Portfolio cviii ontwerpersLuci van Engelen & Erwin Suvaal

Boeken

13

1 De bouwopgave van de toekomst

Door bevolkingskrimp en vergrijzing neemt de beroepsbevolking af en loopt de vraag naar zorg sterk op. Er is minder behoefte aan nieuwbouw en meer behoefte aan (duurzame) renovatie. De sector staat voor de uitdaging om met minder mensen aan een geheel andere vraag naar woningen en gebouwen te voldoen. Nieuwe eisen en wensen staan centraal en nieuwe concepten, technieken en werkwijzen bieden uitkomst. Hoe ziet de bouwopgave van de toekomst eruit?

14

de bouwopgave van de toekomst

15

In 2025…Is in steeds meer regio’s sprake van bevolkingskrimp. Ook de samenstelling van de be-

volking is dan veranderd. Met meer ouderen en minder jongeren hebben we een sterk

vergrijzende samenleving. Vanaf 2025 bouwen we niet veel meer dan 20.000 nieuw-

bouwwoningen per jaar. Ter vergelijking: de afgelopen 60 jaar bouwden we gemiddeld

100.000 nieuwe woningen per jaar. Nieuwe manieren van werken en leven verande-

ren bovendien onze behoefte aan een werkplek. We zijn meer thuis en minder op

kantoor. Op de weg zijn we daardoor ook minder te vinden en de techniek stelt hele

andere eisen aan onze infrastructuur. Door al deze ontwikkelingen bouwen we minder

nieuw en hebben we ons volledig toegelegd op (duurzame) renovatie. We weten wat

de eindgebruiker wil, maar denken ook vooruit. De toekomst kan immers weer iets

geheel nieuws voor ons in petto hebben.

1.1 De samenleving verandert

De samenleving verandert, dat is al lang geen nieuws meer. We krijgen te maken met

vergrijzing en krimp en andere wensen en eisen. Dat heeft invloed op de arbeids-

markt, maar ook op onze afzetmarkt. We gaan bijvoorbeeld anders werken. Omdat we

daartoe de mogelijkheden hebben, maar ook omdat we dat willen. En door verande-

rende (hogere) eisen van de klant en van de samenleving, bijvoorbeeld op het gebied

van duurzaamheid en ruimte, bedenken we steeds technisch geavanceerdere oplos-

singen. Deze paragraaf gaat in op deze ontwikkelingen. De volgende paragrafen laten

zien wat ze betekenen voor onze bouwopgave.

BevolkingssamenstellingIn 2010 waren 2,5 miljoen mensen ouder dan 65 jaar. In 2035 is dit aantal gestegen tot

maar liefst 4,3 miljoen. Omdat het aantal inwoners van Nederland nauwelijks toe-

neemt betekent dit dat een kleiner deel van de bevolking werkt. Van ruim 10 miljoen

mensen in de leeftijd van 20 tot 65 jaar in 2010 neemt de beroepsbevolking in 2035

af naar 9,3 miljoen. Omdat het aandeel mensen dat kan werken daalt en we ook nog

eens ouder worden en de zorg duurder, moeten we met minder mensen meer geld

verdienen om onze welvaart te behouden.

PETER BONGERS: De welvaartsgroei in het Westen komt langzaam tot een einde. Sinds

de jaren zestig hebben we – een aantal dipjes daargelaten – alleen maar economische

vooruitgang gekend. Die groei stopt. Met efficiency moeten we nu een samenleving houden

(of krijgen) waar iedereen het goed heeft.

ArbeidstekortOok in onze sector zijn we straks met minder en hebben we minder handen om het

werk te verzetten. Die arbeid wordt ook nog eens duurder, terwijl de kwaliteit in de

bouw-, installatie- en vastgoedsector omhoog gaat zonder dat daar meerkosten voor

0

5

10

15

20

203520302025202020152010

> 65 jaar

20-65 jaar

0-20 jaar

gerekend worden. Nieuwe bouwmethoden en verdergaande industrialisatie bieden

uitkomst (zie hoofdstuk 4). Om dat te realiseren moeten we echter wel onze proces-

sen anders inrichten (zie hoofdstuk 3) en is een cultuuromslag nodig (zie hoofdstuk

6). Vanuit onze geschiedenis vertrouwen wij nog graag op het vakmanschap van onze

mensen. In landen als Japan is dat heel anders. Daar vertrouwen ze veel meer op de

techniek. Mensen maken fouten terwijl machines of robotten veel nauwkeuriger en

betrouwbaarder werk leveren, zo is hun visie.

De technologische ontwikkelingen gaan snel en innovaties waar

wij ons vooralsnog geen voorstelling van kunnen maken zijn

straks misschien wel de normaalste zaak van de wereld. Zo is in

Japan een robotpak ontwikkeld dat de fysieke kracht van mensen

verhoogt. Het Robotpak speelt in op de vergrijzing. Het stelt de

steeds groter wordende groep hoogbejaarde mensen in staat om

langer ‘normaal’ te kunnen bewegen (en werken). Het pak ver-

snelt en versterkt spierbewegingen. Met de extra ‘spierkracht’

die door de robotjas geleverd wordt, kan een persoon eenvou-

dig 40 kilo meer tillen dan normaal. Over een aantal jaren zijn

de robotpakken zelfs zo dun dat ze niet meer te onderscheiden

zijn van gewone kleding. De robotjas wordt op maat gemaakt

op basis van de specifieke behoeften en de fysieke kenmerken

van de koper en kost nu nog tussen de € 3.000 en € 50.000.

