Portada Gastr astraV1 N5 - Gastroenterology · 2014-02-07 · Dr. José Ramón Nogueira de Rojas...

Tratamiento de la Esofagitis Eosinofílica: ¿Dieta, Medicamentos o Dilatación?

Origen Celular del Esófago de Barrett: Controversia e Implicacioneserapéuticas

La Dieta de Eliminación Trata de Manera Eficaz la Esofagitis Eosinofílicaen los Adultos; la Reintroducción del Alimento Identificalos Factores Causales

Artículos destacados

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Volumen 1 Número 5 . Septiembre-Octubre 2012

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GastroenterologyEDITORIAL3 Tratamiento de la esofagitis eosinofílica:

¿dieta, medicamentos o dilatación? Alex Straumann

AGA6 Diagnóstico y manejo de la enfermedad he-

pática grasa no alcohólica: guías de práctica de la American Gastroenterological Association, la American Association for the Study of Liver Di-seases y el American College of Gastroenterology

Naga Chalasani, Zobair Younossi, Joel E. Lavine, Anna Mae Diehl, Elizabeth M. Brunt, Kenneth Cusi, Michael Charlton y Arun J. Sanyal

IMAGEN Y TECNOLOGÍA AVANZADA24 Origen celular del esófago de Barrett:

controversia e implicaciones terapéuticas Wa Xian, Khek Yu Ho, Christopher P. Crum y Frank Mckeon

CLÍNICA TRACTO ALIMENTARIO31 La dieta de eliminación trata de manera efi-

caz la esofagitis eosinofílica en los adultos;

la reintroducción del alimento identifica los factores causales

Nirmala Gonsalvez, Guang-Yu Yang, Bethany Doerfler, Sally Ritz, Anne M. Ditto e Ikuo Hirano

41 Eficacia del tratamiento concomitante con levofloxacino durante cinco días para la erradicación de la infección por Helicobacter pylori Alessandro Federico, Gerardo Nardone, Antonietta G. Gravina, Maria Rosaria Iovene, Agnese Miranda, Debora Compare, Paola A. Pilloni, Alba Rocco, Luigi Ricciardiello, Ii Riccardo Marmo, Carmelina Loguercio, y Marco Romano

49 Abatacept para enfermedad de Crohn y coli-tis ulcerosa

William J. Sandborn, Jean–Frederic Colombel, Bruce E. Sands, Ii, Paul Rutgeerts, Stephan R. Targan, Remo Panaccione, Brian Bressler, Karl Geboes, Ii Ii Stefan Schreiber, Richard Aranda, Sheila Gujrathi, Allison Luo, Yun Peng, Luisa Salter–Cid, Y Stephen B. Hanauer

AUTOEVALUACIÓN61 Instructivo y cuestionario

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Edición MexicanaComité EditorialDr. Arturo Ballesteros AmozurrutiaDr. Enrique Wolpert Barraza (Coordinador)Dr. Francisco Javier Bosques PadillaDr. Luis Federico Uscanga DomínguezDr. José Ramón Nogueira de RojasDr. Juan Miguel Abdo Francis Editor AsociadoDr. Óscar T. Teramoto MatsubaraTraducción Dr. Jorge Ramírez PeredoCuidado de la edición Lic. Cristina Segura FloresFormación DCG. Marco A. M. Nava

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Gastroenterology® (ISSN 0016-5085). Marca Registrada. Año 1 No. 5. Fecha de publicación: Septiembre-octubre 2012. Revista bimestral, editada y publicada porIntersistemas, S.A. de C.V. Toda correspondencia deberá dirigirse a Aguiar y Seijas No. 75, C.P. 11000. Col. Lomas de Chapultepec, México, D.F. Tel. (5255) 5520-20-73; Fax (5255) 5540-37-64. Correo electrónico: [email protected]; Editor responsable: Pedro Vera Cervera, miembro de la Cámara Nacio-nal de la Industria Editorial Mexicana. Número de Certificado de Reserva de derechos al uso exclusivo del título Gastroenterology®: 04-2012-022312162900-102, ante el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título y contenido: En trámite ante la Comisión Calificadora de Publicaciones y revistas ilustradas. Distribuidor exclusivo en México: Intersistemas, S.A. de C.V. Esta publicación consta de un tiro de 5 000 ejemplares e impresa en: Impresiones Editoria-les FT ubicada en Calle 31 de julio de 1859, Col. Leyes de Reforma, México, D.F. INTERSISTEMAS, S.A. DE C.V. investiga sobre la seriedad de sus anunciantes, pero no se responsabiliza por la calidad o los beneficios de los productos o servicios de los mismos. Prohibida su reproducción parcial o total.

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Volumen 1

No. 5

Septiembre - octubre 2012

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Online EditorJohn F. Kuemmerle Medical College of Virginia Campus Virginia Commonwealth University

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Gastroenterology

Editorial

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La esofagitis eosinofílica (EEo) es una enfermedad infla-matoria crónica del esófago mediada inmunológica-

mente, caracterizada en la clínica por síntomas de disfun-ción esofágica, y por histología por una inflamación debida a infiltración eosinofílica.1,2 En la actualidad la EEo afecta aun individuo por cada 2 500 habitantes en Estados Unidos y Europa.3,4 Es importante notar que la EEo afecta, con una fuerte predilección por género, confirmada de manera con-cordante en estudios clínicos, epidemiológicos, endoscópi-cos e histológicos, que demuestran que entre 70 y 80% de todos los casos diagnosticados son hombres.1,2

¿Medicar o masticar?Los pacientes adultos a menudo enfrentan dificultades para la deglución durante años y no buscan atención médi-ca hasta que presentan impactación de alimento que requie-re intervención endoscópica de urgencia.5 Sin embargo, hay por lo menos tres buenas razones para tratar a los pacientes con EEo clínica e histológicamente activa antes de que esta complicación de riesgo ocurra: primero, mejorar la calidad de vida, porque la disfagia, con su riesgo de impactación del alimento, tiene un impacto negativo en la vida diaria del paciente;6 segundo, para reducir el riesgo de daño esofágico grave al prevenir las impactaciones de alimentos, un inci-dente que se presenta casi de manera exclusiva en la EEo no tratada;5 y tercero, para prevenir el daño y la disfunción esofágica causados por la remodelación del tejido debida a la inflamación eosinofílica si no es controlada.7-9

Opciones terapéuticas actuales: las 3 DActualmente las modalidades de tratamiento de la EEo in-cluyen las 3 D: dilatación, drogas o medicamentos y dieta. La dilatación fue utilizada por los gastroenterólogos para la “disfagia de origen desconocido” en adultos incluso an-tes que se reconociera la EEo como una entidad diferente por Attwood y colaboradores en 1992.10 Desde entonces es claro que la dilatación mejora los síntomas, pero no influ-ye en el proceso inflamatorio subyacente y en la actualidad esta opción se considera un tratamiento de segunda línea cuando fallan los medicamentos o la dieta para controlar la enfermedad.11 Respecto a los medicamentos, son exclu-sivamente los corticoesteroides sistémicos12,13 y tópicos12-14 que han comprobado su eficacia para resolver los síntomas y signos de la EEo. Una comparación de la aplicación de los corticoesterides tópicos con los sistémicos mostró que, en cuanto a eficacia, no hay diferencia significativa entre los dos.13 Sin embargo, los esteroides tópicos tienen mucho menos efectos secundarios13 y por lo tanto se recomiendan como medicamentos de primera línea.2 Desafortunadamen-

te, cuando los corticoesteroides tópicos o sistémicos se sus-penden, la enfermedad generalmente reaparece nuevamente, con reportes que citan recurrencias en tres meses.13,17 Las die-tas fueron utilizadas primero por los pediatras basados en el supuesto de que la EEo es una nueva manifestación de alergia al alimento.18 Tanto las dietas elementales con formulacio-nes de aminoácidos18 como las basadas en pruebas cutáneas, dietas de eliminación adaptadas de manera individual19 han sido eficaces. Independientemente del estado de sensibili-zación del paciente, la llamada dieta de eliminación de seis alimentos (6-FED, food elimination diets), un concepto empí-rico de evitar los seis alérgenos más comunes de los alimen-tos —leche de vaca, soya, huevo, trigo, cacahuates/nueces, y mariscos/pescados— ha tenido en pacientes pediátricos con EEo resultados comparables a los otros enfoques dietéticos.20

Dieta de eliminación de seis alimentosen la EEo de los adultosEl estudio reportado por Gonsalves y colaboradores21 en este número de GASTROENTEROLOGY es el primer estu-dio clínico que valora la eficacia de la 6-FED en adultos con EEo. Cincuenta pacientes con EEo activa fueron instruidos por un nutriólogo capacitado en dietas de restricción para la alergia. Además de los exámenes endoscópicos e histoló-gicos, se practicó en los pacientes un estudio de alergia basal que incluyó historia y pruebas cutáneas. Los pacientes fue-ron luego tratados durante seis semanas con la 6-FED. Des-pués de alcanzar una remisión, en 20 de estos 50 pacientes se instituyó un proceso controlado y escalonado de reintro-ducción, con seguimiento con endoscopias y biopsias para identificar alimentos precipitantes específicos. El curso de seis semanas de la dieta llevó a una respuesta impresionante observada en la inflamación eosinofílica a través de todo el esófago. Proximalmente, la media máxima de la densidad eosinofílica disminuyó de manera significativa de 34 a 8 eo-sinófilos por campo de gran aumento, y distalmente, de 48 a 13. De forma notable, al final del periodo de dieta, 64% de los pacientes mostró remisión histológica completa con < 5 eosinófilos por campo de gran aumento. De manera parale-la, las puntuaciones de los síntomas disminuyeron en 94% de los pacientes bajo la influencia de la 6-FED, con una dis-minución significativa de la mediana de las puntuaciones de 12 a 3.5, y las anormalidades endoscópicas disminuye-ron también. Durante el proceso de reintroducción, todos los pacientes tuvieron recurrencia clínica, endoscópica e histológica después de la exposición al agente causal, con una mediana del tiempo a la recurrencia de los síntomas de tres días. El trigo (60%) y la leche de vaca (50%) se identifi-caron como los agentes causales principales. Es importante

Tratamiento de la esofagitis eosinofílica: ¿dieta, medicamentos o dilatación?

Editorial, continuación

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que las pruebas cutáneas predijeron únicamente 13% de los agentes causales, y 67% de los pacientes en que se identificó un alimento precipitante con el proceso de reintroducción tuvieron pruebas cutáneas negativas a todos los alimentos.

El mensaje de este estudio es importante por tres razones. Primero, ofrece una modalidad terapéutica nueva para llevar a los adultos con EEo activa a la remisión. Esto es importan-te en el cuidado de los pacientes que responden de manera inadecuada al tratamiento médico o para los que rechazan los corticoesteroides. Segundo, proporciona información nueva de los mecanismos patogénicos de la EEo, demostran-do que la EEo en el adulto es probablemente una enferme-dad inducida por los alimentos, siendo el trigo y la leche los agentes causales principales. Tercero, este estudio indica que la EEo del adulto y la pediátrica tienen patrones de respuesta comparables. Esto agrega un mayor apoyo al argumento de que la EEo del adulto y la pediátrica representan una sola entidad, a pesar de sus diferentes manifestaciones clínicas.

Limitaciones de las dietas de eliminaciónNo obstante, este estudio presenta con claridad varias debi-lidades y limitaciones inherentes a todos los conceptos die-téticos: las dietas no pueden curar la EEo y las remisiones no duran más del tiempo en que se siguen las restricciones dietéticas. Las dietas hipoalergénicas disponibles hoy en día no son factibles como tratamiento a largo plazo cuando se excluye más de un alimento básico. Deterioran de forma sus-tancial la calidad de vida y albergan el riesgo de deficiencias nutricionales. Es importante notar que el enfoque dietético en la EEo no puede compararse con el enfoque en las aler-gias clásicas a los alimentos. En estas últimas, una exclusión dirigida a unos pocos alimentos causales, basada en la deter-minación de un patrón individual de sensibilización, por lo regular proporciona un control confiable de los síntomas. Por último, este estudio muestra que las pruebas cutáneas no identifican al alimento problemático actual, y por lo tanto tienen valor limitado para descubrir los agentes causales.

Direcciones futurasNo obstante, saber que el trigo y la leche de vaca son com-puestos críticos de los alimentos para inducir y sostener una inflamación deletérea en el esófago es un mensaje importan-te. Podría estimular una mayor investigación enfocada en la caracterización ultraestructural y molecular de estas dos cate-gorías de alimentos, con el propósito de desarrollar una dieta de eliminación práctica y razonable, o incluso inmunoterapia.

ALEX STRAUMANNClínica de Esofagitis Eosinofílica y Grupo Suizo de Investigación de la Esofagitis Eosinofílica Departamento de GastroenterologíaHospital de la Universidad de BasileaBasilea, Suiza

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Editorial, continuación

5

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142:1451–1459.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Alex Straumann, MD, Swiss EoE Clinic, Roemerstrasse 7, 4600 Olten, Switzerland. Correo electrónico: [email protected]; fax: 41 62 212 55 64.

Conflictos de interésEl autor declara no tener conflictos de interés.

© 2012 por el AGA Institute0016-5085/$36.00

http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.039

GASTROENTEROLOGY 2012;142:1592–1609

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Preámbulo

Estas recomendaciones están basadas en lo siguiente: 1) una revisión formal y análisis de la literatura mundial

recientemente publicada sobre el tema [búsqueda en Medli-ne hasta junio de 2011]; 2) el Manual para valorar las prácticas de la salud y diseñar las guías de práctica del American College of Physicians;1 3) las políticas de las guías de las tres sociedades que aprobaron este documento; y 4) la experiencia de los autores y revisores independientes respecto a la EHGNA.

Diseñadas para uso por médicos y profesionales de la salud, estas recomendaciones sugieren los enfoques prefe-ridos de los aspectos diagnósticos, terapéuticos y preven-tivos de los cuidados. Están diseñadas para ser flexibles y ajustarse a pacientes de manera individual. Las recomenda-ciones específicas están basadas en evidencias siempre que es posible, y cuando estas evidencias no están disponibles o son inconsistentes, las recomendaciones están basadas en la opinión de consenso de los autores. Para caracterizar mejor la evidencia citada en apoyo de las recomendaciones el Comité de Guías de Práctica de la AASLD ha adoptado la clasificación usada por el grupo de trabajo de los Grados de la Valoración, Desarrollo, y Evaluación de la Recomendación (GRADE, Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation) con modificaciones menores (Cuadro 1).2 La fuerza de las recomendaciones del sistema GRADE se clasifi-ca como fuerte (1) o débil (2). La calidad de la evidencia que apoya las recomendaciones fuertes o débiles está designada por uno de tres niveles: calidad alta (A), moderada (B) o baja (C).2 Estas son guías de practica para los clínicos más que un artículo de revisión, y los lectores interesados pueden referirse a varias revisiones integrales publicadas en fechas recientes.3-8

DefinicionesLa defi nición de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) requiere a) evidencia de esteatosis hepática por imagen o histología y b) sin causas de acumulación secundaria de grasa hepática como el consumo signifi cativo de alcohol, el uso de medicamentos esteatogénicos o

trastornos hereditarios (Cuadro 2). En la mayoría de los pacientes, la EHGNA se asocia con factores metabólicos de riesgo como obesidad, diabetes mellitus y dislipidemia. La EHGNA se caracteriza histológicamente en hígado graso no alcohólico (HGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) (Cuadro 3). El HGNA se defi ne como la presencia de esteatosis hepática sin evidencia de daño hepatocelular en la forma de balonización de los hepatocitos. La EHNA se defi ne como la presencia de esteatosis hepática e infl amación con daño del hepatocito (balonización) con o sin fi brosis.

Incidencia y prevalencia en la población generalLa incidencia de la HEGNA se ha investigado en un número limitado de estudios. Dos estudios japoneses9,10 reportaron una tasa de incidencia de 31 y 86 casos de sospecha de EHGNA por 1 000 años-persona respectivamente, mientras que otro estudio de Inglaterra mostró una tasa de incidencia mucho menor de 29 casos por 100 000 años-persona.11 Se requieren más estudios para comprender mejor la incidencia de la EHGNA en diferentes grupos de edad, etnia y geografía.

La prevalencia de EHGNA definida histológicamente fue de 20 y 51% en dos estudios diferentes que comprendieron donadores vivos potenciales del hígado.12,13 La prevalencia reportada de EHGNA cuando se definió por ultrasonido

*Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianapolis, IN; †Centro de Enfermedades Hepáticas y Departamento de Medicina, Hospital Inova Fairfax, Falls Church; ‡Universidad de Columbia, New York, NY; §Universidad de Duke, Durham, NC; IIUniversidad de Washington, St. Louis, MO; ¶Universidad de Florida, Gainesville, FL; **Clínica Mayo, Rochester, MN; ††Universidad Commonwealth de Virgina, Richmond, VA

NAGA CHALASANI, MD, FACG,* ZOBAIR YOUNOSSI, MD, FACG,† JOEL E. LAVINE, MD, PhD,‡ ANNA MAE DIEHL, MD,§ ELIZABETH M. BRUNT, MD,II KENNETH CUSI, MD,¶ MICHAEL CHARLTON, MD,** y ARUN J. SANYAL, MD††

Diagnóstico y manejo de la enfermedad hepática grasa no alcohólica: guías de práctica de la American Gastroenterological Association, la American Association for the Study of Liver Diseases y el American College of Gastroenterology

AGA

Este artículo es publicado en conjunto en 2012 en Gastroenterology, American Journal of Gastroenterology, and Hepatology.

