Snapper Cursus 2018

J.Buter internist-oncoloog 17-januari 2018 1

Disclosures

• advisory boards: BMS, MSD, Merck Serono, Sanovy Aventis

inhoud

• ontwikkeling medische oncologie

• immunotherapie

• melanoom

• Bijwerkingen Checkpoint inhibitors (CPI) en Targeted Agents (TKI)

• mammacarcinoom

• Coloncarcinoom

• Oncologische spoedgevallen

• toekomst

Therapie op maat:

< 1995 1995 - nu

Ontwikkeling mosterdgas analogen en foliumzuur antagonisten,

de “antimetabolieten” (bv. methotrexaat, cyclofosfamide)

Empirische fase 1945-1955

Rationele fase 1955-2015Beschrijving DNA helix structuur door Watson en Clark

Farmacokinetiek en -dynamiek

Target’s voor behandeling

Hannahan and Weinberg, Cell 2000 Hannahan and Weinberg, Cell 2011

Targeted therapy: ofwel “nibjes” en “mabjes”

• Small molecule inhibitors– Tyrosine kinase remmers (TKI)

• EGFR remmers (erlotinib, gefitinib, lapatinib)

• VEGFR/PDGFR remmers (sorafenib, sunitinib)

• BCR-abl (imatinib)

– Serine/threonine kinase remmers

• RAF remmers (dabrafenib, vemurafenib)

• MTOR remmers (everolimus, temsirolumus)

• MEK remmers (trametinib)

– Overig

• PI3K remmers (CBYL)

• CDK remmers (ribociclib, palbociclib)

• PARP remmers (olaparib, niraparib)

• HSP90 remmers

• HDAC remmers

• Gehumaniseerde antilichamen– Anti HER2 (trastuzumab)

– Anti EGFR (cetuximab, panitumumab)

– Anti CTLA-4 Ipilimumab

– Anti VEGF (bevacizumab, ramucirumab)

– Anti PD1 pembrolizumab

– Anti PD1 Nivolumab

– Anti PD-L1 Avelumab

Immuuntherapie

Cancer cell

Een stapje terug… immune surveillance

• Miljoenen celdelingen per dag -> maar… er gaat wel eens iets mis!

• Immuunsysteem kan efficiënt ongeremd delende tumorcellen opruimen

Gelao ecancer.org

Tumorcellen ontsnappen als ze:

• te veel lijken op gewone cellen en

door het immuunsysteem niet

herkend worden als afwijkend

• mechanismen ontwikkelen om het

immuunsysteem te remmen of te

blokkeren

Immune escape

Immune checkpoints

ADC

CTLA4 pathway

Periferie (expansie) Tumor Microenvironment

Actieve

T cel

Dendritische

cel

MHC TCR

+++

+++B7

anti-CTLA4

CD28

B7 CTLA4

Geactiveerde T cellen:cytokines, lysis, proliferatie,migratie naar tumor

ADCActieve

T cel tumor

cel

MHCTCR

PD-L1PD1

+++

PD-L2PD1

anti-PD1

PD1 pathway

• Ingebouwde rem

immuunsysteem

• Voorkomen overmatige

afweerreactie

Cancer-Immunity Cycle

Chen DS, Immunity Volume 39, Issue 1, Pages 1-10

The Cancer Immunogram

Christian U. Blank et al. Science 2016;352:658-660

Casus: Patiënte, 38 jaar

1997 excisie melanoom linker onderbeen

Nov 2014: long- en lymfkliermetastasen inguinaal en iliacaal

B/ start ipilimumab (4x)

Feb 2015: CT: forse groei van bijna alle metastasen. Veel

buik- en rugpijn, conditie achteruit -> start nivolumab

Bij start behandeling Na 4 kuren nivolumab

Nu, na bijna 2 jaar behandeling

• Voortdurende partiële respons

• Geen klachten of bijwerkingen

• Is weer volledig aan het werk

ipilimumab+nivolumab

2016

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 ja

ars

ove

rlev

ing

stad

ium

IV

ipilimumab+nivolumab

2016

0%

25%

50%

75%

100%

5 ja

ars

ove

rlev

ing

stad

ium

IV

Schadendorf JCO 2015 Topalian JCO 2014

Immuuntherapie: genezing?

ipilimumab nivolumab

Combinatie ipilimumab + nivolumab

Larkin NEJM 2015

Respons (pembrolizumab) te voorspellen?

stadium M1c vs de rest LDH ≤ vs > 2,5x verhoogd >2,5xverhoogd

Weide CCR 2016

Ipilimumab Nivolumab Nivo+ipi

>30% afname metastasen 19% 44% 58%

Complete respons 2% 9% 12%

Graad 3/4 bijwerkingen 27% 16% 55%

• Combinatie van immuuntherapie:

effectiever maar ten koste van ernstige bijwerkingen!

