SKION-ALCL-Recidief · BB (Dexa, MTX, Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicine, triple drug i.t....

SKION-ALCL-Recidief

Landelijk protocol voor de behandeling van kinderen en adolescenten met een recidief/refractair anaplastisch grootcellig

lymfoom (ALCL)

Versie 2.0, final: 20-01-2010 Implementatiedatum: 20-01-2010

SKION-ALCL-Recidief

3

LIJST MEDEWERKERS Protocolvoorzitter: Dr. J.Zsíros, Academisch Medisch Centrum Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam tel: 020-5663050 (secretariaat Kinderoncologie) fax: 020-6912231 email: [email protected] Coördinerend review patholoog: Prof. dr. Ph. M. Kluin, UMCG, Beatrix Kinderkliniek, Kinderoncologie t.a.v. Mevr. D. Muntinga, Huispostcode C80 Hanzeplein 1 Postbus 30001 9700 RB Groningen tel: 050-3611622 fax: 050- 3614235 email: [email protected] Skion Laboratorium en Trialbureau: Leyweg 299 Postbus 43515 2504 AM Den Haag tel: 070-3674545 fax: 070-3670868 E-mail: [email protected]

SKION-ALCL-Recidief

4

STICHTING KINDERONCOLOGIE NEDERLAND

Raad van Toezicht Prof. dr. R.Pieters (voorzitter)

Prof. Dr. H.N. Caron Dr. M.Bierings Prof. dr. M.Egeler Prof. Dr. W.A. Kamps Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Dr. G.J.L. Kaspers

Raad van Bestuur Dr. J.G. de Ridder-Sluiter, directeur SKION Laboratorium Dr. V. de Haas, hoofd laboratorium

Drs. E. Sonneveld, plv. hoofd laboratorium

Trialbureau Dr. K. van der Pal-de Bruin, hoofd trialbureau, statisticus Ir. C.M. Damen-Korbijn, trialmanager Ziektecommissie Prof. Dr. W.A.Kamps, voorzitter Dr. J. Zsíros Dr. A.Beishuizen Protocolcommissie Dr. J. Zsíros, protocolvoorzitter Dr. A. Beishuizen Dr J.L.C.M. Loeffen

SKION-ALCL-Recidief

5

INHOUDSOPGAVE

DISCLAIMER............................................................................................................................................ 2

LIJST MEDEWERKERS ......................................................................................................................... 3

INHOUDSOPGAVE .................................................................................................................................. 5

1. SAMENVATTING............................................................................................................................. 7

2. ACHTERGRONDEN ........................................................................................................................ 8

3. DIAGNOSTIEK................................................................................................................................ 14

4. CENTRALE DIAGNOSTIEK......................................................................................................... 15 4.1 DIAGNOSTIEK SKION-LABORATORIUM .................................................................................... 15 4.2 CENTRALE PATHOLOGISCHE REVIEW ......................................................................................... 17

5. STADIUMINDELING, DEFINITIES............................................................................................. 18 5.1 STADIUMINDELING ..................................................................................................................... 18 5.2 DEFINITIES ZIEKTEUITBREIDING................................................................................................. 18

6. BEHANDELPLAN........................................................................................................................... 20 6.1 ARM 1: VROEGE PROGRESSIE ..................................................................................................... 20 6.2 ARM 2: RECIDIEF MET CD3-POSITIEVE CELLEN......................................................................... 20 6.3 ARM 3: RECIDIEF MET CD3-NEGATIEVE CELLEN....................................................................... 21 6.4 ARM 4: LAAT RECIDIEF MET CD3-NEGATIEVE CELLEN ............................................................. 21 6.5 RECIDIEF MET CZS UITBREIDING ............................................................................................... 21

7. BEHANDELSCHEMA’S ................................................................................................................. 23 7.1 KUUR CC .................................................................................................................................... 23 7.2 KUUR CVA................................................................................................................................. 24 7.3 KUUR CVA-CNS (VOOR PATIËNTEN MET CZS UITBREIDING)................................................... 24 7.4 KUUR ICM.................................................................................................................................. 25 7.5 KUUR ICI .................................................................................................................................... 26 7.6 VINBLASTINE.............................................................................................................................. 27

8. CHEMOTHERAPIE RICHTLIJNEN............................................................................................ 28 8.1 ALGEMENE RICHTLIJNEN............................................................................................................ 28 8.2 DOSISAANPASSING BIJ <10 KG OF < 1 JAAR................................................................................ 28 8.3 INTRATHECALE MEDICATIE ........................................................................................................ 28

9. STAMCELTRANSPLANTATIE (SCT) ........................................................................................ 29 9.1 ALLOGENE SCT.......................................................................................................................... 29 9.2 AUTOLOGE SCT ......................................................................................................................... 35 9.3 SUPPORTIVE CARE BIJ SCT......................................................................................................... 36

10. BIJWERKINGEN VAN DE BEHANDELING EN RICHTLIJNEN VOOR ONDERSTEUNENDE BEHANDELING ................................................................................... 37

SKION-ALCL-Recidief

6

11. ONDERZOEK TIJDENS BEHANDELING ............................................................................. 42

12. REGISTRATIE/DATAVERZAMELING ................................................................................. 43

13. TOXICITEIT EN SAE RAPPORTAGE.................................................................................... 44

APPENDIX 1 PATIËNTENINFORMATIEBRIEF .......................................................................... 45

APPENDIX 2 ‘SHIPPING FORM’ CENTRALE PATHOLOGISCHE REVIEW........................ 53

SKION-ALCL-Recidief

7

1. SAMENVATTING LANDELIJK PROTOCOL VOOR DE BEHANDELING VAN KINDEREN EN ADOLESCENTEN MET EEN RECIDIEF / REFRACTAIR ANAPLASTISCH GROOTCELLIG LYMFOOM (SKION ALCL-RECIDIEF)

Dit protocol is een landelijke richtlijn voor de behandeling van kinderen (0-18 jaar) met een recidief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL). De richtlijn volgt de behandelstrategie van de Duitse groep (BFM) die als de meest effectieve therapie voor recidief ALCL aangemerkt kan worden. Het is ook het behandeladvies van het internationaal samenwerkingverband ‘European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL)’. De behandeling in dit protocol is gebaseerd op het toepassen van intensieve combinatiechemotherapie al dan niet afgesloten met hoge dosis chemotherapie met (autoloog of allogeen) stamceltransplantatie. De behandeling is gestratificeerd aan de hand van het tijdstip van het recidief t.o.v. de eerstelijnsbehandeling, CD3 positiviteit van de tumorcellen en de voorgaande behandeling (wel of geen Vinblastine). De indeling voor de vier behandelgroepen is als volgt: Arm 1: Progressie tijdens intensieve fase van eerstelijnsbehandeling Arm 2: Recidief/progressie na intensieve fase van de initiële behandeling en CD3 positieve tumorcellen Arm3: Recidief/progressie na intensieve fase van de initiële behandeling en CD3 negatieve tumorcellen en recidief ≤12 maanden of Vinblastine in de eerstelijnsbehandeling Arm 4: Recidief/progressie na intensieve fase van de initiële behandeling en CD3 negatieve tumorcellen en recidief > 12 maanden en geen Vinblastine in de eerstelijnsbehandeling De behandeling wordt in arm 1, 2 en 3 in principe afgesloten met een autologe of allogene stamceltransplantatie (afhankelijk van stratificatie, respons en beschikbaarheid van een donor). De respons op chemotherapie wordt tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten gehouden. Patiënten met onvoldoende respons moeten overschakelen op intensievere chemotherapie. Door de hoge intensiteit van de chemotherapie is het risico op neutropene infecties, mucositis en andere potentieel levensbedreigende complicaties met deze behandeling heel groot. Het is dan ook essentieel voor de veiligheid van de patiënt en het slagen van de behandeling dat alle technische faciliteiten voor ondersteunende behandeling (bv. Kinder IC) en uitgebreide kennis en ervaring met intensieve ondersteunende zorg voor kinderen met kanker aanwezig zijn op de plek waar de behandeling gegeven wordt. Deze behandeling mag daarom uitsluitend in een academisch kinderoncologisch centrum toegepast worden. De genezingskans van patiënten met deze behandeling is afhankelijk van de kenmerken waarop de stratificatie is gebaseerd en de respons op chemotherapie maar is over het algemeen goed. De klinische gegevens over de behandeling worden verzameld door SKION en naar verwachting later gepoold met de data van de Duitse groep voor een gezamenlijke analyse.

SKION-ALCL-Recidief

8

2. ACHTERGRONDEN

Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) was first described as a clinicopathological entity by Stein and co-workers in 19851. Morphologically it is characterized by large pleomorphic cells which express CD30, often together with epithelial membrane antigen (EMA) and the interleukin 2 (IL-2) receptor2;3. Lymphoid lineage specific antigens are of T- cell phenotype in the majority of cases. The relative frequency of T-cell immunophenotype varies between different studies of pediatric and adolescent ALCL from 45% and 81%4;5. At the molecular level, almost 80% of pediatric and adolescent ALCL are characterized by a translocation involving the ALK receptor tyrosine kinase on chromosome 26;7. Most often, the ALK gene gets fused to the NPM gene on chromosome 5, leading to an NPM-ALK fusion protein. The NPM-ALK protein can be detected by the ALK-1 monoclonal antibody and used as a diagnostic test for the presence of the NPM-ALK translocation. Recent reviews even suggest defining ALK–positive lymphomas as a distinct group of NHL8-12.

ALCL accounts for 10 – 15% of all childhood and adolescence NHL. Clinically they are characterized by a predominance of B-symptoms and frequent extranodal involvement, particularly skin, lung, bone and soft tissue13-16. Like other childhood lymphomas, ALCL are highly chemosensitive with complete remission rates ranging from 65 to over 90% with various multiagent chemotherapy regimens17-21. Therapy for primary ALCL varied considerably in different study groups. Most of the European groups applied a short-pulse intensive chemotherapy strategy proven to be effective for mature B-cell neoplasms22-26. Based on the experiences with different protocols, the European Intergroup Cooperation on Childhood NHL (EICNHL) instituted a common treatment strategy for primary ALCL in 1999 based on the protocol used by the BFM group.

However, 25 – 40% of patients with ALCL relapse, usually during the first year after diagnosis. Risk factors for relapse include skin, lung, mediastinal and visceral involvement27-31. However, early reports from France and Germany showed a favourable chance of survival after relapse from ALCL in contrast to children or adolescents with other subtypes of NHL. 88% of 41 patients reported by the French Society of Pediatric Oncology (SFOP) achieved a second remission, of whom 25 patients were treated with CCNU, vinblastine, ara-C and bleomycin (after 1991). The final results were an overall and disease free survival of 69% and 44% at three years32. In addition, in this French series, weekly vinblastine often led to long-lasting remissions even after failure of stem cell transplantation. However, this series included patients who relapsed between 1975 and 1997, and roughly half of the patients (20/41) relapsed after a primary treatment now considered suboptimal treatment for patients with ALCL. The role of high dose chemotherapy with autologous blood stem cell support in the treatment of ALCL relapses could not be further clarified from the French series.

The United Kingdoms Children's Cancer Study Group (UKCCSG) reported their experience with 13 children with ALCL who relapsed after intensive firstline treatment between 1990 and 199733. Most of these children relapsed early (6 patients within 5 months from diagnosis) and the outcome was less favourable (9 of the 13 children died due to second relapse/progression). Other reported series of relapse patients are small and stamped by the lack of a consistent approach to second line therapy34-39.

No clear guide to the most appropriate treatment after relapse of an ALCL can be extracted from the studies reported so far. The promising drug Vinblastine has been incorporated into the firstline therapy in the ALCL 99 treatment protocol so that it no longer may be applicable for second line treatment40.

The analysis of the outcome of patients with an ALCL relapse after BFM firstline therapy treated according to the NHL-BFM 90 and 95 protocol in Germany, Austria and Switzerland can be used to draw preliminary conclusions when defining prognostic factors for use in developing a risk adapted therapy for relapse patients. Altogether, 80 patients relapsed with ALCL between February 1990 and February 2003 after intensive firstline therapy comparable to the current firstline protocol. The protocols NHL-BFM 90 and 95 recommended the strategy CC (dexamethasone, HD-ara-C and etoposide, triple drug i.t. therapy), followed by AA (Dexa, MTX, Ifosfamide, Vincristine, Cytarabine, Etoposide, triple drug i.t. therapy) and BB (Dexa, MTX, Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicine, triple drug i.t. therapy) for induction of a second remission. Autologous blood stem cell transplantation was used as consolidation therapy. In

SKION-ALCL-Recidief

9

some patients treating physicians performed allogeneic transplantations. The conditioning protocol included 12 Gy TBI (6x 2Gy), etoposide (40 mg/kg) and cyclophosphomide (2x 60mg/kg) for both transplant procedures. Supportive therapy and GvHD prophylaxis were at the discretion of each transplant centre. 43 patients are alive in CR at January 2004 (Overall survival 53%). 31 patients (39%) died from ALCL-progression and 6 patients from treatment (TRM 8%) (Table 1). Two patients were diagnosed with a lymphomatoid papulomatosis; both had a waxing and waning course and are not included in the analysis of prognostic factors.

The influence of the following on outcome were analysed: Initial therapy Site of relapse Time of the relapse from first diagnosis Immunophenotype

Table 1: Outcome after a first relapse of an ALCL

patients 80 (relapse diagnosis 10/86 – 2/03, update 3/04) Survival 43 (53%) DOD 31 (39%) TRM 6 (8%)

DOD, dead of disease, TRM, treatment related mortality Effect of first line therapy on outcome (Table 2): Four patients died of lymphoma progression after receiving no treatment or palliative therapy. Four patients were treated with chemotherapy only. Two of them died of disease, one achieved a second CCR and one patient was lost to follow up. Of the 67 patients who were scheduled for either autologous or allogeneic blood stem cell transplantation (BSCT), 10 died before reaching transplantation, 9 due to lymphoma progression and one due to TRM. Of the 57 patients who underwent a transplant procedure, 42 were treated by high dose therapy with autologous stem cell support. 20 patients (48%) achieved a second CCR. Two patients died from TRM and 20 patients relapsed a second time. Surprisingly, all five patients who underwent a secondary allogeneic BSCT after second relapse achieved a third CCR and survived. Ten of the 15 patients (65%) who received a primary allogeneic BSCT are in second CCR; TRM of the allogeneic procedure was 20% (3 patients). Preliminary conclusions may be drawn from these results: Over 40% of relapsed ALCLpatients can achieve a 2nd CCR after high dose therapy with autologous BSCT. Some patients can be rescued even after failure of this by an allogeneic BSCT. There are some patients for whom the induction chemotherapy with CC may not be appropriate as 15% of patients relapsed before a scheduled transplant procedure.

