,> j -\ tJ 1 'H'_

/

STICHTING NEDERLANDSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN (SNWLK)

Protocol SNWLK-ALL-8

ONDERZOEK EN BEHANDELING VAN KINDEREN MET ACUTE LYMFATISCHE LEUKEMIE (ALL)

BESTUUR

CENTRAAL BUREAU

LABORATORIUM

SECRETARIAAT

REGISTRATIE

AUTOMATISERING

Dr. W.A. Kamps, voorzitter Dr. R.S. Weening, secretaris Drs. J.A. Rammeloo, penningmeester Or. P.J. van Dijken Dr. K. Hählen Drs. F.A.E. Nabben Drs. A. Postma Dr. G.A.M. de Vaan Drs. E.Th. van 't Veer-Korthof Prof. Dr. A.J.P. Veerman

Dr. A. van der Does-van den Berg, directeur

Or. E.R. van Wering, hoofd laboratorium E. Laene-Bruyn W.L. de Lannoy-Houtschild B.E.M. van der Linden-Schrever E.T.J.M. Roeffen G.J. van Staalduinen I.M. van Wijngaarde-Schmitz

I.M.F. Bouwman N. Weijn-Blangé

J.M. den Tonkelaar-van Buul F. Volkert

Drs. J.F. van Weerden

Voorbereidingscommissie Protocol SNWLK-ALL-8

Dr. W.A. Kamps, voorzitter Dr. J.P.M. Bökkerink Dr. A. van der Does-van den Berg Drs. F.G.A.J. Hakvoort-Cammel Dr. E.F. van Leeuwen Prof. Or. A.J.P. Veerman

Lijst van gebruikte afkortingen

I INLEIDING

II DOEL- EN VRAAGSTELLINGEN

III CRITERIA EN DEFINITIES A Criteria bij diagnose - Criteria voor de diagnose ALL - Toelatingscriteria - Criteria voor CZS-leukemie

INHOUD

- Criteria voor mediastinale verbreding - Berekening van de risicofactor (RF)

1

2

6

7 7 7 7 7 8 8

B Criteria voor beoordeling van de behandelingsresultaten 8 - Criteria voor complete remissie/datum eerste complete remissie 8

Criteria bij beoordeling resultaat inductiebehandeling 8 Criteria voor recidief 8 Criteria voor incomplete remissie 8 Berekening remissieduur 9 Berekening event-free-survival 9

IV BEHANDELINGSPRINCIPE A Patiëntengroepen B Behandelingswijze per groep C Algemene richtlijnen

V BEHANDELINGSWIJZE A ALL-SRG-patiënten B ALL-MRG-patiënten C ALL-HRG-patiënten

VI BEENMERGTRANSPLANTATIE

VII BIJWERKINGEN VAN DE BEHANDELING A Bijwerkingen van de afzonderlijke cytostatica B Bijwerkingen van onderdelen van de behandeling C Nacontrole en bijwerkingen op lange termijn

VIII RICHTLIJNEN VOOR ONDERSTEUNENDE THERAPIE A Algemene maatregelen B Preventie en behandeling van infecties C Transfusiebeleid D Preventie van orgaanbeschadiging E Overige maa tregelen

IX ONDERZOEK A Onderzoek bij diagnose B Onderzoek tijdens behandeling C Onderzoek na beëindiging van de therapie

11 11 11 12

14 14 20 29

39

40 40 42 42

43 43 44 45 45 46

47 47 47 49

X LABORATORIUMONDERZOEK A Cytologische diagnostiek B Haemoblok SNWLK

- I Immunologisch onderzoek - I! Celkinetiek - III Minimal residual disease - IV Celbank

C Liquordiagnostiek D Chromosomenonderzoek E Farmakokinetisch onderzoek F Onderzoek naar de bijdrage van routinematig venichte

beenmergpuncties aan de behandeling van kinderen met ALL G Checklist bij diagnose H Checklist tijdens en na behandeling

XI STATISTIEK EN STOPREGELS A Aantal patiënten B Statistische bewerking C Stoprege1s

XI! ORGANISATIE EN REGISTRATIE A Behandeling B Informed consent

LITERATUUR

BIJLAGEN 1. Nomogram voor bepaling van de risiscofactor (RF) 2. Berekening lichaamsoppervlak

50 50 50 51 51 52 52 52 53 53 54

54 55

56 56 56 56

59 59 59

3. Richtlijnen voor toediening HD-MTX (2 of 5 gram/ m') en Citrovorum Factor Rescue (CFR) 4. Richtlijnen voor schedelbestraling bij kinderen 5. Differentiatiestadia en immunologische merkers van lymfatische en myeloïde cellen 6. Criteria voor het schatten van het prestatievermogen 7. Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL)

volgens het SNWLK-Protocol ALL 8. A. Standaard Risico Groep (ALL-SRG) B. Medium Risico Groep (ALL-MRG) C. Hoge Risico Groep (ALL-HRG)

1

Lijst van gebruikte afkortingen

AOR ALL ALL-EG ALL-HR ALL-HRG ALL-NHR ALL-MRG ALL-SRG ANLL AUL ARA-C ARDS BFM BMP BMT CF CMV CR CP CZS OEXA ONR EFS FAB HO-ARA-C HO-6-MP HO-L-Asp HO-MTX HLA IFO i.m. Uh. i.v. L-Asp le-vergr MLC 6-MP MTX p.i. p.o. Pred RF RFI rh-G-CSF SOO TOD TdT 6-TG VCR VOS VP-16

adriamycine acute lymfatische leukemie acute lymfatische leukemie - Experimentele Groep acute lymfatische leukemie - high risk acute lymfatische leukemie - hoge risico groep acute lymfatische leukemie - non high risk acute lymfatische leukemie - Medium Risico Groep acute lymfatische leukemie - Standaard Risico Groep acute niet-lymfatische leukemie acute ongedifferentieerde leukemie cytosine arabinoside adult respiratory distress syndrome Berlijn-Frankfurt-Münster Co-operative Group beenmergpunctie beenmergtransp la nta tie citrovorum factor (leukovorin) cytomegalie virus complete remissie cyclofosfamide centraal zenuwstelsel dexamethason daunorubicine event free survival French-American-British classification hoge dosis cytosine ara binoside hoge dosis 6-mercaptopurine hoge dosis L-Asparaginase hoge dosis methotrexaat human leukocyte-antigen ifosfamide intramusculair intratheeaal intra veneus L-Asparaginase leververgroting mixed lymphocyte culture 6-mercaptopurine methotrexaa t per infuus per os predniso(lo)n risicofactor relapse free interval recombinant human granulocyte colony stimulating factor selectieve darmdecontaminatie totale darmdecontaminatie terminal deoxy-nuc1eotidy l-transferase 6-thioguanine vincristine vindesine etoposide

2

1 INLEIDING

Sinds 1987 werkt de SNWLK samen met de Duits-Oostenrijkse-BFM-groep, welk samen­werkingsverband inmiddels is uitgebreid met gelijkgerichte groepen in Italië (AEIOP), België en Frankrijk (EORTC/CCLG) en Hongarije. ("BFM-family") Het SNWLK Protocol ALL 8 ten behoeve van diagnostiek en behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) is evenals het voorgaande Protocol ALL 7 gebaseerd op de behandelingsprincipes van de BFM. Het Protocol ALL 8 wordt bovendien gedeeltelijk in het kader van bovengenoemd samenwerkingsverband uitgevoerd. Het genezingspercentage van kinderen met acute lymfatische leukemie bedraagt anno 1991 in Nederland ± 70%; met het Protocol ALL 8 wordt gestreefd naar verdere verbetering van de resultaten van behandeling. Ten aanzien van de behandeling worden in principe dezelfde patiënten-groepen onder­scheiden als in Protocol ALL 7. Dit onderscheid berust op de volgende kenmerken: 1. De grootte van de tumormassa en de uitbreiding van de ziekte bij diagnose. 2. Celbiologische kenmerken van de leukemische cellen (immunophenotype; cytogenetische

kenmerken). 3. De reductie van de leukemische blasten in het perifere bloed na toediening van

monotherapie met corticosteroïden gedurende 7 dagen C'steroid response"). 4. Het resultaat van intensieve inductiebehandeling gedurende ruim 4 weken.

Aldus worden 3 groepen patiënten onderscheiden voor wie o.a. d.m.v. gerandomiseerde studies wordt nagegaan op welke wijze voor elk van deze groepen de prognose verder verbeterd kan worden.

A. Kinderen met ALL in de zgn. Standaard Risico Groep IALL-SRG!

Dit betreft ± 30% van alle kinderen met ALL. De behandelingswijze van deze groep is ten opzichte van die van het Protocol ALL 7 als volgt gewijzigd: 1. Van Protocol I vervalt Fase 2. Gebleken is dat bij deze categorie patiënten verzwaring van

de inductiebehandeling niet leidt tot significant betere resultaten op lange termijn (1,2); de behandeling volgens Fase 2 is bovendien relatief toxisch.

2. De dosering van hoge doses Methotrexaa t (HD-MTX) in Protocol M is teruggebracht van 5 gr /m' tot 2 gr /m', gezien de relatief lage incidentie van CZS- en andere extramedullaire recidieven bij deze categorie patiënten.

3. Toediening van intensieve re-inductiebehandeling volgens Protocol Il. Kenmerken van deze categorie patiënten zijn de zgn. "late" recidieven, die optreden tot 4 jaar en langer na diagnose; voor deze groep lijkt verzwaring van de behandeling op een later tijdstip dan de inductiebehandeling dan ook geïndiceerd. Deze hypothese vindt steun in het feit dat toen in de studie BFM-83 bij deze categorie patiënten de tot dusver gebruikelijke behandeling met Protocol II werd weggelaten, de "event free survival" met 20% afnam (3).

4. In het kader van een prospectief vergelijkend onderzoek wordt de toediening van hoge doses L-asparaginase gedurende het eerste jaar van de onderhoudsbehandeling nagegaan. De hypothese dat late verzwaring van de behandeling bij deze categorie patiënten zinvol zou zijn vindt ook steun in de zeer gunstige resultaten van deze wijze van onderhoudsbe­handeling, in aansluiting op een relatief milde inductiebehandeling met 4 middelen, welke bereikt werden in het Dana-Farber Cancer Institute and Children's Hospital in Boston (4). Dit betrof evenwel geen gerandomiseerd onderzoek. De effectiviteit van HD-L-Asp tijdens onderhoudsbehandeling, na intensieve inductie- en consolidatiebehandeling wordt in samenwerking met de Italiaanse en de Hongaarse Groep

3

in een prospectief vergelijkend onderzoek nagegaan (Protocoll<talian) D(utch) H(ungarian) ALL 91 SR; dit Protocol is geïntegreerd in het SNWLK Protocol 8).

B. Kinderen met ALL in de zgn. "Medium" Risico Groep (ALL-MRG!

Dit betreft ± 60% van alle kinderen met ALL. Deze groep komt overeen met de zgn. Risico Groep (ALL-RG) van Protocol ALL 7 en de behandelingswijze van deze groep is in principe ongewijzigd. Het effect van late intensivering van de behandeling d.m.v. Protocol S is ten tijde van de voorbereiding van Protocol ALL 8 nog onbekend en wordt in ALL 8 niet toegepast. Een verdere verbetering van de behandelingsresultaten bij deze groep patiënten wordt gezocht in sequentiële, intraveneuze toediening van hoge doses Methotrexaat en 6-Mercaptopurine (HD-MTX;HD-6-MP). Uit laboratorium onderzoek is een synergistische cytotoxiciteit van beide middelen gebleken, indien 6-MP werd toegediend gedurende 24 uur na voorafgaande 24-uurs toediening van HD-MTX. Dit selectieve synergisme van beide middelen in menselijke maligne lymfoblasten berust op de hoge de-novo purine synthese van de maligne cellen, die in maligne cellen aanzienlijk hoger is dan in normale beenmergcellen (5-10).

C. Kinderen met ALL in de zgn. Hoge Risico Groep (ALL-HRG!

Dit betreft ± 10% van alle kinderen met ALL. Deze groep komt vrijwel overeen met de ALL­EG-groep van Protocol ALL 7. Uit voorlopige resultaten is gebleken dat behandeling van deze groep patiënten volgens het Protocol ALL-BFM-86/SNWLK ALL 7 geen verbetering geeft t.a.v. de behandeling volgens voorafgaande BFM-protocollen. Gezien het relatief kleine aantal patiënten in deze groep (in Nederland bedraagt het aantal nieuwe patiënten in deze groep 8 à 10 per jaar) is internationale samenwerking in "BFM­family"-verband ter verbetering van de prognose van deze kinderen gewenst. De behandeling van deze categorie patiënten, die in het kader van dit samenwerkingsverband wordt uitgevoerd, berust op de volgende uitgangspunten: - Toediening van cytostatica, die met name bij recidiefbehandeling effectief gebleken zijn.

Deze toediening dient te worden gestart zodra de patiënt als HRG-patiënt geïdentificeerd is. Dit betekent dat HRG-patiënten in aansluiting op Protocol l.A behandeld worden volgens het Protocol ALL-REZ-BFM-90, het BFM-protocol voor kinderen met een recidief ALL.

In een prospectief vergelijkend onderzoek wordt tevens de invloed van intermitterende toediening van "recombinant human granulocyte colony stimulating factor" (rh-G-CSF) nagegaan na toediening van elk zgn. HR-blok. Deze haemotopoïetische groeifactor versnelt de differentiatie en rijping van neutrophiele granulocyten, verhoogt de phagocytose-activiteit en de antilichaam-afhankelijke-cytotoxiciteit (11); een stimulerende invloed op maligne lymfoblasten is niet aangetoond. Toediening van deze factor tijdens intensieve cytostatische therapie kan de morbiditeit van de behandeling verminderen, en de effectiviteit verhogen omdat naar verwachting minder frequent dosis verlaging en uitstel van de behandeling noodzakelijk is. Bij analyse van de voorlopige behandelingsresultaten van de ALL-EG-groep werd een significant verschil vastgesteld in de event free survival van kinderen met uitsluitend een slechte steroid response en kinderen met een slechte sterc)id response en additionele prognostisch ongunstige factoren (p <0.0004). (personal communication) Dit heeft geleid tot de beslissing de eerst genoemde groep uitsluitend met chemotherapie te behandelen; de tweede groep komt in aanmerking voor allogene beenmergtransplantatie (met verwante donor).

Voor alle groepen patiënten bedraagt de totale behandelingsduur 24 maanden.

4

In het Protocol ALL 8 zijn behalve de klinische vraagstellingen tevens een aantal tumorbiologische en farmakokinetische vraagstellingen opgenomen

Deze betreffen onderzoek naar: 1. De farmakokinetiek van sequentiële intraveneuze toediening van hoge doses MTX en 6-MP

door het bepalen van MTX- en 6-MP-spiegels in plasma tijdens en na toediening van deze middelen. Dit landelijk SNWLK-onderzoek wordt verricht in samenwerking met de kinderkliniek van het St. Radboud Ziekenhuis te Nijmegen, waar o.a. tevens het beloop van nucleotide "pools" voor en na toediening van de medicatie wordt bestudeerd, alsmede de bij het metabolisme van 6-MP betrokken enzymsystemen.

2. De bijdrage van routinematig verricht cytomorfologisch en cytochemisch onderzoek van beenmerg aan de behandeling van kinderen met aeute lymfatische leukemie. Het doel van regulier cytomorfologisch en cytochemisch beenmerg onderzoek is het tijdig onderkennen van een recidief en het aanpassen cq. weer instellen van de behandeling. Uitgangspunt hierbij is dat door deze handelwijze de tumormassa ten tijde van het recidief beperkt kan blijven, hetgeen van prognostische betekenis kan zijn. De resultaten van retrospectief onderzoek naar de prognostische betekenis van vroegdiagnostiek van een recidief zijn evenwel controversieel en berusten op ten dele heterogene wijzen van recidiefbehandeling. (12,13). Het rendement van routinematig beenmerg onderzoek is laag, gemeten naar het aantal op deze wijze opgespoorde recidieven. Dit aantal wordt uiteraard mede beïnvloed door het huidige, hoge niveau van de primaire behandelingsresultaten (14,1.5). De vraag rijst dan ook of de reguliere, pijnlijke beenmergpuncties niet vervangen dienen te worden door beenmergpuncties op indicatie, b.V. op grond van gegevens uit de anamnese of de resultaten van lichamelijk en/of laboratorium onderzoek. Dit zal in een prospectieve SNWLK-studie worden nagegaan.

3. De prognostische betekenis van cytostatica gevoeligheidstesten. Van alle patiënten wordt met behulp van de zgn. MTT-test de in vitro cytostatica gevoelgiheid bepaald. De resultaten worden getoetst aan de blastresponse na 7 dagen corticosteroid gebruik, met de blastenreduktie in het beenmerg op dag 15 en met de Disease Free Survival op termijn.

4. De prognostische betekenis van detectie van "minima I residual disease" door middel van "polymerase-chain-reactions" (PCR)-analyses. Het is onbekend hoe lang en in welke mate bij patiënten in klinische en hematologische remissie leukemische cellen in het beenmerg en bloed persisteren en wat hiervan de prognostische betekenis is. De detectiegrens met cytomorfologisch en cytochemisch onderzoek is beperkt. Op dit ogenblik zijn meerdere technieken beschikbaar om bij ALL patiënten "minimal residu al disease" (MRD) aan te tonen. lmmunofluorescentie technieken maken het mogelijk om met behulp van T-cel marker/terminaal deoxynucleotidyl transferase (TdT) dubbellabelingen bij vrijwel alle T-ALL patiënten leukemiecellen op te sporen tot een detectiegrens van 10'4 à 10,5 (1 leukemiecel tussen 10000 à 100000 normale cellen). Dergelijke lage detectiegrenzen zijn met immunofluorescentie technieken niet haalbaar voor voorloper-B-ALL, maar B-cel marker /TdT dubbellabelingen kunnen desalniettemin toch informatief zijn. Een tweede mogelijkheid is het detecteren van MRD met behulp van polymerase ketting reactie (PCR) technieken, waarbij leukemie-specifieke DNA sequenties kunnen worden opgespoord met zeer lage detectiegrenzen (JO,4 à 10"). Dit is zowel mogelijk door gebruik te maken van de aanwezigheid van specifieke chromosoom translocaties of deleties als door gebruik te maken van "junctional regions" van herschikte immunoglobuline Og) en T-cel receptor (TeR) genen. Specifieke chromosoom translocaties en deleties komen bij 10 à 15% van de ALL-patiënten voor, terwijl herschikte 19 en TeR genen in meer dan 90% van de ALL-patiënten aanwezig zijn. Vooral PCR-detectie van leukemie-specifieke "junctional

5

regions" van herschikte TcR-y en TcR-1) genen lijkt veelbelovend te zijn, te meer daar deze bij 80 à 90% van de T-ALL patiënten gevonden worden en zelfs bij 50 à 60% van de voorloper-B-ALL patiënten. De diagnostische en prognostische betekenis van bovengenoemde technieken zullen in het kader van dit protocol worden geevalueerd.

5. De prognostische betekenis van de blastenreductie in het beenmerg op dag 15 van de behandeling (na 1 week Prednison en 1 week Prednison, Vincristine en Daunorubicine). Dit onderzoek wordt verricht naar aanleiding van een recente studie van de Children's Cancer Study Group (CCSG) bij kinderen met prognostisch ongunstige kenmerken bij diagnose en behandeld volgens Protocol BFM-73/76. Een trage reactie op de initiële behandeling (225% blasten in het beenmerg) bleek een prognostisch ongunstige factor, ondanks het feit dat "tijdig" (op dag 28) een complete remissie werd bereikt (16). De betekenis van de reactie op initiële therapie volgens het Protocol ALL 8 zal bij alle kinderen, ongeacht de risicogroep, worden nagegaan.

6

11. DOEL- EN VRAAGSTELLINGEN PROTOCOL ALL-8

1. Landelijk protocol voor onderzoek en behandeling van alle kinderen met primair gediagnostiseerde ALL in Nederland, uitgezonderd kinderen met B-ALL.

2. Verbetering van de Nederlandse behandelingsresultaten, overeenkomstig de algemene doelstellingen van de SNWLK.

3. Klinische vraagstellingen Prospectief vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van a. HD-L-Asp tijdens onderhoudsbehandeling bij ALL-SRG-patiënten.

Dit onderzoek geschiedt in samenwerking met de Italiaanse (AlEOP) en Hongaarse Werkgroep.

b. HD-6-MP pj. tijdens Protocol M bij ALL-MRG patiënten c. G-CSF tijdens behandeling bij ALL-HRG-patiënten

Dit betreft een internationaal onderzoek in "BFM-family"-verband.

4. Overige vraagstellingen Onderzoek naar a. de biochemische farmakologie van intraveneuze 24-uurs toediening van HD-6-MP bij

ALL-MRG-patiënten. b. het nut van routinematig cytomorfologisch en cytochemisch beenmergonderzoek voor

vroege diagnostiek van een recidief. c. de prognostische betekenis van cytostatica-gevoeligheidsbepaling in vitro (MTT-test). d. de prognostische waarde van detectie van "minima I residual disease" bij patiënten met

acute lymfatische leukemie door middel van polymerase-ketting-reactie analyse. e. de prognostische betekenis van de blastenreductie in het beenmerg op dag 15 van de

behandeling.

7

UI. CRITERIA EN DEFINITIES

Voor de uitvoering en het bewerken van het protocol gelden: 1. de percentages blasten in bloed, beenmerg en liquor die bepaald zijn door het

laboratorium van de SNWLK. 2. criteria en definities, die worden gehanteerd door de BFM-family en die zijn vastgelegd

in "Minima I demands for the dia gnosis, the classification and the evaluation of treatment results of childhood ALL in the BFM-family co-operative group" (17).

UI.A Criteria bij diagnose

Criteria voor de diagnose ALL De diagnose ALL wordt gesteld op grond van morfologische en cytochemische kenmerken van de maligne cellen in beenmerg en bloed. Typering van de leukemie geschiedt op basis van de FAB-c1assificatie (18, 19, 20). De diagnose wordt gesteld bij een blastenpercentage van ~ 25 in het beenmerg. Indien op meerdere plaatsen beenmerg wordt afgenomen, is het hoogste percentage doorslaggevend.

Indien op basis van cytologisch en immunologisch onderzoek een AUL wordt vastgesteld, is tevens electronenmicroscopisch onderzoek (EM) geïndiceerd (21). Dit geschiedt in overleg met en door het laboratorium van de SNWLK.

Toelatingscriteria Van alle kinderen met ALL worden de gegevens betreffende diagnostiek, behandeling, ziektebeloop en late effecten door de SNWLK geregistreerd. In het onderzoek ALL-8 worden kinderen opgenomen, die voldoen aan de volgende criteria:

kinderen met ALL als eerste maligniteit diagnose ALL gesteld of bevestigd door het laboratorium van de SNWLK leeftijd 0 t/m 18 jaar geen voorafgaande behandeling met corticosteroïden en/ of cytostatica gedurende 4 weken of langer. patiënten die overlijden vóór de start van de behandeling worden beschouwd als failure op dag O.

Niet in het onderzoek kunnen worden opgenomen: patiënten ~ 19 jaar patienten bij wie essentieel onderzoek bij diagnose niet werd/kon worden uitgevoerd en/ of essentiële gegevens niet beschikbaar/betrouwbaar waren (ter beoordeling Centraal Bureau SNWLK) patiënten bij wie een essentieel deel van de therapie niet gegeven werd/gegeven kon worden patiënten met ALL als tweede maligniteit patiënten bij wie de diagnose ALL achteraf ten onrechte bleek te zijn gesteld patiënten met immunofenotype B-ALL of cytogenetische afwijkingen zoals t(8;14), t(2;8), t(8;22) met een breekpunt passend bij B-cel maligniteit. patiënten met recidief ALL.

Criteria voor CZS-leukemie Cerebromeningeale leukemie wordt vastgesteld bij aanwezigheid van> 15/3 (of >5/mm3

)

cellen en cytomorfologisch aangetoonde lymfoblasten in de liquor cerebrospinalis. In geval van bloedbijmenging (>50/3 erytrocyten) is geen oordeel mogelijk. De aanwezigheid van lymfoblasten in de liquor bij diagnose (initiële CZS-leukemie) dient te zijn bevestigd door het laboratorium van de SNWLK. Bij dubieuze uitslag wordt geacht geen CZS-uitbreiding aanwezig te zijn.

8

Bij verdenking op CZS-leukemie op grond van neurologische afwijkingen, is voor de diagnose CZS-leukemie een d.m.v. CT- of MRI-scan aangetoonde intracraniële haard noodzakelijk.

Criteria voor mediastinale verbreding Van een mediastinale verbreding is sprake als de grootste afmeting van de mediastinale massa gelijk aan of breder is dan 1/3 van de thoraxdiameter, gemeten t.h. v. thoracale wervel 5-6. (achtervoorwaartse thoraxfoto).

