Chemical Exposure Assessment

Locatie Zeist

Utrechtseweg 48

Postbus 360

3700 AJ Zeist

www.tno.nl

T 030 694 41 44

F 030 695 72 24

infofood@voeding.tno.nl

TNO-rapport

V5449 |

Schatten en beperken van blootstelling tijdens

kleinschalige bereidingen van geneesmiddelen

Datum 16 oktober 2003

Auteurs E.L.J.P. Tielemans, M.G. Gerritsen-Ebben

Opdrachtgever Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apotheken

Projectnummer TNO 47089

Studiecode TNO

Studiecode opdrachtgever

Status

Vorige versies

Aantal pagina's

Aantal tabellen

Aantal figuren

Aantal bijlagen

Aantal appendices

Alle rechten voorbehouden.

Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd en/of openbaar gemaakt door middel van

druk, foto-kopie, microfilm of op welke andere wijze dan ook, zonder voorafgaande

toestemming van TNO.

Indien dit rapport in opdracht werd uitgebracht, wordt voor de rechten en verplichtingen van

opdrachtgever en opdrachtnemer verwezen naar de Algemene Voorwaarden voor onder-

zoeksopdrachten aan TNO, dan wel de betreffende terzake tussen de partijen gesloten

overeenkomst.

Het ter inzage geven van het TNO-rapport aan direct belang-hebbenden is toegestaan.

© 2003 TNO

TNO-rapport | V5449 | 2 / 20

Inhoudsopgave

1 Inleiding — 3

2 Opstellen van blootstellingsindices — 4

3 De beslisboom — 7 3.1 Uitgangspunten van de beslisboom — 7

4 De arbeidshygiënische strategie — 15 4.1 Relatie tussen de structuur van de beslisboom en de arbeidshygiënische strategie — 15 4.2 Persoonlijke beschermingsmiddelen — 16

5 Discussie: validatie van de beslisboom — 17

6 Referenties — 18

7 Ondertekening — 20

TNO-rapport | V5449 | 3 / 20

1 Inleiding

Bij het bereiden van geneesmiddelen is het uiteraard van belang dat de risico’s die de

bereider kan lopen worden beperkt. Over de blootstellingniveaus en hieraan

gerelateerde risico’s is echter zeer weinig bekend. Eventuele gezondheidsrisico’s

kunnen optreden door het inademen van farmaca of hulpstoffen die als stofdeeltjes of

vloeistofdruppels (aërosolen) in de lucht terechtkomen, door het inslikken (met name

als gevolg van onvoldoende hygiëne) of opname via de huid doordat stof op de huid

komt of door aanraking van met geneesmiddel besmette voorwerpen of oppervlakken.

Door de sterk variërende werkzaamheden en het gebruik van uiteenlopende middelen, is

het niet eenvoudig een betrouwbare evaluatie en beheersing uit te voeren van alle

risico’s die kunnen optreden tijdens het bereiden van geneesmiddelen. Een extra

complicerende factor hierbij is dat voor sommige geneesmiddelen geldt dat deze potent

zijn en mogelijk al bij lage concentraties gezondheidseffecten kunnen veroorzaken

(Naumann en Sargent, 1997). Dit heeft tot gevolg dat het evalueren van de

gezondheidsrisico’s tijdens bereidingen doormiddel van blootstellingmetingen soms

problematisch is. Zeer lage grenswaarden zijn moeilijk te evalueren, aangezien

meetmethoden en analysetechnieken soms de benodigde precisie missen of erg kostbaar

zijn (Naumann et al., 1996).

In 2002 heeft TNO-Chemie een rapport afgerond met een algemene beschrijving van de

problematiek en een voorstel voor een model voor het schatten van blootstelling tijdens

kleinschalige geneesmiddelenbereiding (Tijssen et al., 2002). Uit dit rapport komt

duidelijk naar voren dat blootstellingsituaties tijdens de bereiding van geneesmiddelen

niet vergelijkbaar zijn met industriële blootstellingscenario’s. Kleinschalige bereidingen

van geneesmiddelen zullen in vergelijking met industriële processen over het algemeen

leiden tot lagere blootstellingniveaus. Momenteel is er echter zeer weinig inzicht in de

spreiding van blootstellingconcentraties die kunnen voorkomen tijdens het werken met

geneesmiddelen. De onderliggende parameters die blootstelling in belangrijke mate

kunnen verklaren, zijn niet af te leiden uit bestaande modellen voor industriële

scenario’s (Tijssen et al., 2002). De schaalgrootte en werkwijze zijn hiervoor te

afwijkend.

De conclusie van het vorige jaar afgeronde TNO rapport is dat blootstelling tijdens het

bereiden van geneesmiddelen apart geschat moet worden voor elke basishandeling. Als

belangrijkste determinanten voor blootsteling werden de volgende factoren aangegeven:

hoeveelheid stof, intrinsieke eigenschappen van de stof en het type basishandeling. Dit

model wordt nu verder uitgewerkt en de bepalende factoren voor blootstelling worden

in een beslisboom structuur gepresenteerd. De beslisboom drukt de blootstellingpotentie

van een scenario uit doormiddel van een blootstellingindex die in de volgende paragraaf

nader wordt beschreven.