Table 2: Influence of therapy on outcome of ALCL relapses (n=78) chemotherapy and BSCT unknown no/palliativ chemother. dead before

SCT autologous

SCT allogeneic

SCT patients 3 4 4 10 42 15 2. CCR 2 1 20 (48%) 10 (64%) TRM 0 0 1 2 3 Progress 1 4 2 9 20 2 DOD 1 4 1 (1 lfu) 9 12 2

Effect of the site of relapse on outcome: There was no effect of the site of relapse on the outcome of the patients. Neither the occurrence of new sites of disease nor the involvement of skin or bone marrow reduced the prognosis of the patients. The only exception to this, are the few patients where ALCL relapse occurs in the CNS. Effect of immunophenotype on outcome: When patients are grouped according to the expression of the major T-cell antigen CD3, 41 ALCL were CD3 negative, 23 CD3 positive and two patients carried B-cell-marker. The CD3 status of the remaining

SKION-ALCL-Recidief

10

12 patients could not be extracted from pathology reviews. Survival of the CD3 negative patients was 61% compared to 43.5% for the patients whose tumours expressed CD3. In order to see if the CD3-expression status of the primary tumor can define a group of patients who do not profit from high dose therapy, the analyses were focussed on those patients who were treated with BSCT. A prognostic impact of the immunophenotype on the outcome after autologous BSCT can be made (Table 3): 19 (79%) of the 24 CD3 negative patients who received high dose therapy with autologous BSCT reached a second CCR compared to only 2 (15%) of the 13 CD3 positive patients. 6 patients with relapse of a CD3 positive ALCL underwent an allogeneic BSCT (4 after a second relapse after autologous BSCT and 2 after first relapse). All 6 patients are in second/third CCR. Relapse patients with CD3 positive disease may not benefit from an autologous BSCT (ABSCT). Perhaps, a graft versus ALCL-effect against CD3 positive ALCL is responsible for the better outcome of this group using allogeneic BSCT. These data suggest that patients with a CD3 negative relapse of an ALCL can be consolidated effectively by ABSCT while for patients with CD3 positivity an allogeneic BSCT should be considered.

Table 3: Influence of the immunophenotype on outcome of ALCL relapse patients who underwent a SCT

autologous SCT allogeneic SCT CD3 CD3 neg CD3 pos CD3 neg CD3 pos Patients 24 13 10 2 2. CCR 19 (79%) 2 (15%) 6 2 TRM 0 1 2 0 Progress 5 10 2 0 3. CCR 1 (allo) 4 (4 allo) DOD 3 7 2 0

Effect of time of the relapse after first diagnosis on outcome:

CD 3 positive ALCL appears to define a poor risk group of patients. However, the prognosis of patients who relapsed during therapy (i.e., within 3 – 4 months of diagnosis) was even worse and independent of immunophenotype. Only three of the 17 patients (20%) who relapsed within 4 months from diagnosis survived, compared to 38 of 61 (62%) who relapsed later then 4 months. The main cause of death for the “early” relapse patients was disease (74%). Suggestions for a treatment strategy can be drawn from the analysis of the treatments received (Table 4): 4 patients received no or palliative therapy and died; all 6 patients who underwent an ABSCT relapsed a second time and 5 of them died; two of the 6 patients who had an allogeneic BSCT survived (one in second relapse during reinduction chemotherapy). These data suggest that patients with a relapse during firstline chemotherapy cannot be rescued by high dose therapy with autologous BSCT, while an allogeneic approach may be effective.

Table 4: Outcome of the patients with ALCL relapse within 4 months of primary diagnosis according to their relapse treatment

Chemotherapy and BSCT no or palliative

chemotherapy dead before SCT autologous SCT allogeneic SCT

Patients 4 1 6 6 2. CCR 0 0 2 TRM 0 2 Progress 4 6 2 3. CCR 1 0 DOD 4 1 5 2

Less then half of the patients who had a relapse during treatment or shortly thereafter and who were treated according to the recommendation in the BFM-protocol (CC – AA – (BB)) reached the SCT without a second relapse. Therefore, these patients are thought to need more effective reinduction chemotherapy. There is single centre experience (Gießen/Germany) in patients with refractory NHL, including ALCL, defined as progression during treatment, or at second or third relapse, treated with chemotherapy consisting of Mitoxantrone, Carboplatin and Ifosfamide (ICM) followed by a second cycle with Idarubicine, Carboplatin and Ifosfamide (ICI). The toxicity of this therapy compared favourably with

SKION-ALCL-Recidief

11

CC and complete lymphoma remissions were observed even in patients in whom CC has failed(see table 5). In the current study, the feasibility and efficacy of these regimens as reinduction for high risk relapse patients, i.e. patients with an early relapse during first line therapy will be evaluated. Table 5: Toxicity profile of courses ICI and ICM in 5 patients

course I (ICM)(N= 6) course II (ICI)(N= 4) Toxicity NCI grade III NCI grade IV NCI grade III NCI grade IV Haematology Haemoglobin 3 3 1 3 Leukocytes 6 4 Granulocytes Thrombocytes 1 5 4 Infection Infection 1 1 Fever Mucositis Stomatitis Diarrhoea 2 Liver Bilirubin SGOT/SGPT 1 Neurotoxicity central 1 peripheral Other Haem cystitis 1

There were no other grade III/IV cardiac or renal toxicities, no thrombosis/embolim or anaphylaxis. Therefore, in the current study the feasibility and efficacy of these regimens as reinduction for high risk relapse patients, i.e. patients with an early relapse during first line therapy will be evaluated. Risk groups Treatment results for children with relapsed ALCL are generally superior to other subgroups of NHL. But as has been shown above, outcome is dependant on a number of factors, supporting the use of a risk-adapted therapy. This will minimise TRM and the late effects of therapy for the ‘better risk’ relapses, and aims to more effectively treat the high risk relapses. Using a combination of immunophenotype and time to progression 3 risk groups can be identified:

A: early relapse (during intensive induction treatment) and/or CD3 positive : pEFS (2yr) =31%, SE9% (N=26, events =18) pEFS (4 yr) pEFS = 22%, SE 8% (N=26, events=20)

B: intermediate time to relapse (off treatment and < 12 mnths from diagnosis) and CD3 negative 2yr/4 yr pEFS = 53%, SE 12 (N=18, events 8))

C: late relapse and CD3 negative 2yr/4yr pEFS = 75%, SE 13% (N=12. events3) With the exception of the 2 events in risk group A, all subsequent events occurred during th first 2 yrs following relapse. There were ignificant differences between group A vs B (p=0.03) and A vs C (p<0.001) Of 64 patients 34 could be classified to group A (53%), 18 to group B (28%) and 12 to group C (19%). Reference list 1. Stein H, Mason DY, Gerdes J et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue:

evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985;66:848-858. 2. Delsol G, Al Saati T, Gatter KC et al. Coexpression of epithelial membrane antigen (EMA), Ki-1, and interleukin-2 receptor by anaplastic

large cell lymphomas. Diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am.J.Pathol. 1988;130:59-70. 3. Stein H, Foss HD, Durkop H et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features.

Blood 2000;96:3681-3695. 4. Drexler HG, Gignac SM, von Wasielewski R, Werner M, Dirks WG. Pathobiology of NPM-ALK and variant fusion genes in anaplastic large

cell lymphoma and other lymphomas. Leukemia 2000;14:1533-1559.

SKION-ALCL-Recidief

12

5. Stein H, Mason DY, Gerdes J et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985;66:848-858.

6. Pulford K, Morris SW, Turturro F. Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J.Cell Physiol 2004;199:330-358. 7. Stein H, Foss HD, Durkop H et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features.

Blood 2000;96:3681-3695. 8. Drexler HG, Gignac SM, von Wasielewski R, Werner M, Dirks WG. Pathobiology of NPM-ALK and variant fusion genes in anaplastic large

cell lymphoma and other lymphomas. Leukemia 2000;14:1533-1559. 9. Duyster J, Bai RY, Morris SW. Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK). Oncogene 2001;20:5623-5637. 10. Falini B. Anaplastic large cell lymphoma: pathological, molecular and clinical features. Br.J.Haematol. 2001;114:741-760. 11. Pulford K, Morris SW, Turturro F. Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J.Cell Physiol 2004;199:330-358. 12. Stein H, Foss HD, Durkop H et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features.

Blood 2000;96:3681-3695. 13. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two

consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood 1998;92:3591-3598. 14. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective

analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies. J.Clin.Oncol. 1994;12:899-908. 15. Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for

biologic subtypes and stage--a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J.Clin.Oncol. 1995;13:359-372. 16. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric

anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001;97:3699-3706. 17. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric

anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001;97:3699-3706. 18. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two


analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies. J.Clin.Oncol. 1994;12:899-908. 20. Sandlund JT, Pui CH, Roberts WM et al. Clinicopathologic features and treatment outcome of children with large-cell lymphoma and the

t(2;5)(p23;q35). Blood 1994;84:2467-2471. 21. Williams DM, Hobson R, Imeson J et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United

Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br.J.Haematol. 2002;117:812-820. 22. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric





Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br.J.Haematol. 2002;117:812-820. 27. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric





Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br.J.Haematol. 2002;117:812-820. 32. Brugieres L, Quartier P, Le Deley MC et al. Relapses of childhood anaplastic large-cell lymphoma: treatment results in a series of 41

children--a report from the French Society of Pediatric Oncology. Ann.Oncol. 2000;11:53-58. 33. Williams DM, Hobson R, Imeson J et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United

Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br.J.Haematol. 2002;117:812-820. 34. Clavio M, Rossi E, Truini M et al. Anaplastic large cell lymphoma: a clinicopathologic study of 53 patients. Leuk.Lymphoma 1996;22:319-

327. 35. Fanin R, Ruiz de Elvira MC, Sperotto A, Baccarani M, Goldstone A. Autologous stem cell transplantation for T and null cell CD30-positive

anaplastic large cell lymphoma: analysis of 64 adult and paediatric cases reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1999;23:437-442.

36. Greer JP, Kinney MC, Collins RD et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma. J.Clin.Oncol. 1991;9:539-547.

37. Massimino M, Gasparini M, Giardini R. Ki-1 (CD30) anaplastic large-cell lymphoma in children. Ann.Oncol. 1995;6:915-920. 38. Pileri S, Bocchia M, Baroni CD et al. Anaplastic large cell lymphoma (CD30 +/Ki-1+): results of a prospective clinico-pathological study of

69 cases. Br.J.Haematol. 1994;86:513-523. 39. Shulman LN, Frisard B, Antin JH et al. Primary Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma in adults: clinical characteristics and therapeutic

outcome. J.Clin.Oncol. 1993;11:937-942. 40. AIEOP/Italy, BFM/Germany, Austria Switzerland, SFOP/France, UKCCSG/UK, DCLSG/Netherland, EORTC/France, Belgium,

NOPHO/Norway, Sweden Finnland Denmark Island, Poland, and Spain. ALCL99: International Protocol for the treatment of childhood anaplastic large cell lymphoma. 12-12-1999. Ref Type: Generic

41. Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin.Oncol. 1980;7:332-339.

42. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N.Engl.J.Med. 1993;328:1323-1332. 43. Feusner JH, Hastings CA. Infections in children with acute myelogenous leukemia. Concepts of management and prevention.

J.Pediatr.Hematol.Oncol. 1995;17:234-247. 44. Winston DJ, Chandrasekar PH, Lazarus HM et al. Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of a

randomized placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Ann.Intern.Med. 1993;118:495-503.

SKION-ALCL-Recidief

13

45. Weinthal J, Frost JD, Briones G, Cairo MS. Successful Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis using aerosolized pentamidine in children with acute leukemia. J.Clin.Oncol. 1994;12:136-140.

46. Gershon AA, Steinberg SP. Persistence of immunity to varicella in children with leukemia immunized with live attenuated varicella vaccine. N.Engl.J.Med. 1989;320:892-897.

47. Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1994;47:153-205.

48. Asano Y, Yoshikawa T, Suga S et al. Postexposure prophylaxis of varicella in family contact by oral acyclovir. Pediatrics 1993;92:219-222. 49. Feldman S, Lott L. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics 1987;80:465-472. 50. Nyerges G, Meszner Z, Gyarmati E, Kerpel-Fronius S. Acyclovir prevents dissemination of varicella in immunocompromised children.

J.Infect.Dis. 1988;157:309-313. 51. Einsele H, Ehninger G, Hebart H et al. Polymerase chain reaction monitoring reduces the incidence of cytomegalovirus disease and the

duration and side effects of antiviral therapy after bone marrow transplantation. Blood 1995;86:2815-2820. 52. Hebart H, Brugger W, Grigoleit U et al. Risk for cytomegalovirus disease in patients receiving polymerase chain reaction-based preemptive

antiviral therapy after allogeneic stem cell transplantation depends on transplantation modality. Blood 2001;97:2183-2185. 53. Reusser P, Einsele H, Lee J et al. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus

infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002;99:1159-1164. 54. Einsele H, Hebart H, Kauffmann-Schneider C et al. Risk factors for treatment failures in patients receiving PCR-based preemptive therapy for

CMV infection. Bone Marrow Transplant. 2000;25:757-763. 55. Aubert G, Hassan-Walker AF, Madrigal JA et al. Cytomegalovirus-specific cellular immune responses and viremia in recipients of allogeneic

stem cell transplants. J.Infect.Dis. 2001;184:955-963. 56. Newell DR, Pearson AD, Balmanno K et al. Carboplatin pharmacokinetics in children: the development of a pediatric dosing formula. The

United Kingdom Children's Cancer Study Group. J.Clin.Oncol. 1993;11:2314-2323. 57. Thomas H, Boddy AV, English MW et al. Prospective validation of renal function-based carboplatin dosing in children with cancer: A United

Kingdom Children's Cancer Study Group Trial. J.Clin.Oncol. 2000;18:3614-3621. 58. Pizzo P.; 2002. 59. Eugene K.Harris, Adelin Albert. Survivorship analysis for clinical studies. New York: Dekker; 1991. 60. O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-556. 61. Begg C, Cho M, Eastwood S et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA

1996;276:637-639.