Berekening van de risicofactor (RF) De risicofactor (RF) wordt berekend volgens onderstaande formule:

RF = 0,2 log (BL + 1) + 0,06 Ie + 0,04 mi (nomogram en toelichting: zie bijlage 1)

BL = aantal blasten/mm3 in het perifere bloed bij diagnose Ie = leververgroting in cm onder de ribben boog in de medioc1aviculairlijn mi = miltvergroting in cm onder de ribbenboog in de medioc1aviculairlijn

Lever- en miltvergroting dienen door middel van lichamelijk onderzoek te worden vastgesteld. De beoordeling van de orgaanvergroting is onafhankelijk van leeftijd, lichaamsbouw en resultaat van echo-onderzoek. Bij sterke vergroting van de milt, over de mediaanlijn, wordt de grootste afmeting gebruikt voor de berekening van de risicofactor.

HLB Criteria voor beoordeling van de behandelingsresultaten

Criteria voor complete remissie/datum eerste complete remissie Complete remissie

representatief beenmerg met normale haematopoïese met minder dan 5% leukemische blasten na telling van 200 kernhoudende cellen in het beenmerg. Onder normale haematopoïese wordt de aanwezigheid verstaan van megakaryocyten en granulocytaire voorlopers met enige aanwijzing van voortgaande rijping. Niettegenstaande dat kan het beenmerg enigermate hypocellulair zijn en enige cytotoxische veranderingen tonen, èn: afwezigheid van leukemische cellen in het perifere bloed èn: afwezigheid van cerebromeningeale leukemie èn: afwezigheid van leukemische infiltraten elders in het lichaam.

Datum eerste complete remissie dit is de datum waarop: a. hematologische remissie is bereikt «5% blasten in het beenmerg; afwezigheid van

blasten in het perifere bloed) en b. geen CZS-leukemie aantoonbaar is en c. geen leukemische infiltraten elders aantoonbaar zijn

Criteria bij beoordeling resultaat Protocol I en evt. l' serie HR1/HR2/HR3-blokken - Dag 8

Steroid response: absolute aantal leukemische cellen in het perifere bloed op dag 8 van Protocol I na monotherapie met prednison gedurende 7 dagen. 2 JOOO/mm' (21,0 x 10' /U: poor response < JOOO/mm3 «1,0 x JO' /U: good response

9

< 1000/mm3 «1,0 x 109/U: good response Da~ 15 Ml-merg: <5% blasten M2-merg: ~5-<25% blasten M3-merg: ~25% blasten Da~ 33 Beoordeling of complete remissie is bereikt: criteria zie boven

Naar het tijdstip waarop de l' complete remissie wordt bereikt, wordt onderscheiden: - vroe~e responder:

responder: late responder:

- non responder:

complete remissie (Ml-merg) op dag .12 complete remissie op dag 33 van Protocol I(A) ~5% blasten in het beenmerg (M2-, M3-merg) of persisterende blasten in de liquor, of <70% regressie van een mediastinale verbreding op dag 33 van Protocol I (A). Complete remissie alsnog bereikt na l' serie HR1/HR2/HR3-blokken. het persisteren van ~5% blasten in het beenmerg, en/ of vitale resttumor en/ of blasten in het CZS na de l' serie HR1/HR2/HR3-blokken.

early death: overlijden vóór dag 33 van Protocol I (A). pro~ressive disease: na aanvankelijke response weer toename van blasten in bloed en/ of beenmerg tijdens behandeling volgens Protocol I of IA.

Indien beenmerg, afgenomen op dag 33 (na FASE 1) naar het oordeel van het laboratorium van de SNWLK aplastisch is, maar de waarden uit het perifere bloed zijn genormaliseerd (leukocyten >2,0 x 109/L; trombocyten >50,0 x 109 /L) en er zijn <5% blasten in het beenmerg, wordt de patiënt geacht in complete remissie te zijn.

Criteria voor recidief

en/of en/of

en/of

- ~25% blasten per 200 kernhoudende beenmergcellen leukemische blasten in het perifere bloed cerebromeningeale leukemie: de aanwezigheid van >15/3 (of >5/mm3

) cellen en cytomorfologisch aangetoonde lymfoblasten in de liquor leukemische infiltraten elders,

NB: bij verdenking op leukemische infiltraten dient PA-onderzoek, inclusief immunologisch onderzoek van een biopt te geschieden.

Criteria voor incomplete remissie (na complete remissie) Onder incomplete remissie wordt verstaan een percentage blasten van ~5 en <25 in het beenmerg. In dit geval dient het beenmerg onderzoek te worden herhaald na 7-14 dagen.

Berekening van remissieduur De remissieduur is het tijdsinterval tussen het bereiken van de eerste complete remissie en het optreden van een recidief.

Berekening van event-free-survival Onder event-free-survival wordt verstaan het tijdsinterval tussen het tijstip van diagnose tot het optreden van een recidief of het overlijden in complete remissie, dan wel het optreden van een tweede maligniteit. Patiënten bij wie geen complete remissie wordt bereikt, worden beschouwd als "failure" op dag o.

-1 SRG

-2

-1 MRG

-2

-1

HRG

-2

... A

... b.

A.

A.

SNWLK ALL- 8 BEHANDELINGSSCHEMA

I MTX-6MP 7/1 A- 1 ~ I:,. I:,. I:,.

MTX - 6MP - L-ASP 7/ I IA I [ M 1- I1 lR

A­A

I I lR ... A

A­I:,.

1 ··-M I:,.

1-- M - 6MP -J A­I:,.

A- A- A-I:,. I:,. I:,.

C---II I ~ .. C ----7/ I A- A- A- A-I:,. I:,. I:,. I:,.

rn rn rn rn rn rn rn rn rn 1& r----------,.

I A IlR Optle: BMT il 7/ I

± ... t ~""'+""'~'&"'~~?~~"~''''''?~~~ t Ji. Ä ... I:,. I:,. I:,. /' L{ ______ ....

I I I Jr I

o 4 8 12 16 20 24 28 32 lOS

SRG:

MRG:

HRG:

RF <0,8; Blasten <1000/md op dag 8; geen mediastinale verbreding; geen T-immunophenotype; geen initi~le CZS-leukemie

RF >=0,8; Blasten <1000/md op dag 8; mediastinale verbreding, T-immunophenotype en/of initiêle CZS-leukemie

Blasten >1000/md op dag 8; geen remissie op dag 33 van Protocol I; rranslocatie t(9;22) of t(4;11); BCR-ABL-herschikking

Weken

A BM-punctie ~ G-CSF A Liquoronderzoek SNWLK IR Randomisatie I:,. Liquoronderzoek behand. arts RF Risicofactor

BMT Allogene beenmergtransplantatie

11

IV. BEHANDELINGSPRINCIPE

IV.A Patiëntengroepen

Alle kinderen met ALL worden behandeld volgens eenzelfde behandelingsconcept (blz. 9). met uitzondering van kinderen met B-ALL.

De patiënten worden ten aanzien van de behandeling ingedeeld in 3 groepen. Naast 2 groepen, onderscheiden op basis van de risicofactor wordt een derde groep onderscheiden, onafhankelijk van de risicofactor.

1. ALL Standaard Risico Groep (ALL-SRC); RF<0,8, met uitzondering van kinderen met: - initiële CZS-leukemie - kenmerken als omschreven in de Hoge Risico Croep (zie groep 3) - pre-T- of T-ALL - mediastinale verbreding

2. ALL Medium Risico Croep (ALL-MRC); RF>0,8, en/of kinderen met: initiële CZS leukemie pre-T- of T-ALL mediastinale verbreding

echter met uitzondering van kinderen met kenmerken als omschreven in de Hoge Risico Croep (zie groep 3).

3. ALL Hoge Risico Croep (ALL-HRC); onafhankelijk van risicofactor immunologisch fenotype AUL (geen lymfatische of myeloïde markers, TdT en cALL negatief)

- ~1000/mm3 0,0 x 109/L) leukemische cellen ("blasten") in het perifere bloed op dag 8 van Protocol I na mono therapie met prednison gedurende 7 dagen ("steroïd poor response") geen hematologische remissie bereikt op dag 33 van Protocol I (na FASE 1) cytogenetisch t(4;11) of t(9;22), of BCR-ABL-herschikking.

IV.B Behandelingswijze per groep (zie ook Hoofdstuk V)

ALL-SRC-patiënten ontvangen achtereenvolgens: protocol I A protocol M (2000 mg Methotrexaat/m', 4x) protocol II onderhoudsbehandeling, waarbij de patiënten betrokken worden in een prospectief vergelijkend onderzoek naar het effect van intramusculaire toediening van HO-L-Asp, 1 x per week, tijdens onderhoudsbehandeling, gedurende 20 weken.

ALL-MRC-patiënten ontvangen achtereenvolgens: protocol I A en B

- protocol M (5000 mg Methotrexaat/m', 4x), waarbij de patiënten betrokken worden in een prospectief vergelijkend onderzoek naar het effect van intraveneuze toediening van HO-6-MP in combinatie met HO-MTX protocol II onderhoudsbehandeling

12

ALL-ERG-patiënten ontvangen achtereenvolgens: protocol I A 3 series blokken ERI/ER2/HR3, waarbij de patiënten worden betrokken in een prospectief vergelijkend onderzoek naar het effect van toediening van G-CSF tijdens intensieve inductie en consolidatie behandeling onderhoudsbehandeling Patiënten met onderstaande kenmerken voor wie een verwante donor beschikbaar is, ondergaan i.p.v.onderhoudsbehandeling beenmergtransplantatie. * t(9;22) en/of BCR-ABL herschikking * t(4;11) * RF ~ 1,7 * ~ 5% blasten in het beenmerg op dag 33 * 1 of meer myeloïde markers op ~ 20% van de leukemische cellen bij diagnose * immunophenotype pre-T- of T-ALl,

De duur van de cytostatische behandeling bedraagt voor alle groepen 24 maanden.

IV,C Algemene richtlijnen

1. Berekening lichaamsoppervlak: steeds opnieuw te berekening vóór toediening van een volgend gedeelte van de behandeling: d.w.Z. vóór FASE IA, resp. FASE 2 van Protocol!, Protocol M, Protocol 1I, etc., volgens bijlage 2.

2. Dosering naar leeftijd: berekening op basis van actuele leeftijd.

3. Voorwaarden voor lumbaalpunctie: trombocyten ~50 x 109 I L

- normale cephaline tijd (APTT) normale Quicktest (PTT) }

bij afwijkende waarden is verdere analyse geïndiceerd

4. Globale richtlijnen voor dosisaanpassing tijdens intensieve chemotherapie bij patiënten in remissie: Leukocyten:

<1,0 x 109 /L: dosisvermindering of therapie onderbreken op basis van granulocytenaantal

- 1,0 - 3,0 X 109 /L: therapeutisch bereik.

Granulocyten: <0,1 x 109/L: therapie onderbreken

- 0,1 - 0,2 x 109 /L: dosisvermindering, of uitstel - 0,2 - 1,0 x 109/L: therapeutische bereik Eb: <100 giL «6,25 mmol!L): erytrocytentransfusie (zie ook Hoofdstuk VIII, Richtlijnen voor ondersteunende behandeling).

Trombocyten: <20 x 109/L: therapie onderbreken, of in bijzondere gevallen therapie voortzetten na trombocytentransfusie (zie ook Hoofdstuk VIII, Richtlijnen voor ondersteunende Behandeling).

- 20 - 50 X 109 /L: streven naar voortzetten van de therapie, eventueel dosisvermindering. >50 x 109/L: therapeutisch bereik.

13

Opmerkingen: 1. Bij dosisaanpassinglonderbreking van de intensieve therapie is de dynamiek van de

perifere bloedwaarden dikwijls belangrijker dan eenmalige waarnemingen. 2. Bij kinderen met ernstige preëxistente aandoeningen (bijv. cor-vitium, chronische

nierafwijkingen, mentale retardatie, syndroom van Down, pancreasfibrose, Ataxia Teleangiectasia) kunnen individuele aanpassingen van de therapie in overleg met het Centraal Bureau worden overwogen.

14

V. BEHANDELINGSWIJZE

V.A Behandelingswijze van ALL-SRG-patiënten

PROTOcOLI.A

I A­I::,.

c::2:J

o

A-

~ I I 11 11 I o

A-I::,.

I "i 11 i I i ii ii i I i I1 Ii i I ii i 11 iJ i ii ii i I i 11 i I i I 1 8 15 22 29 36 43

Dagen

PRED P.O. 2 6Omg/m

VCR I.V. 1,5 mg/m2

DNR P.J. 30 mg/ut L-ASP (Erwini,a) P.1. 10 OOOE/m2

MTX/ ARA·CjPRED I.TH. vlgs.leeftijd MTX I.TH. vlgs.1eeftijd

BMP

LP

Na afname van materiaal voor onderzoek en bevestiging van de diagnose kan gestart worden met de behandeling. Bij de eerste diagnostische lumbaalpunctie wordt intratheeaal MTX toegediend. Dosering volgens leeftijd <1 jaar: 6 mg; 1 jaar: 8 mg; 2 jaar: 10 mg; 23 jaar: 12 mg). De liquor van deze punctie wordt ter beoordeling gestuurd aan het laboratorium van de SNWLK.

PROTOCOL IA

Prednisonlprednisolon (Pred!: 60 mg/m' 1 dag, oraal of intraveneus, verdeeld over 3 doses per 24 uur. Op dag 1 t/m 7 als monotherapie ter beoordeling van de steroïd-response ("voorfase"), daarna in combinatie met vincristine, daunorubicine en L-Asparaginase t/m dag 28 waarna per 3 dagen telkens dosisvermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 30 (dag 29, 30, 31),15 (dag 32,33,34) en 7,5 (dag 35, 36, 37) mg/m' 1 dag tot 0 (totaal 9 dagen).

NB: - Ter voorkoming van nierinsufficiëntie bij snelle afbraak van leukemische cellen tijdens

inductie-behandeling worden de volgende maatregelen geadviseerd: * goede hydra tie: vochtintake 22000 ml/m' 124 uur * alkalinisatie van urine (pH 27,0) door middel van Na-bicarbonaat, 4000 mg/m' 1 dag (50

mmol/m'/d) in 4 doses * bij leukocyten 210,0 x 109/L of verhoogd urinezuur: Allopurinol: 200 mg/m' oraal of

Lv., in 2 doses gedurende 3-7 dagen. * controle van Na, K, P, Ca, kreat, ureum en urinezuur in het bloed.

DAG 8

Ter beoordeling van de steroïd response dient op ~ voorafgaande aan de prednison toediening, het leukocytenaantal in het bloed te worden bepaald, Om morfologisch het absolute blastenaantal te kunnen bepalen, dienen 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes naar het laboratorium van de SNWLK te worden verzonden,

15

Opmerking: Indien het absolute blasten aantal in het bloed op dag 8 dOOO mm' bedraagt, dient de behandeling na Fase IA op dag 33 te worden voortgezet volgens de ALL-HRG-Groep.

Vincristine (VCR): 1,5 mg/m' /week, intraveneus (max. 2,5 mg keer), 4 x, te beginnen op dag 8, vervolgens op dag 15, 22 en 29.

Daunorubicine (DNR): 30 mg/m'/week, per l-uurs infuus, 4 x, aansluitend aan VCR-toediening, eveneens te beginnen op dag 8, vervolgens op dag 15, 22 en 29. Voorafgaande aan de eerste gift Daunorubicine dient een echocardiogram gemaakt te worden.

L-Aspara:linase CL-Asp): 10000 E/m'/dag, per infuus in 250 ml/m' glucose 5%, binnen 1 uur toe te dienen, 1 x per 3 dagen, 8 x, op dag 19, 22, 25, 29, 31, 34, 37 en 40. Ter voorkoming van bloedingen dient regelmatig stollingscontr6le plaats te vinden, en zo nodig suppletie van stollingsfactoren.

NB: Ter vermindering van de kans op overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp bereid uit Erwinia Caratovora te worden toegediend.

MethotrexaatlCutosine-ArabinosidelPrednison intratheeaal CMTXIARA-CIPred Uh.) ("Triple therapy"), dosering volgens leeftijd (mg), op dag 15 en 2!l,;

/

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

~3 jaar 12 30 12

DAG 15

Op dag 15 wordt een beenmergpunctie verricht t.b. v. het onderzoek naar de prognostische betekenis van de blastenreductie in het beenmerg op dag 15 van de behandeling.

DAG 33

Op dag 33 wordt een beenmergpunctie verricht ter beoordeling van het resultaat van de behandeling. Indien het BM >5% blasten bevat, dient de behandeling te worden voortgezet volgens de ALL-HRG-Groep.

16

PROTOCOLM

_==:J 6-MP P.O. 2

25 mg/m

0 0 0 0 HD-MTX P.1. 2g/m2

I I I I MIX/ ARA-C/pRED I.TH. vlgs.lccftijd

BMP

LP

I I I i ii i I i ii i i i I i i i i I I I i I i i i I I i i i ii I I i I I i I i 111 I i I i I i " i i i I

1 8 15 22 29 36 43 50 57 Dagen

Protocol M start 3 dagen na de laatste L-Asp toediening. (NB: dus geen therapiepauze)

Voorwaarden: - bevredigende klinische toestand - granulocyten >0,5 x 109/L - trombocyten >50 x 109/L

6-Mercaptopurine (6-MP) 25 mg/m'/dag, oraal, gedurende 56 dagen (cumulatieve dosis: 1400 mg/m').

H0'ie Doses Methotrexaat (HD-MTX): 2000 mg/m', per infuus in 24 uur, 1 x per 2 weken, op dag 8, 22, 36 en 50, als volgt: - 200 mg/m' i.v. in 30 minuten

1800 mg/m' i.v. in 23,5 uur,

Voorwaarden en bijzondere maatregelen voor toediening van HD-MTX: zie bijlage 3

Op de dag van de HO-MTX toediening:

MethotrexaatlCytosine-ArabinosidelPrednison intratheeaal (MTXIARA-C/Pred ith) ("Triple therapie"): 2 uur na de start van HO-MTX toediening; dosering volgens leeftijd (mg)

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

23 jaar 12 30 12

17

PROTOCOL Il

'='== DEXA P.O. 2 10 mg/m

VCR I.V. J,S'g;m2

ADR P.I. 2 30 mg/m

L-ASP (Erwinia) p.r. 10 000E/m2

CP p.r. 1000 mg/cr?-1111 1111 ARA-C I.V.

2 75 mg/m

6-TG P.O. 2 6Omg/m

• f>,

I iI ii i " i i i I i iJ i i 11 i d iI i ii d i I i I i iI i ii I I I! I I ii I iI i I1 11 i I

8 15 22 29 36 43 50 57 Dagen

MTXj ARA-C/pRED

BMP

LP

Protocol II start in de 17e week na diagnose en bestaat uit 2 delen: - Fase 1 (dag 1 - 35) en - Fase 2 (dag 36 - 57)

!.TH. vlgs.lecftijd

Voorwaarden voor start Fase 1: granulocyten >0,5 x 109/L; trombocyten >50 x 109/L

Dexamethason (DEXA) 10 mg/m2/dag, oraal, verdeeld over 3 doses per 24 uur, op dag 1 tot 21, waarna per 3 dagen dosisvermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 5, 2,5, 1,25 mg/m2 tot 0 (totaal 9 dagen). Bij ernstige karakterveranderingen of hyperglycemie kan dosisreductie, dan wel verkorting van de behandelingsduur worden overwogen.

Vincristine (VCR) 1,5 mg/m2/week, langzaam intraveneus (max. 2,0 mg/keer), op dag 8, 15, 22 en 29 (totaal 4 keer). Bij ernstige neuropathie kunnen giften worden weggelaten. Toediening van lactulose ter preventie van obstipatie wordt aanbevolen.

Adriamycine (ADR) 30 mg/m2/week, per l-uurs infuus, aansluitend aan VCR toediening, op dag 8 en 15. Voorwaarden voor toediening Adriamycine: - leukocyten >0,5 x 109/L; granulocyten >0,2 x 10' /L (zonodig toediening uitstellen) - vóór de eerste gift: Echocardiogram.

L-Asparailinase CL-Asp) 10000 E/m2

/ dag, per infuus, 250 mi glucose 5%, binnen 1 uur toe te dienen; op dag 8, 11, 15 en 18 (totaal 4 keer). Ter voorkoming van bloedingen dient regelmatig stollingscontróle te worden verricht, en zo nodig suppletie van stollingsfactoren. NB. In verband met kans op overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp, bereid uit Erwinia Caratovora, te worden toegediend.

18

FASE 2

Cyc/ofosfamide CCP) 1000 mg/m', als l-uurs infuus, "] x op dag 36.

Voorwaarden: - trombocyten >50 x 10'/ L - granulocyten >0,5 x 10' /L

Na Cyclofosfamide toediening: goede vochttoevoer: infuus glucose 3,75%/NaCI 0,225% + 30 mmol KCL/lOOO mI, 3000 ml/m'/24 uur, gedurende 24 uur. goede diurese cystitis-profylaxe: Mesna, vóór start cyclofosfamide infuus, en na 4 en 8 uur steeds 1/3 van de cyclofosfamide dosis, i. v. anti-emetische therapie

Cytosine-Arabinoside CARA-C) Voorwaarde voor de start: leukocyten >0,5 x 109/L, trombocyten >30 x 10' /L. 75 mg/m'/dag, intraveneus (bolus) in 2 kuren van 4 dagen op dag 38 t/m 41 en dag 45 t/m 48. Een kuur dient, zo mogelijk, niet onderbroken te worden.

6-Thioguanine C6-TG) 60 mg/m' / dag, oraal, vanaf dag 36 tot 50, dagelijks. Bij leukocyten 0,5 x 109/L: onderbreking van de toediening. Er dient echter een cumulatieve dosis van tenminste 840 mg/m' te worden toegediend. Bij onderbreking van de ARA-C toediening, ook onderbreking van de 6-TG-toediening.

MethotrexaatICy/osine-ArabinosideIPrednison intratheeaal CMTXIARA-CiPred i/hl ("Triple therapie"): Bij het begin van het eerste en het derde ARA-C blok, resp. op dag 38 en 45. Dosering volgens leefti jd (mg)

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

23 jaar 12 30 12

Opmerkingen: 1. Voorwaarde voor LP en intrathecale toediening van cytostatica: trombocyten >50 x 10'/L.

Zonodig trombocyten-transfusie toedienen om LP mogelijk te maken. 2. Bij uitstel van de ARA-C-toediening dient de intrathecale toediening van cytostatica en

de toediening van 6-TG eveneens te worden uitgesteld.

19

Onderhoudsbehandeling ALL-SRG-patiënten

Alle patiënten ontvangen in aansluiting aan de intensieve chemotherapie onderhoudsbehandeling tot een totale behandelingsduur van 24 maanden 005 weken), te beginnen 2 weken na beëindiging van protocol Ir.

Tijdens de onderhoudsbehandeling wordt een prospectief vergelijkend onderzoek verricht naar de effectiviteit van HD-L-Asp. Daartoe worden de patiënten vóór de start van de onderhoudsbehandeling gerandomiseerd in 2 groepen:

Groep ALL-SRG-l ontvangt: - 6-Mercaptopurine (6-MP) - Methotrexaa t (MTX)

Groep ALL-SRG-2 ontvangt:

50 mg/m'/dag, oraal, continu 20 mg/m', 1 x per week, oraal

6-MP en MTX : als ALL-SRG-l; bovendien: - Hoog gedoseerd L-Asparaginase

(HO-L-Asp) 25000 E/m' intramusculair, 1 x per week, toe te dienen minimaal 1 dag na MTX (20 x), onafhankelijk van waarden in perifere bloed (Hb, leuko's, trombo's)

NB: 1. Voor toediening van HD-L-Asp gebruike men uitsluitend Erwinia-Asparaginase 2. Ter voorkoming van bloedingen dient regelmatig stollingscontröle te worden verricht en

zo nodig suppletie van stollingsfactoren.

Richtlijn voor de dosering van 6-MP en MTX: streven naar aan leukocytenaantal van 2,0 - 3,5 X 109/L in het perifere bloed. Zonodig dient dosisverlaging c.q. -verhoging te worden toegepast volgens onderstaande richtlijnen: Bij leukocytenaantal < 1,5 x 109/L Bij leukocytenaantal < 1,0 x 109/L Bij leukocytenaantal > 3,5 x 109/L Indien leukocytenaantal desondanks toedienen.

50% van de MTX-dosis 6-MP en MTX gedurende 1 week staken 125%, zo nodig 150% van de MTX-dosis

>3,5 x 109/L blijft: ook 125% van de 6-MP dosis

20

V.B. Behandelingswijze van ALL-MRG-patiënten

PROTOCOL I

c:::::::J 1----.---.-. PRED P.O. 2 60 mg/m

I VCR I.V. l,S mg/m2

I DNR P.1. 30 mg/n?

I I I I I L-ASP (Erwinia) P.1. 10 000 E1m2

I I CP P.1. 1000 mg/m2

1111 1111 1111 1111

0* 0 0* 0 0 0 I

.A .A .A l;, l;,

1 lillI, 1.11" iI ii i 1I,IIi,II j I, ii Ii Illillllt .. ! "' I1III I. 11,11111111. lid

8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 Dagen

ARA-C I.V. 2

75 mg/m

6-MP P.O. 60 mg/m2

MTXJARA-C/pRED I.TH. vlgs.leeftijd

MTX I.TH. vlgs.leeftijd

BMP

LP

* Uitsluitend bij kinderen met iniliNe CZS-leukemie

Na afname van materiaal voor onderzoek bij diagnose kan gestart worden met de behandeling. Bij de eerste diagnostische lumbaalpunctie wordt intrathecaal MTX toegediend. Dosering volgens leeftijd <1 jaar: 6 mg; 1 jaar: 8 mg; 2 jaar: 10 mg; ?3 jaar: 12 mg}. De liquor van deze punctie wordt ter beoordeling gestuurd aan het laboratorium van de SNWLK.

