19-6-2017

1

Snapper cursus 2017

Medische oncologie voor de algemeen internist

Eelke Gort

Fellow Medische Oncologie UMC Utrecht

Leerdoelen

• Organisatie van de oncologische zorg in Nederland

• Standaardbeleid bij frequent voorkomende aandoeningen

• Problemen in de dienst

• Nieuwe middelen anno 2017

1. Diagnostisch denken in medische oncologie

2. Epidemiologie

3. Behandeldoelen

4. Klassieke chemotherapie

5. Targeted therapie

6. Immuuntherapie

7. Meest voorkomende tumortypes en behandeling

1. Mammacarcinoom

2. Coloncarcinoom

3. Prostaatcarcinoom

8. Acute oncologie

9. Communicatie in laatste levensfase

Overzicht

Craig Venter

James Watson

Bert Vogelstein

Michael Bishop

Paul Ehrlich

Sidney Farber

Robert Weinberg

Nicholas Lydon

Dennis Slamon

Dhr. K., 53 jaar

voorgeschiedenis:

– ‘12 pyelonefritis

SEH i.v.m.:

– malaise, lab afwijkingen Hb 6.9, MCV 89, yGT 383, ASAT 56

anamnese:

– 5 wkn. grieperig, vermoeid, gewicht 2 kg. gedaald, goede

eetlust, stijve benen

Dhr. K., 53 jaar

medicatie: geen

lichamelijk onderzoek:

– geen palpabele lymfeklieren

– lever niet palpabel

– scrotum g.a.

– RT g.a.

– gezwollen rechter kuit

19-6-2017

2

Conclusie

• DVT re. tot in v. poplitea

• verdenking levermetastasen

• differentiaal diagnose?

Differentiaal diagnose

– hepatogeen gemetastaseerde maligniteit

– Dd tractus digestivus, pancreas, biliair, prostaat, melanoom

diagnostisch plan? 1. CT thorax/abdomen

2. PET/CT

3. coloscopie/gastroscopie

4. leverbiopsie

5. tumormarkers

Leverbiopsie

• epitheliale tumor

• solide velden, ook buisvorming

• veel mitosen

• pos.: CK7, CK20, CDX2, CA19

• neg.: TTF1, PSA, S100, melanA

J Pathol 2005;205:236

19-6-2017

3

Volgende diagnostische stap?

1. coloscopie/gastroscopie

2. CT thorax/abdomen

3. PET/CT

4. tumormarker

Conclusie

– gemetastaseerd adenocarcinoom uitgaande van pancreas

– start palliatief folfirinox dd 29/12 ‘16

Conroy T, N Engl J Med 2011

Stelling

medische oncologie omvat ook het diagnostische traject

19-6-2017

4

Domein van de medisch oncoloog /

behandeldoelen

• Curatieve zorg door gebruik systeemtherapie

• primair curatief (lymfomen, kiemceltumoren)

• neoadjuvant (mammaca., longcarcinoom, blaasca.)

• adjuvant (mammacarcinoom, coloncarcinoom, blaascarcinoom)

• chemoradiotherapie* (oesophagusca., rectumca., anusca., cervixca.)

• Palliatieve zorg

– Verlengen van (ziektevrije) overleving met systeemtherapie

– Verlengen van kwaliteit van leven met systeemtherapie

– Best supportive care

Neoadjuvant

• voordeel:

– tumorrespons meetbaar

– vroege behandeling van systemische micrometa’s

– faciliteert sparende behandeling

• nadeel:

– uitstel chirurgische behandeling

Adjuvant

• behandeling van kans op recidief

• risico stratificatie

• geen meetbare laesie

• adherence to protocol

Oncolytische medicijnen

• Chemotherapie (=cytostatica)

• Hormonale therapie

• Molecular targeted therapie

• Immuuntherapie

Celcyclus Chemotherapie

– Alkylerende agentia (bv cyclofosfamide)

19-6-2017

5

Chemotherapie

– Alkylerende agentia (bv cyclofosfamide)

– Antimetabolieten (bv 5-FU, gemcitabine, MTX)

Chemotherapie

– Alkylerende agentia (bv cyclofosfamide)

– Antimetabolieten (bv 5-FU, gemcitabine, MTX)

– Antitumor antibiotica (bv anthracyclines, bleomycine)

– Topoisomerase remmers (irinotecan)

– Mitoseremmers (taxanen)

– Overig

Klassieke systemische therapie Bijwerkingen

• Alopecia

• Misselijkheid, braken (cisplatina, cyclofosfamide,

anthracycline)

• Huid, slijmvliezen

• Beenmergsuppressie

• Neuropathie (taxanen, platina)

• Cardiotoxiciteit (anthracyclines)

• etc.