SKION-ALCL-Recidief

14

3. DIAGNOSTIEK Het onderzoek bij een nieuwe patiënt is gericht op het vaststellen van de:

Pathologische diagnose volgens de WHO classificatie Uitbreiding van de ziekte Klinische toestand van de patiënt Uitgangswaarden van toxiciteitsmonitoring

De diagnose wordt gesteld met behulp van morfologisch (cytologie en/of histologie), immunologisch en cyto- en moleculairgenetisch onderzoek van tumor weefsel. In alle gevallen wordt gestreefd naar een (immuun-) histologische diagnose. Dunne naald cytologie wordt afgeraden, omdat dit meestal onvoldoende materiaal oplevert voor een uitgebreide karakterisering en klassificering van het NHL. Op indicatie (b.v. grote mediastinale tumor) kan hiervan worden afgeweken. Indien bij bloedonderzoek, beenmergaspiratie, pleura- of ascitespunctie tumorcellen worden verkregen kan hiermee in die gevallen worden volstaan, als op dit materiaal een klassificerende diagnose kan worden gesteld. Om de ziekteuitbreiding nauwkeurig in kaart te brengen zijn de onderstaande onderzoeken geïndiceerd:

Beenmerg (aspiraat) - en bloedonderzoek, evt. ascites en/of pleuravocht: o cytomorfologie, cytochemie, immunologisch en eventueel cytogenetisch onderzoek

Liquor-onderzoek: celaantal, eiwit, glucose, cytomorfologie en immunologie, cytogenetisch onderzoek

Botboring: histo-morfologie van het beenmerg, immunologisch en eventueel cytogenetisch onderzoek

Adequaat beeldvormend onderzoek van alle (verdachte) tumorlocalisaties (Echo, CT, MRI etc.) Röntgenonderzoek van de thorax in twee richtingen. Bij afwijkende thoraxfoto of verdenking

daarop: CT-scan van de thorax. Echografie van de buik: lever, milt, nieren, ovaria, bekken, lymfeklieren. FDG-PET-scan Neurologisch onderzoek, fundoscopie (specialistisch onderzoek: op indicatie).

Om een goed beeld te krijgen van de algehele toestand van de patiënt en de bestaande en/of dreigende complicaties van de ziekte, dienen bij diagnose de volgende onderzoeken verricht te worden. Een deel van deze onderzoeken zal worden gebruikt voor het monitoren van de bijwerkingen van de behandeling.

Volledige anamnese en lichamelijk onderzoek (w.o. lengte, gewicht, lichaamsoppervlak, testikelgrootte, lever- en miltvergroting, lymfekliergrootte), performance status.

Laboratoriumonderzoek: o BSE, Hb, leukocyten, differentiatie, trombocyten, reticulocyten, bloedgroep, Rhesus D.

irregulaire antistoffen tegen erythrocyten. o Bloedchemie: Na, K, calcium, fosfaat, glucose, totaal eiwit, albumine, ureum, kreatinine,

urinezuur, bilirubine, ALAT, ASAT, LDH, alkalische fosfatase en amylase, bloedgas. o Immuunglobulinen. o Stollingsonderzoek: partiële en geactiveerde thromboplastinetijd (PTT, APTT), fibrinogeen

en antithrombine. o Onderzoek naar antistoffen tegen waterpokken, cytomegalievirus, HIV (met toestemming),

Hepatitis B en C, EBV en parvo B19 o Urine: algemeen onderzoek.

Echocardiogram Centrale diagnostiek

Ten aanzien van cytomorfologisch en immunologisch onderzoek van bloed, beenmergsuspensie, liquor cerebrospinalis, ascites- en pleuravocht dient ook een centraal onderzoek plaatsvinden in het SKION laboratorium. Bij discrepantie tussen de lokale en centrale uitslagen dient te worden uitgegaan van de uitslagen van het SKION-Laboratorium .

Ten aanzien van de histologische diagnose dient een centrale pathologische review plaats te vinden door het SKION NHL-Pathologen panel.

SKION-ALCL-Recidief

15

4. CENTRALE DIAGNOSTIEK

4.1 Diagnostiek SKION-Laboratorium

1) Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten) Benodigd materiaal Dit betreft uitstrijkpreparaten van bloed en beenmerg. In voorkomende gevallen kan ascites- en/of pleuravocht worden ingestuurd in de (heparine-)buizen van het SKION-hemoblok. Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk naar het laboratorium van de SKION gestuurd. De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedproducten Werkwijze/Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken:

Het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas. Het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°.

Langzaam uitstrijken van de preparaten. Zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te liggen.

Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Doel Op de uitstrijkpreparaten wordt standaard een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Voor het classificeren van de eventueel pathologische cellen worden tevens een Sudan-Black B en een Peroxidase kleuring gedaan. Beoordeling en typering geschiedt volgens de WHO-classificatie (WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Edited by ES Jaffe, NL Harris, H Stein, JW Vardiman. IARC press, Lyon 2001). 2) Immunologisch onderzoek ("Haemoblok") Benodigd materiaal Voor immunologisch onderzoek, op cellen in suspensie, dient te worden afgenomen: Heparine beenmerg: 2 ml-5 ml heparine bloed: 20 ml Eventueel ascites- en/of pleuravocht Werkwijze Hiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen. Deze heparinebuizen kunnen ook worden gebruikt voor verzending van pleura- en/of ascitesvocht. Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen. Bewaren en transporteren kan bij kamer-temperatuur. Doel Immunofenotypering in suspensie, (bloed, beenmerg, ascites- en/of pleuravocht) geschiedt op het laboratorium van de SKION in meervoudige labeling en volgens de richtlijnen van de SKML (Hwww.cytometrie.nlTH) in een gefaseerde aanpak. De volgende markers worden in elk geval gebruikt: - Niet specifiek CD45, CD34, CD38, CD117 en HLA-DR - B-cel markers zware en lichte ketens CD10, CD19, CD20 en CD22 - T-cel markers CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD16 en CD56 - myelo-monocytaire markers CD13.33, CD14 en CD36

SKION-ALCL-Recidief

16

3) Liquordiagnostiek Benodigd materiaal • Bij diagnose 2,5 ml liquor. • Indien tijdens de behandeling blasten in de liquor gevonden worden, dient eveneens liquor naar het laboratorium van de SKION te worden gezonden. Werkwijze Bij de lumbaalpunctie wordt als 2de of 3de afnamemateriaal, het buisje uit het "liquorblok" van de SKION gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de aangegeven streep met liquor. Eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn. Doel Bepaald worden het aantal cellen in de liquor en de cytomorfologie (cytospinpreparaten MGG gekleurd). Macroscopisch zichtbare bloedbijmenging maakt het stellen van de diagnose CZS uitbreiding/leukemie onmogelijk. Erythrocyten (> 30/3) in de cytospinpreparaten (microscopische bloedbijmenging), maken het resultaat onbetrouwbaar. In geval van dubieuze bevindingen bij het liquoronderzoek of bloedbijmenging wordt na 1 of enkele dagen opnieuw een liquormonster afgenomen en opgestuurd naar het laboratorium van de SKION. Uitslagen De uitslagen worden bij diagnose telefonisch en schriftelijk aan de behandelend kinderarts doorgegeven. Voor follow-up samples worden uitslagen per fax en schriftelijk doorgegeven. 4) Cytogenetisch onderzoek. Het cytogenetisch- en chromosomenonderzoek geschiedt bij voorkeur op tumorweefsel; indien dit niet mogelijk is, kan het onderzoek worden verricht op beenmerg, bloed, liquor, pleura- of ascitesvocht, mits dit tumorcellen bevat. Het chromosomenonderzoek geschiedt in 9 cytogenetische laboratoria in Nederland. Deze zijn hiervoor een gezamenlijk te volgen procedure overeengekomen voor het verkrijgen van materiaal. Voor het doen verrichten van cytogenetisch onderzoek neemt men telefonisch contact op met één van de betrokken personen en instituten. Uitslagen De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kinderarts toegestuurd. De SKION ontvangt eveneens de uitslag van het desbetreffende cytogenetisch laboratorium. CHECKLIST VOOR INSTUREN MATERIAAL Patiënt telefonisch aanmelden bij het laboratorium van de SKION. Hierbij worden naam, geslacht, geboortedatum en (voorlopige) diagnose gemeld, alsmede gegevens over het afgenomen materiaal. Verzending hemo-, liquorblokken en diagnosepreparaten via koerier. Aanmelding voor

vervoer dient te geschieden per fax of per email. => zie instructies voor verzenden materiaal SKIONwebsite: www.skion.nl/praktische informatie

BIJ DIAGNOSE:

o hemoblok met 5 ml beenmerg en 10-20 ml bloed t.b.v. immunofenotypering. o Liquorblok met 2 ml liquor (tot de streep op de buis). o Preparaten, ongekleurd 6 beenmerg en 3 bloedpreparaten. o Evt ascites/pleuravocht o Bloed en beenmerg naar het cytogenetische laboratorium, na telefonisch overleg.

http://www.skion.nl/praktische�

SKION-ALCL-Recidief

17

TIJDENS BEHANDELING:

o Bloed en beenmerg preparaten (minimaal 3 beenmerg- en 3 bloedpreparaten). o Hemoblok met 2 ml beenmerg en 10ml bloed. o Indien van toepassing: Liquorblok met 2 ml liquor.

AFNAME TIJDSTIPPEN MATERIAAL TOEPASSING Diagnose Beenmerg/bloed/liquor Cytologie en immunologie Vóór elke kuur (indien sprake van BM uitbreiding initieel en tot BM negatief)

Beenmerg/bloed Cytologie Bij twijfel: immunologie

4.2 Centrale pathologische review In dit protocol wordt een centrale pathologische review uitgevoerd door het review panel van de SKION. De coördinerend review patholoog voor non Hodgkin Lymfoom is Prof. dr. Ph. M. Kluin (UMCG). De regie over de logistiek is in handen van het datamanagement in het UMCG. Benodigd materiaal en informatie:

- 1 HE en 10 blanco coupes, de laatste op APES gecoate glaasjes - verslag van de histologische en immunofenotypische en evt. andere relevante bevindingen.

Logistiek: Het opsturen van het materiaal en documenten wordt geïnitieerd in de kliniek: de behandelend arts verzoekt de lokale patholoog om coupes, de lokale patholoog maakt de coupes in orde, de lokale datamanager verzamelt materiaal en documenten zo spoedig mogelijk na diagnose. Het materiaal moet als volgt gelabeld worden: protocolnaam, initialen, geboortedatum, datum afname en type materiaal. Alles moet verstuurd worden zonder naam en adresgegevens van de patiënt. Het materiaal dient samen met een ‘shipping form’ (zie Appendix 2) per koerier verzonden te worden naar onderstaand adres:

Universitair Medisch Centrum Groningen, Beatrix Kinderkliniek, Kinderoncologie t.a.v. Mevr. D. Muntinga, datamanager

Huispostcode C80 Hanzeplein 1

Postbus 30001 9700 RB Groningen

Een doordruk van het shipping form dient te worden verstuurd naar het SKION Trialbureau, de 2e doordruk is voor de eigen administratie. Het materiaal voor review wordt verzonden t.a.v. Mevr. D. Muntinga. Zij verzorgt in samenwerking met het SKION Trialbureau de acquisitie, het beheer en de tijdige retournering van het materiaal naar de centrum patholoog. Na de centrale review zal de uitslag gestuurd worden aan de patholoog en behandelend arts in het ziekenhuis van diagnose en aan de SKION. Prof. dr. Ph. M. Kluin is verantwoordelijk voor verslaggeving, opslag van materiaal en aanbieding van weefsel aan de (virtuele) weefselbank, die door de SKION zal worden beheerd.

SKION-ALCL-Recidief

18

5. STADIUMINDELING, DEFINITIES

5.1 Stadiumindeling Voor de stadiumindeling naar ziekte uitbreiding wordt de stagering volgens Murphy toegepast: Stadium I: Eén enkele tumor (extra nodaal) of lymfeklierlokalisatie (nodaal), met uitzondering van het mediastinum of het abdomen. Stadium II: Eén enkele tumorlokalisatie (extra nodaal) met regionale lymfeklieruitbreiding; Twee of meer lymfeklierlokalisaties aan dezelfde zijde van het diafragma; Twee afzonderlijke tumorlocalisaties (extra nodaal) met of zonder regionale lymfeklieruitbreiding aan dezelfde zijde van het diafragma; Een primaire tumor uitgaande van de tractus digestivus, meestal in het ileocoecaal gebied met of zonder uitbreiding naar het eerstvolgende mesenteriale lymfeklier-station, en volledig gereseceerd. Stadium III: Twee afzonderlijke tumorlokalisaties (extra nodaal) aan beide zijden van het diafragma; Twee of meer lymfeklierlokalisaties boven en onder het diafragma; Alle primair intrathoracale tumoren (mediastinum; thymus; pleura); Alle uitgebreide primair intra-abdominale inoperabele tumoren; Alle paraspinale of epidurale tumoren, ongeacht tumorlokalisatie elders. Stadium IV: Patiënt met initiële CZS-uitbreiding en/of beenmerguitbreiding.

5.2 Definities ziekteuitbreiding Bone marrow involvement

Bone marrow involvement is diagnosed if there are morphologically identified lymphoma cells in bone marrow aspirates or in bone marrow biopsies (with ALK staining). Both BM aspirate and biopsy has to be done. CNS involvement

CNS involvement is diagnosed if: morphologically identified lymphoma cells or cells with t(2;5) (or variant translocations) are present in CSF cytospin preparations cerebral/medullary infiltrates on cranial/spinal MRI cranial nerve palsy that cannot be explained by extradural lesions Liver involvement

Liver involvement is diagnosed if: liver enlargement exceeds the age related norm in ultrasound or other imaging techniques by 5 cm or more, or if liver is palpable 5 cm or more below the costal margin and/or nodular liver involvement is seen in ultrasound or other imaging techniques. Lung involvement

Lung involvement should be confirmed by x-ray and/or CT-scan. Biopsy should only be carried out if the diagnosis of relapse cannot be made by biopsy of another site Mediastinal involvement

Mediastinal involvement should be confirmed by x-ray and/or CT-scan. Biopsy should only be carried out if the diagnosis of relapse cannot be made by biopsy of another site.