TNO-rapport | V5449 | 4 / 20

2 Opstellen van blootstellingsindices

Naumann et al. (1996) beschrijven blootstellingindices voor de farmaceutische

industrie. De auteurs hebben 5 indicatieve blootstellingwaarden geformuleerd,

variërend van 1 mg/m3 tot 0.1 µg/m

3 voor inhalatoire blootstelling en van 1 mg/cm

2 tot

0.01 µg/cm2 voor oppervlakte contaminatie. Om een beeld te krijgen van de

bruikbaarheid van deze waarden, zijn deze niveaus vergeleken met enkele

blootstellingniveaus bij scenario’s die overeenkomsten vertonen met werkzaamheden in

apotheken. Dit betreft blootstelling tijdens het bereiden van cytostatica in ziekenhuizen

en afwegen en mengen van kleine hoeveelheden chemicaliën in een industriële setting.

Blootstellingniveaus tijdens het bereiden van cytostatica bevinden zich waarschijnlijk

aan de onderkant van het spectrum van blootstellingsituaties in apotheken; dat wil

zeggen dat niveaus over het algemeen niet lager zullen zijn, aangezien relatief veel

voorzorgmaatregelen worden getroffen tijdens het werken met cytostatica. Het is

overigens nog onvoldoende onderzocht of deze voorzorgmaatregelen in

arbeidshygiënisch opzicht ook daadwerkelijk de meest optimale interventie betreffen.

Het afwegen en mengen van kleine hoeveelheden chemicaliën in een industriële setting

vormt waarschijnlijk de bovengrens van blootstellingniveaus die kunnen worden

aangetroffen in apotheken. De twee scenario’s zijn hiermee waarschijnlijk een goede

afbakening van de totale blootstellingverdeling bij werknemers die betrokken zijn bij

het bereiden van geneesmiddelen.

Uit onderzoek naar de aanwezigheid van cytostatica-aërosolen tijdens bereidingen blijkt

dat zeer lage concentraties in de lucht worden gevonden. Incidenteel werden door

Kromhout et al., (2000) concentraties tot maximaal 2 ng/m3 cyclophosphamide in

ziekenhuizen gevonden. Bos et al. (1996) vonden waarden rond de 1 µg/m3 tijdens

bereidingen. Men heeft zich vooral gericht op het evalueren van blootstelling aan

cytostatica via de huid. De niveaus van de omgevingsbesmettingen zijn uiterst laag en

uit te drukken in enkele ng/cm2 (Peelen et al., 1999; Hilhorst et al., 2001).

De andere kant van het blootstellingspectrum wordt gevormd door afwegen en mengen

van kleine hoeveelheden stof in een industriële setting en farmaceutische industrie. Een

recent overzicht (Gijsbers et al., 2003) geeft aan dat inhalatie blootstelling kan variëren

van 0.10 mg/m3 tot ongeveer 50 mg/m

3. Een blootstellingniveau van 50 mg/m

3 wordt

niet waarschijnlijk geacht op werkplekken waar geneesmiddelen worden bereid. De

hoeveelheid geneesmiddel die wordt verwerkt per handeling is waarschijnlijk kleiner

vergeleken met volumina in een industriële setting. Naumann en Sargent (1997)

beschrijven niveaus van stofblootstelling in de farmaceutische industrie tot maximaal 1

mg/m3. Achtergrond informatie met betrekking tot de meetgegevens wordt in dit artikel

helaas niet gegeven. Deze meetgegevens lijken een realistischer beeld te geven van de

bovengrens van blootstellingniveaus tijdens geneesmiddelenbereiding. Dermale

TNO-rapport | V5449 | 5 / 20

blootstelling op de handen kan variëren van ongeveer 0.01mg/cm2 tot 13 mg/cm

2

(Gijsbers et al., 2003).

Op basis van bovenstaande informatie worden de 5 indicatieve blootstellingwaarden

van Naumann et al. (1996) als bruikbaar ingeschat. De totale reikwijdte van deze

indices wordt als realistisch beoordeeld. Tabel 1 geeft een omschrijving van de 5

blootstellingindices. Deze benaderingwijze is kwalitatief of semi-kwantitatief van aard

en betreft geen exacte karakterisering van de blootstellingniveaus. In de dagelijkse

praktijk kan de index een nuttige leidraad zijn voor het veilig werken met

geneesmiddelen. Bij scenario’s met een blootstellingindex van 4 of 5 zal over het

algemeen een geringe blootstelling optreden, zodat deze geschikt zijn voor het werken

met potente geneesmiddelen met een lage grenswaarde. Scenario’s met een index van 1

of 2 kunnen leiden tot hoge blootstellingen en zijn daarmee niet geschikt voor

geneesmiddelen met een lage grenswaarde. Wanneer toch met risicovolle middelen

gewerkt moet worden, kan met behulp van de beslisboom een alternatief scenario

worden gezocht met een andere blootstellingindex.