Is het niet ook iets voor onze sector, dit pak? Stel je voor, zonder moeite 40 kilo meer tillen, je lijf

sparen en langer door kunnen werken. Dat biedt perspectief bij een afnemende beroepsbevolking.

Zonder moeite langer doorwerken

� Inwoneraantallen in Nederland naar leeftijd (bron: cbs)

PA R T I I Statistical uncertainty6 0

Table 4.1 IMPACT study: Descriptive statistics of the study population

TINT TIUS SLIN SAP PEG HIT I UK4 TCDB SKB EBIC HIT II Total

Year of study 1992–1994 1991–1994 1994–1996 1995–1997 1993–1995 1987–1989 1986–1988 1984–1987 1996 1995 1989–1991

No. of patients 1131 1155 409 924 1574 351 988 667 139 1005 852 8509

No. of centers 50 36 50 57 29 6 4 4 31 67 21 231

Outcome(GOS)

Dead 278(25%) 225(22%) 94(23%) 212(23%) 362(24%) 99(28%) 359(45%) 264(44%) 34(27%) 281(34%) 188(23%) 2396(28%)

Vegetative 44(4%) 42(4%) 14(3%) 24(3%) 114(8%) 10(3%) 13(2%) 34(6%) 6(5%) 18(2%) 32(4%) 351(4%)

Severe disability 134(12%) 128(12%) 69(17%) 142(16%) 298(20%) 62(18%) 146(19%) 95(16%) 30(24%) 123(15%) 108(13%) 1335(16%)

Moderate disab. 171(15%) 180(17%) 84(21%) 174(19%) 374(25%) 64(18%) 130(16%) 104(17%) 27(21%) 159(19%) 199(24%) 1666(20%)

Good recovery 491(44%) 466(45%) 148(36%) 367(40%) 362(24%) 115(33%) 143(18%) 107(18%) 29(23%) 241(29%) 292(36%) 2761(32%)

Predictor(age)

Median(IQ range) 30(21–45) 30(23–41) 28(21–43) 32(23–47) 27(20–38) 34(21–47) 36(22–55) 26(21–40) 27(20–39) 37.5(24–59) 33(22–49) 30(21–45)

Predictor(motor)

None 5(0%) 9(1%) 0(0%) 141(15%) 475(32%) 122(35%) 113(14%) 136(23%) 34(27%) 150(18%) 210(26%) 1395(16%)

Extension 136(12%) 143(14%) 55(13%) 123(13%) 180(12%) 41(12%) 85(11%) 107(18%) 22(18%) 80(10%) 70(9%) 1042(12%)

Abnormal flexion 237(21%) 132(13%) 91(22%) 143(16%) 165(11%) 45(13%) 37(5%) 74(12%) 14(11%) 55(7%) 92(11%) 1085(13%)

Normal flexion 327(29%) 300(29%) 127(31%) 223(24%) 334(22%) 56(16%) 141(18%) 122(20%) 16(13%) 113(14%) 181(22%) 1940(23%)

Localises 384(34%) 406(39%) 134(33%) 286(31%) 309(21%) 77(22%) 191(24%) 113(19%) 21(17%) 182(22%) 199(24%) 2302(27%)

Obeys command 29(3%) 51(5%) 2(1%) 0(0%) 47(3%) 0(0%) 30(4%) 21(4%) 2(2%) 99(12%) 8(1%) 289(3%)

Untestable 0(0%) 0(0%) 0(0%) 3(0%) 0(0%) 9(3%) 194(25%) 31(6%) 17(14%) 143(18%) 59(7%) 456(5%)

Predictor(pupil)

Both side positive 806(72%) 703(68%) 315(77%) 619(67%) 784(52%) 232(66%) 427(54%) 300(50%) 70(56%) 535(65%) 585(71%) 5376(63%)

One side positive 177(16%) 118(11%) 79(19%) 178(19%) 156(10%) 53(15%) 115(15%) 55(9%) 35(28%) 79(10%) 99(12%) 1144(13%)

Both side negative 135(12%) 220(21%) 15(4%) 122(13%) 570(38%) 65(19%) 249(32%) 249(41%) 21(17%) 208(25%) 135(17%) 1989(23%)

TINT = Tirilizad International (RCT), TIUS = Tirilizad US (RCT), SLIN = International Selfotel trial (RCT), SAP (RCT), PEG (RCT), HIT I = HIT I Nimodipine (RCT), UK4 = UK Four Center Study (observational study), TCDB = Traumatic Coma Data Bank (observational study), SKB = Bradycor SKB (RCT), EBIC = European Brain Injury Consortium Core data study (observational study), HIT II = HIT II Nimodipine (RCT).