SKION-ALCL-Recidief

19

Skin involvement

Skin involvement should be confirmed by biopsy. In case of isolated skin relapse, the diagnosis of a lymphomatoid papulosis must be ruled out. Spleen involvement

Spleen involvement is diagnosed if: spleen enlargement exceeds the age related norm in ultrasound or other imaging techniques by 5 cm or more, or if spleen is palpable 5 cm or more below the costal margin and/or nodular spleen involvement is seen in ultrasound or other imaging techniques.

SKION-ALCL-Recidief

20

6. BEHANDELPLAN The treatment of patients with relapsed anaplastic large cell lymphoma will be stratified by the following criteria: time to progression/relapse immunophenotype of lymphoma cells stem cell donor availability Vinblastne administration during first line therapy

According to these stratification criteria patients will be treated in one of five treatment arms :

time point of relapse

immuno-phenotype

donor availibility

VBL in frontline therapy

salvage chemotherapy

SCT

Arm1 early progression during intensive chemotherapy

CD3 positive or CD3 negative

any donor ICM, ICI allogeneic SCT

Arm 2a relapse after end of intensive therapy

CD3 positive

MSD or 10/10 MUD available

CC, CC, (CVA) allogeneic SCT

Arm 2b relapse after end of intensive therapy

CD3 positive

no MSD or 10/10 MUD available

CC, CC, CVA autologous SCT

Arm 3 relapse after end of intensive therapy

CD3 negative

VBL in frontline therapy or relapse � 12 months after diagnosis of ALCL

CC, CC, CVA autologous SCT

Arm 4 relapse > 12 months after diagnosis of ALCL

CD3 negative

no VBL in frontline therapy

24 months VBL none

6.1 Arm 1: Vroege progressie (Early progression) Early progression is defined as tumour progression during the phase of intensive initial chemotherapy of the ALCL. In this therapeutic group there is no further differentiation of patients according to the immunophenotype of the lymphoma or compatibility of SC-donor. Patients with early progression receive salvage chemotherapy consisting of one course ICM and one course ICI followed by allogeneic stem cell transplantation. There are no restrictions concerning the HLA-compatibility between donor and recipient. The conditioning regime is based on total body irradiation, Thiotepa and Etoposide.

6.2 Arm 2: Recidief met CD3-positieve cellen (Relapse and CD3 positive lymphoma cells) This treatment arm is for patients with CD3-positive disease and relapse after the end the intensive element of first line therapy. Patients are further stratified according to SC-donor availability:

SKION-ALCL-Recidief

21

Arm 2a: If a matched sibling donor or a 10/10 or 9/10 matched non-sibling donor is available, patients receive salvage chemotherapy consisting of two courses CC followed by allogeneic stem cell transplantation. For patients without a matched sibling donor and with ongoing search for a 10/10 or 9/10 matched non sibling donor, an additional course of CVA after the 2 CC courses may be implemented until the completion of the SC donor search. The conditioning regime is based on total body irradiation, Thiotepa and Etoposide.

Arm 2b: If there is no matched sibling donor or a 10/10 or 9/10 matched non-sibling donor available patients receive re-induction consisting of two courses CC and one course CVA, followed by BEAM conditioning and autologous SCT

6.3 Arm 3: Recidief met CD3-negatieve cellen (Relapse and CD3 negative immunophenotype) Patients treated in this group fulfil the following criteria: relapse occurs after the end of intensive first line chemotherapy of ALCL CD3-negative ALCL relapse of ALCL within 12 months from the initial diagnosis or relapse of ALCL more than 12 months from the initial diagnosis of ALCL, but Vinblastine

received during first line therapy Patients in this therapeutic subgroup receive three courses of chemotherapy (CC, CC and CVA) with leucopheresis after the first and/or second CC course followed by autologous SCT with BEAM as conditioning regimen.

6.4 Arm 4: Laat recidief met CD3-negatieve cellen (Late relapse and CD3 negative immunophenotype) Patients treated on arm 4 of this protocol fulfill the following three criteria relapse of ALCL more than 12 months after the initial diagnosis and CD3 negative immunophenotype and no Vinblastine received during first line therapy They receive 24 months of Vinblastine given once a week. If there is progression during or after the administration of Vinblastine, patients receive therapy according to "Arm 3: Recidief met CD3-negatieve cellen " with autologous SCT.

6.5 Recidief met CZS uitbreiding (Therapy of patients with CNS-involvement in relapse) Only 5% of patients have CNS-involvement in relapse. They have, so far, a poor prognosis. Due to the lack of better and other treatment options, these patients should be treated according to the therapeutic group in the ALCL-relapse protocol (except Arm 4 VBL only). However, due to preliminary experience with a second CNS-relapse occurring between course CVA and planned allogeneic HSCT, CNS-directed therapy has to be intensified in arm 2 and 3 for patients with a CNS relapse after first line therapy. Two more intrathecal chemotherapies are added to the third chemotherapy-course CVA on days 2 and 16 in age-adjusted doses of Methotraxate, Cytarabine and Prednisolone.

SKION-ALCL-Recidief

22

The classification and treatment of therapeutic groups is summarised in the following figure:

Treatment plan of ALCL Relapse

progress during first line therapy

ICM

ICI

TBI/Thio/Etoallo-SCT

CD3 positive CD3 negative

CC

CC

CVA

BEAMauto-SCT

LeukapheresisMRD-RT-PCR

progress after intensive phase of initial therapy

CC

CCMSD

< 12 months or VBL in first line

> 12 months andno VBL in first line

24 months VBL Relapse

any donor CVA

no MSD or no 9/10 MUD

≥9/10 MUD

SKION-ALCL-Recidief

23

7. BEHANDELSCHEMA’S

7.1 Kuur CC

day 1 2 3 4 5

Dexamethasone

Vindesin

Cytarabine (ARA-C)

Etoposide (VP-16)

MTX/ARA-C/HC intrathecal

Hydration

Dexamethasone 20 mg/m2/d, p.o. or iv in (3 divided doses), days 1-5

Vindesin 3 mg/m2, iv (maximum single dose 5 mg), day 1 one hour before first dose of Cytarabine

Cytarabine (ARA-C) 3 g/m2/single dose, iv over 3h every 12 hr- day 1 and 2 (4 administrations at intervals of 12 hours) prednisolone eye drops: 2 drops to each eye every 2 hr, during infusion and for 5 days after the last cytarabine

Etoposide (VP-16) 100 mg/m2/dose, iv over 2h every 12 hrs - day 3-5, (5 administrations at intervals of 12 hours) dilution in NaCl 0,9% to concentration of 0.4mg/ml; start at day 3 in the morning


Methotrexate, Cytarabine, Hydrocortisone intrathecally at day 5 in age-adjusted dose:

age Methotrexate [mg]

Cytarabine [mg]

hydrocortisone [mg]

< 1 year 6 16 8

1 - < 2 years 8 20 10

2 - < 3 years 10 26 12

3 years 12 30 15

Hydration 3 000 ml/m2/d, iv

SKION-ALCL-Recidief

24

7.2 Kuur CVA

day 1 2 3 4 5 8 15 22

Lomustine (CCNU)

Vinblastine

Cytarabine (ARA-C)

Lomustine (CCNU) 100 mg/m2, p.o. day 1

Vinblastine 6 mg/m2/d (maximum single dose 10 mg ), iv, days 1, 8, 15, 22

Cytarabine (ARA-C) 100 mg/m2/d, iv over 1 h, days 1-5

7.3 Kuur CVA-CNS (voor patiënten met CZS uitbreiding)

Day 1 2 3 4 5 8 15 16 22

CCNU

Vinblastine

Cytarabine (ARA-C)

MTX/ARA-C/PRED i.t.

CCNU 100 mg/m², p.o. day 1

Vinblastine 6 mg/m²/d (maximum single dose 10 mg ), iv, days 1, 8, 15, 22

Cytarabine (ARA-C) 100 mg/m²/d, iv over 1 h, days 1-5

MTX/ARA-C/PRED i.t. Methotrexat, Cytarabin, Prednisolon intrathecally at days 2, 16 in age-adjusted dose:

age Methotrexat i.t. [mg]

Cytarabine i.t. [mg]

Prednisolon i.t. [mg]

< 1 year 6 16 4

1 - < 2 years 8 20 6

2 - < 3 years 10 26 8

3 years 12 30 10

After i.t. application lowered head position for at least 2 hours

SKION-ALCL-Recidief

25

7.4 Kuur ICM

day 1 2 3 4 5 6 7 8 9


Mitoxantrone

Carboplatin

Ifosfamide

Mesna (1)

Mesna (2)

Hydration

MTX/ARA-C/HC intrathecal.

Methotrexate, Cytarabine, Hydrocortisone intrathecally on day 1 in age-adjusted dose:

age Methotrexate . [mg]

Cytarabine i [mg]

Hydrocortisone [mg]

< 1 year 6 16 8

1 - < 2 years 8 20 10

2 - < 3 years 10 26 12

3 years 12 30 15 Mitoxantrone 8 mg/m2/d, iv over 1hr, day 1 and day 2

Carboplatin 200 mg/m2/d, continuous infusion over 4 days (96h), start on day 2

Ifosfamide 2 g/m2/d, continuous infusion over 5 days (120h), start on day 2

Mesna (1) 500 mg/m2, iv, day 2, before start of Ifosfamide

Mesna (2) 2400 mg/m2/d, continuous infusion over 7 days (168h), start at day 2

Hydration 3 000 ml/m2/d if specific gravity of urine > 1010, increase of hydration to 150%

SKION-ALCL-Recidief

26

7.5 Kuur ICI

day 1 2 3 4 5 6 7 8 9


Idarubicin

Carboplatin

Ifosfamide

Mesna (1)

Mesna (2)

Hydration


Methotrexate, Cytarabine, hydrocortisone intrathecally at days 1 in age-adjusted dose:

age Methotrexate [mg]

Cytarabine [mg]

Hydrocortisone i [mg]

< 1 year 6 16 8

1 - < 2 years 8 20 10

2 - < 3 years 10 26 12

3 years 12 30 15 Idarubicin 10 mg/m2/d, iv over 1 h, day 1 and day 2

Carboplatin 200 mg/m2/d, continuous infusion over 4 days (96h), start at day 2

Ifosfamide 2 g/m2/d, continuous infusion over 5 days (120h), start on day 2

Mesna (1) 500 mg/m2, iv, day 2 before start of Ifosfamide

Mesna (2) 2400 mg/m2/d, continuous infusion over 7 days (168h), start on day 2

Hydration 3 000 ml/m2/d, iv, if specific gravity of urine > 1010, increase of hydration to 150%

SKION-ALCL-Recidief

27

7.6 Vinblastine Vinblastine: 6 mg/m2 (maximum single dose 10 mg ) iv bolus every week

for a total duration of 24 months. Dose modifications: A blood count should be carried out every 14 days. Treatment should be stopped if: the neutrophil count is < 0.5 x 109/l. If there is no differential, stop treatment if leucocyte count is

< 1 x 109 ) or the platelets are < 50 x 109/l. Vinblastine is recommenced once the neutrophil count is > 0.5 x 109/l and the platelets are > 50 x 109/l.

The dose of Vinblastine should be reduced to 4 mg/m2 in the case of prolonged cytopenia necessitating an interruption of more than 2 doses. If the next two courses are well tolerated, the standard dose of 6 mg/m2 should be tried again.

Neurological examination as part of clinical evaluation should be carried out monthly. The Vinblastine dose should be reduced to half (3 mg/m2) if there is evidence of symptomatic peripheral neuropathy.

SKION-ALCL-Recidief

28

8. CHEMOTHERAPIE RICHTLIJNEN

8.1 Algemene richtlijnen Interruptions during a block of therapy should be avoided, except in cases of a severe infection or serious toxicity. If necessary, a delay in therapy is preferable to a reduction in dose. Treatment according to the ALCL-Relapse protocol should start as soon as the diagnosis of relapse is

confirmed. In case of high tumour volume, Rasburicase for the prophylaxis of a tumour lysis syndrome is

recommended. Sufficient bowel motility should be ensured prior to the start of treatment. The timing of couses of treatment should depend on the recovery of bone the marrow and the clinical

condition of the patient. minimal interval between the start of two courses: 16 days Before the start of each course, the patient should be free of fever for al least 3 days, there should be

no signs of infection and the patient should be in good general condition. haematological requirements for the start of a block of treatment:

o ANC ≥ 0.5 x 109/L and rising o platelets ≥ 50 x 109/L and rising

renal and hepatic requirements for the start of a block oftreatment: o creatinine, creatinine-clearance/Cr EDTA GFR within normal limits corrected for age o SGOT/SGPT ≤ 5 x upper normal limit o Bilirubin ≤ 3 upper normal limit

Cardiac function should be assessed prior to treatment receiving anthracycline.

8.2 Dosisaanpassing bij <10 kg of < 1 jaar Systemic therapy Dosage is based on body surface area (BSA), which is determined before every therapy element. Infants receive reduced chemotherapy dosage according to age:

Age Dosage according to BSA

birth - 6 months 2/3 of the calculated dose

7 - < 12 months 3/4 of the calculated dose

1 year full dose

8.3 Intrathecale medicatie Dose according to age. The age at the time of administration is the determining factor.

Age Methotrexate i.t. (mg) Cytarabine i.t. (mg) Hydrocortisone i.t. (mg)

<1 year 6 16 8

1 -< 2 years 8 20 10

2 -< 3 years 10 26 12

3 years 12 30 15

SKION-ALCL-Recidief

29

9. STAMCELTRANSPLANTATIE (SCT) After re-induction chemotherapy patients receive SCT (except patients in the Vinblastine treatment arm). Transplantation groups Patients will be stratified according to the following criteria: time to relapse, immunophenotype and availability of SC-donor to receive either an allogeneic SCT or an autologous SCT. Time of SCT The interval between the start of last chemotherapy and the start of conditioning should be 4 to a maximum of 6 weeks. If conditioning needs to be delayed because of infection or the clinicall condition of the patient, they should receive weekly Vinblastine, to bridge the time until transplantation. For patients in treatment arm 2a without a matched sibling donor and with ongoing search for a ≥9/10 matched non-sibling donor an additional course CVA after the two courses CC may be given pending the completion of the SC-donor search.