TNO-rapport | V5449 | 6 / 20

Tabel 1. Beschrijving van de verschillende blootstellingindices.

Indicatieve blootstellingwaarden

Index

Beschrijving inhalatie dermaal

1

2

Deze relatief hoge blootstellingniveaus kunnen optreden bij

het verwerken van grote hoeveelheden geneesmiddelen,

tijdens handelingen waarbij veel energie wordt gebruikt en

situaties waarbij geen effectieve plaatselijke ventilatie in

werking is. Door de aard van de werkzaamheden en gebrek

aan blootstellingbeheersing is de kans op

omgevingscontaminatie door morsen aanwezig.

3

4

5

Zeer lage blootstellingniveaus doordat alle mogelijke

beheersmaatregelen zijn ingezet. Werkzaamheden vinden

plaats met behulp van een veiligheidswerkbank in een aparte

werkruimte. De mate van beheersing maakt

omgevingscontaminatie onwaarschijnlijk.

1 mg/m3

0.1 mg/m3

0.01 mg/m3

1 µg/m3

0.1 µg/m3

1 mg/cm2

0.01 mg/cm2

0.001 mg/cm2

0.0001 mg/cm2

0.01 µg/cm2

TNO-rapport | V5449 | 7 / 20

3 De beslisboom

Het werken met een beslisboom heeft als voordeel dat blootstellingscenario’s

gestructureerd en gebruikvriendelijk gepresenteerd worden. De ontwikkelde beslisboom

bestaat uit 4 beslismomenten. Voor elke basishandeling moet een route via de 4

beslismomenten afgelegd worden die uiteindelijk resulteert in een blootstellingindex.

Door alternatieve routes door de beslisboom te maken, kunnen de effecten van

eventuele beheersmaatregelen op de blootstellingpotentie in kaart worden gebracht. Een

index van 5 (zeer lage blootstellingpotentie) wordt alleen toegekend als een grote mate

van beheersing is ingebouwd; men maakt gebruik van een veiligheidswerkbank of

isolator en compartimentering. Een index van 1 (hoge blootstellingpotentie) wordt

alleen bereikt als alle beslismomenten (kenmerken) in de beslisboom ongunstig

uitvallen voor het betreffende scenario (zie Tabel 1). Intermediaire situaties krijgen een

index van 2, 3 of 4. In de beslisboom wordt per blootstellingsituatie een

blootstellingrange aangegeven. Meer precisie is momenteel niet mogelijk, mede gezien

het feit dat het volume nog niet is meegewogen in de ontwikkelde systematiek. Bij

gelijkblijvende situaties kan een variërende hoeveelheid geneesmiddel tot verschillende

blootstellingniveaus leiden. De beslisboom wordt weergegeven in figuur 1.

3.1 Uitgangspunten van de beslisboom

Bij het ontwikkelen van de beslisboom hebben een aantal uitgangspunten een rol

gespeeld:

- De beslisboom is ontwikkeld voor het schatten van de blootstellingniveaus van niet

vluchtige stoffen;

- De beslisboom en blootstellingindices hebben betrekking op de geaggregeerde

blootstelling; dat wil zeggen inhalatie en dermale blootstelling samen. De huidige

stand van de wetenschap rechtvaardigt deze globale benadering. Wanneer in de

toekomst meer meetgegevens beschikbaar komen, zal geëvalueerd worden of aparte

modellen noodzakelijk zijn;

- Gezien de hiaten in onze kennis wordt niet gestreefd naar een zeer gedetailleerde

indeling in verschillende scenario’s. Dit zou leiden tot een precisie die niet gebaseerd

is op feiten en komt bovendien de gebruiksvriendelijkheid niet ten goede;

- Het voorzorgprincipe staat centraal bij de ontwikkeling van de beslisboom. Bij

twijfel over de blootstellingpotentie van een specifiek scenario, wordt de hoogst

mogelijke blootstellingindex geselecteerd die redelijkerwijs mogelijk is;

- De beslisboom is uitgangspunt voor zowel het schatten als het beheersen van de

blootstelling. De hiërarchie van de beslisboom is daarom conform de hiërarchie van

de arbeidshygiënische strategie;

- Het gebruik van PBM wordt niet opgenomen in de beslisboom. De keuze van de

PBM is vaak afhankelijk van de specifieke stof en een PBM beleid “op maat” is dus

noodzakelijk. De beslisboom gaat impliciet uit van een goed PBM beleid.

TNO-rapport | V5449 | 8 / 20

- Een groot aantal parameters uit de bestaande modellen (zie Tijssen et al., 2002) met

uitzondering van de factor tijd zijn als beslismomenten opgenomen in de beslisboom.