NB: Bij kinderen met initiële CZS-leukemie wordt 2 x MTX/ARA-C/Pred ith extra toegediend, op dag 8 en 22, Bij ernstige aplasie kan overwogen worden de puncties op dag 15 en 29 achterwege te laten.

PROTOCOL IA

Prednison/prednisolon (Pred): 60 mg/m2/dag, oraal of intraveneus, verdeeld over 3 doses per 24 uur. Op dag 1 t/m 7 als monotherapie ter beoordeling van de steroïd-response ("voorfase"), daarna in combinatie met vincristine, daunorubicine en L-Asparaginase tot dag 29 waarna per 3 dagen telkens dosisvermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 30, 15 en 7,5 mg/m2/dag tot ° (totaal 9 dagen).

NB: Bij kinderen met initieel hoog leukocytenaantal (?25,0 x 109 /L) en/ of organomegalie wordt geadviseerd -ter voorkoming van uraatnephropathie- te starten met een lagere dosis prednison: Leukocyten: 25,0 -100,0 x 109/L 100,0 - 250,0 X 109/L ?250,0 x 109/L

15 mg/m2/dag 6 mg/m2/dag 3 mg/m'/dag

21

De prednison-dosering dient op geleide van het lichamelijk onderzoek en de laboratorium­waarden dagelijks te worden verhoogd, zodat uiterlijk op dag 5 de volledige dosis wordt toegediend. De totale toegediende dosis over dag 1 t/m 7 dient ten minste 200 mg/m' te bedragen (optimaal: 420 mg/m'). Ter voorkoming van nierinsufficiëntie bij snelle afbraak van leukemische cellen tijdens inductie-behandeling worden de volgende maatregelen geadviseerd: • goede hydratie: vochtintake ~2000 ml/m'/24 uur • alkalinisatie van urine (pH ä,O) door middel van Na-bicarbonaat, 50 mmol/m'/dag

in 4 doses. • bij leukocyten ~ 10,0 x 109/L, of verhoogd urinezuur: Allopurinol: 200 mg/m' oraal of

Lv., in 2 doses gedurende 3-7 dagen. • controle van Na, K, P, Ca, kreat, ureum en urinezuur in het bloed.

DAG 8

Ter beoordeling van de steroïd response dient op ~ voorafgaande aan de prednison toediening, het absolute blastenaantal in het bloed te worden bepaald. Hiertoe dienen 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes naar het laboratorium van de SNWLK te worden verzonden, met vermelding van het aantal leukocyten op de dag van afname.

Indien het absolute blastenaantal in het bloed op dag 8 dOOO/mm3 bedraagt, dient de behandeling na Protocol IA op dag 33 te worden voortgezet volgens de ALL-HRG-Groep.

Vincristine (VCR): 1,5 mg/m' /week, intraveneus (max. 2,5 mg keer), 4 x, te beginnen op dag 8, vervolgens op dag 15,22 en 29.

Daunorubicine (DNR): 30 mg/m'/week, per I-uurs infuus, 4 x, in aansluiting aan VCR-toediening, eveneens te beginnen op dag 8, vervolgens op dag 15, 22 en 29. Voorafgaande aan de eerste gift Daunorubicine dient een echocardiogram gemaakt te worden.

L-Asparaginase (L-Asp): 10000 E/m'/dag, per infuus in 250 ml/m' glucose 5%, binnen 1 uur toe te dienen, 1 x per 3 dagen, 8 x, op dag 19, 22, 25, 29,31,34,37 en 40. In verband met kans op overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp bereid uit Erwinia Caratovora te worden toegediend.

Met hotrexaat IC Utosi ne-Ara binosidel Prednison intrat hemal (MTXI ARA -Cl Pred)( UT ripletherapy) , dosering volgens leeftijd (mg), op dag 15 en 29 NB: Bij kinderen met initiële CZS-leukemie tevens op dag 8 en 22

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

~3 jaar 12 30 12

22

DAG 15

Op dag 15 wordt een beenmergpunctie verricht t.b. v. het onderzoek naar de prognostische betekenis van de blastenreductie in het beenmerg op dag 15 van de behandeling.

DAG 33

Op dag 33 wordt een beenmergpunctie verricht ter beoordeling van het resultaat van de behandeling. Indien het BM >5% blasten bevat, dient de behandeling te worden voortgezet volgens de ALL-HRG-Groep.

PROTOCOL IB

VooIWaarden voor de start van F AS E 2 algemene toestand van de patiënt bevredigend leukocytenaantal >2,0 x 10' /L (tenminste 25% granulocyten) trombocytenaantal >50 x 10' / L beenmergpunctie aan het eind van FASE 1 verricht.

Cyclofosfamide (CP): 1000 mg/m', per 1-uurs infuus, 2 x, met een interval van 28 dagen, de eerste gift op dag 43, tegelijk met de start van 6-MP, de 2e gift op dag 71. De 2e gift mag echter pas worden toegediend bij (beginnend) herstel uit de aplasie, dus zonodig later dan dag 64. Indien wegens persisterende aplasie toediening van de 2e gift langer dan 2 weken moet worden uitgesteld, kan deze gift vervallen.

Na cyclofosfamide toediening: - goede vochttoevoer gedurende 24 uur: infuus glucose 3,75%/NaCI 0,225% + 30 mmol

KCL/1000 mi, 3000 ml/m'/24 uur, gedurende 8 uur, daarna per os bij goede vochtintake. - goede diurese:

cystitis-profylaxe: Mesna, vóór start cyclofosfamide-infuus, en na 4 en 8 uur, steeds 1/3 van de cyclofosfamide dosis, Lv. anti-emetische therapie

Cytosine-Arabinoside CARA-CJ; 75 mg/m'/dag, intraveneus (push), in 4 kuren van 4 dagen, met steeds 1 week interval tussen de eerste injectie van ieder kuur. Het eerste blok te beginnen 2 dagen na de eerste cyclofosfamide gift. Een ARA-C blok dient zo mogelijk niet onderbroken worden. Richtlijn voor de start van de volgende kuur: leukocyten >0,5 x 10' /L, trombocyten >30 x 10' /L.

6-Mercaptopurine C6-MP!: 60 mg/m' / dag, oraal, vanaf dag 43, dagelijks, gedurende 28 dagen. Bij onderbreking van de therapie moet de 6-MP toediening worden ingehaald tot een cumulatieve dosis van ten minste 1680 mg/m'.

23

MethotrexaatIC1!tosine-ArabinosideIPrednison (MTXIARA-CIPred ith)( "Triple therapie"), Dosering naar leeftijd (mg): Op de eerste dag van het eerste en het derde 4-daagse ARA-C blok.

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

:<:3 jaar 12 30 12

Opmerkingen: 1. Bij uitstel van ARA-C blok (zie boven) dient de daarbij behorende intrathecale gift

eveneens te worden uitgesteld. 2. Hoewel uitstel van therapie tijdens FASE 1 uitzondering is. kan tijdens FASE 2 zowel

de klinische toestand van het kind als beenmergaplasie tot uitstel van de behandeling noodzaken. Dit uitstel dient evenwel steeds zo kort mogelijk te zijn.

3. Voorwaarde voor LP en intrathecale toediening van cytostatica: trombocyten> 50 x 10'L Zonodig trombocytentransfusie toedienen voorafgaande aan LP.

24

PROTOCOL M

MRG-l: L[ ____ -::-__ --: ___ ;;-...J 6-MP P.O. 25 mg/m2

MRG-2: o o I

o o I

o o I

o o I

6-MP P.l. ,

100/1200 mg/m

HD-MTX P.1. 5 g/m'

MTX/ARA-C/pRED I.TH. vlgs.lccftijd

A b. I , " ii i I 111 i i el iI I ii , I .. I Ii I I ti I ii iJ ii i ii " ii ii i i I i ii 11 I I

8 15 22 29 36 43 50 57 Dagen

BMP LP

Protocol M start 2 weken na beëindiging van Protocol I (d.w.z. therapie-pauze).

Voorwaarden voor start Protocol M: - bevredigende klinische toestand - granulocyten >0,5 x 109/L - trombocyten >50 x 109/L

Tijdens Protocol M wordt een prospectief vergelijkend onderzoek verricht naar de effectiviteit van intraveneuze toediening van hoge doses 6-Mercaptopurine (HD-6-MP). Daartoe worden de patiënten vóór de start van Protocol M !;erandomiseerd in 2 groepen: ALL-MRG-l en ALL-MRG-2.

Beide groepen -ALL-MRG-l en ALL-MRG 2- ontvangen:

Hoge Doses Methotrexaat !HD-MTX): 5000 mg/m', per infuus in 24 uur, 1 x per 2 weken, 4 x, op dag 8, 22, 36 en 50 als volgt: - 500 mg/m' in 30 minuten - 4500 mg/m' in 23,5 uur, in combinatie met:

Op de da!; van de HD-MTX toedienin!;:

Methotrexaat/Cytosine-Arabinoside/Prednison intratheeaal !MTX/ARA-C!Pred dM! "Triple Therapy"J: 2 uur na de start van HD-MTX toediening; dosering volgens leeftijd (mg)

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

23 jaar 12 30 12

Voorwaarden en bijzondere maatregelen voor toediening van HD-MTX: zie bijlage 3

25

Groep ALL-MRG-1 ontvangt daarbij:

6-Mercaptopurine (6-MPi; 25 mg/m'/dag, oraal, gedurende 56 dagen. (cumulatieve dosis: 1400 mg/m').

Groep ALL-MRG-2 ontvangt daarbij:

Hoge doses 6-Mercaptopurine (HD-6-MPi, direct in aansluiting aan elke HD-MTX-toediening, dus 4 x, als volgt: - 100 mg/m' in glucose 5% i.v. in 30 minuten, - 1200 mg/m2 per infuus in 23,5 uur

Opmerkingen: 1. Toediening van HD-6-MP dient uitsluitend in de universitaire kinderklinieken plaats

te vinden. 2. 6-MP voor hoge dosis intraveneuze toediening wordt geleverd door Welkome

Pharmaceuticals BV, Utrecht en is beschikbaar in gelyophiliseerde vorm in ampullen à 500 mg met natrium hydroxyde ter handhaving van de pH en ter vorming van een Na­zout. Oplossing in 49,8 mi steriel water voor injectie levert een oplossing van 10 mg/ml.

In het kader van dit onderzoek wordt bij alle patiënten in groep MRG-2 de concentratie MTX en 6-MP in bloed en liquor gemeten, alsmede 6-MP-nucleosiden en methyl-thiopurine derivaten, voor, tijdens en na toediening van deze middelen.

Materiaal voor onderzoek: - 2 cc bloed

af te nemen vóór start van HD-MTX, en 24, 42, 48 en 72 uur na de start van HD-MTX. opvangen in (tevoren toegezonden) buisjes met dithiotreitol (DTT). Bloed direkt afdraaien (ten minste binnen 1 uur) en plasma bewaren bij -20°C (max. 7 dagen). op droog ijs versturen naar Laboratorium Kindergeneeskunde t.a.v. Dr. RA. De Abreu, St. Radboud Ziekenhuis, Geert Grooteplein Zuid 20, 6525 GA Nijmegen (tel.: 080-616933/616928).

Naast dit -landelijk- onderzoek naar serumconcentraties wordt bij patiënten, die behandeld worden in Nijmegen, tevens onderzoek verricht naar intracellulaire biochemische processen.

PROTOCOL 11

... I':.

~

26

1111 1111

P9WWSM"î&J

I Ii i iI , I iI Ii I i I I Ij iI I I ii I I I " , Ii Ii i I .. i iI I I .. j iI iI "i jj d

8 15 22 29 36 43 50 57 Dagen

x

DEXA

VCR

ADR

L-ASP (Erwinia)

CP

ARA-C

6-TG

MTX/ARA-C/PRED

* Schedelbcstraling

BMP

LP

Uitsluitend bij kinderen >:::: 1 jaar met initiële CZS-leukemie: 12 Gy

Protocol II start in de 23e week na diagnose en bestaat uit 2 delen: - Fase 1 (dag 1 - 35) en - Fase 2 (dag 36 - 57)

P.O.

I.V.

P.J.

P.1.

P.1.

I.V.

P.O.

I.TH.

Voorwaarden start Fase 1: granulocyten > 0,5 x 10'L; trombocyten> 50 x 10'L

Dexamethason (DEXA)

2 10 mg/m

I.S'FJm2

2 30 mg/m

10 000 F./m2

2 1000 mg/m

2 75 mg/m

60 mg/m2

vlgs.leeftijd

10 mg/m'/dag, oraal, verdeeld over 3 doses per 24 uur, op dag 1 tot 21, waarna per 3 dagen dosisvermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 5, 2,5, 1,25 mg/m' tot 0 (totaal 9 dagen). Bij ernstige karakterveranderingen of hyperglycemie kan dosisreductie, dan wel verkorting van de behandelingsduur worden overwogen.

Vincristine evCR) 1,5 mg/m'/week, langzaam intraveneus (max. 2,0 mg/keer), op dag 8,15,22 en 29 (totaal 4 keer). Bij ernstige neuropathie kunnen giften worden weggelaten. Toediening van lactulose ter preventie van obstipatie wordt aanbevolen.

Adriamycine (ADR) 30 mg/m'/week, per I-uurs infuus, aansluitend aan VCR toediening, op dag 8 en 15.

Voorwaarden voor toediening Adriamycine: leukocyten >0,5 x 10' /L; granulocyten >0,2 x 109/L (zo nodig toediening uitstellen)

- vóór de eerste gift: Echocardiogram

L-Asparaginase (L-Asp) 10000 E/m'/dag, per infuus, 250 mI glucose 5%, binnen 1 uur toe te dienen; op dag 8,11, 15 en 18 (totaal 4 keer). Ter voorkoming van bloedingen dient regelmatig stollingscontröle plaats te vinden en zo nodig suppletie van stollingsfactoren. NB. In verband met de kans op het optreden van overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp, bereid uit Erwinia Caratovora, te worden toegediend.

27

FASE 2

Cliclofosfamide CCP) 1000 mglm', als l-uurs infuus, 1 x op dag 36.

Voorwaarden: leukocyten> 1,5 x 109 /L

- trombocyten >50 x 109/L

Na Cyclofosfamide toediening: - goede vochttoevoer gedurende 24 uur: infuus glucose 3,75%/NaCl 0,225% + 30 mmol

KCL/l000 mI, 3000 ml/m' 124 uur, gedurende 8 uur; daarna per os bij goede vochtintake. - goede diurese. - cystitis-profylaxe: Mesna, vóór start cyc1ofosfamide infuus, en na 4 en 8 uur steeds 113 van

de cyc1ofosfamide dosis, i.v. anti-emetische therapie

6-Thioguanine C6-TG) 60 mglm' I dag, oraal, vanaf dag 36 tot 50, dagelijks. Bij leukocyten 0,5 x 109/L: onderbreking van de toediening. Er dient echter een cumulatieve dosis van 840 mglm' te worden toegediend.

Clitosine-Arabinoside CARA-C) 75 mglm'ldag, intraveneus (push) in 2 kuren van 4 dagen op dag 38 tlm 41 en dag 45 tlm 48. Een kuur dient, zo mogelijk, niet onderbroken te worden. Bij ernstige aplasie: uitstel van 2e kuur tot leukocyten >0,5 x 109/L, trombocyten >30 x 109/L.

MetilOtrexaat/Clitosine-Arabinoside/Prednison intrathecaal CMTX/ARA-C/Pred ith) ("Triple TheraPlI") Dosering naar leeftijd, bij het begin van het eerste en derde ARA-C blok.

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

<:3 jaar 12 30 12

Opmerkingen: 1. Voorwaarde voor LP en intrathecale toediening van cytostatica: trombocyten> 50 x 10'L.

Zonodig trombocytentransfusie voorafgaande aan LP. 2. Bij uitstel van de ARA-C-toediening dient de intrathecale toediening van cytostatica

eveneens te worden uitgesteld.

Schedelbestraling Alleen therapeutisch bij kinderen van 1 jaar of ouder met initiële CZS leukemie; 12 Gy. Kinderen jonger dan 1 jaar met initiële CZS leukemie ontvangen geen schedelbestraling. De bestraling kan gestart worden vanaf dag 38 van Protocol II. Richtlijnen voor therapeutische schedelbestraling: zie bijlage 4

28

Onderhoudsbehandeling ALL-MRG-patiënten

Alle patiënten ontvangen in aansluiting aan intensieve chemotherapie onderhoudsbehandeling met 6-MP en MTX tot een totale behandelingsduur van 24 maanden (105 weken), te beginnen 2 weken na beëindiging van protocol 11.

De onderhoudsbehandeling bestaat uit: 6-Mercaptopurine (6 MP): 50 mgl m'l dag, oraal continu Methotrexaat (MTX): 20 mglm', 1 x per week oraal

Richtlijn voor de dosering van 6-MP en MTX: streven naar aan leukocytenaantal van 2,0 - 3,5 x 10'/L in het perifere bloed. Zonodig dient dosisverlaging c.q. -verhoging te worden toegepast. Bij leukocytenaantal < 1,5 x 10'/L 50% van de MTX-dosis Bij leukocytenaantal < 1,0 x 109/L 6-MP en MTX gedurende 1 week staken Bij leukocytenaantal > 3,5 x 10' /L 125%, zo nodig 150% van de MTX-dosis Indien leukocytenaantal desondanks >3,5 x 109 /L blijft: ook 125% van de 6-MP dosis toedienen.

29

V.C Behandelingswijze van ALL-HRG-patiënten

Algemene richtlijnen en opmerkingen

1. Voorafgaande aan toediening van het I' Blok HRI worden de patiënten t.a.v. behandeling met een hematopoetische groeifactor, G-CSF, gerandomiseerd in 2 groepen:

- Groep ALL-HRG-I ontvangt 3 series Blok HRI/HR2/HR3

- Groep ALL-HRG-2 ontvangt 3 series Blok HRI/HR2/HR3 als Groep ALL-HRG-I en tevens: G-CSF, 5 J.Ig/kg/dag s.c., aansluitend aan ieder HR-blok, vanaf dag 7 tlm 21.

2. Richtlijnen bij de toediening van de blokken HRI/HR2/HR3. - Een éénmaal gestart Blok dient zonder onderbreking te worden toegediend. - Dosisreductie dient voorkomen te worden. Zo nodig heeft uitstel van toediening, of het

geheel weglaten van een bepaald middel de voorkeur boven algemene dosisreductie. - Behalve hematologische parameters is de klinische toestand van de patiënt van belang.

Contra-indicaties voor toediening van intensieve chemotherapie zijn ernstige slijmvlieslesies, ernstige infecties, of ernstige orgaanbeschadiging(en). Voorwaarden voor de start van toediening van een HR-blok zijn: Kreatinine en Kreatinine clearance: normaal. Bilirubine, GOT /GPT: ::; 5 x normaalwaarde. Fibrinogeen 2': I giL.

- 02-saturatie (zonder extra 02): 2': 94% De "shortening-fraction" van het Echocardiogram dient normaal te zijn en niet significant verminderd t.o.v. de uitgangswaarde.

- Telkens voor de start van ieder HR-blok dient het lichaamsoppervlak te worden herberekend.

3. Patiënten met ALL-HRG kunnen in aanmerking komen voor allogene BMT. Zie voor verdere bijzonderheden: Hoofdstuk VI Beenmergtransplantatie.

4. Bij kinderen met initiële CZS-leukemie dient na toediening van 3 series HRl/HR2/HR3 blokken schedelbestraling ( 12 Gy) te worden toegediend, met uitzondering van kinderen die allogene BMT zullen ondergaan en kinderen <I jaar.

5. De intensieve cytostatische behandeling (3 series van Blok HRI/HR2/HR3) dient uitsluitend in de universitaire kinderklinieken plaats te vinden.

30

PROTOCOL IA

I .! !::.

1--------1 ~

I I I I I I

I I I I I I I 0* 0 0* 0

.! .! !::.

I III ii iJ lilil i lil. II iJ lil "dilili il 11111 d

1 8 15 22 29 36 43 Dagen

PRED P.O. 2 6Omg/m

2 VCR I.V. 1,5 mg/m

DNR P.1. 30 mg/rif

L-ASP (Erwinia) P.1. 10 000 E/m2

MTX/ARA-C/pRED I.TH. vlgs.leeftijd

MTX !.TH. vlgs.lecftijd

BMP LP

* Uitsl~tend bij kinderen met initiële CZS-leukemie

Na afname van materiaal voor onderzoek bij diagnose kan gestart worden met de behandeling. Bij de eerste diagnostische lumbaalpunctie wordt intratheeaal MTX toegediend. Dosering volgens leeftijd <1 jaar: 6 mg; 1 jaar: 8 mg; 2 jaar: 10 mg; 23 jaar: 12 mg). De liquor van deze punctie wordt ter beoordeling gestuurd aan het laboratorium van de SNWLK.

Bij kinderen met initiële CZS-leukemie wordt 2 x MTX/Pred/ARA-C extra toegediend op dag 8 en 22. Bij ernstige aplasie kan overwogen worden de puncties op dag 15 en 22 achterwege te laten.

PROTOCOL lA

Prednison/prednisolon CPred): 60 mg/m2/dag, oraal of intraveneus, verdeeld over 3 doses per 24 uur. Op dag 1 t/m 7 als mono therapie ter beoordeling van de steroïd-response, daarna in combinatie met vincristine, daunorubicine en L-Asparaginase tot dag 29 waarna per 3 dagen telkens dosis vermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 30, 15 en 7,5 mg/m'/dag tot ° (totaal 9 dagen).

NB: Bij kinderen met initieel hoog leukocytenaantal 225,0 x 109/L en/of organomegalie wordt geadviseerd -ter voorkoming van uraatnephropatie- te starten met een lagere dosis prednison: Leukocyten: 25,0 - 100,0 x 109/L 15 mg/m' / dag 100,0 - 250,0 X 109/L 6 mg/m' / dag 2250,0 x 109/L 3 mg/m'/dag De prednison-dosering dient op geleide van het lichamelijk onderzoek en de laboratorium­waarden dagelijks te worden verhoogd, zodat uiterlijk op dag 5 de volledige dosis wordt toegediend. De totale toegediende dosis over dag 1 t/m 7 dient ten minste 200 mg/m' te bedragen (optimaal: 420 mg/m').

31

Ter voorkoming van nierinsufficiëntie bij snelle afbraak van leukemische cellen tijdens inductie-behandeling worden de volgende maatregelen geadviseerd: * goede hydra tie: vochtintake 22000 ml/ m2 /24 uur * alkalinisatie van urine (pH 27,0) door middel van Na-bicarbonaat, 50 mmol/m2

/ dag in 4 doses

* bij leukocyten 210,0 x 10'/L of verhoogd urinezuur: Allopurinol: 200 mg/m2 oraal of Lv., in 2 doses gedurende 3-7 dagen.

* controle van Na, K, P, Ca, kreat, ureum en urinezuur in het bloed.

DAG 8

Ter beoordeling van de steroïd response dient op ~ voorafgaande aan de prednison toediening, het leukocytenaantal in het bloed te worden bepaald. Om morfologisch absolute blastenaantal te kunnen bepalen, dienen 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes naar het laboratorium van de SNWLK te worden verzonden.

Vincristine (VCR): 1,5 mg/m2/week, intraveneus (max. 2,5 mg keer), 4 x, te beginnen op dag 8, vervolgens op dag 15, 22 en 29.

Daunorubicine (DNR): 30 mg/m2/week, per 1-uurs infuus, 4 x, aansluitend aan VCR-toediening, eveneens te beginnen op dag 8, vervolgens op dag 15, 22 en 29. Voorafgaande aan de eerste gift Daunorubicine dient een echocardiogram gemaakt te worden.

L-Asparaginase (L-Asp): 10.000 E/m2

/ dag, per infuus in 250 ml/m' glucose 5%, binnen 1 uur toe te dienen, 1 x per 3 dagen, 8 x, op dag 19, 22, 25, 29, 31, 34, 37 en 40. Ter voorkoming van bloedingen dient regelmatig stollingscontröle te worden verricht, en zo nodig suppletie van stollingsfactoren.

NB: In verband met de kans op het optreden van overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp bereid uit Erwinia Caratovora te worden toegediend.

MethotrexaatlCytosine-A rabinoside/Prednison int rathecaal (MTXI ARA-Cl Pred)( "Triple therapy") , dosering volgens leeftijd (mg), op dag 15 en 22 NB. Bij kinderen met initiële CZS-leukemie tevens op dag 8 en Z9

MTX ARA-C Pred

<1 jaar 6 15 6

1 jaar 8 20 8

2 jaar 10 25 10

23 jaar 12 30 12

32

DAG 15

Op dag 15 wordt een beenmergpunctie verricht t.b.v. het onderzoek naar de prognostische betekenis van de blastenreductie in het beenmerg op dag 15 van de behandeling.

