Academiejaar 2010 - 2011

Relatie tussen obstructief slaapapneusyndroom en

oogafwijkingen

Jorina Rottiers

Promotor: Dr. Katrien Hertegonne

Copromotor: Dr. Fré Bauters

Scriptie voorgedragen in de 2de

Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Relatie tussen obstructief slaapapneusyndroom en

oogafwijkingen

Toelating tot Bruikleen:

Datum:

Naam student: Naam promotor:

Handtekening student: Handtekening promotor:

Voorwoord:

Ik wil graag een aantal mensen bedanken die me geholpen hebben bij het schrijven van deze

scriptie. Ten eerste bedank ik Dr. Katrien Hertegonne voor het begeleiden en tot een goed

eindresultaat brengen van mijn scriptie. Ik wil tevens mijn vriend bedanken voor zijn

adviezen, aanmoedigingen en steun. Overigens wil ik mijn ouders bedanken voor het geduld

en het creëren van de omstandigheden die mijn studie mogelijk gemaakt hebben.

Jorina rottiers

2e Master Geneeskunde

Inhoudstafel

1. Abstract: ………………………………………………………………………………………………………...1

2. Inleiding: ………………………………………………………………………………………………………..2

2.1 Inleidende begrippen i.v.m. het obstructief slaapapneusyndrroom:………………………………….2

2.1.1 Prevalentie:……………………………………………………………………………………….4

2.1.2 Symptomen: ……………………………………………………………………………………..4

2.1.3 Polysomnografie: …...…………………………………………………………………………...7

2.2 Inleidende begrippen i.v.m. oftalmologische aandoeningen: ………………………………………….8

2.2.1 Floppy Eyelid Syndrome (FES): ………………………………………………………………8

2.2.1.1 Symptomen: …………………………………………………………………………...8

2.2.1.2 Pathofysiologie: ……………………………………………………………………….9

2.2.1.3 Diagnose: ……………………………………………………………………………..12

2.2.2 Glaucoom: ………………………………………………………………………………….......13

2.2.2.1Symptomen: ……….….…………………………………...……………………….....13

2.2.2.2 Pathofysiologie: ………………………………………………………………………15

2.2.2.3 Prevalentie: …………………………………………………………………………...15

2.2.2.4 Screening: …………………………………………………………………………….17

2.2.2.5 Primary open angle glaucoma (POAG): ……………………………………………..17

2.2.2.6 Acute angle closure glaucoma (ACG): ………………………………………………19

2.2.3 Non – arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION): ……………………………….20

2.2.3.1 Incidentie: …………………………………………………………………………….21

2.2.3.2 Symptomen: ………………………………………………………………………….21

2.2.3.3 Risicofactoren: ……………………………………………………………………….22

2.2.3.4 Pathofysiologie: ……………………………………………………………………...22

2.2.4 Papiloedeem: …………………………………………………………………………………..22

2.2.4.1 Symptomen: ………………………………………………………………………….23

2.2.4.2 Pathofysiologie: ………………………………………………………………………24

3. Methodologie: …………………………………………………………………………………………………25

4. Resulaten: ……………………………………………………………………………………………………...26

4.1 Associatie tussen floppy eyelid syndrome en het obstructief slaapapneusyndroom: ……….….…...26

4.2 Associatie tussen glaucoom en het obstructief slaapapneusyndroom: …….………………………...30

4.3 Associatie tussen non – arteritic anterior ischaemic optic neuropathy en het obstructief

slaapapneusyndroom: ………..………………………………………………………………………33

4.4 Associatie tussen papiloedeem en het obstructief slaapapneusyndroom: ……….…………………..34

5. Discussie: ……………………………………………………………………………………………………...37

6. Referenties: …………………………………………………………………………………………………….39

1

1. Abstract

Het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) wordt gekenmerkt door herhaalde episodes van bovenste

luchtwegobstructie tijdens de slaap gecombineerd met symptomen zoals snurken en slaperigheid

overdag. Dit gaat gepaard met zuurtsofdesaturaties en slaapfragmentatie. Tijdens de slaap ontspant de

farynxmusculatuur. Ten gevolge van de negatieve druk bij inspiratie kan een collaps optreden ter

hoogte van de bovenste luchtwegen. Als gevolg van een corticale wekreactie wordt de patiënt wakker,

de musculatuur van de farynx zal zich weer aanspannen waardoor de obstructie wordt opgeheven. Dit

fenomeen kan zich meerdere malen per uur herhalen. OSAS kan ook leiden tot cognitieve dysfuncties

met problemen met betrekking tot beroepsuitoefening en sociale participatie, verminderde

levenskwaliteit, hinder voor de partner en verhoogde kans op verkeersongevallen. Daarnaast is OSAS

een risicofactor voor verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en zelfs mortaliteit (zoals hypertensie,

hartfalen, myocard- of herseninfarct). De diagnose wordt gesteld door middel van (hetero)anamnese,

het lichamelijk onderzoek en het polysomnografisch onderzoek. De prevalentie van OSAS varieert

tussen 0.3% en 4% en betreft veelal obese mannen van middelbare leeftijd. De laatste decennia werd

OSAS ook geassocieerd met ernstige oftalmologische manifestaties waaronder het floppy eyelid

syndrome, glaucoom, nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy en papiloedeem. Gezien de

ingrijpende pathofysiologische veranderingen die kunnen optreden bij het obstructief

slaapapneusyndroom (OSAS), is het niet verwonderlijk dat oogaandoeningen kunnen voorkomen in

combinatie met OSAS. In deze literatuurstudie worden de belangrijkste kenmerken van deze

oogafwijkingen en OSAS weergegeven en wordt de associatie van deze oogheelkundige aandoeningen

bij OSAS – patiënten gemarkeerd. Hoewel de pathofysiologische mechanismen van deze verschillende

aandoeningen niet altijd gekend zijn, is het toch belangrijk dat men weet dat deze associatie bestaat.

Het is dus van belang dat oftalmologen patiënten met risico op OSAS kunnen identificeren en

doorverwijzen naar een slaapkliniek. Anderzijds zouden ook slaapspecialisten op de hoogte moeten

zijn van deze oogaandoeningen en zo nodig doorverwijzen voor verder onderzoek. Door tijdige

diagnostiek en behandeling kan namelijk een aanzienlijke gezondheidswinst geboekt worden.

2

2. Inleiding:

2.1 Inleidende begrippen i.v.m. het obstructief slaapapneusyndroom:

Obstructief slaapapneu (OSA) is een combinatie van apneu’s en hypopneu’s (respiratoire events). Het

obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) wordt gedefinieerd als een aandoening met klachten van

overmatige slaperigheid overdag en door middel van polysomnografie vastgestelde respiratoire events

die de klachten van de patiënt verklaren. Voor de definitie van OSAS wordt wereldwijd gebruik

gemaakt van de aanbevelingen van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) gepubliceerd in

1999 (zie bijlage 1).

De diagnostische criteria voor obstructief slaapapneu (OSAS) volgens de AASM zijn gebaseerd op

klinische tekens en symptomen bepaald tijdens een uitgebreid slaaponderzoek. Dit onderzoek omvat

een slaapanamnese, een klinisch onderzoek en uitgebreide slaaptests. Bij een patiënt met vermoeden

van OSAS moet men tijdens de anamnese bepaalde symptomen navragen zoals snurken, het optreden

van apneu’s, overmatige slaperigheid die niet kan verklaard worden door andere factoren, inclusief het

bepalen van de ernst van slaperigheid volgens de Epworth Sleepiness Scale, de totale hoeveelheid

slaap, nycturie, ochtendlijke hoofdpijn, slaapfragmentatie en vermindering van concentratie en

geheugen. Vervolgens moet men evalueren naar mogelijke afwijkingen die een gevolg zouden

kunnen zijn van OSAS zoals hypertensie, stroke, myocardinfarct, cor pulmonale, verminderde

alertheid overdag en het optreden van autoaccidenten. Op basis van het klinisch onderzoek kunnen we

een verhoogd risico op OSAS vermoeden. Hierbij is het belangrijk dat het respiratoir, het

cardiovasculair en het neurologisch systeem geëvalueerd worden. Er moet aandacht geschonken

worden aan tekens van bovenste luchtwegobstructie, obesitas en de aanwezigheid van aandoeningen

die zouden kunnen bijdragen tot de ontwikkeling of de gevolgen van OSAS. Kenmerken die de

aanwezigheid van OSAS suggereren, moeten geëvalueerd worden waaronder de nekomtrek1, de BMI,

de aanwezigheid van retrognatie, laterale peritonsillaire vernauwing, macroglossie, tonsillaire

hypertrofie, vergrote uvula, vernauwd hard verhemelte en nasale abnormaliteiten. Op basis van de

anamnese en het klinisch onderzoek kan men het risico op OSAS inschatten en kan men eventueel de

diagnose bevestigen bij patiënten met een hoog risico d.m.v. verder onderzoek [1].

OSAS ontstaat per defintie door obstructie in de bovenste luchtweg. Deze obstructie ontstaat

door een onevenwicht tussen enerzijds de slaapgebonden vermindering van spiertonus ter

hoogte van de bovenste luchtwegdilatatoren (M. genioglossus, M. geniohyoideus, M. tensor

veli palatini,enz.) en anderzijds een toegenomen collapsibiliteit van de farynx. Hierdoor ontstaat er een

1 Het meten van de nekomtrek is een goeie manier om het overgewicht van het bovenlichaam te bepalen. Bij

een nekomtrek van >17 inches bij mannen en >16 inches bij vrouwen is de kans op OSAS verhoogd.

3

belangrijke weerstandstoename voor de ingeademde lucht, hetgeen resulteert in snurken, mogelijks

hypopneu en uiteindelijk apneu. Meestal vindt de obstructie plaats ter hoogte van het zachte

verhemelte of aan de basis van de tong. De duur van de apneu’s kan tien seconden tot twee minuten

bedragen en zij worden beëindigd doordat men plots ontwaakt. Deze zogenaamde arousals zijn het

gevolg van verhoogde ademarbeid en een verdedigingsmechanisme dat de dilatatoren van de bovenste

luchtwegen activeert en daardoor verstikking verhindert [2]. Door het regelmatig onderbreken van het

normale slaappatroon ontstaat er een gefragmenteerde slaap waardoor de patiënt eerder oppervlakkig

slaapt en minder diepe, recuperatieve slaap vertoont.

Als gevolg van deze arousals en desaturaties vinden we een toename van de sympathische activiteit

wat o.a. kan leiden tot ernstige hartritmestoornissen en tot systemische hypertensie. Dit kan verder

aanleiding geven tot een verlies van de nachtelijke dip van de bloeddruk (bij normale individuen zakt

de bloeddruk ’s nachts met gemiddeld 10%) [2].

Volgens de definities, bepaald d.m.v. poysomnografie, is apneu een afname van de nasale flow met ≥

90% van de baseline gedurende meer dan tien seconden. Minimaal 90% van het event moet voldoen

aan de amplitudecriteria. De borst -buikademhaling gaan door of nemen daardoor toe. Meerdere

definities van hypopneu vindt men terug in de wetenschappelijke literatuur [3]. De AASM publiceerde

recent ―The manual for the scoring of sleep and associated events”. Volgens deze handleiding is er

een ―aanbevolen‖ en een ―alternatieve definitie die beiden zouden kunnen gebruikt worden, zowel

door de arts als de onderzoeker. Volgens de aanbevolen definitie is hypopneu een reductie van de

nasale flow met ≥ 30% geassocieerd met een zuurstofdesaturatie van minstens 4% gedurende

tenminste 10 seconden en minimaal 90% van het event moet een 30% amplitude daling hebben.

Volgens de alternatieve definitie is hypopneu een daling van de nasale flow met ≥ 50%, geassocieerd

met arousals of een zuurstofdesaturatie van minstens 3% gedurende 10 seconden en minimaal 90%

van het event moet een 50% amplitude daling hebben [4]. De ernst van de aandoening wordt

weergegeven met de apneu-hypopneu-index (AHI) of de respiratory disturbance index (RDI). De AHI

is de som van het aantal apneu’s en hypopneu’s per uur slaap. Een AHI van 5 tot 15 wordt beschouwd

als milde OSAS, een AHI van 15 tot 30 als matige OSAS en een AHI van meer dan 30 als ernstig

OSAS. De respiratory disturbance index wordt vooral gebruikt bij onderzoek en is de som van het

aantal apneu’s, hypopneu’s en de flow limitation. De flow limitation detecteert de drukschommelingen

als gevolg van inspiratie en expiratie tijdens een respiratoire event die in verhouding staan met de

nasale flow en identificeert dus periodes van gestegen bovenste luchtwegresistentie [5].

4

Tabel 1. De ernst van het obstructief slaap apneu/hypopneu syndroom gebaseerd op de

apneu/hypopneu index [6].

2.1.1 Prevalentie:

De geschatte prevalentie van OSAS varieert tussen 0.3% en 4% en is afhankelijk van de populatie die

bestudeerd werd en de criteria die gehanteerd werden [7]. In een willekeurige steekproef van 602

Amerikaanse werknemers met een leeftijd tussen 30 en 60 jaar, hadden 9% van de vrouwen en 24%

van de mannen een AHI van 5 of meer. Men schat dat ongeveer 2% van de vrouwen en 4% van de

mannen klachten hebben van slaperigheid overdag volgens de criteria van de American Academy of

Sleep Medicine (AASM) uit 1999 (AHI >5 met slaperigheid overdag) [8]. De meerderheid van de

patiënten met slaapapneusyndroom hebben de obstructieve vorm (OSAS) [9].

Wereldwijd neemt de prevalentie van OSAS toe, voornamelijk door de toename van obesitas bij

kinderen en jong-volwassenen en ook omdat men er zich meer van bewust is dat het probleem zich

voordoet [2].

2.1.2 Symptomen:

Het obstructief slaapapneusyndroom geeft aanleiding tot een aantal symptomen waarvan snurken en

slaperigheid overdag de kardinale symptomen zijn. Vaak vermeldt de bedpartner geluidshinder of

verstoorde slaap door het luide snurken maar eveneens de angst vanwege de lange adempauzes. Vaak

is het onmogelijk om samen het bed te delen of kunnen er relationele problemen optreden ten gevolge

van het sociaal onacceptabel snurken. De patiënt zelf kan moe wakker worden, vertoont eventueel

verminderd intellectueel functioneren, concentratiestoornissen, vergeetachtigheid,

stemmingswisselingen, rusteloos slapen, droge mond of hoofdpijn ’s ochtends of impotentie [1].

De hoofdpijn die soms optreedt bij OSAS - patiënten zou het gevolg kunnen zijn van een gestegen

intracraniale druk tijdens episodes van apneu, van hypercapnie die cerebrale vasodilatatie veroorzaakt

of van de stijging van de veneuze druk als gevolg van de geforceerde uitademing tegen een gesloten

strottenhoofd [10].

5

Onbehandeld OSAS kan ook ernstige gevolgen hebben bij activiteiten waar een zekere alertheid

vereist is, zoals autorijden. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op verkeersaccidenten als

gevolg van de verhoogde slaapdruk overdag [11, 12].

Naast een vermindering van de levenskwaliteit is onbehandeld OSAS geassocieerd met een

belangrijke cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit indien onbehandeld. De repetitieve apneu’s

stellen het cardiovasculair systeem bloot aan cycli van hypoxie, overdreven negatieve intrathoracale

druk en arousals. Deze schadelijke stimuli kunnen op hun beurt de contractiliteit van het myocard

onderdrukken, het sympathisch zenuwstelsel activeren, de bloeddruk en het hartritme verhogen, stress

veroorzaken aan de hartspier, de parasympatische activiteit onderdrukken, oxidatieve stress en

systemische inflammatie uitlokken, de bloedplaatjes activeren en functionele schade veroorzaken aan

het endotheel. Epidemiologische studies hebben associaties aangetoond tussen OSAS en hypertensie,

coronaire hartziekten, aritmieën, hartfalen en beroertes [13].

Het aantonen van het verband tussen OSAS en deze cardiovasculaire effecten is niet altijd even

eenvoudig en hangt af van een aantal factoren. We moeten in de eerste plaats rekening houden met het

feit dat er een aantal confounding variabelen zijn tussen die associatie, waaronder obesitas. Vervolgens

kunnen we de resultaten uit de verschillende studies niet altijd met elkaar vergelijken omdat er

verschillende methodes gebruikt werden om de diagnose van OSAS te stellen en de ernst ervan in te

schatten. Een derde factor is, dat er vaak een tijdsperiode is van tientallen jaren tussen het stellen van

de diagnose van OSAS en het optreden van cardiocasculaire effecten [14]. Er zijn al studies gekend

die de cardiovasculaire complicaties van ernstig OSAS weergeven op lange termijn, doch voor mild

OSAS dient dit nog bevestigd te worden [15].

Tenslotte heeft men op MRI – beelden gevonden dat OSAS – patiënten vaak een verlies vertonen van

unilaterale, regionale grijze stof in verspreide gebieden van de hersenen, waarschijnlijk te wijten aan

ischemie. Ook kan er aantasting van de gebieden zijn, betrokken in de motorische regulatie van het

ademen en de cognitieve functie [16].

6

Tabel 2 . Symptomen en bevindingen bij het klinisch onderzoek die samenhangen met

het obstructief slaapapneus/ hypopneusyndroom [2].

(a) On the basis of the oropharyngeal structures that can be visualized with maximal mouth opening and tongue protrusion.

Decreasing levels of visualization result in a higher score. Mallampati classification, is used to predict the ease of intubation.

A high Mallampati score (class 4) is associated with more difficult intubation as well as a higher incidence of sleep apnea.

7

Tabel 3 . Voorgestelde pathofysiologische effecten van het obstructief

slaapapneusyndroom op het cardiovasculair systeem [14].

2.1.3 Polysomnografie:

Patiënten die zich presenteren met symptomen suggestief voor OSAS worden best doorverwezen naar

een slaapcentrum. De gouden standaard in de diagnose is de polysomnografie (slaapstudie) waarbij

tijdens de nachtelijke slaap een set aan parameters geregistreerd worden. Dit omvat

electroencephalografie (EEG), electromyografie (EMG) ter hoogte van kin en onderbenen,

electrocardiogram (ECG), electro-oculogram (EOG), oximetrie (zuurstofsaturatie), metingen van de

luchtstroom doorheen de neus/mond en analyse van de thoraco-abdominale ademhalingsbewegingen

d.m.v. een plethysmografie, video- en geluidsregistratie. Op basis van deze data kan men de apneu-

hypopneu index berekenen, waardoor men de ernst van OSAS kan inschatten [9].

