STaND vaN zaKEN Osteogenesis imperfecta: …osteogenesis imperfecta heeft geleid tot discussie over...

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4585 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

STaND vaN zaKEN

Osteogenesis imperfecta: klinische en genetische heterogeniteitFleur S. van Dijk, Jan M. Cobben, alessandra Maugeri, Peter G.J. Nikkels, Rick R. van Rijn en Gerard Pals

Osteogenesis imperfecta (OI) is een erfelijke aandoening die klinisch getypeerd wordt door het optreden van frac-turen zonder of na gering trauma. Andere kenmerken zijn blauwe sclerae, dentinogenesis imperfecta, gehoors-verlies en korte lengte.In dit artikel beschrijven wij de nieuwste inzichten in de genetische oorzaken van osteogenesis imperfecta en geven wij aan in hoeverre deze nieuwe kennis invloed heeft op het stellen van de diagnose op basis van klini-sche en radiologische kenmerken en op basis van labora-toriumonderzoek. Hoewel het een zeldzame aandoening is, kunnen veel medici en paramedici ermee te maken krijgen. Zo zal de kinderarts bij fracturen en verdenking op kindermishandeling differentiaaldiagnostisch moeten denken aan osteogenesis imperfecta en is voor de kinder-radioloog het onderscheid tussen fracturen bij kinder-mishandeling en bij dit ziektebeeld essentieel.

ClassifiCatie

Het klinisch beeld van osteogenesis imperfecta varieert. Dit leidde in 1979 tot een voorstel voor een classificatie van osteogenesis imperfecta in 4 typen door de Australi-sche arts David Sillence (tabel en figuur 1).1 In de oor-spronkelijke classificatie van Sillence werden 4 typen (I-IV) onderscheiden op grond van klinische en radiolo-gische kenmerken en overervingsvorm.1 Later werd type II nog onderverdeeld op basis van radiologische kenmer-ken in typen II-A, II-B en II-C.2 Omdat type C zeer zeld-

• Osteogenesis imper fecta is een er felijke bindweefselaandoening die primair wordt gekenmerkt door fracturenzonderofbijgeringeaanleiding;bijdemeestepatiëntenisdithetgevolgvanverminderdeofafwijkendeproduc-tie van collageen type I.

• Hetiseenklinischheterogeneziekte;recentisvoorgesteldomosteogenesisimper fectaopbasisvanhetklinischbeeld en radiologie te classif iceren in typen I-v.

• Hetisookeengenetischheterogeneaandoening;90%betref teenautosomaaldominantoverervendevorm,ter-wijldeoverige10%autosomaalrecessiefoverer f tofeennogonbekendeoorzaakheef t.

• Osteogenesisimper fectatypeIeninminderematetypeIVzijnbelangrijkedif ferentiaaldiagnostischeoverwegin-gen bij een verdenking op kindermishandeling.

• Bij vermoeden van osteogenesis imper fecta is tegenwoordig DNA-onderzoek van de dominante COL1A1- en COL1A2-genen het beginpunt voor laboratoriumdiagnostiek tenzij er sterke aanwijzingen zijn voor een reces-sieve oorzaak.

• Eiwitdiagnostiekopbasisvaneenhuidbioptblijf tinspecif iekegevallengeïndiceerd.

VU medisch centrum,

afd. Klinische Genetica, Amsterdam.

Dr. F.S. van Dijk, aios klinische genetica;

dr. A. Maugeri en dr. G. Pals, moleculair genetici.

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Afd. Kindergenetica:

dr. J.M. Cobben, klinisch geneticus.

Afd. Kinderradiologie:

dr. R.R. van Rijn, kinderradioloog.

Universitair Medisch Centrum Utrecht,

afd. Pathologie, Utrecht.

Dr. P.G.J. Nikkels, kinderpatholoog.

Contactpersoon: dr. F.S. van Dijk

( [email protected]).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A45852

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK


zaam is en er twijfel bestaat over het bestaan van dit subtype, wordt tegenwoordig vrijwel alleen de subclassi-ficatie in typen A en B gebruikt.In 1983 werd een dominante mutatie in het COL1A1-gen aangetoond bij een kind met osteogenesis imperfecta.5 In de daaropvolgende jaren werden dominante mutaties van het COL1A1- en het COL1A2-gen aangetoond bij alle typen osteogenesis imperfecta. In 2006 werd voor het eerst een recessief overervende vorm van de ziekte beschreven.6 Op dit moment zijn er 9 genen bekend waarin mutaties deze vorm van osteogenesis imperfecta veroorzaken.De ontdekking van de recessief overervende vormen van osteogenesis imperfecta heeft geleid tot discussie over de classificatie, waarbij er voorstanders waren van de inde-ling van ieder type osteogenesis imperfecta naar geneti-sche oorzaak.7 Aangezien echter de klinische en radiolo-gische verschijnselen van de recessief erfelijke osteogenesis imperfecta vergelijkbaar zijn met de domi-nante typen IIB-IV , waren er ook voorstanders van het

behoud van de indeling van typen I-V met daarbij vermel-ding van het oorzakelijke gen.8 Ook rees de vraag of het syndroom van Bruck type 1 en 2, gekenmerkt door conge-nitale contracturen van de grote gewrichten en broosheid van de botten, ondergebracht moesten worden in de clas-sificatie van osteogenesis imperfecta.7