Results

Descriptive statistics

From the 9,205 patients in the original database, we excluded patients with missing 6

months GOS (n=484), only partial information on the GOS (n=35), missing age (n=2) or

younger than 14 (n=175). This resulted in 8,509 patients in 231 centers in the analysis,

of whom 2,396 (28%) died and 4,082 (48%) had an unfavourable outcome six months

after injury (Table 4.1). The median age was 30 (interquartile range 21–45) years, 3522

patients (41%) had a motor score of 3 or lower (none, extension or abnormal flexion),

and 1,989 patients (23%) had bilateral non-reactive pupils. The median number of pa-

tients per center was 19, ranging from 1 to 425.

C H A P T E R 4 Comparing software packages for random effect models 61

Table 4.1 IMPACT study: Descriptive statistics of the study population

TINT TIUS SLIN SAP PEG HIT I UK4 TCDB SKB EBIC HIT II Total

Year of study 1992–1994 1991–1994 1994–1996 1995–1997 1993–1995 1987–1989 1986–1988 1984–1987 1996 1995 1989–1991

No. of patients 1131 1155 409 924 1574 351 988 667 139 1005 852 8509

No. of centers 50 36 50 57 29 6 4 4 31 67 21 231

Outcome(GOS)

Dead 278(25%) 225(22%) 94(23%) 212(23%) 362(24%) 99(28%) 359(45%) 264(44%) 34(27%) 281(34%) 188(23%) 2396(28%)

Vegetative 44(4%) 42(4%) 14(3%) 24(3%) 114(8%) 10(3%) 13(2%) 34(6%) 6(5%) 18(2%) 32(4%) 351(4%)

Severe disability 134(12%) 128(12%) 69(17%) 142(16%) 298(20%) 62(18%) 146(19%) 95(16%) 30(24%) 123(15%) 108(13%) 1335(16%)

Moderate disab. 171(15%) 180(17%) 84(21%) 174(19%) 374(25%) 64(18%) 130(16%) 104(17%) 27(21%) 159(19%) 199(24%) 1666(20%)

Good recovery 491(44%) 466(45%) 148(36%) 367(40%) 362(24%) 115(33%) 143(18%) 107(18%) 29(23%) 241(29%) 292(36%) 2761(32%)

Predictor(age)

Median(IQ range) 30(21–45) 30(23–41) 28(21–43) 32(23–47) 27(20–38) 34(21–47) 36(22–55) 26(21–40) 27(20–39) 37.5(24–59) 33(22–49) 30(21–45)

Predictor(motor)

None 5(0%) 9(1%) 0(0%) 141(15%) 475(32%) 122(35%) 113(14%) 136(23%) 34(27%) 150(18%) 210(26%) 1395(16%)

Extension 136(12%) 143(14%) 55(13%) 123(13%) 180(12%) 41(12%) 85(11%) 107(18%) 22(18%) 80(10%) 70(9%) 1042(12%)

Abnormal flexion 237(21%) 132(13%) 91(22%) 143(16%) 165(11%) 45(13%) 37(5%) 74(12%) 14(11%) 55(7%) 92(11%) 1085(13%)

Normal flexion 327(29%) 300(29%) 127(31%) 223(24%) 334(22%) 56(16%) 141(18%) 122(20%) 16(13%) 113(14%) 181(22%) 1940(23%)

Localises 384(34%) 406(39%) 134(33%) 286(31%) 309(21%) 77(22%) 191(24%) 113(19%) 21(17%) 182(22%) 199(24%) 2302(27%)

Obeys command 29(3%) 51(5%) 2(1%) 0(0%) 47(3%) 0(0%) 30(4%) 21(4%) 2(2%) 99(12%) 8(1%) 289(3%)

Untestable 0(0%) 0(0%) 0(0%) 3(0%) 0(0%) 9(3%) 194(25%) 31(6%) 17(14%) 143(18%) 59(7%) 456(5%)

Predictor(pupil)

Both side positive 806(72%) 703(68%) 315(77%) 619(67%) 784(52%) 232(66%) 427(54%) 300(50%) 70(56%) 535(65%) 585(71%) 5376(63%)

One side positive 177(16%) 118(11%) 79(19%) 178(19%) 156(10%) 53(15%) 115(15%) 55(9%) 35(28%) 79(10%) 99(12%) 1144(13%)

Both side negative 135(12%) 220(21%) 15(4%) 122(13%) 570(38%) 65(19%) 249(32%) 249(41%) 21(17%) 208(25%) 135(17%) 1989(23%)

TINT = Tirilizad International (RCT), TIUS = Tirilizad US (RCT), SLIN = International Selfotel trial (RCT), SAP (RCT), PEG (RCT), HIT I = HIT I Nimodipine (RCT), UK4 = UK Four Center Study (observational study), TCDB = Traumatic Coma Data Bank (observational study), SKB = Bradycor SKB (RCT), EBIC = European Brain Injury Consortium Core data study (observational study), HIT II = HIT II Nimodipine (RCT).