Abreviaturas: EHGNA, enfermedad hepática grasa no alcohólica; HGNA, hígado graso no alcohólico; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; DM2, diabetes mellitus tipo 2; AST, aspartato aminotransferasa; ALT, alanina

aminotransferasa; HOMA, valoración del modelo homeostático; EAC, estudio aleatorio y controlado; PIVENS, pioglitazona versus vitamina E versus placebo para el tratamiento de pacientes no diabéticos con es-teatohepatitis no alcohólica; TONIC, tratamiento de la enfermedad he-pática grasa no alcohólica en los niños; NAS, puntuación de la EHGNA; CK18, fragmentos de citoqueratina 18; FHA, panel de fibrosis hepática aumentada; TZD, tiazolidinedionas; AUDC, ácido ursodesoxicólico; ANA,

anticuerpos antinucleares; ASMA, anticuerpos antimúsculo liso; US, ultrasonido; TC, tomografía computada; RM, resonancia magnética.

© 2012 por la AGA Institute, American College of Gastroenterology, and American Society for the Study of Liver Diseasehttp://dx.doi.org:10.1053/j.gastro.2012.04.001

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hepático osciló entre 17 y 46% según la población estudia-da.4 En un estudio de casi 400 individuos de mediana edad, la prevalencia de EHGNA definida por ultrasonografía fue de 46% y la prevalencia de EHNA histológicamente confir-mada fue de 12.2%.14 En el Dallas Heart Study, cuando se va-loró por espectroscopia de RM, la prevalencia de EHGNAen la población general fue de 31%.15 La prevalencia de sos-pecha de EHGNA cuando se estimó mediante las amino-transferasas solas sin imagen ni histología osciló entre 7 y 11%, pero las aminotransferasas pueden ser normales en individuos con EHGNA.4 En resumen, los estimados de la prevalencia mundial de EHGNA oscilan entre 6.3 y 33% con una mediana de 20% en la población general, basada en di-versos métodos de valoración.5 Por otro lado, la prevalencia estimada de EHNA es más baja, pues oscila entre 3 y 5%.4 La prevalencia de cirrosis causada por EHNA en la población general se desconoce.

Prevalencia de EHGNA en grupos de alto riesgo (Cuadro 4)La obesidad es un factor de riesgo frecuente y bien documentado de EHGNA. Tanto el IMC excesivo como la obesidad visceral son factores de riesgo reconocidos de EHGNA. En pacientes con obesidad grave en que se practica cirugía bariátrica, la prevalencia de EHGNA puede exceder de 90%, y hasta 5% de los pacientes puede presentar cirrosis no sospechada.4,16-20 Existe una prevalencia muy alta de EHGNA en individuos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).4 Un estudio ultrasonográfi co de pacientes con DM2 mostró una prevalencia de 69% de EHGNA.21 En otro estudio, 127 de 204 pacientes diabéticos presentaron infi ltración hepática en el ultrasonido, y 87% de los pacientes con infi ltración grasa que aceptaron la biopsia

tuvo confi rmación histológica de EHGNA.22 Los niveles séricos elevados de triglicéridos y los niveles séricos bajos de HDL son muy frecuentes en pacientes con EHGNA. La prevalencia de EHGNA en individuos con dislipidemia que asisten a clínicas de lípidos se estimó en 50%.23

La edad, el género y la etnia se asocian también con la pre-valencia diferencial de la EHGNA.4 Diversos estudios han mostrado que la prevalencia de EHGNA aumenta con la edad.24-38 La probabilidad de progresión de la enfermedad a fibrosis avanzada o la mortalidad aumentan en los pacientes de edad avanzada con EHGNA.29-31 Muchos estudios recientes han reportado que el género masculino es un factor de riesgo de enfermedad hepática grasa.4 Por ejemplo, en un estudio de 26 527 individuos en el que se realizaron exámenes médicos, la prevalencia de EHGNA fue de 31% en hombres y 16% en mujeres.32 En comparación con caucásicos no hispanos, los individuos hispanos tienen una prevalencia mucho mayor y los negros no hispanos tienen una prevalencia significativa-mente menor de EHGNA.15,33-35 La prevalencia de EHGNA en poblaciones de indios americanos y nativos de Alaska parece menor, pues oscila entre 0.6 y 2.2%, aunque es probable que la falta de definición histológica se subestime.36,37

Hay datos que sugieren que el hipotiroidismo, el hipo-pituitarismo, el hipogonadismo, la apnea del sueño y el síndrome de ovarios poliquísticos, sin tomar en cuenta la obesidad, son factores de riesgo importantes de la presencia de EHGNA (Cuadro 4).3

Historia naturalLa evolución de los cambios histológicos hepáticos en pa-cientes con HGNA y EHNA se ha investigado en varios estudios, pero por lo regular incluyeron números pequeños de pacientes, y tuvieron una duración relativamente mo-desta de seguimiento.4,7 Sin embargo, se suele estar de acuerdo en que los pacientes con esteatosis simple tienen una progresión histológica muy lenta, si es que la tienen, mientras que los pacientes con EHNA pueden tener una progresión histológica al estado cirrótico de la enfermedad.4,7

Cuadro 1. Grados de Valoración, Desarrollo y Evaluaciónde la Recomendación (GRADE)

Criterios

Fuerza de la recomendación

Fuerte [1] Los factores que influyen en la fortale-za de la recomendación abarcan la calidad de la prueba, los resultados importantes supuestos para el paciente y el costo

Débil [2] Variabilidad en las preferencias y valo-res o mayor incertidumbre. Se hace la recomendación con menos certeza, mayor costo o consumo de recursos.

Calidad de prueba

Alta [A] Es poco probable que la investigación adicional cambie la confianza en el cálculo del efecto clínico.

Moderada [B] La investigación adicional puede cam-biar la confianza en el cálculo del efecto clínico.

Baja [C] Es muy probable que la investigación adicional tenga impacto sobre la con-fianza en el cálculo del efecto clínico.

Cuadro 2. Causas frecuentes de esteatosis hepática secundaria

Esteatosis macrovesicular• Consumo excesivo de alcohol• Hepatitis C (genotipo 3)• Enfermedad de Wilson• Lipodistrofia• Inanición• Nutrición parenteral• Abetalipoproteinemia• Medicamentos (p. ej., amiodarona, metotrexato, tamoxife-

no, corticoesteroides)

Esteatosis microvesicular• Síndrome de Reye• Medicamentos (valproato, fármacos antirretrovirales)• Hígado graso agudo del embarazo• Síndrome de HELLP• Errores congénitos del metabolismo (p. ej., deficiencia de

LCAT, enfermedad de almacenamiento de ésteres de coles-terol, enfermedad de Wolman)

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Los resultados a largo plazo de los pacientes con EHG-NA y EHNA se han reportados en varios estudios.31,38-45 Su discusión detallada está más allá del alcance de estas guías, pero puede resumirse en la forma siguiente: a) los pacientes con EHGNA tienen mortalidad global aumentada en com-paración con poblaciones controles pareadas, b) la causa más frecuente de muerte en pacientes con EHGNA, HGNA y EHNA es por enfermedad cardiovascular, y c) los pacien-tes con EHNA (pero sin HGNA) tienen tasas de mortalidad relacionadas con el hígado aumentadas.

Otra pieza de evidencia indirecta que apoya la naturalezaprogresiva de la EHNA son las características de la cirrosis criptogénica que está estrechamente relacionada con la EHG-NA.46,47 Los pacientes con cirrosis criptogénica tienen pre-valencia desproporcionadamente elevada de factores meta-bólicos de riesgo (DM2, obesidad, síndrome metabólico), típica de los pacientes con EHGNA, sus biopsias hepáticas muestran con frecuencia una o más características de EHNA, y los estudios han mostrado la pérdida de características his-tológicas de EHNA con el desarrollo de cirrosis.4,7,46,47

Los pacientes con EHGNA tienen riesgo aumentado de HCC, pero este riesgo tal vez esté limitado a aquéllos con fi-

brosis avanzada y cirrosis.48-53 Varios estudios investigaron la historia natural de la cirrosis en la EHNA en compara-ción con pacientes con cirrosis por hepatitis C.54-57 Un estu-dio prospectivo grande con sede en EU observó una menor tasa de descompensación y mortalidad en pacientes con ci-rrosis en la EHNA comparados con sujetos con cirrosis por hepatitis C. Sin embargo, un estudio internacional más re-ciente56 de 247 pacientes con EHGNA, fibrosis avanzada y cirrosis seguidos de una media de 85.6 ± 54.5 meses que mostró una supervivencia global a 10 años de 81.5% que no fue diferente de los pacientes con hepatitis C y cirrosis. Es importante notar que ambos estudios muestran que los pacientes con EHNA y cirrosis tienen riesgo mucho menor de HCC que los pacientes con cirrosis y hepatitis C.55,56

Consumo de alcohol y definición de EHGNAPor defi nición la EHGNA indica la ausencia de cualquier evidencia de consumo actual o reciente de cantidades signi-fi cativas de alcohol. Sin embargo, la defi nición precisa del consumo signifi cativo de alcohol en pacientes con sospecha de EHGNA es incierta. Una reunión de consenso reciente58 concluyó que, con propósitos de elegibilidad de candidatos para estudios clínicos de EHNA, el consumo signifi cativo de alcohol se defi ne como 21 bebidas por semana en hombres y 14 en mujeres en un periodo de dos años antes de la histo-logía hepática basal. Además, este grupo recomendó que se deben usar cuestionarios validados para cuantifi car el consu-mo de alcohol en el contexto de los estudios clínicos. La defi nición de consumo de alcohol signifi cativo en la literatura publicada de EHGNA ha sido inconsistente y ha oscilado en-tre 1 bebida alcohólica (10 gramos de alcohol por unidad de bebida) al día a 40 gramos al día, y los estudios publicados no siempre han usado las defi niciones específi cas del género.59 Si los detalles del consumo de alcohol autorreportado no son consistentes con la sospecha clínica cuando se valora unpaciente con sospecha de EHGNA, debe considerarse la con-fi rmación con un miembro de la familia o un amigo cercano.

Recomendación

1. El consumo de alcohol actual o reciente 21 bebidas en pro-medio por semana en hombres y 14 bebidas en promedio por semana en mujeres es una definición razonable del consumo sig-

Cuadro 3. Enfermedad hepática grasa no alcohólica y definiciones relacionadas

Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

Abarca todo el espectro de la enfermedad hepática grasa en individuos sin consumo significativo de alcohol, que va desde el hígado graso hasta la esteatohepatitis y la cirrosis

Hígado graso no alcohólico (HGNA)

Presencia de esteatosis hepática pero sin pruebas de lesión hepatocelular en forma de hepatocitos glo-bulares o sin prueba de fibrosis. El riesgo de avance a la cirrosis e insuficiencia hepática es mínimo

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Presencia de esteatosis hepática e inflamación con lesión de hepatocitos (globular) con o sin fibrosis. Esto puede avanzar a la cirrosis, la cirrosis por EHNA, insuficiencia hepática y, rara vez, el cáncer de hígado

Cirrosis por EHNA Presencia de cirrosis con pruebas histológicas actuales o previas de esteatosis o esteatohepatitis

Cirrosis criptogénica Presencia de cirrosis sin causa obvia. Los pacientes con cirrosis criptogénica están intensamente car-gados de factores de riesgo metabólicos, como la obesidad y el síndrome metabólico

Calificación de la actividad de EHGNA (NAS)

Una combinación no sopesada de esteatosis, inflamación y calificaciones de deformación globular. Es un recurso útil para medir los cambios en la histología de hígado en pacientes con EHGNA en los estudios clínicos

Cuadro 4. Factores de riesgo relacionados con EHGNA

Trastornos con asociación establecida

Trastornos con asociación emergente*

Obesidad Síndrome de ovarios poliquísticos

Diabetes mellitus tipo 2 Hipotiroidismo

Dislipidemia Apnea obstructiva del sueño

Síndrome metabólico** HipopituitarismoHipogonadismoResección pancreaticoduodenal

*Pocos estudios sugieren que las personas con diabetes tipo 1 tienen mayor prevalencia de esteatosis hepática basada en imá-genes del hígado, pero no está limitada la evidencia histológica.

**La definición clínica del Panel de Tratamiento de Adultos III del sín-drome metabólico requiere la presencia de tres o más de las siguientes características: 1) cintura superior a 102 cm de circunferencia en los hombres o mayor a 88 cm en las mujeres, 2) nivel de triglicéridos de 150 mg/dL o más, 3) lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol menor de 40 mg/dL en hombres y menor de 50 mg/dL en mujeres, 4) presión arterial sistólica de 130 mm Hg o presión diastólica mayor de 85 mm Hg, y 5) glucosa plasmática en ayunas 110mg/dL o mayor.198


nificativo de alcohol cuando se valoran pacientes con sospecha de EHGNA en la práctica clínica. (Fuerza – 2, Calidad – C)

Evaluación de la esteatosis hepática descubierta de manera incidentalAlgunos pacientes en que se practica imagen torácica y abdominal por razones diferentes a síntomas, signos o bio-química hepática pueden mostrar esteatosis hepática no sospechada. Aun cuando este fenómeno no es raro en la práctica clínica, los estudios todavía no han examinado de manera sistemática las características o la historia natural de la EHGNA en esta población de pacientes.

Recomendaciones2. Cuando los pacientes con esteatosis hepática no sospechada que

se detectan por imagen tienen síntomas o signos atribuibles a enfermedad hepática o tienen bioquímica hepática anormal, deben ser valorados como si tuvieran sospecha de EHGNA y deben estudiarse en consecuencia. (Fuerza – 1, Evidencia – A)

3. En pacientes con esteatosis hepática no sospechada detectada por imagen que no tienen síntomas o signos relacionados con el hígado y tienen bioquímica hepática normal, es razonable valorar los factores metabólicos de riesgo (p. ej., obesidad, in-tolerancia a la glucosa, dislipidemia) y las causas alternativas de esteatosis hepática como consumo significativo de alcohol o medicamentos. (Fuerza – 1, Evidencia – A)

4. En pacientes con esteatosis hepática no sospechada detectada por imagen que son asintomáticos y tienen bioquímica hepá-tica normal no se puede recomendar una biopsia hepática. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

Escrutinio en las clínicas de atención primaria, diabetes y obesidadPuede argumentarse que debería haber un escrutinio sis-temático de EHGNA, por lo menos en los individuos con más alto riesgo que asisten a clínicas de diabetes y obesidad. Sin embargo, en la actualidad hay brechas signifi cativas en nuestros conocimientos respecto al diagnóstico, la historia natural y el tratamiento de la EHGNA. Como la bioquímica hepática puede estar dentro de límites normales en pacien-tes con EHGNA y EHNA, puede no ser tan sensible pa-ra servir como prueba de escrutinio, mientras que el ultra-sonido hepático es potencialmente más sensible, pero es costoso y engorroso como prueba de escrutinio.

Recomendación

5. El escrutinio de EHGNA en adultos que asisten a clínicas de atención primaria o grupos de alto riesgo que asisten a clínicas de diabetes u obesidad no se recomienda en la actualidad de-bido a la incertidumbre que rodea a las pruebas diagnósticas y a las opciones de tratamiento, así como a la falta de conoci-mientos relacionados con los beneficios a largo plazo y el costo-beneficio del escrutinio. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

Escrutinio de los miembros de la familiaLa experiencia anecdótica y algunos estudios publicados su-gieren agrupación familiar y herencia de la EHGNA,60-63 pero

no hay estudios concluyentes. En un estudio retrospectivo de cohorte, Willner y colaboradores encontraron que 18% de pacientes con EHNA tiene un pariente de primer grado afectado en forma similar.61 Un estudio pequeño de agregación familiar encontró que los pacientes con EHGNA tienen un número mucho mayor de parientes de primer gra-do con cirrosis y tendencia hacia agrupación familiar deEHGNA o cirrosis criptogénica que controles sanos pa-reados.62 En otro estudio de agregación familiar63 de niños consobrepeso con y sin EHGNA, después de ajustar la edad, el género, la raza y el IMC, la herencia de la fracción con grasa hepática determinada por RM fue de 0.386, y el hígado graso estuvo presente en 18% de los miembros de la familia de niños con EGHNA a pesar de ALT normal y sin obesidad.

Recomendación

6. El escrutinio sistemático de EHGNA en los miembros de la familia no se recomienda en la actualidad. (Fuerza -1, Evidencia – B)

Evaluación inicialEl diagnóstico de EHGNA requiere a) esteatosis hepática en la imagen o histología, b) sin consumo signifi cativo de alcohol, c) sin etiologías responsables de la esteatosis hepática, y d) sin causas coexistentes de enfermedad hepática crónica.