Larkin NEJM 2015AACR data

Responskansen bij melanoom

Uitbreiding immuuntherapie

Bijwerkingen immuuntherapie:

Zeer divers!

Nieuwe klacht = bijwerking immuuntherapie tot tegendeel bewezen

Bijwerkingen immuuntherapie

Veel voorkomend Ernstig/ levensbedreigend

Alarmsymptomen

Vermoeidheid (20%) Colitis Diarree, rectaal bloedverlies

Jeuk/rash (15%) Hepatitis Icterus

Misselijkheid/ minder eetlust (10-15%)

HypofysistisEncephalitis

Hoofdpijn, verwardheid, visus

Spier- / gewrichtspijn (5-10%)

Pneumonitis Hoesten, kortademigheid

Hypo-/hyperthyreoïdie(10%)

PericarditisMyocarditis

Pijn op de borst, tekenen van hartfalen

Koorts (5-10%) Guillain-BarréMyasthenia Gravis

Spierzwakte

▪ Data from patients receiving anti-PD-1 antibodies Q2W for ≥ 3 years shows most irAEs occur by Week 24 (6 months)

▪ Toxicities with PD-1/PD-L1 agents may be slower to resolve than with ipilimumab, so long-term surveillance is advised

Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697.

Kinetics of Appearance of irAEs with Checkpoint

Blockade

Rash, pruritus

Liver toxicity

Diarrhea,colitis

Hypophysitis

8

Weeks

To

xic

ity

Gra

de

140 2 4 6 10 12

Average is 6-12 weeks after initiation of therapy.Can occur within days of the first dose, after several months

of treatment, and after discontinuation of therapy.

Rule out infections, metabolic causes, tumor effects, etc.

Early recognition, evaluation, and treatment are critical.

Kunnen op ieder moment tijdens behandeling ontstaan

• 85% van de ernstige bijwerkingen herstellen volledig

• Blijvend:

– Uitval hormonale assen na hypofysitis

– Hypothyreoïdie

– Diabetes mellitus

– Uveitis

Bijwerkingen immuuntherapie

11/15/2013:

Pre-pneumonitis

1/21/14:

Pneumonitis

2/21/14:

Improved with steroids;

taper completed 3/7/14

Immune-Related Pneumonitis

Colitis: Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity

Focal Active Colitis

Alterations in Crypt Epithelium

Ulceration in Descending Colon

Maker AV, et al. Ann Surg Oncol. 2005;12:1005-1016.

Immunotherapy-Related Dermatitis

▪ Ipilimumab: skin toxicity most common irAE

– Rare severe rashes require hospitalization

– Sweet syndrome rarely described

▪ PD-1 inhibitors: oral mucositis and dry

mouth more frequent

– Oral corticosteroid rinses and topical

lidocaine can be beneficial

▪ Nivolumab: rash (36%) and pruritus (28%) most common skin toxicities; grade 3/4 rare

– Typically maculopapular and managed as outlined for ipilimumab

Howell M, et al. Lung Cancer. 2015;88:117-123.

Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697.

Symptom Management: Hypophysitis

▪ Prompt therapy ameliorates symptomsand permits continued therapy

▪ 25% of patients with hypophysitis have normal pituitary MRI

▪ Monitor ACTH and cortisol levels inpatients receiving checkpoint inhibitors

▪ Physiologic steroid replacement maybe sufficient

– Higher-dose in symptomatic patients (headaches and vision changes)

Global Management of irAEs

▪ Effective management of severe irAEs based on:

– Early recognition: assess patients for signs/symptoms of enterocolitis, dermatitis, neuropathy, endocrinopathy, or hepatotoxicity at baseline and before each dose

– Frequent monitoring

– Use of corticosteroids (and/or other immunosuppressive therapies) combined with either delaying or discontinuing ipilimumab