Binary model

Fitting the dichotomous model in the different packages gave similar results (Table

4.2). For the frequentist approaches the R-function lmer, the SAS procedures GLIMMIX

and NLMIXED, and the programs MLwiN and MIXOR provided almost the same results

for the variance of the random effects and fixed effects. One example is age, with esti-

mated coefficients of 0.623, 0.618, 0.623, 0.611 and 0.625 respectively in the different

programs and all estimated SDs being close to 0.028. Also the variance of the random

effects was estimated similar: 0.101, 0.107, 0.102, 0.095 and 0.105, respectively.

The Bayesian programs WinBUGS MLwiN and SAS procedure MCMC gave similar

posterior means and these were also close to the MLEs obtained from the frequentist

software. For example, the posterior mean (SD) of the regression coefficient of age was

0.625 (0.029) 0.626 (0.028) and 0.630 (0.025) for MLwiN, WinBUGS and SAS procedure

MCMC respectively. The posterior mean of the variance of the random effects was esti-

PA R T I I I Prognostic models8 2

Introduction

Prognosis is the cornerstone of clinical medicine, since all diagnostic and therapeutic

actions eventually aim to improve a subject’s prognosis and outcome. Advances in

statistical modelling and the availability of large databases have made it possible to

consider diagnosis and prognosis nowadays in terms of probabilities rather than vague

prophecies. Probability estimates can be applied towards clinical decision making, re-

search and assessment of the quality of health care. Such quantitative estimates are of

particular relevance to heterogeneous diseases such as Traumatic Brain Injury (TBI).

TBI poses a major public health problem with an estimated annual incidence of up to

500/100.000 and over 200 hospital admissions per 100.000 in Europe each year.1,2 TBI

is a heterogeneous disease in terms of cause, pathology, severity and prognosis. It

poses diagnostic challenges and the heterogeneity makes it difficult to compare results

between studies since case-mix and treatments may vary considerably.

Various outcomes can be considered in prediction research. A diagnostic perspective

is taken in TBI studies assessing the probability of structural brain damage, the prob-

ability for developing an intracranial hematoma, or underpin recommendations for CT

scanning.3-5 A recent study identified a subset of children at such low risk for intrac-

ranial pathology that protection from unnecessary radiation exposure motivated not

performing a CT scan.6 These types of diagnostic outcomes are particularly relevant

for patients with mild TBI. Predicting response to treatment would be highly relevant to

patients in the intensive care setting, in whom intracranial pressure is monitored, but

these have not (yet) been performed.

For patients with moderate and severe TBI, predicting clinical outcome is highly rel-

evant. Typically, most studies performed have used mortality or functional outcome

assessed with the Glasgow Outcome Scale (GOS)7 as endpoint.

In this review, we focus on prediction of outcome in terms of mortality and functional

outcome in patients with moderate and severe TBI.

We aim to:

– Describe the basics of prognostic analysis

– Review the current knowledge about traditional and newly recognized predictors for

outcome in TBI

– Discuss prognostic modelling as a novel instrument in medicine

– Critically review prediction models in TBI

– Describe the applications for prognostic models in TBI

– Provide suggestions for the further development and improvement of prediction

research in TBI.

C H A P T E R 5 Prognostic models in traumatic brain injury 8 3

Predictors of outcome

Much research has been conducted to identify early predictors of mortality and func-

tional outcome as assessed by the Glasgow Outcome Scale (GOS) on admission after

moderate or severe TBI. The GOS is usually dichotomized into good recovery and mild

disability versus severe disability, vegetative state and mortality. This is a limitation

since we cannot assume that predictors differentiate death from survival equally well

as good recovery from worse outcomes. In this review we summarize findings from

different studies using mortality and GOS by referring to ‘outcome’.

For some predictors a large body of evidence exists, for others the relationship with

outcome is less well established. Information obtained during the subsequent clini-

cal course may further contribute to outcome prediction. An overview of the various

components, or building blocks, of prognostic analysis is presented in Figure 5.1. This

figure illustrates the complex relations between potential predictors, and highlights

gaps in our knowledge (genomics, biomarkers).

Figure 5.1 Overview of building blocks of prognosis in Traumatic Brain Injury

Biological Constitution– Genotype

Characteristics of the individual

Admission Clinical Course Outcome

Demographic Factors– Age– Race

Socioeconomic status and education

Medical History

Injury Details– Type(closed, penetrating etc)– Cause

Clinical Severity– intracranial (GCS/pupils)– excranial (AIS/ISS)

Second insults– systemic (hyoxia, hypo-tension, hypothermia– intracranial (neuro-worsening, seizures)

CT characteristics

Biological response to injury– metabolomics

Change in admission parameters– clinical severity– change in CT– Biomarkers, lab values

‘New’ predictors– Second insult– Clinical Monitoring(ICP, brain tissue PO2evoked potentials)

GOS (E)

HRQoL

Neuro-imaging

Neuro-psychological assesment

Mortality

FA

CT

OR

S

Part 3 Genome-wide association studies on ECG derived traits76

applying post-meta-analysis genomic control, the signal at 1q34 near CD34 and a second inde-pendent signal at 6q22 GJA1 lost genome-wide signi�cance.

