Praktische keuzecriteria

Casuïstiek

23

ilepsieUPE P

date

E p i l E p s i E U p d a t E - n U m m E r 1 2 - j a a r g a n g 3 - d E c E m b E r 2 0 0 7

Over de auteur4

P

P

P

Praktische keuzecriteria voor anti-epileptica

E p i l E p s i E U p d a t E - U i t g a v E v a n

Decennialang was het arsenaal aan anti-

epilep tica vrij beperkt : men kon kiezen uit car-

bamazepine, valproaat, fenytoïne, fenobarbital,

primidon, clonazepam en clobazam. Het gebruik

van de twee laatstgenoemde middelen kan wor-

den beperkt door het optreden van tolerantie.

Verder kan langdurig gebruik van sommige van

de andere middelen leiden tot bijwerkingen als

tandvleeshyperplasie of contracturen.

De laatste 20 jaar is er echter een achttal

nieuwe anti-epileptica geregistreerd waarvan

er zes relatief breed kunnen worden gebruikt

(gabapentine, lamotrigine, levetiracetam,

oxcarbazepine, pregabaline en topiramaat).

Deze nieuwe middelen, en dan met name lamotrigine en oxcar-bazepine, zijn in een aantal vergelijkende studies bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde epilepsie vergeleken met conven-tionele anti-epileptica. In deze studies lijken de voordelen van de nieuwe middelen met name te liggen op het gebied van bijwerkingen. Er zijn echter weinig studies waarin de werkzaam-heid van de verschillende anti-epileptica in latere fases van de behandeling werd vergeleken. Bij vergelijkbare effectiviteit of bij het ontbreken van gegevens over verschillen in effectiviteit kan men gebruik maken van andere gegevens om tot een keuze te komen uit de verschillende anti-epileptica. Hierbij zijn niet alleen de individuele eigenschap-pen van de verschillende middelen van belang, maar ook patiëntfactoren zoals het type epilepsie, de leeftijd, het geslacht, de gevoeligheid voor bepaalde bijwerkingen en de co-medicatie. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de verschillende

E PUP

selectiecriteria en in tabel 1 staat belangrijke infor-matie per middel samengevat.

1. Waar start men mee bij een patiënt met nieuw gediagnosticeerde epilep-sie? Vorig jaar werden door de Nederlandse Vereniging van Neurologie vier anti-epileptica als eerstelijns middelen voor lokalisatiegebonden epi-lepsie (carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine en valproaat) en twee anti-epileptica voor gege-neraliseerde epilepsie (lamotrigine en valproaat) aangewezen (1). Ongeveer vijftig procent van de patiënten met gediagnosticeerde epilepsie wordt aanvalsvrij op het eerste middel (2). De keuze tus-sen de eerstelijns middelen wordt vaak bepaald door patiëntfactoren zoals leeftijd, geslacht en eventuele co-medicatie. Zo is lamotrigine een geschikt middel voor oudere patiënten vanwege het gunstige bijwerkingenprofiel (3).

2. Wat geeft men als een patiënt niet aanvalsvrij wordt op het eerste middel?Een patiënt krijgt vervolgens een ander eerstelijns of tweedelijns middel (in eerste instantie toege-voegd aan het eerste middel en bij goed effect wordt gestreefd naar monotherapie met het toege-