Targeted therapy ofwel mibjes en mabjes

Hanahan and Weinberg, Cell 2011 144, 646-674

Targeted therapy ofwel mibjes en mabjes

• Small molecule inhibitors – Tyrosine kinase remmers (TKI)

• EGFR remmers (erlotinib, gefitinib,

lapatinib)

• VEGFR/PDGFR remmers (sorafenib,

sunitinib)

• BCR-abl (imatinib)

– Serine/threonine kinase remmers

• RAF remmers (dabrafenib, vemurafenib)

• MTOR remmers (everolimus,

temsirolumus)

• MEK remmers (trametinib)

– Overig

• PI3K remmers (CBYL)

• CDK remmers (ribociclib, palbociclib)

• PARP remmers (olaparib, niraparib)

• HSP90 remmers

• HDAC remmers

• Gehumaniseerde antilichamen – Anti HER2 (trastuzumab)

– Anti EGFR (cetuximab, panitumumab)

– Anti VEGF (bevacizumab, ramucirumab)

19-6-2017

6

Monoclonale antilichamen EGFR - Ras pathway

Panitumumab Cetuximab

BRAF remmers

MEK inhibitors

RAS mutatie EGFR

Erlotinib Gefitinib

Angiogenesis inhibitors

Sorafenib Sunitinib

Checkpoint inhibitors

Immunogene tumoren

Ipilimumab Nivolumab Nivo+ipi

>30% afname metastasen 19% 44% 58%

Complete respons 2% 9% 12%

Graad 3/4 bijwerkingen 27% 16% 55%

• Effectiever maar meer ernstige bijwerkingen

• Combinatie recent geregistreerd in Nederland; toepassen bij snel

progressieve ziekte (LDH>2xULN)

Larkin NEJM 2015 AACR data

Response bij melanoom

19-6-2017

7

Verbetering overleving bij uitgezaaid melanoom

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 1990

Na chemo Ipilimumab Vemurafenib /

Dabrafenib Nivolumab /

Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib

Nivolumab + Ipilimumab

1 jaar 30% 46% 65% 71% 74% 73%

2 jaar 15% 24% 45% 55% 53% 64%

5 jaar 5% 18% 34% 44% ??

Indicaties checkpoint-inhibitors

Blaas carcinoom

Hodgkin lymfoom

SCLC

Niercel carcinoom

Melanoom NSCLC

HNSCC Ovarium Glioom

Mammacarcinoom

• Primair mammacarcinoom:

• (neo-)adjuvante systeembehandeling bij

– N+ en hoog risico N0

• Leeftijd <35: behalve ≤1cm en graad I

• Leeftijd ≥35: 1,1-2cm en graad II-III danwel > 2 cm en graad I-III

• Keuze behandelmodaliteit afhankelijk van

– Oestrogeen/Progesteron receptor expressie

– HER-2 expressie (trastuzumab adjuvant, recent (beperkte)

meer waarde toevoegen pertuzumab)

• Adjuvante antihormonale therapie

– Premenopauzaal tamoxifen 5 jaar (+/- ovariele ablatie)

– Postmenopauzaal 2.5 jaar tamoxifen gevolgd door

aromatase remmer 2.5 jaar (slecht risico 10 jaar)

Mammacarcinoom

Early breast cancer trialists’ collaborative group, Lancet 2011

• Breast cancer mortality: chemo + endo vs endo HR 0.80 • N±5200 women • Mortaliteit chemotherapie; vroeg en laat tussen 0,1 – 1,0 % • Huidige standaard: AC of FEC (anthracycline) gevolgd door taxaan

19-6-2017

8

MINDACT studie; klinisch hoog risico

genomisch laag risico; geen meer waarde

ACT

SUBITO studie bij hoog risico TNBC

Gemetastaseerd mammacarcinoom

• ER/PR positief meerdere lijnen hormonale therapie

– Tamoxifen / Aromatase remming / Fulvestrant

– Exemestaan met everolimus (mTOR remmer)

– Nieuw: CDK4/6 remmers (palbociclib/ribociclib); >10 mnd PFS

winst

– Bisfosfonaat

• HER2/neu als target

– Trastuzumab + Pertuzumab (met docetaxel)