▪ Experience from sites utilizing the following

recommendations suggest that it minimizes morbidity and

hospitalizations

▪ Screen patients for adverse events:

Weekly call to pts for first 16 weeks

– Review checklist to assess key symptoms

– Reinforce importance of reporting any new

• or worsening symptom

▪ Monitor outpatients with ongoing AEs:

• minimum biweekly call

▪ For patientsadmitted to an outside hospital for AEs

– Frequent contact with admitting physician

• and subspecialist

– Provide guidance on detection and management of irAEs

mammacarcinoom

BC Targeted therapy Timeline

Indicatie adjuvante behandeling

•

• “Event” kans (recidief of 2e tumor) binnen 10 yr minimaal 25%,

en met behandeling zal afnemen met > 10%

• Kans op mortaliteit binnen 10 yr > 10%,

en met behandeling zal afnemen met minimaal 3-5%

Richtlijn Landelijke richtlijn; www.oncoline.nl

Risicoprofilering

• “Adjuvant!” (www.adjuvantonline.com) is gevalideerd en handzaam voor de

prognose en predictie van het effect van adjuvante systemische therapie

t.a.v. recidief kans en mortaliteit na 10 jaar

Aanbevelingen zijn gebaseerd op “Adjuvant!”,

dwz de PETO analyses en de SEER data uit USA

• PREDICT (www.predict.nhs.uk)

http://www.predict.nhs.uk/predict_v2.0.html

PI3K

AKTER

GRB2

P

P

P P

ER

CoA

ER CoA

AP1

P

CoA

TFs

EREs AP1/SP1 TFs-REs

PER

S6KI

SOSShc

Rb

E2F E2F

Gene transcription

Cyclin D

CDK4/6

PP

P

PP

Cyclin D

CDK4/6

CDK4/6 inhibitors

P P

mTOR

Growth factor

receptor

Ras

Raf

MEK

MAPK

Estradiol

Established

Targets

Innovative Therapeutic

Targets

mTOR inhibitorsEverolimus

Abemacicliba

Ribocicliba

Palbociclib

Estrogen receptor down-regulatorTamoxifen

PI3K inhibitorsAlpelisiba

Buparlisiba

Taselisiba

Estrogen receptor downregulatorFulvestrant

Aromatase inhibitorsAnastrozoleLetrozoleExemestane

a Denotes agents not yet approved.

This list does not represent all therapies currently in development.

Anti-VEGFBevacizumab

1. Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247; 2. Yamamoto-Ibusuki M, et al. BMC Med. 2015;13:137.

de Groot AF, Kuijpers CJ, Kroep JR. Cancer Treat Rev. 2017

Trial Treatments Key ResultsHR (95% CI);

P value

MONALEESA-21 Ribociclib + letrozole vs Placebo + letrozole

Median PFS: 23.3 vs 16.0 mo

Results were consistent across all subgroups analyzed

HR = 0.568 (0.457-0.704)

P = 0.00000963

PALOMA-22 Palbociclib + letrozole vsPlacebo + letrozole

Median PFS: 24.8 months vs 14.5 months

Results were consistent across all subgroups analyzed

HR = 0.58(0.46-0.72)P < 0.0001

MONARCH-33 Abemaciclib + NSAI vsPlacebo + NSAI

Median PFS: NR vs 14.7HR=0.54

(0.41-0.72)

HR, hazard ratio; NR, not reached; NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; PFS, progression-free survival; OS, overall survival.

1. Hortobagyi G, et al. N Engl J Med. 2016 and ASCO 2017, poster 1038; 2. Finn RS NEJM 2016.; 3. Di Leo A Esmo 2017.

> 2L , ET pretreated HR for PFS 95%CI

PALOMA3 palbociclib 0.50 0.40-0.62

MONARCH2 Abemaciclib 0.55 0.45-0.68

Data cut-off January

2017

1. Hortobagyi S.2017.ASCO.Poster 1038.; 2. SmPC Ribociclib aug 2017

1. Dickler MN, Clinical Cancer Research, 2017; 2. Infante JR, Clin Cancer Res, 2016; 3. Finn R, NEJM, 2016; 4. Hortobagyi G, NEJM 2016 and ASCO 2017; 5. Sledge GW, JCO, 2017; 6. Turner N, NEJM, 2015.