Las causas alternativas frecuentes de esteatosis hepática son consumo significativo de alcohol, hepatitis C, medicamentos, nutrición parenteral, enfermedad de Wilson y desnutrición grave (Cuadro 2). Cuando se valora un paciente con sospecha de EHGNA, es importante excluir etiologías coexistentes de en-fermedad hepática crónica, incluyendo hemocromatosis, enfermedad hepática autoinmune, hepatitis viral crónica y en-fermedad de Wilson.3 Los niveles séricos ligeramente elevados de ferritina son frecuentes en pacientes con EHNA y no nece-sariamente indican depósitos de hierro aumentados.3,64 La ele-vación de ferritina y de la saturación de transferrina en pacien-tes con sospecha de EHGNA debe llevar a practicar pruebas genéticas de hemocromatosis. Las mutaciones en el gen HFE ocurren con frecuencia variable en pacientes con EHGNA y su significado clínico no es claro.64 Se debe considerar una biop-sia hepática para valorar la concentración hepática de hierro y excluir tanto daño hepático significativo como fibrosis en un paciente con sospecha de EHGNA con ferritina sérica elevada y una mutación homocigota o heterocigota compuesta C282Y en el gen HFE.65 Los autoanticuerpos séricos elevados son frecuentes en pacientes con EHGNA y por lo regular se con-sideran un epifenómeno.3 En un estudio grande publicado en fecha reciente por la Red de Investigación Clínica de la EHNA, los autoanticuerpos séricos positivos, definidos como ANA 1:160 o ASMA 1:40 estuvieron presentes en 21% de los pa-cientes con EHGNA bien fenotipificada y no se asociaron con características histológicas más avanzadas.66

Recomendaciones7. Cuando se valora un paciente con sospecha de EHGNA, es esen-

cial excluir etiologías que compiten por la esteatosis, y enfermedad hepática crónica común coexistente. (Fuerza – 1, Evidencia - A)


8. La elevación sérica persistente de ferritina y de saturación de hierro, en especial en el contexto de mutaciones homocigotas o heterocigotas C282Y HFE pueden justificar una biopsia hepá-tica. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

9. Los títulos elevados de autoanticuerpos en asociación con otras características sugestivas de enfermedad hepática autoinmune (aminotransferasas muy elevadas, globulina elevada) deben motivar un estudio más completo de hepatopatía autoinmune. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

Valoración no invasiva de la esteatohepatitis y de la fibrosis avanzada en la EHGNALa historia natural de EHGNA está bastante dicotomizada –el HGNA suele ser benigna mientras que la EHNA puede progresar a cirrosis, insufi ciencia hepática y cáncer hepático. El dogma existente asienta que la biopsia hepática es el enfoque más confi able para identifi car la presencia de estea-tohepatitis y fi brosis en pacientes con EHGNA, pero por lo general se reconoce que la biopsia está limitada por el costo, el error de muestreo, y la morbilidad y mortalidad relacionadas con el procedimiento. Los niveles séricos deaminotransferasas y los estudios de imagen como el ultra-sonido, la TC y la RM no valoran de manera confi able la esteatohepatitis y la fi brosis en pacientes con EHGNA. Por lo tanto, ha habido un interés signifi cativo en desarrollar reglas útiles de predicción y biomarcadores no invasivos pa-ra identifi car la esteatohepatitis en pacientes con EHGNA,7 pero su discusión detallada está más allá del alcance de estas guías de práctica.

La presencia del síndrome metabólico es un fuerte pre-dictor de la presencia de esteatohepatitis en pacientes con EHGNA3,7,67-69 y puede utilizarse para identificar mejor a los pacientes con pruebas de función hepática persistentemen-te anormales que se beneficiarían diagnóstica y pronóstica-mente con una biopsia hepática.

Ha habido un intenso interés en los métodos no invasivos para identificar la fibrosis avanzada en pacientes con EHG-NA;7 estos incluyen la Puntuación de Fibrosis de la EHGNA,70 el panel de Fibrosis Hepática Aumentada (FHA),70 y la elasto-grafía de transición. La Puntuación de Fibrosis de la EHGNAse basa en seis variables fácilmente disponibles (edad, IMC, hiperglucemia, cuenta de plaquetas, albúmina, índice AST/ALT) y se calcula con la fórmula publicada (http://nafldscore.com). En un metaanálisis de 13 estudios con 3 064 pacien-tes,7 la Puntuación de Fibrosis de la EHGNA tiene AUROC de 0.85 para predecir fibrosis avanzada (es decir, fibrosis en puentes o cirrosis) y una puntuación –1.455 tuvo una sensi-bilidad de 90% y una especificidad de 60% para excluir fibro-sis avanzada, mientras que una puntuación 0.676 tuvo una sensibilidad de 67% y una especificidad de 97% para identifi-car la presencia de fibrosis avanzada. El panel FHA consiste en niveles plasmáticos de tres proteínas de recambio de la ma-triz (ácido hialurónico, TIMP-1, y PIIINP) y tuvo un AUROCde 0.90 con 80% de sensibilidad y 90% de especificidad para detectar fibrosis avanzada.71

Los niveles circulantes de fragmentos de citoqueratina 18 (CK18) se han investigado de manera extensa como nuevos

biomarcadores de la presencia de esteatohepatitis en pa-cientes con EHGNA.7,72 Wieckowski y colaboradores, deter-minaron los fragmentos de CK18 en el plasma de 44 pacien-tes consecutivos con sospecha de EHGNA al tiempo de la biopsia hepática, y correlacionaron los hallazgos con los da-tos de inmunohistoquímica hepática.72 Los fragmentos de CK18 en el plasma aumentaron de manera marcada en los pacientes con HGNA en comparación con los pacientes con esteatosis simple o biopsias normales (mediana 765.7 U/L versus 202.4 U/L o 215.5 U/L, respectivamente; P .001), y predijeron HGNA de manera independiente (RM 1.95; IC 95% 1.18 a 3.22 por cada 50 U/L de aumento). Esta observa-ción fue reproducida en varios estudios subsecuentes y un metaanálisis reciente estimó que los niveles de CK18 en el plasma tienen una sensibilidad de 78%, una especificidad de 87%, y un área bajo la curva operante del receptor (AUROC) de 0.82 (IC 95%: 0.78 a 0.88) para la esteatohepatitis en pa-cientes con EHGNA.7 Aunque estos son resultados muy alentadores, en la actualidad este ensayo no está disponible de forma comercial. Además, como cada estudio utilizó un valor de corte específico de su estudio, no hay un valor de corte establecido para identificar la esteatohepatitis.

La elastografía de transición, que mide la rigidez hepá-tica de manera no invasiva, ha tenido éxito para identificar fibrosis avanzada en pacientes con hepatitis B y C. Aunque un metaanálisis reciente mostró alta sensibilidad y especi-ficidad para identificar fibrosis en la EHGNA,7 tiene una elevada tasa de falla en individuos con un IMC elevado. Además, no está disponible de forma comercial en Estados Unidos. Otras herramientas de imagen como la elastogra-fía con RM, aunque disponible comercialmente en Esta-dos Unidos, raras veces se utilizan en la práctica clínica.

Una limitación importante de estos modelos y marcado-res de predicción es que se han investigado en gran parte en estudios transversales, y por lo tanto su utilidad para moni-torizar la historia natural de la enfermedad, y predecir los resultados o la respuesta a las intervenciones terapéuticas se desconoce.

Recomendaciones10. Como el síndrome metabólico predice la presencia de estea-

tohepatitis en pacientes con EHGNA, su presencia se puede utilizar para identificar a los pacientes para biopsia hepática. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

11. La Puntuación de Fibrosis de la EHGNA es un instrumento clínicamente útil para identificar a los pacientes con EHGNA con mayor probabilidad de tener fibrosis en puentes y/o cirro-sis (Fuerza – 1, Evidencia – B)

12. Aunque CK18 en suero/plasma es un biomarcador prometedor para identificar la eteatohepatitis, es prematuro recomendarlo en la práctica clínica de rutina. (Fuerza – 1, Evidencia –B)

¿Cuándo obtener una biopsia hepática en pacientes con EHGNA?La biopsia hepática aún es el estándar de oro para caracterizar la histología hepática en pacientes con EHGNA. Sin embargo, es costosa y tiene cierta morbilidad, así como


un riesgo muy raro de mortalidad. Por lo tanto, debe practicarse en los que se benefi cian más con el diagnóstico, la guía terapéutica y las perspectivas pronósticas.

Recomendaciones13. La biopsia hepática debe considerarse en pacientes con

EHGNA que tienen riesgo aumentado de esteatohepatitis y fibrosis avanzada (Fuerza – 1, Evidencia – B)

14. La presencia del síndrome metabólico y la Puntuación de Fi-brosis de la EHGNA pueden utilizarse para identificar a los pacientes que tienen riesgo de esteatohepatitis y fibrosis avan-zada. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

15. La biopsia hepática debe considerarse en pacientes con sospecha de EHGNA en los que etiologías de competencia de esteatosis he-pática y enfermedades hepáticas crónicas coexistentes no pueden excluirse sin una biopsia hepática. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

Manejo de los pacientes con EHGNAEl manejo de los pacientes con EHGNA consiste en tratar la enfermedad hepática así como las comorbilidades meta-bólicas asociadas como la obesidad, la hiperlipidemia, la resistencia a la insulina y la DM2. Como los pacientes con EHGNA sin esteatohepatitis tienen un excelente pronósti-co desde el punto de vista hepático, los tratamientos di-rigidos a mejorar la enfermedad hepática deben limitarse a los que tienen HGNA.

Intervención sobre el estilo de vidaMuchos estudios indican que la modifi cación del estilo de vida puede disminuir las aminotransferasas y mejorar la esteatosis hepática cuando se determina con ultrasonido73-80 o RM y espectroscopia.81-94 En un metaanálisis de 15 series de casos tempranos y estudios clínicos de 1967 a 2000, la mayoría de los estudios reportó disminuciones de aminotransferasas y esteatosis hepática por ultrasonido a través de un amplio espectro de dietas de diferentes intensidades de restricción calórica y composición de macronutrientes (carbohidratos bajos vs. altos, grasas bajas vs. altas, dietas con grasas saturadas vs. insaturadas).94 Sin embargo, estos estudios iniciales no fueron concluyentes por pequeños, en gran parte no controlados, y porque pocos utilizaron la histología como objetivo primario. Estudios no controlados más recientes también mostraron mejoría de las aminotrasferasas y de la esteatosis hepática con la modifi cación del estilo de vida.96-98

El orlistat (un inhibidor de la lipasa entérica) en combi-nación con la modificación del estilo de vida se investigó en dos estudios aleatorios y controlados. En el estudio de Ziegler-Sagi y colaboradores99 el orlistat mejoró la ALT y la esteatosis por US, pero su efecto sobre la histología hepáti-ca no pudo valorarse debido a que en la mayoría de pa-cientes no se practicó biopsia hepática de seguimiento. Sin embargo, en el estudio de Harrison y colaboradores,100 el orlistat no mejoró el peso corporal o la histología hepática.

La mejor evidencia de la pérdida de peso como medio para mejorar la histología hepática en el EHNA viene de un estudio que distribuyó en forma aleatoria a 31 personas

obesas con EHNA a cambios intensivos en el estilo de vida (dieta, modificaciones del comportamiento y 200 minutos a la semana de actividad física moderada durante 48 se-manas) versus instrucción básica estructurada.101 El grupo intensivo tuvo 9.3% de reducción de peso (versus 0.2% en el grupo de asesoramiento dietético) que llevó a mejoría de la esteatosis, necrosis e inflamación, pero no de la fibrosis. Es importante notar que los participantes con 7% de reduc-ción de peso tuvieron mejoría significativa de la esteatosis, inflamación lobular, balonización y Puntuación de la Acti-vidad de la EHGNA (NAS, NASH Activity Score).101 Hubo un patrón similar en el estudio de Harrison y colaboradores,100 en el que los participantes que disminuyeron 5% del peso corporal mejoraron la esteatosis, y los individuos con 9% de reducción de peso tuvieron mejoría significativa de estea-tosis, inflamación lobular, balonización y NAS.

Diversos estudios recientes utilizaron espectroscopia de RM para valorar los cambios en la grasa hepática en res-puesta a la modificación del estilo de vida. Los resultados de estos estudios mediante diversas intervenciones, con die-ta sola81,83,84,89,92,93 o en combinación con diferentes prescrip-ciones de ejercicio,82,85-88,92,94 han reportado de manera con-sistente una reducción promedio de grasa hepática de 40% (oscilando entre 20 y 81%). El grado de reducción de la grasa hepática fue proporcional a la intensidad de la intervención sobre el estilo de vida y por lo general requirió una reduc-ción de peso entre 5 a 10%.82,88,92

El efecto del ejercicio sin modificaciones dietéticas sobre la esteatosis hepática se investigó en cuatro estudios que utilizaron espectroscopia de RM.102-105 Los programas de ejercicio consistieron en dos a tres sesiones por semana de 30 a 60 minutos en un periodo de 6 a 12 semanas. En todos, excepto un estudio,101 el contenido de grasa hepática dismi-nuyó sin un cambio significativo en el peso corporal.

Recomendaciones16. La reducción de peso por lo general disminuye la esteatosis he-

pática, con dieta hipocalórica sola o en combinación con au-mento de la actividad física. (Fuerza – 1, Evidencia – A)

17. La reducción de peso de por lo menos 3 a 5% parece necesaria para mejorar la esteatosis, pero una reducción mayor (hasta 10%) puede ser necesaria para mejorar la necroinflamación. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

18. El ejercicio solo en adultos con EHGNA puede disminuir la esteatosis hepática, pero su capacidad para mejorar otros as-pectos de la histología hepática sigue sin conocerse. (Fuerza – 1, Evidencia – B)

Agentes sensibilizadores de la insulina

MetforminaVarios estudios investigaron el efecto de la metformina sobre las aminotransferasas y la histología hepática en pacientes con EHNA. Los estudios pequeños y abiertos iniciales mos-traron una reducción de la resistencia a la insulina y de las aminotransferasas,106-108 pero sin mejoría signifi cativa de la histología hepática.107-108 En un estudio abierto de 110


pacientes con EHNA, éstos recibieron 2 g de metformina/día (55 pacientes), 800 UI de vitamina E/día (28 pacientes) o dieta de reducción de peso (27 pacientes) durante 12 meses.109 Las aminotransferasas mejoraron más con metformina que con vitamina E o dieta. Sin embargo, sólo hubo una mejoría modesta de la esteatosis hepática y la infl amación en el sub-grupo de 17 pacientes en que se parearon las biopsias hepá-ticas con el tratamiento de metformina. En un estudio abierto de 48 semanas en 26 pacientes, la metformina mejo-ró la actividad de la EHNA sólo en 30% de pacientes, aunquela interpretación del estudio tuvo factores de confusión por una reducción de peso signifi cativa en los que respondieron (19% bajó más de 10 kg).110 Haukeland y colaboradores,112 reportaron falta de efi cacia similar en un estudio aleatorio y controlado (EAC) más grande (n = 48) de metformina vs. placebo con una intervención dietética y de ejercicio similar en ambos grupos. Otros estudios tampoco encontraron benefi cios mayores de la metformina sobre la sensibilidad de la insulina, las aminotransferasas111-116 o la histología hepática.111,113,116 Un metaanálisis reciente4 concluyó que 6 a 12 meses de metformina más intervención sobre el estilo de vida no mejoraron las aminotransferasas o la histología hepática, en comparación con la intervención sobre el estilo de vida sola, sin tomar en cuenta la dosis de metformina o la presencia de diabetes.

Recomendación

19. La metformina no tiene efecto significativo sobre la histología hepática y no se recomienda como un tratamiento específico para la enfermedad hepática en adultos con EHNA (Fuerza – 1, Evidencia – A)

TiazolidinedionasVarios estudios investigaron el efecto de la pioglitazona y la rosiglitazona sobre las aminotransferasas y la histología hepática en adultos con EHNA. En un estudio abierto no controlado inicial117 de 22 sujetos con EHNA comprobado con biopsia, la rosiglitazona mejoró las aminotransferasas y la esteatosis hepática, la balonización y las puntuaciones de la infl amación, pero no la fi brosis. En un EAC subsecuente, Ratziu y colaboradores,118 observaron que la rosiglitazona mejoró las aminotransferasas y la esteatosis hepática, pero no la necroinfl amación o la fi brosis, y su fase abierta de extensión de dos años también mostró resultados similares.119 Belfort y colaboradores,120 realizaron un EAC de pioglitazona (45 mg/día) en pacientes con EHNA que tenían intolerancia a la glucosa o DM2. Aunque con la pioglitazona hubo un aumento de peso signifi cativo (2.5 ± 0.5 kg), las aminotransferasas, la esteatosis, la balonización y la infl amación mejoraron de manera signifi cativa. La NAS mejoró con pioglitazona en 73% en comparación con 24% en los pacientes tratados con placebo (P 0.001) y se observó una tendencia hacia la mejoría de la fi brosis en los pacientes aleatorizados a pioglitazona (P = 0.08). Aithal y colaboradores121 realizaron un EAC de intervención sobre el estilo de vida con pioglitazona 30 mg/día o placebo durante

12 meses en un total de 74 pacientes con EHNA. Aunque la esteatosis no mejoró de manera signifi cativa en comparación con el placebo, el daño hepatocelular y la fi brosis mejoraron en gran medida.121 El estudio PIVENS122 es un estudio multicéntrico aleatorio y controlado que distribuyó 247 pacientes no diabéticos con EHNA a recibir pioglitazona (30 mg/día), vitamina E (800 UI/día) o placebo durante 24 meses. El criterio de valoración fue la mejoría en la NAS 2 puntos, con mejoría de por lo menos 1 punto de balonización hepatocelular y mejoría de 1 punto en la infl amación lobular o la esteatosis, sin aumento de la puntuación de la fi brosis.122 Esto se alcanzó en 19% del grupo placebo en comparación con 34% del gupo de pioglitazona (P = 0.04 vs. placebo) y 43% en el grupo de vitamina E (P = 0.001) vs. placebo.122 Debido a que este estudio consistió en dos comparaciones primarias (pioglitazona vs. placebo y vitamina E vs. placebo) un valor de P de 0.025 se consideró signifi cativo a priori. Por lo tanto, aunque se observaron benefi cios histológicos asociados con la pioglitazona, este estudio concluyó que la pioglitazona no alcanzó el criterio de valoración primario. Sin embargo, la resolución de la EHNA, un objetivo clave secundario, se alcanzó en un número mucho mayor de pacientes que recibieron pioglitazona en comparación con los que recibieron placebo (47 vs. 21%, P = 0.001).122 Es importante señalar que la pioglitazona se asoció con aumento de peso de 4.7 kg en comparación con el placebo (P 0.001). La vitamina E y la pioglitazona fueron bien toleradas y no hubo diferencias en otros eventos adversos.