– Lapatinib (met capecitabine)

– T-DM1

• Chemotherapie

– Anthracycline

– Capecitabine

– Paclitaxel (+/- bevacizumab)

– Vinorelbine

Adjuvante therapie coloncarcinoom

• CAPOX of FOLFOX (8 cycli)

• stadium III; 5 jaar recidiefvrije overleving 42% -> 70%

• stadium II geen significante winst behalve bij high risk (pT4)

• CAVE DPYD deficientie

Gemetastaseerd coloncarcinoom

• palliatieve systemische therapie

– capecitabine/5FU

– oxaliplatin

– irinotecan

– bevacizumab

– cetuximab

– Panitumumab

– TAS102

– S-1 (Teysuno)

• Resectie levermetastasen

• Radioembolisatie levermetastasen

Overleving gemetastaseerd coloncarcinoom

19-6-2017

9

Prostaatcarcinoom

• Antihormonale behandeling

– LHRH analoog

– Totale androgeen blokkade met androgeenreceptor agonist

– Ontrekkingsresponse

• Palliatieve behandeling bij CRPC

– LHRH analoog

– Docetaxel (vroeg vs laat)

– cabazitaxel

– enzalutamide

– abiraterone

– Radium

– Luthetium-PSMA

Acute oncologie; ziektegerelateerd

– Pijn (bij > 70% aanwezig); bv retroperitoneale

ingroei bij pancreascarcinoom, peritonitis

carcinomatosa, pleuritis, botmetastasen

– Veneuze tromboembolie

– Pathologische fractuur (mamma, prostaat)

– Hypercalciemie (mamma)

– Vena cava superior syndroom

– Neurologische uitval (hersenmetastasen, cauda

syndroom)

– Pericarditis

– Pleuritis/pleuravocht

– Bloeding

Acute oncologie; behandelinggerelateerd

– Dehydratie bij nausea, diarree en mucositis

– Neutropene koorts

– Diarree (cave fulminante diarree bij irinotecan;

ciproxin)

– Neutropenic enterocolitis (typhlitis)

– Elektrolyte stoornissen (hypomagnesiemie bij

platinum en bij cetuximab)

– Cardiovasculaire toxiciteit

• Coronair spasmen bij 5-FU/capecitabine

• Hartfalen bij trastuzumab en anthracycline

– Pneumonitis (bleomycine, everolimus)

– Darmperforatie (bevacizumab)

– Infusie reacties (taxanen, platinum, trastuzumab)

– Extravasatie van chemotherapie

Acute oncologie; irAE

Veel voorkomend Ernstig/ levensbedreigend

Alarmsymptomen

Vermoeidheid (20%) Colitis Diarree, rectaal bloedverlies

Jeuk/rash (15%) Hepatitis Icterus

Misselijkheid/ minder eetlust (10-15%)

Hypofysistis Encephalitis

Hoofdpijn, verwardheid, visus

Spier- / gewrichtspijn (5-10%)

Pneumonitis Hoesten, kortademigheid

Hypo-/hyperthyreoïdie (10%)

Pericarditis Myocarditis

Pijn op de borst, tekenen van hartfalen

Koorts (5-10%) Guillain-Barré Myasthenia Gravis

Spierzwakte

Bespreken behandelbeperking (1/2)

• NR/NB/NIC

• maar ook +/- opname, +/- antibiotica, +/- transfusie

• bespreken vereist geïnformeerde patiënt

• bespreken vanuit vertrouwensrelatie

– rol voor klinische arts/huisarts

• formuleren vanuit wat we wel doen:

– proberen “op maat” te helpen

– cave: gedachte “ik ben te duur”, “ik ben niet meer de moeite

waard”

• niet in zelfde sessie als slecht nieuws gesprek

• probeer acute situatie voor te zijn

19-6-2017

10

Bespreken behandelbeperking (2/2)

• is logisch vervolg op:

– constatering geen tumorgerichte therapie

– exploratie wensen en doelen laatste levensfase

– bespreking scenario’s laatste levensfase

• ook hier streven naar dialoog

• informeren huisarts i.v.m. acute situaties thuis

• vermijden:

– “deze vraag moet ik u bij opname stellen”

– “we willen niet dat u een kasplantje wordt”

Trends

• kwaliteit en veiligheid

– centralisatie

• veroudering

• personalized medicine

• nieuwe middelen

• kosten

• differentiatie binnen het vakgebied

• aandacht voor palliatieve zorg