Recentelijk werd voorgesteld door het International Nomenclature Committee for Constitutional Disorders of the Skeleton om typen I-IV binnen de classificatie van osteogenesis imperfecta te behouden vanwege duidelijk verschillende klinische en radiologische symptomen en alleen type V toe te voegen vanwege het opvallende klini-sche beeld en de radiologie.9,10 Het syndroom van Bruck type 1 en 2 werden in dit voorstel niet in de classificatie opgenomen.10

Prevalentie

Osteogenesis imperfecta is een zeldzame aandoening met een prevalentie bij geboorte van 6-7 per 100.000 voor alle

a b c

fiGUUr 1 Radiologische bevindingen bij verschillende typen osteogenesis

imperfecta.(a)TypeII-A:foetusbijeenamenorroeduurvan294/7weken.

Mineralisatiemetnamevanhetschedeldakisafwezig.Zichtbaarzijnderibben

met multipele continue fracturen in een rozenkranspatroon, platyspondylie,

ernstige verkrommingen en verkortingen met verlies van modellering van alle

langepijpbeenderentengevolgevanfracturen.(b)TypeII-B:foetusbijeen

amenorroeduurvan212/7weken.Demineralisatievandeschedelisniet-

afwijkendvoordeleeftijd;deribbenzijndunenzonderfracturen.Deossificatie

van Tv en TXII is incompleet en ook zijn enigszins irregulaire proximale

metafyses van de humeri, de radii en de ulnae te zien met verkromming van de

ulnae.Defemorazijnverkromdmetfracturenenbeperktgemodelleerd,terwijl

de tibiae en de fibulae gebogen zijn, mogelijk met fracturen.3 (c) Type III: een

aterme neonaat met een normale schedelmineralisatie. Er is geen

platyspondylie. De thorax is smal zonder ribfracturen. Er is sprake van

verkromming en fracturen van beide femora en van beide tibiae. De femora zijn

verminderd gemodelleerd.4

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4585 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4585 3

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

typen (inclusief niet-classificeerbare of niet duidelijk geclassificeerde typen). Typen I en IV komen het meest voor met een prevalentie van 3-4 per 100.000; voor typen II en III is deze 1-2 per 100.000.11 Ondanks de zeldzaamheid van osteogenesis imperfecta zullen vanwege de klinische variabiliteit verschillende medici met deze aandoening in aanraking komen: de klinisch geneticus, gynaecoloog, radioloog, orthopeed, revalidatiearts, kinderarts, internist, endocrinoloog, kno-arts, tandarts en huisarts. Daarnaast zijn ook paramedici als de verloskundige en fysiotherapeut betrokken.

PathoGenese

Osteogenesis imperfecta wordt veelal veroorzaakt door mutaties die leiden tot een defect in de biosynthese van het collageen type I. Dit eiwit komt voor in botweefsel, pezen en ligamenten. Het wordt uitgescheiden door osteoblasten in botweefsel, maar ook door huidfibroblasten. De colla-geentype I-synthese kan daarom onderzocht worden met een huidbiopt.

Biosynthese van collageen type I In figuur 2 is een schema-tische weergave te zien van de biosynthese van collageen type I. Collageen type I bestaat uit 3 ketens: 2 α1-ketens en 1 α2-keten. Het COL1A1-gen codeert voor de α1-ketens en het COL1A2-gen voor de α2-keten. Na translatie worden de α1-ketens en de α2-keten afgeleverd in het ruw endo-plasmatisch reticulum. Een belangrijke stap in de vorming

van procollageen type I is de ineenwikkeling van de pro-α1-ketens en de pro-α2-keten tot een zogenoemde triple-helix. Tijdens de vorming van de triple-helix vindt er bewerking van de ketens plaats door specifieke eiwitten. Het bewerkingsproces van collageen type I wordt ook wel posttranslationele modificatie genoemd. Uiteindelijk wordt het procollageen type I via het golgicomplex door het cel-membraan uitgescheiden in de extracellulaire matrix. Daar worden eerst de N- en C-eiwituiteinden verwijderd door specifieke enzymen, zodat procollageen type I wordt omgezet in collageen type I. Vervolgens vindt ‘cross-lin-king’ plaats om collageen-type I-fibrillen te vormen.12,13