Lokalisatie gebonden Idiopatische gegeneraliseerde epilepsie Voornaamste bijwerkingen naast gebruikelijke Farmaco-kinetiek Contra-indicaties Overwegingen epilepsie CZS-bijwerkingen Carbama- 1e lijns 2e lijns voor tonisch-clonische, tonische, Huiduitslag, slaperigheid, hyponatriëmie, beenmerg- Induceert cytochroom P450; Absoluut: atrioventriculair blok; acute intermitterende Frequente farmacokinetische interacties met andere middelen; zepine clonische aanvallen suppressie (zeldzaam) metabolisme door CYP3A4 porfyrie. Relatief: leverfunctiestoornissen; medicatie die kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen tot hyponatriëmie leidt; beenmergdepressie in anamnese Clobazam 2e lijns 2e lijns middel voor alle aanvalstypes Tolerantievorming, ademhalingsdepressie bij zeer Weinig interacties Overgevoeligheid voor benzodiazepinen, ernstige lever- Vanwege tolerantievorming bij voorkeur gebruiken voor coupe- hoge doses functiestoornissen Relatief: myasthenia gravis ren aanvalsexcerbatiesClonazepam Status epilepticus; coupe- Couperen aanvalsseries/langdurige aanvallen/; Tolerantievorming, sedatie, ademhalingsdepressie bij zeer hoge Weinig interacties Overgevoeligheid voor benzodiazepinen, ernstige lever- Vanwege tolerantievorming bij voorkeur gebruiken voor coupe- ren aanvals exacerbatie 2e lijns middel voor alle aanvalstypes doses functie stoornissen Relatief: myasthenia gravis ren aanvalsexacerbaties Ethosuximide Geen indicatie 2e lijns voor absences of myoclonieën Gastro-intestinale bij werkingen, psychoses (zeldzaam) Geeft geen enzyminductie en is niet Relatief: leverfunctiestoornis Geen werkzaamheid voor tonisch-clonische aanvallen gebonden aan eiwitFenobarbital/ 3e lijns 3e lijns voor tonisch-clonische, tonische, Sedatie, chronische toxiciteit (contracturen) Induceert cytochroom P450; metabolisme Ernstige respiratoire of nierinsufficiëntie. Relatief: ouderen Vanwege bijwerkingen geen populair middel primidon clonische aanvallen door CYP2C9 i.v.m sedatie en cognitieve effecten; leverfunctiestoornis Fenytoine 2e lijns Geen indicatie Sedatie, chronische toxiciteit (hirsutisme, tandvleeshyperplasie, Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: ouderen i.v.m sedatie en cognitieve effecten; Vanwege bijwerkingen geen populair middel; kan absence-aan- polyneuropathie) leverfunctiestoornis vallen en myoclonieen doen toenemenGabapentine 2e lijns Geen indicatie Misselijkheid, gewichtstoename Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: nierfunctie-stoornissen Lange titratie-tijd. 3x daags doseren.Lamotrigine 1e lijns Monotherapie of add-on Huiduitslag; slapeloosheid t½ is zeer afhankelijk van co-medicatie Relatief: lever- en nierfunctie-stoornissen Lange titratie-tijd. Goed verdragen.Levetiracetam 2e lijns 2e lijns Moeheid, psychiatrische effecten (prikkelbaarheid, somberheid) Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: psychiatrische voorgeschiedenis; nierfunctie- Om bijwerkingen te voorkomen (bijvoorbeeld psychiatrische) stoornissen langzamer titreren dan in bijsluiterOxcarba- 1e lijns Tonisch-clonische aanvallen Huiduitslag (minder vaak dan bij CBZ en in 25% kruisreactie); Geeft enige enzym-inductie Relatief: patiënten met zoutbeperkt dieet of met medicatie Even werkzaam als CBZ en bij hogere doseringen beter verdragen;zepine hyponatriëmie (vaker dan bij CBZ) die hyponatriëmie kan geven (lithium, diuretica), kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen nierfunctie-stoornissenPregabaline 2e lijns Geen indicatie Misselijkheid, gewichtstoename Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: nierfunctie-stoornissen 2x daags doserenTopiramaat 2e lijns 2e lijns voor tonisch-clonische aanvallen; Paresthesieën; gewichtsverlies; cognitieve effecten; psychiatrische Geeft enige enzym-inductie Psychiatrische voorgeschiedenis; nierstenen in anamnese Lange titratie-tijd. Vrij veel neurotoxische bijwerkingen myoclonieën effecten of nierfunctiestoornissenValproaat 1e lijns 1e lijns Tremor, eetlustvermeerdering, haaruitval; hepatotoxiciteit (zelden) Inhibeert CYP2C9 en hydroxylases Lever- of pancreas-aandoeningen. Relatief: kinderen onder Minder geschikt voor jonge vrouwen (casus 2) 2 jaar (m.n. bij combinatietherapie)

Tabel 1. Praktische keuzecriteria

UI

ST

IE

K

voegde middel). De percentages aanvalsvrijheid na toevoeging van een tweede middel, in mono-therapie of als add-on middel, komen uit twee grote onderzoeken uit op ongeveer 15% (4,5). Voor wat betreft de nieuwe anti-epileptica, lijkt de effectiviteit van lamotrigine en levetiracetam hoger dan dat van de andere middelen. Het is dan ook verstandig de eerstgenoemde middelen vroeg in te zetten. De laatste jaren worden er steeds meer case reports en onderzoeken gepubliceerd waarin wordt beschreven dat er met bepaalde specifieke combinaties goede resultaten bereikt kunnen worden (6). Het bekendste voorbeeld hiervan is de combinatie van LTG met valproaat (VPA), die effec-tief is voor verschillende aanvalstypes. De kansen op succes zijn bijvoorbeeld minder met de com-binatie van LTG met carbamazepine (CBZ), mede omdat deze combinatie de kans op bijwerkingen verhoogt (7,8). Het ligt voor de hand dat het ook bij sequentiële monotherapie het te kiezen tweede middel afhangt van het eerst gebruikte middel, maar hier is nog niet op systematische wijze naar gekeken.