8

Volgens internationale richtlijnen weerhoudt men de diagnose van OSAS als er ten minste 5 apneu’s

en/of hypopneu’s per uur slaap voorkomen, in combinatie met slaperigheid overdag [1].

2.2 Inleidende begrippen i.v.m. oftalmologische aandoeningen:

2.2.1 Floppy eyelid syndrome (FES):

Floppy eyelid syndrome (FES) is een goed beschreven klinische entiteit met specifieke kenmerkende

en systemische associaties. De meest gedocumenteerde systemische associatie is het obstructief

slaapapneusyndroom. Deze associatie zal verder in het verloop van deze uiteenzetting beschreven

worden [17].

De typische FES - patiënt is een obese man van middelbare leeftijd maar vrouwen, kinderen en niet-

obese mensen kunnen ook aangetast worden. Dit werd o.a. weergegeven in een studie van Culbertson

en Tseng die 60 FES - patiënten omvatte, waarvan 22 patiënten vrouwen (37%) waren en slechts 19

patiënten waren obees (29%) [18].

2.2.1.1 Symptomen:

Het Floppy eyelid syndrome heeft een breed spectrum van tekens en symptomen maar heel typisch

voor deze patiënten zijn de makkelijk omkeerbare bovenste oogleden. FES kan de oogleden, de

conjuctiva, de cornea aantasten en zelfs resulteren in blindheid. Ziektebeelden geassocieerd met FES

zijn: oogleden die everteren zodanig dat de onderliggende tarsale conjunctiva is blootgesteld met

papillaire conjunctivitis tot gevolg, keratinisatie van de conjunctiva van het aangetaste bovenste

ooglid, hyperkeratotische huidletsels van de oogleden en het gezicht, waterige ogen (epiphora),

plakkerige ogen, wazig zicht, irritatie unilateraal of bilateraal, overdreven slijmproductie, roodheid,

fotosensibiliteit, ooglidzwelling, milde ptosis, ongelijke wimpers en de wimpers staan vaak lager dan

normaal [2, 19].

De symptomen zijn het ergst bij het ontwaken en ze treden vaak preferentieel op aan het oog aan die

zijde waarop men slaapt, waarschijnlijk door het langdurig contact met het kussen. Als de beide ogen

aangetast zijn, wijst dat erop dat de patiënt zijn houding alterneert tijdens de slaap [2].

Afwijkingen ter hoogte van de cornea kunnen aanwezig zijn zoals oppervlakkig puntvormige

epitheliale erosies, wat frequent voorkomt. Andere afwijkingen zijn: oppervlakkige littekenvorming,

ulceraties, toegenomen vascularisatie, keratoconus, infectieuze keratitis. Culbertson en Tseng toonden

aan dat afwijkingen ter hoogte van de cornea frequent voorkomen bij FES - patiënten, in tegenstelling

tot wat andere en grotere studies beweerden (zie verder). Deze afwijkingen werden gezien bij 60 FES

- patiënten van het Bascom Palmer Eye Institute over een tijdsperiode van 10 jaar. Men voerde een

retrospectief onderzoek uit bij deze 60 patiënten, waarbij men de gegevens verzamelde uit medische

9

dossiers. Bij 71% van de patiënten werden afwijkingen van de cornea gezien. Puntvormige epitheliale

keratopathie en keratoconus werden het meest gezien. Deze gegevens zijn samengevat in Tabel 4 [18].

Verlies van elasticiteit, verslapping van de huid en het optreden van rimpels aan de kant van het

floppy eyelid worden vaak gezien. Dit kan extreem zijn waardoor de patiënt er veel ouder uitziet. Dit is

waarschijnlijk te wijten aan het verlies van elastine in de huid [20].

Tabel 4 . Corneal abnormalities found in 60 patients with floppy eyelid syndrome [18].

2.2.1.2 Pathofysiologie:

De etiogenese en de pathofysiologie zijn nog niet volledig ontrafeld, maar er is een duidelijke

associatie met OSAS en overgewicht en bijna alle patiënten hebben maximale symptomen tijdens of

na de slaap.

Er zijn wel heel wat speculaties omtrent de pathofysiologie. Sommige auteurs stellen een mechanische

hypothese voorop. Het feit dat de aangetaste zijde afhankelijk is van de slaaphouding, suggereert een

sterke link tussen wat er gebeurt tijdens de verstoorde slaap en de ooglidveranderingen. Het chronisch

wrijven en rekken van het ooglid tegen het kussen kan leiden tot veranderingen in de structuur van het

ooglid en van zodra het ooglid spontaan begint te everteren tijdens de slaap, zouden deze wijzigingen

kunnen versnellen [20]. Andere auteurs formuleren een immunologische hypothese en beweren dat

alternerende periodes van ischemie en reperfusie, resulterend in inflammatie; een rol zouden kunnen

spelen.

Netland et al. (1994) waren de eerste die ontdekten dat het tarsaal elastine was afgenomen bij patiënten

met FES, wat dan zou bijdragen tot extreme horizontale laxiteit van het bovenste ooglid. Zij

onderzochten de oogleden van 8 patiënten en vergeleken deze met 5 controle - patiënten. Maar het was

onduidelijk of het verlies van die elastische vezels als oorzaak of als gevolg van het syndroom kon

gezien worden [21].

10

Schlotzer-Schrehatdt et al. (2005) onderzochten de histopathologische veranderingen op biopsie bij 11

FES - patiënten. De controlegroep bestond uit 10 patiënten die gematcht werden voor leeftijd. Zij

vonden, afgezien van de aspecifieke symptomen van chronische ontsteking, ook een verminderde

hoeveelheid van elastine in de tarsale plaat in vergelijking met een controle groep [22].

In een bepaalde studie was de immunoreactiviteit van matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) en matrix

metalloproteinase-7 (MMP-7) significant gestegen in specimens van FES – patiënten in vergelijking

met het specimen van een controlegroep. MMP-9 en MMP-7 werden vooral teruggevonden ter hoogte

van het basale membraan van het conjunctivaal epitheel, in het stroma van de tarsale plaat, in de

bloedvatwanden, en in de periferie van ciliare wortels. Deze upregulatie van elastolytische enzymen

zou geïnduceerd worden door herhaalde kleine traumata of mechanische stress. De elastinevezels

waren verminderd in het tarsale stroma, in het weefsel van de musculus orbicularis en in het ooglid,

maar bleven vooral ongewijzigd rond de meibomiusklieren [19, 22]. De collageenvezels daarentegen

zijn niet aangetast. Meibomiusklierdysfunctie zoals cystische degeneratie, squameuze metaplasie van

de orificia, atrofie van de acini en afwijkingen van de traanfilm zijn ook beschreven [23]. Er kunnen

afwijkingen zijn van de lipidenlaag waardoor het traanvocht te snel verdampt. De oogleden van FES -

patiënten hebben immers een hogere temperatuur, een hogere verdampingssnelheid en er is soms

sprake van hyperpigmentatie [22].

Fig. 1 Schematische voorstelling van het ooglid (Catsclem-Gezondheid en ziekte [24]).

11

Fig. 2 Schematische voorstelling van de traanfilm (Het Oogheelkundig Medisch

Centrum Amsterdam [25]).

1.Een buitenste (lipide/vet) laag (±1.5%): deze olie-achtige laag (lipiden) wordt geproduceerd door kleine

kliertjes in de oogleden (de Meiboomkliertjes); deze laag voorkomt een snelle verdamping van het traanvocht.

2. Een middelste (waterige) laag (95.5%): deze wordt geproduceerd door kleine kliertjes in het slijmvlies en door

de traanklier. De traanklier speelt de belangrijkste rol bij de productie van deze waterlaag (95%), het overige

deel is afkomstig van de accessoire kleine kliertjes. De functies van deze waterlaag zijn het voorzien van

zuurstof voor de buitenste hoornlaag (epitheel), een antibacteriële functie, het schoonspoelen van het oog van

vuil, stof en bacteriën en het glad maken van het hoornvlies.

3. Een binnenste ( mucine) laag (3%): deze slijmachtige laag wordt m.n. geproduceerd door kleine kliertjes in

het bindvlies (conjunctiva) van het oog ( de slijmbekercellen of gobletcellen genoemd). Dit laagje zorgt ervoor

dat de waterige laag kan hechten aan het oppervlak van het hoornvlies (epitheelcellen). Tevens dient het als

bevochtiging van het oog

Taban et al. onderzocht in een retropsectieve studie 11 patiënten met floppy eyelid syndrome en

ontdekte dat deze patiënten gestegen plasma - leptinelevels hadden [17, 26]. Leptine zou mogelijks

een rol spelen in de systemische upregulatie van MMP’s [27].

De exacte pathogenese van het floppy eyelid syndrome is nog niet gekend. Meerdere prospectieve

studies zullen nog nodig zijn om een volledig inzicht te verwerven.

12

Fig. 3 Een oudere obese patient met floppy eyelid syndrome en het obstructief

Slaapapneusyndroom.

F

(a) Er is een milde ptose van het linker ooglid. De wimpers van het linker oog wijzen wat meer naar beneden

t.o.v. het rechter oog en het linker oog is rood.

(b) Na tractie van de bovenste oogleden, gaat het linker ooglid spontaan everteren waardoor men kan zien dat de

conjunctiva rood en gezwollen is (papillaire conjunctivitis) [20].

2.2.1.3 Diagnose:

De diagnose van floppy eyelid syndrome wordt vooral gesteld op basis van symptomen en klinische

tekens. Bij uitwendige inspectie en palpatie hangen de oogleden slap, wijzen de wimpers naar

beneden, kan het losse bovenste ooglid makkelijk omgeslagen worden als het naar boven wordt

getrokken en is de conjuctiva roder dan normaal. Men kan ook de vertical lid pull meten. Dat is de

afstand van midpupillair tot de rand van het bovenste ooglid en is bovendien een manier om de

laxiteit van het ooglid te bepalen. Deze afstand varieert bij FES - patiënten tussen de 15 en 25 mm, in

13

tegenstelling tot patiënten van een controlegroep waarbij de afstand eerder 5-10 mm bedraagt [19].

Door middel van spleetlamponderzoek kan men de cornea en de traanfilm bestuderen. Verder kan men

de traanfilm ook nog evalueren door gebruik te maken van o.a. de Tear film break-up time test,

infrarood thermometrie, het meten van de verdampingssnelheid, de fluoresceïne klaringstest en andere

specifieke testen [23].

Er is geen echte consensus over hoe men de laxiteit moet meten en wat de juiste criteria zijn voor

laxiteit of voor FES, waardoor er nogal wat variabele prevalenties zijn gemeld [11].

2.2.2 Glaucoom:

Glaucoom is de tweede meest frequente oorzaak van blindheid in de wereld, na cataract. De term

―glaucoom‖ verwijst naar een groep van oftalmologische afwijkingen die allen gekenmerkt worden

door afwijkingen van de papil (excavatie van de papil), geassocieerd met typische

gezichtsvelddeftecten en vaak, doch niet obligaat, een stijging van de intra-oculaire druk (IOP) [28].

Er zijn verschillende vormen van glaucoom. Primary open angle glaucoma (POAG) is de meest

voorkomende vorm van glaucoom, maar acute angle closure glaucoma (ACG) is waarschijnlijk het

meest gekende type van glaucoom. Bovendien zijn er nog diverse andere vormen met betrekking tot

inflammatoire aandoeningen (secundair glaucoom) of congenitale afwijkingen maar deze zijn minder

frequent [29].

2.2.2.1 Symptomen:

De intraoculaire druk, in het Engels ook wel de intra-ocular pressure genoemd (IOP), wordt bepaald

door het evenwicht tussen de vochtproductie-drainage. Deze drainage verloopt via het trabeculair

netwerk waarin de sinus venosus sclerae of het kanaal van Schlemm ligt. Deze vene ontvangt

oogvocht vanuit de spleten van Fontana. Dit zijn spleten gelegen in het trabeculair netwerk, die de

verbinding opbouwen tussen de voorste oogkamer en het kanaal van Schlemm. De sinus venosus

sclerae draineert langs een twintigtal kanaaltjes in de episclerale venen. De drainage kan op

verschillende plaatsen geobstrueerd raken [29].

14

Fig. 4 Normale drainage van het oogkamervocht en plaatsen van mogelijke obstructie

[29].

Elk normaal oog maakt ongeveer 2 µl vocht aan per minuut. Dat is ongeveer 70 L in de loop van een

mensenleven. De normale intra-oculaire druk is 10-21 mm Hg, maar de druk kan dalen tot 0 mm Hg

bij hypotonie en kan stijgen tot 70 mm Hg bij sommige vormen van glaucoom. De klinische tekens

van gestegen intra-oculaire druk zijn afhankelijk van de snelheid en de graad van drukstijging.

Algemeen veroorzaken chronische drukken van 20-30 mm Hg schade over meerdere jaren

(progressief) maar acute drukken van 40-50 mm Hg kunnen snel visusverlies veroorzaken en

retinovasculaire occlusie bevorderen [29].

De cornea wordt transparant gehouden door de voortdurende drainage van het vocht door de

endotheliale cellen. Wanneer de druk snel stijgt ( bij acuut gesloten hoek glaucoom) wordt de cornea

doordrenkt waardoor de gezichtsscherpte vermindert en er halo’s gecreëerd worden met als gevolg dat

men kringen ziet rond lichtpunten. [29].

Pijn is geen typisch kenmerk van primary open angle glaucoma wanneer de druk traag toeneemt. Bij

zeer hoge drukken kan pijn wel als symptoom op de voorgrond treden [29].

Druk op de zenuwvezels en chronische ischemie ter hoogte van de papil veroorzaken schade aan de

retinale zenuwvezels en dit resulteert meestal in een karakteristiek patroon van gezichtsveldverlies,

meestal bundeldefecten. Het centrale zicht wordt aanvankelijk gespaard en de patiënt merkt het defect

niet eens op. Het zicht kan nog 10/10 zijn zelfs aan het eindstadium van het glaucomateus

gezichtsveldverlies (tunnel visie) [29].

De papil, ook wel de discus opticus, de kop van de N. Opticus of blinde vlek genoemd, markeert de

uitgang van de retinale zenuwvezels. Bij een aanhoudende stijging van de intra-oculaire druk gaan de

15

zenuwvezels atrofiëren, waardoor we een bolle bleke optische schijf te zien krijgen (het typische

kenmerk van chronisch glaucoom) [29].

De gestegen intra-oculaire druk kan bovendien ook interfereren met de bloedstroom van het veneus

systeem met verhoogd risico op retinale veneuze occlusie [29].

2.2.2.2 Pathofysiologie:

De pathofysiologie is nog niet helemaal gekend. Men denkt dat een stijging van de IOP één van de

primaire pathosfysiologische mechanismen zou kunnen zijn. Wanneer de druk stijgt boven

fysiologische niveaus, zal de drukgradiënt over de lamina cribrosa (= de plaats waar de nervus

opticusvezels de sclera doorboren) ook verhogen. Als resultaat worden de lamina cribrosa en de

retinale ganglioncellen onderhevig aan vervorming en mechanische stress. Compressie, stretching,

remodelling en cupping van de papil kunnen ontstaan als antwoord op de gestegen intra-oculaire druk

[30, 31]. In experimentele modellen van glaucoom, is er een blokkade van het axonaal eiwittransport

(trofische factor) van de ganglioncellen als gevolg van de compressie van de axonen van de optische

zenuw ter hoogte van de lamina cribrosa. Ten gevolge van deze trofische insufficiëntie ontstaat er

celdood [30]. Glaucomateuze neuronale dood is niet alleen beperkt tot wijzigingen van de axonen,

soma en dendrieten van de retinale ganglioncel, maar ook neuronen in de nucleus geniculatus

lateralis2 en ter hoogte van de visuele cortex gaan verloren [32, 33].

Er zijn ook andere factoren die individueel of collectief kunnen bijdragen aan de degeneratie van

retinale ganglioncellen en de optische zenuwvezels bij glaucoom. De retina is afhankelijk van zijn

bloedvoorziening om te voldoen aan de hoge metabole behoeften. De lokale ischemie-hypoxie zou één

van die factoren kunnen zijn, wellicht als gevolg van de dysfunctie in de autoregulatie van de

bloedflow. Een andere factor is de overmatige stimulatie van het glutaminerge systeem, met name de

N-methyl-D-aspartaat subtypes [34]. Men is er wel nog niet uit of glutamaat een positief of een

negatief effect zou hebben op de ganglioncellen en of verschillende klassen van cellen verschillend

reageren op glutamaat. Andere factoren die zouden kunnen bijdragen zijn: slecht functionerende

cellulaire pompen en glutamaattransporters, oxidatieve stress en de vorming van vrije

zuurstofradicalen, inflammatoire cytokines (TNF en NO) en een afwijkende immuniteit [35, 36].

2.2.2.3 Prevalentie:

Quigley (1996) schatte dat het aantal mensen met glaucoom wereldwijd tegen het jaar 2000 ongeveer

66 miljoen mensen zou bedragen waarvan er 6,7 miljoen bilateraal blind zouden zijn. Hij bestudeerde

111 gepubliceerde rapporten over de prevalentie van glaucoom en onderzocht of elke studie wel

2 Nucleus geniculatus lateralis: een structuur in de thalamus die informatie ontvangt vanuit het netvlies.

16

voldeed aan de volgende criteria: een willekeurige selectie uit de gekozen populatie, een hoog niveau

van onderzoek en een duidelijke weergave van de definitie van glaucoom (inclusief onderzoek van

papil en de gezichtsvelden). Deze drie eigenschappen werden vereist van een studie om te worden

opgenomen in de evaluatie. De United States Census Bureau ramingen voor de wereldbevolking in het

jaar 2000, onderverdeeld in leeftijdsgroepen per vijf jaar en volgens het geslacht, werden gebruikt. De

landen waarbij men dezelfde prevalentie verwachtte, werden in regionale groepen geplaatst. In elke

regio werden de gegevens omtrent de prevalentie bekomen d.m.v. onderzoek of werden de gegevens

bekomen via het ziekenhuis. De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel [37].

Tabel 5. Estimate of number of people affected by glaucoma worldwide.