DefeCt in De biosynthese van CollaGeen tyPe iDefecten in de biosynthese worden veroorzaakt door dominante mutaties in het COL1A1- of het COL1A2-gen of door recessieve mutaties in genen waarvan het merendeel codeert voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de bewerking (modificatie) van collageen-type I-ketens. In botweefsel uit dit zich in een afgenomen dikte van het bot en een verminderd aantal en te dunne botbalkjes, die zijn opgebouwd uit reactief weefbot in plaats van het lamellaire bot. De botopbouw is dus gestoord en als reactie hierop is een verhoogde activiteit van osteoblasten en osteoclasten zichtbaar.14

Autosomaal dominante osteogenesis imperfecta Bij ongeveer 90% van de patiënten wordt osteogenesis imper-fecta veroorzaakt door mutaties in het autosomaal domi-nant overervende COL1A1- of COL1A2-gen.15,16 Deze

tabel Classificatie van osteogenesis imperfecta*

type kliniek overerving genI geen tot matige deformatie

blauwescleraeautosomaal dominant COL1A1, COL1A2

II-a perinataal letaalbrede ribben met multiple fracturen met callusvorming in een rozenkranspatroon, ernstig afwijkendemodelleringvandefemora

autosomaal dominant COL1A1, COL1A2

II-B perinataal letaaldunne tot normale ribben met enkele fracturen, verminderde modellering van de femora


autosomaal recessief CRTAP, PPIB, LEPRE1III ernstige deformatie autosomaal dominant COL1A1, COL1A2

autosomaal recessief CRTAP, PPIB, LEPRE1, FKBP10, SERPINH1, SERPINF1, BMP1

Iv matige deformatiewittesclerae


autosomaal recessief CRTAP, PPIB, SP7v matige deformatie, onderscheidend kenmerk is beperking van pronatie en supinatie door

calcificaties van het intraossale membraanautosomaal dominant onbekend

* De classificatie is gebaseerd op de voorgestelde klinische classificatie door het International Nomenclature Committee for Constitutional Disorders of the Skeletonin20118.IndezetabelzijndegenetischeoorzakentoegevoegdeniseenonderverdelingintypeII-AenII-Bgemaakt,dieindepraktijkveelgebruiktwordt.


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK


COL1A1-gen

COL1A1

COL1A1

COL1A2-genDNA

COL1A2

mRNA

mRNA

helixformatie

ruw endoplasmatisch reticulum cytoplasma

golgicomplex

osteoblast of fibroblast

eiwitsynthese

FKBP10

SERPINH1

BMP1

PLOD2

extracellulaire matrix

verwijdering van propeptide

‘cross-linking’

botvorming

vorming van fibrillen

exocytose

PPIB

LEPRE1

CRTAPFKBP10

fiGUUr 2SchematischeweergavevandebiosynthesevancollageentypeI.CollageentypeIbestaatuit3ketens:2α1-ketensen1α2-keten.HetCOL1A1-

gencodeertvoordeα1-ketensenhetCOL1A2-gen voor de α2-keten. Na

translatiewordenpro-α1-ketensendepro-α2-ketenvanprocollageentypeI

afgeleverdinhetruwendoplasmatischreticulum.Devolgendestapinde

vormingvanprocollageentypeIisdeineenwikkelingvandepro-α1-ketensen

de pro-α2-keten tot een triple-helix. Tijdens de vorming van de triple-helix

wordendeketensbewerktdoorspecifiekeeiwitten.Uiteindelijkwordthet

procollageen type I via het golgicomplex door het celmembraan uitgescheiden

indeextracellulairematrix.DaarwordendeN-enC-eiwituiteindenverwijderd

doorspecifiekeenzymen,zodatprocollageentypeIwordtomgezetincollageen

type I. vervolgens vindt ‘cross-linking’ plaats om collageen-type I-fibrillen te

vormen.Erzijn9genenbetrokkenbijdevormingvancollageentypeI.


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

mutaties kunnen leiden tot typen I-IV waarbij er wel enig verband bestaat tussen het soort mutatie en het klinisch beeld (zie tabel 1). Osteogenesis imperfecta type I wordt bijvoorbeeld bij de meeste patiënten veroorzaakt door een mutatie die ertoe leidt dat 50% minder collageen type I wordt geproduceerd. Typen II-IV worden daarentegen gekenmerkt door productie van structureel afwijkend col-lageen type I.11