Un metaanálisis reciente4 que incluyó cinco EAC mostró que la pioglitazona mejoró de forma significativa la esteatosis (RM 4.05, IC 95% 2.58 a 6.35) y la inflamación (RM 3.53, IC 95% 2.21 a 5.64), pero no la fibrosis (RM 1.40, IC 95% 0.87 a 2.24).

Ha habido un debate considerable respecto a la seguri-dad a largo plazo de las TZD en relación con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), cán-cer de vejiga y pérdida ósea. En un metaanálisis reciente123 de 19 estudios que incluyeron un total de 16 390 pacientes con DM2, el tratamiento con pioglitazona se asoció con una reducción significativa (18%) en el resultado primario de muerte, infarto del miocardio o evento vascular cerebral (P = 0.005). Sin embargo, también hubo una tasa mayor de ICC con pioglitazona (2.3 vs. 1.8% en el grupo control, P = 0.002), por lo que se debe tener precaución cuando se considere su uso en pacientes con función miocárdica dete-riorada. Debido al riesgo aumentado de eventos coronarios, la rosiglitazona ya no se encuentra en el mercado europeo y su uso está altamente restringido en Estados Unidos.

Recomendación

20. La pioglitazona puede utilizarse para tratar la esteatohepati-tis en pacientes con EHNA comprobada con biopsia. Sin em-bargo, debe señalarse que la mayoría de los pacientes que par-ticiparon en estudios clínicos que investigaron la pioglitazona en la EHNA no fue diabético, y que la seguridad y eficacia a largo plazo de la piogitazona en pacientes con EHNA no se han establecido. (Fuerza – 1, Evidencia – B)


Vitamina EEl estrés oxidativo se considera un mecanismo clave del daño hepatocelular y de la progresión de la enfermedad en sujetos con EHNA. La vitamina E es un antioxidante y se ha investigado para tratar la EHNA.124-128 La comparación entre los estudios es difícil debido a los diversos criterios para el ingreso, las diferentes dosis de vitamina E, y las formulaciones no claras de vitamina E usadas que pudie-ron afectar su biodisponibilidad, el uso adicional de otros antioxidantes u otros medicamentos, y los datos histoló-gicos limitados para valorar los resultados. Además, la mayoría de estudios tuvo relativamente poco poder y no cumplió o no publicó los criterios del CONSORT para los estudios clínicos. A pesar de estas limitaciones, se puede resumir que 1) el uso de la vitamina E se asocia con disminución de aminotransferasas en sujetos con EHNA, 2) los estudios que valoraron objetivos histológicos indican que la vitamina E produce mejoría de esteatosis, infl amación y balonización, al igual que resolución de la esteatohepatitis en adultos con EHNA, y 3) la vitamina E no tiene efecto sobre la fi brosis hepática. Aunque dos metaanálisis8,129 no encontraron benefi cios histológicos signifi cativos de la vi-tamina E en pacientes con EHNA, éstos se realizaron antes que los estudios PIVENS122 y TONIC130 fueran publicados. En el estudio clínico más grande reportado hasta ahora (PIVENS),122 se administró la forma pura de rrr -tocoferol por vía oral en una dosis de 800 UI/día durante 96 semanas. El criterio de valoración primario, como se mencionó antes, se alcanzó en un número signifi cativamente mayor de par-ticipantes que recibieron vitamina E que los que recibieron placebo (42 vs. 19%, P 0.001, número necesario de tratar = 4.4).

Una preocupación con la vitamina E es la cuestión con-trovertida de si aumenta la mortalidad por todas las causas. Algunos metaanálisis han reportado un incremento en la mortalidad por todas las causas con dosis altas de vitamina E,131,132 pero otros no confirmaron tal asociación.133-135 Un EAC publicado en fecha reciente mostró que la vitamina E administrada en dosis de 400 UI/día aumentó el riesgo de cáncer de próstata en hombres relativamente sanos (aumen-to absoluto de 1.6 por 1 000 años-persona de vitamina E).136

Recomendación21. La vitamina E (-tocoferol) administrada en una dosis dia-

ria de 800 UI/día mejora la histología hepática en adultos no diabéticos con EHNA comprobada con biopsia, y por lo tanto debe considerarse como una farmacoterapia de primera línea para esta población de pacientes (Fuerza – 1, Calidad – B)

22. Hasta tener más datos que apoyen su eficacia, la vitamina E no se recomienda para tratar la EHNA en pacientes diabéti-cos, la EHGNA sin biopsia hepática, la EHNA con cirrosis o la cirrosis criptogénica. (Fuerza – 1, Calidad – C)

Ácido ursodesoxicólico (AUDC), ácidos grasos omega-3, y agentes misceláneosVarios estudios126,137-140 han investigado el AUDC (en dosis convencionales y altas) para mejorar las aminotransferasas y la esteatosis en pacientes con EHGNA e histología

hepática en pacientes con EHNA. Todos, excepto uno,139 han sido estudios de prueba de concepto con un número pequeño de participantes y/o con objetivos sustitutos. Es importarte notar que un EAC grande multicéntrico mostró de manera convincente que el AUDC no ofrece benefi cio histológico sobre el placebo en pacientes con EHNA.139 Los ácidos grasos omega-3 aprobados en la actualidad en Estados Unidos para tratar la hipertrigliceridemia se han investigado para tratar la EHGNA tanto en modelos animales como en humanos.141 Una revisión reciente de Masterton y colaboradores,142 de la literatura publicada relacionada con los ácidos grasos omega-3 en la EHGNA encontró evidencia experimental que apoya su uso, pero la interpretación de los estudios en humanos estuvo limitada por el tamaño pequeño de las muestras y por errores metodológicos. Un estudio multicéntrico grande de un ácido graso omega-3 (ácido eicosapentaenoico) para tratar la EHNA se está realizando en Estados Unidos. Más de una docena de otros agentes misceláneos se han investigado en estudios pequeños de prueba de concepto y su evaluación detallada está más allá del alcance de estas guías.

Recomendaciones23. El AUDC no se recomienda para el tratamiento de la EHGNA

o la EHNA. (Fuerza – 1, Calidad – B)24. Es prematuro recomendar ácidos grasos omega-3 para el trata-

miento específico de la EHGNA o la EHNA pero pueden conside-rarse como agentes de primera línea para tratar la hipertrigliceri-demia en pacientes con EHGNA. (Fuerza – 1, Calidad – B)

Cirugía bariátricaComo la mayoría de pacientes en que se practica cirugía bariátrica tiene enfermedad hepática grasa asociada, ha habido interés en la cirugía bariátrica como una opción de tratamiento de EHNA. No hay EAC que valoren cualquiera de los tipos de procedimientos de cirugía bariátrica para tra-tar de manera específi ca la EHGNA o la EHNA. Sin embargo, existen varios estudios retrospectivos y prospectivos de cohorte que compararon la histología hepática en indivi-duos con obesidad grave antes y después de la cirugía bariá-trica. Desafortunadamente, en la mayoría de estos estudios, las biopsias hepáticas posderivación se realizaron en inter-valos variables y sólo en pacientes seleccionados en que se practicaron procedimientos quirúrgicos como reparación de hernia o adherenciolisis. Una excepción es el estudio de Mathurin y colaboradores143 que correlacionó de forma prospectiva los datos clínicos y metabólicos con la histología hepática antes y uno y cinco años después de la cirugía bariátrica en 381 pacientes adultos con obesidad grave. La banda gástrica, la derivación biliointestinal y la derivación gástrica se realizaron en 56, 23 y 21%, respectivamente. En comparación con los hallazgos basales, hubo mejoría signifi cativa en la prevalencia y gravedad de la esteatosis y de la balonización uno y cinco años después de la cirugía bariátrica. En pacientes con EHNA probable o defi nida al inicio (n = 99), hubo mejoría signifi cativa de esteatosis, balonización, y NAS, así como resolución de EHNA probable


o defi nida uno y cinco años después de la cirugía bariátrica. La mayoría de los benefi cios histológicos fue evidente en un año sin diferencias en la histología hepática entre uno y cinco años después de la cirugía bariátrica. De forma enigmática, un aumento menor pero estadísticamente signifi cativo en la media de la puntuación de fi brosis se notó cinco años después de la cirugía bariátrica (de 0.27 ± 0.55 al inicio a 0.36 ± 0.59, P = 0.001). A pesar de este aumento, a los cinco años 96% de los pacientes tuvo puntuaciones de fi brosis F1 y 0.5% tuvo F3, lo que indica que no hubo agravamiento clínicamente signifi cativo de la fi brosis que pueda atribuirse de manera directa al procedimiento. En el subgrupo importante de pacientes con EHNA probable o defi nido al ingreso no hubo agravamiento de la fi brosis a los uno y cinco años en comparación con la biopsia hepática del inicio. Como ningún paciente del estudio tuvo F3 o F4 al inicio, el efecto de la cirugía bariátrica en los que tenían fi brosis avanzada y cirrosis no pudo ser valorado.

Dos metaanálisis144,145 valoraron el efecto de la cirugía bariátrica sobre la histología hepática en pacientes con EHGNA. El metaanálisis de Mummadi y colaboradores,144 mostró que la esteatosis, la esteatohepatitis y la fibrosis pa-recen mejorar o resolverse por completo después de la ciru-gía bariátrica. Sin embargo, una revisión de Cochrane pu-blicada en fecha reciente145 concluyó que la falta de estudios clínicos aleatorios o casi aleatorios impide la valoración definitiva de los beneficios y daños de la cirugía bariátrica como enfoque terapéutico en pacientes con EHNA.

Recomendaciones25. La cirugía bariátrica no está contraindicada en individuos

obesos elegibles con EHGNA o EHNA (pero sin cirrosis esta-blecida). (Fuerza – 1, Calidad – A)

26. El tipo, la seguridad y la eficacia de la cirugía bariátrica en individuos obesos elegibles con cirrosis establecida debida a EHGNA no se han establecido. (Fuerza – 1, Calidad – B)

27. Es prematuro considerar la cirugía bariátrica como una opción establecida para tratar la EHNA de forma específica. (1B)

Uso de alcohol en pacientes con EHGNA y EHNAEl consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo de enfermedad hepática crónica y debe evitarse en los pacientes que tienen EHGNA y EHNA. El National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) defi ne excesivo o con riesgo más de cuatro bebidas en cualquier día o más de 14 bebidas por semana en los hombres o más de tres bebidas en cualquier día o siete bebidas por semana en las mujeres.146 Varios estudios cruzados recientes147-153 sugieren un efecto benéfi co del consumo ligero de alcohol (en promedio menos de una bebida por día) sobre la presencia (defi nida bioquímicamente o por imagen) y gravedad de la EHGNA. No hay estudios que reporten el efecto del consumo de alcohol sobre la gravedad de la enfermedad o la historia natural de la EHGNA o EHNA. Los efectos del consumo ligero sobre el sistema cardiovascular y los riesgos de cáncer, si es que tiene algunos, no se han investigado en individuos con EHGNA.

Recomendaciones28. Los pacientes con EHGNA no deben consumir cantidades im-

portantes de alcohol. (Fuerza -1, Calidad – B)29. No se pueden hacer recomendaciones respecto al consumo no

excesivo de alcohol por los individuos con EHGNA. (Fuerza – 1, Calidad – B)

Uso de estatinas en pacientes con EHGNA y EHNALos pacientes con EHGNA y con EHNA tienen riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, y varios estudios han establecido la enfermedad cardiovascular como la causa más frecuente de muerte.6 El riesgo cardiovascular de los pacientes con EHGNA se debe estratifi car, y sus factores de riesgo cardiovascular se deben manejar en consecuencia.154 El tratamiento de la dislipidemia debe considerarse en el marco global de reducción del riesgo cardiovascular en los pacientes con EHGNA.154

Las estatinas son una clase importante de agentes para tratar la dislipidemia, y sin embargo hay una renuencia continuada para usar estatinas en pacientes con sospecha o confirmación de hepatopatía crónica, incluidos EHGNA y EHNA. Aunque la elevación de aminotransferasas no es rara en pacientes que reciben estatinas, el daño hepático grave por estatinas raras veces se ve en la práctica clínica. En la última década un EAC y varios estudios retrospectivos y prospecti-vos155-159 han establecido que a) las estatinas son seguras en pacientes con enfermedad hepática y b) no hay evidencia de que los pacientes con hepatopatía crónica incluyendo EHGNA y EHNA tengan riesgo mayor de daño hepático grave por las estatinas que los que no tienen enfermedad hepática.

Varios estudios han sugerido que las estatinas pueden me-jorar la bioquímica y la histología hepática en pacientes con EHNA.159,167 Éstos tuvieron números pequeños de pacien-tes y no fueron diseñados de forma rigurosa. Un análisis post-hoc reciente de los resultados cardiovasculares del estudioGREACE,165 encontró que las estatinas mejoran de manera significativa la bioquímica hepática y los resultados cardio-vasculares en pacientes con enzimas hepáticas elevadas proba-blemente debidas a EHGNA. No hay EAC con objetivos histo-lógicos que investiguen las estatinas para tratar la EHNA.

Recomendaciones30. En vista de la falta de evidencia que muestre que los pacien-

tes con EHGNA y con EHNA tienen riesgo aumentado de daño hepático grave inducido por estatinas, éstas pueden usarse para tratar la dislipidemia en pacientes con EHGNA y EHNA. (Fuerza – 1, Calidad – B)

31. Hasta que los EAC con objetivos histológicos comprueben su eficacia, las estatinas no deben usarse para tratar de forma específica la EHNA. (Fuerza – 1, Calidad – B)

EHGNA en pacientes con otras hepatopatías crónicasDebido a la elevada prevalencia de factores de riesgo de EHGNA y EHNA, no es raro que los pacientes con otras hepatopatías crónicas presenten características histológicas


coexistentes de EHGNA.168 La esteatosis hepática co-existente es frecuente en la hepatitis C (VHC) crónica y se asocia en gran medida con enfermedad hepática más avanzada.169,171 Otro estudio grande mostró una elevada prevalencia de esteatosis (40.5%) y de esteatohepatitis (15%) en pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP),172 aunque se sospechó que por lo menos parte de la esteatosis y de la esteatohepatitis en ese estudio se debió al consumo de alcohol. En la práctica clínica no es raro que los pacientes obesos y/o diabéticos con hepatopatía autoinmune tengan esteatosis y esteatohepatitis en la biopsia hepática.

Estudios previos han mostrado que la obesidad, la resis-tencia a la insulina y la esteatosis hepática se asocian con una menor respuesta al interferón pegilado y ribavirina para el tratamiento del VHC.173-175 La obesidad no tiene un impacto negativo similar sobre la respuesta a los inhibido-res de proteasa más nuevos basados en regímenes antivira-les,176-180 pero el impacto de la resistencia a la insulina y la es-teatosis hepática todavía no se ha investigado lo suficiente. No se sabe si el tratamiento de la esteatosis y de la esteato-hepatitis modifica la historia natural de otras hepatopatías crónicas como VHC y CBP. Además, no se sabe si agentes como la vitamina E y la pioglitazona son efectivos para tra-tar la esteatosis y la esteatohepatitis cuando están presentes en pacientes con otras hepatopatías crónicas.

Recomendaciones32. Cuando la esteatosis y la esteatohepatitis son evidentes en pa-

cientes con otros tipos de hepatopatías crónicas, es importante valorar los factores metabólicos de riesgo y las etiologías alter-nas de la esteatosis hepática. (Fuerza – 1, Calidad – B)

33. En pacientes con otros tipos de hepatopatías crónicas que tie-nen EHGNA y EHNA coexistente, no hay datos que apoyen el uso de vitamina E o pioglitazona para mejorar la enfermedad hepática. (Fuerza – 1, Calidad – B)

Recomendaciones misceláneas pertinentes para la práctica clínica34. Se debe practicar escrutinio de várices gastroesofágicas en los

pacientes con cirrosis causada por EHNA según las guías de práctica de la AASLD/ACG.181 (Fuerza – 1, Calidad – B)

35. Los pacientes con cirrosis por EHNA deben considerarse para escrutinio de HCC según las guías de práctica de la AASLD/ACG.182 (Fuerza – 1, Calidad – B)

36. La evidencia actual no apoya repetir de forma rutinaria la biopsia hepática en pacientes con HGNA o EHNA. (Fuerza – 2, Calidad –C)

Aspectos de la EHGNA específicos de niños y adolescentesEl reconocimiento de la EHGNA en los niños es esencial para comprender el origen de la enfermedad en aquéllos probablemente más susceptibles desde el punto de vista genético o ambiental. Los adultos con inicio de la EHGNA en la infancia pueden tener el mayor riesgo de complicaciones tempranas o graves. La defi nición de EHGNA en la infancia es la misma que en los adultos. Se han reportado niños

con EHGNA desde los dos años de edad y con cirrosis relacionada con EHNA desde los ocho años de edad.183,184

Prevalencia y factores de riesgoLa estimación de la prevalencia en la población de niños presenta difi cultades por las mismas razones antes detalladas en los adultos. Los estimados varían según el tipo de prueba o imagen, los puntos de corte para la detección, y la edad, el sexo, la raza y la etnia de la región geográfi ca muestreada. Un estudio de niños obesos basado en la escuela en Minnesota, California, Texas y Louisiana, que utilizó valores séricos de ALT anormales como marcador sustituto ( 40 U/L), encontró que 23% de adolescentes de 17 a 18 años de edad tuvo elevación de la ALT sin explicación.183 Un estudio de autopsia usando el “estándar de oro” de la histología hepática examinó 742 niños entre 2 y 19 años de edad que murieron por causas no naturales. La prevalencia estimada de EHGNA fue de 9.6% cuando se ajustó la edad, el género, la raza y la etnia.184 Los análisis multivariables mostraron que la obesidad, la edad mayor (en la adolescencia), el género masculino y la etnia hispana son predictores independientes de la prevalencia de hígado graso.