�e strongest association was observed for an intergenic SNP 370kb upstream of GJA1 at 6q22 rs9398652 (minor allele frequency [MAF]=0.10) with 12.6 msec shorter RR interval per minor A allele, which is equivalent to a 0.95 beats/minute (bpm) higher heart rate based on the base-line mean heart rate of 66.8 bpm, across all studies, (P=8.0×10-16, Pmeta-gc=3.8×10-15, Table 2 and Figure 2A). Cho et al. observed genome-wide signi�cant association between rs12110693 and pulse rate in an Asian population based GWAS21. �is SNP is in perfect linkage disequilibrium (r2=1) with rs939862 in both Caucasian and Asian HapMap reference populations and thus re-ects the same signal 370kb from GJA1. A second SNP only 8kb away from GJA1 also reached genome-wide signi�cance pre-genomic control, rs11154022 (MAF=0.33) with 5.8 msec longer RR interval (0.43 bpm lower heart rate) per A allele, (P=3.5×10-8, Pmeta-gc=7.2×10-8 Figure 2B, Table 2). �is SNP had low correlation with rs9398652 (r2=0.006 in HapMap CEU), suggesting a novel independent association signal. Since HapMap is limited to 90 subjects we assessed the linkage disequilibrium in our data. All observed r2 values ranged between 0.0001 and 0.004, which is lower than seen in the HapMap CEU reference population. Conditional analysis con�rmed that these two signals are independent with Pconditional=2.4×10-11 and Pconditional=3.3×10-8, respectively for rs9398652 and rs1154022 in the subset (n<=33,846) used for this analysis.

�e second locus with two signals in low correlation reaching genome-wide signi�cance is located on chromosome 14q12. �e strongest association at this locus was observed for rs452036

Table 1 Baseline characteristics of samples included by cohort

Sample size

Male, n (%) Age, mean (SD*), y

Body mass index, mean, (SD*), kg/m2

Heart rate (SD*), beats/minute

RR interval (SD*), msec†

SD* of RR–residual‡

AGES 1,651 622 (37.7) 75.9 (5.5) 26.8 (4.4) 68.3 (10.2) 897.1 (131.0) 128.5

ARIC 6,308 2,855 (45.3) 53.9 (5.6) 26.7 (4.7) 67.3 (9.0) 907.6 (118.2) 116.1

CHS 2,544 951 (37.4) 72.2 (5.3) 26.2 (4.4) 65.7 (9.2) 930.1 (123.6) 121.3

ERF 1,275 508 (39.8) 47.1 (14.0) 26.5 (4.5) 64.5 (9.2) 948.5 (128.8) 126.9

FHS 7,243 3,305(45.6) 40.2(10.5) 26.1(5.0) 69.3(11.1) 888.2(139.2) 121.8

KORA F3 995 480 (48.2) 60.0 (10.1) 27.3 (4.4) 65.6 (9.7) 933.8 (130.8) 128.1

KORA S4 1,398 654 (46.8) 52.8 (8.7) 27.3 (4.4) 66.4 (9.4) 921.1 (125.6) 122.5

MICROS 919 399 (44.4) 44.8 (16.0) 25.6 (4.8) 68.8 (11.7) 897.0 (151.4) 92.0

NESDA 1,456 437 (30.0) 39.8 (12.2) 25.06 (4.7) 68.1 (9.6) 898.7 (125.4) 125.1

ORCADES 546 240 (44.0) 52.6 (14.9) 27.6 (4.9) 62.5 (8.1) 975.2 (119.6) 118.5

RS-I 3,781 1,441 (38.1) 68.5 (8.6) 26.1 (3.6) 71.2 (10.2) 860.6 (126.4) 124.1

RS-II 1,589 695 (43.7) 64.8 (7.4) 27.0 (4.0) 70.3 (10.1) 871.1 (123.9) 122.5

SardiNIA 3,977 1,678 (42.1) 42.9 (17.3) 25.3 (4.7) 64.5 (10.1) 907.4 (130.0) 127.4

SHIP 2,582 1,260 (48.8) 46.8 (15.7) 26.8 (4.7) 72.1 (11.4) 852.7 (134.4) 133.5

TwinsUK 2,727 117 (4.3) 51.7 (12.5) 25.7 (4.4) 67.1 (9.6) 911.5 (126.3) 125.5

* SD=standard deviation† msec=milliseconds‡ RR-residual=Residuals are from linear regression models adjusting for age, sex and body mass index.