Later, in 2005, schatte Quigley de prevalenties van Primary open angle glaucoma (OAG) en Acute

angle closure glaucoma (ACG) voor 2010 en 2020. Gegevens afkomstig van populatiestudies over

leeftijdsspecifieke prevalenties van OAG en ACG die voldeden aan de standaardcriteria, werden

gebruikt om prevalentiemodellen op te bouwen voor OAG en ACG naar leeftijd, geslacht en etniciteit.

De gegevens werden evenredig gewogen aan de steekproefgrootte van elke studie. Deze

prevalentiemodellen werden gecombineerd met de prognoses van de VN wereldbevolking om tot een

schatting te komen. Het literatuuronderzoek omvatte 2158 items, met inbegrip van de 111 rapporten

die vóór 1995 werden geïdentificeerd [38].

In 2010 zouden er 60,5 miljoen mensen zijn met OAG en ACG, oplopend tot 79,6 miljoen in 2020.

Van dit aantal zal 74% OAG hebben. Vrouwen zouden bijdragen tot 55% van OAG, 70% van ACG en

59% van beide types van glaucoom. Aziaten zullen 47% van de mensen met glaucoom

vertegenwoordigen en 87% van diegene met ACG. Bilaterale blindheid zal aanwezig zijn bij 4,5

miljoen mensen met OAG en bij 3,9 miljoen mensen met ACG in 2010, oplopend tot 5,9 en 5,3

miljoen mensen in 2020. De ziekte zou dus vooral vrouwen en Aziaten aantasten [38].

In goed ontwikkelde landen zijn minder dan 50% van de mensen met glaucoom er zich van bewust dat

ze de ziekte hebben. In ontwikkelingslanden is dat percentage zelfs nog lager. Dit is vooral te wijten

17

aan het feit dat OAG asymptomatisch is totdat blindheid reeds aanwezig is. Deze vorm wordt dan ook

wel ―dief in de nacht‖ genoemd. Acute aanvallen van ACG zullen eerder tot de presentatie voor acute

zorg leiden. Vandaar dat de statistieken, gebaseerd op klinische gegevens, het aandeel van ACG

zullen overschatten t.o.v. OAG. Deze bias werd vermeden in het onderzoek van Quigley door gebruik

te maken van gegevens die op onderzoek gebaseerd zijn [37].

2.2.2.4 Screening:

In de meeste gevallen kan het verlies van gezichtsvermogen veroorzaakt door glaucoom, beperkt of

voorkomen worden door de thans beschikbare therapieën als de ziekte is vastgesteld in een vroeg

stadium. De meeste gevallen van glaucoom worden echter pas ontdekt wanneer de visus definitief

verloren is, want de klinische symptomen van vroeg glaucoom zijn subtiel, zelfs voor een oogarts [39].

Omdat dit verlies van gezichtsveldvermogen onomkeerbaar is, is het belangrijk dat hoog-risico

personen ingelicht worden over de preventie van blindheid. Screening voor glaucoom vereist een

boordeling van de papil of onderzoek van de perifere visuele functie of beide. Aangezien glaucoom de

tweede meest frequente oorzaak is van blindheid, zou dit een motivatie moeten zijn tot betere

opsporing [37].

Tussen de verschillende regio’s zijn er opvallende verschillen in het aantal mensen met glaucoom. Dit

is vooral te wijten aan de variatie in leeftijdsdistributies. De juiste leeftijd waarop screening het meest

effectief is, begint bij de Afrikaanse bevolking op 30 jaar omdat bij hen de ziekte vroeger intreedt en

er een hoger percentage is van jongere mensen. Voor de Europese bevolking blijkt het efficiënter te

zijn om te screenen vanaf de leeftijd van 50 jaar [37].

2.2.2.5 Primary open angle glaucoma (POAG)

Primary open angle glaucoma (POAG) is de meest frequente vorm van glaucoom en is de derde meest

voorkomende oorzaak van blindheid in het verenigd Koninkrijk. De toenemende weerstand tegen de

drainage van het kamervocht via het trabeculair netwerk en de progressieve drukstijging, veroorzaken

schade aan de N.Opticus. Er kunnen ook andere mechanismen zijn, zoals ischemie van de oogzenuw

[29].

Omdat het visusverlies geleidelijk optreedt, gaan patiënten zich pas richten tot een arts als er al

ernstige schade is opgetreden. Zoals hierboven vermeld, kan de ziekte opgespoord worden d.m.v.

screening van hoog-risico groepen. Op dit moment worden de meeste patiënten met POAG

gedetecteerd via het routineonderzoek uitgevoerd door optometristen [29].

18

Tekens en symptomen:

Het oog is wit en ziet er normaal uit bij klinisch onderzoek. De beste diagnostische tekenen zijn

veranderingen ter hoogte van de papil. De cup-to-disc ratio (C/D)3 vergelijkt de diameter van het

―cup‖-gedeelte van de papil met de totale diameter van de papil en deze neemt toe als de zenuwvezels

atrofiëren. Asymmetrie van de disc cupping (excavatie van de papil) is ook belangrijk, aangezien de

ziekte vaak meer gevorderd is unilateraal. Bloedingen ter hoogte van de papil zijn slechte

prognostische tekenen. Veranderingen op lange termijn in de ―disc cupping‖ worden het best ontdekt

door seriële fotografie. Het is moeilijk om gezichtsveldverlies klinisch te diagnosticeren tot er een

aanzienlijke schade (verlies van maximaal 50% van de zenuwvezels) is opgetreden. De computer-

geassisteerde gezichtsveldtesten kunnen de schade aan de zenuwvezels vroeger detecteren en het is

ook de beste methode voor het opsporen van verandering en toename van visusverlies op lange

termijn. Fasering van intra-oculaire druk, waarbij meerdere metingen tijdens de dag worden genomen,

is nuttig omdat men daarbij alle pieken in drukken detecteert [29].

Fig. 5 Veranderingen ter hoogte van de papil [29].

3 De papil is de plaats waar de zenuwvezels het oog verlaten. ―Cup‖ is het gedeelte van de lamina cribrosa dat niet

ingenomen wordt door zenuwvezels. C/D of Cup/disc ratio: C/D=0 , dan is er geen excavatie. C/D=1, dan is er volledige

excavatie. Normale waarden liggen tussen 0 en 0.5.

19

De klassieke verschijnselen van glaucoom, het typische gezichtsveldverlies en excavatie van de papil,

komen vaak voor bij patiënten met drukken onder de statistische bovengrens van normaal (21 mm

Hg). Hoewel men soms spreekt van “normal tension glaucoma”(NTG), beweren veel clinici dat deze

twee vormen van open -angle glaucoma onderdeel zijn van hetzelfde spectrum van drukafhankelijke

optische neuropathie [29]. Verschillende risicofactoren worden geassocieerd met NTG, waaronder

slaapstoornissen, maar er is nog geen oorzaak-gevolg-relatie aangetoond voor deze optische

neuropathie. De exacte pathogenese va NTG is nog niet gekend, als mogelijke mechanismen worden

een gedaalde bloedvoorziening van de N.Opticus veroorzaakt door vasospasmen, of systemische

hypotensie voorgesteld, doch dit blijft voorlopig controversieel [40].

Risicofactoren:

De risicofactoren voor POAG zijn: leeftijd (40+), positieve familiale anamnese, dunne cornea en een

intra-oculaire druk (IOP) hoger dan 21 mm Hg. Mensen van het zwarte ras en mensen die bijziend

zijn (myopie4) behoren eveneens tot de risicogroepen [41-43].

2.2.2.6 Acute angle closure glaucoma (ACG):

Appositie van de lens aan de achterkant van de iris voorkomt de stroom van het kamervocht uit de

achterste kamer naar de voorste kamer. Dit treedt vooral ’s nachts op wanneer de pupil gedilateerd is.

Het vocht verzamelt zich achter de iris en drukt op het trabeculair netwerk waardoor de drainage van

het vocht uit het oog belet wordt en de intra-oculaire druk snel stijgt. M.a.w. er treedt pupillaire

blokkage op, gevolgd door het afsluiten van de kamerhoek [29].

Tekens en symptomen:

Het oog is rood (ciliaire injectie), pijnlijk en gevoelig bij aanraking. Systemische symptomen kunnen

optreden waaronder misselijkheid, braken, ernstige pijn en hoofdpijn. De gezichtsscherpte is

verminderd en de cornea is wazig maar is afhankelijk van de graad van oedeem ter hoogte van de

cornea. Er kunnen halo’s optreden. De aanval begint wanneer de pupil semi-gedilateerd is en de

stijging in druk veroorzaakt ischemie van de iris waardoor de iris in zijn positie gefixeerd blijft. Bij

zachte palpatie voelt het aangedane oog harder aan dan het andere. Als de patiënt gezien wordt kort

nadat de aanval voorbij is, kan het zijn dat geen enkele van deze symptomen nog aanwezig zijn. Dus

anamnese is belangrijk [29].

4 Myope patiënten hebben een grotere axiale lengte en een langere achterste oogkemer. Ogen met een grotere axiale lengte

hebben hogere Cup/disc ratios en een verhoogd risico op zenuwvezellaagdefecten en op een deformerende lamina cribrosa,

waardoor ze een hogere gevoeligheid hebben voor glaucomateuze schade van de papil.

20

Risicofactoren:

Dit type van glaucoom komt meestal voor bij mensen met verziendheid, die vaak ondiepe voorste

oogkamers hebben en ook kortere aslengtes van de ogen waardoor ze meestal nauwere kamerhoeken

hebben. Het komt ook vaker voor bij oudere mensen want met toenemende leeftijd heeft de lens de

neiging om in omvang toe te nemen. De lens wordt dan tegen de iris gedrukt, het achterste kamervocht

ondergaat een drukstijging, de iris bombeert en het kamervocht kan niet meer weg. Vrouwen hebben

ondiepere voorste oogkamers en leven langer. Daardoor hebben zij een ook een hoger risico op dit

type van glaucoom [29].

2.2.3 Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION):

In de oogzenuw lopen kleine bloedvaatjes die de oogzenuw van bloed voorzien, de arteriae ciliares

posteriores. Anterieure ischemische optische neuropathy (AION) blijkt het resultaat te zijn van een

infarct van de oogzenuw waarbij de papil betrokken is. Als gevolg van dat infarct treedt er ischemie op

van de oogzenuw waardoor de zenuwvezels niet goed meer functioneren. Het is de meest

voorkomende oorzaak van plotse visusdaling bij de oudere bevolking en het kan resulteren in ernstig

visusverlies. Hoewel AION kan worden veroorzaakt door arteritis, zijn de meeste gevallen van niet-

arteritische oorsprong [44].

Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie (NAION) verwijst naar een ischemisch

proces van het anterieure gedeelte van de oogzenuw dat niet geassocieerd is met een directe

aanwijsbare oorzaak. Het verwijst naar een idiopathisch, ischemisch proces dat geassocieerd is met

verschillende risicofactoren waaronder veroudering, systemische hypertensie, nachtelijke hypotensie,

diabetes mellitus en de morfologie van de papil. Veel auteurs spreken dan ook van ―idiopathische‖

anterieure ischemische optische neuropathie [45].

Kenmerkend voor NAION is dat het zich presenteert met een plotseling begin van pijnloos

visusverlies van één oog. Dit kan invloed hebben op de visuele gezichtsscherpte, op het gezichtsveld,

of beide [46].

De “Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial” (IONDT) was de eerste prospectieve,

multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die opgericht werd om de veiligheid en de

werkzaamheid van de ―optic nerve decompression surgery‖ (ONDS) bij NAION - patiënten te

beoordelen, in vergelijking met de gewone follow-up van NAION - patiënten. De selectiecriteria voor

randomisatie (ONDS of observatie) omvatten de diagnose van acute, unilaterale NAION; een

gezichtsscherpte van 20/64 of slechter en beter dan geen lichtperceptie bij patiënten ouder dan 50 jaar.

Patiënten die in aanmerking kwamen, behalve voor het feit dat hun gezichtsscherpte beter was dan

20/64, werden wekelijks opgevolgd en werden vervolgens enkel gerandomiseerd als hun

21

gezichtsscherpte minder werd dan 20/64 of slechter werd binnen de 30 dagen (―late - entry

Group‖)[47]. Veel over wat bekend is van de natuurlijke historie van NAION is afgeleid van deze

gegevens [48].

2.2.3.1 Incidentie:

Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie is de meest voorkomende acute

optische neuropathie in de oudere populatie. Ze treedt meestal op na de leeftijd van 50 jaar en de

meeste patiënten hebben een leeftijd tussen 60 en 70 jaar. De jaarlijkse incidentie van NAION ligt

tussen de 2,3 en 10,2 per 100.000 patiënten ouder dan 50 jaar met een prevalentie van 0,54 per

100.000 voor alle leeftijden [46, 49].

2.2.3.2 Symptomen:

Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie blijft een ziekte die in vele opzichten

slecht begrepen wordt. De klinische presentatie kan sterk afwijken van de typische definitie van

NAION, namelijk deze van een plotselinge, pijnloze, unilaterale ischemische gebeurtenis van de

N.Opticus zonder de associatie van een systemische ziekte en die geen effectieve behandeling kent.

Het verloop van NAION is variabel. Bijna ieder aspect van deze definitie is al het onderwerp geweest

van intense, vaak verhitte discussies. Door deze variabiliteit kan het moeilijk zijn om NAION te

onderscheiden van optische neuritis en arteritische ischemische optische neuropathie [50].

Hoewel unilaterale aantasting het meest gebruikelijk is, bedraagt het risico van sequentiële NAION in

het tweede oog 15% binnen de vijf jaar [51]. Bilaterale NAION kan ook optreden, meer in het

algemeen na chirurgische procedures zoals cardiopulmonaire bypass of orthopedische procedures [52].

Oorspronkelijk wordt NAION beschreven als pijnloos, maar nu wordt toch erkend dat 10% van de

NAION- patiënten oculaire pijn of hoofdpijn ervaren [53]. Dit bemoeilijkt het onderscheid tussen

NAION en optische neuritis, vooral bij jongere patiënten. In dergelijke gevallen kan een MRI helpen

bij de identificatie van de eigenschappen van optische neuritis [54].

In een bepaalde studie werden 107 patiënten met niet - arteritische anterieure ischemische optische

neuropathie bestudeerd. Vanaf augustus 2003 tot augustus 2008 werden alle patiënten die verwezen

waren naar de neuro-oogheelkundige kliniek van het Rassoul e-Akram ziekenhuis omwille van

typische NAION-symptomen, opgenomen in de studie. Deze symptomen waren: acuut verlies van

gezichtsscherpte, positief relatief afferent pupildefect, zwelling van de papil, vervaging van de

papilmarges met of zonder bloeding en gezichtsvelddefect. Een gedetailleerde geschiedenis van de

vorige of huidige systemische ziekten werd verkregen en een volledig oogheelkundige evaluatie met

inbegrip van best gecorrigeerde gezichtsscherpte, kleurenzichttesten en een geautomatiseerde

perimetrie werden uitgevoerd [55].

22

Veel van deze patiënten merken hun symptomen vooral ’s ochtends op. Dit vroeg verder onderzoek

naar veranderingen in de systemische bloeddruk ’s nachts en deed de vraag rijzen of andere

nachtelijke gebeurtenissen patiënten gevoeliger maken voor NAION [56].

2.2.3.3 Risicofactoren:

Waarschijnlijk is de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van NAION gerelateerd aan de

morfologie van de papil. Diverse studies hebben aangetoond dat een kleine cup-to-disk ratio en een

kleine papil vaker werden gevonden bij patiënten met NAION in vergelijking met de controlegroep

[57].

Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie is ook vaak geassocieerd met

systemische vasculopathische risicofactoren. De IONDT meldde dat 46,9% van de patiënten

systemische hypertensie had en 23,9% van de patiënten had diabetes mellitus. Andere geassocieerde

ziektes waren hartziekten, cerebrovasculaire aandoeningen, de arteria carotisziekte,

hyperhomocysteinemie en slaapapneusyndroom [48].

2.2.3.4 Pathofysiologie:

Ondanks de talloze studies met behulp van zorgvuldige histopathologie, elektronenmicroscopie,

fluoresceïne-angiografie, indocyanine-groen-angiografie, kleurendoppler-metingen, laser doppler

flowmetry, is het pathologisch mechanisme dat NAION veroorzaakt nog niet goed begrepen. Net zoals

er een overlap is tussen NAION als gevolg van hypotensie en hypovolemie en NAION geassocieerd

met vasculopathische aandoeningen, is er een overlap tussen verschillende voorgestelde

pathofysiologische mechanismen van NAION. De meeste histopathologische studies ondersteunen het

concept van vasculopathische occlusie van de arteria ciliaris posterior brevis (SPCAs) dat een infarct

veroorzaakt van de retrolaminaire regio van de N.Opticus [58]. Fluoresceïne-angiografie, indocyanine-

groen-angiografie zijn twee technieken die deze occlusie hebben kunnen aantonen [59, 60]. Een

stoornis in de bloedstroom van de arteria ciliaris posterior brevis kon ook gezien worden met behulp

van kleurendoppler [61]. Mogelijke oorzaken van hypoperfusie van de papil zijn onder meer: optic

disk crowding, optic disk compartiment syndrome [62], nachtelijke systemische hypotensie [63] en

nachtelijke hypoxie [64] die resulteren in een gestoorde autoregulatie van papil, axonale stase en

apoptose van de ganglioncellen [65].

2.2.4 Papiloedeem (PO):

Papiloedeem wordt gedefinieerd als een zwelling van de optische papil, de plaats waar de

gezichtszenuw het oog binnenkomt.

23

Papiloedeem kan als geïsoleerd symptoom voorkomen of kan geassocieerd zijn met hoofdpijn en

tinnitus in idiopathische intracraniale hypertensie (IIH), wat de best gekende oorzaak is van

papiloedeem [66]. Bilateraal papiloedeem kan dan samen voorkomen met andere afwijkingen zoals

intracraniale lesies of massa’s, obstructieve hydrocefalie en moet gedifferentieerd worden van

papiloedeem bij optische neuritis en niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie

(NAION) dat unilateraal voorkomt en waarbij er geen sprake is van intracraniale drukstijging (ICP)

[67]. Anamnese en klinisch onderzoek doen intracraniale drukstijging vermoeden, maar de

afwezigheid van papiloedeem sluit deze drukstijging niet uit [66].

De meeste oorzaken van papiloedeem zijn ernstig en de patiënten moeten dan ook onmiddellijk

doorverwezen worden [66].