Historia natural de EHGNA en niñosSe ha publicado un reporte de un estudio retrospectivo en un solo centro sobre la historia natural de la EHGNA en 66 niños.185 Sólo en cinco se practicaron biopsias seriadas, obtenidas por razones no especifi cadas a intervalos variables, lo que promedió 41 meses entre las biopsias. De estos cinco niños, cuatro tuvieron progresión de la fi brosis. En cuatro de los cinco se practicó trasplante hepático y dos murieron por cirrosis. Es claro que se requieren datos prospectivos más sólidos en un número mayor de niños para comprender mejor la historia natural de la EHGNA en los niños.

Escrutinio de EHGNA en niñosLa EHGNA se subdiagnostica en los niños debido a la falta de reconocimiento, escrutinio o apreciación de las complicaciones asociadas por quienes proporcionan los cuidados de la salud. Un estudio mostró que en menos de una tercera parte de los niños obesos se practicó escrutinio de EHGNA en las visitas a la clínica.186 Los niños pueden no reconocerse como obesos en las visitas y las normas apropiadas para la edad del índice de masa corporal pueden no reconocerse. La adiposidad abdominal puede enmascarar la detección de hepatomegalia por palpación durante el examen médico. Igual que en los adultos, los niños con rasgos del síndrome metabólico como obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina y dislipidemia tienen mayor riesgo de EHGNA y los hallazgos histopatológicos de la EHGNA correlacionan con los componentes del síndrome metabólico.187 Por lo tanto, la identifi cación de los niños con riesgo de EHGNA puede hacerse en los sitios de atención general de la salud, así como en las clínicas de especialidades de nutrición, gastroenterología, hepatología, endocrinología y cirugía bariátrica. Los niños también pueden presentar EHGNA que se descubre de manera incidental en un estudio


de imagen, pero no hay estudios que valoren cómo proceder con los niños identifi cados en esta forma. En fecha reciente el reporte sumario de un comité de expertos sugirió el escrutinio bianual de la enfermedad hepática con ALT y AST séricas empezando a los 10 años de edad en niños obesos y en los que tienen un IMC entre el percentil 85º y el 94º con otros factores de riesgo.188

La penetrancia de la EHGNA se ha demostrado en miem-bros de la familia de niños con EHGNA.63 La probabilidad de parientes de primero, segundo y tercer grado con fracciones de grasa anormalmente elevadas (por estimación con RM) en re-lación con el índice de masa corporal correlaciona mucho más en los parientes de un niño con EHGNA que en los parientes pareados por edad, género e IMC de un niño sin EHGNA.

Diagnóstico en los niñosEn vista del inicio relativamente temprano, los que proporcionan los cuidados deben prestar una consideración adicional a la posibilidad de trastornos monogénicos que se presentan como enfermedad hepática grasa en niños muy pequeños. Las consideraciones incluyen errores congénitos de los ácidos grasos o del metabolismo de la carnitina, trastornos peroxisomales, trastornos de almacenamiento lisosomal, enfermedad de Wilson y fi brosis quística.189 Sin embargo, como en los adultos, los autoanticuerpos séricos positivos están presentes en una proporción signifi cativa de niños con EHGNA comprobada con biopsia y en algunas ocasiones se requiere biopsia hepática para discriminar entre hepatitis autoinmune y EHGNA.187 Obviamente el factor de confusión del alcoholismo es mucho menos común en los niños y los cuestionarios convencionales para cuantifi car el consumo de alcohol por lo regular son innecesarios.

Recomendaciones37. En los niños muy pequeños o sin sobrepeso con hígado graso se

deben buscar causas monogénicas de hepatopatía crónica como defectos de la oxidación de ácidos grasos, enfermedades por al-macenamiento lisosomal y trastornos peroxisomales además de las causas consideradas en los adultos. (Fuerza – 2, Calidad – C)

38. A menudo se encuentran títulos séricos bajos de autoanti-cuerpos en niños con EHGNA, pero los títulos más altos, en particular en asociación con elevación sérica de aminotrans-ferasas y de globulina, deben sugerir una biopsia hepática para valorar una posible hepatitis autoinmune. (Fuerza – 2, Calidad – B)

39. Debido a la escasez de la evidencia no se puede hacer una re-comendación formal respecto al escrutinio de EHGNA en los niños con sobrepeso y con obesidad, a pesar de una recomenda-ción reciente del comité de expertos del escrutinio bianual de enfermedad hepática con determinaciones de enzimas hepáti-cas en esta población. (Fueraza – 1, Calidad – B).

¿Cuándo obtener una biopsia hepática por sospecha de EHGNA pediátrica?La decisión de practicar una biopsia hepática en un niño para confi rmar el diagnóstico de EHGNA debe ponderarse con los riesgos asociados con la biopsia y la probabilidad

de que el resultado impacte sobre el manejo. En niños con un diagnóstico incierto, la biopsia puede descartar hepa-totoxicidad potencial por medicamentos o la falta de clari-dad debida a la presencia de autoanticuerpos. Cuando hay interés por clasifi car o estratifi car la EHGNA, en lugar de en-viar a todos los niños con EHGNA para biopsia hepática se-ría óptimo identifi car a aquéllos que tengan mayor probabilidad de EHNA. La escasez de datos de la historia natural confunde la decisión para la biopsia ya que la modifi cación de los resultados a largo plazo con el tratamien-to basado en la gravedad de la histología inicial no se conoce.

Al igual que en los adultos, es deseable el desarrollo de biomarcadores no invasivos o de imagen para identificar a los niños en riesgo de progresión más rápida o el inicio de enfermedad grave. En particular se requieren marcadores precisos de daño celular y fibrosis. Dos estudios sugieren que la puntuación de la FHA puede utilizarse para predecir con precisión la fibrosis en niños con EHGNA, pero ambos estudios tuvieron números relativamente pequeños de ni-ños y más pocos con fibrosis avanzada.190,191 Se ha reportado beneficio para predecir el estadio de la fibrosis en pacientes pediátricos con un AUROC de 0.92, aunque sólo nueve de 76 sujetos estudiados tuvieron fibrosis en estadio 3 o ma-yor.190 La validación de los niveles séricos de CK18 para valo-rar la EHNA se debe practicar en niños con EHGNA.

Recomendaciones40. La biopsia hepática en los niños con sospecha de EHGNA se

debe practicar en aquéllos en que el diagnóstico no es claro, cuando hay posibilidad de múltiples diagnósticos, o antes de iniciar tratamiento con medicamentos potencialmente hepa-totóxicos. (Fuerza – 1, Calidad – B)

41. La biopsia hepática para establecer un diagnóstico de EHNA debe obtenerse antes de iniciar tratamiento farmacológico para la EHNA en los niños. (Fuerza – 2, Calidad – C)

Histología de EHGNA en niñosLa histopatología en los niños con EHGNA puede diferir de la encontrada en los adultos.192 Al igual que los adultos, los niños pueden presentarse con características pronunciadas de daño hepatocelular, infl amación lobular y fi brosis perisinusoidal, pero hay un patrón peculiar de signifi cado incierto reconocido en los niños. Este patrón está tipifi cado por esteatosis hepatocelular macrovesicular marcada, infl amación portal y fi brosis portal en ausencia de balonización.192-194

Recomendación

42. Los patólogos que interpretan biopsias pediátricas de EHGNA deben reconocer el patrón peculiar encontrado con frecuencia en los niños para no identificar equivocadamente la EHGNA pediátrica. (Fuerza – 1, Calidad – B)

Tratamiento en niñosLas recomendaciones de las opciones de tratamiento pediátrico están limitadas por un pequeño número de estudios clínicos aleatorios e información insufi ciente sobre


la historia natural para valorar el riesgo-benefi cio. El objetivo global es mejorar la calidad de vida del niño y disminuir la morbilidad y mortalidad tanto cardiovascular como hepática a largo plazo. En vista de que el inicio temprano tal vez indique una mayor probabilidad de complicaciones posteriores, se deben hacer intentos para identifi car a los niños que se benefi ciarán con la intervención.

Modificación del estilo de vidaPuesto que la mayoría de pacientes pediátricos con EHGNA son obesos, tratar la obesidad es el primer paso. Un estudio abierto195 de 84 niños italianos con EHGNA comprobada con biopsia mostró que una reducción del peso 20% en 12 meses resultó en mejoría de la ALT y de la esteatosis por ultrasonido en la mayoría de los niños con EHGNA. Supuestamente, 94% de los 70 sujetos incluidos fue capaz de alcanzar esta reducción de peso mediante restricción calórica y asesoramiento de ejercicio. Puesto que no se practicaron biopsias hepáticas al fi nal del estudio, el efecto de la intervención del estilo de vida sobre la histología hepática no pudo determinarse. En otro estudio, Nobili y colaboradores,196 distribuyeron en forma aleatoria 53 niños con EHGNA comprobada con biopsia para modifi cacióndel estilo de vida más tratamiento antioxidante o modi-fi cación del estilo de vida y placebo. El tratamiento anti-oxidante no mejoró la histología hepática, pero los niños de ambos grupos mostraron mejoría signifi cativa de es-teatosis, infl amación, balonización y puntuación NAS, Aunque no hay estudios aleatorios y controlados de la mo-difi cación intensiva del estilo de vida en comparación con loscuidados habituales, estos dos estudios indican que la modi-fi cación del estilo de vida es benéfi ca en los niños con EHGNA.

No existe información para recomendar algún tipo par-ticular de dieta o ejercicio. Se requieren más estudios para valorar la eficacia de dietas específicas. Las recomendacio-nes para los pacientes pediátricos con sobrepeso y EHGNA deben incluir consulta con un nutriólogo para valorar la calidad de la dieta y determinar el consumo calórico, adop-ción de las estrategias dietéticas de la American Heart Associa-tion, y ejercicio aeróbico regular que progresa en dificultad según la condición física.197,198 Incluir a otros miembros de la familia que quieran adoptar los objetivos de la dieta y el ejercicio puede ayudar al cumplimiento.

FarmacoterapiaComo en los adultos, los estudios clínicos de la EHGNA pediátrica por lo general se dirigieron a la resistencia a la insulina o al estrés oxidativo. Los estudios abiertos de prue-ba de concepto han utilizado como objetivos los cambios en la ALT o en la brillantez hepática en el ultrasonido.189 Los agentes valorados hasta ahora incluyen metformina, vitamina E, ácido ursodesoxicólico y cisteamina de libe-ración extendida.189 En fecha reciente se publicó un EAC multicéntrico grande que utilizó el cambio en la histología como un objetivo secundario.130 Este estudio, llamado TONIC, comparó la efi cacia de la vitamina E o de la metformina con el placebo en niños de 8 a 17 años de

edad con EHGNA.130 Aunque el resultado primario de la disminución sostenida de la ALT no fue diferente entre los tres grupos, hubo mejorías estadísticamente signifi cativas en la puntuación NAS y en la resolución de la EHNA (P 0.006) con el tratamiento con vitamina E en comparación con el placebo en 96 semanas.130 En este estudio la metfor-mina administrada en dosis de 500 mg dos veces al día no tuvo efecto sobre la bioquímica o la histología hepática.

Recomendaciones43. La modificación intensiva del estilo de vida mejora las amino-

transferasas y la histología hepática en niños con EHGNA y por lo tanto debe ser el tratamiento de primera línea. (Fuerza – 2, Calidad – B)

44. La metformina en dosis de 500 mg dos veces al día no ofrece beneficio a los niños con EHGNA y por lo tanto no debe pres-cribirse. El efecto de la metformina administrada en dosis más altas no se conoce. (Fuerza – 1, Calidad – B)

45. La vitamina E 800 UI/día (RRR -tocoferol) ofrece benefi-cios histológicos en los niños con EHNA comprobada con biop-sia o con EHNA limítrofe, pero se requieren estudios confir-matorios antes que su uso pueda recomendarse en la práctica clínica. (Fuerza – 1, Calidad – B)

Material suplementarioNota: para acceder al material suplementario acompañante de este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.001

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Enviado al Comité de Gobierno para aprobación por la AASLD, ACG, y AGA el 22 de febrero de 2012.

CorrespondenciaDirección de correspondencia a: Naga Chalasani, MD, FACG Professor of Medicine and Cellular & Integrative Physiology, Director, Division of Gastroenterology & Hepatology, Indiana University School of Medicine, RG 4100, 1050 Wishard, Boulevard, Indianapolis, IN 46202, Fax (317) 278–1949; correo electrónico: [email protected]


AgradecimientosEstas guías de práctica se desarrollaron en colaboración con el Comité de Guías de Práctica de la AASLD, y fueron aprobadas por el Comité de Parámetros de Práctica de la ACG, y el Comité del Instituto de Práctica Clínica y Manejo de la Calidad de la AGA. Raphael B. Merriman, MD, MRCPI y Benjamin L. Shneider, MD fueron los revisores principales del Comité de Guías de Práctica de la AASLD. El Dr. Merriman declaró que no tiene conflictos de intereses relevantes. El Dr. Schneider es consultante científico de Bristol-Myers Squibb y del comité consultivo de Ikaria. La revisión externa fue proporcionada por Jean P. Molleston, MD y Stephen A. Harrison, MD. El Dr. Molleston recibió apoyo para in-vestigación de Schering-Plough y Roche. El Dr. Harrison es consultante de Amylin Pharmaceuticals y ha recibido apoyo para investigación de Rottapharm y Mochida.

Conflictos de intereses potencialesNaga Chalasani, MD, FACG ha recibido compensación por propor-cionar consultas relacionadas con la EHGNA y la EHNA de Amylin, Gilead, Genentech y Mochida, y ha recibido apoyo para investigación de Amylin, Eli Lilly, Intercept y Cumberland Pharmaceuticals en los últimos tres años. En los últimos tres años ha recibido compensación

por proporcionar consultas relacionadas con la hepatotoxicidad de los medicamentos de J & J, Merck, GlaxoSmithKline, Karo Bio, Salix, Advanced Life Sciences, BMS, Teva Pharmaceuticals, Abbott, Biolex, Sanofi-Aventis, y Vertex.

Zobair Younossi, MD ha recibido honorarios por consultas de Sa-lix, Tibotec, y Vertex.

Anna Mae Diehl, MD ha recibido compensación por proporcionar consultas relacionadas con la EHGNA de Vertex, Norgine, y Celgene.

Elizabeth Brunt, MD ha recibido compensación de Amylin, Pfizer y Geneva Foundation por consultas de EHNA.

Kenneth Cusi, MD ha recibido compensación de Merck, Daichi-Sankyo y Roche por proporcionar consultas.

Michael Charlton, MD ha recibido compensación de Gilead y Genen-tech por proporcionar consultas relacionadas con la HEGNA y la EHNA.

Joel Lavine, MD, PhD ha recibido compensación por proporcio-nar consultas relacionadas con la EHGNA de Quark Pharmaceuticals y Synageva BioPharma, y recibió apoyo para investigación de Raptor Pharmaceuticals en los últimos tres años.

Arun Sanyal, MD ha sido asesor ad hoc para Roche, Takeda, Merck, Astella, Sanofi, Exhalenz e Immuron. Es el PI global para los estudios de Exhalenz e Immuron.


24

El adenocarcinoma esofágico está en aumento en el mun-do occidental y, sin embargo, su tasa marginal de super-

vivencia no ha cambiado en 30 años. Los enfoques preven-tivos, incluida la ablación con radiofrecuencia (ARF) y laterapia fotodinámica (TFD) para el esófago de Barrett y la displasia, están alcanzando resultados iniciales importan-tes. Aunque la eficacia a largo plazo de estos tratamientos ablativos inespecíficos está en espera de estudios longitu-dinales, los reportes de las recurrencias aumentan. Trata-mientos más específicos, en particular dirigidos a las células tronco del esófago de Barrett, demandan conocer el origen de esta metaplasia intestinal (MI). El concepto prevalente sostiene que el esófago de Barrett deriva del “transcom-promiso” de las células tronco del esófago para producir un epitelio semejante al intestino. En vista de la notable frecuencia con la cual el esófago de Barrett aparece en las poblaciones occidentales, los datos empíricos de este fenó-meno de transcompromiso han sido sorprendentemente limitados. Una explicación alternativa deriva del descubri-miento de una población genuina de células embrionarias residuales (CER) que existen en la unión gastroesofágica de individuos normales que se expanden y colonizan las regio-nes del esófago denudado por el reflujo crónico. Estas CER forman MI en unos cuantos días después del daño esofá-gico, lo que sugiere un nuevo mecanismo de tumorigéne-sis. Un corolario de este trabajo es que la célula tronco de Barrett es distinta de la célula del epitelio escamoso y, una vez identificada, formará la base de nuevas estrategias para tratar el esófago de Barrett y su neoplasia relacionada.