3.2 Genome-wide association analysis identifies mutiple loci related to resting heart rate 77

located in intron 19 of MYH6 (MAF =0.36, 7.8 msec shorter RR interval (0.58 bpm higher heart rate) per C allele, P=8.1.×10-15, Pmeta-gc=3.8×10-14, Figure 2C). �is replicates the �nding by Holm et al. who previously described an association between rs452036 and heart rate22. �e non-synonymous coding variant rs365990, which results in an amino acid change at position 1101 (Alanine>Valine) of the MYH6 gene product, is a possible functional variant since it showed strong correlation with (r2=0.96 in HapMap CEU) and association results are indistinguish-able from rs452036 (Table 2). A second SNP located near MYH7 rs223116, (MAF=0.24), associ-ated with a 7.4 msec shorter RR interval per A allele (0.55 bpm higher heart rate, P=1.1×10-8, Pmeta-gc=2.5×10-8, Figure 2D) was in low correlation with rs452036 (r2=0.08 in HapMap CEU) and re�ects a novel association. We observed r2 values similar to HapMap CEU with values ranging from 0.03 to 0.08. Conditional analysis con�rmed the presence of two independent signals with Pconditional=7.9×10-14 and Pconditional=3.7×10-4 for rs452036 and rs223116, respectively.

Table 2 Association analyses results for independent index SNPs from loci with P<5×10-8 in the meta analysis.

Chr† Basepair position (kb)

SNP Corre-lation to index SNP*

Function/Gene

Coded/Non-Coded allele

Allele fre-quency

Effective sample

Effect Estimate

SE‡ 2-sided P

2-sided Pmeta-gc

6q22 122,187 rs9398652 - Intergenic, 400kb from GJA1

A / C 0.10 37,050 -12.6 1.56 7.7x10-16 3.8x10-15

6q22 121,790 rs11154022 0.006 Intergenic, 8kb from GJA1

A / G 0.33 31,676 5.8 1.05 3.5x10-8 7.2x10-8

14q12 22,935 rs452036 - Intronic MYH6

A / G 0.36 34,640 -7.8 1.00 8.1x10-15 3.8x10-14

14q12 22,931 rs365990 0.96 Non-synonymous coding MYH6 (Ala-1101-Val)

G / A 0.37 32,627 -7.7 1.02 5.4x10-14 2.1x10-13

14q12 23,046 rs223116 0.08 Intergenic, nearest to MYH7, NDNG

A / G 0.24 26,899 -7.4 1.30 1.1x10-8 2.5x10-8

12p12 24,662 rs17287293 - Intergenic G / A 0.15 37,988 8.6 1.31 5.7x10-11 1.6x10-10

6q22 118,680 rs281868 - Intronic SLC35F1

G / A 0.50 32,109 -6.3 0.99 1.5x10-10 4.3x10-10

7q22 100,291 rs314370 - Intronic SLC12A9

C / T 0.19 35,170 -7.6 1.21 2.3x10-10 6.1x10-10

7q22 100,324 rs12666989 0.88 Non-synonymous coding UfSp1 (Leu-41-Val)

C / T 0.18 35,750 -7.0 1.21 9.4x10-9 2.1x10-8

11q12 61,327 rs174547 - Intronic FADS1

C / T 0.33 34,907 -6.2 1.01 8.2x10-10 2.1x10-9

1q32 206,195 rs2745967 - Intergenic near CD34

G / A 0.37 34,913 5.4 0.98 3.2x10-8 6.6x10-8

Chromosomal positions and coded alleles are given relative to forward strand of NCBI build 36. Effect sizes (on the millisecond scale) are shown as beta estimates from linear regression models for each additional copy of the coded allele. The effective sample size re-flects the imputation quality-adjusted sample size. Final column shows the P-value from inverse-variance weighted meta-analyses. † Chr = chromosome * CEU HapMap population linkage disequilibrium r2 values to the index SNP‡ SE = standard error

Part 3 Genome-wide association studies on ECG derived traits78

Figure 1 RR interval association results for ~2.5 million imputed autosomal SNPs in 38,991 individuals from 15 cohorts. Results are shown on the -log10(P) scale (Y-axis). �e X-axis depicts chromosomal position. �e gray horizontal line corresponds to the genome-wide signi�cance threshold of P=5×10-8.

For the other �ve loci only a single signal of association met our genome-wide signi�cance threshold, meaning all other genome-wide signi�cant SNPs have an r2>0.1 in HapMap CEU to the most signi�cant SNP at that locus. For these loci the minor allele frequencies of the index SNPs ranged from 15 to 50%, e�ect sizes ranged between 5.4 and 8.6 milliseconds and Pmeta-gc ranged between 2.1×10-9 and 1.6×10-10. (Table 2, Figure 2C to 2H) e CD34 locus lost genome-wide signi�cance upon meta-analytic genomic-control but replicates the association reported by Cho et al21. Of these �ve loci only the index SNP at 7q22 SLC12A9 shows strong correlation with a non-synonymous coding SNP. is coding SNP (rs12666989, r2=0.88 to rs314370 in Hap-Map CEU) results in a Leucine>Valine substitution at amino acid position 41 in the UfSp1 gene product.

3.2 Genome-wide association analysis identifies mutiple loci related to resting heart rate 79

Additionally, an association result that just missed our genome-wide signi�cance threshold (P=5.2×10-8, Pmeta-gc=1.1×10-7) was observed for a non-synonymous coding SNP in CCDC141 at 2q31. �is SNP, rs17362588 (MAF=0.12, 8.3 msec shorter RR interval per A allele), results in an amino acid substitution at position 360 (Tryptophan> Arginine) of the encoded protein.