2.2.4.1 Symptomen:

De visus is pas in een later stadium van het ziektverloop aangetast. Gestoorde visus kan wijzen op

reuscelarteritis of arteritis temporalis. De patiënt kan dan last hebben van malaise, hoofdpijn,

gevoelige temporale arteriën en pijn bij het eten (claudicatio). De papil is gezwollen en bleek omdat

de kleine bloedvaatjes die de papil bevloeien ontstoken en geoccludeerd zijn. De visus is dan al erg

aangetast. Het is belangrijk om arteritis temporalis uit te sluiten bij elke patiënt ouder dan 60 jaar met

gestoorde visus en papiloedeem. Een urgente behandeling met steroïden is nodig om blindheid te

voorkomen in het andere oog [66].

Bij patiënten met intracraniale drukstijging zijn de gezichtsvelden meestal normaal. Een

gezichtsvelddefect zal dan eerder te wijten zijn aan een andere oorzaak, zoals compressie van de

N.Opticus [66].

Bij patiënten met gestegen intracraniale druk is de papil hyperemisch. Het is alleen bij langdurige

papiloedeem dat de papil atroof en bleek wordt. De papil is ook bleek als de zwelling het gevolg is

van ischemie van de N.Opticus, zoals bij reuscelarteritis [66].

Exsudaten en bloedingen treden vaak op en worden opgemerkt rond de papil. Als er veel exsudaten en

bloedingen zijn ter hoogte van de retina, moet men denken aan retinale veneuze occlusie

(vlamvormige bloedingen), maligne hypertensie, diabetes en vasculitis. Bij alle patiënten moet de

bloeddruk gemeten worden en moet de urine gecontroleerd worden op de aanwezigheid van glucose,

bloed of eiwitten [66].

Patiënten met papiloedeem hebben dan ook een volledig oftalmologisch en neurologisch onderzoek

nodig.

24

2.2.4.2 Pathofysiologie:

Papiloedeem treedt op als de gestegen intracraniale druk (ICP) wordt doorgegeven aan het oog via de

oogzenuw. Deze drukstijging belemmert dan de axoplasmatische flow binnenin de zenuw, wat leidt tot

zwelling van de axonen en lekkage van water, eiwitten en andere cellulaire componenten in de

extracellulaire ruimte [68]. Secundair ontstaat er veneuze obstructie, ischemie van de papil en

ontwikkelen er zich telangiëctasiën. Wanneer er acute of subacute drukstijging optreedt, presenteert de

patiënt zich eerder met symptomen zoals hoofdpijn, nausea, tinnitus en braken dan met visuele

symptomen. Wanneer de drukstijging zich trager instelt, zal de patiënt zich presenteren met visuele

symptomen zoals verminderde visus en zelfs tunnelvisie. Na verloop van tijd kan men blind worden

[69].

Wanneer de oorzaak van gestegen ICP niet kan gevonden worden, spreekt men van ―idiopathische

intracraniale hypertensie‖. Deze vorm wordt vooral gezien bij obese vrouwen van middelbare leeftijd

en men gebruikt dan vaak de term ―pseudotumor cerebri‖. Oudere patiënten met idiopathische

intracraniale hypertensie en papiloedeem hebben een hoog risico om het obstructief

slaapapneusyndroom als oorzakelijke factor te hebben [69, 70].

25

3. Methodologie:

Ter aanvang van deze literatuurstudie werden via pubmed enkele algemene artikels opgezocht omtrent

de pathogenese van het obstructief slaapapneusyndroom. Via mijn promotor werden een aantal recente

artikels over OSAS verkregen. In veel artikels werd een verband weergegeven met bepaalde

oogaandoeningen. Nadien werd vooral de focus gelegd op de associatie tussen het obstructief

slaapapneusyndroom en deze welbepaalde oogaandoeningen. Hiervoor werden initieel de volgende

zoektermen gebruikt: ―obstructive sleep apnea syndrome‖, ―floppy eyelid syndrome‖, ―glaucoma‖,

―nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy‖, ―papilledema‖. Deze zoektermen werden zowel

individueel toegepast als gecombineerd d.m.v. Booleaanse operatoren ―AND‖ en ―OR‖. Ook werd

gezocht op naam van enkele belangrijke auteurs. Vervolgens werd op zoek gegaan naar meer

specifieke literatuur uitgaande van de bevindingen van reeds bestudeerde overzichtsartikels en de

uiteindelijke focus van deze literatuurstudie. Hierbij werd voornamelijk gebruik gemaakt van

referenties van deze artikels, naast de optie van het selecteren van related articles in pubmed. Na het

lezen van deze abstracts werd een selectie gemaakt van de meest relevante artikels. Voor het uitvoeren

van deze literatuurstudie werd naast pubmed, ook gebruik gemaakt van Google en van het digitale

archief van het ―Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde‖.

26

4. Resultaten:

Gezien de ingrijpende systemische veranderingen die kunnen optreden bij obstructief

slaapapneusyndroom (OSAS), is het niet verwonderlijk dat oogaandoeningen kunnen voorkomen in

combinatie met OSAS.

Sedert enkele jaren zijn er in meerder studies associaties beschreven tussen slaapstoornissen en

oogafwijkingen. Veel van deze studies omvatten case reports of kleine case series waardoor de

bekomen resultaten niet altijd als evidence based kunnen beschouwd worden.

Het is belangrijk dat oftalmologen er zich van bewust zijn dat slaapstoornissen wel de mogelijke

oorzaak van de oogaandoening kunnen zijn. Doorverwijzen naar een slaapcentrum is dan ook

aangewezen. Anderzijds, zouden slaapspecialisten ook op de hoogte moeten zijn dat een dergelijk

verband bestaat.

Hieronder worden de associaties weergegeven die zullen besproken worden:

- OSAS en Floppy eyelid syndrome

- OSAS en Glaucoma

- OSAS en Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy

- OSAS en Papilledema

4.1 Associatie tussen Floppy eyelid syndrome en het obstructief slaapapneusyndroom:

De triade van slappe bovenste oogleden, chronische papillaire conjunctivitis en obesitas werd voor het

eerst beschreven in 1981 door Culbertson en Ostler bij obese mannen van middelbare leeftijd. Zij

beschreven 11 patiënten, allemaal mannen van middelbare leeftijd, met symptomen van ernstige

oculaire afwijkingen. Acht van deze patiënten hadden zeer elastische, slappe bovenste oogleden die

spontaan everteerden tijdens de slaap, geassocieerd met chronische papillaire conjunctivitis van het

bovenste ooglid aan de zijde van het floppy eyelid. Als het zich unilateraal voordeed, dan kwam het

voor aan de zijde waarop de patiënt sliep. Kwam het bilateraal voor, dan kon men besluiten dat de

patiënt alternerende slaaphoudingen aannam. Zij adviseerden de patiënt om de ogen ’s nachts af te

schermen of af te tapen. Sindsdien werd de term ―floppy eyelid syndrome” geïntroduceerd [19, 71].

Sinds de laatste dertig jaar is er enige vooruitgang geboekt in het identificeren van deze aandoening.

Er werden heel wat gevallen opgemerkt. Veel case reports merkten op dat de patiënt het Pickwickian

syndroom had, een term die verwijst naar ernstig obstructief slaapapneusyndroom met obesitas,

hypoventialtie, hypercapnie, polycythemie en rechter hartfalen. Het Pickwickian syndroom is een

aandoening die genoemd werd naar een karakter uit Charles Dickens boek ―The Pickwick Papers‖.

Joe was een obese jongen die voortdurend in slaap viel en luid snurkte [16].

27

We kunnen hieruit afleiden dat er toen nog geen associatie gemaakt werd tussen het Floppy eyelid

syndrome en het obstructief slaapapneu syndroom, maar dat er wel al FES - patiënten opgemerkt

werden met OSAS.

Ondertussen zijn er zijn verschillende associaties beschreven tussen het Floppy Eyelid Syndrome en

systemische aandoeningen zoals obestias, hypertensie, diabetes mellitus, ischemische hartziekten en

psoriasis. Maar de meest belangrijke associatie is deze tussen FES en het obstructief

slaapapneusyndroom [20, 72].

De precieze causale relatie tussen FES en OSAS is nog niet gekend, maar er wordt gesuggereerd dat

intermittente episodes van apneu zouden leiden tot een verslechtering van de visulele functie en

ischemie van de N. Opticus. De directe fysiologische effecten van OSAS zoals hypoxie, hypercapnie,

inspiratoire inspanning en de vasculaire dysfunctie zouden rechtstreeks invloed hebben op de werking

van de N.Opticus [73].

McNab’s interesse in FES heeft geleid tot de eerste gepubliceerde weergave van een mogelijke

associatie tussen FES en OSAS. Ook werd er voor het eerst een cohorte van patiënten bestudeerd die

OSAS hadden om te zien hoe frequent OSAS voorkwam binnen deze populatie en om te kijken of er

nog andere geassocieerde oogaandoeningen voorkwamen [20]. McNab deed slaapstudies bij 8 van zijn

17 FES – patiënten en stelde bij allen een bepaalde graad van OSAS vast (prevalentie OSAS 100%).

Één patiënt had zeer ernstig FES bilateraal en een erge vorm van OSAS met apneu’s die gemiddeld 45

seconden konden duren. Vervolgens bestudeerde hij 20 patiënten met OSAS die hij willekeurig

selecteerde uit bestanden van een grote slaapkliniek. Slechts bij één patiënt kon de diagnose van FES

gesteld worden (een prevalentie van 5%). Bij twee andere, maar asymptomatische patiënten, werden

afwijkingen gezien van de bovenste oogleden duidend op beginnend FES [19]. Sindsdien verzamelde

en publiceerde hij gegevens van 50 patiënten met FES. Drieënveertig van hen waren mannen (86%),

44 patiënten (88%) waren obees (BMI >30) en 21 patiënten (42%) waren in behandeling voor

systemische hypertensie. Bij bevraging naar typische symptomen van OSAS, bleken 48 patiënten

(96%) last bleek te hebben van snurken, slaperigheid overdag, witnessed apneu’s tijdens de slaap en

snakken naar adem tijdens de slaap. Elf van deze 50 patiënten hadden al slaapstudies ondergaan en bij

hen was de diagnose van OSAS al gesteld. Bij 33 andere patiënten werden slaapstudies aangeboden

waarvan er 17 werkelijk deelnamen en van deze 17 patiënten bleken er 16 OSAS te hebben. De

overige 16 patiënten werden door hun huisarts niet doorverwezen voor slaapstudies. Besluit: van de 27

FES - patiënten die deelnamen aan de slaapstudies, bleken er 26 het obstructief slaapapneusyndroom

te hebben (prevalentie OSAS 96%) [16]. Hieruit kan men dus opmaken dat OSAS frequent voorkomt

bij FES - patiënten, hoewel FES bij OSAS - patiënten niet frequent gezien wordt [74]

McNab (2007) suggereerde ook dat het Floppy eyelid syndrome een indicator kon zijn van ernstig

OSAS. Hij analyseerde de resultaten van de slaapstudies van 12 FES - patiënten en vergeleek deze met

28

de resultaten van OSAS - patiënten afkomstig van een groot slaaplaboratorium in Melbourne (St.

Vincent’s Hospital). De resulaten worden weergegeven in onderstaande tabel [20].

Tabel 6. comparison between a large population of obstructive sleep apnea patients and a group

of floppy eyelid syndrome (FES) patients [20].

Men merkt op dat de FES - patiënten jonger zijn en een hogere BMI hebben dan de OSAS -populatie.

De graad van OSAS, bepaald door de apneu-hypopneu-index (AHI) en de zuurstofsaturatie, is ook

veel slechter. Deze gegevens dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden omdat er bij beide

groepen sprake is van selectiebias [16].

De lage prevalentie van FES in de OSAS - populatie werd in vraag gesteld door Mojon et al. (1999).

Hij bepaalde de prevalentie van afwijkingen ter hoogte van het ooglid, de conjunctiva en de cornea

bij 72 patiënten die doorverwezen werden voor een slaapstudie omdat ze vermoedelijk OSAS hadden.

Bij deze patiënten werden een oogheelkundig onderzoek, een video-keratografie, een algemeen

neurologisch onderzoek, laboratoriumonderzoeken en slaapstudies uitgevoerd. Van de 72 patiënten

29

met OSAS waren er 15 patiënten die FES hadden. Deze studie bevestigde de associatie tussen het

floppy eyelid syndrome en OSAS, alhoewel er maar bij 52% (44 patiënten) van de OSAS - patiënten

oogafwijkingen werden gevonden. Afwijkingen ter hoogte van de cornea werden zelfs maar gevonden

in 4,5% (2 van de 44 patiënten) van de gevallen. Bij alle FES - patiënten was de cornea normaal. Één

patiënt had bilaterale subklinische keratoconus, en een andere patiënt had bilateraal Fuchs’

endotheliale dystrofie. De tear film break-up time was wel verkort bij alle OSAS -patiënten maar geen

enkele patiënt had puntvormige epitheliale keratoptahie. De auteurs concludeerden dat OSAS

geassocieerd is met een gedaalde tear film break-up time, met floppy eyelids en met prolaps van de

traanklier [75]. Dus samengevat kon Mojon met zijn prospectieve studie de hoge prevalenties van

corneale afwijkingen bij FES - patiënten die gevonden werden in voorgaande studies niet bevestigen.

De hoge prevalenties in die studies hebben waarschijnlijk te maken met het feit dat het vooral

retrospectieve studies waren. Algemeen is het zo dat patiënten die medische aandacht zoeken het

ziekst zijn van al diegene met de ziekte. Er is dan sprake van selectiebias [18].

Karger onderzocht 59 patiënten met slaapstoornissen, vooraleer ze een polysomnografie ondergingen,

en beoordeelde de laxiteit van de oogleden. 44 patiënten hadden OSAS, waarvan slechts één patiënt

met FES (= een prevalentie FES van 2.3%) [74].

In de studies van Karger en McNab omtrent OSAS - patiënten, werd een lage prevalentie van FES

gevonden (tussen de 2% en 5%) waardoor we op basis van deze resultaten kunnen besluiten dat FES

maar weinig voorkomt in de algemene OSAS - populatie.

De studies zijn samengevat in tabel 7.

Tabel 7. Prevalence Studies Investigating the Association Between Floppy Eyelid Syndrome and

OSAS [2].

30

Het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) is sterk geassocieerd met overgewicht, waarvan bekend

is dat hyperleptinemie een rol speelt. Het anti-obesitas hormoon ―leptine‖, een eiwit van 167

aminozuren, heeft een gelijkaardige structuur als cytokines. Het hormoon wordt vooral geproduceerd

door het vetweefsel en de placenta. Het inhibeert de synthese van neuropeptide - Y in de hypothalamus

en veroorzaakt daardoor een vermindering van de voedselinname. De meeste zwaarlijvige mensen

hebben hoge circulerende leptinelevels, wat aangeeft dat men in de meeste gevallen leptine-resistent

is [76]. Taban et al. toonde aan dat leptinelevels bij FES - patiënten ook verhoogd zijn, wat een

associatie tussen OSAS- en FES - patiënten doet vermoeden [26].

Het probleem is dat er tot nu toe nog maar weinig onderzoek gedaan is omtrent deze associatie en dat

er nog geen groot longitudinaal onderzoek opgesteld is die de werkelijke associatie tussen OSAS en

FES beschreven heeft [2]. Het is ook onduidelijk waarom een kleine minderheid van de OSA -

patiënten FES heeft en een grote meerderheid van de FES - patiënten wel OSAS heeft [16].

Veel studies geven weer dat er een associatie is tussen FES en OSAS, maar toch zou dit in vraag

moeten gesteld worden. Aangezien zowel FES en OSAS onafhankelijk van elkaar met obesitas en het

mannelijk geslacht geassocieerd zijn, is het niet mogelijk om een associatie tussen FES en OSAS toe

te schrijven zonder rekening te houden met het feit dat obesitas wel eens een confounding factor zou

kunnen zijn. Het is dus niet duidelijk of er een oorzakelijk verband is tussen FES en OSAS of dat ze

enkel maar gemeenschappelijke risicofactoren hebben [77, 78]. Bovendien zijn er tegenstrijdige

gegevens over de prevalentie van FES bij OSAS - patiënten. Verder onderzoek moet dus uitgevoerd

worden om deze associatie te bevestigen.

4.2 Associatie tussen glaucoom en het obstructief slaapapneusyndroom:

Er zijn verschillende pathosfysiologische mechanismen beschreven die het obstructief

slaapapneusyndroom zouden linken aan glaucoom waaronder beschadiging van de N.Opticus ten

gevolge van hypoxie of door een verstoorde regulatie in de bloedvoorziening tijdens periodes van

hypoxie en hypercapnie. Er kunnen ook, tijdens de apneu’s, periodes optreden van hypotensie

waardoor de bloedvoorziening van de N.Opticus vermindert. [19].

Walsh en Montplaisir waren de eersten (1982) die primary open angle glaucoma (OAG) en het

obstructief slaapapneusyndroom beschreven binnen dezelfde familie, waarbij slaapapneu in

combinatie voorkwam met glaucoom bij vijf leden in twee generaties. Informatie over de drie

generaties van deze familie werd verkregen d.m.v. een persoonlijk gesprek, telefonisch, via brieven en

verslagen van artsen. Het was niet mogelijk om al de familieleden van de tweede en derde generatie te

bestuderen omdat de familie verspreid was over heel Noord-Oost Canada en niet alle leden waren

bereid om deel te nemen. Vragenlijsten werden beantwoord door zeven van de acht overgebleven

familieleden van de tweede generatie. Drie familieleden met glaucoom (met een maximale IOP ’s

31

morgens) en die luid snurkten, inclusief een vierde persoon die alleen luid snurkte, hadden allemaal

klinisch slaapapneu (diagnose gesteld door slaapstudies). Bij deze vier patiënten deden de episodes

van slaapapneu zich frequenter voor tijdens de REM-slaap en waren ze ook langer van duur. De

zuurstofdesaturatie was ook meer uitgesproken tijdens de REM-slaap. In de derde generatie van deze

familie was er nog geen bewijs van slaapapneu of glaucoom [39].

McNab (1997) merkte Primary open angle glaucoma op bij één van zijn patiënten die zowel het

floppy eyelid syndrome als het obstructief slaapapneusyndroom had [19].

Sindsdien hebben meerdere studies de prevalentie van OSAS bij POAG - patiënten en omgekeerd

bestudeerd. In deze studies varieerde de prevalentie van OSAS bij patiënten met POAG of normal

tension glaucoma ( NTG) van 20% tot 57%.