La incidencia del adenocarcinoma esofágico está aumen-tando rápidamente en los países occidentales. Esto a pesar de la introducción de técnicas endoscópicas sofisticadas y de nuestra capacidad para monitorizar la presunta lesión pre-cursora conocida como esófago de Barrett.1 El esófago de Barrett es una metaplasia columnar que deriva de la unión gastroesofágica que involucra regiones cortas ( 3 mm) o lar-gas ( 3 mm) del esófago. La definición de esófago de Barrett en Estados Unidos requiere la presencia de MI, marcada por células caliciformes y patrones de expresión de genes típicos

del epitelio del intestino delgado. Por muchos criterios el esó-fago de Barrett refleja la apariencia y la progresión de la MI gástrica a adenocarcinoma gástrico frecuente en Asia. Ambos son MI inducidas por la inflamación crónica debida al reflu-jo gastroesofágico en el esófago de Barrett o por la infección por Helicobacter pylori en la MI gástrica. Ambos progresan mediante la “secuencia de Correa” de MI, displasia de bajo y alto grado, y por último adenocarcinoma invasor.2 Ambos adenocarcinomas son altamente agresivos, y cuando son irre-secables son inmunes a cualquier régimen de quimioterapia y causan la muerte en la mayoría de pacientes al año de su inicio. En vista de esta mala respuesta terapéutica, parece que la detección temprana y tal vez la erradicación de estas lesio-nes precursoras será el único medio de prevenir la muerte. Si es así, la secuencia de Correa de MI, displasia de bajo y alto grado, que evoluciona en 10 a 25 años, ofrece una ventana enigmática de oportunidad terapéutica. Para aprovechar esto por completo para los tratamientos preventivos, será impor-tante abordar dos vulnerabilidades reveladas en la secuencia de Correa. La primera es que la mayoría de pacientes que se presentan con adenocarcinoma esofágico no reporta his-toria de reflujo ácido, y por lo tanto no han motivado una evaluación endoscópica.1 Este hecho subraya la necesidad de contar con pruebas de escrutinio sencillas y confiables para los segmentos de la población en riesgo todavía asintomáti-cos. Un segundo problema de la secuencia de Correa son las dificultades en el reconocimiento endoscópico preciso de la displasia de bajo grado. Aunque el esófago de Barrett en sí confiere un riesgo aumentado 30 a 50 veces de adenocarci-noma esofágico (0.5 a 1.0% de conversión/año) por lo general se cree que la displasia de bajo grado garantiza la progresión a adenocarcinoma esofágico aunque los reportes del grado de riesgo varían. Parte de esta variabilidad podría reflejar las

*Instituto de Biología Médica, A*STAR, Singapore; ‡División de Patología Perinatal y de la Mujer, Departamento de Patología, Hospital Brigham and Women, Boston, Massachusetts; §Departamento de Medicina, Escuela de Medicina Yong Loo Lin, Universidad Nacional de Singapore, Singapore; IIInstitute del Genoma de Singapore, A*STAR, Singapore; *Departamento de Biología Celular, Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts

WA XIAN,*,‡ KHEK YU HO,§ CHRISTOPHER P. CRUM,‡ y FRANK MCKEONII

Origen celular del esófago de Barrett: controversia e implicaciones terapéuticas

IMAGEN Y TECNOLOGÍA AVANZADARalf Kiesslich y Thomas D. Wang, Editores de la Sección

Abreviaturas utilizadas en este artículo: EDA, esofagoduodenal, EYA, esofa-goyeyunal; MI, metaplasia intestinal; TFD, terapia fotodinámica; CER, células

embrionarias residuales; ARF, ablación con radiofrecuencia.© 2012 por el AGA Institute

http://dx.doi.org/:10.1053/j.gastro.2012.04.028

IMAGEN Y TECNOLOGÍA AVANZADA 25GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

diferencias en el umbral del diagnóstico de la displasia de bajo grado entre los patólogos y la exclusión de imitadores. Cuando se excluyen los imitadores benignos de displasia de bajo grado, el riesgo de progresión a displasia de alto grado o adenocarcinoma es hasta de 85% en nueve años.3 Por lo tanto, podría decirse que la lesión más peligrosa y procesable, la dis-plasia de bajo grado, a menudo elude la detección. Necesita-mos con urgencia medios sensibles para la detección basada en imagen de la displasia de bajo grado para desencadenar los enfoques terapéuticos preventivos.

Si los tratamientos preventivos son el futuro, ¿qué forma tomarán? Los últimos cinco años han presenciado la intro-ducción agresiva de ARF y TFD para dar muerte al esófago de Barrett y en particular a aquellos tejidos con displasia de alto grado.4 Ambos enfoques son predicados en la aniquilación inespecífica de las glándulas displásicas de Barrett antes que progresen. Los reportes de la reemergencia de Barrett después de ARF5 y TFD subrayan la dificultad que se encuentra en cualquier proceso ablativo inespecífico que presuntamente debe destruir todas y cada una de las MI progenitoras para tener éxito a largo plazo. Más adelante en la historia del éxito temprano, tanto la ARF como la TFD serán optimizadas para alcanzar la supresión a largo plazo de la displasia y el esófa-go de Barrett mismo. En la actualidad no se sabe si las recu-rrencias son un problema consistente, pero, si es así, se basan probablemente en la supervivencia de un compartimento de “células tronco” dentro de estas lesiones precursoras, cuya na-turaleza no se ha determinado hasta ahora. En fechas recien-tes, sin embargo, “organoides” de tejido de Barrett —unidades autorreplicables de tejido epitelial— han mostrado someterse a diferenciación regenerativa a través de múltiples pasos en los cultivos tridimensionales, lo que sugiere la existencia de un reservorio progenitor o de células tronco.6 La identidad y las características moleculares de estas células tronco son, por lo tanto, centrales para cualquier estrategia futura diri-gida de manera selectiva a esta población para erradicar de forma eficaz el esófago de Barrett y la displasia de bajo grado. El origen de las células tronco del esófago de Barrett ha sido tema de controversia en las últimas tres décadas, cuya resolu-ción no sólo aclarará el valor de esta estrategia dirigida, sino que ofrecerá un medio todavía más temprano de impedir el inicio de la metaplasia de Barrett.

Origen celular de la metaplasia de BarrettSe estima que entre 1 y 2% de la población de EU tiene esófago de Barrett, que se traduce en una cifra enorme de 3 a 4 millones de individuos a nivel nacional con riesgo aumentado de adenocarcinoma esofágico mortal. En vista de la adquisición frecuente de esta metaplasia, parecería que existe un mecanismo sólido para su generación, y en este punto estaría bien tamizado y defi nido. En contraste con estas expectativas, los orígenes del Barrett han pasado por múltiples interpretaciones sin alcanzar un consenso en el campo.7 La fuente potencial más obvia del Barrett fue la migración del epitelio del cardias gástrico en un proceso de reparación del daño del epitelio esofágico adyacente

mediado por el refl ujo gastroesofágico. Este modelo por demás conveniente del esófago de Barrett se ha diluido por la ausencia de células caliciformes, el sine qua non del Barrett en Estados Unidos, en el epitelio gástrico. Con su desaparición se propusieron modelos más complicados. Tal vez el más radical fue la colonización del esófago dañado por el ácido con células tronco totipotenciales de la médula ósea en la circulación. La evidencia a favor de este modelo se basó en la incorporación de células en la MI de trasplantes de médula ósea marcados genéticamente. Sin embargo, aunque las células tronco de la médula ósea se han relacionado con tejidos derivados del mesodermo, su potencial para formar poblaciones epiteliales, que por lo general son de origen ectodérmico o endodérmico, no se ha establecido. Además, el patrón de incorporación de las células de la médula ósea en las glándulas del Barrett no fue consistente con ningún papel como progenitoras de esta metaplasia. Con mucho, en general, el concepto dominante del origen del esófago de Barrett se centra en la noción de que el refl ujo ácido induce a las células tronco escamosas esofágicas a cambiar su destino para generar epitelio columnar con características intestinales.7 La base empírica inicial de la hipótesis del transcompromiso no fue en el esófago de Barrett,sino en un modelo de ratón transgénico con MI gástrica. En resumen, Sagano y colaboradores, generaron un ratón transgénico en el cual la homeocaja 2 caudal (Cdx2), un gen implicado en la diferenciación de las células intestinales, se expresó de un promotor activo en las células parietales gástricas.8 Estos ratones mostraron evidencias de MI gástrica. Como la expresión de Cdx2 se reportó en los precursores tanto del adenocarcinoma gástrico como esofágico, estos hallazgos se extrapolaron para explicar los orígenes del esófago de Barrett de las células tronco escamosas del esófago. En consecuencia, múltiples esfuerzos expresaron Cdx2 en el esófago murino y en el epitelio esofágico humano in vitro, aunque ha habido poca evidencia que apoye el concepto de que el Cdx2 podría “transcomprometer” células esofágicas a MI. El concepto del transcompromiso de las células tronco sugiere una célula tronco que normalmente da lugar a un grupo de tipos de células diferenciadas está alterado para dar lugar a progenia con destinos alternativos de las células. Los intentos por transcomprometer las células epiteliales esofágicas humanas al esófago de Barrett han utilizado sales biliares y fl uidos gástricos con pH bajo, aunque de nuevo los efectos fueron limitados. En vista de las tasas casi epidémicas del esófago de Barrett en las poblaciones occidentales, se habría imaginado que 1 de estos tratamientos puede inducir a las células tronco esofágicas para el esófago de Barrett. Mediante un contraejemplo se demostró en fechas recientes que las células tronco humanas de las vías aéreas se transcomprometen con facilidad en metaplasia escamosa.9 La metaplasia escamosa en la traquea y los bronquios está relacionada en gran medida con una historia de tabaquismo, y se piensa que es un precursor del carcinoma escamoso del pulmón. Sin embargo, no fue claro si la metaplasia escamosa derivó de las raras células tronco escamosas entre las células tronco epiteliales de las vías

26 IMAGEN Y TECNOLOGÍA AVANZADA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

aéreas o de las células tronco de las vías aéreas alteradas por la exposición al carcinógeno. Mediante linajes clonales de células tronco traqueobronquiales, Kumar y colaboradores,9 mostraron que cambios simples en las condiciones de crecimiento podrían dirigir 100% de estas células tronco para asumir dos destinos diferentes: epitelio de las vías aéreas, incluidas las células ciliadas y caliciformes, o diferenciación escamosa estratifi cada. Es interesante notar que las células tronco del tejido escamoso como la piel, el esófago y el epitelio cervical se han analizado durante 2 décadas y, sin embargo, no hay reportes de estas modifi caciones del destino de las células. Por lo tanto, parece que las células tronco esofágicas, así como las de otros tejidos escamosos, no tienen una capacidad intrínseca para transcomprometerse en metaplasia columnar, que explicaría la abundancia de casos de Barrett.

Orígenes del Barrett revisitadosLa debilidad de los tres modelos de las células que originan el esófago de Barrett y su valor predictivo limitado señaló la necesidad de modelos adicionales. Nosotros clonamos con anterioridad el gen p63 que codifi ca un factor de transcripción semejante al p53 y demostramos que su expresión era específi ca de las células tronco de epitelios estratifi cados, incluidos la epidermis, el esófago, así como las glándulas mamarias y prostáticas. En la caracterización funcional del gen p63 generamos ratones noqueados de p63 (p63ko) y células tronco epidérmicas humanas, en las cuales el blanco fue el p63 con interferencia del RNA. Los resultados y conclusiones de estos estudios fueron consistentes y drásticos: el p63 desempeña un papel esencial en la “troncalidad” de las células regenerativas delos epitelios estratifi cados —características específi cas de in-madurez y autorrenovación.10,11 Lo que esto signifi có en el ratón fue una pérdida in utero de todos los epitelios estratifi cados debido a una diferenciación no regenerativa de estas células tronco. Por lo tanto, al nacer, el epitelio escamoso de la piel existía sólo en pequeñas áreas de células diferenciadas desprovistas de células tronco en una región de la dermis expuesta. Aunque la dinámica de la epidermis p63ko se analizó en detalle, sólo encontramos metaplasia en el esófago y en el estómago proximal, que por lo regular están revestidos con epitelio escamoso. Daniely y colaboradores,12 examinaron posteriormente nuestros ratones noqueados p63 para el desarrollo de las vías aéreas superiores, pero notaron la metaplasia en el esófago, que describieron como reminiscentes del esófago de Barrett. Sin embargo, concluyeron que esta metaplasia se originó en las células tronco esofágicas como una “reprogramación” debida a la deleción del p63. En contraste, nuestros datos mostraron que la epidermis del p63ko, otro epitelio escamoso, sufre una desintegración no regenerativa más que un cambio a metaplasia columnar. Por lo tanto, encontramos las conclusiones de Daniely y colaboradores difíciles de conciliar.

En la preparación de una reunión organizada por Xin Lu en la Universidad de Oxford para deconstruir el problema del

Barrett, planeamos disecar la evolución de la metaplasia seme-jante al Barrett en el esófago y estómago proximal en el ratón nulo p63. Esta fue una oportunidad maravillosa; no había-mos trabajado antes en el Barrett y por lo tanto no tuvimos un perro en la pelea, y sin embargo un modelo potencialmente relevante. Nuestra primera tarea fue validar nuestro modelo —¿qué tan buena es la metaplasia del p63ko para simular Ba-rrett? Empezamos con análisis de la expresión del genoma to-tal en embriones del p63ko (los ratones p63ko murieron al nacer debido a la pérdida de piel y otros epitelios estratificados) en comparación con su contraparte de tipo silvestre. No sólo la expresión de los perfiles de la metaplasia murina coincidieron en gran medida con el Barrett humano, sino que nos sorpren-dió encontrar que la metaplasia del p63ko tuvo todos los mar-cadores típicos que distinguen al Barrett en los humanos pero con cambios mucho mayores (p. ej., aumento de 120 veces de Agr2) y menores valores de P13 (Figura 1). La localización por inmunofluorescencia de estos marcadores mostró una fuerte tinción de la metaplasia en nuestros ratones así como en cortes del Barrett humano (Figura 1C). En consecuencia, nuestro mo-delo embrionario del ratón proporcionó datos mejores y más explotables para Barrett que los que podrían obtenerse con las biopsias humanas donde las glándulas del barrett a menudo estuvieron contaminadas con islotes escamosos y tejidos es-tromales. Además, nuestra bioinformática también incluyó conjuntos de datos de todos los demás tejidos del tracto gas-trointestinal (GI), que revelaron que el esófago de Barrett era diferente del intestino delgado y, por lo tanto, no un simple transcompromiso del destino intestinal. Con la confianza en que los embriones tardíos del p63ko tenían una metaplasia se-mejante al Barrett, la siguiente pregunta se enfocó en su ori-gen. Mediante el seguimiento posterior de la embriogénesis de este ratón, se hizo aparente que incluso los embriones E14 p63ko tienen una metaplasia altamente proliferativa, mientras que su contraparte de tipo silvestre mostró el epitelio escamo-so temprano esperado en el esófago y el estómago proximal. Sin embargo, un día antes, en el E13, las células responsables fueron identificadas como un revestimiento de epitelio colum-nar simple que reviste el estómago proximal y expresa marca-dores de metaplasia como Car4 y Krt7. Esta línea de células a lo largo de la membrana basal debía representar el “fondo” de la metaplasia tanto en el p63ko como en los embriones de tipo sil-vestre, que por supuesto daban por sentada la cuestión de por qué los embriones de tipo silvestre no desarrollaron también metaplasia. La respuesta vino del análisis de las células tronco del p63 en el esófago de los embriones E13 de tipo silvestre. Estas células aparecen primero como una pequeña población de células secuestradas en el esófago lejos de las células Car4 que revisten el estómago proximal. Un día después en E14, esta población de p63+ de células tronco escamosas se había expandido de forma importante en número y empezaron una migración posterior por debajo de la línea de células Car4. En el proceso de quitar estas células Car4, las células p63+ despla-zaron a las células Car4 de la membrana basal. Estas células Car4 desplazadas mostraron mucho menos proliferación que las distribuidas de forma más proximal, que estaban todavía adheridas a la membrana basal, compatible con una gran can-


tidad de estudios de la biología de las células epiteliales. Este fenómeno de desplazamiento no sucede en los embriones de p63ko porque se requiere p63 para la expansión regenerativa de estas poblaciones de células tronco escamosas en primer lugar. Aparte del proceso de socavar los embriones de tipo silvestre, que revelaron por qué no desarrollan metaplasia, fue el segui-miento de las células Car4 desplazadas a través del desarrollo lo que reveló los orígenes del Barrett en el adulto. En particular, seguimos a las células Car4 en los embriones de tipo silvestre a través de E15-E18, y detectamos células Car4+ (Krt7+) sobre las células escamosas estratificadas hasta que fueron esfaceladas en E17 (Figura 2A). Sin embargo notamos que un grupo de es-

tas células Car4/Krt7+, designadas aquí como CER, permane-cieron precisamente en la unión escamocolumnar de embrio-nes E18. En contraste, los embriones nulos de p63 mostraron un desarrollo extenso de metaplasia Krt7+ sin evidencia de una población de células escamosas (Figura 2B). Inclusive en rato-nes adultos las CER fueron una característica consistente de esta unión. Si las CER eran retenidas en la unión, fue posible que representaran una fuente de células para el inicio del esófa-go de Barret. Hicimos la prueba de esta hipótesis al monitorear la actividad de estas células Krt7+ en un modelo de ratón en el cual el epitelio esofágico se dañó por la expresión condicional de la subunidad A de la toxina de la difteria (Figura 2C). Signi-

Figura 1. Bioinformática que relaciona la metaplasia del p63ko con el Barrett humano. (A) Mapas de calor de la ex-presión total del genoma con datos de la expresión de mi-croconjuntos que comparan de manera diferencial los genes expresados en el tipo silves-tre y en el p63ko del estómago proximal con el esófago normal de un paciente y con el esófago de Barrett. (B) Histograma de los cambios de los marcado-res del Barrett en el estómago proximal de embriones de tipo silvestre versus p63ko E18. (C) Micrografía de inmunofluores-cencia que muestra la expre-sión de Agr2, Cldn3, y villina, marcadores claves del esófago de Barrett humano, en la me-taplasia del ratón p63ko. La Figura 1A y B se proporcionan con autorización del Dr. Yusuke Yamamoto. La Figura C está reimpresa con autorización de Wang y colaboradores.16

A

B

Ratón TS

Ratón “Barrett”

TS humano

Barret

C

Barret 1 Barret 2

Ve

ce

s d

e c

am

bio

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Vil 1

Cldn3

Tff2

Adh7

Krt20

Muc4

Agr2

TS-PS KO-PS

Gr2Villina

P63ko P63koP63ko


ficativamente, el daño al tejido escamoso adyacente al esófago precipitó una rápida expansión y marcha anterior de estas cé-lulas Krt7 de la UEC al esófago. Aunque el daño colateral de otros tejidos escamosos en el Cre dirigido por Krt14 en este ex-perimento impidió el análisis más allá de 10 días, este modelo proporcionó apoyo para la noción de que las CER son la fuente del esófago de Barrett.13

Una pregunta clave que enfrentamos fue qué tan predicti-vos son los modelos de ratones que desarrollamos para la en-fermedad humana. La bioinformática reveló que el “esófago de Barret del ratón” era esencialmente el mismo que su con-traparte humana, y las diferencias se explican por el hecho de que sólo fueron cuatro días embrionarios en la producción.