Evidence for additional causal loci not reaching genome-wide signi�canceWe used polygenic modelling methods to quantify the genetic variance explained and to indi-cate if loci falling short of genome-wide signi�cance are likely to harbour additional variants that in�uence heart rate. �e explained variance of resting heart rate in RS-II (�rst extended Rot-terdam Study cohort; n=1,589) was ~0.7% when the score was calculated based on genome-wide signi�cant signals. Inclusion of 20 independent variants with P<1×10-5 resulted in the maximal proportion of explained variance of 1.6% (Supplementary Figure 2). �ese 20 variants included signals from the 7 genome-wide signi�cant loci and signals from an additional 12 loci, including several loci with genes of potential cardiac relevance (see Supplementary Table 2 for full list).

JE KOMTTE LAAT OPSCHOOL!

GRUMBLL …

SCHOOL!YAK!

ZUCHT!WABENIK

TOCHLELIJK

SO!DA’S AL

FEEL ETER.

LUCAS!

NIET VEEL LATER

JELUNCHBOX

STAAT OP DEKEUKENTAFEL

JAAHAA!

YAK!

GAJE GANG,GLUYPUSH

CNORRR!

DAHAGMA!

DIRECTNA SCHOOLNAAR HUISKOMEN!

DIRECT NA SCHOOLNAAR HUIS KOMEN!

IK HAAT ALLES!IK HAAT DE HELE

WERELD!

IK HAATHET OM LELIJK

TE ZIJN!

HOI LUCAS.IK KWAM JENET HALEN

4

Anders 2.indd 4 20-08-2010 15:40:06

5

Anders 2.indd 5 20-08-2010 15:40:15

Standards JackpotControllers

10 11Soepen

SoepenGeurige soep is ’n lekker begin van het diner, maar smaakt ook tussendoor of als complete maaltijd.

De basis van elke soep, maar ook van elke saus, is bouillon. Handig in het gebruik – en tegenwoordig van uitstekende kwaliteit – zijn bouillontabletten, pakjes, diepgevroren of blikken soep, maar wilt u iets speciaals, maak dan zelf bouillon of soep. En echt, het kost veel minder tijd dan u denkt. Als de ingrediënten eenmaal in de pan zitten, hebt u er verder geen omkijken meer naar.Kijkt u maar eens in de keuken van een restaurant: de bouillon staat de hele dag op het fornuis zachtjes te trekken, wordt op het laatst gezeefd, eventueel geklaard en zo nodig ingekookt en niemand let er echt op. Terwijl u ’s avonds in de kamer televisie kijkt, wordt de bouillon in de keuken bereid.

Hoofdstuk 1

16

Bietensoep

Breng de bouillon aan de kook met de bietjes, wortels en uien. Laat de groen-ten 5 minuten zachtjes koken en voeg er dan de kool aan toe. Breng de soep opnieuw aan de kook en laat alle groenten in circa 20 minuten zachtjes gaar koken. Breng de soep op smaak met zout, peper en citroensap. Schep aan tafel een flinke lepel zure room in het midden van elk bord en schep de soep erover.

Per persoon ca. 7 g eiwit, 6 g vet, 24 g koolhydraten = 760 kJ (180 kcal)

Variatie■ Geef er in boter lichtbruin gebakken en in driehoekjes gesneden witbrood

zonder korst bij.

Bloemkoolsoep

Breng de bouillon aan de kook. Laat de bloemkool en aardappel in circa 20 minuten in de bouillon gaar koken. Pureer de soep met een staafmixer, keu-kenmachine of roerzeef. Roer de melk door de soep, gebruik eventueel nog wat meer als de soep te dik is. Laat de soep nog even koken en breng op smaak met zout, peper en kerriepoeder.

Per persoon ca. 4 g eiwit, 3 g vet, 10 g koolhydraten = 330 kJ (80 kcal)

¾ liter bouillon (blz. 18)300 g gekookte bietjes, in blokjes2 winterwortels, in blokjes2 grote uien, in blokjes

500 g witte kool, gesnedenzout, pepercitroensap1/8 liter zure room

¾ liter bouillon (blz. 18)½ bloemkool, in roosjes1 grote aardappel, geschild, in blokjes

¼ liter melkzout, peperkerriepoeder

17Soepen

Variatie■ Laat de kerriepoeder weg. Voeg de laatste 2-3 minuten 2 ontvelde, in

stukken gesneden tomaten, 1 theelepel gedroogd basilicum en 12 klein-gesneden olijven zonder pit toe aan de soep. Garneer de soep met vers basilicum of bieslook.

Tip: Bloemkoolsoep kan ook worden gemaakt van de over- gebleven stronk en wat restanten van een gekookte bloemkool en het kooknat, plus overgebleven gekookte aardappel.