Autosomaal recessieve osteogenesis imperfecta Van de families met osteogenesis imperfecta typen II-IV die geen COL1A1- of COL1A2-mutatie hebben, was de etiologie van de ziekte in het verleden niet bekend. In 2006 werd bij een aantal families met osteogenesis imperfecta type II de genetische oorzaak ontdekt. Het betrof mutaties van een gen dat codeert voor het eiwit CRTAP.6CRTAP-mutaties werden zodoende de eerst beschreven oorzaak van auto-somaal recessief overervende osteogenesis imperfecta. Op dit moment zijn er 8 genen (BMP1,CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PPIB,3SERPINF1, SERPINH1, SP7) bekend waarin mutaties autosomaal recessieve vormen van osteogenesis imperfecta veroorzaken (zie tabel 1 en figuur 2).14,17

Syndroom van Bruck Syndroom van Bruck type 1 en 2 kenmerken zich net als osteogenesis imperfecta door een defect in de biosynthese van collageen type I. Mutaties in respectievelijk het FKBP10- gen of het PLOD2-gen zijn hier de oorzaak van. Zoals eerder vermeld, maken Bruck syndroom type 1 en 2 geen onderdeel uit van de classifica-tie van osteogenesis imperfecta. De kliniek onderscheidt door congenitale contracturen van de gewrichten met naast fracturen. Mutaties in het FKBP10-gen kunnen ook alleen fracturen en daarmee autosomaal recessieve osteo-genesis imperfecta veroorzakenFunctie van de genen De genen waarin mutaties leiden tot autosomaal recessieve osteogenesis imperfecta, kun-nen verdeeld worden in 3 groepen: (a) genen die coderen voor de eiwitten die betrokken zijn bij de start van de ineenwikkeling van de ketens (CRTAP, LEPRE1 en PPIB), (b) genen die betrokken zijn bij de controle van de kwali-teit van het ineengevouwen procollageen type I (SER-PINH1 en mogelijk FKBP10) en (c) genen die coderen voor de eiwitten die betrokken zijn bij late bewerking en cross-linking (BMP1,17 en mogelijk FKBP10).13 De genen SER-PINF1 en SP7 coderen voor eiwitten die niet direct betrok-ken zijn bij de biosynthese van collageen type I, maar bij de differentiatie van botvormende cellen;17 deze genen zijn daarom niet afgebeeld in figuur 2.

het stellen van De DiaGnose ‘osteoGenesis imPerfeCta’

KlinieK en beelDvorminGAfhankelijk van het type osteogenesis imperfecta zal de diagnose pre- of postnataal gesteld worden.Prenataal De diagnoses ‘osteogenesis imperfecta type II’

en ‘osteogenesis imperfecta type III’ kunnen prenataal gesteld worden op grond van echografisch onderzoek van de foetus, omdat fracturen ook prenataal optreden. Osteogenesis imperfecta type II kan rond de 14e week van de zwangerschap herkend worden aan verminderde echogeniciteit van de botten, gevolgd door door multi-pele fracturen en deformatie van de lange pijpbeenderen, ribben en schedel. Osteogenesis imperfecta type III is meestal zichtbaar vanaf de 18e week. Bij type IV zijn de afwijkingen na de 20e week van de zwangerschap soms, maar niet altijd zichtbaar met echografisch onderzoek.18 Autosomaal dominante en recessieve vormen van osteo-genesis imperfecta kunnen echografisch niet van elkaar onderscheiden worden. De zeldzamere aandoeningen hypofosfatasemie (‘hypophosphatasia’) en campomele dysplasie horen in de differentiaaldiagnose.14 De echo-scopische diagnose kan bevestigd worden middels DNA-diagnostiek.Postnataal Figuur 3 is een beslisdiagram voor het stellen van de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ op grond van het klinisch beeld en afwijkingen bij beeldvormend onderzoek.14 De overervingswijze van typen II-B, III en IV (autosomaal dominant of recessief) is niet te bepalen op grond van klinische, radiologische en histologische bevindingen.Differentiaaldiagnose Een aantal zeldzame aandoenin-gen staan in de differentiaaldiagnose van osteogenesis imperfecta. Bij type I en soms type IV is kindermishan-deling een zeer belangrijke differentiaaldiagnostische overweging (zoals geïllustreerd in onderstaande ziekte-geschiedenis).14 Om osteogenesis imperfecta aan te tonen of uit te sluiten is het bij verdenking van kindermishan-deling meestal voldoende om bloed af te nemen voor DNA-analyse van het COL1A1- en COL1A2-gen aange-zien mutaties in de overige genen een ernstiger klinisch beeld veroorzaken.13

Overigens is DNA-onderzoek niet altijd nodig om het onderscheid te maken tussen fracturen door osteogenesis imperfecta of door kindermishandeling. Dit kan vaak ook gemaakt worden op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, radiologisch onderzoek en klinisch beloop. Het wel of niet vinden van een erfelijke oorzaak voor osteogenesis imperfecta kan kindermishandeling ook niet per definitie uitsluiten of aantonen. Zo kan er ondanks het bevestigen van de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ met DNA-onderzoek, nog steeds sprake zijn van kindermishandeling. Ook kan er nog steeds sprake zijn van osteogenesis imperfecta als de diagnose niet met DNA-diagnostiek bevestigd wordt.