Er zijn twee redenen aan te geven voor het weglaten van deze factor. Ten eerste is de

biologisch relevante blootstellingduur niet altijd bekend (chronisch versus acuut

effect) en kan deze per middel verschillen. Ten tweede kan een zeer kort durend

blootstellingmoment (bijvoorbeeld morsen) tot een omgevingsbesmetting leiden met

een langdurige (dermale) blootstelling als gevolg. De factor tijd kan dus niet altijd

eenduidig worden geïnterpreteerd.

Hieronder volgt een korte beschrijving van de verschillende beslismomenten in de

beslisboom.

TNO-rapport | V5449 |

9 / 20

Figuur 1. Beslisboom voor het karakteriseren van blootstellingsituaties tijdens bereidingen van geneesm

iddelen in apotheken.

nee

ja

nee

ja

afwezig zuurkast, veiligheids- afw

ezig zuurkast, veiligheids- afwezig zuurkast, veiligheids- afwezig zuurkast, veiligheids- afwezig zuurkast, veiligheids- afwezig zuurkast, veiligheids-

puntafzuiging, werkbank, puntafzuiging, werkbank, puntafzuiging, werkbank, puntafzuiging, werkbank, puntafzuiging, werkbank, puntafzuiging, werkbank,

stofafzuigkast isolator stofafzuigkast isolator stofafzuigkast isolator stofafzuigkast isolator stofafzuigkast isolator stofafzuigkast isolator

nee

ja

nee

ja

afwrijven, afwrijven,

overbrengen, overbrengen,

schudden, mengen, oplossen, schudden, mengen, oplossen,

fijnmaken reinigen gesloten system

en fijnmaken reinigen gesloten system

en

Stof halfvast, vloeistof

1: Stof

(zie tabel2)

2: Handeling

(zie table 4)

3: Ventilatie

(zie table 5)

4: Afscherming

(zie table 6)

ja

nee

nee

ja

1-2 2-3 3-4 4-5 2-3 3-4 3-4 4-5 3-4 3-4 3-4 4-5 2-3 3-4 3-4 4-5 3-4 3-4 3-4 4-5 3-4 3-4 3-4 4-5

Blootstellingindices

TNO-rapport | V5449 | 10 / 20

1: stofeigenschappen

De blootstelling wordt voor een deel bepaald door de intrinsieke eigenschappen van de

betreffende stoffen (Marquart en Geuskens, 1996; Maidment, 1998; Cherrie en Schneider,

1999). Bijvoorbeeld werkzaamheden met stoffen met een hoge dampspanning (vluchtige

stoffen) leiden tot hoge inhalatie blootstelling door verdamping. In de beslisboom wordt

uitgegaan van het feit dat bijna alle geneesmiddelen een lage dampspanning hebben. Als

uitgangspunt wordt verder genomen dat poeders leiden tot de hoogste inhalatie

blootstelling. Door het optreden van ‘verstuiving’ neemt de kans op blootstelling en het

niveau van blootstelling toe. Zowel poeders, vloeistoffen als halfvaste stoffen kunnen leiden

tot dermale blootstelling. Op basis van de praktijkevaluaties wordt een hogere

blootstellingscore toegekend aan het werken met poeders. Dit betekent een classificatie naar

hoge blootstellingpotentie (poeders) en lage blootstellingpotentie (vloeistof, halfvast)

(Tabel 2). In deze fase van het onderzoek is niet gekozen voor een verdere verfijning van de

classificatie naar bijvoorbeeld fijn en minder fijn stof. Dit onderscheid blijkt in de praktijk

moeilijk te maken.

Tabel 2. Stofeigenschappen in

relatie tot blootstellingpotentie

Stofeigenschap Blootstellingpotentie

• Poeder Hoog

• Halfvaste stof

• Vloeistof

Laag

Laag

2: basishandelingen en gebruikte apparatuur

Uit de literatuur komt naar voren dat blootstelling bij het uitvoeren van handelingen bepaald

wordt door factoren als de mate van energie die wordt uitgeoefend en de mate van contact

van het product met de lucht (Plinke et al., 1991). Ook de kans op morsen tijdens een

handeling is bepalend voor de (dermale) blootstelling. Uiteraard speelt hier ook het gedrag

(de werkwijze) van werknemers een belangrijke rol, maar dit wordt hier verder niet

meegewogen in de systematiek. Impliciet wordt uitgegaan van goed opgeleide en secuur

werkende mensen.

De basishandelingen die kunnen voorkomen tijdens bereidingen van geneesmiddelen zijn

zeer divers. Om hier meer structuur in aan te brengen zijn de handelingen in 7 generieke

groepen ingedeeld (Tabel 3). Op basis van evaluaties in de praktijk is het zeer moeilijk een

gedetailleerde classificatie te maken met betrekking tot blootstelling. In de beslisboom

wordt daarom een eenvoudige indeling gemaakt. Basishandelingen waarbij relatief veel

energie wordt gebruikt, hebben een hoge blootstellingscore. Dit betreft de handelingen

TNO-rapport | V5449 | 11 / 20

afwrijven, schudden, fijnmaken en overbrengen. De handelingen mengen en reinigen

nemen een middenpositie in terwijl oplossen/suspenderen een lage blootstellingscore

krijgen (Tabel 4).