Mojon deed verschillende studies en vond een hoge prevalentie van glaucoom bij OSAS - patiënten. In

een crossectionele studie (1999) bestudeerde hij 114 patiënten met vermoeden van OSAS. Zij

ondergingen oftalmologisch onderzoek. 69 patiënten bleken uiteindelijk OSAS te hebben, daarvan

hadden er 5 (7%) PAOG of NTG [73]. In 2000 deed hij een tweede studie en vond een prevalentie

van POAG van 20% bij patiënten met SAS. Hierbij werd een oxymetrie uigevoerd [79]. In 2002

voerde men slaapstudies uit bij 16 patiënten met NTG. 44% hadden SAS. Hij suggereerde ook dat de

leeftijd invloed kan hebben op de prevalentie van OSAS. OSAS zou minder voorkomen bij jongere

leeftijdsgroepen met NTG en meer (tot 63%) bij patiënten ouder dan 64 jaar met NTG [80].

Omwille van het observationeel karakter van deze studies, kan men enkel besluiten dat er een

associatie bestaat tussen glaucoom en het slaapapneusyndroom maar men kan geen direct causaal

verband aantonen en een confounding factor niet uitsluiten.

Marcus et al. deed een gelijkaardige studie en vergeleek de prevalentie van OSAS bij patiënten met

vermoeden van NTG of die werkelijk NTG hadden, met die van een gematchte controlegroep. OSAS

was aanwezig bij 3% van de patiënten van de controlegroep, bij 43% van de patiënten met vermoeden

van NTG en bij 57% van de patiënten met NTG [40]. Ook Onen et al. vond een hoge prevalentie van

slaapapneu bij POAG - patiënten [81]. Bij Bendel et al. had 27% van de OSAS - patiënten glaucoom.

De aanwezigheid van glaucoom correleerde niet met het geslacht, de BMI of de apneu-hypopneu-

index. Er kon geen relatie aangetoond worden tussen de intra-oculaire druk en tussen de AHI of

leeftijd [82].

De transiente hypoxemie en toegenomen vasculaire weerstand, veroorzaakt door OSAS, zou de

perfusie en oxygenatie belemmeren van de papil en zou op deze manier bijdragen tot het ontwikkelen

van normal tension glaucoma [83].

32

Tabel 8. Prevalence Studies Investigating the Association Between POAG/NTG and OSAS [2]

Twee studies hebben de specifieke klinische kenmerken van glaucoom onderzocht en hun corelatie

met OSAS. Een Chinese studie vond een hoge incidentie van gezichtsvelddefecten bij patiënten met

ernstig tot matig OSAS. Deze prospectieve case-control studie werd ontworpen waarbij men

voortdurend OSAS - patiënten rekruteerde en opvolgde. Het was de grootste case-control studie

waarbij men 72 ogen vergeleek bij patiënten met matig tot ernstig OSAS, met een normale

controlegroep van 59 ogen. Men bepaalde de prevalentie van oculaire manifestaties en observeerde

hun progressie. In deze studie werd er geen statistisch, significante positieve correlatie gevonden

tussen de AHI en de gezichtsvelddefecten/veranderingen ter hoogte van de papil (in tegenstelling tot

Mojon et al). Men heeft hier wel alleen patiënten met matig tot ernstig OSAS bestudeerd. De milde

gevallen werden weggelaten. De meerderheid van de bestudeerde gevallen leed aan ernstig OSAS, dus

het bestaan van een correlatie kan niet uitgesloten worden [84].

De andere studie, uitgevoerd door Kargi et al., toonde aan dat OSAS correleerde met een proportionele

vermindering van de retinal nerve fibre layer (RNFL). Een vermindering van de oculaire

bloedvoorziening, gerelateerd aan de hypoxie en de vasospasmen bij OSAS, is mogelijks de oorzaak

van de vermindering van de RNFL. Bij glaucoom krijgen we eerst verdunning van de RFNL en

vervolgens excavatie van de papil. Dit leidt dan uiteindelijk tot de typische gezichtsvelddefecten

(bundeldefecten). Patiënten met glaucoom kunnen tot 40% van hun axonen, afkomstig van hun

ganglioncellen, verliezen vooraleer er een meetbaar visueel defect optreedt. Men denkt dat er

mogelijks twee mechanismen zijn die zouden kunnen bijdragen tot een vermindering van de RNFL

[85]:

33

1) De hypoventilatie bij OSAS veroorzaakt hypoxemie en hypercapnie, waardoor we een stijging

van endotheline krijgen in het bloed. Bij OSAS - patiënten is er immers een verstoorde balans

tussen NO (vasodilatator) en endotheline (vasoconstrictor).

2) Vasculaire stoornissen: Hypoxie, die onrechtstreeks een stijging van de intracraniale druk

tijdens de slaap veroorzaakt, en een gedaalde bloedvoorziening van de N.Opticus.

Dus als we veronderstellen dat slaapapneu normal- tension glaucoma kan veroorzaken, dan kan de

schade aan de N.Opticus het gevolg zijn van een verstoorde autoregulatie van de bloedvoorziening van

de papil, secundair aan de langdurige repititieve apneu’s. Andere mogelijkheden zijn: vasculaire

dysregulatie van de N.Opticus die kan optreden als gevolg van hypertensie en arteriosclerose,

geïnduceerd door SAS, of door het onevenwicht tussen NO (een vasodilatator) en endotheline (een

vasoconstrictor); abnormale bloedplaatjesaggregatie en activering wat kan leiden tot microinfarcts in

de oogzenuw of de stijging van de intracraniale druk in episodes [63, 75, 86-88].

Mojon et al. rapporteerde dat de intra-oculaire druk, de veranderingen ter hoogte van de papil en de

diagnose van glaucoom allemaal correleerden met de respiratory disturbance index [73].

Verscheidene pathofysiologische mechanismen linken OSAS aan glaucoom, hoewel de meeste

theorieën niet adequaat getest zijn [2].

Niet alle studies hebben een associatie gevonden. Vb.―Geyer et al‖ vond geen connectie tussen

glaucoom en OSA: slechts 2% van de 228 patiënten met OSAS had POAG [89].

4.3 Associatie tussen Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION) en het

obstructief slaapapneusyndroom (OSAS):

Meerdere studies rapporteerden een verband tussen Niet - arteritische anterieure ischemische optische

neuropathie (NAION) en het obstructief slaapapneusyndroom.

Mojon et al. rekruteerden 17 patiënten met NAION en 17 gematchte controlepatiënten. Men voerde

een polysomografie uit en bepaalde de respiratory disturbance index. Men vergeleek de verhoudingen

van de patiënten met slaapapneusyndroom (SAS) bij patiënten met NAION en de gematchte controles

en vond een hoge prevalentie (71%) van SAS bij patiënten met NAION. Dit ondersteunt de vorige

case-reports die suggereren dat er een associatie bestaat. Deze associatie kan verklaren waarom er bij

ongeveer 75% van al de NAION - patiënten visusverlies is bij het ontwaken. Dit indiceert dat niet

alleen nachtelijke arteriële hypotensie maar ook SAS een belangrijke rol kan spelen in de pathogenese

van NAION [64].

34

Een andere studie documenteerde zelfs een hogere prevalentie van SAS bij NAION- patiënten. 24 van

de 27 (89%) nieuw gediagnostiseerde gevallen van NAION hadden volgens de normale nachtelijke

polysomnografie SAS [90].

Beide studies hadden een aantal beperkingen waaronder een klein aantal gevallen van NAION, meer

mannelijke dan vrouwelijke deelnemers en een gebrek aan correctie van potentiele confounders.

Gezien de kost van de polysomnografie worden toekomstige epidemiologische studies met grotere

steekproeven onbetaalbaar. Vandaar dat een eenvoudige methode voor de screening van SAS

wenselijk zou zijn. Met dit in gedachten, deed men een gematchte case-control studie om de associatie

tussen NAION en SAS te evalueren. Men maakte gebruik van “the Sleep Apnea Scale of the Sleep

Disorders Questionnaire (SA-SDQ)”, een vragenlijst die uit 12 vragen bestaat en die bevraagd werd

via de telefoon. Ook hier werden er meer symptomen van SAS gerapporteerd bij NAION - patiënten

dan bij de controlepatiënten [91].

NAION is gerelateerd aan transiënte of aanhoudende hypoperfusie van de papil. Het belangrijkste

mechanisme i.v.m. de ziekte is een acute of subacute ischemie van de papil. Deze hypoperfusie hangt

af van verschillende factoren, waaronder veranderingen in de bloeddruk, verhoging van de intra-

oculaire druk, lokale vasculopathie, een stoornis in de autoregulatie van de bloedstroom ,…[92]. Als

we veronderstellen dat SAS in sommige gevallen NAION kan veroorzaken, dan kan de schade het

gevolg zijn van een verminderde autoregulatie van de bloedvoorziening van de papil als gevolg van

herhaalde langdurige apneu’s [93]. Repetitieve langdurige hypoxie kan ook rechtstreekse schade

veroorzaken aan de N. Opticus. Vanwege de grote opslag van kooldioxide en het uitstekend bufferend

vermogen van het lichaam, blijven de veranderingen in CO2 en pH bescheiden, in tegenstelling tot

veranderingen in PaO2. Daardoor blijken variaties in PaCO2 niet schadelijk te zijn [56].

4.4 Associatie tussen papiloedeem (PO) en het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS):

De associatie tussen papiloedeem en een respiratoire aandoening werd voor het eerst beschreven in

1933 bij patiënten met emfyseem of in 1987 bij patiënten met het Pickwickian syndroom [94, 95].

Men dacht dat de associatie te maken had met hypoxie - hypercapnie die zouden leiden tot cerebrale

vasodilatatie met gestegen intracraniale druk (ICP) en bilateraal papiloedeem tot gevolg [96].

De associatie van papiloedeem met luchtwegaandoeningen, voornamelijk het obstructief

slaapapneusyndroom, wordt vandaag de dag weergegeven in veel rapporten. Waarschijnlijk is de

episodische stijging van de intracraniale druk, gerelateerd aan de apneu’s tijdens de slaap, het

onderliggend pathofysiologisch mechanisme. De prevalentie van OSAS bij patiënten met

idiopathische intracraniale hypertensie werd bestudeerd in verschillende retrospectieve studies.

Obstructieve events deden zich voor bij 20-30% van de patiënten [70, 97]. Toch is de prevalentie van

papiloedeem bij patiënten met OSAS nog steeds niet gekend [98].

35

Bij patiënten met OSAS is de druk van het cerebrospinaal vocht (CSF – druk) overdag normaal en

toch kunnen deze patiënten tijdens hun slaap talrijke episodes hebben van drukstijging. Dit kan

variëren van 50 mm H2O tot 750 mm H2O. Sugita et al. toonde aan dat de graad van stijging in ICP

correleerde met de duur van apneu en de oxyhemoglobinedesaturatie. Dit leidde tot de hypothese dat

papiloedeem bij patiënten met OSAS secundair zou zijn aan de transiënte hypercapnie en de

resulterende transiënte ICP - stijgingen. Dit verklaart waarom sommige patiënten een normale ICP

hebben overdag, terwijl patiënten met ernstiger OSAS, vooral diegene met hypercapnie overdag, een

gestegen ICP hebben zelfs tijdens de dag [99].

Vandaag weten we dat meerdere pathofysiologische mechanismen zouden bijdragen tot een stijging

van de intracraniale druk (ICP) tijdens episodes van apneu. Allereerst is er de stijging van het

intracraniaal vasculair volume als respons op de transiënte hypoxie en hypercapnie tijdens de episodes

van hypoventilatie. Daarnaast kan de mechanische luchtwegobstructie, die leidt tot toegenomen

respiratoire inspanning en gestegen intra-abdominale druk, het fenomeen verergeren door een

toename van de intrapleurale druk wat obstructie van de cerebrale veneuze drainage kan veroorzaken

[100]. Stijging van de systemische arteriële druk ten gevolg van de apneu’s zou ook een rol kunnen

spelen. Stijging van de ICP kan compressie van de N.Opticus veroorzaken, het axoplasmatische

transport verstoren en papiloedeem produceren. Bovendien kan intermittente ICP stijging ochtendlijke

hoofdpijn veroorzaken en zelfs leiden tot persisterend papiloedeem [101].

Fig. 6 Fysiopathologie van gestegen intra-craniale druk tijdens obstructieve apneu [98].

Rich et al. onderzocht 4 patiënten die zich presenteerden met visusverlies. Bilateraal papiloedeem

werd gediagnostiseerd en alle vier de patiënten hadden obstructief slaapapneusyndroom. Men

concludeerde dat de pathogenese gerelateerd zou zijn aan de cerebrale vasodilatatie en/of intracraniale

drukstijging [100].

36

In een prospectieve studie [98] waarin men 95 OSAS - patiënten onderzocht, hadden er 35 patiënten

met mild en matig OSAS een vragenlijst over visuele symptomen beantwoord en een fundoscopie

ondergaan. Visuele symptomen suggestief voor papiloedeem waren aanwezig bij 40 % van de

patiënten, maar geen enkele patiënt bleek uiteindelijk papiloedeem te hebben.

We kunnen concluderen dat papiloedeem niet frequent voorkomt bij OSAS - patiënten maar dat de

associatie wel bestaat. Systematische screening van papiloedeem bij deze patiënten is niet aan te

raden. Desalniettemin moeten patiënten met visuele klachten suggestief voor papiloedeem hun

oogfundus laten controleren [98]. De diagnose van OSAS - gerelateerd papiloedeem moet overwogen

worden bij patiënten met onverklaard unilateraal of bilateraal papiloedeem met normale of hoog-

normale CSF - drukken (gemeten overdag) die obees zijn [101]. Meerdere studies met een grotere

populatie zijn vereist.

37

5. Discussie:

De bevindingen van de wetenschappelijke onderzoeksliteratuur hierboven beschreven, tonen een

belangrijke associatie aan tussen het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) en bepaalde

oogaandoeningen. Verschillende studies bevestigen dat OSAS frequent voorkomt bij patiënten met het

floppy eyelid syndrome (FES), hoewel de prevalentie van FES bij OSAS - patiënten slechts 2% tot 5%

zou bedragen [16, 19, 20, 74]. Men suggereerde ook dat het floppy eyelid syndrome een indicator kon

zijn van ernstig OSAS maar deze bevinding moet met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden omwille

van selectiebias [20]. De causale relatie tussen OSAS en FES is nog niet volledig gekend maar men

denkt dat de fysiologische gevolgen van OSAS (hypoxie, hypercapnie, inspiratoire inspanning, en

vasculaire dysfuncties) de werking van de N.Opticus zouden beïnvloeden [73]. Bovendien is OSAS

sterk geassocieerd met overgewicht waarbij hyperleptinemie een rol speelt en hoge leptinelevels

werden ook gevonden bij FES - patiënten [26, 76].

Meerder studies konden een hoge prevalentie van glaucoom weergeven bij OSAS - patiënten [73, 79,

80]. Maar ook omgekeerd, kon de prevalentie van OSAS bij patiënten met primary open angle

glaucoma (POAG) of normal tension glaucoma (NTG) variëren van 20% tot 57%. Bepaalde

pathofysiologische mechanismen zouden het obstructief slaapapneusyndroom linken aan glaucoom.

Deze mechanismen zijn o.a. een beschadiging van de N.Opticus of een stoornis in de

bloedvoorziening van de N.Opticus tijdens periodes van hypoxie, hypercapnie [19]. Kargi et al.

correleerde OSAS met een proportionele vermindering van de retinal nerve fibre layer (RNFL). Bij

glaucoom treedt er eerst verdunning op van RNFL met vervolgens excavatie van de pupil. Mojon et al.

rapporteerde dat de intra-oculaire druk, de veranderingen ter hoogte van de papil en de diagnose van

glaucoom correleerden met de respiratory disturbance index (RDI).

OSAS zou ook een belangrijke rol spelen in de pathogenese van non-arteritic anterior ischaemic optic

neuropathy (NAION) en papiloedeem. Hoge prevalenties van OSAS werden genoteerd bij patiënten

met NAION [64, 90]. Waarschijnlijk is de episodische stijging van de intracraniale druk, gerelateerd

aan de apneuische episodes tijdens de slaap, het onderliggend pathofysiologisch mechanisme in de

associatie tussen OSAS en papiloedeem [97]. Toch is de prevalentie van papiloedeem bij patiënten

met OSAS nog steeds niet gekend [98]. Meer en meer studies suggereren dat een dergelijke associatie

bestaat, hoewel het pathofysiologisch mechanisme dat OSAS linkt aan deze oculaire afwijkingen niet

altijd goed begrepen is. Verder onderzoek moet dus uitgevoerd worden om deze associatie te

bevestigen. Bovendien is het niet altijd even eenvoudig om studies op een correcte manier te

interpreteren. Sommige studies maken gebruik van de polysomnografie om de diagnose van OSAS te

stellen, terwijl andere studies enkel de oxymetrie gaan gebruiken of gebruik maken van vragenlijsten.

Ook moet rekening gehouden worden met selectiebias en met het feit dat obesitas een confounding

factor zou kunnen zijn in de associatie tussen OSAS en bepaalde oogaandoeningen, zoals FES.

38

Daardoor is het niet altijd duidelijk of er een oorzakelijk verband is tussen FES en OSAS of ze enkel

maar gemeenschappelijke risicofactoren hebben [77, 78]. Andere beperkingen waarvoor men aandacht

moet hebben, zijn: kleine steekproeven, potentiële confounders en retrospectieve studies. Het is

belangrijk dat men weet dat er een corelatie bestaat tussen OSAS en oogaandoeningen en dat men

deze dan ook herkent. Dit zou moeten bijdragen tot een betere samenwerking tussen slaapspecialisten

en oftalmologen. Zo zouden oftalmologen patiënten best verwijzen naar een slaapkliniek indien de

patiënt voldoet aan het profiel van het obstructief slaapapneusyndroom. De oftalmoloog zou de patiënt

of zijn/haar partner moeten bevragen naar specifieke symptomen zoals snurken of slaperigheid

overdag en zou oog moeten hebben voor de fysieke verschijning van de patiënt en bepaalde

risicofactoren zoals obesitas, het mannelijk geslacht en een brede nekomtrek. Gelijkaardig, moeten

slaapspecialisten waken over de oculaire gezondheid van hun patiënten en hun patiënten laten testen

voor glaucoom en het floppy eyelid syndrome. De oftalmoloog zou de laxiteit van het ooglid moeten

meten, de conjuctiva ter hoogte van de oogleden en de papil moeten inspecteren en de gezichtsvelden

moeten testen. Vroegtijdige detectie en behandeling van glaucoom kan blindheid voorkomen.