Dna- en eiwitonDerzoeKPrenataal Vroeger werd bij prenatale aanwijzingen voor osteogenesis imperfecta typen II-IV vlokkenmateriaal


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK


gekweekt om te testen op afwijkend collageen-type I-eiwit. Met de komst van DNA-diagnostiek wordt deze prenatale eiwitanalyse vrijwel niet meer verricht, aange-zien de methode niet altijd betrouwbare resultaten geeft.13 Als de erfelijke oorzaak bekend is vanwege familiaire belasting, kan DNA-diagnostiek worden verricht in vlok-kenmateriaal of vruchtwater; de analyse duurt ongeveer 2 weken. Als de erfelijke oorzaak niet bekend is, kan tij-dens de zwangerschap DNA-onderzoek naar de autoso-maal dominant overervende COL1A1- en COL1A2-genen worden verricht. Als er sterke aanwijzingen zijn voor een recessief erfelijke vorm, wordt dit gecombineerd met DNA-diagnostiek naar autosomaal recessieve vormen van osteogenesis imperfecta. Deze analyse duurt norma-

liter echter 3-6 maanden en zal zelfs met een spoedindi-catie minimaal 2-6 weken duren.Postnataal Vóór 2000 werd de diagnose ‘osteogenesis imperfecta’ gesteld op basis van eiwitonderzoek. Er werd een huidbiopt afgenomen, de fibroblasten werden gekweekt en er vond eiwitanalyse plaats om te kijken of er sprake was van een verminderde productie van nor-maal collageen-type I-eiwit (vaak zichtbaar bij osteo-genesis type I) of van productie van afwijkend collageen-type I-eiwit (zichtbaar bij dominant overervende osteogenesis imperfecta typen II-IV en recessief overer-vende osteogenesis imperfecta types II-IV ten gevolge van CRTAP-, LEPRE1-,19 of PPIB-mutaties).Vanwege de voordelen van DNA-onderzoek wordt tegen-

fiGUUr 3Beslisdiagramompostnataaldediagnose‘osteogenesisimperfecta’testellenopgrondvanhetklinischbeeldenradiologie.14*Ingevalvandevolgendeklinischekenmerken:terugkerendefracturen,ledemaatverkorting,botdeformatie,kortegestalte,osteoporoseopjongeleeftijd,blauwe

slcerae,gehoorsverlies,gebitsproblemen(dentinogenesisimperfecta)enhyperlaxiteitvandegewrichten.

† Met name in geval van korte lengte of disproportionele gestalte of bij lichamelijk onderzoek zichtbare deformatie van de lange pijpbeenderen

‡Bijkinderenjongerdan1jaarkunnenblauwescleraeeennormaalverschijnselzijn.

klinische verdenking op osteogenesisimperfecta (niet-familiair)*

abnormale modelieringlange pijpbeenderen?

brede ribben met multipele fracturen met callusvorming in rozenkranspatroon

en ernstig afwijkende modellering van de femora?

dunne tot normale ribben met enige fracturen en verminderde modellering

van de femora?

geen osteogenesis imperfecta;differentiaal diagnose

progressieve deformatie?

ja

ja

ja

ja

nee

nee

ja

ja

ja

janee

nee

nee

nee

nee

nee

osteogenesis imperfecta type I ‘wormian bones’ of osteopenie?

osteogenesis imperfecta type IV osteogenesis imperfecta type V

osteogenesis imperfecta onwaarschijnlijk,

cave kindermishandeling

osteogenesis imperfecta type III

osteogenesis imperfecta type II-A

osteogenesis imperfecta type II-B

multipele prenatale congenitale ribfracturen of korte smalle thorax met respiratoire insufficiëntie?

blauwe sclerae?

radiologische skeletstatus†

beperking van pronatie en supinatie door calcificaties van

het intraossale membraan?