9.1 Allogene SCT

Patients in Arm 1 and Arm 2a i.e those with early disease progression and patients with CD3 positive ALCL receive an allogeneic SCT. HLA-Typing For those patients where allogeneic SCT is indicated (arm 1 and arm 2) HLA-typing of the patient, parents and siblings should carried out as soon as possible In the absence of an HLA compatible sibling donor or a ≥ 9/10 compatible non-sibling donor, a search for an unrelated donor should be carried out.

The minimum requirement for HLA typing is as follows:

Determination of the loci A, B, C, DRB1 and DQB1. For sibling donors the definition of the HLA I features via the so-called “medium resolution” method could be sufficient. In case of no available sibling donor the HLA class I and the HLA class II for the patient and the unrelated donors and possible none-sibling family donors need to be done at the high resolution level ("four digit").

Blood group and CMV status of the patient and the potential donor as well as donor age should be taken into consideration.

It is important that the search for a suitable unrelated donor and discussion with the transplant centre occurs promptly to avoid delays to the transplant.

SC-donor selection There are four potential stem cell donor groups based on HLA compatibility. The assignment to a group is determined by the transplantation regimen (stem cell source, stem cell manipulation, conditioning, GvHD prophylaxis). MSD: Matched Sibling Donor:

HLA identical sibling donor

10/10 HLA-matched non-sibling donor (related or unrelated): Related or unrelated SC donors 10/10 whose HLA-features correspond with those of the

recipient: Matched family donor (MFD) or matched unrelated donor (MUD)

9/10 HLA-matched non-sibling donor (related or unrelated):

Related or unrelated SC donors 9/10 whose HLA-features correspond with those of the recipient: 1 antigen mismatched family donor (1MMFD) or 1 antigen mismatched unrelated donor (1MMUD)

SKION-ALCL-Recidief

30

MMD: Mismatched Donor: Related or unrelated SC donors less than 9/10 of whose HLA features correspond with those of the recipient

For the selection of the most suitable stem cell donor on the basis of HLA-typing the following guidelines apply: the MSD is selected, if a MSD and a 10/10 non-sibling donor or a 9/10 non-sibling donor are

available. In case no MSD is available, a SCT 10/10 non-sibling donor or a 9/10 non-sibling donor, is always

preferred to an SCT from an MMD.

If there are a number of possible donors the type of HLA match is taken into consideration: a donor with 10/10 HLA identical features is preferred to a donor with 9/10 identical HLA features. a donor with an allele mismatch is more suitable than one with an antigen mismatch. as for incompatibilities between HLA features the following ranking applies additionally:

C mismatch = B mismatch before class II mismatch before A mismatch

Overview: Donor hierarchy I – according to HLA-typing result

priority HLA-typing result 1 HLA-identical sibling 2 10/10 identical unrelated or family donor 3 9/10 identical unrelated or family donor 4 less than 9/10 identical unrelated or family donor

in case of mismatch 1 allele-mismatch 2 antigen-mismatch

in case of further mismatch 1 C-mismatch 1 B-mismatch 2 class II-mismatch 3 A-mismatch

In addition to the ranking according to the results of HLA-typing the following features need to be considered (see following overview: Donor hierarchy II): age of donor CMV-Status sex stem cell source availability of donor

Overview: Donor hierarchy II – further decision criteria

priority criterion patient status donor status 1 age younger donor 2 older donor 1 CMV status patient CMV IgG positive donor CMV IgG positive 2 donor CMV IgG negative 1 patient CMV IgG negative donor CMV IgG negative 2 donor CMV IgG positive 1 sex female patient female or male donor 1 male patient male donor 2 female donor

SKION-ALCL-Recidief

31

Eligibility for allogeneic SCT by donor availibility Patients whose disease progresses on first line treatment (Treatment Arm 1) are eligible for allogeneic stem cell transplantation. The selection of the donor must follow the given criteria above, but because of the poor prognosis of this group of patients there are no further restrictions regarding the HLA-compatibility of donor stem cells. Patients with CD3 positive ALCL and relapse after the end of first line therapy (Treatment Arm 2a) are eligible for allogeneic SCT only if there is a matched sibling donor or a 10/10 or 9/10 matched non-sibling donor is available

donor group Treatment arm (see page 20) Arm 1 Arm 2a MSD + + 10/10 non-sibling donor + + 9/10 non-sibling donor + + MMD + -

Stem cells, donor stimulation and cell manipulation donor stem cells

MSD, 10/10 and 9/10 non-sibling donor

Unmanipulated bone marrow should be used as stem cell source in the present study. A minimum NC count of 3x108/kg should be available for transplantation. Allogeneic peripheral stem cells of G-CSF stimulated donors are an acceptable alternative, which needs to be documented. The minimum CD34+ cell count should be 5x106/kg BW of the recipient. The analysis of the transplant should include the number of transplanted nucleated cells, the number of CD34+ cells, as well as the number of CD3+ (if applicable CD4+, CD8+) cells.

MMD In the MMD group the SCT should be carried out with peripheral stem cells. The transplant needs to undergo CD34+ selection or CD3+ depletion prior to infusion, and contain a minimum of 10x106/kg BW of the recipient CD34+ cells and a maximum of 3x104/kg BW of the recipient CD3+ cells.

Umbilical cord blood stem cells The protocol guidelines regarding stem cell manipulation, T-cell depletion and GvHD-prophylaxis do not comply for umbilical cord blood stem cells (ucbsc). The use of ucbsc as stem cell source should be restricted to transplant centres with extensive experience with this form of stem cell transplantation. Donor stimulation If peripheral stem cells are used for SCT, the donor will require stimulation with rHu-G-CSF 10 µg/kg BW s.c. daily for 5 days. In the case of insufficient mobilisation on day 4 (<100 CD34+/µL PB) the patient receives an additional 10 µg/kg BW G-CSF on the evening of day 4. On day 5 (and if needed on the following days) leukapheresis and CD34+ selection are carried out. With family donors it is possible to carry out stem cell collection prior to the start of conditioning. The cells will, if required, be CD34+ positively selected and cyropreserved until the day of SCT. This guarantees that a sufficient number of stem cells will be available for SCT.

SKION-ALCL-Recidief

32

Conditioning regimen for allogeneic SCT Before starting: The HLA identification of the recipient and donor have to be determined and documented, and the degree of compatibility accepted. The patient’s current remission status should be evaluated. The medical examinations of SC-recipient and donor need to be in line with the prerequisites for performing the planned conditioning and transplantation. A central venous line should be in place.

Conditioning regimen for allogeneic SCT

time point

patients >24 months of age patients ≤ 24 months of age

day -8 - BU* 5 mg/kg p.o. in 4 doses

day -7 TBI 2x2 Gy 5 mg/kg p.o.



day –4 Thiotepa 2x5 mg/kg iv over 1h 12 hrs. apart

Thiotepa 2x5 mg/kg iv over 1 hr 12 hrs. apart

day –3 VP 16 40 mg/kg iv VP 16 40 mg/kg iv over 4 h

day –2 - -

day -1 - -

day 0 SCT SCT

* Oral Busulfan is the recommended formulation of the drug. However, the i.v. formulation (Busilvex or Busulfex) may be used with appropriate dose adjustment according to body weight: <9kg: 1.0mg/kg x 16; 9-<16kg: 1.2mg/kg x 16, 16-23kg: 1.1mg/kg x 16, 23-34kg: 0.95mg/kg x 16, >34kg: 0.8mg/kg x 16.

In case of SCT with a non-sibling donor, ATG (Fresenius) 20 mg/kg/d iv is to be added on days -3, -2, -1. Important note: The following patients may not receive standard conditioning and should be discussed with the study coordinator patients ≤ 24 month of age in whom a MMD SCT is planned patients ≤ 24 month of age with disease progression in the CNS patients who had previous irradiation of the central neuro-axis and who can not receive the described

conditioning regimens

Irradiation Total body irradiation (TBI)

Patients who are < than 24 months at the time of conditioning should not receive total body irradiation (TBI).

Patients who are > 24 months at the time of conditioning receive TBI. For patients who have received radiation to the neuroaxis before SCT, TBI is given only in the

following situations: - if the previous irradiation-free period is ≥24 months, and the total irradiation dose of TBI

together with the previous CNS irradiation does not exceed 30 Gy. - if the previous irradiation-free period is <24 months and the cumulative irradiation dose

of TBI together with the previous CNS irradiation does not exceed 24 Gy. All patients eligible for TBI receive hyperfractionated total body irradiation of 2 Gy twice daily on three

SKION-ALCL-Recidief

33

consecutive days. The total dose should be 12 Gy. To minimise late effects the irradiation-free intervals between the individual fractions should be at least 6 hours. Any deviations from this recommendation should be documented in the respective study forms. To be able to calculate the distribution of dosage to the individual sites, a plan needs to be designed that includes at least 6 CT-layers (cranium, neck, thorax, abdomen, lower extremities). A photon source with an energy >1MeV should be applied for the therapy. According to the ICRU-Report the dose specification is done at a point in the middle of the abdomen (at navel height). The actual applied dose should be determined during at least one fraction via in vivo dosimetry. ‘Spoilers’, bolus material and compensators should help to reach dose homogeneity of ± 5%. The lungs should (according to ICRU 5050) not receive more than 10 Gy. To prevent application of dosages too low at the thorax wall, electrons can be applied additionally. The power on the linear accelerator is chosen so that an individual dose (2 Gy) can be applied within less than 30 minutes.

Cranial irradiation The following rules need to be applied: Patients without CNS-involvement do not receive additional cranial irradiation. Patients with CNS involvement may within the allogeneic setting receive additional cranial

irradiation with a dose of 6 Gy. This cranial boost should be performed immediately before total body irradiation.

Pharmacological conditioning

Thiotepa Thiotepa should be administered as iv infusion over 1 hour. The dose is 2x5 mg/kg BW, each dose given 12 hours apart on day –4.

Etoposide (VP16) Etoposide should be administered in all patients as a single infusion over 4 hours on day -3. The dose is 40 mg/kg BW (max. 1200 mg/m2 BSA).

Busulfan (BU) Busulfan should be given to patients who receive no total body irradiation because of age. Children younger than 2 years of age should receive a total dose of 20 mg/kg BW. BU should be given orally at a dose of 1.25 mg/kg BW at 6-hourly intervals on 4 consecutive days starting at day - 8. BU is available as 2mg-dose press-coated tablets (labelled ‘K2A‘). Blood levels of the drug should be measured if possible. If patients vomit during BU-treatment, the following procedure should be followed: vomiting within 15 minutes after administration: total dose is given again. 15 to 30 minutes after administration: 50% of BU-dose is given again. more than 30 minutes after administration: no additional BU is given. During BU-application a seizure prophylaxis according to local protocols is required.. Oral Busulfan is the recommended formulation of the drug. However, the i.v. formulation (Busilvex or Busulfex) may be used with appropriate dose adjustment according to body weight: <9kg: 1.0mg/kg x 16; 9-<16kg: 1.2mg/kg x 16, 16-23kg: 1.1mg/kg x 16, 23-34kg: 0.95mg/kg x 16, >34kg: 0.8mg/kg x 16.

ATG ATG-Fresenius S is an anti-human T-lymphocyte immunoserum which is obtained from rabbits immunised with human T-lymphoblasts of the Jurkat cell-line. ATG-Fresenius S is administered at a dose of 20 mg/kg BW on three consecutive days (day –3 until day –1). The solution is hypotonic and may only be dissolved in physiological NaCl. Furthermore, Heparin may not be administered as mixed infusion or via the same vascular access, as this can lead to a shift in the pH-value. The infusion should be given over 4 hours, and a pre-medication with steroids (max. 2 mg/kg BW) is recommended. Careful clinical monitoring is required during infusion. In some countries rabbit ATG from Fresenius is not available. It may be substituted by rabbit ATG from IMTIX at the dose of 2.5 mg/kg/d at days -3, -2 and -1.

SKION-ALCL-Recidief

34

GvHD-prophylaxis and –therapy

GvHD-prophylaxis

donor prophylaxis MSD The GvHD-prophylaxis consists of Cyclosporin A (CsA) starting on day –1. It is given at a

daily iv dosage of 2 x 1.5mg/kg BW as an infusion over 2 hours. As soon as oral administration is possible, it can be switched to oral CsA. Orally CsA is administered twice daily at a dose of 3mg/kg BW (total dose of 6mg/kg BW). If patients switch from intravenous to oral administration, twice the intravenous dose is given. CsA levels should be measured regularly from day 5 and levels kept between 80 and 130ng/ml until at least day +28 (method of determination: monoclonal antibody, FPIA). If toxicity problems develop, the dosage should be decreased. In the case of acute GvHD the CsA dose should be increased. In the absence of GvHD symptoms, the CsA dose is reduced from day +60 onwards (by app. 20% of initial dose each week).

10/10 or 9/10 non-sibling donor

The GvHD-prophylaxis consists of CsA, MTX and ATG. CsA is administered as outlined above. A CsA level between 80 and 130ng/ml should be

maintained until day +100. The dosage can then be reduced according to the guidelines given above in the absence of GvHD.

MTX is given on days +1, +3 und +6 at a dose of 10mg/m2 BSA iv. On days +2, +4, +7 Leucovorin iv is given at 15mg/m2 BSA.

MMD In this group the GvHD prophylaxis consists of the extraction of lymphocytes from the stem cell transplant via selection methods. The number of transplanted CD3+ cells must not exceed 3x104/kg BW of the recipient in order to prevent an acute and chronic GvHD. Additionally the patients receive ATG. Pharmacological GvHD prophylaxis is not planned for this group.