DAG 33

Op dag 33 wordt een beenmergpunctie verricht ter beoordeling van het resultaat van de behandeling. Indien het BM >5% blasten bevat, dient de behandeling te worden voortgezet volgens de ALL-HRG-Groep.

33

Blok HRl

DEXA P.O. 20 mg/m2/d 6-MP P.O. 100 mg/m2/d

" c:::::=J " 2 VCR I.V. 1,5 mg/m /keer

HD-MTX P.L 5 g/m2

.** MTX/ ARA-CjPRED LTH. vlgs.lceftijd

o 0 ARA-C 3 uurs infuus 2 g/m2/keer L-ASP (Erwinia) I.M. 25000E/m2

I 3 5 7 Dagen

• VCR 1 uur vóór MTX I.TIl. doses MTX ARA-C PRED ,. 1/1 0 van de dosis als 1/2 uurs infuus <: 1 jaar 6 15 6 mg

9/10 van de dosis als 23 1/2 uurs infuus 1 jaar 8 20 8 mg

CF-rcscue: zie bijlage 3 2 jaar 10 25 10 mg >= 3 jaar 12 30 12 mg

ARA-C als 3 uurs infuus 2 x / 24 uur •••

Het eerste Blok HRl wordt toegediend direct in aansluiting aan Protocol IA (dag 43)

Toedieningswijze Blok HRl

Voorwaarden voor de start van Blok R-l, wanneer deze voor de 2e of 3e keer wordt gegeven: goede nierfunctie en de volgende perifere bloedwaarden: Granulocyten 2 0,2 x 109/L Trombocyten 2 50 x 109/L

Het blok bestaat uit:

Dexamethason (DEXA): 20 mg/m2 p.o., dagelijks op dag 1-5, in 3 giften

6-Mercaptopurine (6-MP): 100 mg/m2 p.o., dagelijks op dag 1-5, in 1 gift

Vincristine (VCR): 1,5 mg/m2 i.v. op dag 1 en 6 (maximaal 2 mg/keer)

Opmerking: Bij ernstige VCR-neuropathie dient toediening van VCR in Blok HRl achterwege te blijven.

Hoge Doses Methotrexaat (HD-MTX): 5000 mg/m2

, per infuus in 24 uur, op dag 1 500 mg/m2 i.v. in 30 minuten

- 4500 mg/m2 i.v. in 23,5 uur,

Voorwaarden en bijzondere maatregelen voor toediening van HD-MTX: zie bijlage 3.

34

Op de dag van de HD-MTX toediening:

MethotrexaatiCytosine-ArabinosideiPrednison intratheeaal (MTXiARA CiPred ith)("Triple Therapy"): 2 uur na de start van HD-MTX toediening; dosering volgens leeftijd (mg) (zie schema op blz. 31)

Hoge Doses Cytosine-Arabinoside (rlD ARA-C): 2000 mg/m' als 3 uurs infuus, 2 x met een interval van 12 uur op dag 5. Ter preventie van conjunctivitis: Dexamethason- of indifferente oogdruppels: 1 druppel per oog, iedere 8 uur, bv. Dexamethason 0,1 % oogdruppels (FNA)

L-Asparaflinase (L-Asp!: 25000 E i.m. op dag 6. In verband met de kans op overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp bereid uit Erwinia Caratovora te worden toegediend.

35

Blok HR2

DEXA P.O. 20 mg/m2/d

6-TG P.O. WO mg/m2/d

1* VDS I.V. 3mg/rrf

c:::J ** HD-MTX P.1. 5 g/m2

I MTX/ARA-CjPRED !.TH. vlgs.leeftijd

c:::J DNR 24 uurs infuus 50 mg/m2

~ IFO 1 uurs infuus 400 mg/m2/keer

L-ASP (Erwinia) I.M. 25000E/m2

3 5 7 Dagen

* VDS I uur vóór MTX I.TH. doses MTX ARA-C PRED

< 1 jaar 6 15 6 mg ** 1/10 van de dosis als 1/2 uurs infuus 1 jaar 8 20 8 mg

9/1 0 van de dosis als 23 1/2 uurs infuus 2 jaar 10 25 10 mg CF-rescue: zie bijlage 3 >= 3 jaar 12 30 12 mg

Toedieningswijze Blok HR2

Voorwaarde voor toediening Blok R2: goede nierfunctie. (kreat clearance >70ml/min/1.73m'). Indien het Blok HR2 voor de tweede of derde maal wordt gegeven, luidt de voorwaarde ten aanzien van de perifere bloedwaarden:

Granulocyten Trombocyten

~ 0,2 X 10' /L ~ 50 x 109/L

Dit blok bestaat uit:

Oexamethason COEXA): 20 mg/m' p.o., dagelijks op dag 1-5, in 3 giften

6-Thiozuanine C6-TG): 100 mg/ m' p.o., dagelijks op dag 1-5, in 1 gift

Vindesine (VOS): 3 mg/m' Lv. op dag 1 (max 5 mg/gift)

Ho~e Oases Methotrexaat CHO-MTX): 5000 mg/m', per infuus in 24 uur, op dag 1, als volgt:

500 mg/m' Lv. in 30 minuten - 4500 mg/m' Lv. in 23,5 uur

Voorwaarden en bijzondere maatregelen voor toediening van HO-MTX: zie bijlage 3.

36

Op de da~ van de HD-MTX toedienin~:

MethotrexaatfCytosine-ArabinosidefPrednison intratheeaal CMTXIARA-CfPred ith)( "Triple therapy "): 2 uur na de start van HD-MTX toediening; dosering volgens leeftijd (mg)(zie schema op blz. 33)

Daunorubicine (DNR): 50 mg/m' als 24-uurs infuus op dag 5. Voorafgaande aan de toediening van Daunorubicine dient een echocardiogram te worden gemaakt. Geadviseerd wordt dit via een centraal veneuze lijn te doen.

Ifosfamide (IFO): 400 mg/m' als 1-uurs infuus, dagelijks op dag 1-5, steeds in combinatie met Mesna in dezelfde dosering, verdeeld over 3 giften (15 min. vóór, 4 en 8 uur na het IFO-infuus, i.v., steeds 1/3 van de IFO-dosis).

L-Aspara~inase CL-Aspic 25000 E/m' i.m. op dag 6. In verband met kans op op overgevoeligheid dient uitsluitend L­Asp bereid uit Erwinia Caratovora te worden toegediend.

Blok HR3

o 0 0 0 •

..----. 3 5 7 Dagen

* ARA-C als 3 uurs infuus 4 x / 48 uur (0 - 12 - 24 - 36 uur)

Toedieningswijze Blok HR3

37

DEXA

ARA-C

MTXlARA-C/pRED

YP-16

L-ASP (Erwinia)

I.TH. doses

< 1 jaar I jaar 2 jaar

>~ 3 Jaar

P.O.

3 uurs infuus

I.TH.

1 uurs infuus

I.M .

MTX ARA-C

6 15 8 20

10 25 12 30

Voorwaarde voor toediening Blok HR3: goede nierfunctie (kreatinine klaring >70ml/min/1.73m'). Indien Blok HR3 voor de 2e of 3e keer wordt gegeven:

Granulocyten Trombocyten

~ 0,2 x 109/L ~ 50 x 10' /L

Dit blok bestaat uit:

Dexamethason (DEXA): 20 mg/m' p.o., op dag 1-5, in 1 gift

HD-ARA-C: 2 gr /m' als 3-uurs infuus, 4x met een interval van 12 uur op dag 1 en 2 NB: Bij verschijnselen van nystagmus en/ of ataxie: infusie onderbreken.

Bij persisteren van de verschijnselen: toediening niet hervatten.

Etoposide WP-16):

20 mg/m2/d

2 g/m2/kecr

vlgs.leeftijd

ISO mg/m2/keer 25000E/m2

PRED

6 mg 8 mg

10 mg 12 mg

150 mg/m' als l-uurs infuus, dagelijks op dag 3, 4 en 5 (opl: 0,4 mg/ml in physiologisch zout).

MethotrexaatICytosine-Arabinoside/Prednisol1 intra/hecaal IMTXIARA-CiPred i/hJ( "Triple therapie" ): dosering volgens leeftijd (mg), op dag 5 (zie bovenstaand schema).

L-Aspara!linase IL-Asp): 25000 E/m' i.m. op dag 6. In verband met kans op overgevoeligheid dient uitsluitend L-Asp bereid uit Erwinia Caratovora te worden toegediend.

38

Onderhoudsbehandeling ALL-HRG-patiënten.

De onderhoudsbehandeling met 6-Mercaptopurine en Methotrexaat wordt gestart ± 2 weken na beëindiging van het laatste R3-blok, indien aan de volgende voorwaarden is voldaan:

Leukocyten Granulocyten Trombocyten

> 2,0 ~ 0,5 ~ 80

· 109 /L · 109/L · 10' /L

De onderhoudsbehandeling bestaat uit : - 6-Mercaptopurine: 50 mg/m' dagelijks p.o. - Methotrexaat (MTX): 20 mg/m' 1 x per week p.o.

Richtlijn voor de dosering van 6-MP en MTX: streven naar een leukocytenaantal van 2,0 - 3,5.109/L in het perifere bloed. Zonodig dient dosisverlaging c.q. -verhoging te worden toegepast. Bij leukocytenaantal <1,5 x 109/L: 50% van de MTX-dosis Bij leukocytenaantal <1,0 x 109/L: 6-MP en MTX gedurende 1 week staken Bij leukocytenaantal >3,5 x 109/L: 125%, zonodig 150% van de MTX-dosis Indien leukocytenaantal desondanks >3,5 x 109/L blijft: ook 125% van de 6-MP dosis toedienen.

De onderhoudsbehandeling wordt voortgezet tot een totale behandelingsduur van 24 maanden 005 weken).

39

VI. BEENMERGTRANSPLANTATIE

Mits een HLA-identieke, MLC-negatieve donor (broertje of zusje) beschikbaar is, kan allogene beenmergtransplantatie (BMT) in eerste complete remissie overwo~en worden bij kinderen in de ALL-HRG-~roep, met de volgende kenmerken: - cytogenetisch t(9;22) en/of BCR-ABL rearrangement

cytogenetisch t(4;11) ~5% blasten op dag 33

- Eén of meerdere myeloïde markers op ~20% van de leukemische cellen bij diagnose - RF ~1,7 - immunophenotype pre-T-ALL of T-ALL

Opmerking: Kinderen met slechte steroïd response, maar zonder bovenstaande kenmerken, komen niet in aanmerking voor BMT.

De allogene BMT dient te worden uitgevoerd na de l' serie HR1/HR2/HR3-blokken, en vóór de start van de 3' serie en wordt uitsluitend verricht in overleg met en door het BMT-team van de kinderkliniek van het Academisch Ziekenhuis te Leiden.

Autologe BMT in eerste remissie wordt vooralsnog als experimenteel beschouwd en is niet geïndiceerd.

40

VII. BIJWERKINGEN VAN DE BEHANDELING

VILA Bijwerkingen van de afzonderlijke cytostatica

Bij de behandeling met cytostatica kunnen bijwerkingen optreden, waarvan de ernst afhangt van de aard en de dosering van het middel. Als bijwerkingen, die -met uitzondering van de corticosteroïden- het gevolg zijn van de invloed van cytostatica op prolifererend weefsel, kunnen optreden: beenmergdepressie, haaruitval, misselijkheid en braken, mucositis, diarrhee, flebitis, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, amenorrhoe, steriliteit. Daarnaast kunnen specifieke bijwerkingen optreden, evenals interacties met andere geneesmiddelen. Slechts de voor dit protocol noodzakelijke en relevante informatie wordt hieronder vermeld (zie derhalve ook de bijsluiters).

Corticosteroïden

PrednisonlDexamethason Veranderingen in het bloedbeeld (stijging van Hb, erytrocyten-, neutrofielen- en trombocytenaantal, daling van het lymfocytenaantaD, Cushing-syndroom, gewichtstoename, diabetes mellitus, botpijnen, natriumretentie, kaliumverlies, hypertensie, gastro-intestinale ulcera, myopathie, osteoporose, psychische veranderingen (euphorie of depressie, vooral bij "uitsluipen"; frequenter bij dexamethasontoediening).

Alkylerende middelen

Cyc/ofosfamide Myelosuppressie, hemorrhagische cystitis, cardiomyopathie, inappropriate ADH-syndroom, longfibrose, stomatitis, misselijkheid, braken, haaruitval. Interactie met: allopurinol, anesthetica, barbituraten, chloramfenicol, chloroquine, corticosteroïden, bloedsuikerverlagende middelen.

Ifosfamide Bijwerkingen: gelijk aan die van Cyclofosfamide; tubulaire functiestoornissen, encephalopathie (33). Interactie met: barbituraten, phenytoïne, chloraalhydraat; zie verder onder Cyclofosfamide.

Ter voorkoming van hemorrhagische cystitis dient in aansluiting aan de toediening van Cyclofosfamide of lfosfamide te worden gezorgd voor voldoende vochttoevoer. Bij éénmalig optreden van een cystitis behoeft de medicatie nog niet te worden gestaakt of onderbroken. Ter preventie kan Mesna (Urometexan ®) worden toegediend, i.v. of oraal, vóór, en 4 en 8 uur na Cyclofosfamide of lfosfamide toediening, in één dosering van telkens 1/3 van de Cyc1ofosfamide of lfosfamide-dosis. (Opm: Mesna kleurt de urine rood-violet!).

Alkaloïden

Vincristine/Vindesine Perifere neuropathie, obstipatie, paralytische ileus, spierpijn, inappropiate ADH-sydroom, mucositis, convulsies, koorts. Bij leverfunctie-stoornissen is de kans op toxische verschijnselen verhoogd. Interactie met: isoniazide, pyridoxine.

Etoposide !VP-16J Hypotensie bij snelle infusie, allergische reacties, hartritme stoornissen en hypertensie (bij kinderen <1 jaar) (22).

41

Antimetabolieten

Methotrexaat Vooral bij HD-MTX en onvoldoende leucovorine-rescue: ernstige mucositis, erytheem, nefrotoxiciteit, encefalopathie, pneumonitis, mal absorptie, visusstoornissen, leverfunctie­stoornissen, osteoporose. Interactie met: alcohol, salicylaten, cephalosporines, corticosteroïden, bloedsuikerverlagende middelen, sulfonamiden, L-Asparaginase, foliumzuur.

6-Mercaptopurine Conventionele dosering: leverfunctie-stoornissen, erytheem. Hoge dosering (i.v.): als conventionele dosering, tevens: neutropenie, thrombocytopenie, mucositis, convulsies. Interactie met: allopurinol.

6-Thioguanine Hepato- en nefrotoxiciteit. Interactie met: allopurinol

Cytosine-Arabinoside Erytheem, koorts. Bij HD-ARA-C bovendien ernstige mucositis, diarrhee, "flush" in het gelaat, conjunctivitis (profylaxe: dexamethason-oogdruppels), leverfunctie-stoornissen, cerebellaire ataxie (profylaxe Vit B6), afasie.

Antibiotica

Daunorubicine Weefselnecrose bij extravasatie; flebitis, cardiomyopathie. Interactie met: azathioprine, 6-mercaptopurine, barbituraten.

Adriamycine Als daunorubicine. Bovendien: locale urticariële reactie na injectie (geen reden tot onderbreking van de therapie), hyperpigmentatie (handen, voeten), nagelveranderingen, warmtegevoel, stijfheid, oogveranderingen, encefalopathie, cardiomyopathie op lange termijn (23). Interactie met: zie daunorubicine, bovendien bloedsuikerverlagende middelen.

Overige

L-Asparaginase Hepatotoxiciteit, neurotoxiciteit, pancreas-dysfunctie (endocrien: hyperglycaemie; exocrien: diarrhee), stollingsafwijkingen (fibrinogeen.!., AT m.!.), bloedingen, hittegevoel, allergische/ anafylactische reactie, misselijkheid, braken, buikpijn. Interactie met: vincristine, bloedsuikerverlagende middelen, methotrexaat.

Rh-G-CSF (Neupogen®) Spier- en skeletpijn, milde tot matige dysurie, verhoging van LDH, alkalische fosfatase, y PT en urinezuur.

42

VII.B Bijwerkingen van onderdelen van de behandeling

Bijwerkingen tijdens intensieve chemotherapie berusten in wezen op een combinatie van bijwerkingen van elk van de cytostatica afzonderlijk. Zeldzame bijwerkingen zijn in principe bij elke intensieve behandeling met cytostatica mogelijk b.v.: infecties, sepsis, darmparalyse, toxische enterocolitis, vena cava (superior) syndroom, veno-occ1usive disease, intracraniële/ gastro-intestinale bloedingen, uitval van orgaanfuncties (lever, nieren en hart), hersenoedeem (b. v. bij inappropriate ADH-syndroom), convulsies, electrolyt-stoornissen, keto-acidose, neurologische uitvalsverschijnselen.

De meeste van bovenstaande complicaties zijn bij regelmatig klinisch en laboratorium onderzoek vroegtijdig te herkennen en soms adequaat te behandelen met tijdelijke onderbreking van de therapie.

VII.C Nacontrole en bijwerkingen op lange tennijn

Op grond van de ervaring met voorafgaande SNWLK-studies is met deze behandeling 5 jaar na diagnose geen recidief meer te verwachten.

Ten aanzien van de specifieke late gevolgen wordt verwezen naar: A. van der Does-van den Berg et al (24) en het SNWLK-protocol:"Controle en onderzoek na behandeling van acute leukemie op de kinderleeftijd".

43

VIII. RICHTLIJNEN VOOR ONDERSTEUNENDE BEHANDELING

A. ALGEMENE MAATREGELEN

Adequate ondersteunende therapie, zowel preventief als therapeutisch, is tijdens de gehele behandeling gewenst. Tot de ondersteunende therapie worden gerekend de maatregelen gericht op preventie en behandeling van ongewenste effecten van de ziekte en haar behandeling (25, 26). Adequate zorg kan slechts door een multidisciplinair behandelingsteam geboden worden.

Tijdens intensieve chemotherapie en in perioden van aplasie worden de volgende maatregelen aanbevolen.

Een vorm van "barrier-nursing" met selectieve of totale darmdecontaminatie Een goede voedingstoestand. Dit bevordert het algemeen welzijn, verhoogt de tolerantie voor chemotherapie en vermindert de kans op infecties. Bij gewichtsverlies of niet groeien dient vroegtijdig, in overleg met de diëtiste, een calorisch adequate en gebalanceerde voedselopname te worden gewaarborgd, zonodig met behulp van sondevoeding of parenterale voeding. Braken, buikpijn en/ of diarrhee zijn suspect voor o.a. lactose-intolerantie; wijziging van de voedselsamenstelling kan in dat geval onacceptabel gewichtsverlies voorkomen. Hormonale onderdrukking van de menstruatie tot het eind van de intensieve chemotherapie, BMT.

De toxische bijwerkingen treden niet zo zeer op tijdens de behandeling, maar vooral in de periode met neutropenie daarna. Tijdens deze behandeling bestaat in het bijzonder gevaar voor: a. infecties met:

Gram-positieve huid bacteriën en andere Gram-positieve bacteriën. Met name Streptococcus viridans kan een Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) veroorzaken (27).

- schimmels/gisten. b. enteropathie met diarrhee, darmatonie, kalium- en eiwitverlies.

Overige ondersteunende maa tregelen: Intensieve regelmatige mondhygiëne. De nadelige gevolgen van bedlegerigheid of neurotoxische cytostatica voor het houdings- en bewegingsapparaat kunnen worden beperkt door het vroegtijdig beginnen met oefentherapie onder leiding van een fysiotherapeut(e). Ter preventie van spitsvoeten of verbetering van het looppatroon kunnen zonodig spalken worden aangemeten. Ondanks de cytostatische behandeling is normaal schoolbezoek (ook basisschool) mogelijk en dit dient te worden gestimuleerd (ook tijdens ziekenhuisopnames) Aan kinderen met leukemie dienen zoveel mogelijk dezelfde eisen te worden gesteld als aan hun gezonde leeftijdgenoten; dit in het belang van een normale ontwikkeling. De begeleiding van kind en ouders ter preventie van en/ of bij sociale of emotionele problemen, samenhangend met de huidige ziekte, dient in handen te zijn van op dit terrein ervaren medewerkers. Desgewenst kan sperma-analyse en -invriezing plaatsvinden.

44

B. PREVENTIE EN BEHANDELING VAN INFECTIES

Inventarisatie van infecties Vóór start van de inductiebehandeling: - Bacteriële en schimmelkolonisatie bij opname en vóór de start van iedere intensieve

behandelingsfase, zonodig inclusief bloedkweken.

Preventie van infecties - Selectieve (SDD) of totale (TDD) darmdecontaminatie en andere passende preventieve

maatregelen, zoals in ieder centrum gebruikelijk is tijdens intensieve chemotherapie. Pneumocystis carinii profylaxe: Cotrimoxazol (3 mg TMP/kg/dag) vanaf de start van de behandeling tot ten minste 3 maanden na BMT of stoppen onderhoudsbehandeling. De toediening dient achterwege te blijven tijdens behandeling met HD-MTX (Protocol M, Blok Rl, Blok RU Penicilline profylaxe (15mg/kg/ dag p.o.) gedurende I jaar na BMT.

Behandeling van infecties Algemeen Zoals in ieder centrum gebruikelijk is. Bij onvoldoende verbetering met adequate antibiotische behandeling (aanhoudende koorts, slechte algemene toestand) na 48-72 uur de antibiotische behandeling eventueel uitbreiden met systemische antimycotische therapie. Met name tijdens perioden van neutropenie, en in het bijzonder na HD-ARA-C rekening houden met infecties met Streptococcus Viridans, waarbij ARDS kan optreden. In ± 30% van de gevallen blijkt deze streptococ penicilline-resistent; in die gevallen wordt behandeling met Vancomycine geadviseerd (27).

Behandeling van specifieke infecties Varicella -Zoster-infecties Voor kinderen bij wie ten tijde van de diagnose anamnestisch of serologisch immuniteit tegen waterpokken niet zeker was, wordt bij contact met waterpokken geadviseerd: passieve immunisatie met Zoster Immuun Globuline (ZIG), binnen 48 uur na het contact i.m. toe te dienen. Hiertoe neme men contact op met de Afdeling Infectieziekten, GG en GD, Molenlaan 131,3055 EK Rotterdam (telefoon: 010-433.99.33) of GG en GD, Nieuwe Achtergracht 100, Amsterdam (telefoon: 020-5555911). Bij een locale infectie met Herpes Simplex (oraal/locaal), Herpes Zo ster of bij manifeste waterpokken wordt behandeling met Acyclovir geadviseerd: 500 mg/m'/keer; 3x daags, langzaam intraveneus, gedurende minimaal 1 uur, ten minste 5-7 dagen tot de blaasjes indrogen.

Interstitiële pneumonitis ten gevolge van Pneumocystis carinii Toediening van Cotrimoxazol i.v. in hoge dosering (20 mg TMP /kg en 100 mg sulphametoxazol/kg/ dag), intensieve medische observatie, eventueel digitalisatie, zuurstoftoediening. Bij verdere verslechtering: diagnostische longbiopsie en bij bevestiging van diagnose: tevens Pentamidine (i.m., bij thrombocytopenie: i. v.). Dan ook regelmatige controle van bloedsuiker en pancreasenzymen.

Schimmelinfecties Risicofactoren voor een gegeneraliseerde schimmelinfectie zijn:

reeds langdurige en naar verwachting voortdurende neutropenie huid en/ of slijmvlieslesies ineffectieve schimmeldecontaminatie (overgroei in faeces kweken) centraal veneuze katheters, tijdelijk of permanent (incl. port-a-cath e.d.) langdurige toediening van breedspectmm antibiotica

45

- adolescenten Bij ernstige verdenking op een gegeneraliseerde schimmelinfectie moet intraveneuze behandeling met Amphotericine B (dosis: initieel: 0,3 mg/kg/ dag, opklimmend tot maximaal 1,0 mg/kg/dag, in 4 tot 6 uur) in combinatie met Flucytosine (150 mg/kg/dag verdeeld over 4 giften, per infuus in 30 minuten) of oraal worden voorgeschreven.

C. TRANSFUSIEBELEID

Toediening van erytrocyten Alle erytrocytentransfusies dienen leukocyten-arm (<10 x 106 per transfusie) te zijn (gefiltreerde erytrocyten). Bij een absoluut aantal lymfocyten in het perifere bloed <0,5 x 10' /L moeten de erytrocyten worden bestraald (20 Gy) in verband met gevaar voor GvH­reacties (28). Bij anti-CMV negatieve kinderen dienen de erytrocyten bij voorkeur afkomstig te zijn van anti-CMV negatieve donoren.

Indica ties: Hb <6,25 mmol/L; bij patiënten in slechte algemene toestand ook bij hogere waarden.

Opmerking: Bij hyperleukocytose terughoudend zijn met erytrocytentransfusies, wegens gevaar voor leukostase.