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

woordig eerst DNA-analyse van het COL1A1- en het COL1A2-gen verricht en indien de aanvragend arts een sterke verdenking heeft op recessieve osteogenesis imperfecta, kan gelijktijdig DNA-analyse van de reces-sieve genen worden aangevraagd.13 Het is dus voldoende als de aanvragend arts bloed instuurt voor DNA-onder-zoek; een huidbiopt is in eerste instantie niet meer nood-zakelijk. Een huidbiopt blijft in zeldzame gevallen van belang om analyse van eiwit of ‘copy’(c)DNA te kunnen verrichten bij onduidelijkheid over de pathogeniciteit van een mutatie.

zieKteGesChieDenis

Patiënt A, een 1-jarig jongetje, werd door zijn ouders naar de SEH gebracht. Hij was van een 1,5 meter hoog bankje gevallen. Hij kon niet staan op zijn linker been en had pijn op meerdere plaatsen in het been. Er werd een röntgenfoto van het bekken en het linker bovenbeen gemaakt. Daarop werd een recente fractuur van het lin-ker femur gezien. Het rechter been was ook afgebeeld en daar was callusvorming rond het rechter femur zichtbaar. Meer proximaal in het linker femur werd ook callusvor-ming gezien. Vervolgens werd de skeletstatus bepaald.20 Er bleek sprake van een distale femurfractuur links, een distale humerusfractuur links, callusvorming bij de proximale femora, de linker radius en de 7e rib rechts, en 2 wervelimpressiefracturen (ThIII en ThVIII) (figuur 4).Bij het zien van de foto’s ging de SEH-arts een aantal zaken na: staan de fracturen in verhouding met de val? Zijn er niet-gerapporteerde oude fracturen zichtbaar? Kan er sprake zijn van kindermishandeling? De SEH-arts vroeg een precieze omschrijving van het trauma; de frac-turen bleken niet in verhouding tot de val en bovendien waren er oude fracturen zichtbaar die niet gerapporteerd waren.De arts wist dat osteogenesis imperfecta een belangrijke differentiaaldiagnostische overweging is bij een verden-king op kindermishandeling. Hij nam de familieanam-nese af met extra aandacht voor korte lengte, gehoorsver-lies, dentinogenesis imperfecta, hyperlaxiteit, osteoporose en fracturen. Dit kwam allemaal niet voor in de familie van het jongetje. Bij lichamelijk onderzoek was de arts gespitst op tekenen van kindermishandeling. De oogarts werd in consult gevraagd om te kijken of er retinabloe-dingen waren zoals die voorkomen bij kindermishande-ling. Er werden geen oogheelkundige afwijkingen aange-toond en ook had het jongetje geen blauwe sclerae.De klinisch geneticus werd in consult gevaagd. In overleg met de kinderradioloog werden de röntgenfoto’s opnieuw nauwkeurig bekeken. Er bleek sprake van ‘wormian bones’ (verbeningsstoornissen van de schedel die eruit-zien als vele losse botstukjes langs de schedelnaden)

fiGUUr 4 Röntgenfoto’s van patiënt a. (a) Femurfractuur links. Callusvorming

bij(b)delinkerradius,(c)hetlinkerfemuren(d)de7eribrechts.

a

b c

d


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK


(figuur 5). Wormian bones komen voor bij osteogenesis imperfecta en bij enkele andere zeldzame aandoeningen. De 2 wervelimpressiefracturen waren ook atypisch voor kindermishandeling. De arts nam bloed af voor DNA-diagnostiek naar het COL1A1- en het COL1A2-gen. De klinisch geneticus stelde dat er sprake was van osteoge-nesis imperfecta type IV, omdat er ook enige deformatie was van de lange pijpbeenderen. Deze diagnose werd niet bevestigd met DNA-diagnostiek.

overervinG en herhalinGsrisiCo

Dominante vorm Osteogenesis imperfecta met een mutatie in het COL1A1- of het COL1A2-gen erft autoso-maal dominant over. Wanneer een ouder de ziekte heeft, is er bij elke zwangerschap een kans van 50% op een kind met een zelfde type van de ziekte, waarbij er wel variabi-liteit in de klinische verschijnselen kan bestaan tussen de familieleden. Die variabiliteit valt in principe binnen het klinische spectrum van het type osteogenesis imperfecta dat in de familie voorkomt.Het opnieuw optreden van een ernstige vorm van osteo-genesis imperfecta bij een kind van niet-aangedane ouders werd vóór 2006 toegeschreven aan kiemcelmozaïcisme waarbij de ouders een mutatie hebben in de voorlopercel-len van de geslachtscellen. Het empirisch herhalingsrisico ten gevolge van het veronderstelde kiemcel mozaïcisme bedroeg 6% voor osteogenesis imperfecta type II.21 Sinds de ontdekking van het vóórkomen van een recessieve vorm van osteogenesis imperfecta, blijkt echter dat een