39

6. Referenties:

1. Epstein, L.J., et al., Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med, 2009. 5(3): p. 263-76.

2. Waller, E.A., R.E. Bendel, and J. Kaplan, Sleep disorders and the eye. Mayo Clin Proc, 2008. 83(11): p. 1251-61.

3. Parrino, L., et al., Commentary from the Italian Association of Sleep Medicine on the AASM manual for the scoring of sleep and associated events: for debate and discussion. Sleep Med, 2009. 10(7): p. 799-808.

4. Ruehland, W.R., et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: impact on the apnea hypopnea index. Sleep, 2009. 32(2): p. 150-7.

5. Hosselet, J.J., et al., Detection of flow limitation with a nasal cannula/pressure transducer system. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(5 Pt 1): p. 1461-7.

6. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep, 1999. 22(5): p. 667-89.

7. S.I.G.N, S.I.G.N., Management of obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome in adults. A national clinical guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003: p. 1-38.

8. Young, T., et al., The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med, 1993. 328(17): p. 1230-5.

9. Abdal, H., J.J. Pizzimenti, and C.C. Purvis, The eye in sleep apnea syndrome. Sleep Med, 2006. 7(2): p. 107-15.

10. Jindal, M., et al., Idiopathic intracranial hypertension in otolaryngology. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2009. 266(6): p. 803-6.

11. De Groot, V., Eye diseases in patients with sleep apnea syndrome: a rewiew. Bull Soc Belge Ophtalmol, 2009(312): p. 43-51.

12. Barbe, et al., Automobile accidents in patients with sleep apnea syndrome. An epidemiological and mechanistic study. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 158(1): p. 18-22.

13. Bradley, T.D. and J.S. Floras, Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet, 2009. 373(9657): p. 82-93.

14. Leung, R.S. and T.D. Bradley, Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 164(12): p. 2147-65.

15. Marin, J.M., et al., Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet, 2005. 365(9464): p. 1046-53.

16. McNab, A.A., The eye and sleep. Clin Experiment Ophthalmol, 2005. 33(2): p. 117-25. 17. Pham, T.T. and J.D. Perry, Floppy eyelid syndrome. Curr Opin Ophthalmol, 2007. 18(5): p. 430-

3. 18. Culbertson, W.W. and S.C. Tseng, Corneal disorders in floppy eyelid syndrome. Cornea, 1994.

13(1): p. 33-42. 19. McNab, A.A., Floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnea. Ophthal Plast Reconstr

Surg, 1997. 13(2): p. 98-114. 20. McNab, A.A., The eye and sleep apnea. Sleep Med Rev, 2007. 11(4): p. 269-76. 21. Netland, P.A., et al., Histopathologic features of the floppy eyelid syndrome. Involvement of

tarsal elastin. Ophthalmology, 1994. 101(1): p. 174-81. 22. Schlotzer-Schrehardt, U., et al., The Pathogenesis of floppy eyelid syndrome: involvement of

matrix metalloproteinases in elastic fiber degradation. Ophthalmology, 2005. 112(4): p. 694-704.

23. Liu, D.T., et al., Tear film dynamics in floppy eyelid syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005. 46(4): p. 1188-94.

40

24. Disease, C.G.e.Z.-H.a. [cited; Available from: http://www.catsclem.nl/medisch/medonq.htm.

25. Amsterdam, O.M.C.-. 1938 [cited; Available from: http://homepage.mac.com/omca/somca/nog/sicca.html.

26. Taban, M. and J.D. Perry, Plasma leptin levels in patients with floppy eyelid syndrome. Ophthal Plast Reconstr Surg, 2006. 22(5): p. 375-7.

27. Park, H.Y., et al., Potential role of leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro. Exp Mol Med, 2001. 33(2): p. 95-102.

28. Weinreb, R.N. and P.T. Khaw, Primary open-angle glaucoma. Lancet, 2004. 363(9422): p. 1711-20.

29. Khaw, P.T., P. Shah, and A.R. Elkington, Glaucoma--1: diagnosis. BMJ, 2004. 328(7431): p. 97-9.

30. Quigley, H.A., et al., Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000. 41(11): p. 3460-6.

31. Bellezza, A.J., et al., Deformation of the lamina cribrosa and anterior scleral canal wall in early experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003. 44(2): p. 623-37.

32. Yucel, Y.H., et al., Loss of neurons in magnocellular and parvocellular layers of the lateral geniculate nucleus in glaucoma. Arch Ophthalmol, 2000. 118(3): p. 378-84.

33. Yucel, Y.H., et al., Effects of retinal ganglion cell loss on magno-, parvo-, koniocellular pathways in the lateral geniculate nucleus and visual cortex in glaucoma. Prog Retin Eye Res, 2003. 22(4): p. 465-81.

34. Yoles, E. and M. Schwartz, Elevation of intraocular glutamate levels in rats with partial lesion of the optic nerve. Arch Ophthalmol, 1998. 116(7): p. 906-10.

35. Tezel, G., D.P. Edward, and M.B. Wax, Serum autoantibodies to optic nerve head glycosaminoglycans in patients with glaucoma. Arch Ophthalmol, 1999. 117(7): p. 917-24.

36. Yan, X., et al., Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head. Arch Ophthalmol, 2000. 118(5): p. 666-73.

37. Quigley, H.A., Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol, 1996. 80(5): p. 389-93.

38. Quigley, H.A. and A.T. Broman, The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol, 2006. 90(3): p. 262-7.

39. Walsh, J.T. and J. Montplaisir, Familial glaucoma with sleep apnoea: a new syndrome? Thorax, 1982. 37(11): p. 845-9.

40. Marcus, D.M., et al., Sleep disorders: a risk factor for normal-tension glaucoma? J Glaucoma, 2001. 10(3): p. 177-83.

41. Gordon, M.O., et al., The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol, 2002. 120(6): p. 714-20; discussion 829-30.

42. Sommer, A., et al., Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol, 1991. 109(8): p. 1090-5.

43. Tielsch, J.M., et al., Family history and risk of primary open angle glaucoma. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol, 1994. 112(1): p. 69-73.

44. Hayreh, S.S., Ischemic optic neuropathy. Prog Retin Eye Res, 2009. 28(1): p. 34-62. 45. Buono, L.M., et al., Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol,

2002. 13(6): p. 357-61. 46. Johnson, L.N. and A.C. Arnold, Incidence of nonarteritic and arteritic anterior ischemic optic

neuropathy. Population-based study in the state of Missouri and Los Angeles County, California. J Neuroophthalmol, 1994. 14(1): p. 38-44.

47. Newman, N.J., The ischemic optic neuropathy decompression trial. Arch Ophthalmol, 2007. 125(11): p. 1568-70.

41

48. Characteristics of patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy eligible for the Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial. Arch Ophthalmol, 1996. 114(11): p. 1366-74.

49. Hattenhauer, M.G., et al., Incidence of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Am J Ophthalmol, 1997. 123(1): p. 103-7.

50. Mathews, M.K., Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol, 2005. 16(6): p. 341-5.

51. Newman, N.J., et al., The fellow eye in NAION: report from the ischemic optic neuropathy decompression trial follow-up study. Am J Ophthalmol, 2002. 134(3): p. 317-28.

52. Cheng, M.A., et al., Visual loss after spine surgery: a survey. Neurosurgery, 2000. 46(3): p. 625-30; discussion 630-1.

53. Swartz, N.G., et al., Pain in anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol, 1995. 15(1): p. 9-10.

54. Rizzo, J.F., 3rd, C.M. Andreoli, and J.D. Rabinov, Use of magnetic resonance imaging to differentiate optic neuritis and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology, 2002. 109(9): p. 1679-84.

55. Falavarjani, K.G., et al., Clinical profile of patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy presented to a referral center from 2003 to 2008. Arch Iran Med, 2009. 12(5): p. 472-7.

56. Parish, J.M. and J.W. Shepard, Jr., Cardiovascular effects of sleep disorders. Chest, 1990. 97(5): p. 1220-6.

57. Doro, S. and S. Lessell, Cup-disc ratio and ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 1985. 103(8): p. 1143-4.

58. Knox, D.L., J.B. Kerrison, and W.R. Green, Histopathologic studies of ischemic optic neuropathy. Trans Am Ophthalmol Soc, 2000. 98: p. 203-20; discussion 221-2.

59. Arnold, A.C. and R.S. Hepler, Fluorescein angiography in acute nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Am J Ophthalmol, 1994. 117(2): p. 222-30.

60. Oto, S., et al., Indocyanine green and fluorescein angiography in nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Retina, 2002. 22(2): p. 187-91.

61. Flaharty, P.M., et al., Optic nerve sheath decompression may improve blood flow in anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology, 1993. 100(3): p. 297-302; discussion 303-5.

62. Tesser, R.A., E.R. Niendorf, and L.A. Levin, The morphology of an infarct in nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology, 2003. 110(10): p. 2031-5.

63. Hayreh, S.S., et al., Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol, 1994. 117(5): p. 603-24.

64. Mojon, D.S., et al., Association between sleep apnea syndrome and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 2002. 120(5): p. 601-5.

65. Levin, L.A. and A. Louhab, Apoptosis of retinal ganglion cells in anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 1996. 114(4): p. 488-91.

66. Khaw, P.T., P. Shah, and A.R. Elkington, ABC of eyes. Fourth ed. 1988: BMJ Books. 93. 67. Whiting, A.S. and L.N. Johnson, Papilledema: clinical clues and differential diagnosis. Am Fam

Physician, 1992. 45(3): p. 1125-34. 68. Tso, M.O. and S.S. Hayreh, Optic disc edema in raised intracranial pressure. IV. Axoplasmic

transport in experimental papilledema. Arch Ophthalmol, 1977. 95(8): p. 1458-62. 69. Wolin, M.J. and W.L. Brannon, Disk edema in an overweight woman. Surv Ophthalmol, 1995.

39(4): p. 307-14. 70. Lee, A.G., et al., Sleep apnea and intracranial hypertension in men. Ophthalmology, 2002.

109(3): p. 482-5. 71. Culbertson, W.W. and H.B. Ostler, The floppy eyelid syndrome. Am J Ophthalmol, 1981. 92(4):

p. 568-75. 72. Quinn, A.G., et al., Obstructive sleep apnea syndrome with bilateral papilledema and vision

loss in a 3-year-old child. J AAPOS, 2008. 12(2): p. 197-9.

42

73. Mojon, D.S., et al., High prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome. Ophthalmology, 1999. 106(5): p. 1009-12.

74. Karger, R.A., et al., Prevalence of floppy eyelid syndrome in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Ophthalmology, 2006. 113(9): p. 1669-74.

75. Mojon, D.S., et al., Eyelid, conjunctival, and corneal findings in sleep apnea syndrome. Ophthalmology, 1999. 106(6): p. 1182-5.

76. Marik, P.E., Leptin, obesity, and obstructive sleep apnea. Chest, 2000. 118(3): p. 569-71. 77. Ezra, D.G., M. Beaconsfield, and R. Collin, Floppy eyelid syndrome: stretching the limits. Surv

Ophthalmol. 55(1): p. 35-46. 78. Dhillon, S., C.M. Shapiro, and J. Flanagan, Sleep-disordered breathing and effects on ocular

health. Can J Ophthalmol, 2007. 42(2): p. 238-43. 79. Mojon, D.S., et al., Primary open-angle glaucoma is associated with sleep apnea syndrome.

Ophthalmologica, 2000. 214(2): p. 115-8. 80. Mojon, D.S., et al., Normal-tension glaucoma is associated with sleep apnea syndrome.

Ophthalmologica, 2002. 216(3): p. 180-4. 81. Onen, S.H., et al., High prevalence of sleep-disordered breathing in patients with primary

open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol Scand, 2000. 78(6): p. 638-41. 82. Bendel, R.E., et al., Prevalence of glaucoma in patients with obstructive sleep apnoea--a

cross-sectional case-series. Eye (Lond), 2008. 22(9): p. 1105-9. 83. Chervin, R.D. and C. Guilleminault, Obstructive sleep apnea and related disorders. Neurol

Clin, 1996. 14(3): p. 583-609. 84. Tsang, C.S., et al., Moderate to severe obstructive sleep apnoea patients is associated with a

higher incidence of visual field defect. Eye (Lond), 2006. 20(1): p. 38-42. 85. Kargi, S.H., et al., Retinal nerve fibre layer measurements are reduced in patients with

obstructive sleep apnoea syndrome. Eye (Lond), 2005. 19(5): p. 575-9. 86. Hayreh, S.S., The 1994 Von Sallman Lecture. The optic nerve head circulation in health and

disease. Exp Eye Res, 1995. 61(3): p. 259-72. 87. Siebler, M. and A. Nachtmann, Cerebral hemodynamics in obstructive sleep apnea. Chest,

1993. 103(4): p. 1118-9. 88. Bokinsky, G., et al., Spontaneous platelet activation and aggregation during obstructive sleep

apnea and its response to therapy with nasal continuous positive airway pressure. A preliminary investigation. Chest, 1995. 108(3): p. 625-30.

89. Geyer, O., et al., The prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome: same as in the general population. Am J Ophthalmol, 2003. 136(6): p. 1093-6.

90. Palombi, K., et al., Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy is nearly systematically associated with obstructive sleep apnoea. Br J Ophthalmol, 2006. 90(7): p. 879-82.

91. Li, J., et al., Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy and presumed sleep apnoea syndrome screened by the Sleep Apnea scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA-SDQ). Br J Ophthalmol, 2007. 91(11): p. 1524-7.

92. Arnold, A.C., Pathogenesis of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol, 2003. 23(2): p. 157-63.

93. Landau, K., et al., 24-hour blood pressure monitoring in patients with anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 1996. 114(5): p. 570-5.

94. Cameron, A.J., Marked papilloedema in pulmonary emphysema. Br J Ophthalmol, 1933. 17(3): p. 167-9.

95. Bloomfield, R.L., et al., Optic disc edema in a pickwickian man mimicking hypertensive crisis. J Clin Hypertens, 1987. 3(1): p. 27-30.

96. Brockmeier, B., et al., Raised intracranial pressure in chronic respiratory disease. Lancet, 1997. 349(9055): p. 883.

97. Marcus, D.M., et al., Sleep disorders: a risk factor for pseudotumor cerebri? J Neuroophthalmol, 2001. 21(2): p. 121-3.

43

98. Peter, L., et al., Prevalence of papilloedema in patients with sleep apnoea syndrome: a prospective study. J Sleep Res, 2007. 16(3): p. 313-8.

99. Sugita, Y., et al., Marked episodic elevation of cerebrospinal fluid pressure during nocturnal sleep in patients with sleep apnea hypersomnia syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1985. 60(3): p. 214-9.

100. Rich, G.B., Article reviewed: Papilledema and obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med, 2001. 2(3): p. 259-261.

101. Purvin, V.A., A. Kawasaki, and R.D. Yee, Papilledema and obstructive sleep apnea syndrome. Arch Ophthalmol, 2000. 118(12): p. 1626-30.

Bijlagen:

Bijlage 1: aanbevelingen van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) gepubliceerd in

1999:

Tabel overgenomen uit Richtlijn Diagnostiek en behandeling van het obstructieveslaapapneusyndroom bij

volwassenen, 2009

Bijlage 2: Vragenlijst voor klachten van slaperigheid overdag (Epworth Sleepiness

Scale)

OSAS is gedefinieerd als een aandoening met klachten van overmatige slaperigheid overdag en door middel van

poly(somno)grafie vastgestelde respiratoire events van het obstructieve of gemengde type die de klachten van de

patiënt verklaren.

Het betreft nadrukkelijk een combinatie van een afwijkende poly(somno)grafie én klachten; de individuele

patiënt verdacht voor OSAS moet dan ook voldoen aan het onderstaande criterium A of B, plus C.

A: Overmatige slaperigheid overdag, niet anders verklaard

B: Twee of meer van onderstaande klachten welke niet verklaard door iets anders

• stokkende ademhaling

• herhaald wakker schrikken

• niet verfrissende slaap

• vermoeidheid overdag

• concentratieverlies

C: Meer dan vijf respiratoire obstructieve events / uur nachtelijke slaap

*

Omcirkel de juiste antwoorden. Indien u niet recentelijk één van de bovenstaande situaties heeft meegemaakt,

probeert u zich dan in te denken hoe u zich zou voelen.

Tabel overgenomen uit Richtlijn Diagnostiek en behandeling van het obstructieveslaapapneusyndroom bij

volwassenen, 2009

Bijlage 3: afkortingslijst:

AASM: American Academy of Sleep Medicine

ACG: Acute angle closure glaucoma

AHI: apneu-hypopneu-index

BMI: body mass index

C/D: cup-to-disk ratio

ECG: electrocardiografie

EEG: electroencephalografie

EMG: electromyografie

EOG: electro-oculogram

ESS: Epworth Sleepiness Scale

FES: floppy eyelid syndrome

IIH: idiopathische intracraniale hypertensie

IONDT: Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial

IOP: intra-ocular pressure

PO: papiloedeem

POAG: primary open angle glaucoma

MMP: matrix metalloproteinasen

NAION: Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy

NTG: normal tension glaucoma

ONDS: optic nerve decompression surgery

OSAS: obstructief slaapapneusyndroom

RDI: respiratory disturbance index

RNFL: retinal nerve fibre layer

SAS: slaapapneusyndroom

SA-SDQ: the Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire

Bijlage 4: Copyright toelatingen:

ELSEVIER LICENSE

TERMS AND CONDITIONS

Sep 09, 2010

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright

Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by

Elsevier, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at

the bottom of this form.

Supplier Elsevier Limited

The Boulevard,Langford Lane

Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK

Registered Company Number 1982084

Customer name jorina rottiers

Customer address Schoonderhage 3c 9550 herzele belgium

herzele, other 9550

License number 2504751505469

License date Sep 09, 2010

Licensed content publisher Elsevier

Licensed content publication Sleep Medicine Reviews

Licensed content title The eye and sleep apnea

Licensed content author Alan A. McNab

Licensed content date August 2007

Licensed content volume

number

11

Licensed content issue number 4

Number of pages 8

Type of Use reuse in a thesis/dissertation

Portion figures/tables/illustrations

Number of

figures/tables/illustrations

2

Format both print and electronic

Are you the author of this No

Elsevier article?