Ioediening van trombocyten: Alle trombocytenconcentraten dienen leukocyten-arm te zijn «10 x 106 per concentraat) ter voorkoming van HLA immunisa tie en immunologische refractoriteit voor trombocyten (29). Bij een absoluut aantal lymfocyten in het perifere bloed <0,5 x 10' /L moeten de trombocyten worden bestraald (20 Gy) in verband met gevaar voor GvH-reacties.(28) Bij anti-CMV negatieve kinderen kan gebruik gemaakt worden van trombocytenconcentraten, afkomstig van alleen anti-CMV negatieve donoren. Leukocyten-arme trombocyten­concentraten geven echter weinig overdracht van CMV.

Indicaties: Tijdens inductiebehandeling en aansluitende periode van aplasie en na BMI: bij trombocytenaantal <20 x 10' /L, ook bij afwezigheid van bloedingsverschijnselen. Later alleen bij ernstige trombocytopenie en manifeste bloedingen. Bij lumbaalpunctie dient een trombocyten aantal van ~50 x 10' /L te bestaan.

D. PREVENTIE VAN ORGAANBESCHADIGING

Uraatnefropathie Bij kinderen met zeer hoge leukocytenaantallen en/ of extreme orgaanvergroting dient uraatnefropathie te worden voorkomen. Ier vermindering van de urinezuurproduktie moet Allopurinol worden toegediend (200 mg/m' / dag in 2 giften), evenals een verhoogde vochttoevoer (3000 ml/m') met geforceerde diurese en alkalinisatie van de urine (pH ~7.0).

Methotrexaat-nefropathie Hoge doses MIX (2000 - 5000 mg/m') zijn potentieel nefrotoxisch. Ier profylaxe van MIX­nefropathie, en eveneens ten behoeve van een optimale MIX-uitscheiding, moet tijdens, en tenminste tot 48 uur na de MIX-toediening, voldoende vocht gegeven worden (3000 ml/m' /dag), met een geforceerde diurese, evenals een consequente alkalinisatie van de urine (pH ~7).

46

Dagelijks electrolyten controle wordt aanbevolen. Tevens wordt geadviseerd voorafgaande aan de HD-MTX toediening een kreatinine clearance te bepalen, teneinde een uitscheidingsstoornis vroeg te onderkennen.

Cystitis Cyclofosfamide en Ifosfamide kunnen een haemorrhagische cystitis veroorzaken. Deze is vrijwel altijd te voorkomen door extra vochttoevoer en geforceerde diurese, en door toediening van Mesna, vóór 4 en 8 uur na de Cyclofosfamide resp. Ifosfamide-toediening, waarbij de dosis Mesna per gift steeds 1/3 deel van de toegediende hoeveelheid Cyclofosfamide resp. Ifosfamide bedraagt. Mesna is toe te dienen als 1-uurs infuus of als bolus-injectie.

Ileusprofylaxe Tijdens toediening van Vinca-alkaloïden moet obstipatie worden voorkomen door lactulose of plantaardige laxantia. Wanneer resultaat uitblijft, moeten microclysma's worden overwogen.

Diarrhee L-Asparaginase kan door pancreasbeschadiging diarrhee veroorzaken. Toediening van pancreasenzymen kan hierbij zinvol zijn. Indien dit niet tot het gewenste resultaat leidt, moet gedacht worden aan een pseudomembraneuze enterocolitis of schimmelinfectie van de darm. Vroegtijdige toediening van Metronidazol wordt aanbevolen. Bij ernstige diarrhee is orale toediening van Vancomycine geïndiceerd.

E. OVERIGE MAATREGELEN

Hoge doses Cytosine-Arabinoside kunnen ernstige slijmvlieslesies veroorzaken, met als gevolg eiwit- en kaliumverlies, waardoor parenterale voeding nodig kan zijn. Ter voorkoming van CZS-beschadiging dient Pyridoxine: 150 mg/m', p.o. of Lv., iedere 12 uur, te worden toegediend. Cave interactie met VCR. Dexamethason-oogdruppels 0,1% (1 dr /8 uur) kunnen worden gegeven ter voorkoming van rode of brandende ogen. Zeer zeldzaam zijn het optreden van erytheem, slijmvlieszwellingen en benauwdheid. Deze verschijnselen kunnen over het algemeen effectief behandeld worden met een eenmalige injectie Prednisolon (200 mg/m').

47

IX. ONDERZOEK

A. Onderzoek bij diagnose

Bij verdenking op leukemie is het onderzoek gericht op het vaststellen van: - de diagnose leukemie

de aard van de maligne cellen - de uitbreiding van de ziekte

de klinische toestand van de patiënt

Het onderzoek omvat: 1. Anamnese, lichamelijk onderzoek (w.o. lengte, gewicht, Iichaamsoppervlak,

testikelgrootte vast te stellen met behulp van de "rozenkrans", lever- en miltvergroting uit te drukken in cm onder de ribbenboog in de medioc1aviculairlijn, lymfekliergrootte uit te drukken in cm diameter), performance status (zie bijlage .. ).

2. BSE, Hb, leukocyten, differentiatie, trombocyten, reticulocyten, bloedgroep, Rhesus D. Het leukocytenaantal dient bepaald te worden vóór toediening van bloed of bloedprodukten, in verband met correcte berekening van de risicofactor.

3. Beenmerg- en bloedonderzoek: 3.1 cytomorfologie, cytochemie (zie Hoofdstuk X.A) 3.2 immunologisch onderzoek (zie Hoofdstuk X.B)(SNWLK-haemoblok) 3.3 celkinetisch onderzoek (zie Hoofdstuk X.C)(SNWLK-haemoblok) 3.4 cytogenetisch onderzoek (zie Hoofdstuk XD)

4. Neurologisch onderzoek, fundoscopie (specialistisch onderzoek: op indicatie). 5. Liquor-onderzoek: celaantal, cytologie (SNWLK Iiquor-blok), eiwit, glucose (zie

Hoofdstuk X.E). 6. Röntgenonderzoek (thorax). De radioloog verzoeken op de uitslag evt. mediastinale

verbreding te vermelden (achtervoorwaarts en dwars). 7. Echografie van de buik: lever, milt, nieren, ovaria, lymfeklieren. 8. Bloedchemie: Na, K, calcium, glucose, ureum, urinezuur, SGOT, SGPT, LDH,

alkalische fosfatase en amylase. 9. Immuunglobulinen.

10. Stollingsonderzoek: partiële en geactiveerde thromboplastinetijd (PTT, APTT), fibrinogeen en antithrombine lil.

11. Bacteriologisch onderzoek: neus, keel, faeces, bloed, urine: op indicatie. 12. Onderzoek naar antistoffen tegen waterpokken, mazelen, cytomegalievirus, HIV,

Hepa titis B en C. 13. Urine: algemeen onderzoek 14. HLA-typering van patiënt, broertjes, zusjes en ouders, zodra duidelijk is dat patiënt

in de ALL-HRG groep valt. 15. Echocardiogram.

B. Onderzoek tijdens behandeling

Het onderzoek tijdens behandeling is gericht op: periodieke evaluatie van het behandelingsresultaat en het vroegtijdig herkennen en behandelen van een recidief. het nemen van bijzondere maatregelen ter garantie van een consequent doorgevoerde en optimale behandeling.

Het onderzoek omvat voor alle patiënten: Tijdens Protocol I:

Op dag 8: bepaling van het leukocytenaantal en verzending van 3 uitstrijkjes van perifeer bloed ter beoordeling van de steroïdresponse naar het laboratorium van de SNWLK,

48

bepaling van lever- en miltgrootte in cm onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn. - Anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week (op indicatie vaker). - Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten: 1 x per week, op indicatie vaker. - Beenmergonderzoek: op dag 15 en 33. (SNWLK-haemoblok + uitstrijkjes) - Liquoronderzoek: celaantal, cytologie, eiwit, glucose: voorafgaande aan intrathecale

toediening van cytostatica en bij verdenking op recidief. Op dag 29 ter beoordeling of een complete remissie bereikt is.

- X-thorax: bij kinderen met mediastinale verbreding bij diagnose op dag 33 (ter beoordeling of complete remissie bereikt is).

Onderzoek bij patiënten in de SRG- en MRG-~roep:

Tijdens Protocol M - Anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x per week, voorafgaande aan toediening

HD-MTX/HD-6-MP. - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x per week.

Beenmergonderzoek: alleen bij MRG-patiënten; vóór toediening van 6-MP. Bij kinderen in MRG-2-groep: 1 week vóór toediening HD-MTX.(SNWLK-haemoblok + uitstrijkjes) Liquoronderzoek: celaantal, glucose, eiwit: voorafgaande aan intrathcale toediening van cytosta tica. Bloedchemie (vóór HD-MTX): Na, K, Ca. P, ureum, kreatinine clearance, SGOT, SGPT, LDH, alkalische fosfatase.

Tijdens Protocol II - Anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x per week. - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x per week. - Beenmergonderzoek: voorafgaande aan start Protocol 11. - Liquoronderzoek: bij intrathecale toediening van de cytostatica.

Onderzoek bij patiënten in de HRG-~roep:

Vóór de start van ieder HRI-blok: - Anamnese en lichamelijk onderzoek. - Hb, Ht, leukocytenaantal en -differentiatie, trombocytenaantal.

Beenmergonderzoek.(SNWLK-haemoblok + uitstrijkjes) Liquoronderzoek: celaantal, eiwit, glucose, cytologie. Stollingsonderzoek. Bloedchemie: Na, K, Ca, P, ureum, kreatinine clearance, SGOT, SGPT, LDH, alkalische fosfatase. Urine: algemeen onderzoek

Voor de starl van elk Blok HR2: - Echocardiogram. Aan het einde van ieder HR-Blok: - Hb, leukocytenaantal en -differentiatie, trombocytenaantal, BSE. - Bloedchemie: kreatinine, ureum, SGOT, SGPT.

Onderzoek tijdens onderhoudsbehandelin~: - Anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x per week.

Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x per week. Beenmergonderzoek: in principe 1 x per 14 weken.(SNWLK-haemoblok + uitstrijkjes)

- Liquoronderzoek: tegelijk met beenmergonderzoek (op indicatie eerder). - Röntgenonderzoek thorax: alleen bij kinderen met mediastinale verbreding bij diagnose:

1 x per 6 maanden, gedurende 3 jaar na diagnose. bij patiënten in SRG-2-groep: stollingsonderzoek, amylase (serum)

49

C. Onderzoek na beeindiging van de therapie

Het onderzoek omvat minimaal: Anamnese en lichamelijk onderzoek: in het 1e en 2e jaar: 1 x per 3 maanden (4 x per jaar) in het 3' en 4' jaar: 1 x per 6 maanden (2 x per jaar) in het 5' jaar en later: 1 x per jaar

- bloed-, beenmerg- en liquoronderzoek: in het l' en 2' jaar: 1 x per 3 maanden (4 x per jaar) in het 3e jaar: 1 x per 6 maanden (2 x per jaar) in het 4' jaar en later: alleen bij verdenking op recidief

50

X. LABORATORIUM ONDERZOEK

Opmerking: Nieuwe patiënten gelieve men, voordat met de behandeling begonnen wordt, telefonisch (SNWLK tel. 070-3657930), bij de SNWLK aan te melden, met opgave van naam, geboortedatum, geslacht, initiële leukocyten- en trombocytenaantallen in perifeer bloed, uitslag van X-thorax (mediastinum), lever- en miltvergroting en verwachte diagnose.

A. Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten)

Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk gestuurd naar het laboratorium van de SNWLK! De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedprodukten i.v.m. een correcte bepaling van de risicofactor. Hierop wordt een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Voor het classificeren van de leukemie worden tevens gedaan een PAS, Sudan-Black B, een Peroxidase en gecombineerde naftol AS-D chloroacetaat esterase en a-naftyl-acetaat­esterase kleuring en een zure fosfatase. Beoordeling en typering geschiedt volgens de FAB­classificatie 08-20). De diagnose ALL wordt gesteld indien 225% van de kernhoudende cellen in het beenmerg lymfoblasten zijn. De uitslag wordt telefonisch en schriftelijk doorgegeven aan de behandelende kinderarts.

Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken

Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken:

het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas. - het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°.

Langzaam uitstrijken van de preparaten. - zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te

liggen. Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Men gebruike een geslepen dekglaasje van een telkamer of een geslepen objectglas.

B. Haemoblok - SNWLK

Voor een goede behandeling van de patiënt is het goed kunnen uitvoeren van de diagnostiek voorafgaande aan de behandeling uiterst belangrijk. Mede bepalend hiervoor is het afnemen van voldoende materiaal. Voor immunologisch onderzoek, celkinetiek en het onderzoek: "opsporen van kleine aantallen leukemiecellen", dient te worden afgenomen: heparine beenmerg: 2 ml- 5 mi heparine bloed: 20 mi Hiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen.

Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen. Bewaren en transporteren kan gebeuren bij kamertemperatuur.

51

Verzend instructies Bij het verzendmateriaal (="haemoblok") dat in de regel in het laboratorium van het ziekenhuis van de kinderarts aanwezig is (evt. aanvragen bij de SNWLK) zit een formulier met instructies waarop tevens enkele gegevens van de patiënt moeten worden ingevuld. - verzending per post-expresse, via het dichtstbijzijnde expresse postkantoor. - voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat de verzending vooraf telefonisch

wordt aangemeld bij de SNWLK. Op werkdagen van 9.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3657930 (buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat), Op vrijdagavond en zaterdag via telefoon 070-3612362, waarbij aan de portier van het Juliana Kinderziekenhuis moet worden verzocht de dienstdoende SNWLK-analiste te waarschuwen.

I. Immunologisch onderzoek

Immunofenotypering geschiedt op het laboratorium van de SNWLK met behulp van de volgende markers:

- Niet specifiek - B-cel markers

- T -cel markers - myelo-monocytaire marker

MDR marker

TdT, CD34, HLA-DR CYJ1(zwak), Smlg CD19, CDIO, CD9, CD22, CD20 CD3, CD7, CD5, COl, CyCD3 CD33, MPO JSBI

Indeling volgens immunofenotypering

Dit kan alleen als in de cytospinpreparaten ;"60% blasten aanwezig zijn:

pro-B-ALL common ALL pre-B-ALL B-ALL T-ALL

tenminste

" " "

positief voor TdT, HLA-DR, CDI9, CD22 positief voor TdT, HLA-DR, C0l9, CDIO, CD22 positief voor TdT, HLA-DR, CDI9, COlO, CYJl positief voor HLA-DR, CDI9, CD22, CD20, Smlg positief voor TdT, CyCD3, CD7

Zie hiervoor ook het schema waarin in grote lijnen de verschillende differentiatiestadia zijn weergegeven, zoor zover die nu bekend zijn (bijlage 5). De uitslag wordt schriftelijk aan de behandelend arts meegedeeld.

11. Cel kin etiek

F1owcytometrisch onderzoek zal worden verricht op het laboratorium van de SNWLK (adviseur Prof. Dr. L. Smets, Antoni van Leeuwenhoekhuis te Amsterdam).

Materiaal Het benodigde materiaal (2-3 x 106 leukocyten in bloed en beenmerg) wordt gehaald uit het haemoblok, gefixeerd in alcohol 70%, en bij 4°C bewaard.

Methode % S-fase cellen in beenmerg % S-fase cellen in bloed

- DNA gehalte per tumorcel t.o.v. het diploïd DNA gehalte van controle lymfocyten het percentage aneuploïde tumorcellen in bloed en beenmerg.

De uitslag wordt schriftelijk aan de behandelend kinderarts meegedeeld.

52

lIl. Minimal residual disease

Prospectief onderzoek naar de prognostische waarde van het opsporen van "minima 1 residual disease" in het beenmerg bij patiënten met ALL door middel van de polymerase kettingreactie analyse van T-cel receptor genen. Bij diagnose, op dag 15 en 33 en vervolgens 1 x per 3 maanden gedurende 4 jaar van diagnose, en 1 x per 6 maanden in het 5' jaar.

IV. Celbank

Het resterende celmateriaal wordt opgeslagen in de celbank van de SNWLK ten behoeve van wetenscha ppelijk onderzoek

a. Onderzoek naar oligoclonaliteit en cIonale evolutie Dit onderzoek wordt verricht in samenwerking met de afdeling Immunologie van de Erasmus Universiteit Rotterdam in het kader van een door de Nederlandse Kankerbestrijding gesubsidieerd onderzoek"Characterization of acute childhood leukemia at reJapse; determination of c10nal progression and development of drug­resistance" (KWF-IKR- 89-09). In dit onderzoek, gestart in 1989 en eindigend in 1993, wordt bij recidief en retrospectief bij diagnose DNA onderzoek gedaan van de Ig (IgH en IgU- en de TcR-~, TeR-yen TeR-I) genen. Ook wordt gekeken naar expressie van het p170 eiwit ter bepaling van muJtidrug resistentie en wordt de proliferatieve activiteit van de Jeukemiecellen bestudeerd. In combinatie met morfologisch en immunofenotyperingsonderzoek uitgevoerd op het SNWLK laboratorium en prospectief opgezet onderzoek door de subafdeling Hematologie/Oncologie van het Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam hoopt dit onderzoek een antwoord te geven op de vraag of fenotypische veranderingen en/ of oligoc1onaliteit en c10nale evolutie een rol spelen bij het optreden van een recidief.

b. Onderzoek naar cytostatica resistentie Dit onderzoek wordt verricht in samenwerking met de afdeling kindergeneeskunde van de Vrije Universiteit te Amsterdam. Het betreft de onderzoeksprojekten "Glucocorticoid response in vivo en in vitro in childhood acute lymphoblastic leukemia". (SNWLK/IKA 89.06) en "Drug resistance in relapsed leukemia and lymphoma" (SNWLK/IKA 90.05). Bij diagnose en bij recidief worden leukemiecellen getest op hun gevoeligheid voor cytostatica die bij de behandeling worden of zijn gebruikt.

C. Liquordiagnostiek (SNWLK-Iiguorblok)

Bij de lumbaalpunctie wordt door de kinderarts, als 2e of 3e buisje, het buisje uit het "liquorblok" van de SNWLK gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de streep met liquor. Het blok wordt direct na afname per post-expresse verzonden naar het laboratorium van de SNWLK.

Bepaald worden: het aantal cellen cytologie (cytospinpreparaat MGG gekleurd) TdT positiviteit

NB: Macroscopisch zichtbare bloed bijmenging maakt het stellen van de diagnose CZS­leukemie onmogelijk. Erytrocyten in de cytospinpreparaten (microscopische bloedbijmenging), maken het resultaat onbetrouwbaar. Indien tijdens de behandeling door de behandelend kinderarts een celaantal van 215/mm3

53

(of ~5/mm3) in de liquor gevonden wordt, dient eveneens liquor naar het laboratorium van de SNWLK te worden gezonden. Wijze van afname en verzenden als bij de eerste lumbaalpunctie (eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn). Dubieuze liquor of bloedbijmenging. Na 1 of enkele dagen wordt opnieuw een Iiquormonster afgenomen en opgestuurd naar het laboratorium van de SNWLK.

Uitslagen worden zowel telefonisch als schriftelijk doorgegeven aan de behandelend kinderarts.

D. CHROMOSOMENONDERZOEK

Het chromosomenonderzoek geschiedt in 7 cytogenetische laboratoria in Nederland. Deze zijn hiervoor een gezamenlijk te volgen procedure overeengekomen voor het verkrijgen van materiaal. Voor het doen verrichten van cytogenetisch onderzoek neme men telefonisch contact op met één der onderstaande personen en instituten:

Dr. RM. Slater Academisch Medisch Centrum Instituut voor Anthropogenetica Meibergdreef 15 1105 AZ Amsterdam ZO 020 - 56 65111

Prof. Dr. B. de Jong Bureau voor Erfelijkheidsvoorlichting Afd. Cytogenetica AnI. Deusinglaan 4 9713 A W Groningen 050 - 63 29 29

Dr. A. Hamers Capaciteitsgroep Genetica/Celbiologie Rijksuniversiteit Limburg Postbus 616 6200 MD Maastricht 043 - 88 86 24

Dr. c.G. Beverstock Sylvius Laboratorium Afd. Klinische Genetica Wassenaarseweg 72 2333 AL Leiden 071 - 18 83 33, tst 6077

Or. A. Geurts van Kessel Anthropogenetisch Instituut Afd. Cytogenetica Ph. van Leydenlaan 25 6525 EX Nijmegen 080 - 61 41 04

Prof. Or. A. Hagemeijer-Hausman Erasmus Universiteit Afd. Klinische Genetica Postbus 1738 3000 OR Rotterdam 010 - 4 08 71 96

Drs. H. de France Klinisch Genetisch Centrum ABCstraat 18c 3512 PX Utrecht 030 - 32 0210

De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kinderarts toegestuurd, d.m.v. een speciaal formulier en in kopie aan het Centraal Bureau SNWLK.

E. Farmakokinetich onderzoek

Farmakokinetisch onderzoek bij patiënten in de MRG-2 groep: sequentiële toediening van HO-MIX en HD-6-MP tijdens protocol M.

54

In het kader van dit onderzoek wordt bij alle patiënten in groep MRG-2 de concentratie MTX en 6-MP in bloed en liquor gemeten, alsmede 6-MP-nucleosiden en methyl-thiopurine derivaten, voor, tijdens en na toediening van deze middelen.

Materiaal voor onderzoek - 2 cc bloed - af te nemen vóór de start van HD-MTX, en 24, 42, 48 en 72 uur na de start van

HD-MTX - opvangen in (tevoren toegezonden) buisje met dithiotreitol (DTT). Bloed direkt afdraaien

(ten minste binnen 1 uur) en plasma bewaren bij -20°C (max. 7 dagen). - op droog ijs versturen naar Laboratorium Kindergeneeskunde t.a.v. Dr. R.A. De Abreu,

St. Radboud Ziekenhuis, Geert Grooteplein Zuid 20, 6525 GA Nijmegen. (tel: 080-616933/616928)

Naast dit -landelijk- onderzoek naar serumconcentraties wordt bij patiënten, die behandeld worden in Nijmegen, tevens onderzoek verricht naar intracellulaire biochemische processen.

F. Onderzoek naar de bijdrage van routinematig verricht cytomorfologisch en cytochemisch beenmergonderzoek aan de behandeling van kinderen met ALL

Ten behoeve van dit onderzoek wordt de behandelend kinderarts verzocht bij iedere beenmergpunctie gegevens vast te leggen betreffende de interval anamnese, het lichamelijk onderzoek en de perifere bloedwaarden op het tijdstip van de beenmergpunctie. Voor de registratie van deze gegevens zijn afzonderlijke formulieren beschikbaar.

G. Checklist bij diagnose

1. Patiënt telefonisch aanmelden bij de SNWLK (070-3657930). Hierbij worden naam, geboortedatum, initiële ziektegevens, voor zover reeds bekend, gemeld. Vermoedt u dat het een niet te classificeren leukemie betreft, meldt dit dan, opdat in een vroeg stadium electronenmicroscopisch onderzoek mogelijk is. Heeft u liquorblokken nodig dan kunt u die tevens aanvragen.

2. U verzendt per post-expresse naar het laboratorium van de SNWLK: a. HAEMOBLOK t.b.v. immunologisch onderzoek, celkinetisch onderzoek, het onderzoek

naar kleine aantallen leukemie cellen en de celbank. Beenmerg 5 mI. Bloed 20 mI.

b. LIQUORBLOK 2,5 mI liquor. Cave bloedbijmenging, afnemen in een tweede of latere buis. Het trombocytenaantal dient >50 x 209/L te zijn en de stollingsstatus normaal.

3. U verzendt per post ten minste 6 ongekleurde beenmerguitstrijkpreparaten en 3 ongekleurde bloedpreparaten. U ontvangt telefonisch de uitslag van de diagnose zodra deze bekend is. Dit wordt schriftelijk bevestigd. U ontvangt daarbij tevens de registratie­formulieren.

4. U verzendt bloed en beenmerg voor cytogenetisch onderzoek naar het dichtstbijzijnde cytogenetisch laboratorium, na telefonisch overleg met dit laboratorium.

DAG 8 Te verzenden naar de SNWLK:

3 ongekleurde uitstrijkpreparaten van het perifere bloed, met vermelding van het aantal leukocyten .109/L in het perifere bloed op dag 8, ter bepaling van de steroïdresponse.

55

H. Checklist tijdens en na behandeling

1. Bij iedere beenmergpunctie te verzenden naar laboratorium SNWLK. - 6 ongekleurde beenmerguitstrijkpreparaten en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes - per postexpress een SNWLK-haemoblok, bevattende 2-5 cc heparine beenmerg en 20

cc heparine bloed. formulier met gegevens betreffende interval anamnese, lichamelijk onderzoek en perifere bloed waarden.

2. Bij patiënten in de MRG-2-groep (sequentiële toediening van HD-MTX/HD-6MP): 2 cc bloed

- af te nemen vóór de start van HD-MTX, en 24, 42, 48 en 72 uur na de start van HD­MTX

- opvangen in (tevoren toegezonden) buisjes met dithiotreitol (DTT). Bloed direkt afdraaien (tenminste binnen 1 uur) en plasma bewaren bij -20°C (max. 7 dagen). op droog ijs versturen naar Laboratorium Kindergeneeskunde t.a.v. Dr. R.A. De Abreu, St. Radboud Ziekenhuis, Geert Grooteplein Zuid 20, 6525 GA Nijmegen (tel.: 080-616933/616928).