Este concepto fue reafirmado al examinar el esófago de fetos humanos de 22 semanas, que mostraron una población simi-lar de células Krt7+ que eran desplazadas por la estratificación de las células tronco escamosas subyacentes. Además, los cor-tes a través de la unión gastroesofágica de pacientes sin esófago de Barrett mostraron una población similar de células Krt7+ residiendo precisamente en este sitio y estas células se tiñeron también con otros marcadores del esófago de Barrett como Muc4.13 La confirmación de estas predicciones del modelo en el ratón para el humano apoyan tanto la similitud como los orígenes de la metaplasia del p63ko y el esófago de Barrett.

Hemos definido una población genuina de células que existen precisamente en la unión gastroesofágica tanto en

Figura 2. Dinámica de las CER en los ratones de tipo silvestre y p63ko. (A) Comarcaje de cé-lulas escamosas (antiloricrin, rojo) y CER (anti Krt7, verde) en embriones de tipo silves-tre que muestra disposición supraescamosa de las CER en E17, esfacelamiento de CER enE18, y retención de CER en launión escamocolumnar en E19.(B) Marcaje correspondiente de loricrin y Krt7 en embriones p63ko que muestra ausencia de células escamosas y desa-rrollo de una metaplasia seme-jante al Barrett en la embriogé-nesis tardía. (C) Esquemático de la cepa de ratón en la cual la subunidad A de la toxina de la difteria es condicionalmen-te expresada en las células tronco escamosas que expre-san Krt14. Izquierda, corte a través de la unión escamoco-lumnar con tinción antiloricrin que muestra tejido escamoso y anti-Krt7 que muestra CER en la unión. Derecha, corte a través de la unión de un ra-tón después de siete días de expresión de DTA en el tejido escamoso que muestra redis-tribución de las células Krt7 hacia el epitelio escamoso. La figura 2A y B se reimprimieron con autorización de Wang y co-laboradores.16 La Figura C se proporciona con autorización del Dr. Xia Wang.

A

C

B

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

LoricrinKrt7

TS E17

TS E18

TS E19

Control TAM

DS

DS

DS

PS

PS

PS

KO E19

KO E18

KO E17

Daño escamoso

ROSA26alto DTA

Cre-ERTMKrt14


ratones adultos como en humanos que han sido relaciona-das en el desarrollo con la población de células que inician la metaplasia semejante a Barrett en el ratón p63ko. Estas CER, que tal vez son soportadas por las células tronco a lo largo de la línea circunferencial de la membrana basal, comparten muchos marcadores del esófago de Barrett. Además, hemos demostrado que esta población de células en los ratones se expande y migra al epitelio esofágico con el daño al esófago (Figura 3). La presencia y dinámica de esta población embrio-naria residual proporciona retos significativos de la hipótesis dominante del esófago de Barrett al involucrar el transcom-promiso de las células tronco escamosas esofágicas.

Quante y colaboradores reportaron otro modelo de meta-plasia semejante al Barrett en ratones basado en la expresión forzada de interleucina-1 en el esófago.14 Como el artículo de Wang y colaboradores, los datos de Quante y colabora-dores mostraron que las células metaplásicas derivan de la

unión escamocolumnar más que del transcompromiso de las células tronco esofágicas. Sin embargo, Quante y cola-boradores utilizaron el linaje para rastrear el promotor de Lgr5, un gen relacionado en algunos estudios con la células tronco gástricas, para argumentar que las células metaplá-sicas derivan del cardias gástrico, la porción de epitelio del estómago más cercana a la unión. Como todo rastreo por linaje, las conclusiones son tan buenas como la especifici-dad del promotor utilizado, y hoy en día no es claro si el promotor Lgr5 tiene la discriminación necesaria. Sin tomar en cuenta si las CER o el cardias gástrico son el origen de la metaplasia del Barrett, Quante y colaboradores presentan otro reto más al modelo de transcompromiso dominante.

Los críticos de la hipótesis de las CER (así como aparente-mente de la hipótesis reciente del cardias gástrico) se han en-focado en un grupo de modelos quirúrgicos interesantes en ratas en que se puede producir esofagitis, esófago de Barrett

Figura 3. Expansión oportu-nista de las CER en respues-ta a la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Se muestran las CER en la unión del esófago y el estómago de adultos nor-males y se expanden a lo largo de la membrana basal desocu-pada por la muerte de células escamosas inducida por el re-flujo para formar el esófago de Barrett.

Esófago

Reflujo ácido

Esófago de Barrett

Unión Estómago

Células embrionarias residuales


y adenocarcinoma esofágico.15 Aunque la anastomosis esofa-gogastroduodenal, la variante más popular, tiene altas tasas de una metaplasia semejante al Barrett y adenocarcinoma, ambos están presentes también en las anastomosis esofago-duodenales (EDA) y esofagoyeyunales (EYA), en las cuales la unión gastroesofágica y su población de CER deben estar au-sentes. Aunque en su superficie la presencia de la metaplasia y el adenocarcinoma en los modelos EDA y EYA descartarían la significancia de una población de células embrionarias en la unión, poblaciones adicionales de CER están probablemente distribuidas a través del tracto gastrointestinal sin conside-rar uniones precisas. La evidencia de esto es que la MI gás-trica, precursora del adenocarcinoma gástrico, es un primo cercano de la MI en el Barrett y puede aparecer en un patrón intermitente, difuso, a lo largo del epitelio gástrico de los pa-cientes con gastritis por H. pylori. Si esta MI también se deriva de los defectos de minorías de poblaciones de células como se ha propuesto en el esófago de Barrett, estas células, o pobla-ciones similares distribuidas en el tracto GI superior, podrían también ser la fuente de la metaplasia y el adenocarcinoma en los modelos de EDA y EYA. Por supuesto, no se tiene eviden-cia de estas células embrionarias difusamente distribuidas en el tracto GI superior, y su existencia y la validez general de la hipótesis de las CER serán relacionadas.

Por último, una suposición importante derivada del ra-tón p63ko es que la metaplasia de Barrett se origina en au-sencia de una mutación seleccionable generalmente esencial para la evolución de los precursores del cáncer. La base de este concepto fue que la metaplasia semejante al Barrett en este ratón apareció muy rápido entre los días embrionarios 13 y 14, y hacia el E18 había asumido el perfil de expresión del gen del esófago de Barrett.13 Aunque los cambios epige-néticos podrían ocurrir durante esta breve ventana, la pro-gresión de las CER en la unión gastroesofágica a metaplasia reconocible parece mucho más relacionada con un proceso oportunista de expansión a través de la membrana basal ocupada por células tronco escamosas. El apoyo para este concepto, que podría explicar la elevada incidencia del esó-fago de Barrett y la MI gástrica, tendrá que esperar la com-paración de la secuenciación profunda y los datos de la va-riación en el número de copias del esófago de Barrett tem-prano y las células somáticas normales de estos pacientes.

Hay una creciente comprensión de la inutilidad de tratar los cánceres altamente agresivos como el adenocarcinoma esofá-gico y la necesidad de enfoques preventivos para la displasia y la metaplasia de Barrett. La ARF y la TFD son direcciones importantes con resultados iniciales muy alentadores que tal vez mejoren con protocolos optimizados. El jurado todavía no se decide en cuanto a los efectos a largo plazo de estos trata-mientos ablativos, y por lo tanto las estrategias adicionales así como los escrutinios para identificar lesiones tempranas en pacientes sin síntomas obvios son esenciales. A este respecto, la resolución de la controversia que rodea los orígenes celulares del esófago de Barrett es más que una búsqueda académica y tal vez modele los enfoques futuros para bloquear la secuencia de Correa. Dirigirse de forma terapéutica a las células tronco

del esófago de Barrett sería una estrategia ideal, porque la hi-pótesis de las CER recientemente descrita demanda una célula tronco de Barrett entre las que rodean al esófago y al cardias gástrico. Identificar estas tres poblaciones de células tronco preparará el camino para tratamientos específicos.

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15. Pavlov K, Maley CC. New models of neoplastic progression in Barrett’s oesophagus. Biochem Soc Trans 2010;38:331–336.

16. Wang X, Ouyang H, Yamamoto Y, et al. Residual embryonic cells as precursors of a Barrett’s-like metaplasia. Cell 2011;145: 1023–1035.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Frank McKeon, PhD, Genome Institute of Singapore, 60 Biopolis Street, #02-01, Singapore 138672. fax: 65-9751-3768.

Conflictos de interésEl autor declara no tener conflictos de interés.

AgradecimientosLos autores agradecen a los miembros de los laboratorios Xian-McKeon, Crum y Ho por sus útiles discusiones y su apoyo. Este trabajo fue patrocinado por el Instituto Nacio-nal de Cáncer y Ciencias Médicas Generales de los NIH (RO1-GM083348 y R21CA124688), el Consejo Europeo de Investigación, el Instituto del Genoma de Singapore, el Consejo de Investigación Biomédica y el Consejo Nacional de Investigación Médica, Singapore.


31

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: los adultos con esofagitis eosinofílica (EEo) por lo regular se presentan con disfagia e impactación del alimento. Una dieta de eliminación de seis alimentos (DESA) es efi caz en los niños con EEo. Valoramos los efectos de la DESA seguida de la reintroducción de alimentos sobre la respuesta histológica, los síntomas y la calidad de vida en adultos con EEo. MÉTODOS: al inicio del estudio se practicaron esofagogastroduodenoscopias (EGD), biopsias y pruebas cutáneas de alimentos y aeroalérgenos en 50 adultos con EEo. Después de seis semanas de DESA, las EGD y las biopsias se repitieron. En los que tuvieron una respuestas histológica, defi nida por 5 eosinófi los/campo de gran aumento (eos/cga) (n = 32), se llevó a cabo la reintroducción sistemática de los alimentos seguida de EGD y biopsia (n = 20). Las puntuaciones de los síntomas y la calidad de vida se determinaron antes y después de la DESA. RESULTADOS: los síntomas frecuentes de EEo incluyeron disfagia (95%), impactación del alimento (74%) y pirosis (94%). La media de la cuenta máxima de eosinófi los en el esófago proximal fue de 34 y 8 eos/cga antes y después de la DESA, y 44 y 13 eos/cga en el esófago distal, respectivamente (P .0001). Después de la DESA, 64% de los pacientes tuvo cuentas máximas 5 eos/cga y 70% tuvo cuentas máximas 10 eos/cga. Las puntuaciones de los síntomas disminuyeron 94% (P .0001). Después de la reintroducción de alimentos las cuentas de eosinófi los esofágicos regresaron a los valores pretratamiento (P .0001). Basados en la reintroducción, los alimentos asociados con más frecuencia con EEo fue-ron el trigo (60% de los casos) y la leche (50% de los ca-sos). Las pruebas cutáneas predijeron sólo 13% de los alimentos asociados con EEo. CONCLUSIONES: una dieta de eliminación mejora de manera significativa los síntomas y disminuye las características endos-cópicas e histopatológicas de la EEo en los adultos. La reintroducción de los alimentos reinició las características de la EEo en los pacientes, lo que indica un papel de los alérgenos de los alimentos en su patogenia. Los alimentos que activaron la EEo fueron

identificados mediante el análisis de la reintroducción sistemática, pero no con las pruebas cutáneas.

Palabras clave: estenosis; esófago; alergia a alimentos; inflamación.

La esofagitis eosinofílica (EEo) es una de las causas más frecuentes de disfagia e impactación de alimentos en los

adultos.1-5 Las guías de consenso recientes definen la EEo como una enfermedad esofágica crónica mediada inmuno-lógicamente/antígenos, caracterizada en la clínica por sín-tomas relacionados con la disfunción esofágica y de manera histológica por inflamación predominante de eosinófilos.3,4 La implicación de los mecanismos alérgicos en la patogenia de la EEo es apoyada por estudios que muestran la expre-sión de mediadores, como IgE, eotaxina-3, interleucina-12 e interleucina-5, y mediadores celulares que incluyen mas-tocitos, células dendríticas, al igual que eosinófilos, en el te-jido esofágico.6 Además, la eosinofilia esofágica es inducida en un modelo murino después de la exposición a alérgenos.7 El concepto de los alérgenos de los alimentos como factor precipitante primario de la EEo fue introducido por Nelly y colaboradores8 en una cohorte pediátrica con síntomas de reflujo gastroesofágico y eosinofilia esofágica que no res-ponde a la supresión de ácido o a la funduplicatura. Tanto los síntomas como la eosinofilia se resolvieron después de una fórmula elemental. Esta experiencia se ha fundamenta-do en series pediátricas subsecuentes más grandes.9,10

Aunque la dieta elemental es eficaz en los niños, ésta puede ser costosa, desagradable, y necesita la colocación de sondas de alimentación. Una dieta de eliminación dirigida

*División de Gastroenterología y Hepatología, ‡Departamento de Patología, y §División de Alergia e Inmunología, Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, Chicago, Illinois

NIRMALA GONSALVES,* GUANG–YU YANG,‡ BETHANY DOERFLER,* SALLY RITZ,* ANNE M. DITTO,§ e IKUO HIRANO*

La dieta de eliminación trata de manera eficaz la esofagitis eosinofílica en los adultos; la reintroducción del alimento identifica los factores causales

CLÍNICA — TRACTO ALIMENTARIO

Abreviaturas utilizadas en este artículo: EGD, esofagogastroduodenoscopia; EEo, esofagitis eosinofílica; eos/cga, eosinófilos/campo de gran aumento;

IBP, inhibidor de la bomba de protones; QOL, calidad de vida; SF-36, Forma-36 Corta Convencional; DESA, dieta de eliminación de seis alimentos; PC, prue-

bas cutáneas.© 2012 por el AGA Institute


32 SEIS ALIMENTOS: DIETA DE ELIMINACIÓN EN ADULTOS CON EEO GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

basada en pruebas alérgicas mostró tasas sustanciales de respuesta de la EEo pediátrica, pero no fue eficaz en una serie pequeña de adultos.11,12 En un estudio retrospectivo pediátrico, Kagalwalla y colaboradores10-13 reportaron la efi-cacia de una dieta empírica al eliminar de manera selectiva los seis alérgenos más frecuentes de los alimentos en la EEo. En la dieta de eliminación de seis alimentos (DESA) los pa-cientes evitan la ingestión de leche, soya, huevo, trigo, caca-huate/nuez y mariscos/pescado.

Existen diferencias fenotípicas conocidas de la EEo en pa-cientes adultos y pediátricos, lo que plantea la cuestión de si el proceso de la enfermedad es el mismo en estas dos pobla-ciones.14,15 Además, el papel de los alérgenos de los alimentos en la EEo y la utilidad de la DESA en el tratamiento de la EEo no ha sido valorada de manera formal en los adultos. El obje-tivo del presente estudio fue examinar de forma prospectiva la eficacia de la DESA en una cohorte de adultos para com-prender mejor la importancia de la alergia a los alimentos, y así agregar la potencial intervención dietética como una nueva opción terapéutica para los adultos con EEo.