GvHD-Therapy – Recommendation

grade of GvHD procedure grade I (skin-GvHD) raise CsA levels to 150ng/mL (FPIA method)

grade II raise CsA levels to 150ng/mL (FPIA method) In addition: Prednisolone 2mg/kg BW/d in 3 divided doses, reduction to 1mg/kg BW/d, if 5d <grade II

≥grade III raise CsA levels to 150ng/mL (FPIA method) prednisolone 5mg/kg BW/d in 3 divided doses, reduction to 2mg/kg BW/d, if 5d <grade III For treatment of acute GvHD ≥grade III longer than 7d: optional: monoclonal antibody, e.g. aCD25/IL2-receptor-AK (Simulect®/Zenapax®), MMF (Mycophenolat-Mofetil), ATG/ALG, FK 506, PUVA (for skin-GvHD), ECP (extracorporeal photophoresis)

if liver >grade II ECP (extracorporeal photo-immunotherapy) or MMF (Mycophenolat-Mofetil) 30–50mg/kg BW

Since GvHD-prophylaxis is planned for a relatively short period of time, the risk of GvHD is relatively high. Therefore clinical signs of GvHD need to be carefully evaluated daily. As soon as clinical symptoms occur, treatment as above should be started immediately and documented.

SKION-ALCL-Recidief

35

9.2 Autologe SCT

All patients of Treatment Arm 3 and those patients of the Treatment Arm 2 who have no suitable donor available (Arm 2b) receive autologous SCT. Stem cells, patient stimulation and cell manipulation Peripheral blood stem cells should be harvested and cryopreserved after the first and if necessary the second course CC. Stimulation with G-CSF can be delayed until shortly after the leukocyte nadir. 10µg/kg BW/day of G-CSF should be administered intravenously as a continuous infusion over 24 hours. For this purpose, G-CSF can be diluted in 40ml glucose 5% with 1 ml human albumin 20%. White cell count should be measured daily and a CD34 cell count should be performed on the fourth day of stimulation. It usually takes 4 – 5 days of stimulation for the CD34 cell count to reach sufficient values (200 – 450 CD34 cells /µl) to harvest cells in a single apheresis procedure. Alternatively, the stimulation may be performed using a twice daily subcutaneous injection of 5 µg/kg BW, G-CSF which should be doubled when the leukocyte count exceeds 1000/µl. Autologous bone marrow may be an alternative to a peripheral stem cells harvest. A collection of at least 4-5x106/kg BW CD34+ cells is necessary for SCT. The selection of CD34+cells is not routinely recommended. Conditioning regimen for autologous SCT Before the conditioning is started quality assurance of the frozen stem cells should be carried out. The patient’s current remission status should be evaluated and documented. The medical examination of the patient needs to be in line with the prerequisites for performing the planned conditioning and transplantation. Central venous access is used.

Conditioning regimen for autologous SCT

time point

day -7 BCNU 300 mg/m2 iv

day -6 VP 16 200 mg/m2 iv ARA-C 2x200 mg/m2 iv




day -2 Melphalan 140 mg/m2 iv

day -1 -

day 0 SCT

Pharmacological conditioning

BCNU BCNU should be administered iv at a dosage of 300 mg/m2 BSA iv over 1 hour at day –7.

Etoposide (VP16) Etoposide should be administered in all patients as a single infusion over 1 hour at day –6, -5, -4 and -3. The dosage should be 200 mg/m2 BSA.

Cytarabine (ARA-C) Cytarabine should be administered at day –6, -5, -4 and –3 at a dosage of 2x200 mg/m2 as iv infusion over 30 mins. The infusions should be administered 12 hours apart.

Melphalan Melphalan should be given at a dose of 140 mg/m2 at day -2. Melphalan is administered within 3 hours of reconstitution as an infusion over 15 minutes. It should only be mixed in 0.9% NaCl

SKION-ALCL-Recidief

36

9.3 Supportive care bij SCT These should be according to the transplanting unit’s own policies and protocols. The suggested minimal standard is: Isolation The patient should be nursed in a reverse isolation unit. HEPA or laminar air-flow units are recommended preferably from the beginning of conditioning.

Oral supportive measures Starting one week before conditioning and continuing until the end of severe neutropenia (ANC<0.5) or until control of potential GvHD >II the following supportive measures should be considered oral decontamination in accordance with local protocol Trimethoprim-Sulfomethoxazol taken three days per week as pneumocystis-carinii-prophylaxis:

before SCT until day –1 and from day +14 until 4 weeks after the end of immunosuppression careful oral hygiene in accordance with local protocols

Intravenous supportive measures central-venous access Aciclovir (3x10mg/kg/day) as prophylaxis against herpes simplex:starting from day +1 until at least

day +100 intravenous immunoglobulins:

on days –1 and +14, 400mg/kg, then adapted to target level (target level of serum IgG >500mg/dl) until normal values have been achieved

transfusion of packed red cells and platelet concentrates according to local practice; note: in cases of haemorrhage or sepsis the number of platelets should be kept higher

all blood products should be irradiated, filtered and leukocyte depleted

Hydration During the conditioning sufficient hydration (3l/m2)

Nutrition Sufficient enteral and, if necessary, parenteral nutrition should be ensured in order to prevent catabolic metabolism after SCT. Enteral nutrition needs to be low in bacteria in accordance with the local protocols. These measures may be loosened after the end of immunosuppression, if no signs of an intestinal GvHD can be observed. Enteral nutrition should be given in preference to parenteral nutrition.

Anti-emetic and pain relief Antiemetic therapy according to local protocols. In the presence of oropharyngeal mucositis, appropriate analgesia

Monitoring of bacterial, viral and fungal infections Virus antibodies (HIV, hepatitis A, B, C, CMV, EBV, varicella-zoster) in the donor as well as recipient should be serologically determined before transplantation. The patient’s CMV virus load should be evaluated at least once a week by means of PCR-VNA or pp65 antigen test, as CMV may have a significant influence on the occurrence and course of GvHD. Especially in SCT from MMD a profound immunodeficiency is expected. Bacterial and fungal surveillance cultures and viral monitoring (adeno, CMV, EBV) should be performed during the treatment in accordance with local standards. Pre-emptive therapy with Ganciclovir in cases of CMV-PCR positivity CMV-VNA evidence in the serum (PCR: >1x10³ copies/ml) or pp65 antigenaemia should initiate pre-emptive treatment with Ganciclovir or alternatively with Foscarnet.

Infection therapy In the presence of fever and/or other signs of infection, empirical treatment with broad-spectrum antibiotics in accordance with local protocols with addition of antifungal agents for non resolving fever or clinical suspicion of fungal infection.

SKION-ALCL-Recidief

37

10. BIJWERKINGEN VAN DE BEHANDELING EN RICHTLIJNEN VOOR ONDERSTEUNENDE BEHANDELING

De behandeling van maligniteiten vergt een aantal maatregelen in de ondersteunende behandeling. Deze worden ingegeven door de betreffende medicatie, de toedieningsweg, toedieningsperiode en de dosering. Bij radiotherapeutische behandeling zijn het bestralingveld, volume, de dosis en de fractionering bepalend voor de noodzakelijke ondersteunende therapie. De basale preventieve ondersteunende maatregelen treft u navolgend aan. Een deel van de maatregelen is niet gerelateerd aan een specifiek onderdeel van de behandeling maar geldt als ondersteunend in algemene zin. Deze zijn het laatste onderdeel van deze paragraaf. Uiteraard bestaat een breed spectrum aan bijwerkingen en complicaties van elk betreffend medicament. Deze zijn onder andere terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en kinderoncologische handboeken. Overigens wordt verwezen naar het werkboek “Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie”, onder redactie van W.A. Kamps, M.C. Naafs-Wilstra, A.Y.N. Schouten-van Meeteren en W.J.E. Tissing, eindredactie C.M.F. Kneepkens.

Cytostaticum Potentiële bijwerking Symptomen / Therapie Carboplatin renale toxiciteit evt. dosisaanpassing thrombocytopenie kans op langdurige thrombopenie, waarvoor laboratoriumcontrole allergie In geval van allergie: - onderbreek infusie, hervat bij herstel evt. op lagere snelheid - overweeg antihistaminicum, hydrocortison

bij lichte allergische reactie: profylactisch tavegil en hydrocortison voorafgaand aan volgende gift

ototoxiciteit hoewel gehoorsvermindering na carboplatin weinig frequent is wordt reguliere controle van audiogram en oto-acoustische emissie aangeraden primair inzake gehoorsverlies in het hoog frequent tonenbereik, zodat chemotherapie eventueel kan worden aangepast. Bij bestaande / potentiële visusstoornissen is extra alertheid geboden magnesium tekort suppletie magnesium tijdens kuur, eventueel ook intervallen tussen kuren. Als orale suppletie wordt Magnesium gluconaat gebruikt. Magnesiumsulfaat of Magnesiumoxide zijn geen alternatief aangezien deze middelen teveel laxatieve werking hebben. Indien Magnesiumgluconaat niet gegeven kan worden,

kan dit vervangen worden door Magnesium sulfaat i.v.(500 mg Mg-gluconaat = 2,2 mmol, 150 mg Mg-sulfaat = 0,6 mmol) extravasatie mild necrotiserend: koude kompressen gedurende 15 minuten. Bij hoge concentratie eventueel inactiveren door te infiltreren met natriumthiosulphaat 10%: verdun 4 ml met 6 ml H2O, injecteer 3 – 5 ml.

SKION-ALCL-Recidief

38

alkylerend middel cave fertiliteits problemen Cytosine arabinoside lage dosis < 1000 mg / m2 / kuur geen aanvullende maatregelen Cytosine arabinoside hoge dosis > 1000 mg / m2 / kuur hydratie 2,5 l/m2

emesis anti-emeticum 5HT3-antagonist keratitis/conjunctivitis oogdruppels corticosteroïden 4 dd tijdens kuur infektie streptococ vir profylaxe pheniticilline G 50 mg / kg in 3 dd tot na herstel uit

neutropenie Igv peni-resistente streptococ in keelkweek claritromycine overwegen

CZS & mucosa i.t.t. voorgaande protocollen wordt geen pyridoxine meer geadviseerd aangezien er geen enkele evidence is dat dit profylactisch werkt

Dexamethason acute reactie bij toediening als intraveneuze pulse-therapie regelmatig controle

van cardiovasculaire parameters in verband met het risico op ritmestoornissen en circulatoire collaps, trage toediening kan dit risico verminderen

gedragsveranderingen informatieve uitleg aan ouders en evt kind overweeg ondersteuning door kinderpsycholoog

overweeg lorazepam danwel largactil

metabolisme ongeremde eetlust waarvoor caloriebeperkende voedingsadviezen specifieke vetverdeling

anamnestisch aandacht voor glucosurie, hyperglycemie cave diabetes mellitus

hypertensie bloeddrukcontrole, zo nodig antihypertensiva gastritis mn in geval combinatie met NSAID’s antacida profylaxe

overwegen igv klachten: behandelindicatie omeprazol

hypocortisolisme cave hydrocortison substitutie igv koorts of andere vormen van stress

Etoposide matig oplosbaar maximaal 0,4 mg/ml concentratie allergeen controle pols, bloeddruk voor en tijdens infusie cave hypotensie of allergische reactie igv allergische reaktie –> onderbreek infusie

–> hervat bij herstel op lagere snelheid –> evt vooraf antihistaminicum, hydrocortison

SKION-ALCL-Recidief

39

Idarubicine / mitoxantrone cardiotoxiciteit echografie hartcontractiliteit voor aanvang anthracyclines

echocardiografie volgens schema: Naam Max. totaal Dosis waarboven

Cumulatieve dosis standaard echocardiografie Idarubicine 125 mg/m2 60 mg/m2 Mitoxantrone 160 mg/m2 60 mg/m2 voor de cumulatieve doseringen van anthracyclinecombinaties zijn nog geen specifieke afspraken over standaard echocardiografie

shortening fraction < 28% of > 10% reductie overweeg aanpassing / staken van anthracycline toediening

emesis anti-emeticum 5HT3-antagonist extravasatie ijs applikatie 4 – 6 uur per dag, steeds gedurende ongeveer 15

min.. evt kan DMSO 100 % worden geappliceerd: penselen en laten opdrogen zonder verband: 4 dd gedurende 14 dagen

Ifosfamide emesis anti-emeticum 5HT3-antagonist nefrotoxiciteit 1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 3 uur voor start

2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u blaasmucosaschade mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf

ifosfamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste ifosfamide evt oraal mesna

Intrathecale medicatie pijn / belasting adequate sedatie en analgesie emesis anti-emeticum 5HT3-antagonist liquorverdeling voor verspreiding cytostaticum in liquor 4 uur platliggen na

toediening risico toediening foutieve medicatie gebruik 3-weg kranenblok-toedieningssysteem onjuiste medicatie geen vincristine in de behandelruimte voor de lumbaal punctie Lomustine / CCNU Alkylerend middel cave fertiliteits problemen bij gewichtsverlies tijdig hyperalimentatie starten evt. per sonde Interacties niet combineren met fenobarbital (vermindert het cytotoxisch effect) en cimetidine (meer myelosuppressie) Vinblastine / Vindesine extravasatie infuusnaaldje < 24 uur oud ivm lokaal toxisch effect op het

bloedvat Interventie extravasatie: hyaluronidase 150 E / ml (in NaCl 0.9% opgelost) lokaal s.c. of intracutaan.

obstipatie defaecatie anamnese profylactisch laxeren, tijd nemen voor stoelgang tijdige oraal laxeren bij moeizame defaecatie

SKION-ALCL-Recidief

40

neuralgische (bot)pijn 1 - paracetamol

2 - toevoegen tegretol of amitryptalline (soms kort na start forse pijn in de kaken)

perifere neuropathie ptosis, verminderde voetheffers funktie - expectatief beleid evt fysiotherapie

SIADH mn bij frequent vincristine cave SIADH, controle natrium en vochtbalans

Contra-indicatie Charcot Marie Tooth syndroom Interactie het metabolisme van vincristine kan worden verstoord door

diverse medicamenten onder andere -azolen, barbituraten Algemene maatregelen emesis indien 5 HT3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason 10 mg/m2 in 3 dd en toevoeging van lorazepam pneumocysitis infektie cotrimoxazol profylaxe 3 dagen / week, 3/15 mg / kg / gift op 3

aaneengesloten dagen Hypo- Gammaglobulinaemie in geval van infekties in tijdens de onderhoudsbehandeling,

overweeg gamma-globuline substitutie obv IgG titer

Transfusies bestraalde bloedtransfusieprodukten bij lymfopenie < 500.106/l, tot 6 maanden na totaal lichaamsbestraling

Teratogeniciteit De meeste chemotherapeutica zijn (potentieel) teratogeen. Bij oudere kinderen is het daarom soms zinvol hiervoor te waarschuwen en anticonceptive maatregelen te nemen

Infertiliteit semenpreservatie igv beenmergtransplantatie (VHR protocol), bij voorkeur voor aanvang van de HR blokken.