3. Welke rol spelen mogelijke bijwerkin-gen bij het maken van een keuze?Bepaalde bijwerkingen, zoals duizeligheid, dubbel-zien en coördinatieproblemen worden bij de mees-te middelen gezien, meestal bij hoge doseringen. Verder heeft elk middel een eigen bijwerkingenpro-fiel (zie tabel). Patiënten die reeds een huiduitslag hebben gehad door een van de anti-epileptica die huiduitslag kunnen geven (carbamazepine, fenytoi-

v e r d e r m e t e p i l e p s i e

Casus 1Een man van 65 jaar krijgt een jaar na een ischemisch CVA een eerste epileptische aanval. Vanwege het feit dat er een aanwijsbare oorzaak voor de aanval is en omdat de kans op recidiefinsulten groot is, wordt bij een dergelijke voorgeschiedenis afgeweken van de regel dat men pas start met anti-epileptica na twee aanvallen op relatief korte termijn. Aangezien het een lokalisatiegebonden epilepsie betreft, heeft men de keuze uit vier eerstelijns middelen (zie tekst). Carbamazepine en oxcarbazepine zijn enzyminduceerders, wat dus interacties met andere geneesmiddelen kan geven en kunnen gepaard gaan met hyponatrië-mie. Het meest voor de hand ligt dus om valproaat of lamotrigine te geven, waarbij moet worden aangetekend dat uit meerdere onderzoe-ken is gebleken dat het laatstgenoemde middel goed wordt verdragen door oudere patiënten.

Casus 2Een vrouw van 20 jaar krijgt last van complex partiële aanvallen. Er wordt besloten te starten met anti- epileptica. Valproaat is geen aantrek-kelijke keuze, omdat het waarschijnlijk de kans verhoogt op het poly-cysteus ovariumsyndroom en omdat het gepaard gaat met een relatief hoog risico op teratogene effecten. Carbamazepine en oxcarbazepine zijn enzyminduceerders en kunnen hierom een interactie geven met orale anticonceptiva. Vaak wordt tussentijds bloedverlies gebruikt als graadmeter voor de betrouwbaarheid van de anticonceptie, maar dit is een teken van een te laag oestrogeengehalte terwijl de progestagenen zorgen voor het anticonceptief effect (12). Het is recent duidelijk gewor-den dat de bloedspiegels van lamotrigine significant worden beïnvloed door orale anticonceptiva, waardoor dus schommelingen ontstaan tussen de stopweek en de pilweken. De teratogene effecten van carba-mazepine en lamotrigine zijn relatief beperkt (13), dus de keuze moet waarschijnlijk vallen op een van deze twee middelen. Hierbij geldt voor beide middelen dat overwogen moet worden om over te gaan op een andere vorm van anticonceptie dan orale anticonceptiva.