mTORi

CDK4/6i

Pi3Ki

HYPERGLYCAEMIA

SONJA trial: Selecting the Optimal PositioN of CDK4/6 Inhibitors in HR+

Advanced Breast Cancer: the SONIA trial”(BOOG 2017-03)

Guidelines in 1L and 2L include CDK4/6i

NCCN1 ABC32 ASCO Dutch (in prep ‘17)

PAL-LET and RIB-LET are both category 1 options for 1L treatment of postmenopausal HR+/HER2- ABC

recommend CDK4/6i combinations as one of the preferred treatment options in 1L- and 2L HR+/HER2− ABC

AIs are the preferred 1L with or without CDK4/6i. As 2L, fulvestrant & may be administered with PAL

PAL-LET and RIB-LET both 1L options.PAL-fulvestrant as 1L <12 m after adjuvant AI or >2L after PD on AI.

ET: AI or selective ER modulator or selection ER down regulator

AIs, tamoxifen or fulvestrant are acceptable

AIs as 1L AI + fulvestrant may be offered without prior exposure to adjuvant endocrine therapy.

The choice of first line therapy depends on adjuvant therapy and can be AI, fulvestrant or tamoxifen

PAL=palbociclib, RIBO= ribocliclib, LET=letrozol, 1L=first line, 2L=second line.

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 2.2017; 2. 3rd ESO–ESMO International

Consensus Guidelines (ABC 3). F. Cardoso et al., Annals of Oncology 2017. 3. Rugo HS, et al. J Clin Oncol.

2016;34(25):3069-3103.

“Oncologische spoed”

• Huisarts belt: op huisbezoek bij patiënte Mevr. 48 jaar

– In afgelopen dagen progressieve dyspnoe, koorts, hoesten

– Wordt met het uur zieker

• Presentatie op SEH:

– Zieke, tachypnoische patiënte, bleek, hypotensief, verminderd aanspreekbaar

– Op X-thorax: duidelijke pneumonie rechts, maar ook bolronde laesies

– Bij LO door ANIOS SEH ook vergrote lever

– 6 jaar geleden: door huisarts gepigmenteerde huidafwijking op flank laten weghalen

Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur

• Intensivist wenst overleg met dienstdoend internist

– Wat is de prognose?

– (Verdenking) gemetastaseerde ziekte: is IC nog wel noodzakelijk?

Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur

• Huisarts belt: op huisbezoek bij patient Mevr. 48 jaar

– In afgelopen dagen progressieve dyspnoe, koorts, hoesten

– Wordt met het uur zieker

• Presentatie op SEH:

– Zieke, tachypnoische patiente, bleek, hypotensief, verminderd aanspreekbaar

– Op X-thorax: duidelijke pneumonie rechts, maar ook bolronde laesies

– Bij LO door ANIOS SEH ook vergrote lever

– 6 jaar geleden: door huisarts gepigmenteerde huidafwijking op flank laten weghalen

Maar nu heeft patiënt ook hersenmetastasen……..

Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur

Ugurel EJC 2016 Ahmed AoO 2016

Hersenmetastasen -> slechtere prognose

na radiotherapie hersenmetastasen

• Ernstige diarree en beenmergsuppressie bij fluoropyramidines

– cave DPYD- deficientie

• Trombo-embolische complicaties bij platinum

• Coronairspasmen bij 5-FU / capecitabine

• Pathologische fracturen, neurologische uitval bij myelumcompressie

“Acute” oncologie

… er is meer dan misselijkheid, braken, koorts

• Decompensatio cordis bij trastuzumab (Her2 remmer) en antracyclines

• Pneumonitis bij bleomycine en everolimus, CPI

• Darmperforatie / fisteling bij bevacizumab

• Hevige buikpijnklachten:

– Kapselrek bij levermetastasen

– Peritonitis carcinomatosa

– Plexus ingroei bij pancreascarcinoom

“Acute” oncologie

J Clin Oncol 31:3749-3757. © 2013

Andere target therapy

BRAF

BRAF-remmerblokkeert signaal

BRAF-remmers

Combinatie BRAF-en MEK remming

Median overall survival

dabrafenib+trametinib >3 jaar

bij LDH<ULN

Long JCO 2016

Cox regressie

BRAF-remming Vemurafenib of dabrafenib

• Effectiviteit (geen head-to-head comparison) lijkt gelijkwaardig

• Ander bijweringenprofiel:

– Vemurafenib: cutane toxiciteit/lichtovergevoeligheid.