Neutropenie en koorts start breed spectrum antibiotica indien de temperatuur een aantal uur achtereen > 38,5 °C is

Overweeg een hydrocortison stress schema indien de patient veel steroiden heeft gehad in het recente verleden.

Overweeg gamma globuline substitutie op geleidde van de spiegel

Beenmergtransplantatie na de beenmergtransplantatie zijn aanvullende supportive care maatregelen nodig. Deze verschillen per soort transplantaat e.d. en zullen dus per patiënt verschillen Potentiele problemen tijdens de inductie therapie. Tumor lysis syndroom Ter voorkoming dient voor start van de cytostatische therapie

gestart te worden met hyperhydratie en goede controle van de diurese.

Ter voorkoming van uraat nefropathie wordt gestart met allopurinol (200-500 mg/m2/dag 2 dd oraal) in combinatie met Natriumbicarbonaat (streef urine pH 6.5 – 7) of met Rasburicase bij een leucocyten aantal > 100 x 109/ l (of een urinezuur > 0.45 mmol/l). Naast bovengenoemde moet men beducht zijn op het

SKION-ALCL-Recidief

41

ontstaan van een hyperkaliaemie, hypocalciaemie of een hyperfosfataemie. In die gevallen dienen specifieke maatregelen genomen te worden.

Vena Cava Superior Syndroom In geval van een groot mediastinaal proces kan er een Vena Cava

Superior (VCS) syndroom of een luchtweg obstructie optreden. Men dient vooral bij het geven van narcose bedacht te zijn op compressie van de luchtwegen. Het VCS syndroom openbaart zich door oedeem van de hals en het hoofd. Over het algemeen is het snel starten van de chemotherapie voldoende, waarbij men extra bedacht moet zijn op het optreden van het tumor lysis syndroom.

Mucositis Therapie: ondersteunend, adequate pijnstilling

SKION-ALCL-Recidief

42

11. ONDERZOEK TIJDENS BEHANDELING Het onderzoek tijdens en na de behandeling is gericht op: - Periodieke evaluatie van de tumorstatus (behandelingsresultaat). - Periodieke algehele evaluatie van de patiënt. Periodieke algehele evaluatie van de patiënt Dit onderzoek omvat voor alle patiënten bij start en einde van iedere cytostatica kuur: - Anamnese en lichamelijk onderzoek. - Hb, leukocyten, differentiatie, thrombocyten. - Ureum, kreatinine, SGOT, SGPT, LDH, albumine, Na, K, fosfaat.

Bij tekenen van ernstige of blijvende toxiciteit moet aanpassing van de behandeling overwogen worden.

Respons evaluatie voor elke kuur Dit onderzoek moet voor het starten van iedere cytostatica kuur verricht worden om tussentijdse progressie uit te sluiten: - Anamnese en lichamelijk onderzoek. - Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten. - Het minst belastende, maar adequate beeldvormende onderzoek om tumorrespons te kunnen beoordelen.

Bij progressie wordt geadviseerd te overleggen met de protocolcommissie over mogelijke aanvullende of alternatieve behandelingen.

Evaluatie tumorstatus aan het einde van de behandeling (ter vaststelling van complete remissie) - Anamnese en lichamelijk onderzoek. - Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten. - Bij patiënten met initiële BM- en/of CZS uitbreiding: beenmerg- en liquoronderzoek. - Onderzoek met beeldvormende technieken.: afhankelijk van primaire tumorlokalisatie. - Bij patiënten met initiële botafwijkingen: röntgenonderzoek en botscintigrafie, bij twijfel biopt.

Bij geen CR → overleggen met de protocolcommissie over mogelijke aanvullende of alternatieve behandelingen.

SKION-ALCL-Recidief

43

12. REGISTRATIE/DATAVERZAMELING Aanmelding bij SKION Bij verdenking op een recidief ALCL meldt de behandelend kinderarts de patiënt aan bij het laboratorium van de SKION en stuurt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, liquor etc.) naar het laboratorium van de SKION. SKION registratie Voorts zullen de patiënten geincludeerd worden op dit behandelprotocol. Indien een getekend toestemmingsformulier beschikbaar is zullen patiënt- en behandelgegevens worden vastgelegd op de daartoe ontwikkelde CRFs. Deze CRFs zijn opvraagbaar bij het Trialbureau van de SKION. Bij het Trialbureau van de SKION worden de gegevens gevalideerd en opgeslagen in een database. Analyse Het SKION Trialbureau maakt jaarlijks een rapportage van de verzamelde gegevens. Het rapport wordt besproken in de protocolcommissie. Na beëindiging van het protocol wordt een eindrapportage gemaakt. Het is de bedoeling dat de verzamelde gegevens later gepoold worden met de gegevens verzameld door de Duitse groep (BFM-NHL) om (ook) een gezamenlijke analyse te kunnen maken.

SKION-ALCL-Recidief

44

13. TOXICITEIT EN SAE RAPPORTAGE

Toxiciteit: Binnen het SKION ALCL Recidief protocol worden alle patiënten gevolgd op toxische reacties tijdens de behandeling. Per therapieblok/kuur dienen alle reacties/bijwerkingen (adverse events) te worden vermeld op het Toxicity CRF, met een gradering gebaseerd op de “NCI common Toxicity Criteria”. Adverse Events die geclassificeerd worden als “serious” dienen daarnaast versneld gerapporteerd te worden aan SKION op een SAE CRF. Serious Adverse Events (SAE’s): De volgende events worden in dit protocol geclassificeerd als “serious”: Elk voorval dat: de dood tot gevolg heeft daadwerkelijk levensbedreigend is ten tijde van het event dat een onverwachte ziekenhuisopname of onverwachte verlenging van opname noodzakelijk maakt tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt een aangeboren afwijking ten gevolge heeft bij het nageslacht van de patiënt ten tijde of na deelname

aan de studie Op het SAE formulier wordt gevraagd aan te geven of het om een verwachte of onverwachte SAE gaat. Verwachte SAEs zijn alle effecten vermeld in de bijsluiter. Een onverwachte SAE is een effect dat niet wordt beschreven in de bijsluiter of dat qua aard of ernst niet overeen komt met de vermelding in de bijsluiter. SAE’s die optreden tijdens de behandeling tot en met 3 maanden na het einde van de behandeling moeten worden gemeld. Uitzonderingen: De volgende events hoeven binnen dit protocol niet als SAE gerapporteerd te worden: graad 1-4 mucositis / stomatitis graad 1-4 hematologische toxiciteit (neutropenie, anemie, thrombopenie) graad 1-4 neutropeen infectie / koorts graad 1-4 gastrointestinale toxiciteit (misselijkheid, braken, obstipatie, diarrhee) SAE rapportage Alle SAE’s dienen binnen 48 uur na bekendwording van het event te worden gefaxt naar het SKION Trialbureau middels een door de arts getekend ‘initial Serious Adverse Event’ CRF. Indien mogelijk wordt daarop een diagnose vermeldt in plaats van een lijst met symptomen. Het is belangrijk de melding niet uit te stellen wanneer nog niet alle gegevens compleet zijn. Aanvullingen kunnen op het follow-up formulier doorgegeven worden.

SKION Trialbureau fax nr. 070-3598718

De protocolvoorzitter of diens plaatsvervanger wordt binnen 24 uur op de hoogte gebracht door SKION. Deze zal beoordelen of, en zo ja welke vervolgacties nodig zijn Elke SAE moet worden gevolgd tot deze verdwenen of gestabiliseerd is en elke initiële melding moet zo spoedig mogelijk doch uiterlijk binnen 30 dagen nadat het SAE is verdwenen of gestabiliseerd gevolgd worden door een follow-up rapport.

Patienteninformatie voor ouder/voogd, Versie 1.1, 1-Dec-2009 45

SKION ALCL Recidief

APPENDIX 1 PATIËNTENINFORMATIEBRIEF

Patiënteninformatiebrief SKION ALCL-RECIDIEF

LANDELIJK PROTOCOL VOOR DE BEHANDELING VAN KINDEREN EN ADOLESCENTEN

MET EEN RECIDIEF/REFRACTAIR ANAPLASTISCH GROOTCELLIG LYMFOOM (SKION ALCL-RECIDIEF)

Informatie voor ouders/verzorgers Geachte mevrouw, heer, Inleiding Bij uw kind is een recidief/refracter anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) vastgesteld. U heeft samen met uw kind een gesprek met de behandelend arts gehad over de ziekte en de mogelijkheden voor behandeling van uw kind. In deze brief kunt u de informatie over de behandeling nog eens rustig nalezen, zodat u een weloverwogen beslissing kunt nemen. Waarom deze behandeling? Kinderen met recidief ALCL worden behandeld volgens het SKION protocol ALCL-Recidief. De SKION (Stichting KinderOncologie Nederland) is een landelijk samenwerkingsverband van alle Nederlandse kinderartsen en andere hulpverleners, die gespecialiseerd zijn in onderzoek en behandeling van kinderen met kanker of aandoeningen die kunnen leiden tot een vorm van kanker. De activiteiten van de SKION betreffen kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. De SKION is een door de zorgverzekeraars erkend instituut in de gezondheidszorg en stelt zich ten doel:

Optimale diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten met kanker en voorstadia daarvan

Bevordering van het wetenschappelijk onderzoek naar kanker op de kinderen adolescenten leeftijd

De SKION heeft een centraal bureau waar gegevens over de ziekte en behandeling van deze groep kinderen en adolescenten worden geregistreerd om zo de kwaliteit van de behandeling te kunnen controleren. Daarnaast verzamelt de SKION gegevens ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Dit protocol is een handboek voor de behandelend arts met richtlijnen voor behandeling. Wat houdt deze behandeling in? Kinderen en adolescenten met een recidief ALCL lymfoom worden behandeld met chemotherapie (medicijnen). De medicijnen worden via infuus en injecties gegeven volgens een kuurschema dat in het protocol beschreven is. Het protocol ‘SKION-ALCL-Recidief’ is gebaseerd op de resultaten van voorgaande nationale en internationale studies en onderzoeken. Deze resultaten en inzichten werden verwerkt en worden toegepast in dit protocol dat internationaal gebruikt wordt voor de behandeling van recidief/refractair ALCL. Dit protocol bevat geen randomisatie of experimentele medicijnen of procedures en kan beschouwd worden als de beste beschikbare behandeling van dit moment. Op basis van het tijdstip van het recidief en enkele biologische/klinische eigenschappen van het lymfoom zijn er vier behandelschema’s. U hoort van uw dokter met welk schema uw kind behandeld moet worden en wat dat precies inhoudt. Arm 1: voor patiënten wiens lymfoom een progressie (groei) toonde tijdens de eerste behandeling. Deze patiënten worden behandeld met intensieve chemotherapie bestaande uit twee kuren (ICM en


SKION ALCL Recidief

ICI). De behandeling wordt in principe afgesloten met hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie met stamcellen van een donor. Arm 2: voor patiënten met een recidief (terugkeer) van het lymfoom na het afsluiten van de initiële behandeling, waarbij de lymfoomcellen CD3 positief moeten zijn. Deze patiënten worden behandeld met een redelijk intensieve chemotherapie bestaande uit twee of drie kuren (2x CC en eventueel CVA). De behandeling wordt in principe afgesloten met hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie met eigen stamcellen of met die van een donor. Een en ander is afhankelijk van de beschikbaarheid van een goede stamceldonor. Arm 3: voor patiënten met een recidief (terugkeer) van het lymfoom na het afsluiten van de initiële behandeling, waarbij de lymfoomcellen CD3 negatief zijn en de terugkeer binnen 12 maanden na de initiële diagnose is opgetreden. Deze patiënten worden behandeld met een redelijk intensieve chemotherapie bestaande uit drie kuren (2x CC en CVA). De behandeling wordt in principe afgesloten met hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie met eigen stamcellen. Arm 4: voor patiënten met een recidief (terugkeer) van het lymfoom na het afsluiten van de initiële behandeling en later dan 12 maanden na de initiële diagnose, waarbij de lymfoomcellen CD3 negatief zijn, en de patiënt geen Vinblastine heeft gekregen in de eerste behandeling. Deze patiënten worden behandeld met Vinblastine gedurende 2 jaren. Na het stellen van de diagnose zal de chemotherapie zo snel mogelijk gestart worden om verdere tumorgroei tegen te gaan. Na iedere kuur zal bekeken worden of de behandeling voldoende aanslaat. Dat gebeurt doorgaans met lichamelijk en beeldvormend onderzoek. Soms zijn daar specifieke onderzoeken voor nodig zoals een beenmergpunctie en /of een lumbaal punctie (ruggenprik). De meeste chemotherapieschema’s in dit protocol zijn intensief tot zeer intensief en brengen risico’s van (ernstige) bijwerkingen met zich mee. De kans is dan ook groot dat uw kind langere tijd (enkele weken) in het ziekenhuis moet blijven. Gedurende de gehele behandeling moet u zich bewust zijn van een verhoogd risico op infecties en andere mogelijke bijwerkingen. Uw arts zal de mogelijke risico’s met u bespreken. Sommige bijwerkingen kunnen bestreden worden door het geven van andere medicijnen. Uw kind wordt nauwlettend gevolgd en gecontroleerd op bijwerkingen en daar waar nodig zal de behandeling aangepast worden. Enkele algemene bijwerkingen van de chemotherapie zijn: Misselijkheid en braken: dit is meestal goed onder controle te houden met medicijnen. Verminderde aanmaak van beenmerg/bloedcellen. Dit kan leiden tot bloedarmoede, infecties en

bloedingen. Uw kind moet mogelijk een bloed(plaatjes)-transfusie en/of antibiotica krijgen. Verlies van eetlust en een pijnlijke mond, waardoor ondersteuning van voeding noodzakelijk kan

zijn. Haarverlies De overige en meer specifieke bijwerkingen, indien van toepassing op uw kind, hoort u van de behandelende dokter van uw kind. Restmateriaal Overgebleven lichaamsmaterialen die tijdens de behandeling worden verzameld, worden gecodeerd opgeslagen. Het opgeslagen lichaamsmateriaal kan dan eventueel in een later stadium worden gebruikt voor onderzoek met als doelstelling de toekomstige behandeling van kinderen met recidief ALCL verder te verbeteren. Toestemming Voordat we met de behandeling beginnen vragen wij uw toestemming om de gegevens over het verloop van de behandeling en het opgeslagen restmateriaal te mogen gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. Het behandelteam van de afdeling kinderoncologie begeleidt u en uw kind gedurende de behandeling zo goed mogelijk. Dit team is multidisciplinair samengesteld en bestaat onder meer uit