Will you be translating? Yes

Number of languages 1

Languages Netherlands

Order reference number

Title of your thesis/dissertation the association between obstructive sleep apnoea and eye disorders

Expected completion date May 2011

Estimated size (number of

pages)

50

Elsevier VAT number GB 494 6272 12

Terms and Conditions

INTRODUCTION

1. The publisher for this copyrighted material is Elsevier. By clicking "accept" in connection with

completing this licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this

transaction (along with the Billing and Payment terms and conditions established by Copyright Clearance

Center, Inc. ("CCC"), at the time that you opened your Rightslink account and that are available at any time

at http://myaccount.copyright.com).

GENERAL TERMS

2. Elsevier hereby grants you permission to reproduce the aforementioned material subject to the terms and

conditions indicated.

3. Acknowledgement: If any part of the material to be used (for example, figures) has appeared in our

publication with credit or acknowledgement to another source, permission must also be sought from that

source. If such permission is not obtained then that material may not be included in your publication/copies.

Suitable acknowledgement to the source must be made, either as a footnote or in a reference list at the end of

your publication, as follows:

―Reprinted from Publication title, Vol /edition number, Author(s), Title of article / title of chapter, Pages No.,

Copyright (Year), with permission from Elsevier [OR APPLICABLE SOCIETY COPYRIGHT OWNER].‖

Also Lancet special credit - ―Reprinted from The Lancet, Vol. number, Author(s), Title of article, Pages No.,

Copyright (Year), with permission from Elsevier.‖

4. Reproduction of this material is confined to the purpose and/or media for which permission is hereby

given.

5. Altering/Modifying Material: Not Permitted. However figures and illustrations may be altered/adapted

minimally to serve your work. Any other abbreviations, additions, deletions and/or any other alterations shall

be made only with prior written authorization of Elsevier Ltd. (Please contact Elsevier at

permissions@elsevier.com)

6. If the permission fee for the requested use of our material is waived in this instance, please be advised that

your future requests for Elsevier materials may attract a fee.

7. Reservation of Rights: Publisher reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the

license details provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and

conditions and (iii) CCC's Billing and Payment terms and conditions.

8. License Contingent Upon Payment: While you may exercise the rights licensed immediately upon issuance

of the license at the end of the licensing process for the transaction, provided that you have disclosed

complete and accurate details of your proposed use, no license is finally effective unless and until full

payment is received from you (either by publisher or by CCC) as provided in CCC's Billing and Payment

terms and conditions. If full payment is not received on a timely basis, then any license preliminarily granted

shall be deemed automatically revoked and shall be void as if never granted. Further, in the event that you

breach any of these terms and conditions or any of CCC's Billing and Payment terms and conditions, the

license is automatically revoked and shall be void as if never granted. Use of materials as described in a

revoked license, as well as any use of the materials beyond the scope of an unrevoked license, may constitute

copyright infringement and publisher reserves the right to take any and all action to protect its copyright in

the materials.

9. Warranties: Publisher makes no representations or warranties with respect to the licensed material.

10. Indemnity: You hereby indemnify and agree to hold harmless publisher and CCC, and their respective

officers, directors, employees and agents, from and against any and all claims arising out of your use of the

licensed material other than as specifically authorized pursuant to this license.

11. No Transfer of License: This license is personal to you and may not be sublicensed, assigned, or

transferred by you to any other person without publisher's written permission.

12. No Amendment Except in Writing: This license may not be amended except in a writing signed by both

parties (or, in the case of publisher, by CCC on publisher's behalf).

13. Objection to Contrary Terms: Publisher hereby objects to any terms contained in any purchase order,

acknowledgment, check endorsement or other writing prepared by you, which terms are inconsistent with

these terms and conditions or CCC's Billing and Payment terms and conditions. These terms and conditions,

together with CCC's Billing and Payment terms and conditions (which are incorporated herein), comprise the

entire agreement between you and publisher (and CCC) concerning this licensing transaction. In the event of

any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those established by

CCC's Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall control.

14. Revocation: Elsevier or Copyright Clearance Center may deny the permissions described in this License

at their sole discretion, for any reason or no reason, with a full refund payable to you. Notice of such denial

will be made using the contact information provided by you. Failure to receive such notice will not alter or

invalidate the denial. In no event will Elsevier or Copyright Clearance Center be responsible or liable for any

costs, expenses or damage incurred by you as a result of a denial of your permission request, other than a

refund of the amount(s) paid by you to Elsevier and/or Copyright Clearance Center for denied permissions.

LIMITED LICENSE

The following terms and conditions apply only to specific license types:

15. Translation: This permission is granted for non-exclusive world English rights only unless your license

was granted for translation rights. If you licensed translation rights you may only translate this content into

the languages you requested. A professional translator must perform all translations and reproduce the

content word for word preserving the integrity of the article. If this license is to re-use 1 or 2 figures then

permission is granted for non-exclusive world rights in all languages.

16. Website: The following terms and conditions apply to electronic reserve and author websites:

Electronic reserve: If licensed material is to be posted to website, the web site is to be password-protected

and made available only to bona fide students registered on a relevant course if:

This license was made in connection with a course,

This permission is granted for 1 year only. You may obtain a license for future website posting,

All content posted to the web site must maintain the copyright information line on the bottom of each image,

A hyper-text must be included to the Homepage of the journal from which you are licensing at

http://www.sciencedirect.com/science/journal/xxxxx or the Elsevier homepage for books at

http://www.elsevier.com , and

Central Storage: This license does not include permission for a scanned version of the material to be stored in

a central repository such as that provided by Heron/XanEdu.

17. Author website for journals with the following additional clauses:

All content posted to the web site must maintain the copyright information line on the bottom of each image,

and

he permission granted is limited to the personal version of your paper. You are not allowed to download and

post the published electronic version of your article (whether PDF or HTML, proof or final version), nor may

you scan the printed edition to create an electronic version,

A hyper-text must be included to the Homepage of the journal from which you are licensing at

http://www.sciencedirect.com/science/journal/xxxxx , As part of our normal production process, you will

receive an e-mail notice when your article appears on Elsevier’s online service ScienceDirect

(www.sciencedirect.com). That e-mail will include the article’s Digital Object Identifier (DOI). This

number provides the electronic link to the published article and should be included in the posting of your

personal version. We ask that you wait until you receive this e-mail and have the DOI to do any posting.

Central Storage: This license does not include permission for a scanned version of the material to be stored in

a central repository such as that provided by Heron/XanEdu.

18. Author website for books with the following additional clauses:

Authors are permitted to place a brief summary of their work online only.

A hyper-text must be included to the Elsevier homepage at http://www.elsevier.com

All content posted to the web site must maintain the copyright information line on the bottom of each image

You are not allowed to download and post the published electronic version of your chapter, nor may you

scan the printed edition to create an electronic version.

Central Storage: This license does not include permission for a scanned version of the material to be stored in

a central repository such as that provided by Heron/XanEdu.

19. Website (regular and for author): A hyper-text must be included to the Homepage of the journal from

which you are licensing at http://www.sciencedirect.com/science/journal/xxxxx. or for books to the Elsevier

homepage at http://www.elsevier.com

20. Thesis/Dissertation: If your license is for use in a thesis/dissertation your thesis may be submitted to

your institution in either print or electronic form. Should your thesis be published commercially, please

reapply for permission. These requirements include permission for the Library and Archives of Canada to

supply single copies, on demand, of the complete thesis and include permission for UMI to supply single

copies, on demand, of the complete thesis. Should your thesis be published commercially, please reapply for

permission.

21. Other Conditions:

v1.6

Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your

reference. No payment is required.

If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made

payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of

the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account

number and this invoice number RLNK10846026.

Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow

instructions provided at that time.

Make Payment To:

Copyright Clearance Center

Dept 001

P.O. Box 843006

Boston, MA 02284-3006

If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please

contact us referencing this license number 2504751505469 and noting the reason for cancellation.

Questions? customercare@copyright.com or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

JOHN WILEY AND SONS LICENSE

TERMS AND CONDITIONS

Sep 09, 2010

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and

Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms

and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the

bottom of this form.

License Number 2504760948141

License date Sep 09, 2010

Licensed content publisher John Wiley and Sons

Licensed content publication Clinical & Experimental Ophthalmology

Licensed content title The eye and sleep

Licensed content author Alan A McNab

Licensed content date Apr 1, 2005

Start page 117

End page 125

Type of use Dissertation/Thesis

Requestor type University/Academic

Format Print and electronic

Portion Figure/table

Number of figures/tables 2

Original Wiley figure/table

number(s)

Table 2 and Table 3

Will you be translating? Yes, including English rights

Number of languages 1

Languages Netherlands

Order reference number

Total 0.00 USD

Terms and Conditions

TERMS AND CONDITIONS

This copyrighted material is owned by or exclusively licensed to John Wiley & Sons, Inc. or one if its group

companies (each a ―Wiley Company‖) or a society for whom a Wiley Company has exclusive publishing rights

in relation to a particular journal (collectively ―WILEY‖). By clicking ―accept‖ in connection with completing

this licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this transaction (along

with the billing and payment terms and conditions established by the Copyright Clearance Center Inc.,

(―CCC’s Billing and Payment terms and conditions‖), at the time that you opened your Rightslink account

(these are available at any time at http://myaccount.copyright.com).

Terms and Conditions

1. The materials you have requested permission to reproduce (the "Materials") are protected by copyright.

2. You are hereby granted a personal, non-exclusive, non-sublicensable, non-transferable, worldwide, limited

license to reproduce the Materials for the purpose specified in the licensing process. This license is for a one-

time use only with a maximum distribution equal to the number that you identified in the licensing process.

Any form of republication granted by this licence must be completed within two years of the date of the grant

of this licence (although copies prepared before may be distributed thereafter). Any electronic posting of the

Materials is limited to one year from the date permission is granted and is on the condition that a link is placed

to the journal homepage on Wiley’s online journals publication platform at www.interscience.wiley.com. The

Materials shall not be used in any other manner or for any other purpose. Permission is granted subject to an

appropriate acknowledgement given to the author, title of the material/book/journal and the publisher and on

the understanding that nowhere in the text is a previously published source acknowledged for all or part of this

Material. Any third party material is expressly excluded from this permission.

3. With respect to the Materials, all rights are reserved. No part of the Materials may be copied, modified,

adapted, translated, reproduced, transferred or distributed, in any form or by any means, and no derivative

works may be made based on the Materials without the prior permission of the respective copyright owner.

You may not alter, remove or suppress in any manner any copyright, trademark or other notices displayed by

the Materials. You may not license, rent, sell, loan, lease, pledge, offer as security, transfer or assign the

Materials, or any of the rights granted to you hereunder to any other person.

4. The Materials and all of the intellectual property rights therein shall at all times remain the exclusive

property of John Wiley & Sons Inc or one of its related companies (WILEY) or their respective licensors, and

your interest therein is only that of having possession of and the right to reproduce the Materials pursuant to

Section 2 herein during the continuance of this Agreement. You agree that you own no right, title or interest in

or to the Materials or any of the intellectual property rights therein. You shall have no rights hereunder other

than the license as provided for above in Section 2. No right, license or interest to any trademark, trade name,

service mark or other branding ("Marks") of WILEY or its licensors is granted hereunder, and you agree that

you shall not assert any such right, license or interest with respect thereto.

5. WILEY DOES NOT MAKE ANY WARRANTY OR REPRESENTATION OF ANY KIND TO YOU OR

ANY THIRD PARTY, EXPRESS, IMPLIED OR STATUTORY, WITH RESPECT TO THE MATERIALS

OR THE ACCURACY OF ANY INFORMATION CONTAINED IN THE MATERIALS, INCLUDING,

WITHOUT LIMITATION, ANY IMPLIED WARRANTY OF MERCHANTABILITY, ACCURACY,

SATISFACTORY QUALITY, FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE, USABILITY, INTEGRATION

OR NON-INFRINGEMENT AND ALL SUCH WARRANTIES ARE HEREBY EXCLUDED BY WILEY

AND WAIVED BY YOU.

6. WILEY shall have the right to terminate this Agreement immediately upon breach of this Agreement by you.

7. You shall indemnify, defend and hold harmless WILEY, its directors, officers, agents and employees, from

and against any actual or threatened claims, demands, causes of action or proceedings arising from any breach

of this Agreement by you.

8. IN NO EVENT SHALL WILEY BE LIABLE TO YOU OR ANY OTHER PARTY OR ANY OTHER

PERSON OR ENTITY FOR ANY SPECIAL, CONSEQUENTIAL, INCIDENTAL, INDIRECT,

EXEMPLARY OR PUNITIVE DAMAGES, HOWEVER CAUSED, ARISING OUT OF OR IN

CONNECTION WITH THE DOWNLOADING, PROVISIONING, VIEWING OR USE OF THE

MATERIALS REGARDLESS OF THE FORM OF ACTION, WHETHER FOR BREACH OF CONTRACT,

BREACH OF WARRANTY, TORT, NEGLIGENCE, INFRINGEMENT OR OTHERWISE (INCLUDING,

WITHOUT LIMITATION, DAMAGES BASED ON LOSS OF PROFITS, DATA, FILES, USE, BUSINESS

OPPORTUNITY OR CLAIMS OF THIRD PARTIES), AND WHETHER OR NOT THE PARTY HAS BEEN

ADVISED OF THE POSSIBILITY OF SUCH DAMAGES. THIS LIMITATION SHALL APPLY

NOTWITHSTANDING ANY FAILURE OF ESSENTIAL PURPOSE OF ANY LIMITED REMEDY

PROVIDED HEREIN.

9. Should any provision of this Agreement be held by a court of competent jurisdiction to be illegal, invalid, or

unenforceable, that provision shall be deemed amended to achieve as nearly as possible the same economic

effect as the original provision, and the legality, validity and enforceability of the remaining provisions of this

Agreement shall not be affected or impaired thereby.

10. The failure of either party to enforce any term or condition of this Agreement shall not constitute a waiver

of either party's right to enforce each and every term and condition of this Agreement. No breach under this

agreement shall be deemed waived or excused by either party unless such waiver or consent is in writing

signed by the party granting such waiver or consent. The waiver by or consent of a party to a breach of any

provision of this Agreement shall not operate or be construed as a waiver of or consent to any other or

subsequent breach by such other party.

11. This Agreement may not be assigned (including by operation of law or otherwise) by you without WILEY's

prior written consent.

12. These terms and conditions together with CCC’s Billing and Payment terms and conditions (which are

incorporated herein) form the entire agreement between you and WILEY concerning this licensing transaction

and (in the absence of fraud) supersedes all prior agreements and representations of the parties, oral or written.

This Agreement may not be amended except in a writing signed by both parties. This Agreement shall be

binding upon and inure to the benefit of the parties' successors, legal representatives, and authorized assigns.

13. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those

established by CCC’s Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall prevail.

14. WILEY expressly reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the license details

provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and conditions and (iii)

CCC’s Billing and Payment terms and conditions.

15. This Agreement shall be governed by and construed in accordance with the laws of England and you agree

to submit to the exclusive jurisdiction of the English courts.

16. Other Terms and Conditions:

BY CLICKING ON THE "I ACCEPT" BUTTON, YOU ACKNOWLEDGE THAT YOU HAVE READ AND

FULLY UNDERSTAND EACH OF THE SECTIONS OF AND PROVISIONS SET FORTH IN THIS

AGREEMENT AND THAT YOU ARE IN AGREEMENT WITH AND ARE WILLING TO ACCEPT ALL

OF YOUR OBLIGATIONS AS SET FORTH IN THIS AGREEMENT.

V1.2

Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your

reference. No payment is required.

If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made

payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of

the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account

number and this invoice number RLNK10846034.

Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow

instructions provided at that time.

Make Payment To:

Copyright Clearance Center

Dept 001

P.O. Box 843006

Boston, MA 02284-3006

If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact

us referencing this license number 2504760948141 and noting the reason for cancellation.

Questions? customercare@copyright.com or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

JOHN WILEY AND SONS LICENSE

TERMS AND CONDITIONS

Nov 12, 2010

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons")

provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and

conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the

bottom of this form.

License Number 2546531255871

License date Nov 12, 2010

Licensed content publisher John Wiley and Sons

Licensed content publication Journal of Sleep Research

Licensed content title Prevalence of papilloedema in patients with sleep apnoea syndrome: a

prospective study

Licensed content author LAURE PETER,MAUD JACOB,PIERRE KROLAK‐SALMON,THIERRY

PETITJEAN,HÉLÈNE BASTUJI,JEAN‐DANIEL GRANGE,ALLAIN

VIGHETTO

Licensed content date Sep 1, 2007

Start page 313

End page 318

Type of use Dissertation/Thesis

Requestor type University/Academic

Format Print

Portion Figure/table

Number of figures/tables 1

Original Wiley figure/table

number(s)

figure 2

Will you be translating? No

Order reference number

Total 0.00 USD

Terms and Conditions

TERMS AND CONDITIONS

This copyrighted material is owned by or exclusively licensed to John Wiley & Sons, Inc. or one if its group

companies (each a ―Wiley Company‖) or a society for whom a Wiley Company has exclusive publishing rights in

relation to a particular journal (collectively ―WILEY‖). By clicking ―accept‖ in connection with completing this

licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this transaction (along with the

billing and payment terms and conditions established by the Copyright Clearance Center Inc., (―CCC’s Billing

and Payment terms and conditions‖), at the time that you opened your Rightslink account (these are available at

any time at http://myaccount.copyright.com).

Terms and Conditions

1. The materials you have requested permission to reproduce (the "Materials") are protected by copyright.

2. You are hereby granted a personal, non-exclusive, non-sublicensable, non-transferable, worldwide, limited

license to reproduce the Materials for the purpose specified in the licensing process. This license is for a one-time

use only with a maximum distribution equal to the number that you identified in the licensing process. Any form

of republication granted by this licence must be completed within two years of the date of the grant of this licence

(although copies prepared before may be distributed thereafter). Any electronic posting of the Materials is limited

to one year from the date permission is granted and is on the condition that a link is placed to the journal

homepage on Wiley’s online journals publication platform at www.interscience.wiley.com. The Materials shall

not be used in any other manner or for any other purpose. Permission is granted subject to an appropriate

acknowledgement given to the author, title of the material/book/journal and the publisher and on the

understanding that nowhere in the text is a previously published source acknowledged for all or part of this

Material. Any third party material is expressly excluded from this permission.