Tabel 3. Indeling van specifieke basishandelingen in generieke groepen.

Generieke groepen Voorbeeld basishandelingen

• Afwrijven:

• Overbrengen/overschenken:

• Schudden:

• Fijnmaken:

• Mengen:

• Reinigen:

Afwrijven met behulp van mortier met stamper of

stephanmenger.

Met spatel poeder uit potje halen; storten van poeder uit zak

in weegvat; overgieten van vloeistof.

Handmatig schudden van vaste stof die in een cilinder zit;

capsulevulapparaat schudden voor het verdelen van de stof.

Fijnmaken met behulp van mortier en stamper

Mengen met behulp van mortier en stamper, stephanmenger

of kubusmenger.

Reinigen capsulevulapparaat; met spatel resten van zetpil

verwijderen.

• Oplossen/suspenderen:

Oplossen in erlenmeyer; oplossen in bekerglas met

roerstaaf; oplossen in bereidingsvat met rotor-statormenger

Tabel 4. Overzicht van blootstellingpotentie van de generieke basishandelingen

Generieke Blootstellingpotentie

Basishandelingen Open systeem Gesloten systeem

• Afwrijven

• Overbrengen/overschenken

• Schudden

• Fijnmaken

• Mengen

• Reinigen

• Oplossen/suspenderen

Hoog

Hoog

Hoog

Hoog

Middel

Middel

Laag

Laag

Laag

Laag

Laag

Laag

Laag

Laag

TNO-rapport | V5449 | 12 / 20

De gebruikte apparatuur vormt een integraal onderdeel van de specifieke basishandeling die

wordt uitgevoerd en kan een stempel drukken op de uiteindelijke blootstellingpotentie. Het

mengen van werkzame stoffen met een stamper en mortier heeft een andere impact op de

blootstelling dan het gebruik van een gesloten planeetmenger. In de ontwikkelde

beslisboom wordt daarom een verder onderscheid gemaakt naar handelingen met behulp

van open (hoge blootstelling) en gesloten systemen (lage blootstelling). Als kanttekening

moet hier worden opgemerkt dat een gesloten systeem alleen effectief is bij een juist

gebruik. Een gesloten planeetmenger die onmiddellijk geopend wordt na het mengen, zal

juist leiden tot aanzienlijke blootstelling. De gemengde substantie is dan namelijk nog niet

tot rust gekomen. Hier wordt uitgegaan van een veilig gebruik van de gesloten systemen.

3: Ventilatie

De mate van ventilatie is een belangrijke factor die het blootstellingniveau in een apotheek

bepaald. Ruimtelijke ventilatie (luchtverversing) vindt standaard plaats in de apotheek.

Meestal wordt de capaciteit van het ventilatiesysteem uitgedrukt in het ventilatievoud. Dit is

het aantal keren per tijdseenheid dat de lucht van de ruimte volledig wordt ververst. Voor de

bereidingsruimte wordt een norm gehanteerd van twee maal per uur (Bolhuis et al., 1999).

In dit rapport wordt er van uitgegaan dat deze norm in de meeste apotheken gehaald wordt.

Het onderscheidende vermogen van deze variabele in termen van blootstellingpotentie

wordt dan ook niet groot geacht. Wel wordt aangeraden bij zeer risicovolle bereidingen een

hogere ventilatievoud te hanteren (zie ook volgende paragraaf).

Plaatselijke ventilatie (luchtzuivering) heeft een extra reducerend effect op de blootstelling.

Er zijn diverse luchtbehandelingapparatuur beschikbaar in de apotheek, zoals een zuurkast,

puntafzuiging, stofafzuigkast, veiligheidswerkbank en de isolator. Een uitgebreide evaluatie

van de beschikbare ventilatievormen is terug te vinden in hoofdstuk 10 van Bolhuis et al.

(1999). Een aantal ventilatievormen zijn niet goed berekend op de afzuiging van

poedervormige stoffen en aërosolen. Dit geldt bijvoorbeeld voor de zuurkast en de

puntafzuiging. Ondanks het feit dat beide ventilatievormen alleen geschikt zijn voor

afzuiging van gassen en dampen, zullen de zuurkast en de puntafzuiging ook enig

reducerend effect hebben op stofblootstelling. De stofafzuigkast is wel geschikt voor het

afzuigen van stof- en waterige aërosolen. Aangezien gezuiverde lucht weer terugkeert in de

werkruimte kan contaminatie echter niet helemaal worden uitgesloten. De

veiligheidswerkbank geeft wel maximale bescherming. Dit geldt ook als een isolator met

onderdruk wordt gebruikt.