SKION ALCL Recidief

gespecialiseerde artsen, verpleegkundigen en een psycholoog. Het behandelteam ziet nauwlettend toe op de belasting die de behandeling voor kinderen en ouders met zich meebrengt. Als u besluit niet aan de gegevensverzameling en het bewaren van restmateriaal mee te doen, dan is dat niet van invloed op de behandeling die uw kind krijgt. De behandeling gaat dan op dezelfde manier door, want dit is de standaard behandeling van dit moment voor kinderen met recidief ALCL. U krijgt voldoende tijd om hierover na te denken en u kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. Verantwoording en vertrouwelijkheid In het kader van dit behandelprotocol verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Alle gegevens van uw kind zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Inzage in de oorspronkelijke medische dossiers is slechts voorbehouden aan daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde medewerkers van het trialbureau van SKION. Ook is het mogelijk dat medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid en leden van de Medisch Ethische Toetsings Commissie inzage krijgen. Dit kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van onderzoek na te gaan. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van SKION. Alle medische gegevens en lichaamsmaterialen die worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Persoonsgegevens (zoals naam en adres) worden niet gebruikt in documentatie, rapporten of publicaties over het onderzoek. De uiteindelijke resultaten van onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Ook zal uw huisarts van de behandeling op de hoogte worden gebracht. Wanneer dat voor u een probleem is kunt u dat ter sprake brengen met uw behandelend kinderarts-oncoloog/hematoloog. Overige rechten U hebt voorafgaand aan en tijdens de behandeling recht op tijdige en volledige informatie zodat u goed kunt beslissen of uw kind aan het behandelprotocol deelneemt (of blijft deelnemen). U beslist zelf over deelname van uw kind aan het behandelprotocol. Vragen, klachten Als u vragen of opmerkingen heeft kunt u contact opnemen met uw behandelende arts. Mocht u klachten hebben over de gang van zaken, maak deze dan ook kenbaar aan uw arts. U kunt deze ook melden bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis. Na ondertekening zal u een kopie van het ondertekende Toestemmingsformulier worden meegegeven.

Toestemmingsformulier ouder/voogd Versie 1.1, 1-Dec-2009 48

SKION ALCL Recidief

Toestemmingsformulier SKION ALCL-Recidief

LANDELIJK PROTOCOL VOOR DE BEHANDELING VAN KINDEREN EN ADOLESCENTEN MET EEN RECIDIEF/REFRACTAIR ANAPLASTISCH GROOTCELLIG LYMFOOM

Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te

stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de behandelend arts op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe

informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan de gegevensverzameling geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde

verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling van mijn kind of de relatie met de behandelend arts.

Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na de behandeling inzage kunnen hebben in het medisch dossier van mijn kind.

Ik ben ervan op de hoogte dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over de behandeling. Ik geef wel / geen * toestemming dat gegevens van mijn kind worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming dat het overgebleven lichaamsmateriaal dat van mijn kind is opgeslagen kan worden gebruikt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: ………………………………… Geboortedatum: ___ / ___ / ______

Naam ouder/voogd Handtekening Datum

..……………..……………… ………..……………. ___ / ___ / ______ Naam ouder/voogd Handtekening Datum (indien van toepassing)

..……………..……………… ………..……………. ___ / ___ / ______ Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het protocol inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens.

Naam arts Handtekening Datum

..……………..……………… ………..……………. ___ / ___ / ______

Na ondertekening zal u een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven.

* doorhalen wat niet van toepassing is.

Patienteninformatie voor patient, Versie 1.1, 1-Dec-2009 49

SKION ALCL Recidief

Patiënteninformatiebrief SKION ALCL-RECIDIEF


(SKION ALCL-RECIDIEF)

Informatie voor kinderen vanaf 12 jaar Geachte patiënt(e), Inleiding Bij jou is een recidief/refractair anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) vastgesteld. Dit is kanker in je lymfeklieren doordat je witte bloedcellen zich te snel zijn gaan vermenigvuldigen. Je hebt samen met je ouders een gesprek met de behandelend arts gehad over de ziekte en de mogelijkheden voor behandeling. In deze brief kun je de informatie over de behandeling nog eens rustig nalezen, zodat je een weloverwogen beslissing kunt nemen. Waarom deze behandeling? Kinderen met recidief ALCL worden behandeld volgens de SKION protocol ALCL-Recidief. De SKION (Stichting KinderOncologie Nederland) is een landelijk samenwerkingsverband van alle Nederlandse kinderartsen en andere hulpverleners, die gespecialiseerd zijn in onderzoek en behandeling van kinderen met kanker of aandoeningen die kunnen leiden tot een vorm van kanker. De SKION heeft een centraal bureau waar gegevens over de ziekte en behandeling van deze groep kinderen wordt geregistreerd om zo de kwaliteit van de behandeling te kunnen controleren. Daarnaast verzamelt de SKION gegevens ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Dit protocol is een handboek voor de behandelend arts met richtlijnen voor behandeling. Wat houdt deze behandeling in? Kinderen en adolescenten met een recidief ALCL worden behandeld met chemotherapie (medicijnen). De medicijnen worden via infuus en injecties gegeven volgens een kuurschema dat in het protocol beschreven is. Het protocol ‘SKION-ALCL-Recidief’ is gebaseerd op de resultaten van voorgaande nationale en internationale studies en onderzoeken. Deze resultaten en inzichten werden verwerkt en worden toegepast in dit protocol dat internationaal gebruikt wordt voor de behandeling van recidief ALCL. Dit protocol bevat geen randomisatie of experimentele medicijnen of procedures en kan beschouwd worden als de beste beschikbare behandeling van dit moment. Op basis van het tijdstip van het recidief en enkele biologische/klinische eigenschappen van het lymfoom zijn er vier behandelschema’s. Je hoort van je dokter met welk schema je behandeld moet worden en wat dat precies inhoudt. Arm 1: voor patiënten wiens lymfoom een progressie (groei) toonde tijden de eerste behandeling. Deze patiënten worden behandeld met intensieve chemotherapie bestaande uit twee kuren (ICM en ICI). De behandeling wordt in principe afgesloten met hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie met stamcellen van een donor. Arm 2: voor patiënten met een recidief van het lymfoom na het afsluiten van de initiële behandeling, waarbij de lymfoomcellen CD3 positief moeten zijn. Deze patiënten worden behandeld met een redelijk intensieve chemotherapie bestaande uit twee of drie kuren (2x CC en eventueel CVA). De behandeling wordt in principe afgesloten met hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie met eigen stamcellen


SKION ALCL Recidief

of met die van een donor. Een en ander is afhankelijk van de beschikbaarheid van een goede stamceldonor. Arm 3: voor patiënten met een recidief van het lymfoom na het afsluiten van de initiële behandeling, waarbij de lymfoomcellen CD3 negatief zijn en de terugkeer binnen 12 maanden na de initiële diagnose is opgetreden. Deze kinderen worden behandeld met een redelijk intensieve chemotherapie bestaande uit drie kuren (2x CC en CVA). De behandeling wordt in principe afgesloten met hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie met eigen stamcellen. Arm 4: voor patiënten met een recidief (terugkeer) van het lymfoom na het afsluiten van de initiële behandeling en later dan 12 maanden na de initiële diagnose, waarbij de lymfoomcellen CD3 negatief zijn, en de patiënt geen Vinblastine heeft gekregen in de eerste behandeling. Deze patiënten worden behandeld met Vinblastine gedurende 2 jaren. Na het stellen van de diagnose zal de chemotherapie zo snel mogelijk gestart worden om verdere tumorgroei tegen te gaan. Na iedere kuur zal bekeken worden of de behandeling voldoende aanslaat. Dat gebeurt doorgaans met lichamelijk en beeldvormend onderzoek. Soms zijn er daar specifieke onderzoeken voor nodig zoals een beenmergpunctie en /of een lumbaal punctie (ruggenprik). De chemotherapieschema’s in dit protocol zijn intensief en brengen risico’s van (ernstige) bijwerkingen mee. Je moet hiervoor meestal langere tijd (enkele weken) in het ziekenhuis blijven. Gedurende de hele behandeling heb je een verhoogd risico op infecties en kun je last krijgen van andere mogelijke bijwerkingen. Je arts zal de mogelijke risico’s met je bespreken. Sommige bijwerkingen kunnen bestreden worden door het geven van andere medicijnen. Je arts zal je bijwerkingen goed in de gaten houden en zal daar waar nodig de behandeling aanpassen. Enkele algemene bijwerkingen van de chemotherapie zijn: Misselijkheid en braken: dit is meestal goed onder controle te houden met medicijnen. Verminderde aanmaak van beenmerg/bloedcellen. Dit kan leiden tot bloedarmoede, infecties en

bloedingen. Hiervoor krijg je mogelijk een bloed(plaatjes)-transfusie en/of antibiotica. Verlies van eetlust en een pijnlijke mond, waardoor ondersteuning van voeding noodzakelijk kan zijn. Haarverlies Je dokter zal je meer vertellen over andere en meer specifieke bijwerkingen, als die op jou van toepassing zijn. Restmateriaal Overgebleven lichaamsmaterialen die tijdens de behandeling worden verzameld, worden gecodeerd opgeslagen. Het opgeslagen lichaamsmateriaal kan dan eventueel later worden gebruikt voor onderzoek met als doel de toekomstige behandeling van kinderen met recidief ALCL verder te verbeteren. Toestemming Voordat we met de behandeling beginnen vragen we je toestemming om de gegevens over het verloop van de behandeling en het opgeslagen restmateriaal te mogen gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je toestemming geeft. Zowel jij als je ouders - verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders - verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts.

Het behandelteam van de afdeling kinderoncologie begeleidt jou en je ouders tijdens de behandeling zo goed mogelijk. In dit team zitten meerdere mensen. Het bestaat onder meer uit gespecialiseerde artsen, verpleegkundigen en een psycholoog. Het behandelteam ziet nauwlettend toe op de belasting die de


SKION ALCL Recidief

behandeling voor jou met zich meebrengt. Als je besluit niet aan de gegevensverzameling en het bewaren van restmateriaal mee te doen, dan is dat niet van invloed op de behandeling die je krijgt. De behandeling gaat dan op dezelfde manier door, want dit is de standaard behandeling van dit moment voor kinderen met recidief ALCL. Je krijgt voldoende tijd om hierover na te denken en je kunt altijd om extra informatie vragen of op je beslissing terugkomen. Verantwoording en vertrouwelijkheid In het kader van dit behandelprotocol verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Al je gegevens zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Inzage in de oorspronkelijke medische dossiers is slechts voorbehouden aan daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde medewerkers van het trialbureau van SKION. Ook is het mogelijk dat medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid en leden van de Medisch Ethische Toetsings Commissie inzage krijgen. Dit kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van onderzoek na te gaan. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van SKION. Alle medische gegevens en lichaamsmaterialen die worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Persoonsgegevens (zoals naam en adres) worden niet gebruikt in documentatie, rapporten of publicaties over het onderzoek. De uiteindelijke resultaten van onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Ook zal je huisarts van de behandeling op de hoogte worden gebracht. Wanneer dat voor jou een probleem is kun je dat ter sprake brengen met uw behandelend kinderarts-oncoloog/hematoloog. Overige rechten Jij hebt voorafgaand aan en tijdens de behandeling recht op tijdige en volledige informatie zodat je goed kunt beslissen of je aan het behandelprotocol deelneemt (of blijft deelnemen). Jij beslist zelf met je ouders/verzorgers over deelname aan het behandelprotocol. Vragen, klachten Als je vragen of opmerkingen hebt kun je die altijd stellen aan je dokter. Mocht je klachten hebben over de gang van zaken, laat dit dan ook weten aan je dokter. Je kunt deze ook melden bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis. Als je het ondertekend hebt krijg je voor jezelf een kopie van het ondertekende Toestemmingsformulier.

Toestemmingsformulier patient, Versie 1.1, 1-Dec-2009 52

SKION ALCL Recidief

Toestemmingsformulier SKION ALCL-Recidief


Toestemmingsformulier kinderen vanaf 12 jaar

Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te

stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door mijn arts op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie

beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan de gegevensverzameling geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde

verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling of de relatie met de behandelend arts.

Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na de behandeling inzage kunnen hebben in mijn medisch dossier.

Ik ben ervan op de hoogte dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over de behandeling. Ik geef wel / geen * toestemming dat mijn gegevens worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming dat overgebleven lichaamsmateriaal dat van mij is opgeslagen kan worden gebruikt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: ………………………………… Geboortedatum: ___ / ___ / ______ Naam ouder/voogd Handtekening Datum ..……………..……………… ………..……………. ___ / ___ / ______ Naam ouder/voogd Handtekening Datum (indien van toepassing)

..……………..……………… ………..……………. ___ / ___ / ______ Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het protocol inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam arts Handtekening Datum ..……………..……………… ………..……………. ___ / ___ / ______ Na ondertekening zal je een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven.

* doorhalen wat niet van toepassing is.

SKION-ALCL-Recidief

53

APPENDIX 2 ‘SHIPPING FORM’ CENTRALE PATHOLOGISCHE REVIEW

SKION-ALCL-Recidief · BB (Dexa, MTX, Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicine, triple drug i.t....

Documents

Transcript of SKION-ALCL-Recidief · BB (Dexa, MTX, Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicine, triple drug i.t....