3. With respect to the Materials, all rights are reserved. No part of the Materials may be copied, modified,

adapted, translated, reproduced, transferred or distributed, in any form or by any means, and no derivative works

may be made based on the Materials without the prior permission of the respective copyright owner. You may not

alter, remove or suppress in any manner any copyright, trademark or other notices displayed by the Materials.

You may not license, rent, sell, loan, lease, pledge, offer as security, transfer or assign the Materials, or any of the

rights granted to you hereunder to any other person.

4. The Materials and all of the intellectual property rights therein shall at all times remain the exclusive property

of John Wiley & Sons Inc or one of its related companies (WILEY) or their respective licensors, and your interest

therein is only that of having possession of and the right to reproduce the Materials pursuant to Section 2 herein

during the continuance of this Agreement. You agree that you own no right, title or interest in or to the Materials

or any of the intellectual property rights therein. You shall have no rights hereunder other than the license as

provided for above in Section 2. No right, license or interest to any trademark, trade name, service mark or other

branding ("Marks") of WILEY or its licensors is granted hereunder, and you agree that you shall not assert any

such right, license or interest with respect thereto.

5. WILEY DOES NOT MAKE ANY WARRANTY OR REPRESENTATION OF ANY KIND TO YOU OR

ANY THIRD PARTY, EXPRESS, IMPLIED OR STATUTORY, WITH RESPECT TO THE MATERIALS OR

THE ACCURACY OF ANY INFORMATION CONTAINED IN THE MATERIALS, INCLUDING,

WITHOUT LIMITATION, ANY IMPLIED WARRANTY OF MERCHANTABILITY, ACCURACY,

SATISFACTORY QUALITY, FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE, USABILITY, INTEGRATION OR

NON-INFRINGEMENT AND ALL SUCH WARRANTIES ARE HEREBY EXCLUDED BY WILEY AND

WAIVED BY YOU.

6. WILEY shall have the right to terminate this Agreement immediately upon breach of this Agreement by you.

7. You shall indemnify, defend and hold harmless WILEY, its directors, officers, agents and employees, from and

against any actual or threatened claims, demands, causes of action or proceedings arising from any breach of this

Agreement by you.

8. IN NO EVENT SHALL WILEY BE LIABLE TO YOU OR ANY OTHER PARTY OR ANY OTHER

PERSON OR ENTITY FOR ANY SPECIAL, CONSEQUENTIAL, INCIDENTAL, INDIRECT, EXEMPLARY

OR PUNITIVE DAMAGES, HOWEVER CAUSED, ARISING OUT OF OR IN CONNECTION WITH THE

DOWNLOADING, PROVISIONING, VIEWING OR USE OF THE MATERIALS REGARDLESS OF THE

FORM OF ACTION, WHETHER FOR BREACH OF CONTRACT, BREACH OF WARRANTY, TORT,

NEGLIGENCE, INFRINGEMENT OR OTHERWISE (INCLUDING, WITHOUT LIMITATION, DAMAGES

BASED ON LOSS OF PROFITS, DATA, FILES, USE, BUSINESS OPPORTUNITY OR CLAIMS OF THIRD

PARTIES), AND WHETHER OR NOT THE PARTY HAS BEEN ADVISED OF THE POSSIBILITY OF

SUCH DAMAGES. THIS LIMITATION SHALL APPLY NOTWITHSTANDING ANY FAILURE OF

ESSENTIAL PURPOSE OF ANY LIMITED REMEDY PROVIDED HEREIN.

9. Should any provision of this Agreement be held by a court of competent jurisdiction to be illegal, invalid, or

unenforceable, that provision shall be deemed amended to achieve as nearly as possible the same economic effect

as the original provision, and the legality, validity and enforceability of the remaining provisions of this

Agreement shall not be affected or impaired thereby.

10. The failure of either party to enforce any term or condition of this Agreement shall not constitute a waiver of

either party's right to enforce each and every term and condition of this Agreement. No breach under this

agreement shall be deemed waived or excused by either party unless such waiver or consent is in writing signed

by the party granting such waiver or consent. The waiver by or consent of a party to a breach of any provision of

this Agreement shall not operate or be construed as a waiver of or consent to any other or subsequent breach by

such other party.

11. This Agreement may not be assigned (including by operation of law or otherwise) by you without WILEY's

prior written consent.

12. These terms and conditions together with CCC’s Billing and Payment terms and conditions (which are

incorporated herein) form the entire agreement between you and WILEY concerning this licensing transaction

and (in the absence of fraud) supersedes all prior agreements and representations of the parties, oral or written.

This Agreement may not be amended except in a writing signed by both parties. This Agreement shall be binding

upon and inure to the benefit of the parties' successors, legal representatives, and authorized assigns.

13. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those

established by CCC’s Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall prevail.

14. WILEY expressly reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the license details

provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and conditions and (iii)

CCC’s Billing and Payment terms and conditions.

15. This Agreement shall be governed by and construed in accordance with the laws of England and you agree to

submit to the exclusive jurisdiction of the English courts.

16. Other Terms and Conditions:

BY CLICKING ON THE "I ACCEPT" BUTTON, YOU ACKNOWLEDGE THAT YOU HAVE READ AND

FULLY UNDERSTAND EACH OF THE SECTIONS OF AND PROVISIONS SET FORTH IN THIS

AGREEMENT AND THAT YOU ARE IN AGREEMENT WITH AND ARE WILLING TO ACCEPT ALL OF

YOUR OBLIGATIONS AS SET FORTH IN THIS AGREEMENT.

V1.2

Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your

reference. No payment is required.

If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made

payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of the

license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account number

and this invoice number RLNK10882702.

Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow

instructions provided at that time.

Make Payment To:

Copyright Clearance Center

Dept 001

P.O. Box 843006

Boston, MA 02284-3006

If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact us

referencing this license number 2546531255871 and noting the reason for cancellation.

Questions? customercare@copyright.com or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

BMJ PUBLISHING GROUP LTD. LICENSE

TERMS AND CONDITIONS

Feb 19, 2011

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and BMJ Publishing Group Ltd. ("BMJ Publishing

Group Ltd.") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the

terms and conditions provided by BMJ Publishing Group Ltd., and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the

bottom of this form.

License Number 2612460999184

License date Feb 19, 2011

Licensed content publisher BMJ Publishing Group Ltd.

Licensed content publication British Medical Journal

Licensed content title Glaucoma—1: Diagnosis

Licensed content author P T Khaw, A R Elkington

Licensed content date Jan 10, 2004

Volume number 328

Issue number 7431

Type of Use Thesis/Dissertation

Requestor type Individual

Format Print and electronic

Portion Figure/table/extract

Number of figure/table/extracts 2

Will you be translating? No

Circulation/distribution 3

Title of your thesis /

dissertation

the association between obstructive sleep apnoea and eye disorders

Expected completion date May 2011

Estimated size(pages) 50

BMJ VAT number 674738491

Billing Type Invoice

Billing Address Schoonderhage 3c 9550 herzele belgium

herzele, other 9550

Belgium

Customer reference info

Permissions Cost 0.00 EUR

VAT (0.0%) 0.00 EUR

Total 0.00 EUR

Terms and Conditions

BMJ Group Terms and Conditions for Permissions

When you submit your order you are subject to the terms and conditions set out below. You will also have

agreed to the Copyright Clearance Center's ("CCC") terms and conditions regarding billing and

payment https://s100.copyright.com/App/PaymentTermsAndConditions.jsp. CCC are acting as the BMJ

Publishing Group Limited's ("BMJ Group's") agent.

Subject to the terms set out herein, the BMJ Group hereby grants to you (the Licensee) a non-exclusive, non-

transferable licence to re-use material as detailed in your request for this/those purpose(s) only and in

accordance with the following conditions:

1) Scope of Licence: Use of the Licensed Material(s) is restricted to the ways specified by you during the order

process and any additional use(s) outside of those specified in that request, require a further grant of permission.

2) Acknowledgement: In all cases, due acknowledgement to the original publication with permission from the

BMJ Group should be stated adjacent to the reproduced Licensed Material. The format of such

acknowledgement should read as follows:

"Reproduced from [publication title, author(s), volume number, page numbers, copyright notice year] with

permission from BMJ Publishing Group Ltd."

3) Third Party Material: BMJ Group acknowledges to the best of its knowledge, it has the rights to licence

your reuse of the Licensed Material, subject always to the caveat that images/diagrams, tables and other

illustrative material included within, which have a separate copyright notice, are presumed as excluded from the

licence. Therefore, you should ensure that the Licensed Material you are requesting is original to BMJ Group

and does not carry the copyright of another entity (as credited in the published version). If the credit line on any

part of the material you have requested in any way indicates that it was reprinted or adapted by BMJ Group with

permission from another source, then you should seek permission from that source directly to re-use the

Licensed Material, as this is outside of the licence granted herein.

4) Altering/Modifying Material: The text of any material for which a licence is granted may not be altered in

any way without the prior express permission of the BMJ Group. Subject to Clause 3 above however, single

figure adaptations do not require BMJ Group's approval; however, the adaptation should be credited as follows:

"Adapted by permission from BMJ Publishing Group Limited. [publication title, author, volume number, page

numbers, copyright notice year]

5) Reservation of Rights: The BMJ Group reserves all rights not specifically granted in the combination of (i)

the licence details provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and

conditions and (iii) CCC's Billing and Payment Terms and Conditions.

6) Timing of Use: First use of the Licensed Material must take place within 12 months of the grant of

permission.

7). Creation of Contract and Termination: Once you have submitted an order via Rightslink and this is

received by CCC, and subject to you completing accurate details of your proposed use, this is when a binding

contract is in effect and our acceptance occurs. As you are ordering rights from a periodical, to the fullest extent

permitted by law, you will have no right to cancel the contract from this point other than for BMJ Group's

material breach or fraudulent misrepresentation or as otherwise permitted under a statutory right. Payment must

be made in accordance with CCC's Billing and Payment Terms and conditions. In the event that you breach any

material condition of these terms and condition or any of CCC's Billing and Payment Terms and Conditions, the

license is automatically terminated upon written notice from the BMJ Group or CCC or as otherwise provided

for in CCC's Billing and Payment Terms and Conditions, where these apply.. Continued use of materials where

a licence has been terminated, as well as any use of the Licensed Materials beyond the scope of an unrevoked

licence, may constitute intellectual property rights infringement and BMJ Group reserves the right to take any

and all action to protect its intellectual property rights in the Licensed Materials.

8. Warranties: BMJ Group makes no express or implied representations or warranties with respect to the

Licensed Material and to the fullest extent permitted by law this is provided on an "as is" basis. For the

avoidance of doubt BMJ Group does not warrant that the Licensed Material is accurate or fit for any particular

purpose.

9. Limitation of Liability: To the fullest extent permitted by law, the BMJ Group disclaims all liability for any

indirect, consequential or incidental damages (including without limitation, damages for loss of profits,

information or interruption) arising out of the use or inability to use the Licensed Material or the inability to

obtain additional rights to use the Licensed Material. To the fullest extent permitted by law, the maximum

aggregate liability of the BMJ Group for any claims, costs, proceedings and demands for direct losses caused by

BMJ Group's breaches of its obligations herein shall be limited to twice the amount paid by you to CCC for the

licence granted herein.

10. Indemnity: You hereby indemnify and hold harmless the BMJ Group and their respective officers,

directors, employees and agents, from and against any and all claims, costs, proceeding or demands arising out

of your unauthorised use of the Licensed Material.

11. No Transfer of License: This licence is personal to you, and may not be assigned or transferred by you

without prior written consent from the BMJ Group or its authorised agent(s). BMJ Group may assign or transfer

any of its rights and obligations under this Agreement, upon written notice to you.

12. No Amendment Except in Writing: This licence may not be amended except in a writing signed by both

parties (or, in the case of BMJ Group, by CCC on the BMJ Group's behalf).

13. Objection to Contrary terms: BMJ Group hereby objects to any terms contained in any purchase order,

acknowledgment, check endorsement or other writing prepared by you, which terms are inconsistent with these

terms and conditions or CCC's Billing and Payment Terms and Conditions. These terms and conditions, together

with CCC's Billing and Payment Terms and Conditions (which to the extent they are consistent are incorporated

herein), comprise the entire agreement between you and BMJ Group (and CCC) and the Licensee concerning

this licensing transaction. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and

conditions and those established by CCC's Billing and Payment Terms and Conditions, these terms and

conditions shall control.

14. Revocation: BMJ Group or CCC may, within 30 days of issuance of this licence, deny the permissions

described in this licence at their sole discretion, for any reason or no reason, with a full refund payable to you

should you have not been able to exercise your rights in full. Notice of such denial will be made using the

contact information provided by you. Failure to receive such notice from BMJ Group or CCC will not, to the

fullest extent permitted by law alter or invalidate the denial. For the fullest extent permitted by law in no event

will BMJ Group or CCC be responsible or liable for any costs, expenses or damage incurred by you as a result of

a denial of your permission request, other than a refund of the amount(s) paid by you to BMJ Group and/or CCC

for denied permissions.

15. Restrictions to the license:

15.1 Promotion: BMJ Group will not give permission to reproduce in full or in part any Licensed Material for

use in the promotion of the following:

a) non-medical products that are harmful or potentially harmful to health: alcohol, baby milks and/or, sun beds

b) medical products that do not have a product license granted by the Medicines and Healthcare products

Regulatory Agency (MHRA) or its international equivalents. Marketing of the product may start only after data

sheets have been released to members of the medical profession and must conform to the marketing

authorization contained in the product license.

16. Translation: This permission is granted for non-exclusive world English language rights only unless

explicitly stated in your licence. If translation rights are granted, a professional translator should be employed

and the content should be reproduced word for word preserving the integrity of the content.

17. General: Neither party shall be liable for failure, default or delay in performing its obligations under this

Licence, caused by a Force Majeure event which shall include any act of God, war, or threatened war, act or

threatened act of terrorism, riot, strike, lockout, individual action, fire, flood, drought, tempest or other event

beyond the reasonable control of either party.

17.1 In the event that any provision of this Agreement is held to be invalid, the remainder of the provisions

shall continue in full force and effect.

17.2 There shall be no right whatsoever for any third party to enforce the terms and conditions of this

Agreement. The Parties hereby expressly wish to exclude the operation of the Contracts (Rights of Third Parties)

Act 1999 and any other legislation which has this effect and is binding on this agreement.

17.3 To the fullest extent permitted by law, this Licence will be governed by the laws of England and shall be

governed and construed in accordance with the laws of England. Any action arising out of or relating to this

agreement shall be brought in courts situated in England save where it is necessary for BMJ Group for

enforcement to bring proceedings to bring an action in an alternative jurisdiction.

Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your

reference. No payment is required.

If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made

payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of

the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account

number and this invoice number RLNK10934451.

Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow

instructions provided at that time.

Make Payment To:

Copyright Clearance Center

Dept 001

P.O. Box 843006

Boston, MA 02284-3006

If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact

us referencing this license number 2612460999184 and noting the reason for cancellation.

Questions? customercare@copyright.com or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

Mayo Clinic Proceedings Order detail ID:47680669

Permission Status: Granted

ISSN: 1942-5546

Publication year: 2008

Publication Type: e-Journal

Publisher: DOWDEN HEALTH

MEDIA, INC

Rightsholder: DOWDEN HEALTH

MEDIA

Author/Editor: Waller

Permission type: Republish into a book, journal, newsletter…

Requested use: Dissertation

Republication title: THE ASSOCIATION BETWEEN OSA AND

EYE DISORDERS

Republishing organization: UNIVERSITY GHENT

Organization status: Non-profit 501(c)(3)

Republication date: 05/06/2011

Circulation/Distribution: 2

Type of content: Figure/ diagram/ table

Description of requested content: Sleep disorders and the eye

Page range(s): 1252-1253, 1255

Translating to: No Translation

Requested content's publication date: 01/01/2008

Your reference: JORINA' S THESIS

nbox: Re: Thesis: "The association between OSAS and eye disorders" (4 of 83)

Date: Thu, 9 Sep 2010 10:33:18 -0400 [09/09/2010 04:33:18 PM CEST]

From: "Culbertson, William" <wculbertson@med.miami.edu>

To: "'jorina.rottiers@ugent.be'" <jorina.rottiers@ugent.be>

Subject: Re: Thesis: "The association between OSAS and eye disorders"

Sure

----- Original Message -----

From: jorina.rottiers@ugent.be <jorina.rottiers@ugent.be>

To: Culbertson, William

Sent: Thu Sep 09 08:00:18 2010

Subject: Thesis: "The association between OSAS and eye disorders"

Hi,

My name is Jorina Rottiers.

I'm a medical student from Belgium (Ghent university). I'm in my fifth year and I'm writing a thesis about "the

association between obstructive sleep apnoea and eye disorders".

I've read your article "Corneal disorders in Floppy eyelid syndrome" and I was wondering if I could have your

permission to use Table 1 "Corneal abnormalities found in 60 patients with floppy eyelid syndrome."

Reference:

Culbertson, W. W. and S. C. Tseng (1994). "Corneal disorders in Floppy eyelid syndrome." Cornea 13: 33-42.

Thanks,

Jorina

Inbox: RE: Thesis: "The association between OSA and eye disorders" (2 of 74)

o

Date: Sat, 4 Sep 2010 13:54:38 -0400 [09/04/2010 07:54:38 PM CEST]

From: "Harry Quigley" <hquigley@jhmi.edu>

To: "'jorina.rottiers@ugent.be'" <jorina.rottiers@ugent.be>

Subject: RE: Thesis: "The association between OSA and eye disorders"

You have my permission

-----Original Message-----

From: jorina.rottiers@ugent.be [mailto:jorina.rottiers@ugent.be]

Sent: Saturday, September 04, 2010 12:30 PM

To: Harry Quigley

Subject: Thesis: "The association between OSA and eye disorders"

Hi,

My name is Jorina Rottiers.

I’m a medical student from Belgium (Ghent university). I’m in my fifth year and I’m writing a thesis about the

association between obstructive sleep apnoea and eye disorders.

I’ve read your article "Number of people with glaucoma worldwide" and I was wondering if I could have your

permission to use Table 1 ―Estimate of number of people affected by glaucoma worldwide‖.

Reference:

Quigley, H. A. (1996). "Number of people with glaucoma worldwide." Br J Ophthalmol 80: 389-393.

Thanks,

Jorina