In de beslisboom is dan ook gekozen voor de volgende indeling: gebruik van

veiligheidswerkbank of isolator met onderdruk (maximaal reducerend effect), gebruik van

stofafzuigkast, zuurkast, puntafzuiging (intermediar reducerend effect) en de afwezigheid

TNO-rapport | V5449 | 13 / 20

van plaatselijke ventilatie (geen reducerend effect) (Tabel 5). De midden categorie is zeer

heterogeen en zal misschien in een later stadium nog worden aangepast. Op dit moment is

te weinig informatie aanwezig om een valide en meer gedetailleerde indeling te maken.

Tabel 5. De verschillende typen plaatselijke ventilatie in relatie tot

blootstelling reducerend effect.

Plaatselijke ventilatie Blootstelling

Reducerend effect

• afwezig

• zuurkast

• puntafzuiging

• Stofafzuigkast

• Veiligheidswerkbank

• Isolator

geen

intermediar

intermediar

intermediar

maximaal

maximaal

4: Afscherming

Bij afscherming kan bijvoorbeeld gedacht worden aan organisatorische maatregelen.

Hieronder verstaan we bijvoorbeeld taakroulatie waarbij werknemers van werkplek

wisselen, zodat ze over de duur van een werkdag minder aan stof worden blootgesteld.

Deze maatregel wordt echter van beperkt belang geacht in apotheken, aangezien in

apotheken met kleine hoeveelheden van verschillende stoffen wordt gewerkt. Bovendien is

bij risicovolle bereidingen juist een hoge mate van specialisatie en routine nodig (Boermans

en Dijken, 2000).

Afscherming in de vorm van compartimentering kan wel zeer relevant zijn bij het bereiden

van geneesmiddelen (Kaijser et al., 1990; Larrouturou et al., 1992). Denk daarbij aan het

uitvoeren van bepaalde risicovolle taken in aparte werkruimten of het uitbesteden aan

gespecialiseerde apotheken. Ruimtelijke scheiding van mens en bron vermindert besmetting

van de omgeving en daarmee indirecte besmetting van de andere medewerkers. Een

blootstellingindex van 5 kan in de hier beschreven systematiek alleen bereikt worden als in

voldoende mate aan afscherming gedaan wordt in een apotheek (zie ook Tabel 6).

Tabel 6. Overzicht van mate van afscherming in relatie tot blootstelling

reducerend effect.

Afscherming Blootstelling

Reducerend effect

• Handelingen in zelfde werkruimte

• Compartimentering

nee

ja

TNO-rapport | V5449 | 14 / 20

Voor compartimenten waar risicovolle handelingen worden uitgevoerd, kunnen stringentere

technische en organisatorische eisen worden gesteld om risico’s nog verder in te perken.

Hierbij kan gedacht worden aan zaken als:

- Aandacht besteden aan ventilatievoud in de achtergrondruimte (minimaal 5 h-1) en

drukhuishouding. Dit laatste om te voorkomen dat gecontamineerde lucht naar

andere werkruimten kan stromen;

- Het verwisselen van kleding en schoeisel bij het betreden van de ruimte, zodat

contaminatie naar andere werkruimten niet kan optreden;

- Het vermijden van vezelbevattende materialen en ruwe oppervlakken, zodat

eventuele contaminatie gemakkelijk verwijderd kan worden;

- Naadloos met elkaar verbonden vloer en wanden, zodat eventuele contaminatie

gemakkelijk verwijderd kan worden.

TNO-rapport | V5449 | 15 / 20

4 De arbeidshygiënische strategie

4.1 Relatie tussen de structuur van de beslisboom en de arbeidshygiënische strategie

Wanneer voldoende informatie beschikbaar is over bronnen en blootstellingmomenten kan

een beheersstrategie worden opgezet. Bij het nemen van maatregelen is men volgens de

Arbowet verplicht de arbeidshygiënische strategie te volgen. Dat houdt in dat een zekere

hiërarchie is aangebracht voor de typen beheersmaatregelen die kunnen worden ingezet

(Kerklaan, 1997; Houba en Tielemans, 2001). Over de implementatie van deze strategie in

de apotheken is al enige aandacht besteed in het eerste deel van

“Arbo&apotheekbereidingen” in het Pharmaceutisch Weekblad (Boermans en Dijken,

2000) en hoofdstuk 17 van het boek recepteerkunde (Bolhuis et al., 1999).

Het eerste niveau is dat van de maatregelen aan of bij de bron, dus zo dicht mogelijk bij de

plek waar de stof vrij kan komen. Als dat niet lukt, moeten ventilatiemaatregelen uitkomst

bieden. In het derde niveau zal volgens het Arbobesluit organisatorische en technische

maatregelen worden getroffen die bewerkstelligen dat mensen zoveel mogelijk van de bron

zijn afgeschermd. Alleen als dat niet kan of onvoldoende zorgt voor beperking van de

blootstelling, mag de werkgever volstaan met het uitrusten van de werknemer met

persoonlijke beschermingsmiddelen.

