100Analyse des RAS NS3 (n = 10)

Analyse des RAS NS5A (n = 10)

Fré

qu

ence

de

s R

AS

(%)

70

10 10 10 20 20 20

10

30

Pas de RAS NS3

Q80K Q80K, D168E

Y56H, D168V

L31I/M Q30R, L31M/V

L31V, Y93H/N

Y93H Pas de RAS NS5A

0

20

40

60

80

100 Analyse des RAS NS3 (n = 11)


Fré

qu

ence

de

s R

AS

(%)

27

9 18

9

36 27

9

55

L31I /M/V

Q30R, L31M

L31V, Y93H/N

Y93H Pas de RAS NS5A

Q80K Y56H, D168V

Pas de RAS NS3

Pas de sélection de RAS NS5A 1 patient a développé Q80K

NS5B : 1 patient G1b avait L159F, C316N

Sans RAS

RAS NS5A seul

RAS NS3 + NS5A

30 %

40 %

30 %

NS5B : 1 patient G1b avait L159F, C316N

10 patients analysables


• Génotype 3 : analyse RAS avant SOF/VOX/VEL


• Génotype 3 : analyse RAS après échec SOF/VOX/VEL

0

20

40

60

80



Fré

qu

ence

de

s R

AS

(%)

50

17 17

67

50

Pas de RAS NS3

Pas de RAS NS5A

M31V, Y93H

**

Y93H Q168R/V *

0

20

40

60

80



Fré

qu

ence

de

s R

AS

(%)

75

25

12 12 12

64

Pas de RAS NS3

Q168K/R *

Pas de RAS NS5A

A30K, L31M

**

A30K, Y93H

Y93H

1 patient a développé A30K en plus de Y93H Pas de sélection RAS NS3

Pas de RAS NS5B

Pas de RAS NS5B

50 % 50 %

RAS NS5A seul

RAS NS3 + NS5A

12 %

63 %

25 % Sans RAS

RAS NS5A seul

RAS NS3 + NS5A

4 patients avec séquence NS3 + NS5A disponible et 6 patients avec séquence NS5A disponible



La majorité des patients, en échec à SOF/VEL/VOX, était des hommes, avec une cirrhose et infectés par les génotypes 1 et 3

La majorité des échecs était dans les combinaisons sofosbuvir + I. NS5A

Les profils de résistance NS3 et NS5A étaient comparables avant et après l’échec à SOF/VEL/VOX

Un patient a développé une mutation Q80K et un autre une mutation A30K en plus d’une mutation Y93H après l’échec à SOF/VEL/VOX

Il n’y a pas d’intérêt en pratique clinique du dépistage des RAS avant un traitement par SOF/VEL/VOX

Sofosbuvir + G/P chez les patients en échec d’un traitement par AAD (1)

• MAGELLAN-3, traitement par sofosbuvir + G/P + ribavirine pendant 12 ou 16 semaines chez les patients en échec de G/P

RAS à l’inclusion

Génotype non 3 12 semaines

(n = 2)

Génotype 3 + genotype non 3 + cirrhose

16 semaines

(n = 21)

Total

(n = 23)

NS3 seul 0 0 0

NS5A seul 2 (100) 16 (76,2) 18 (78,3)

NS3 + NS5A 0 5 (23,8) 5 (21,7)

Aucun 0 0 0

Caractéristiques virologiques des patients

Wyles D, Etats-Unis, EASL 2018, Abs. PS-040 actualisé Wyles D et al. J Hepatol 2019; 70: 1019-1023

86

100 100

0

20

40

60

80

100

G1 G2 G3

RV

S12

(%

)

n N

6

7

2

2

14

14

1 patient en échec • Génotype 1a • Cirrhose compensée • Echec SOF/LDV puis échec G/P

Réponse virologique soutenue selon génotype

Le traitement par SOF + G/P + RBV pendant 16 semaines est une option thérapeutique chez les malades de GT3 en échec d’un traitement par G/P


Wyles D, Etats-Unis, EASL 2018, Abs. PS-040 actualisé Wyles D et al. J Hepatol 2019; 70: 1019-1023

RVS 96%


Réponse virologique

Le traitement par SOF + G/P pendant 12 semaines est une option thérapeutique chez les malades en échec d’un traitement par AAD

86,5

95

81,2

93,3 90

84,8 81,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tous SOF + G/P G/P

Fin de traitement RVS4 RVS12

45 52

22 27

6 6

28 33

27 30

15 15

42 45

19 20

26 32

RV

S (%

)

100 100

de Lédinghen V, Bordeaux, EASL 2018, Abs. THU-291

US FDA identified 63 cases of worsening liver function, including 8 deaths, in HCV patients treated with PI-containing DAA regimens

73%

22%

GLE/PIB EBR/GZR SOF/VEL/VOX

Serious liver injury per PI-containing regimen

14/63

46/63

3/63

La fonction hépatique doit être surveillée étroitement chez les patients recevant des AAD avec IP