Mogelijk groter risico op toxiciteit bij radiatie

– Dabrafenib: spier-/gewrichtsklachten, koorts.

Mogelijk interactie met PPI

MEEST BIJ BRAF-REMMER ALLEEN Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Hyperkeratose 33% 6% 29% 10%

Gewrichtsklachten 23% 16% 40% 32%

Handvoetsyndroom 27% 6% - -

Haarverlies 26% 5% 30% 14%

Secundaire huidtumoren 18% 1% 30% 3%

Long Lancet 2015; Schadendorf EJC 2015

MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER

Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Koorts 25% 52% 22% 26%

Diarree 9% 18% 28% 40%

Verhoogd ASAT/ALAT 3% 11% 15% 23%

Lichtovergevoeligheid - - 15% 28%

COMBI-D coBRIMBijwerkingen (any grade)

MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER

Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Ejectiefractie ↓ 4% 3% 3% 8%

Oedeem 2% 11% - -

Chorioretinopathie <1% <1% <1% 13%

Meer zeldzame bijwerkingen (any grade)

Kwaliteit van leven (vooral global health en pijn scores) iets beter met combinatie dabrafenib/trametinib dan met dabrafenib alleen

Larkin NEJM 2014Long Lancet 2015Schadendorf EJC 2015

Combinatie BRAF- + MEK-inhibitie

• Geregistreerd met positief CieBOM advies:

– Dabrafenib + trametinib (Novartis)

– Vemurafenib + cobimetinib (Roche)

Conclusie

• BRAF- + MEK-remming is de standaard als gekozen wordt voor

targeted therapie bij melanoompatiënten, ongeacht LDH

• De combinatie geeft minder huid-toxiciteit dan monotherapie

Voor-en nadelen nieuwere behandeling

Immuuntherapie (-ab)

Mogelijkheid langdurig effect (jaren; genezing?)

Tijd tot effect (maanden)

Werkt voor merendeel patiënten niet

Targeted therapy (-ib)

Werkt bij merendeel patiënten

Snel effect (weken)

Werkt alleen als BRAF mutatie aanwezig

Effect tijdelijk

+

-

+

-

COWBOY studie

• Patiënt, 65 jaar

• VG/

– mei 2014: coloncarcinoom pT4N2

hemicolectomie i.v.m. perforatie, levermetastasen

– 1e lijns palliatieve behandeling met CAPOX

(na 6 kuren geen oxaliplatin i.v.m. neuropathie)

– Bij progressie van ziekte: capecitabine monotherapie

– Bij progressie: irinotecan (2e lijns chemotherapie)

– Na 3 kuren irinotecan: opnieuw progressie van levermetastasen

– UMC juni 2017: hepatogene, lymfogene, peritoneale metastasen, CEA 50

Casus: coloncarcinoom

Patiënt coloncarcinoom: RAS wildtype, BRAF mutant

Lab: CEA 50 4,6

Ontwikkelingen coloncarcinoom

Locatie primaire tumor: predictief voor effect EGFR-inhibitie

Overleving gemetastaseerd coloncarcinoom

Coloncarcinoom: verdere ontwikkeling

BRAF en RAS: prognostische factoren

BEACON studie

Gemetastaseerd coloncarcinoom- BRAF V600E mutant- RAS wildtype

CP

CT

Center for Personalized

Cancer Treatment (CPCT)

Not all patients are the same!

Mammaprint

In de nabije toekomst?

Andere vormen van immuuntherapie:

- Dendritische cel vaccinatie

- TIL/adoptive cell transfer

Combinaties: checkpoint remmers +

- Vaccinatie

- Nieuwe checkpoint remmers

- Targeted therapy

Immuuntherapie adjuvant

• Change the target!: andere pathways voor behandeling

– Verdere ontwikkeling “predictors” en “biochemical markers”

• Bijwerkingen chemotherapie anders dan targeted therapy

• Levensverwachting van patiënt sterk uiteenlopend door meerdere

mogelijkheden van systeemtherapie

• Bij twijfel over klachten, die niet snel te duiden zijn: overleg oncoloog!

Take home message