belangrijk deel van osteogenesis imperfecta bij kinderen van gezonde ouders veroorzaakt wordt doordat de ouders drager zijn van recessieve vorm van osteogenesis imper-fecta. De gemiddelde herhalingskans ten gevolge van kiemcelmozaïcisme zal daarom kleiner zijn dan 6%. Als echter bewezen is dat bij een individueel ouderpaar sprake is van kiemcelmozaïcisme – zij hebben bijvoor-beeld een kind met osteogenesis imperfecta en er wordt bij hen in cellen van een of meerdere weefsels een COL1A1- of een COL1A2-mutatie aangetoond – dan loopt de herhalingskans op tot maximaal 50%, afhanke-lijk van het percentage geslachtscellen dat de mutatie bevat.Recessieve vorm Osteogenesis imperfecta met een mutatie van het BMP1-, CRTAP-, FKBP10-, LEPRE1-, PLOD2-, PPIB-, SERPINF1-, SERPINH-1 of SP7-gen als oorzaak erft autosomaal recessief over, waarbij de gezonde ouders drager zijn van 1 mutatie in 1 van deze genen. In dat geval is er bij elke zwangerschap een kans van 25% om de mutatie in tweevoud aan het kind door te geven waardoor het osteogenesis imperfecta zal krijgen. Het aantonen van de verantwoordelijke mutatie of muta-ties is dus van groot belang om een uitspraak te kunnen doen over het herhalingsrisico op osteogenesis imper-fecta in een volgende zwangerschap. Ook is zonder ken-nis van de oorzakelijke mutatie of mutaties geen vroege prenatale diagnostiek of pre-implantatie genetische diag-nostiek mogelijk.14

behanDelinG

Bij verminderde botmineralisatie, frequente fracturen of botdeformatie is de behandeling conservatief of chirur-gisch. Chirurgisch ingrijpen bestaat vooral uit het plaat-sen van pinnen in het mergkanaal van de lange pijpbeen-deren. Ook wordt chirurgische correctie van ernstige scoliose bij de ernstige vormen van osteogenesis imper-fecta verricht.22 Daarnaast wordt conservatieve therapie geadviseerd; deze bestaat uit houdingsadviezen, isotone spierversterking en aerobe inspanning.23 Bij dentino-genesis imperfecta is controle en behandeling door de tandarts belangrijk en bij geleidingsdoofheid door de kno-arts.14

De farmacologische behandeling bestaat uit bisfosfonaat-therapie om de osteoclastactiviteit te remmen. Door bisfosfonaattherapie neemt de botdichtheid toe, maar er is nog onvoldoende informatie om te concluderen dat bisfosfonaattherapie ook daadwerkelijk het aantal fractu-ren vermindert.24 In de toekomst zou kennis van het onderliggende genetische defect van groot belang kun-nen worden voor de behandeling, zeker als gentherapie in combinatie met stamceltherapie een reële optie wordt.25

fiGUUr 5RöntgenfotovandeschedelvanpatiëntAmet‘wormianbones’(verbeningsstoornissen van de schedel die eruitzien als vele losse botstukjes

langs de schedelnaden).

fontanel‘wormian bones’


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

ConClUsie

Osteogenesis imperfecta is een erfelijke, klinisch en genetisch variabele bindweefselaandoening die zich ken-merkt door fracturen zonder of na gering trauma. Er blijken verschillende genetische oorzaken van osteoge-nesis imperfecta te bestaan die dominant (90%) of reces-sief overerven of nog onbekend zijn (10%). Osteogenesis imperfecta type I en in mindere mate type IV zijn belang-rijke differentiaaldiagnostische overwegingen bij een verdenking op kindermishandeling. Vanwege de betrouwbaarheid en beschikbaarheid van DNA-analyse wordt bij een vermoeden van osteogenesis imperfecta DNA-analyse van de dominante COL1A1- en COL1A2-genen verricht en eventueel van de recessieve genen. Een huidbiopsie is meestal niet nodig. Voor het inschatten van het herhalingsrisico en de mogelijkheid van prena-tale of pre-implantatie genetische diagnostiek is kennis van de verantwoordelijke mutatie of mutaties essentieel. Mogelijk zal deze kennis in de toekomst ook consequen-ties voor de behandeling van de ziekte hebben.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 12 april 2012

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4585

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

▼ leerPUnten ▼• Osteogenesisimperfectaiseenerfelijke,klinischengenetisch

heterogenebindweefselaandoening,waarbijfracturenontstaan

zonderofnageringtrauma.

• Opbasisvandeklinischeenradiologischebevindingenwordt

osteogenesisimperfectaingedeeldin5typen.

• Osteogenesisimperfectawordtbij90%vandepatiënten

veroorzaaktdoordominantemutatiesinhetCOL1A1-of

COL1A2-gen;voorniet-aangedaneoudersisdegemiddelde

herhalingskanskleinerdan6%omopnieuweenkindmet

osteogenesisimperfectatekrijgen.

• Erzijnrecentelijk8verschillendegenenbeschreven,waarin

mutatiesautosomaalrecessiefoverervendeosteogenesis

imperfectaveroorzaken;alsbeideoudersdiedragerzijn,isde

kans25%omeenkindmetosteogenesisimperfectatekrijgen.