Bij het ontwikkelen van de structuur van de beslisboom is zoveel mogelijk rekening

gehouden met de hiërarchie van de arbeidshygiënische strategie. Deze relatie is verder

uitgewerkt in tabel 7. Niveau 1 en 2 van de beslisboom komen overeen met

bronmaatregelen. Zo kan bijvoorbeeld de keuze voor de farmaceutische vorm bepalend zijn

(niveau 1 van de beslisboom). De keuze voor een werkzame stof in opgeloste vorm in plaats

van het gebruik van een stuivend poeder kan een belangrijke bronmaatregel zijn. Nog beter

is het om risicovolle stoffen in toedieningsvorm vanuit de industrie af te nemen. Het

vervangen van handelingen met een open systeem door een gesloten variant kan ook gezien

worden als een maatregel aan de bron (niveau 2 van de beslisboom). Ventilatiemaatregelen

en afscherming zijn vertegenwoordigd in respectievelijk niveau 3 en 4 van de beslisboom.

TNO-rapport | V5449 | 16 / 20

Tabel 7. Relatie tussen arbeidshygiënische strategie en structuur van de beslisboom.

Arbeidshygiënische

strategie

Beslisboom

Voorbeeld

1 Bronmaatregelen Niveau 1

Niveau 2

Geneesmiddel in opgeloste vorm in plaats van poeder

Gesloten in plaats van open systeem

Het vermijden van risicovolle basishandelingen

2 Ventilatiemaatregelen

3 Afscherming

Niveau 3

Niveau 4

Gebruik van bijvoorbeeld veiligheidswerkbank

Bereiding van risicovolle geneesmiddelen in een

speciaal daarvoor geoutilleerde ruimte

4.2 Persoonlijke beschermingsmiddelen

Om de risico’s in apotheken te beheersen, wordt ook vaak gebruik gemaakt van PBM. Dit is

het laagste niveau in de strategie voor risicobeheersing. Twee soorten situaties kunnen

aanleiding zijn tot het gebruik van middelen voor persoonlijke bescherming. Het beheersen

van risico’s bij onvoorziene gebeurtenissen (bijvoorbeeld morsen) en tijdens reguliere

werkzaamheden. In dit laatste geval is PBM bedoeld om zogenaamde restrisico’s te

beheersen, die ondanks de inzet van de andere 3 niveaus van de arbeidshygiënische

strategie nog bestaan. Aangezien restrisico’s tijdens apotheekbereidingen vaak niet uit te

sluiten zijn, zal deze laatste stap (uit voorzorg) in veel gevallen genomen moeten worden.

De belangrijkste PBMs die bescherming bieden tegen inhalatie en dermale blootstelling zijn

handschoenen en ademhalingbeschermingsmiddelen. Bij het kiezen van PBM zijn de

volgende twee aspecten van belang:

1. Wat is bij een bepaald scenario het juiste middel?

2. Aan welke kwaliteitseisen moet een middel voldoen?

Beide aspecten moeten van scenario tot scenario en afhankelijk van het middel apart

bekeken worden. Bij de selectie van handschoenen moet bijvoorbeeld rekening worden

gehouden met de bestendigheid van het handschoenmateriaal tegen de specifieke stof. De

permeabiliteit van handschoenen kan zeer uiteenlopen voor verschillende geneesmiddelen

en typen handschoenen. De geschiktheid van een mondmasker hangt af van de efficiëntie

van de filter. Heeft men de juiste middelen aangeschaft, dan hangt de effectiviteit weer

samen met een juist gebruik en eventueel onderhoud (in geval van duurzame PBMs). Het

voeren van een goed PBM beleid is dus maatwerk. Generieke richtlijnen hiervoor zijn

moeilijk te geven en het 4e niveau van de arbeidshygiënische strategie is daarom niet

opgenomen in de beslisboom.

TNO-rapport | V5449 | 17 / 20

5 Discussie: validatie van de beslisboom

Op basis van de huidige inzichten en kennis is een blootstellingmodel voor kleinschalige

bereidingen van geneesmiddelen ontwikkeld in de vorm van een beslisboom. De

detaillering of resolutie van het model is nog gering; er worden 5 blootstellingniveaus

onderscheiden. Bovendien is nog niet duidelijk of de modelschattingen valide zijn. Is de

blootstelling in scenario’s met bijvoorbeeld een index van 1 wel echt hoog? En welk

blootstellingniveaus komen voor bij een afschermingsituatie met een index van 5? Op dit

moment zijn zeer indicatieve waarden toegekend op basis van enkele wetenschappelijke

publicaties in min of meer vergelijkbare situaties. Deze vragen kunnen echter alleen

afdoende worden beantwoord met behulp van een validatiestudie.