Casuïstiek

Lokalisatie gebonden Idiopatische gegeneraliseerde epilepsie Voornaamste bijwerkingen naast gebruikelijke Farmaco-kinetiek Contra-indicaties Overwegingen epilepsie CZS-bijwerkingen Carbama- 1e lijns 2e lijns voor tonisch-clonische, tonische, Huiduitslag, slaperigheid, hyponatriëmie, beenmerg- Induceert cytochroom P450; Absoluut: atrioventriculair blok; acute intermitterende Frequente farmacokinetische interacties met andere middelen; zepine clonische aanvallen suppressie (zeldzaam) metabolisme door CYP3A4 porfyrie. Relatief: leverfunctiestoornissen; medicatie die kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen tot hyponatriëmie leidt; beenmergdepressie in anamnese Clobazam 2e lijns 2e lijns middel voor alle aanvalstypes Tolerantievorming, ademhalingsdepressie bij zeer Weinig interacties Overgevoeligheid voor benzodiazepinen, ernstige lever- Vanwege tolerantievorming bij voorkeur gebruiken voor coupe- hoge doses functiestoornissen Relatief: myasthenia gravis ren aanvalsexcerbatiesClonazepam Status epilepticus; coupe- Couperen aanvalsseries/langdurige aanvallen/; Tolerantievorming, sedatie, ademhalingsdepressie bij zeer hoge Weinig interacties Overgevoeligheid voor benzodiazepinen, ernstige lever- Vanwege tolerantievorming bij voorkeur gebruiken voor coupe- ren aanvals exacerbatie 2e lijns middel voor alle aanvalstypes doses functie stoornissen Relatief: myasthenia gravis ren aanvalsexacerbaties Ethosuximide Geen indicatie 2e lijns voor absences of myoclonieën Gastro-intestinale bij werkingen, psychoses (zeldzaam) Geeft geen enzyminductie en is niet Relatief: leverfunctiestoornis Geen werkzaamheid voor tonisch-clonische aanvallen gebonden aan eiwitFenobarbital/ 3e lijns 3e lijns voor tonisch-clonische, tonische, Sedatie, chronische toxiciteit (contracturen) Induceert cytochroom P450; metabolisme Ernstige respiratoire of nierinsufficiëntie. Relatief: ouderen Vanwege bijwerkingen geen populair middel primidon clonische aanvallen door CYP2C9 i.v.m sedatie en cognitieve effecten; leverfunctiestoornis Fenytoine 2e lijns Geen indicatie Sedatie, chronische toxiciteit (hirsutisme, tandvleeshyperplasie, Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: ouderen i.v.m sedatie en cognitieve effecten; Vanwege bijwerkingen geen populair middel; kan absence-aan- polyneuropathie) leverfunctiestoornis vallen en myoclonieen doen toenemenGabapentine 2e lijns Geen indicatie Misselijkheid, gewichtstoename Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: nierfunctie-stoornissen Lange titratie-tijd. 3x daags doseren.Lamotrigine 1e lijns Monotherapie of add-on Huiduitslag; slapeloosheid t½ is zeer afhankelijk van co-medicatie Relatief: lever- en nierfunctie-stoornissen Lange titratie-tijd. Goed verdragen.Levetiracetam 2e lijns 2e lijns Moeheid, psychiatrische effecten (prikkelbaarheid, somberheid) Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: psychiatrische voorgeschiedenis; nierfunctie- Om bijwerkingen te voorkomen (bijvoorbeeld psychiatrische) stoornissen langzamer titreren dan in bijsluiterOxcarba- 1e lijns Tonisch-clonische aanvallen Huiduitslag (minder vaak dan bij CBZ en in 25% kruisreactie); Geeft enige enzym-inductie Relatief: patiënten met zoutbeperkt dieet of met medicatie Even werkzaam als CBZ en bij hogere doseringen beter verdragen;zepine hyponatriëmie (vaker dan bij CBZ) die hyponatriëmie kan geven (lithium, diuretica), kan absence-aanvallen en myoclonieen doen toenemen nierfunctie-stoornissenPregabaline 2e lijns Geen indicatie Misselijkheid, gewichtstoename Geen beinvloeding door andere middelen Relatief: nierfunctie-stoornissen 2x daags doserenTopiramaat 2e lijns 2e lijns voor tonisch-clonische aanvallen; Paresthesieën; gewichtsverlies; cognitieve effecten; psychiatrische Geeft enige enzym-inductie Psychiatrische voorgeschiedenis; nierstenen in anamnese Lange titratie-tijd. Vrij veel neurotoxische bijwerkingen myoclonieën effecten of nierfunctiestoornissenValproaat 1e lijns 1e lijns Tremor, eetlustvermeerdering, haaruitval; hepatotoxiciteit (zelden) Inhibeert CYP2C9 en hydroxylases Lever- of pancreas-aandoeningen. Relatief: kinderen onder Minder geschikt voor jonge vrouwen (casus 2) 2 jaar (m.n. bij combinatietherapie)

Tabel 1. Praktische keuzecriteria

C.L.P. Deckers is arts en gepromoveerd op het gebied van de medicamenteuze behandeling van epilepsie. Hij is werk-zaam op de polikliniek Zwolle en op de kinderafdeling van SEIN Zwolle. Verder doet hij onderzoek naar verschillende aspecten van de behandeling met anti-epileptica.