• Dediagnose‘osteogenesisimperfecta’wordtgesteldopbasis

vanDNA-onderzoek;eenhuidbiopsieisbijdemeestepatiënten

nietnodig.

1 Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979;16:101-16.

2 Sillence DO, Barlow KK, Garber AP, et al.Osteogenesis imperfecta type II delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity. Am J Med Genet. 1984;17:407-23.

3 Van Dijk FS, Nesbitt IM, Zwikstra EH, et al. PPIB mutations cause severe Osteogenesis Imperfecta. Am J Hum Genet. 2009;85:521-7.

4 Van Dijk FS, Nesbitt IM, Nikkels PGJ, et al. CRTAP mutations in lethal and severe Osteogenesis imperfecta: the importance of combining biochemical and molecular genetic analysis. Eur J Hum Genet. 2009;17:1560-9.

5 Chu ML, Williams CJ, Pepe G, et al. Internal deletion in a collagen gene in a perinatal lethal form of osteogenesis imperfecta. Nature. 1983;304:78-80.

6 Barnes AM, Chang W, Morello R, et al. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 2006;355:2757-64.

7 Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, Marini JC. New perspectives on Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:540-57.

8 Van Dijk FS, Pals G, van Rijn RR, et al. Classification of Osteogenesis Imperfecta revisited. Eur J Med Genet. 2010;53:1-5.

9 Glorieux FH, Rauch F, Plotkin H, et al. Type V osteogenesis imperfect: a new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res. 2000;15:1650-8.

10 Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet. 2011;155A:943-68.

11 Steiner RD, Pepin MG, Byers PH. Osteogenesis Imperfecta. Genereviews. Seattle: University of Washington; 1993

12 Prockop DJ, Constantinou CD, Dombrowski KE, et al. Type I Procollagen: the gene-protein system that harbors most of the mutations causing osteogenesis imperfecta and probably more common heritable disorders of connective tissue. Am J Med Genet. 1989;34:60-7. .

13 Van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of Osteogenesis Imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012;20:11-9.

14 Van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, et al. Osteogenesis Imperfecta: a review with clinical examples. Mol Syndromol. 2012;2:1-20.

15 Körkkö J, Ala-Kokko L, De Paepe A, et al. Analysis of the COL1A1 and COL1A2 genes by PCR amplification and scanning by conformation-sensitive gel electrophoresis identifies only COL1A1 mutations in 15 patients with osteogenesis imperfecta type I:identification of common sequences of null-allele mutations. Am J Hum Genet. 1998;62:98-110.

16 Sykes B, Ogilvie D, Wordsworth P, et al. Consistent linkage of dominantly inherited osteogenesis imperfecta to the type I collagen loci: COL1A1 and COL1A2. Am J Hum Genet. 1990;46:293-307.

literatUUr


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

17 Martínez-Glez V, Valencia M, Caparrós-Martín JA, et al. Identification of a mutation causing deficient BMP1/mTLD proteolytic activity in autosomal recessive osteogenesis imperfecta. Hum Mutat. 2012; 33:343-50 .

18 Marini JC, Forlino A, Cabral WA, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat. 2007;28:209-21.

19 Willaert A, Malfait F, Symoens S, et al. Recessive Osteogenesis Imperfecta caused by LEPRE1 mutations: clinical documentation and identification of the splice form responsible for prolyl-3-hydroxylation. J Med Genet. 2009;46:233-41.

20 Bilo RAC, Robben SGF, van Rijn RR. Forensic aspects of paediatric fractures: Differentiating accidental trauma from child abuse. 1st edition.Heidelberg: Springer; 2010.

21 Byers PH, Tsipouras P, Bonadia JF, et al. Perinatal lethal Osteogenesis Imperfecta (OI type II): A biochemically heterogeneous disorder usually due to new mutations in the genes for Type I collagen. Am J Hum Genet. 1988;42:237-48.

22 Janus GJ, Finidori G, Engelbert RH, et al. Operative treatment of severe scoliosis in osteogenesis imperfecta: results of 20 patients after halo traction and posterior spondylodesis with instrumentation. Eur Spine J. 2000;9:486-91.

23 Van Brussel M, Takken T, Uiterwaal CS, et al. Physical training in children with Osteogenesis imperfecta. J Pediatr. 2008;152:111-6, 116.e.1.

24 Philippi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(4):CD005088.

25 Niyibizi C, Li F. Potential implications of cell therapy for osteogenesis imperfect. Int J Clin Rheumatol. 2009;4:57-66 .

STaND vaN zaKEN Osteogenesis imperfecta: …osteogenesis imperfecta heeft geleid tot discussie over...

Documents

Transcript of STaND vaN zaKEN Osteogenesis imperfecta: …osteogenesis imperfecta heeft geleid tot discussie over...