56

XI. STATISTIEK EN STOPREGELS

A. Aantal patiënten Het protocol is van toepassing voor de behandeling van nieuw gediagnostiseerde kinderen met ALL met ingang van 1 oktober 1991.

Het totaal aantal Nederlandse patiënten in de verschillende groepen wordt geschat op: ALL-SRG-1: 45 ALL-SRG-2: 45

ALL-MRG-1: 90 ALL-MRG-2: 90

ALL-HRG-1: 15 ALL-HRG-2: 15

Naar verwachting zal de invoer van patiënten ± 3 jaar duren.

B. Statistische bewerking Ten minste 1 keer per 6 maanden worden de gegevens bewerkt. Naast beschrijvende statistiek worden overlevingsduren berekend volgens Kaplan-Meier. De volgende parameters worden hierbij betrokken: 1. vroege sterfte (vóór het bereiken van een complete remissie) ten gevolge van leukemie of

de thera pie. 2. de steroïd-response op dag 8 van de behandeling. 3. het bereiken van een complete remissie op dag 33 vóór FASE 2 van Protocol!. 4. Non-response, resp. late response, resp. progressive disease. Progressive disease wordt

gerekend als falende inductiebehandeling. 5. de remissieduur na het bereiken van een eerste complete remissie. 6. de sterfte ten gevolge van de behandeling na het bereiken van de eerste complete remissie. 7. het effect van intensivering van de therapie, met name met HD-L-Asp (SRG-2), HD-6-MP

(MRG-2), en G-CSF (HRG-2) op het eindresultaat van elke groep afzonderlijk en van de totale patiëntenpopulatie.

Naast beschrijvende statistiek en Iife-table analyses worden de volgende methoden bij de statistische analyse toegepast:

logistic regression model voor multivariate analysis met name bij de bewerking van de reactie op de inductiebehandeling (30). Cox' regression model voor de analyse van prognostische factoren (31).

De statistische analyses zullen worden verricht in samenwerking met het Institut für Informatik der Medizinische Hochschule Hannover (ALL-HRG-patiënten), waarbij den de volgende programmatuur gebruik gemaakt wordt: SPSS (Statistical Package for Sodal Science, version X), BMDP (Biomedical Computer Programs, version 83) een rekenprogramma, en de programma's MANOVA, REGRESSION en DISCRIMINANT voor multivariate analyses en met ALEOP, het Italiaanse samenwerkingsverband t.b.v. kinderen met leukemie (ALL-SRG­patiënten).

C. Stopregels

Ten aanzien van de afzonderlijke onderdelen van de behandeling, de overall-resultaten en de verschillende patiëntengroepen in de vergelijkende onderzoeken gelden de volgende stopregeJs:

57

1. Sterfte De behandeling met intensieve therapie, zoals toegepast bij verscheidene categorieën patiënten zou wellicht kunnen leiden tot een toename van de sterfte ten gevolge van de behandeling. Bij analyse van de "overall-resultaten" mag de sterfte over de totale periode van de behandeling niet hoger zijn dan 4% (waarschuwingsgrens); indien de sterft 6% of meer bedraagt, moet de toepassing van het protocol worden beëindigd. In de studie ALL VII bedroeg de sterfte 3% (5/166 per 1-1-1991).

Teneinde in voorkomende gevallen tijdens de studie een toename van de letaliteit te kunnen signaleren is een sequentiële bewaking opgesteld. Geëvalueerd wordt de sterfte ten gevolge van de behandeling tijdens de gehele periode van 24 maanden.

Met een onderscheidingsvermogen van 95% en een onbetrouwbaarheid van a=5% kunnen voor alle patiënten gezamenlijk de volgende waarschuwings- en stopgrenzen worden opgesteld (32).

n (pat.) 10 20 30 60 90 120 150 200 250

waarschuwingsgrens 1 3 4 6 8 10 11 14 17

stopgrens 2 4 5 8 10 13 15 19 23

n (pat.) 300 400 500 600 700 800 900 1000

waarschuwingsgrens 19 24 29 34 39 43 48 50

stopgrens 26 34 41 48 50 60 60 70

2. Behandelingsresultaten De verdere toepassing van protocol ALL 8 blijft achterwege indien de "event free survival" significant (p <0,01) slechter is dan die van de behandeling volgens protocol ALL 7. Bij P <0,1 wordt de commissie ALL 8 bijeengeroepen. De eerste analyse wordt verricht 1 jaar na start van het protocol. Bovenstaande stopregel geldt zowel voor alle groepen gezamelijk als voor elke risicogroep afzonderlijk. De studie wordt bovendien beeindigd indien de "event free survival" van patiënten inde ALL-HRG­groep met een significantie van p <0,05 slechter is dan die van de ALL-EG-groep uit protocol ALL 7.

3. De randomisatie in de SRG-resp. MRG- en HRG-groep wordt beëindigd ten gunste van de behandelingswijze ("arm") met de beste resultaten indien een significant verschil (p <0,05) wordt bereikt. Bij p <0,1 wordt de Commissie ALL 8 bijeengeroepen.

58

4. De studie wordt ook afgebroken indien het sterfte percentage in de ALL-HRG-groep 15% of hoger bedraagt. Met een onderscheidingsvermogen van 95% en een onbetrouwbaarheid van 0'.=5% kan de volgende waarschuwings- en stoptabel worden opgesteld.

Bij het bereiken van de waarschuwingsgrens wordt de Commissie ALL 8 bijeengeroepen.

n(pat) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

waarschu wingsgrens 3 5 7 8 10 11 13 14 15 16

stopgrens 4 6 9 11 13 15 17 19 21 22

59

XII. ORGANISATIE EN REGISTRATIE

A. Behandeling

Kinderen met B-ALL worden volgens een afzonderlijk protocol behandeld (Hoofdstuk V). Alle andere kinderen met ALL ontvangen, ongeacht initiële kenmerken en risicofactor in eerste instantie Protocol IA. Ten aanzien van de verdere behandeling zijn de volgende punten essentieel:

1. Ter bepaling van de risicofactor (RF) dienen initiële ziektegegevens, te vermelden op het A-(anamnese)-formulier, zo spoedig mogelijk, bij voorkeur met het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, liquor) ter bevestiging van de diagnose, aan het Centraal Bureau te worden toegestuurd.

2. Voor bepaling van de risicofactor (RF) moet worden uitgegaan van de uitslagen van het SNWLK-laboratorium ten aanzien van:

de immunofenotypering het %-age blasten in het perifere bloed bij diagnose en op dag 8, na 7 dagen monotherapie met corticosteroïden de beenmergbeoordeling op dag 33 (na FASE 1) van Protocol!.

3. Alle kinderen met ALL, die voldoen aan de toelatingscriteria voor dit protocol kunnen worden opgenomen in een prospectief vergelijkend onderzoek: voor patiënten in de SRG-groep betreft dit onderzoek naar het effect van toediening van

HD-L-Asp tijdens onderhoudsbehandeling voor patiënten in de MRG-groep betreft dit onderzoek naar het effect van toediening van

HD-6-MP na toediening van HD-MTX in protocol M voor patiënten in de HRG-groep betreft dit onderzoek naar het effect van toediening van

G-CSF tijdens intensieve consolidatiebehandeling na Protocol IA.

Na toestemming van de ouders/verzorgers/patiënt wordt randomisatie uitgevoerd. De randomisatie geschiedt in overleg met de statistici van het BFM-family-verband. Indien geen toestemming van de ouders/verzorgers/patiënt wordt verleend, kunnen de ouders zelf over de verdere behandeling beslissen, daarin desgewenst geadviseerd door de behandelende kinderarts.

B. Informed consent

De behandelend kinderarts verstrekt de patiënten en de ouders of verzorgers van de patiënt informatie en vraagt hen/hem/haar toestemming ten aanzien van: - de behandelingswijze - de bewerking en rapportage van patiëntengegevens en behandelingsresultaten door de

SNWLK apart en in het kader van de BFM-family groep. - randomisatie ten aanzien van de toediening van HD-L-Asp (SRG-groep), HD-6-MP (MRG­

groep) en G-CSF (HRG-groep). - de bewerking en rapportage van patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg en liquor) voor

diagnostisch en wetenschappelijk onderzoek. In het medische dossier van de patiënt worden data en resultaten van deze gesprekken vastgelegd, alsmede de besluitname met betrekking tot de besproken aspecten. Bovengenoemde mondelinge informatie wordt schriftelijk ondersteund met behulp van het informatieformulier (bijlage 7).

LITERATUURLIJST

1. Tubergen D, Gilchrist G, Coccia P, Novak L, O'Brien R etal for CCSG. The role of intensified chemotherapy in intermediate risk acute Iymphoblastic leukemia (ALL) 26'0 ASCO, Washington March 1990, Abstract N° 835 P 216.

2. Does-van den Berg A. van der, Wering ER van, Suciu S, Solbu G, van 't Veer M, Rammeloo JA, Koning J de, Zanen GE van. Effectiveness of Rubidomycin in inductiontherapy with vincristine, prednison and L-asparaginase for standard risk childhood acute Iymphoblastic leukemia: results of a Dutch Phase III Study (ALL V). Am. J. Pediatric Hematol Oncol 1989; 11:125-133.

3. Henze G, Fegler R, Reiter A, Ritter I, Riehm H. Impact of early intensive reinducti­on therapy on event free survival in children with low-risk acute Iymphoblastic leukemia. Hematol Blood Transfus 1990; 33:483-488.

4. CIaveIl LA, Gelber RD, Cohen Hl, Hitchcock-Bryan S, Cassady JR, TTarbell NJ, Blattner SR, Tantravahi R, Leavitt P, Sallan SE. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute Iymphoblastic leukemia. N. Eng!. J. Med. 1986; 315: 657-663.

5. Bökkerink JPM, Bakker MAH, Hulscher TW, De Abreu RA, Schretlen EDAM, van Laarhoven JPRM, de Bruijn CHMM. Sequence-, time- and dose-dependent synergism of methotrexate and 6-mercaptopurine in malignant T-Iymphoblasts. Biochem Pharmacol 1986; 35:3549-3555.

6. Bökkerink JPM, De Abreu RA, Bakker MAH, Hulscher TW, van Baal JM, de Vaan GAM. Dose-related effects of methotrexate on purine and pyrimidine nucleotides and on cell-kinetic parameters in MOLT-4 malignant human T-Iymphoblasts. Biochem Pharmacol 1986; 35:3557-3564.

7. Bökkerink JPM. New aspects of methotrexate and 6-mercaptopurine: potential synergism and biochemical pharmacology in human malignant Iymphoblasts. 1987 Thesis, Nijmegen.

8. Bökkerink JPM, Bakker MAH, Hulscher TW, De Abreu RA, Schretlen EDAM. Purine de nova synthesis as the basis of synergism of methotrexate and 6-mercap­topurine in human malignant Iymphoblasts of different linea ges. Biochem Pharma­col 1988; 37:2 2321-2327.

9. Bökkerink JPM, De Abreu RA, Bakker MAH, Hulscher TW, van Baal JM, Schretlen EDAM, de Bruijn CHMM. Effects on methotrexate on purine and pyrimidine metabolism and cell-kinetic parameters in human malignant Iymphoblasts of different linea ges. Biochem Pharmacol 1988; 37: 2329-2338.

10 Bökkerink JPM, Damen FJM, Hulscher MW, Bakker MAH, De Abreu RA. Bioche­mical evidence for synergistic combination treatment with methotrexate and 6-mercaptopurine in acute Iymphoblastic leukemia. Haematol Blood Transfus 1990; 33: 110-117.

11. Welte K. Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF): Biochemie, Biologie und Pathologie. Klin Pädiatr 1988; 200: 157-164.

12. Behrendt H, Leeuwen EF van, Schuwirth C, Verkes RJ, Hermans J, Does-van den Berg A. van der, Wering ER van. Bone marrow relapse occuring as first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Ped Onc 1990; 18:190-196.

13. Buchanan GR, Rivera GK Boyett JM, Chanvenet AR, Crist WM, Vietti TJ. Reinduc­tion therapy in 297 children with acute lymphoblastic leukemia in first bone marrow relapse. Blood 1988; 72: 1286-1292.

14. Komp OM, Fischer DB, Sabio H, McIntoch S. Frequency of bone marrow aspirates to monitor acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Pediatr 1983; 102:395-397.

15. Rogers PGJ, Bleyer WA, Coccia P, Luckens JN, Sieger S, Sather H, Hammond D. Yield of unpredicted bone marrow relapse diagnosed by routine marrow aspirati­on in children acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1984; i: 1320-1322.

16. Gaynon PS, Bleyer WA. Steinherz PG, Finklestein JZ, Littman Ph, Miller DR, Reaman G, Sather H, Hammond GD. Day 7 marrow response and outcome for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features. Med Ped Onco11991; 18: 273-279.

17. Does-van den Berg A. van der, Bartram CR, Basso G, Benoit Y, Biondi A, Debatin K, Haas 0, Harbott J, Kamps WA, Köller U, Lampert F, Ludwig W -D, Niemeyer C, WWering ER van. Minimal demands for the diagnosis, the classification and the evaluation of treatment results of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the "BFM-family" co-operative group. (submitted)

18. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan e. Proposals for the classification of the acute leukaemias. Brit J Haematol 1976; 33: 451-459.

19. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan e. The French-American-British (FAB) Cooperative Group. The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia. Concordance among observers and clinical correlations. Brit J Haematol1981; 47: 553-561.

20. Wering ER van, Vissers-Praalder Ee. Morfologie en cytochemie van bloed- en beenmergpreparaten bij acute leukemie. T Kindergeneesk 1979; 47: 73-80.

21. Wering ER van, Brederoo P, Dijk-de Leeuw JHS van, Meulen J van der, 't Veer MB van. Electron microscopy: A contribution to further classification of acute unclassi­fiable childhood leukemia. Blut 1990; 60: 291-296.

22. Shimizu H, Frankel LS, Culbert SJ. Severe hypertensive reaction to Teniposide (VM-26) in infants with congenitalleukemia. Am J Pediatr Onco11987; 9: 239-241.

23. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayde AR, Sallan SE, Sanders SP. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in child­hood. N Engl J Med 1991; 324: 808-815.

24 Does-van den Berg A van der, Hählen K, Vaan GAM de, Veerman AJP. Late gevolgen van ziekte en behandeling van acute lymfatische leukemie op de kinderleeftijd. Ned T Geneesk 1988; 13: 568-571.

25. Postma A, Tromp CG, 't Veer-Korthof ETh van. Ondersteunende behandeling bij kinderen met acute lymfatische leukemie. T Kindergeneesk 1982; 6: 218-227.

26. Waal FC de, Huisman J, Veerman AJP. Sedatie en pijnbestrijding bij ingrepen. T Kindergeneesk 1988; 56: 82-85.

27. Groot-Loonen JJ, Noordaa J van der, Kraker J de, Voûte PA, Leeuwen EF van, Terpstra WJ, Ansink-Schipper Me. Alpha-hemolytic streptococcal septicemia with severe complications during neutropenia in childhood cancer. Ped Hematol Oncol 1987; 4: 323-328.

28. Anderson KC. Weinstein HJ. Transfusion associated Graft-versus-Host disease. N Engl J Med 1990; 323: 315-321.

29. Herziening consensus beleid met betrekking tot trombocytentransfusie. CBO, maart 1990 (ISBN/CIP 90-6910-095-9).

30. Cox DR. Analysis of Binary Data. In: Chapmann and Hall, London, 1970.

31. Cox DR. Regression ModeIs and Life-Tables (with discussion). J.R.Statist Soc. 8 1972; 34: 187-220.

32. Clopper, Pearson. Wissenschaftliche Tabellen Geigy 6 Aufl.(1960) S. 85ff und S 170.16.

33. Anderson NR, Deepak ST. Ifosfamide extrapyramidal neurotoxicity. Cancer 1991; 68: 72-75.

1000000 =!

500000 i

200000

100000

50000

20000

10000

~ 5000 l 2000

1000

500

200

100

50

20

10

5

2

o BLASTEN

I N BLOED

[per ~l[

2.3 ,

2.2

2. 1

2.0

1.9

1.8

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

1.1

1.0

0.9

0.8

;--:-o-----~ , j.

2. 9

2.8

2.7

2.6

2.5

2.4

2.3

2. 2

2. 1

2.0

1.9

1.8

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

1. 1

1.0 0.7 ... '0.9

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

O. 1

0.0 TUSSEN­WAARDE

0.8

O. 7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

O. 1

0.0

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , RISIKO- : FA~TOR i

---------~

18

17

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

o lE-YERGR. [ cm 1

18

17

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

o MI -YERGR.

[ cm ]

NOMOGRAM VOOR BEPALING VAN DE RISICOFACTOR (RF)

RF = 0,2 log (Bl + 1) + 0,06 le + 0,04 Mi

Uit het leukocytenaantal en het percentage blasten in het perifere bloed bij diagnose wordt het absolute aantal blasten/mm' in het perifere bloed berekend en aangegeven op de kolom "Blasten perifeer". lever- en miltvergroting in cm onder de ribbenboog in de mediocla­viculairlijn worden aangegeven op de desbetreffende kolommen. Nu worden eerst de meetpunten op de kolommen "Blasten perifeer" en "leververgroting" met elkaar verbonden. Deze verbindingslijn snijdt de kolom "tussenwaarde". Dit snijpunt wordt vervolgens verbonden met het meetpunt op de kolom "Miltvergroting". Deze verbindingslijn snijdt de kolom "Risicofactor", het snijpunt geeft de Risicofactor (RF) aan.

1:0 t:: :; Cl tr1 .....

Height (cm} 4 6 8 10 12 14 16 18 50 0.25 0.31 0.36 0.40 0.44 0.48 0.51 0.54 55 0.26 0.32 0.37 0.42 0.46 0.50 0.53 0.57 60 0.27 0.33 0.39 0.43 0.48 0.52 0.55 0.59 65 0.28 0.34 0.40 0.45 0.49 0.53 0.57 0.61 70 0.29 0.36 0.41 0.46 0.51 0.55 0.59 0.63 75 0.30 0.37 0.42 0.48 0.52 0.57 0.61 0.64 80 0.31 0.38 0.44 0.49 0.54 0.58 0.62 0.66 85 0.31 0.39 0.45 0.50 0.55 0.60 0.64 0.68 90 0.32 0.400.460.510.56 0.61 0.65 0.70 95 0.330.400.470.530.580.630.67 0.71

12 14 16 18 20 22 24 26 100 0.590.64 0.68 0.73 0.77 0.81 0.84 0.88 105 0.60 0.65 0.70 0.74 0.78 0.82 0.86 0.90 110 0.610.670.710.76 0.80 0.84 0.88 0.92 115 0.63 0.68 0.73 0.77 0.81 0.86 0.89 0.93 120 0.64 0.69 0.74 0.79 0.83 0.87 0.91 0.95 125 0.65 0.70 0.75 0.80 0.84 0.89 0.93 0.97 130 0.66 0.71 0.77 0.81 0.86 0.90 0.94 0.98 US 0.670.730.78 0.83 0.87 0.92 0.96 1.00 140 0.68 0.74 0.79 0.84 0.89 0.93 0.97 1.01 145 0.69 0.75 0.80 0.85 0.90 0.94 0.99 1.03

30 34 38 42 46 50 54 58 ISO 1.12 1.20 1.27 1.34 1.40 1.46 1.52 1.58 155 1.14 1.21 1.29 1.35 1.42 1.48 1.54 1.60 160 1.15 1.23 1.30 1.37 1.44 1.50 1.56 1.62 165 1.17 1.25 1.32 1.39 1.46 1.52 1.58 1.64 170 1.18 1.26 1.34 1.41 1.48 1.54 1.60 1.66 175 1.20 1.28 1.35 1.43 1.49 1.56 1.62 1.68 180 1.21 1.29 1.37 1.44 1.51 1.58 1.64 1.70

40 44 48 52 56 60 64 68 185 J.42 1.49 1.56 1.63 1.69 1.75 1.81 1.87

Weiqht (k

20 22 24 26 28 30 32 34 0.570.60 0.63 0.66 0.68 0.710.730.75 0.60 0.630.660.68 0.71 0.74 0.76 0.78 0.620.650.680.710.740.76 0.79 0.81 0.64 0.67 0.70 0.73 0.76 0.79 0.82 0.84 0.660.690.730.76 0.79 0.81 0.84 0.87 0.68 C.71 0.75 0.78 0.810.84 0.87 0.89 0.70 0.730.770.800.830.860.890.92 0.720.750.790.820.850.88 0.910.94 0.73 0.77 0.81 ~.84 0.87 0.91 0.94 0.97 0.750.790.83 0.86 0.890.93 0.96 0.99

28 30 32 34 36 38 40 42 0.91 0.95 0.98 1.01 1.04 1.07 1.10 1.13 0.93 0.97 1.00 1.03 1.06 1.09 1.12 1.15 0.95 0.99 1.02 1.05 1.08 1.11 1.14 1.17 0.97 1.00 1.04 1.07 1.10 1.13 1.16 1.19 0.99 1.02 1.06 1.09 1.12 1.15 1.19 1.22 1.00 1.04 1.07 1.11 1.14 1.17 1.21 1.24 1.02 1.06 1.09 1.13 1.16 1.19 1.23 1.26 1.04 1.07 1.11 1.15 1.18 1.21 1.25 1.28 1.05 1.09 1.13 1.16 1.20 1.23 1.26 1.30 1.07 1.11 1.14 1.18 1.22 1.25 1.28 1.32

62 66 70 74 78 82 86 90 1.63 1.69 1.74 1.79 1.84 1.88 1.93 1.98 1.65 1.71 1.76 1.81 1.86 1.91 1.96 2.00 1.68 1.73 1.78 1.84 1.89 1.94 1.98 2.03 1.701.751.811.86 1.911.96 2.012.06 1.72 1.78 1.83 1.88 1.94 1.99 2.04 2.08 1.74 1.80 1.85 1.91 1.96 2.01 2.06 2.11 1.76 1.82 1.88 1.93 1.98 2.04 2.09 2.13

72 76 80 84 88 92 96 100 1.93 1.98 2.03 2.08 2.13 2.18 2.23 2.28

o "' ..., ...,c. ..., .",

36 38 40 44 48 52 56 0.78 O.BQ 0.82 0.86 0.90 0.94 0.9 0.81 0.83 0.85 0.90 0.94 0.98 1.0 0.84 0.86 0.88 0.93 0.97 1.01 1.0

60 .01 .05 i

.09 I 0.87 0.89 0.91 0.96 1.00 1.05 1.09 1.13 0.89 0.92 0.94 0.99 1.04 1.08 1.12 1.16 0.92 0.95 0.97 1.02 1.07 1.11 1.16 1.20 0.95 0.97 1.00 1.C5 1.10 1.14 1.19 1.23 0.97 1.00 1.02 1.08 1.13 1.17 1.22 1.26 0.99 1.02 1.05 1.10 1.15 1.20 1.25 1.29 1.02 1.05 1.07 1.13 1.18 1.23 1.28 1.32

44 48 52 56 60 64 68 72 1.15 1.21 1.26 1.30 1.35 1.40 1.44 1.48 1.18 1.23 1.28 1.33 1.38 1.43 J.47 1.52 1.20 1.25 1.31 1.36 1.41 1.45 1.50 1.55 1.22 1.28 1.33 1.38 1.43 1.48 1.53 1.58 1.24 1.30 1.36 1.41 1.46 1.51 1.56 1.60 1.27 1.32 1.38 1.43 1.49 1.54 1.58 1.63 1.29 1.35 1.40 1.46 1.51 1.56 1.61 1.66 1.31 1.37 1.43 1.48 1.53 1.59 1.64 1.69 1.33 1.39 1.45 1.50 1.56 1.61 1.66 1.71 1.35 1.41 1.47 1.53 1.58 1.64 1.69 1.74

94 98 102 106 110 114 118 122 2.02 2.07 2.11 2.15 2.19 2.23 2.27 2.31 2.05 2.09 2.14 2.18 2.22 2.26 2.30 2.3' 2.08 2.12 2.17 2.21 2.25 2.29 2.34 2.38 2.10 2.15 2.19 2.24 2.28 2.32 2.37 2.41 2.13 2.18 2.22 2.27 2.31 2.35 2.40 2.44 2.16 2.20 2.25 2.30 2.34 2.38 2.43 2.47 2.18 2.23 2.28 2.32 2.37 2.41 2.45 2.50

104 108 112 116 120 124 128 132 2.33 2.37 2.42 2.46 2.50 2.55 2.59 2.63 ..., .,,~ ..., ~n ..., AA ..., Aa ..., ~~ ? ~a ..., ~..., ? ~~

l:l:I '" .., '" ~ '" ::0 S'

l:l:I (JO

Ö· t:: r ::r ;>

Ol Cl Ol

3 m '" N 0 'tl 'tl

'" .., '" Ei ~

BIJLAGE 3

Richtlijnen voor toediening van HD-MTX (2 of 5 gram/m2) en Citrovorum Factor Rescue

(CFR.).