Over de auteur

CA

SU

ÏST

IEK

E p i l E p s i E U p d a t E - U i t g a v E v a n E PUP

Referenties1. Nederlandse Vereniging voor Neurologie (2006). Richtlijnen diag-

nostiek en behandeling van Epilepsie.2. Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic drug.

Epilepsia 2001;42:1255-60.3. Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF et al. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005;64:1868-73.4. Kwan P, Brodie MJ (2000). Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 9:464-8. 5. Beghi E, Gatti G, Tonin i C et al. (2003). Adjunctive therapy versus

alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res 57:1-13.

6. Deckers CL, Czuczwar SJ, Hekster YA et al. (2000). Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia 41:1364-1374.

7. Besag FM, Berry DJ, Pool F, Newbery JE, Subel B (1998). Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction? Epilepsia 39:183-7.

8. Wong IC, Mawer GE, Sander JW, Lhatoo SD (2001). A pharma-coepidemiologic study of factors influencing the outcome of treat-ment with lamotrigine in chronic epilepsy. Epilepsia 42:1354-8.

9. Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, Koyfman S, Salas-Humara C, Bazil CW, Resor SR Jr, Hirsch LJ. Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs. Neurology. 2007;68:1701-9.

10. Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychia-tric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology. 1999;53(5 Suppl 2):S53-67.

11. Bauer J, Isojärvi JI, Herzog AG et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evaluation and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:121-5.12. Thorneycroft I, Klein P, Simon J. The impact of antiepileptic drug therapy on steroidal contraceptive efficacy. Epilepsy Behav

2006;9:31-9.13. Morrow J, Russell A, Guthrie E, Parsons L, Robertson I, Waddell R,

Irwin B, McGivern RC, Morrison PJ, Craig J. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006: 77:193-8.

ne, lamotrigine en oxcarbazepine), hebben een hoger risico om een huiduitslag te krijgen wanneer een ander van deze middelen wordt ingezet (9). Wat betreft cognitieve effecten, lijkt TPM min-der gunstig te scoren dan de andere nieuwe anti-epileptica. Het gebruik van levetiracetam en topiramaat kan aanleiding geven tot psychiatrische bijwerkingen. Een lage startdosis en een lang-zame titratie zijn factoren die de kans hierop doen verminderen. Ketter et al. hebben gepostuleerd dat de stimulerende of seda-tieve eigenschappen van een middel ook de keuze kunnen bepa-len: bij een overactieve patiënt geeft men eerder een middel dat slaperig kan maken (zoals CBZ of OXC) en bij een ‘te weinig actieve’ patiënt een “activerend” middel (zoals LTG) (10).

4. Welke anti-epileptica verdienen de voorkeur bij vrouwen in de vruchtbare periode?Hierbij spelen meerdere factoren een rol: interacties met orale anticonceptiva, effecten op menstruele cyclus en teratogene effecten. Enzyminducerende middelen verkorten de halfwaarde-tijd van orale anticonceptiva. Gebruik van bepaalde anti-epilepti-ca kan gepaard gaan met amenorroe (bijvoorbeeld op basis van polycysteus ovariumsyndroom) (11). Verder zijn er verschillen tussen de verschillende anti-epileptica voor wat betreft de kans op congenitale malformaties bij gebruik tijdens de zwanger-schap, waarbij valproaat de grootste boosdoener lijkt. Over de teratogene effecten van de meeste nieuwe anti-epileptica zijn helaas nog weinig gegevens. Hierom is registratie van de uitkomst van zwangerschappen bij vrouwen die anti-epileptica gebruiken bij Eurap zeer aan te bevelen.

ConclusieGezien de komst van het grote aantal nieuwe middelen, is er dringend behoefte aan studies waarin de effecten van de anti-epileptica worden vergeleken na falen van het eerste of tweede middel. Ook zijn meer studies naar de effecten van specifieke combinaties van anti-epileptica gewenst. Toch kunnen de hier beschreven gegevens de behandelaar helpen een keuze te maken tussen de nieuwe anti-epileptica. Hierbij zal men reke-ning moeten houden met de eigenschappen van de individuele patiënt en van de specifieke middelen.

C o l o f o nEpilepsie Update wordt mede mogelijk gemaakt door:

Epilepsie Update is een uitgave van epilepsiecentrum SEIN en ver-schijnt circa vijf keer per jaar. Heeft u vragen of suggesties? Laat het weten via de afdeling Communicatie, tel. 023 - 5588 445 of mail naar lmacdonald@sein.nl of kijk op www.sein.nl