FDA Drug Safety Communication. Available at: https://www.fda.gov/media/130351/download (accessed August 2019)

*PI-containing regimens are not licensed in decompensated cirrhosis. BL: baseline; CC: compensated cirrhosis; CTP: Child–Turcotte–Pugh; DAA: direct-acting antiviral;

DCC: decompensated cirrhosis; EBR/GZR: elbasvir/grazoprevir; GLE/PIB: glecaprevir/pibrentasvir; PI: protease inhibitor; SOF/VEL/VOX:

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir; US FDA: United States Food and Drug Administration

21%

29%

17%

Baseline liver function

No cirrhosis CC DCC* Unknown

18/63

13/63

21/63

11/63

Nu

mb

er

of

case

s (%

)

On a des options en 2019 pour tous les échecs d’AAD

DAA1 non NS5A : SOF+PEG±RBV, SOF±RBV, SOF+SMV±RBV,

DAA1 NS5A : LDV/SOF±RBV, SOF+DCV±RBV, DCV+PEG±RBV,

OBV/PTVr+DSV±RBV, OBV/PTVr±RBV, EBR/GZR±RBV, SOF/VEL.

DAA2 NS5A : SOF/VEL/VOX, glecaprevir/pibrentasvir, SOF+ glecaprevir/pibrentasvir

Chhatwal J et al. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47: 1023-1031

La vraie vie nous montre qu’il existera toujours des profils de résistance particuliers ( consortium SHARED)

Howe A, et al. AASLD 2018, San Francisco, USA. #204

• RAS patterns are unique among genotypes

• New RAS were observed in real-world clinics

• “Rare genotypes” tend to select multiple RAS

• 20% of the G4 patients selected NS5B S282T after failing SOF-regimens (confers 2- to 18-fold reduced drug susceptibility to SOF in HCV replicons)

1,7 0,6

9,6

1,5

14,6

1,0 1,0

2,9

1,9

2,9 22,6

6,5

3,2 3,2 0

10

20

30

159 282 314 316 320 321Vir

olo

gic

failu

res

wit

h R

AS

in

resp

ecti

ve g

eno

typ

es

(%)

NS5B amino acid

G1a G1b G3 G4

10

4

2

0

18

14

0

1e 1g 2c 2i 3b 4b 4c 4d 4g 4o 4r

Nu

mb

er

of vir

olo

gic

fa

ilure

s

16

12

8

6

NS5A RAS

1 2 3 4 5 6

Rare genotypes tend to select multiple

NS5A RAS after DAA failure

High frequency of S282T mutation

in G4 failures

Conduite à tenir devant un échec au AAD

• Penser à la réinfection en cas de réapparition de la virémie ( génotypage)

• Verifier l’adhérence au précédent traitement

• Vérifier le génotype

• Evaluer la fibrose hépatique : pas de cirrhose , cirrhose CTP A ou B/C

• Patients sans cirrhose et échec à 1 traitement par AAD

– Retraiter avec au moins 2 AAD actifs par rapport au précedent Trt ou utiliser directement une trithérapie 12 semaines (SOF/VEL/VOX ou SOF+G/P)

– La recherche de RASs n’est pas utile

• Cirrhose ou antecedent de traitement avec IP et I.NS5A

– La recherche de RAS est recommandé?

– Utiliser une trithérapie SOF/VEL/VOX ou SOF+G/P

– Penser à la Ribavirine et durée plus longue ( 16 ou 24sem)

Conclusions

(pas réellement utile

le plus souvent !!)

Merci de votre attention

Efficacy of Epclusa® is not affected by RAS, and HCV resistance testing is not recommended1

1. WHO. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. JULY 2018.

2. Wei L,et al.Antiviral Res. 2018 Oct;158178-184.

3. Zeuzem S,et al.N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):354-369.

4. Borgia SM,et al. ISVHLD 2018. LBP-005

98% 98% 99%

86% 91%

75%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NS3 RAS NS5A RAS NS5A A30K RAS

Absence

Presence

128

131

19

22

108

110

39

43

12

16

135

137

Glecaprevir/Pibrentasvir 8W, ENDURANCE-33

genotype 3, treatment-naive, non-cirrhotic

SV

R1

2

100% 98% 100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

No NS5A RAS With NS5A RAS NS5A A30K

SV

R12

Epclusa® 12W

pooled analysis of phase Ⅲ clinical studies4

genotype 3, treatment-naive, non-cirrhotic

196

196

48

49

19

19

The existence of A30K resistance mutation in genotype 3, treatment-naive, non-cirrhotic patients significantly reduces the efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir

Only 1.6% of Chinese patients with GT3 have Y93H resistance mutation, 94% of GT3b

patients have A30K resistance mutation 2

Que faire en cas de résistance aux AAD de première et ...LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV) •...

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