In het voorgaande rapport (Tijssen et al., 2002) is de opzet van een validatiestudie al

besproken. Een ‘semi-experimentele’ studieopzet (Hornung et al., 1996) is waarschijnlijk

de beste benadering. Voor een aantal van de blootstellingscenario’s die door de beslisboom

onderscheiden worden, zal het blootstellingniveau in kaart gebracht moeten worden. Een

goede spreiding met betrekking tot de typen scenario’s in de meetstudie is hier natuurlijk

van belang. De voorkeur gaat uit naar een evenredige verdeling van metingen over de 5

blootstellingindices. Scenario’s met een index van 5 zullen alleen in een zeer goed

geoutilleerde apotheek worden aangetroffen. Scenario’s met een index van 1, 2, 3 of 4

zullen bij veel meer apotheken te vinden zijn. Al naar gelang de resultaten kan de

beslisboom verder verfijnd of aangepast worden.

TNO-rapport | V5449 | 18 / 20

6 Referenties

Boermans IM, Dijken CWA. Arbeidshygiëne begint met strategie. Arbo &

apotheekbereiding 1. Pharmaceutisch Weekblad 2000;135:1390-1391.

Bolhuis GK, Bouwman-Boer Y, Kadir F, Zuidema J. Recepteerkunde, kleinschalige

bereiding van geneesmiddelen. Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apotheken

(WINAp), ’s Gravenhage, 1999.

Bos RP, Sessink PJM, Anzion RBM. Ongecontroleerde verspreiding van cyclophosphamide

in ziekenhuizen als bron van beroepsmatige blootstelling. Tijdschr Soc Gezondheidsz

1996;74:259-266.

Cherrie JW, Schneider T. Validation of a new method for structured subjective assessment

of past concentrations. Ann Occup Hyg 1999;43:235-245.

Gijsbers J, de Vreede S, Links I, Goede H, Lurvink M. Improved standard scenarios for

“weighing, adding and mixing” and “drumming or bagging” of solid substances. TNO

Report V5197, 2003.

Hilhorst SKM, Miedema EP, Tijssen SCHA, Kromhout H. Blootstelling aan cytostatica in

ziekenhuizen. Stand der techniek op het gebied van beheersmaatregelen.

Arboconvenantenreeks, 2001, ISBN 90 5749 773 5.

Hornung RW, Herrick RF, Stewart PA, e.a.. An experimental design approach to

retrospective exposure assessment. Am Ind Hyg Assoc J 1996;57:251-256.

Houba R, Tielemans E. Evaluatie en beheersing van werkplekrisico’s: het

arbeidshygiënische regime. In: Praktijkgidsen Arbeidshygiëne. Basisdeel: Opstap naar een

schat aan arbeidshygiënische informatie. 2002;37-49.

Kaijser GP, Underberg WJM, Beijnen JH. The risks of handling cytotoxic drugs. 2.

recommendations for working with cytotoxic drugs. Pharm Weekbl Sci 1990;12:228-235.

Kerklaan PRM. Gevaarlijke stoffen op het werk. Een systematische aanpak voor gezonde

en veilige werksituaties gebaseerd op het Arbobesluit en de beleidsregels. Sdu Uitgevers,

Den Haag, 1997.

TNO-rapport | V5449 | 19 / 20

Kromhout H, Hoek F, Uitterhoeve R, Huijbers R, Overmars RF, Anzion R, Vermeulen R.

Postulating a dermal pathway for exposure to antineoplastic drugs among hospital workers.

Applying a conceptual model to the results of three workplace surveys. Ann Occup Hyg

2000;44:551-560.

Larrouturou P, Huchet J, Taugourdeau M.Centralised preparation of hazardous drugs. A

choice between isolator and laminar airflow. Pharm Weekbl Sci 1992;14:88-92.

Maidment SC. Occupational hygiene considerations in the development of a structured

approach to select chemical control strategies. Ann Occup Hyg 1998;142:391-400.

Marquart J, Geuskens RBM. Risico-inventarisatie en –evaluatie van toxische stiffen.

Praktijkgidsen Arbeidshygiëne, Nederlands Instituut voor Arbeidsomstandigheden NIA,

Amsterdam, 1996.

Naumann BD, Sargent EV, Starkman BS, Fraser WJ, Becker GT, Kirk GD. Performance-

based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients. American Industrial

Hygiene Association Journal 1996;57:33-42.

Naumann BD, sergeant EV. Setting occupational exposure limits for pharmaceuticals.

Occupational Medicine: State of the Art Reviews 1997;12:67-80.

Peelen S, Roeleveld N, Heederik D, Kromhout H, de Kort W. Reprotoxische effecten bij

ziekenhuispersoneel. Den Haag, Elsevier bedrijfsinformatie, 1999.

Plinke MAE, Leith D, Holstein DB, Boundy MG. Experimental examination of factors that

affect dust generation. Am Ind Hyg Assoc J 1991;52:521-528.

Tijssen SCHA, Ebben MG, Houben GF, Breimer A, Marquart J. Risicoschatting en

beperking van de blootstelling bij de bereiding van geneesmiddelen in de apotheek. Fase A:

haalbaarheid om te komen tot een opzet van een model. TNO-rapport, V4779, 2002.

TNO-rapport | V5449 | 20 / 20

7 Ondertekening

Voor akkoord:

F.E. de Ruyter,

Hoofd, afdeling Blootstellingsonderzoek, a.i.