1. De citrovorum factor rescue na MTX-infusen is afhankelijk van de dosering van het MTX­infuus. Bij de MTX-dosering van 2 grim' in protocol M van de SRG-groep wordt rescue gegeven op T36 en worden in het totaal drie doses leucovorine toegediend iedere 6 uur. Bepaling van een MTX-spiegel is alleen noodzakelijk op T48. Bij de MTX-dosering van 5 gr /m', die gebruikt wordt bij alle andere protocollen, is onderzoek gedaan naar een zo minimaal mogelijke rescue om een zo optimaal mogelijk cytotoxisch effect van MTX te hebben. Een uitvoerige studie in Duitsland heeft geleerd dat de rescue hiertoe op T42 kan starten en dat bij vrijwel alle patiënten voldoende rescue voor de normale weefsels verkregen kan worden met drie doses leucovorine: de eerste met 30 mg/m' op T42 en de volgende met 15 mg/m' op T48 en T54. Voorwaarde voor deze minimale rescue is echter een zeer nauwkeurige en frequente monitoring van de MTX­spiegels op T24, 36, 42 en 48, zoals hieronder weergegeven. Om organisatorische redenen verdient het aanbeveling het MTX-infuus te starten om ± 14.00 uur, omdat de bloedafname van de MTX-spiegels dan valt binnen de normale werktijden.

A. Voorwaarden en bijzondere maatregelen HD-MTX-toediening Vóór de start van het HD-MTX-infuus normale nier functie (kreatinine klaring> 70ml/ min /1 ,73m'), electrol yten- en leverfuncties (waarden <:5 x normaal: relatieve contra-indicatie) hyperhydratie 3000 ml/m'/24 uur en alkalinisatie van de urine, te beginnen op de dag voorafgaande aan HD-MTX toediening (pH<:7). Per infuus: 12-18 uur te voren starten met glucose 3,75%/NaCI 0,225% + 40 mmol Na-bicarbonaat/l000 mi, of per os: 24 uur te voren starten met Na-bicarbonaat 12,5 mmol/m'/keer, iedere 6 uur. Indien na 2 giften de pH-urine <7,0 bedraagt, dient de dosis Na-bicarbonaat iedere 4 uur te worden gegeven. toediening van cotrimoxazole onderbreken

Op de dag van de MTX-toediening infuus + voortzetting van de alkalinisatie van de urine: glucose 3,75/NaCI 0,225% + 40 mmol Na-bicarbonaat/l000 mi + 30 mmo I KCL/lOOO mI, 3000 ml/m'/24 uur. bij iedere mictie: controle pH urine. Indien pH <7,0 bedraagt: 40 mmol Na-bicarbonaat in 40 mi glucose 5% in 1 uur per infuus. zonodig diurese bevorderen. Iedere 6 uur: vochtbalans bepalen.

Op de dag na de HD-MTX-toediening infuus als boven: handhaven gedurende ten minste 48 uur. Bij voldoende orale vochtintake, of verhoogde MTX-spiegel: langer. Contole pH-urine en ieder 12 uur bepaling vochtbalans. na beëndiging HD-MTX-infuus, controle: electrolyt en, lever- en nierfuncties.

B. Bepaling MTX-serumspiegels en Citrovorum-Factor Rescue (CFR)

1. Na toediening van HD-MTX 2000 mg/m2

Bepaling MTX-spiegel in serum: 48 uur na start HD-MTX-infuus (T48).

Citrovorum factor rescue (CFR) (na HD-MTX 2000 mglm') 36 uur na start van HD-MTX infuus: leucovorine 15 mg/m' i.v. of oraal 42 uur na start van HD-MTX infuus: leucovorine 15 mg/m' i.v. of oraal 48 uur na start van HD-MTX infuus: leucovorine 15 mg/m' i.v. of oraal

2

Bij een MIX-spiegel van >0,4 - 0,5 J1mol/L op 148 dient de rescue iedere 6 uur te worden voortgezet tot de MIX-spiegel <0,25 J1mol/L bedraagt.

2. Na toediening van HD-MTX 5000 mg/m'

Bepaling MIX-spiegel in serum: 24',36,42 en 48 uur na start HO-MIX-infuus (124',36, 42 en 48).

In het algemeen bedragen de MIX-spiegels in het bloed op T24: <150 J1mol!L T36: 3,0 J1mol!L 142: 1,0 J1mol!L 148: 0,4 J1mol/L

De MIX-spiegels van 124, 42 en 48 dienen direct na afname bepaald te worden; de spiegel op 136 kan bepaald worden tegelijkertijd met die van 142, tenzij er verdenking bestaat op een gestoorde MIX-uitscheiding (bijv. 124 > 150 J1mol!L); dan dient 136 ook direct te worden bepaald.

Citrovorum Factor Rescue (na HO-MIX 5000 mg(m' 42 uur na start HO-MIX-infuus: leucovorine 30 mg(m' Lv. 48 uur na start HO-MIX-infuus: leucovorine 15 mg(m' Lv. of oraal 54 uur na start HO-MIX-infuus: leucovorine 15 mg(m' Lv. of oraal

Bij nog verhoogde MIX-spiegel op 154 (>0,4 - 0,5 jlmol!L) dient de rescue iedere 6 uur te worden voorgezet tot de MIX-spiegel <0,25 jlmol(L bedraagt.

Opmerkingen: - Bij ernstige slijmvlieslesies kan na de volgende HD-MTX-kuur de CFR verhoogd worden.

Ievens wordt locale applicatie van leucovorine geadviseerd. - Bij uitstel van de HD-MTX-toediening wordt ook de toediening van 6-MP onderbroken

cq uitgesteld. - Ernstige beenmergdepressies zijn zeldzaam.

Bij onderbreking van de therapie moet de 6-MP toediening worden "ingehaald", tot een cumulatieve dosis van 1400 mg/m"

, Af te nemen terwijl het MTX-infuus nog loopt.

BULAGE4

Richtlijnen voor schedelbestraling bij kinderen met acute lymfatische leukemie en initiële CZS-leukemie

Toestel

Bij voorkeur 4 tot 8 MeV lineaire versneller'. Cobalt 60 kan gebruikt worden met speciale aandacht voor de halfschaduw, etc.

·Sij hogere energieën dient het opbouw effect zo nodig gecompenseerd te worden met weefsel equivalent materiaal.

Dosis,.f[actiQrJr~!ir1.fLen totale bestralingsperiade

Afhankelijk van de leeftijd van het kind geldt:

1 jaar of ouder: 18 Gy, in 12 fracties, 1,5 Gy per fractie, 5 fracties per week, in 15 dagen overall time.

<1 jaar: geen bestraling.

Er dient naar gestreefd te worden de behandeling zonder onderbrekingen af te maken.

Aantal velden per dag

Iedere dag dienen beide laterale velden bestraald te worden. De dosis wordt berekend op het middelpunt van de centraalstraai of op het dikste deel van de schedel indien het centrum in de nabijheid van het oog ligt

In het doelvolume dienen te worden opgenomen:

(i) de hersenvliezen van de schedel en alle mogelijke uitbreidingen hiervan, speciaal langs de hersen-zenuwen ter plaatse van de schedelbasis.

(i i) de retro-bulbaire ruimte. (iii) de vliezen van het ruggemerg ter hoogte van de twee bovenste cervicale wervels. (iiii) de mastoïden.

[e'2.!Jniek:. het aantekenen van !Jet bestralingsveld

Het verdient aanbeveling bij het bestralen speciale aandacht te geven aan de volgende punten:

1. Het is van belang dat het kind en eventueel de ouders - alvorens het masker gemaakt wordt - een bezoek brengen aan de simulator (Iocalisator) en een kennismakingsbezoek aan de afdeling brengen. Het kan ook nuttig zijn dat het kind op het toestel meekijkt hoe andere kinderen bestraald worden.

2. Een goed reproduceerbaar fixatie-systeem geniet de voorkeur, zo mogelijk individueel aangepast Een perspex masker is meestal geschikt Tijdens de behandelingsperiode dient de reproduceerbaarheid gecontroleerd te worden met behulp van megavolt-check-films, bij voorkeur iedere week.

3. Speciaal op maat uitgesneden cerrosafe blokken zijn te verkiezeh voor het aantekenen van de veldgrenzen. Indien dit niet mogelijk is, kan gebruik gemaakt worden van standaardblokken.

4. De laterale ooghoeken zijn belangrijke referentie-punten voor een adequate bestraling van de retro-bulbaire ruimte zonder risico's voor bestraling van de lenzen van het oog. In sommige gevallen kunnen echter anatomische variaties aanwezig zijn. Op de simulator (Iocalisator) kunnen stukjes lood ter plaatse van de laterale ooghoek worden aangebracht om de correctie voor divergentie van de bundel vast te stellen. Het centrum dient geplaatst te worden in de nabijheid van het oog (zie simulatie-foto's). de lamina cribrosa dient in het 90% doel volume te woren opgenomen. Meestal blijkt dat - door de kop van de buis ongeveer 5 graden uit te draaien - de loodstukjes zich op het beeldscherm over elkaar heen projecteren; hiermee wordt voorkomen dat de hetero-laterale lens een te hoge dosis ontvangt Het is van belang dat de retro-bulbaire ruimte in het doelgebied is opgenomen, omdat de meningeale ruimte rond de n.opticus zich binnen de orbita uitbreidt Bij het gebruik van de cerrosafe blokken kan dit worden uitgevoerd door het niet te bestralen gebied op de localisatie-film aan te tekenen. Bij het aantekenen van de caudale grens moet speciaal gelet worden op de middelste schedelgroeve waar tenminste 1 cm marge genomen dient te worden onder de ondergrens van de schedelbasis. Het doelvolume, met name ter plaatse v,,~ de afblokkering, dient totaal omsloten te worden door de 90% isodose kurve.

>j804500

8111J81111 8p do

18JJO>jpool

Pl8A 184 UllA

WnJlu8:)

BULAGE5

Differentiatiestadia en immunologische merkers van lymfatische en myeloïde cellen

".,-,,,.c,.~._ ,_ _,' , , @iirkitt'JymfoO'r.m [??;0};~el.~.:illt:?g~.t~~,~',:~,-~:!..l>,:::'::-<::.:,-:;;:'::',;211 '~-i;"m,;-;;~~v;~~;';'-'; :'~I~~;;;'~~~~~;~;~ "èALL-: ... /,~{J E'.,pre __ ,B.AlL''''-'>~-:1 t:~B:Cll:-:'::1 [.::.B.PLg TeB'cc, eer [:rni:nu,;obla~tair. ~HLI ~.~. W~I~,~.n:~,I~~m! ',;_:'(~: _~~~,I.~_r~:::

,t;.~O 0 0 0ffi:ïR.J 0 ~ ~ ~ . V ~J- --- ---- -'---- ----~----0--~

I .............. -,,,;).'yre.pre.B.cel pre-B-cel vroege a-cel inter;'Z~iaire rijpe 8'cel IInmunoblast immllllocyl pla$macel

:j~ TdT TdT HLA-DR HLA·OR HlA-OR HLA·DR HlA-OR (HlA-DR) '.~ - HLA.DR HlA-DR C019 C019 G019 C019 C019 e038 ,i' 0 (C034) (G034) CD22 C022 C022 con C022 Cylg

/'-, C022 C022 (C010) CD20 (GDlle) (G02l) G03? (G03?)

~ C019 G019 (C09) (COB) C020 C020 (C020)

..............

::"!;/':-:-pro-S cel (G09) C09 C020 C02l (CD25) C03? FMC? SmlÇJ ~,;j. TdT CD10 C010 (C02l) C03? (B-Iy-?) FMC? SmlÇJ Gylg

.,,-::_,:;', HLA-DR (G020) (CD20) C03? Smlg Smlg {Cylg} ','- C034 zwak CYI' SmJg (COS) ·0 COlg t7~.,-.. -.-. ~,-'

C022 Ld":",,'<'<',> perHeel- .'r.~-~,n:-iJ_: , i

:~;;;::::;~ ~{CO:' . ~ OfTCL~'Oèt'~L,~~rI IdT __ ~ "1: '\,\>ov ~~

HlA-OR 0:0$ J:--,. ... 01'.'l>\\e - / rijpe heiper/mclucer geactiveerde

C034 ~'--1(\:<:,:.,:::................. ..•...... . .................•..... <f:0 - <f:'0 0/ lh;:::yt T I;;~:~yt he~I~~f~~~~er prothymocyt "'-:i'.;':. '. ,. ,.-:-::.:.C,o<S'a.... ...•... .... CD? CO~ (Gof)

TdT "-'. -''''- c·"',,-,'·,, ,-0"". GD2 CD::> C02

HLA-OR 0 0 c. . ... "".,~ --.. . . (GyC03) C04 CD5 CD34 ?0"", "-',.'.j.,' C05 TeR-G03 CD4 CO? ---- 0 0;,-1.' 0~% CD4 TeR-G03 C02 .. ~ "'. ;t;.YIi)"_ -<lo$l. '-, , TeR-C03 HLA-OR

(C,C03) I~~~~I D~«( ";~;"(~,~; C025

C02 'eommon' thymoeyt "'~,..T~.~'_~~L~.l:~,;:,RtG~. D~8~. rr~.~.;Y~ .. ,~'~ij1~'t9C~·~.~~\O~.$~ë,IF===IJ Ct%~3 TdT 0 rT:cll::] 0 Lr:PLç-d~

gg~ --- ---~

CyC03 rijpe stlppressor/ geactiveerde COS thyrnocyt cytotoxische suppressor/ COl T-Iymfoeyt eyloloxisehe

C04/CD8 (TdT) T-Iymfocyt (TeR-G03) GD? CD? GO?

(C010) C02 CD2 CD2 (CyC03) COS GDS

GOS CD8 CD8 GDB TeR-G03 TeR-G03

TeR-G03 {C016} (GOI6/C056/COS?) (C056) HLA-DR (C05?) CD25

tÇ98!:1j~ 'Iym.fociii§]

o NK-cel

C07 (GD2) (CDB) C016 CD56

(C05?)

~ •....•..•..•.•......•...

'_ -t>;:." ~O E--t;;ê hls;;~eYI;cNHl ~D dt;;'-V" - ---.-.- .... _~ 0- -----~ I~... moeob"" p<omoeooyl L.'::~

HLA-OR HLA-DR

'J

monocyl

HlA-OR C013 C033

macrofaag

HL.A-OR (C013) (C033)

(COllc) (CD14) (G036) (G01) Go6S RF09

GD13 C013 '0 Go33 C033

~_' ., ___ '~1f.', GDllc CDlle ,.,. ~> COw65 COwS5

'_~/ '-':"::;-,:-.--?:A'- COl4 COl4 .. ~. /mY,,~h~ ~P~ 'co~Reel ~(qz~'I[E5ZZJ ~L1~~]1tJ COl;) (\ ~)) CD33 )-- . __ .- t (- /. -

d / COw65 .;'/0. (CDllc) (GD1<1)

rnyelo,de CD33

myeloillast

HLA OR MPO

promyelocyt

CD13 G033

CDw65 (CD15) MPO ~

{~p~~,~. 'è~~,';RI ""'0","'\ ~ r~;;:~5

C034 -11

:ggI!: ~.~"Z00'( M6 ~=--=-=-TIo (COl) - -- -- -

p<oerylroblilsl crythroblast

\

C036 CD36 11 antlqeerl H anllgen

(Gp A) Gp A

O~~~L~ ~M? _____ _ _____ ~ ""7'1

myelocyt

C013 C033

CfJw65 CD15 MPO C06l

COw65 CDlle CD14 G036 MPO

granlilocyl

C013 CDw65 CD15 MPO CD6? COl6

@@ =

erytrocyten

1-1 antlfjeen GpA

onrijpe ~______ / ~. ~__ ~_, ...... ~-'-,"d /-.. )

rne9ilka;YOblast ()____ ~ /" 4Ç? _ .... _ CO> 0 ~ HLA-[)n _ C __ --.:::::..::::___ - .- -- -'i)."<:;'~

De markers tussen hHHkjes liJn niet Hltijd aanw0Z19

C03<1 CD33 (C03S)

(COI\1/C061) (CD<\21

meqakaryO\llasl

C036 COtll/CD61

CD42 (CD\))

me9akaryoeyt

CD36 C041/C061

C(J42 COg

IlOmbocylHIl

C036 CD41/C061

C042 C00

Afd. Immunologie Academisch Ziekenhuis! Erasmu$ Universiteit Rotterdam, 1991

NHM Neth, J. Meel. t 988: 33: 298-31,t

BDLAGE6

Criteria voor het schatten van het prestatievermogen

Klasse I In staat tot normale activiteit; geen speciale zorg nodig. In staat school geregeld te be­zoeken; in staat normaal aan spel deel te nemen.

Klasse 11 Beperkte activiteit; niet in staat tot volledig schoolbezoek; in staat thuis te leven; een zekere mate van extra zorg is nodig.

Klasse 111 Sterk verminderde activiteit; heeft verple­ging nodig; de ziekte kan snel voortschrij­den.

99% - normaal; geen klachten, geen te­kenen van ziekte.

80% - vrijwel normale activiteit doch met enige tekenen van ziekte.

60% - zorgt voor zichzelf; niet in staat tot volledig normale activiteit, maar kan de school gedeeltelijk bezoe­ken.

40% - heeft vrij veel hulp nodig en regel­matig extra zorg. Heeft weinig zin in spelen.

20% - bedlegerig door ziekteverschijnse­len.

10% - ernstig ziek; maximale zorg nodig. 0% - stervende; snel progressief en fa­

taal verloop.

Registratiecode

2

3

3

4

4 5

BIJLAGE 7 A

Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het SNWLK-protocol ALL 8 - Standaard Risico Groep (ALL-SRG!.

Hieronder staat beschreven hetgeen met jou/u besproken is over jouw ziekte/de ziekte van uw kind/pupil en de behandeling die mogelijk is. Jij/uw kind lijdt aan acute lymfatische leukemie (ALL). Er bestaan verschillende vormen van acute lymfatische leukemie. De behandeling bestaat, afhankelijk van de vorm van de ziekte, uit een aantal opeenvolgende kuren, met een aantal geneesmiddelen (cytostatica) die, in bepaalde combinaties en hoeveelheden toegediend (chemotherapie), de groei en de vermeerdering van leukemische cellen stoppen.

Een protocol is een handboek voor de behandelend kinderarts met richtlijnen voor onderzoek en de wijze van behandeling. Het Protocol ALL 8 is goedgekeurd door het Bestuur van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK); het wordt toegepast in de Nederlandse kindergeneeskundige centra voor leukemiebehande­ling en de kinderafdelingen van de algemene ziekenhuizen. De behandelingswijze volgens het Protocol ALL 8 is het resultaat van jarenlang weten­schappelijk onderzoek. De kans op genezing is afhankelijk van de vorm van de ziekte; voor bepaalde vormen is de genezingskans hoger, voor andere lager dan ± 70%. Met de behandeling volgens het Protocol ALL 8 wordt gestreefd naar verbetering van de behandeling.

T.a.v. de behandeling worden 3 groepen patiënten onderscheiden. Dit onderscheid berust op de uitbreiding van de ziekte bij diagnose, kenmerken van de leukemische cellen, en de reactie op de aanvangsbehandeling.

Uw kind/pupil/jij behoort tot de groep kinderen met acute lymfatische leukemie met zgn. "Standaard Risico". Bij deze vorm is de uitgebreidheid van de ziekte bij diagnose veelal beperkt en is de reactie op behandeling goed. Er kunnen evenwel nog laat, dwz. tot 4 jaar en later na diagnose, recidieven optreden. Onder een recidief wordt verstaan het opnieuw optreden van verschijnselen van de ziekte. Alle kinderen krijgen de eerste 6 maanden dezelfde standaard behandeling met chemothe­rapie (zgn. Protocol IA, M en Il). Voor de hierna volgende onderhoudsbehandeling worden de patiënten door middel van loting in 2 groepen verdeeld. De ene groep ontvangt de gebruikelijke onderhoudsbehan­deling met 2 middelen (6-mercaptopurine en methotrexaat); de andere groep krijgt bovendien een extra middel toegediend: L-Asparaginase, in grote hoeveelheden. L­Asparaginase wordt al jarenlang in kleinere hoeveelheden met succes toegepast bij de aanvangsbehandeling.

Het doel van toediening van grote hoeveelheden L-Asparaginase tijdens onderhoudsbe­handeling is het voorkomen van late recidieven. Het is echter niet bekend of dit zo is. Om dit te onderzoeken worden de resultaten van behandeling met en zonder grote hoeveelheden L-Asparaginase vergeleken. L-Asparaginase wordt tijdens onderhoudsbehandeling in de spier ingespoten, 1 x per week, gedurende 20 weken. Als bijwerkingen van deze grote hoeveelheden L-Asparaginase kunnen optreden: overgevoeligheid, ontsteking van de alvleesklier, afwijkingen in de bloedstolling, misselijkheid, braken, buikpijn.

Na deze 20 weken wordt de gebruikelijke onderhoudsbehandeling voortgezet. De totale behandelingsduur is 24 maanden.

7 A2

De mogelijke bijwerkingen van de andere medicijnen, zijn op korte termijn: braken, tijdelijke haaruitval, invloed op het beenmerg (bloedarmoede, bloedingen en een verhoog­de kans op infecties). Gevolgen van de ziekte en de behandeling op lange termijn kunnen o.a. de vruchtbaarheid betreffen. Ook is er een geringe kans op het optreden van een tweede gezwel op latere leeftijd.

Tijdens de behandeling en gedurende een aantal jaren na de beëindiging ervan wordt regelmatig (1 x per 14 weken) beenmerg en hersenvocht voor onderzoek afgenomen. Dit onderzoek is noodzakelijk om te beoordelen of de behandeling nog het gewenste resultaat heeft. De eerste verschijnselen dat de ziekte ongevoelig wordt voor een bepaalde behandelingswijze treden meestal op in het beenmerg, soms in het hersenvocht. Als er (beginnende) tekenen zijn dat de ziekte terugkomt (recidief), kan op een andere behande­lingswijze worden overgegaan of, als de behandeling reeds beëindigd was, kan weer met toediening van medicijnen worden begonnen. Men gaat er van uit, dat hoe eerder begonnen wordt met de behandeling van een recidief, hoe beter de vooruitzichten voor de patiënt zijn. Wetenschappelijk bewezen is dit evenwel niet; de noodzakelijke prikken (puncties) zijn bovendien pijnlijk. Om na te gaan of regelmatige contrölepuncties inderdaad van belang zijn voor de kans op genezing van kinderen met een recidief, zijn deze puncties in het Protocol ALL 8 gehandhaafd. Bij het begin van de behandeling wordt u/ jou tevens voor deze puncties om toestemming gevraagd.

Om de resultaten van de behandeling volgens dit protocol van een groot aantal kinderen wetenschappelijk verantwoord te kunnen vaststellen, wordt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht) centraal onderzocht en worden patiëntengegevens (naam, geboortedatum, diagnose, ziektekenmerken, behandelingswijze, ziektebeloop, behande­lingsresultaten) verzameld en bewerkt. Het verzamelen en bewerken van materiaal en gegevens geschiedt op het Centraal Bureau van de SNWLK, gevestigd in het Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag. De bewerking van de gegevens, gezamelijk met gegevens en resultaten van andere Europese kinderleukemie behandelaars, waarmee de SNWLK samenwerkt, geschiedt anoniem en in code. Alle personen die inzage hebben in patiëntenmateriaal en gegevens zijn tot geheimhou­ding daarvan verplicht. De resultaten van onderzoek en behandeling zullen ook anoniem worden gerapporteerd in de medisch wetenschappelijke literatuur en op congressen. Jij/uw kind/pupil bent/is opgenomen in de registratie van de SNWLK, waarvoor op basis van de wet persoonsregistratie een "privacy reglement" van kracht is.

In het kader van het Protocol ALL 8 wordt ook wetenschappelijk laboratoriumonderzoek verricht naar de betekenis van de aanwezigheid van kleine hoeveelheden leukemiecellen in het beenmerg. Voor de afname van extra materiaal voor wetenschappelijk onderzoek wordt vooraf jouw luw toestemming gevraagd.

Het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht), dat overblijft na voor de patiënt noodzakelijk onderzoek ter beoordeling van het behandelingsresultaat, zal op het laboratorium van de SNWLK worden bewaard en is beschikbaar voor eventueel later te verrichten wetenschappelijk onderzoek. De beslissing over de behandelingswijze en/ of de loting kan door jou/u te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor jou/uw kind/pupil.

BIJLAGE 7 B

Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het SNWLK-protocol ALL 8 - Medium Risico Groep (ALL-MRG)

Hieronder staat beschreven hetgeen met jou/u besproken is over jouw ziekte/de ziekte van uw kind/pupil en de behandeling die mogelijk is. Jij/uw kind lijdt aan acute lymfatische leukemie (ALL). Er bestaan verschillende vormen van acute lymfatische leukemie. De behandeling bestaat, afhankelijk van de vorm van de ziekte, uit een aantal opeenvolgende kuren, met een aantal geneesmiddelen (cytostatica) die, in bepaalde combinaties en hoeveelheden toegediend (chemotherapie), de groei en de vermeerdering van leukemische cellen stoppen.