Bouillabaisse

Laat de vis fileren, maar vraag de koppen en graten mee. Trek een visbouillon van de koppen en graten volgens het basisrecept (blz. 38) en laat de sinaasap-pelschil, de kruiden en de wijn meetrekken. Zeef de bouillon. Verhit de olie in een grote pan en fruit hierin venkel, ui en knoflook tot ze zacht zijn.Voeg de tomaten en eventueel het vocht uit het blik, het laurierblad en de saffraan toe. Schenk de hete bouillon erbij, leg het deksel op de pan en laat alles circa 5 minuten zachtjes koken.Leg de stukken vis in de pan en laat ze circa 10-15 minuten in de bouillon meekoken. Breng de soep op smaak met zout en peper. Verdeel de stukken vis over vier borden en schep de bouillon er aan tafel bij.Serveer de bouillabaisse met rouille (zie blz. 70) en geef hierbij sneden geroosterd stokbrood.

Per persoon ca. 56 g eiwit, 18 g vet, 5 g koolhydraten = 1705 kJ (410 kcal)

2 kg verschillende soorten versevis (bijvoorbeeld poon, zeeduivel, kabeljauw, zeebaars)schil van 1 sinaasappel2 tl Provençaalse kruiden2 dl witte wijn4 el olijfolie1 venkelknol, gesnipperd

1 ui, gesnipperd2 teentjes knoflook, uitgeperst4 tomaten, ontveld, in stukken (of 1 klein blik tomaten)1 laurierbladenkele draadjes saffraanzout, peper

in het wild...Stripmakers gevangen door Erwin Suvaal

Erwin Suvaal is illustrator, grafisch vorm-

gever, stripmaker en fotograaf. Hij publi-

ceerde met scenarist Willem Ritstier de

strip ‘Lucas’, het eerste deel uit de serie

‘Anders’. Sinds enige jaren fotografeert

hij stripmakers op festivals en beurzen.

De portretten die Erwin Suvaal maakte

van onder meer Dick Matena, Hanco

Kolk, Peter de Wit, Martin Lodewijk,

Gerard Leever en Barbara Stok, vindt u in

dit fotoboekje.

in h

et w

ild...

Stripm

akers g

evan

gen d

oor Erw

in Su

vaal

12

Mark Retera (Dirkjan)

4 5

Martin Lodewijk (Agent 327)

Tijdschriften

• Sanoma Tijdschriften (Margriet specials, Knipmode specials)

• Telegraaf Tijdschriftengroep (Restyling Elegance)

Als muren konden spreken...

...dan zouden ze kiezen voor opvallend behang. Voor iedereen die wel wat aandurft in huis: met een sprekend behang en de juiste meubels creëer je zo een totaal nieuwe look.

styl

ing

: sun

na b

ijl. f

oto

gra

fie: m

arcv

anp

raag

.co

m

Klassiekv.l.n.r.: Behang ‘Tara W5605/05’ € 66 p.rol. (Osborne & Little/De Ru behangspeciaalzaak), zijden stof ‘Farnese’ op rugleuning van antieke medaillonstoel (pri-vébezit), zijden stof ‘Antoinette’ op zitting (Designers Guild) beide € 152 p.m., vaasje € 2 (Juttersdok), console € 15 (Noordermarkt) geschilderd in de kleur ‘Feest’ (Flexa) p. liter € 25,95 (Praxis).

Behang ‘Voca Design 5149’ € 34,95 p.rol (De Ru be-hangspeciaalzaak), ‘Wiggle

Side Chair’ met zitting van golf-karton en rand van harde vezel-plaat, ontwerp van Frank Gehry uit 1972 € 650 (Vitra), hanglamp ‘Perla’ € 74,95 (Woonfabriek).

‚Behang ‘Damast Paisley CR/BE 7196-0 S’ € 23,99 p.rol (Praxis), stoel ‘Kim’ € 130 (Woonfabriek), gestreept kussen ‘Kobana stri-pe’ € 108 p.m. (Nina Campbell/Wilhelmine van Aerssen), zijden kussen ‘Kediri silk’ € 103 p.m. parelmoeren knopen € 72 p.m. (Osborne & Little/Wilhelmine van Aerssen).

00

sp

ecia

l

00

sp

ecia

l

2

Illustraties

• Strips

• Cartoons

• Infographics

• Technische illustraties

www.ApplusRTD.comGroupHSQE@applusrtd.com

Speak�Up!Don't�just�look�the�other�way

We�all�need�a�friendly�reminder�sometimesWouldn't�you�want�to�be�reminded�before�it�is�too�late?

�

Canyou maintain

your three points ofcontact while carrying

your toolbox?

Jouw�bijdrage�wordt�zeer�gewaardeerd!Klantgerichtheid

ACE

Klantgerichte�Med

ewerker

Mijn�Doel:�Werk�direc

t�goed�en�op�tijd�ui

t�te�voeren

Proactive�Houding�

(Attitude)

(Commitment)

Ik�sta�voor�Kwalite

it

Efficiënte�uitvoering

�

www.ApplusRTD.comGroupHSQE@applusrtd.com