Een protocol is een handboek voor de behandelend kinderarts met richtlijnen voor onderzoek en de wijze van behandeling. Het Protocol ALL 8 is goedgekeurd door het Bestuur van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK); het wordt toegepast in de Nederlandse kindergeneeskundige centra voor leukemiebehande­ling en de kinderafdelingen van de algemene ziekenhuizen. De behandelingswijze volgens het Protocol ALL 8 is het resultaat van jarenlang weten­schappelijk onderzoek. De kans op genezing is afhankelijk van de vorm van de ziekte; voor bepaalde vormen is de genezingskans hoger, voor andere lager dan ± 70%. Met de behandeling volgens het Protocol ALL 8 wordt gestreefd naar verbetering van de behandeling.

T.a.v. de behandeling worden 3 groepen patiënten onderscheiden. Dit onderscheid berust op de uitbreiding van de ziekte bij diagnose, kenmerken van de leukemische cellen, en de reactie op de aanvangsbehandeling.

Uw kind/pupil/jij behoort tot de groep kinderen met acute lymfatische leukemie met zgn. "Medium Risk". De ziekte is veelal omvangrijk en uitgebreid bij diagnose, terwijl de leukemische cellen ongunstige kenmerken kunnen vertonen. De ziekte reageert in eerste instantie goed op de behandeling, maar kan al vroeg, ook tijdens behandeling al terugkomen (het optreden van een recidief).

Alle kinderen krijgen een standaard behandeling met Protocol !, M, II en onderhoudsbe­handeling. Voor het begin van Protocol M (± 10 weken na diagnose) worden de patiënten door middel van loting in 2 groepen verdeeld. Beide groepen ontvangen de gebruikelijke grote hoeveelheden methotrexaat, 4 x per infuus toegediend. De ene groep krijgt daarbij 6-mercaptopurine in de - eveneens gebruikelijke - kleine' hoeveelheden als tablet, de andere groep krijgt dit middel in grotere hoeveelheden per infuus, gedurende 24 uur, vier maal, na het methotrexaatinfuus. Uit laboratoriumonderzoek in het kinderoncologisch centrum Zuid-Oost Nederland te Nijmegen is gebleken dat de celdodende werking van 6-Mercaptopurine kan worden verhoogd als:

de leukemiecellen eerst gedurende 24 uur zijn behandeld met methotrexaat en 6-mercaptopurine vervolgens in grote hoeveelheden gedurende 24 uur wordt toegediend.

Of deze nieuwe toedieningswijze ook bij patiënten beter werkt, is evenwel nog onbekend. Om deze vraag te beantwoorden zullen de resultaten van behandeling met kleine en grote hoeveelheden 6-mercaptopurine worden vergeleken.

7B2

Als bijwerkingen kunnen optreden: daling van witte bloedcellen en bloedplaatjes, beschadiging van het mondslijmvlies, stuipen en kortdurende leverfunctiestoornissen. Deze bijwerkingen worden overigens soms ook waargenomen bij de tot dusver gebruike­lijke behandeling volgens Protocol M. Tijdens Protocol M van Protocol ALL 8 wordt onderzoek gedaan naar de hoeveelheid 6-mercaptopurine in het bloed. Hiertoe zal op 0, 24, 42, 48 en 72 uur na de start van het methotrexaatinfuus 2 mI. bloed worden afgenomen. Dit bloedonderzoek zal in Nijmegen plaatsvinden. Bloedafname voor dit onderzoek zal zo veel mogelijk gelijktijdig plaatsvin­den met bloedafname voor bepalingen van lever- en nierfuncties en bloedspiegels van methotrexaat. Hierdoor blijft het aantal extra prikken beperkt tot één: nl. 72 uur na de start van het methotrexaatinfuus.

De totale behandelingsduur voor kinderen met medium risk acute lymfatische leukemie bedraagt 24 maanden. Kinderen bij wie op het tijdstip van diagnose ziekte-uitbreiding in de hersenen wordt vastgesteld, ontvangen naast de cytostatische behandeling tevens schedelbestraling omdat cytostatische behandeling alleen onvoldoende is om deze ziekte-uitbreiding definitief te genezen. Schedelbestraling kan echter, vooral bij jonge kinderen, nadelig zijn voor de hersenfuncties en later o.a. school- en leerproblemen veroorzaken.

Mogelijke bijwerkingen van de medicijnen op korte termijn zijn: braken, tijdelijke haaruitval, invloed op het beenmerg (bloedarmoede, bloedingen en een verhoogde kans op infecties). Gevolgen van de ziekte en de behandeling op lange termijn kunnen o.a. de vruchtbaarheid betreffen. Ook is er een geringe kans op het optreden van een tweede gezwel op latere leeftijd.

Tijdens de behandeling en gedurende een aantal jaren na de beëindiging ervan wordt regelmatig (1 x per 14 weken) beenmerg en hersenvocht voor onderzoek afgenomen. Dit onderzoek is noodzakelijk om te beoordelen of de behandeling nog het gewenste resultaat heeft. De eerste verschijnselen dat de ziekte ongevoelig wordt voor een bepaalde behandelingswijze treden meestal op in het beenmerg, soms in het hersenvocht. Als er (beginnende) tekenen zijn dat de ziekte terugkomt (recidief), kan op een andere behande­lingswijze worden overgegaan of, als de behandeling reeds beëindigd was, kan weer met toediening van medicijnen worden begonnen. Men gaat er van uit, dat hoe eerder begonnen wordt met de behandeling van een recidief, hoe beter de vooruitzichten voor de patiënt zijn. Wetenschappelijk bewezen is dit evenwel niet; de noodzakelijke prikken (puncties) zijn bovendien pijnlijk. Om na te gaan of regelmatige contrölepuncties inderdaad van belang zijn voor de kans op genezing van kinderen met een recidief, zijn deze puncties in het Protocol ALL 8 gehandhaafd. Bij het begin van de behandeling wordt u/jou tevens voor deze puncties om toestemming gevraagd.

Om de resultaten van de behandeling volgens dit protocol van een groot aantal kinderen wetenschappelijk verantwoord te kunnen vaststellen, wordt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht) centraal onderzocht en worden patiëntengegevens (naam, geboortedatum, diagnose, ziektekenmerken, behandelingswijze, ziektebeloop, behande­lingsresultaten) verzameld en bewerkt. Het verzamelen en bewerken van materiaal en gegevens geschiedt op het Centraal Bureau van de SNWLK, in het Juliana Kinderzieken­huis te Den Haag. De bewerking van gegevens, gezamenlijk met gegevens en resultaten van andere Europese kinderleukemie behandelaars, waarmee de SNWLK samenwerkt, geschiedt

7 B3

anoniem en in code. Alle personen die inzage hebben in patiëntenmateriaal en gegevens zijn tot geheimhou­ding daarvan verplicht. De resultaten van onderzoek en behandeling zullen ook anoniem worden gerapporteerd in de medisch wetenschappelijke literatuur en op congressen. Jij/uw kind/pupil bent/is opgenomen in de registratie van de SNWLK, waarvoor op basis van de wet persoonsregistratie een "privacy reglement" van kracht is.

In het kader van het Protocol ALL 8 wordt ook wetenschappelijk laboratoriumonderzoek verricht naar de betekenis van de aanwezigheid van kleine hoeveelheden leukemiecellen in het beenmerg. Voor de afname van extra materiaal voor wetenschappelijk onderzoek zal vooraf jouw luw toestemming worden gevraagd.

Het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht), dat overblijft na voor de patiënt noodzakelijk onderzoek ter beoordeling van het behandelingsresultaat, zal op het laboratorium van de SNWLK worden bewaard en is beschikbaar voor eventueel later te verrichten wetenschappelijk onderzoek. De beslissing over de behandelingswijze en/of de loting kan door jou/u te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor jou/uw kind/pupil.

BIJLAGE 7 C

Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het SNWLK-protocol ALL 8 - Hoge Risico Groep (ALL-HRG!

Hieronder staat beschreven hetgeen met jou/u besproken is over jouw ziekte/de ziekte van uw kind/pupil en de behandeling die mogelijk is. Jij/uw kind lijdt aan acute lymfatische leukemie (ALL). Er bestaan verschillende vormen van acute lymfatische leukemie. De behandeling bestaat, afhankelijk van de vorm van de ziekte, uit een aantal opeenvolgende kuren, met een aantal geneesmiddelen (cytostatica) die, in bepaalde combinaties en hoeveelheden toegediend (chemotherapie), de groei en de vermeerdering van leukemische cellen stoppen.

Een protocol is een handboek voor de behandelend kinderarts met richtlijnen voor onderzoek en de wijze van behandeling. Het Protocol ALL 8 is goedgekeurd door het Bestuur van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK); het wordt toegepast in de Nederlandse kindergeneeskundige centra voor leukemiebehande­ling en de kinderafdelingen van de algemene ziekenhuizen. De behandelingswijze volgens het Protocol ALL 8 is het resultaat van jarenlang weten­schappelijk onderzoek. De kans op genezing is afhankelijk van de vorm van de ziekte; voor bepaalde vormen is de genezingskans hoger, voor andere lager dan ± 70%. Met de behandeling volgens het Protocol ALL 8 wordt gestreefd naar verbetering van de behandeling.

T.a.v. de behandeling worden 3 groepen patiënten onderscheiden. Dit onderscheid berust op de uitbreiding van de ziekte bij diagnose, kenmerken van de leukemische cellen, en de reactie op de aanvangsbehandeling.

Uw kind/pupil/jij behoort tot de groep kinderen met acute lymfatische leukemie met zgn. "Hoog Risico". Kenmerkend voor deze vorm van de ziekte is de slechte reactie op de behandeling, waardoor een intensieve behandeling noodzakelijk is. Ook kan beenmergtransplantatie bij deze vorm van de ziekte de aangewezen behandeling zijn. Over de mogelijkheden en de daaraan verbonden risico's zal in voorkomende gevallen afzonderlijke en nadere informa­tie worden verstrekt. In de afgelopen jaren is veel onderzoek verricht naar groeifactoren die van belang zijn bij de deling, rijping en het functioneren van bloedcellen. Eén van deze groeifactoren, die thans in het laboratorium gemaakt kan worden, is vooral van invloed op de zgn. granulocyten. Granulocyten zijn witte cellen die een belangrijke rol spelen bij de afweer tegen infecties. Onder invloed van de cytostatica dalen de granulocyten in het bloed; toediening van de groeifactor, na een cytostatische kuur, kan de granulocyten sneller doen herstellen. Daardoor zou de kans op infecties tijdens de behandeling afnemen, bovendien kan de cytostatische behandeling mogelijk vervolgens zonder uitstel of vermindering van de medicijnen volgens plan worden uitgevoerd, hetgeen van invloed kan zijn op het uiteindelijke resultaat van de behandeling.

Om dit te onderzoeken worden de patiënten in 2 groepen verdeeld. Alle patiënten ontvangen eerst dezelfde behandeling (Protocol I A), gevolgd door 3 x 3 intensieve "blokken" chemotherapie, waarvan elk blok ± 1 week duurt. Daarna volgt onderhoudsbe­handeling op de gebruikelijke wijze met 6-mercaptopurine en methotrexaat. Eén van beide patiëntengroepen ontvangt bovendien de groeifactor, na ieder "blok" gedurende 2 weken. Deze groeifactor wordt onder de huid ingespoten.

7 C2

Als bijwerkingen van deze groeifactor kunnen optreden: spier- en skeletpijn, pijn bij het plassen, leverfunctiestoornissen en verhoging van een bepaald celafbraakprodukt in het bloed (urinezuur).

De totale behandelingsduur voor kinderen met een hoog risico acute lymfatische leukemie bedraagt 24 maanden. Kinderen bij wie op het tijdstip van diagnose ziekte-uitbreiding in de hersenen wordt vastgesteld, ontvangen naast de cytostatische behandeling tevens schedelbestraling omdat cytostatische behandeling alleen onvoldoende is om deze ziekte-uitbreiding definitief te genezen. Schedelbestraling kan echter, vooral bij jonge kinderen, nadelig zijn voor de hersenfuncties en later o.a. school- en leerproblemen veroorzaken.

De mogelijke bijwerkingen van de medicijnen op korte termijn zijn: braken, tijdelijke haaruitval, invloed op het beenmerg (bloedarmoede, bloedingen en een verhoogde kans op infecties). Gevolgen van de ziekte en de behandeling op lange termijn kunnen o.a. de vruchtbaarheid betreffen. Ook is er een geringe kans op het optreden van een tweede gezwel op latere leeftijd.

Tijdens de behandeling en gedurende een aantal jaren na de beëindiging ervan wordt regelmatig (1 x per 14 weken) beenmerg en hersenvocht voor onderzoek afgenomen. Dit onderzoek is noodzakelijk om te beoordelen of de behandeling nog het gewenste resultaat heeft. De eerste verschijnselen dat de ziekte ongevoelig wordt voor een bepaalde behandelingswijze treden meestal op in het beenmerg, soms in het hersenvocht. Als er (beginnende) tekenen zijn dat de ziekte terugkomt (recidief), kan op een andere behande­lingswijze worden overgegaan of, als de behandeling reeds beëindigd was, kan weer met toediening van medicijnen worden begonnen. Men gaat er van uit, dat hoe eerder begonnen wordt met de behandeling van een recidief, hoe beter de vooruitzichten voor de patiënt zijn. Wetenschappelijk bewezen is dit evenwel niet; de noodzakelijke prikken (puncties) zijn bovendien pijnlijk. Om na te gaan of regelmatige contrölepuncties inderdaad van belang zijn voor de kans op genezing van kinderen met een recidief, zijn deze puncties in het Protocol ALL 8 gehandhaafd. Bij het begin van de behandeling wordt u/jou tevens voor deze puncties om toestemming gevraagd.

Om de resultaten van de behandeling volgens dit protocol van een groot aantal kinderen wetenschappelijk verantwoord te kunnen vaststellen, wordt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht) centraal onderzocht en worden patiëntengegevens (naam, geboortedatum, diagnose, ziektekenmerken, behandelingswijze, ziektebeloop, behande­lingsresultaten) verzameld en bewerkt. Het verzamelen en bewerken van materiaal en gegevens geschiedt op het Centraal Bureau van de SNWLK, gevestigd in het Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag. De bewerking van de gegevens, gezamelijk met gegevens en resultaten van andere Europese kinderleukemie behandelaars, waarmee de SNWLK samenwerkt, geschiedt anoniem en in code. Alle personen die inzage hebben in patiëntenmateriaal en gegevens zijn tot geheimhou­ding daarvan verplicht. De resultaten van onderzoek en behandeling zullen ook anoniem worden gerapporteerd in de medisch wetenschappelijke literatuur en op congressen. Jij/uw kind/pupil bent/is opgenomen in de registratie van de SNWLK, waarvoor op basis van de wet persoonsregistratie een "privacy reglement" van kracht is.

7 C3

In het kader van het Protocol ALL 8 wordt ook een wetenschappelijk laboratoriumon­derzoek verricht naar de betekenis van de aanwezigheid van kleine hoeveelheden leukemiecellen in het beenmerg. Voor de afname van extra materiaal voor wetenschappelijk onderzoek zal vooraf jouw luw toestemming worden gevraagd.

Het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht), dat overblijft na voor de patiënt noodzakelijk onderzoek ter beoordeling van het behandelingsresultaa t, zal op het laboratorium van de SNWLK worden bewaard en is beschikbaar voor eventueel later te verrichten wetenschappelijk onderzoek. De beslissing over de behandelingswijze en/of de loting kan door jou/u te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor jou/uw kind / pupil.

SRG

MRG

SNWLK ALL- 8 BEHANDELINGSSCHEMA

I MTX-6MP 7/- I -1

IA I [ M [ Ilm-j IPè. ... À ... ;;,. !:l ;;,.

MTX - 6MP - L-ASP /:LL __ _ Á -2 à

À ... A

-1 [- -----1 Á

-2 k Á ...

A

À ;;,.

r-- M-

'Ûl À 1'\. ;;,. lr--

M---

6M- p---,

;;,.

À À ... !:l !:l !:l

C II~ ? C /;;4--L------; À ... Á ... ;;,. !:l;;" !:l

m rn rn m rn rn m rn rn 12~~ -1

HRG I A I IPè. 0 P tIe: B M T ? I /j-<--.L_------; -2 ± À t &~\%~"""""~~~"""\~~~~""""~~\""'~ t

Ä I. À ;;,. ;;,. 11 C/

I T" I 7/"-+-' -0-_ .... o 4 8 12 16 20 24 28 32 105

r--------------------~------------------------------------------------------" VVeken SRG: RF <0,8; Blasten <lOOO/mrr? op dag 8; geen mediastinale verbreding;

geen T-immunophenotype; geen initi~le CZS-leukemie

MRG: RF >=0,8; Blasten <lOOO/mrr? op dag 8; mediastinale verbreding, T-immunophenotype en/of initi~le CZS-leukemie

HRG; Blasten >lOOO/mrr? op dag 8; geen remissie op dag 33 van Protocol I; translocatie t(9;22) of t(4;11); BCR-ABL-herschikking

... BM-punctie A Liquoronderzoek SNWLK

/::,. Liquoronderzoek behand. arts

BMT Allogene beenmergtransplantatie

~ G-CSF R Randomisatie

RF Risicofactor

t\RTICLl:S

region. '1'0 discrÎ11linatc bet ween rhc lcukaemia-derived peR products and peR product; of norm"l edls wirh eomparable rearrangeIl1ents, the amplitïeation produets arc generally hybridiscd to a paÜcnt··speciiîc Îunctional­region probe. ! I

Alrhough rcarrangements of Ig and TCR genes arc clonc-spccific, they arc not directly linkcd to the oncogenic process. Continuing rcarrangements and seeondary rcarrangements might. change thc junericmal regions, which arc idcntitÎed at dia gnosis as PCR targets for MRD studies." I, It seems to be important to monitor paticnts with ALL with two or more independent Ig(rCR targets to prevent false-ncgativc results during follow-up."!!

Several retrospectivc and sm all prospcctive studies with short follow-up indieatc that thc dcgrcc of MRD in ALL in childhood has prognostic valuc, although the rcsults of these studies arc not fully concord,mt. Absence of residual discase aftel' remission induction is <'lssociatcd with good prognosis.!) I'; However) abtHlt half of patients with childhood ALL rcmain MRD positivc af ter remission induction. Consequently) the dcgree of MRD has predictive value.!J,H 111is is in line with cytomorphological studies aftel' 1 week of trcarment) which showed that a slow rate of reduction in numbers of blast cdls in blood or bone man'ow during induetion therapy was rclatcd to higher relapse rates. However, these cytomorphological teehniqucs can idcntify (mly fewer than 30% of patients who are going into reiapse. I ,!6

A steady disappearance of MRD during follow-up, as determincd by peR, is associated with a favourable prognosis. rI Persistence of MRD generally leads to clinical rclapse.!~ Low degt'ees of MRD af ter trcatrnent might be associated with late rclapsc, but absence of MRD at the end of treatrnent is not sufficient to deern the patient eured. 19

Despite these preliminary MRD data) it is still not clear whether and how MRD information ean be applied in clinical decision making. We did a large prospective rnulticenrre Stlldy to assess tbc clinical rclevance of PCR­based MRD detecr.ion at multiple time points during follow~up of 240 ehildrcn with ALL who wcre treated according to naticmal protocols of thc International BFM (Bcrlin-Frankfurt-Münstcr) Study Group (I-BFM-SG) in Austriu, Germany, Italy, and Ncthcrlands.

Methods Patients and cel! samples Bonc-mnrrow samples were taken, at dia gnosis (March, !991,,-May, 199'5) llm\ at up to nine times during foHow-up, from 62'5 patients with childhood ALL. Rec!'llit111cnt ror the s[udy was dOIl(: in a limited number of I-BFM-SG centres, because of !ogistics and medical ethical aspeets of the swdy. AH childn::n wen: tre[\[ct! aecording tO Pl'(ltoCO!S of the Auslrian BFM group (protocol ALL-BFM 90), the C;ennan BFM Group (protocol AI.L-BFM 90)\ thc Assoeiazione ltaliana di Ernatologia cd Oneologia Pediatriea (AIEOP-ALL 91 pt'Otoeol), or the Dutch Chlldho(ld Leukl:mia Study (irollp (D(;lSC;, protocol ALL- S).

The patiellts were stratitied imo standard-risk, medium-risk, and high-risk treaunent groups (SRG, MRG, anti l-IRG, respectivdy), main!y aceording {O the presenting features cg, leukaemie ecU !lla~s aod the prednisone response.' Thc nine bonc­marrow ~ampli!lg times of thl: four treattllcllt protoc(lls wcn: synehronised with trl:atll1ent phascs (tigure I). E;\Ch ecntn: fo!\uwed tht:: infonned-conselH guidclincs ol" tbc loeal or nntional Iv\"Jieall:thics Committees.

M.orlotluclear eclls werc isobted fro111 the bOlle llwrrow samples and storcd in lil{uid nitrogen or at 70°C ror DNA c:-.:trauion. 242 patiellts were incillded in lhe an,!\ysis: '5'5 patients from Austria, 1 ()') p<ltients from (iertmlllY, '51 patients frotn [taly,

! 7·)2

Ycars

W()cks

freatll1cnt group

" SI?

, 22 2~) )B 33 f() !JO

\ 1-n'lG \ HliG

srlGj SI1Gj

Mflï Mil) .. ~ 1

I·BFM·SG time points

D l 2 4 " 8 " SRG/MRG treatment protocol ~l

i;- -~J -g j o m ~ m Ü -« ':5 :ij ~ ~ ~ è

'" ti cf! ~ __ _

Figure 1.: Scheme of bone-marrow sampling time points The time points of thc four treatmcnt protocols were synchronisC(] accofcling to the treatrnent phase (the German sarnpling protocol iS given). Only the treiltment blocks of the standard·risk group (Sf~G) and medium·risk group (MRGl protocols are indicatüd·-·tllürapy for high·risk group (HRG) is different bctwüen induction and l1îaintenance trE.'atment. Oo=diagnosis.

and 31 paticnts from Netherlancls, because [hey fullïlled the foliowing çriteri,,: bone-marrow samples trom 110 more than three consccutivc time poil1ts and trom no more than four time points in total wcrt:: missing per patient, and ,~t least one PCR target with a sensitivity of at least 10 'was available for MRD detcetion.

Thcse 242 patients djd not difler [rom the other ,S3 pmients wîth respcct to sex, white-b\ood-cdl <.:ount, immul1ophenntype, prednisonc response, anc! distribuüon over treatment grollps. 111e two groups also did not difl'cr in re\apse-free survival.

Of the 60 paticnts who rclapsed, four had iso!ated extramedullary rdapses (three rdapses in the centra! nervous system and one in thc testis), i! combined bont::-marrow anti extrameduHary re\apses) and 45 isohlted bone-Olarrow rdapses. Two HRG paticnts did not enter rcmission according to

cYtoOlorpho!ogical criteria und Werc cxcluded from ftlrther asscssment in thi", study. The eharacteristics of the remaining 240 patients (210 precllr5or-B-ce\i-ALL ancl 30 T-celi-ALL) arc summariscd in table 1. 'lne median cvent-free follow-up of the 180 patients in continuous complete remission was 48 Olonths.

Standardisation of the mo/ecu/ar MRD studies Thc four Olo\ecular diagnostic laboratorics of the I-BFM-SC; study in Rotterdam, Hcidclberg, Vicnna, and Monza standardised the Southern blot am\ peR tcchniqllcs during the first pan of the study.'I' Standardisation was of technica! procedure.~ as wel! as reagents. DNA probe-s allel peR primers were centrally produced in Rnncrc!n!D Elnd distributed to thc other laborntories. Quality control was nchieved by exchange of cell samples bctwcen the foUf \aboratories. This standllrdisatiün was done in the context of a BIOMEn,,-! Concerted Action. '''.11

Identification of peR targets at diagnosis Becatlsc of the high frt::queney of oligodonality ~Uld cOrltilluing rearrnngements in the Ig heavy chain (lGlI) gene;;"'''' and the assumcd !ower frequcncy of suçh reanangernents in TeR gamma (1CRCi) and TeR dc!t<I (TClW) gencs," wc used TeRG and TCR[) gene junctional regiorls <IS patient-specifk targets fm PCR·· based tv1.RD detection. Tht::se two targets ha\'t:: the advantuge thai

T/eatment groups

SHG MIlG HllG

Number ol patlents 62 1 ~i c) 2:1 .. _-,,_. __ ... -_ .....

eCR patlents {relapse-lrec 5\ 18JY,1 121 i80':~! GI,3m,1

survival at 3 years) _ ... _ .. - .. ,~~_ .. ---.... --, ... Medlan event·free loltow·up ol M)I~(j-65! Mli:N-'I4) 421:1" (j))

eCR patlents {months. range)

SRGooS\,lfldJHJ rls~ grOLI!) MfW"IlW(lluIlHlsk p,roup, HI1G'-,lllt(Il-rI"k grouil CC[l'_'COn\lnllOl!5 complete rCIWS51011

Total

240

180 (I n:,:

'\8 ;2,\· !41

Table 1: Characteristics of 240 patients included in the MRD study

TIl!'. !.i\NCl'.T· V(,j 1'>2' 0<(l\'cIl\ha 2K, I'!')tl