Materiales y métodos

Diseño del estudioEste fue un estudio clínico prospectivo del año 2006 a 2010 realizado en un centro médico universitario. El estudio fue diseñado para examinar la efi cacia de la DESA en adultos con EEo. En todos los pacientes se prescribió una dieta de eliminación durante seis semanas seguida de esofagogastroduodenoscopia (EGD) y biopsia. En los pacientes que tuvieron remisión histológica se llevó a cabo la reintroducción sistemática y secuencial de los alimentos, con endoscopias y biopsias de seguimiento para identifi car los factores precipitantes específi cos de los alimentos.

Objetivos del estudioEl criterio de valoración primario del estudio fue la mejoría histológica de la eosinofi lia esofágica después de la DESA defi nida como completa (cuenta máxima de eosinófi los, 5 eos/cga), casi completa ( 10 eos/cga) y parcial ( 50% de disminución de la cuenta máxima de eosinófi los). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la valoración de las respuestas de los síntomas y de la calidad de vida (QOL). El estudio también identifi có los agentes causales mediante la reintroducción sistemática de alimentos específi cos y examinó los predictores de la respuesta a la DESA.

Selección y elegibilidad de los pacientesFueron elegibles adultos mayores de 18 años de edad con diagnóstico de EEo basado en la presencia de biopsia y síntomas esofágicos con 15 o más eosinófi los/campo de gran aumento (eos/cga) en el epitelio escamoso. Se practicó una endoscopia basal en todos los pacientes y se obtuvieron biopsias del esófago proximal y distal que confi rmaron el diagnóstico de EEo. Antes de la endoscopia índice los pacientes completaron ocho semanas de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones dos veces al día o se les

practicó un estudio del pH de 24 horas mostró exposición normal al ácido. Los pacientes fueron reclutados en una clínica académica de gastroenterología de consulta externa (por N.G. e I.H.) y a los que cumplieron los criterios de inclusión se les ofreció tratamiento con DESA como una alternativa a corticoesteroides tópicos. Ninguno de los pacientes fue tratado con esteroides orales o sistémicos en el reclutamiento o durante el estudio. Los pacientes tratados antes con corticoesteroides tópicos debían suspender el tratamiento durante al menos ocho semanas, y repetir la endoscopia que muestra EEo persistente antes de la inclu-sión en el estudio. Los pacientes que recibían un IBP al inicio del estudio siguieron con el medicamento durante elperiodo de éste. Los criterios de exclusión incluyeron historia de esófago de Barrett, esofagitis cáustica o porradiación, acalasia o escleroderma, infección por Helico-bacter pylori, enfermedad infl amatoria intestinal, uso deinmunosupresores o inmunomoduladores (es decir, inhi-bidores de leucotrienos), anafi laxia asociada con los ali-mentos, o incapacidad para llevar una dieta de eliminación. Los aeroalérgenos no fueron tratados de manera conco-mitante durante el estudio, y no se instituyó ningún medicamento nuevo para la alergia (antihistamínicos, este-roides nasales y otros).

Pruebas de alergiaAntes de la dieta de eliminación se practicaron pruebas cu-táneas (PC) de alimentos y aeroalérgenos. Las pruebas cutá-neas de aeroalérgenos incluyeron árboles, césped, ambrosía, moho, ácaros del polvo de la casa, gatos, perros y cucarachas (ALO; Columbus OH). Las pruebas cutáneas para los alérgenos de los alimentos incluyeron cacahuates, nueces, pescado, mariscos, huevos, trigo, soya y leche. Si los pacientes autorreportaban alimentos adicionales que provocaran síntomas, también se probaron. Se utilizó solución salinae histamina como controles negativos y positivos, respec-tivamente. Las pruebas cutáneas se realizaron con cerca de 5 000 AU/mL. Una prueba se consideró positiva con una roncha 3 mm mayor del control negativo a los 20 minutos.

Dieta de eliminación y reintroducciónLos pacientes completaron seis semanas de DESA. Si tenían alergias adicionales a los alimentos basadas en la historia de las PC, estos alimentos también se evitaron. Antes de la institución de la DESA los pacientes se reunieron con un nu-triólogo específi camente entrenado en dietas de restricción de alergias para instrucción, y se les proporcionaron menús de muestra y guías para ir de compras. Los pacientes com-pletaron un registro de dieta durante tres días en las primeras dos semanas del inicio de la dieta, que fueron revisados por el nutriólogo para documentar la adherencia y la posible contaminación dietética. Cuando los pacientes autorreportaban contaminación dietética o indiscreción, el periodo de DESA se extendió seis semanas adicionales.

Después de completar las seis semanas de la dieta de elimi-nación se repitió la EGD con biopsias del esófago proximal y distal. En los pacientes que alcanzaron el objetivo primario de mejoría histológica se llevó a cabo la reintroducción sistemá-

SEIS ALIMENTOS: DIETA DE ELIMINACIÓN EN ADULTOS CON EEO 33GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

tica de los alimentos para identificar posibles alimentos pre-cipitantes. La fase de reintroducción consistió en la adición de un grupo de alimentos cada dos semanas. El orden de la reintroducción de alimentos fue individualizado basado en las pruebas de alergia o las preferencias del paciente. La EGD con biopsia se repitió cuatro semanas después de la reintroducción de dos grupos de alimentos. Si los pacientes tenían síntomas durante la reintroducción antes de las cuatro semanas se re-pitió la endoscopia. Los alimentos precipitantes se implicaron si los pacientes tenían recurrencia histológica de EEo. Si los pacientes presentaban evidencia de recurrencia basada en el regreso de la eosinofilia esofágica en la endoscopia repetida, se llevó a cabo un periodo de lavado de seis semanas con recon-tinuación del alimento implicado. Se utilizó una endoscopia repetida después del periodo de lavado para confirmar la reso-lución de la eosinofilia histológica antes de agregar alimentos adicionales. Este proceso se continuó hasta que los seis grupos de alimentos fueron regresados a la dieta.

Recolección de datosLos pacientes completaron encuestas de puntuación de sín-tomas de disfagia y de QOL (calidad de vida, quality of life) al ingreso y justo después de completar las seis semanas iniciales de la DESA. La puntuación de síntomas de disfagia fue un instrumento no validado utilizado en un estudio antes publicado de EEo en adultos.16 Este instrumento del resultado reportado por el paciente asignó puntos para fre-cuencia, intensidad, duración de síntomas y presencia de cambios en el estilo de vida con un rango de 2 a 18, donde la mayor intensidad de disfagia correspondió a mayores puntuaciones (Apéndice A). La Forma-36 Corta Convencional (SF-36) se utilizó para valorar la QOL antes y después del tratamiento. Las puntuaciones de la SF-36 se analizaron en busca de componentes físicos y mentales así como de subcomponentes de estas puntuaciones. Las puntuaciones del componente físico se subdividieron en los siguientes subcomponentes: función física, papel físico, dolor corporal y salud en general. Las del componente mental se subdivi-dieron en los siguientes: vitalidad, función social, papel de la emoción y salud mental. Se valoraron las diferencias de géne-ro y las comparaciones con los datos normativos.

Endoscopia, muestras de biopsias esofágicas y análisis histológicoEGD se practicó con un videoscopio Olympus GIF-XP-H180 (Olympus America, Inc, Melvilla, NY). Las pinzas radial jaw-3 (Boston Scientifi ca, Natick, MA) se utilizaron para obtener las muestras de biopsia. Se tomaron por lo menos cuatro muestras de biopsias tanto del esófago distal como proximal. El esófago distal se defi nió como 5 cmpor arriba de la unión escamocolumnar, y el esófago proxi-mal se defi nió como 15 a 20 cm por arriba de la unión escamocolumnar. Todas las muestras de biopsia fueron revisadas por un patólogo gastrointestinal (G.-Y.Y.) que no conocía el estado del tratamiento del paciente, y la densidad máxima de eosinófi los se valoró por campo de gran aumen-to (40X; 0.1256 mm2). Por lo menos cinco campos de

Cuadro 1. Demografía de los pacientes y características clínicas

Pacientes que completaron la DESA (N = 50)

Pacientes que completaron la

reintroducción (N = 20)

Media de edad, años (rango)

40 (19 a 76) 40 (22 a 55)

Síntoma de presentación

Disfagia Impactación de alimento Pirosis

48/50 (96%) 37/50 (74%) 47/50 (94%)

19/20 (95%)13/20 (65%)15/20 (75%)

Duración de los sínto-mas (rango)

6 años (3 meses a 25 años)

9 años (1 a 25 años)

Características endoscópicas

Anillos concéntricos Surcos lineales Estenosis Exudados/placas

49/50 (98%) 33/50 (66%) 18/50 (36%) 15/50 (30%)

18/20 (90%)15/20 (75%)8/20 (40%)

10/20 (50%)

Etnia

Caucásica Afroamericana

49/50 (98%) 1/50 (2%)

20/20 (100%)

Presencia de atopia (asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, sinusitis, o eccema)

41/50 (82%) 18/20 (90%)

Historia familiar

Disfagia Esofagitis eosinofílica AtopiaCualquier combinación de éstas

10/50 (20%) 2/50 (4%)

12/50 (24%) 4/50 (8%)

4/20 (20%)1/20 (5%)6/20 (30%)2/20 (10%)

Resultados de pruebas cutáneas

Alimentos aislados Aeroalérgenos aisladosAmbos Ninguno

5/50 (10%) 15/50 (30%) 20/50 (40%) 10/50 (20%)

3/20 (15%)7/20 (35%)4/20 (20%)6/20 (30%)

Alérgenos comunes de los alimentos en las pruebas cutáneasa

NuecesTrigoSoya MariscosHuevosLeche

26/50 (52%) 10/50 (20%) 10/50 (20%) 6/50 (12%) 6/50 (12%) 3/50 (6%)

11/20 (55%)4/20 (20%)4/20 (20%)3/20 (15%)3/20 (15%)1/20 (5%)

Aeroalérgenos comunes en las pruebas cutáneasa

Árboles Césped Ácaros en el polvo de la casaAmbrosía Cucarachas Moho Gatos PerrosPlumas

30/50 (60%) 25/50 (50%) 22/50 (44%)

20/50 (40%) 18/50 (36%) 16/50 (32%) 16/50 (32%) 5/50 (10%) 7/50 (14%)

11/20 (55%)8/20 (40%)7/20 (35%)

7/20 (35%)5/20 (25%)7/20 (35%)5/20 (25%)0/20 (0%)1/20 (5%)

aLos porcentajes están basados en los pacientes que tuvieron una PC positiva. Los porcentajes no suman 100% porque algunos pacientes fueron positivos a múltiples agentes.


gran aumento se valoraron en cada biopsia en el área más densamente poblada de eosinófi los. Las muestras de tejido de la endoscopia índice y postratamiento se tiñeron para ki-67, un marcador de proliferación celular e hiperplasia epitelial, que ha mostrado estar aumentado tanto en niñoscomo en adultos con EEo.17,18 Se practicó tinción inmuno-histoquímica según el protocolo del método de avidina-biotina-peroxidasa (Apéndice B).

Análisis de los datos y estadísticaEl análisis primario comparó las cuentas máximas de eosinófi los antes y después de la DESA. Cada paciente fue su propio control. Se utilizó una prueba de rango de Wilcoxon para valorar la diferencia en las cuentas de eosinófi los y las

puntuaciones de síntomas tanto antes como después del tratamiento y después de la reintroducción del alimento precipitante. La signifi cancia estadística se determinó con un valor de P menor de .05. El efecto del tamaño se utilizó como un suplemento de los estimados estadísticos convencionales de signifi cancia para proporcionar un cuadro más completo y clínicamente relevante del cambio en el estado de salud19 (Apéndice C). Modelos de regresión logística univariable se adaptaron para determinar la predecibilidad de la respuesta completa. Se presentan los valores de P de Wald de las razones de momios y los intervalos de confi anza de 95%. Los predicto-res de la respuesta que fueron probados incluyeron sexo, edad, historia de atopia, historia de impactación del alimento, presencia de pirosis, PC positivas a alimentos o aeroalérgenos,

Figura 1. Histomicrografía de la tinción de H&E de una muestra de biopsia esofágica de un paciente con EEo. (A) Características histológicas de la EEo en el paciente antes de iniciar la DESA. Los rasgos característicos de la EEo están presentes incluyendo 15 eosinófilos/cga, capas superficiales, microabscesos eosinofílicos e hiperplasia epitelial. (B) Resolución de los hallazgos histológicos de la EEo en el mismo paciente después de completar seis semanas de la DESA (amplificación original, 400x).

A B

Máx

imo

de e

osin

ófilo

s/cg

a

120

100

80

60

40

20

0

120

100

80

60

40

20

0PreDESA PosDESA

Esófago proximal

PreDESA PosDESA

Esófago proximal

*P< .0001

Figura 2. (A) Cuentas máximas de eosinófilos en el esófago proxi-mal antes y después de 6 sema-nas de DESA (N = 50). (B) Cuentas máximas de eosinófilos en el esó-fago distal antes y después de 6 semanas de DESA (N = 50).

A B

Predieta Posdieta


fecha de inicio de la dieta, duración de la enfermedad, nivel máximo de eosinófi los y características endoscópicas. El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de la Universidad Northwestern. Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes para ingresar al estudio.

Resultados

Características de los pacientes y rasgos clínicosCompletaron el periodo de tratamiento inicial de seis sema-nas con DESA 50 pacientes (25 hombres), y 20 completaron el proceso de reintroducción. La demografía se presenta en el Cuadro 1. No fueron incluidos 30 pacientes en el análisis del proceso de reintroducción por falta de respuesta adecuada o datos incompletos por las siguientes razones: falta de respuesta (8), respuestas parciales (7), cambio de estado (3), y todavía en proceso de reintroducción (12). Cuarenta y dos de 50 pacientes

recibieron IBP dos veces al día al tiempo de la EGD índice. En los ocho pacientes restantes se practicó pH de 24 horas con exposición distal normal al ácido. Cuatro pacientes recibieron corticoesteroides tópicos sin respuesta clínica o histológica antes del estudio. Los corticoesteroides tópicos se suspendieron por lo menos ocho semanas antes del estudio, y estos individuos tuvieron una endoscopia índice con histología que mostró eosinofi lia esofágica antes de la inclusión en el estudio. Todos los demás pacientes eran vírgenes al tratamiento.

Respuesta histológica y clínicaAntes del tratamiento, los niveles de eosinófi los fueron mayores en el esófago distal que en el proximal (P = .005).

16

14

12

10

8

6

4

2

0PreDESA PosDESA

Puntuación de síntomas

*P< .0001

Figura 3. Reducción de la tin-ción inmunohistoquimica de ki-67 en una biopsia esofágica de un paciente con EEo. Izquierda: tinción más difusa en todas las capas de la muestra de biopsia antes de la DESA, que correla-ciona con aumento de prolifera-ción celular. Derecha: reducción de la tinción de ki-67 después dela DESA y tinción sólo en la capa basal como se esperaba.

Figura 4. Puntuaciones del síntoma de disfagia en una cohorte de EEo antes y después de la DESA.

Figura 5. Los cambios en las características endoscópicas al ingre-so (izquierda) mejoran después de la DESA (media), y recidivan con la reintroducción del alimento precipitante (derecha). En el paciente 1 se observan surcos prominentes al inicio, que mejoran con la DESA y re-curren con la reintroducción del trigo. En el paciente 2, los exudados prominentes y los anillos sutiles al inicio mejoran después de la DESA y recurren después de la reintroducción del trigo. En el paciente 3 se observan anillos prominentes, surcos y edema, que mejoran después de la DESA y recurren con la reintroducción de la leche. En el paciente 4 se observan surcos prominentes y edema al inicio, que desapare-cen después de la DESA y recurren con la reintroducción del trigo.

Predieta Posdieta

100 μm 100 μm

Pac

ient

e 1

Pac

ient

e 2

Pac

ient

e 3

Pac

ient

e 4

Predieta Posdieta Reintro


Las cuentas máximas de eosinófi los en las muestras de biopsias de toda la cohorte tuvieron una media de 53 eos/cga (rango, 17 a 108 eos/cga) antes del tratamiento. Se compararon muestras pareadas de biopsias del esófago proximal y distal de cada paciente en la endoscopia índice, después de seis semanas de DESA, y en los que se llevó a cabo la reintroducción. Las densidades máximas de eo-sinófi los disminuyeron de manera signifi cativa después de la DESA tanto en el esófago proximal como distal (Figura 1). Proximalmente, la media de la densidad máxima de eosinófi los declinó de 34 a 8 eos/cga (P .0001). Distalmente, la media de la densidad máxima de eosinófi los declinó de 48 a 13 eos/cga (P .0001) (Figura 2A y B). A continuación los datos de los grupos de respuestas completas, respuestas parciales y falta de respuesta se analizaron por separado. En los pacientes con respuestas completas, la media de la densidad máxima de eosinófi los disminuyó de 32 a 3 y de 48 a 3 en el esófago proximal y distal, respectivamente (P .0001). La media de los valores pretratamiento y pos-tratamiento en los respondedores parciales fue de 59 y 9 en el esófago proximal y 50 y 16 en el esófago distal, res-pectivamente. La media de los valores pretratamiento y pos-tratamiento en los que no respondieron fue de 42 y 30 en el esófago proximal y 62 y 55 en el distal, respectivamente.

Después de las seis semanas del periodo de tratamiento con DESA, 64% de los pacientes tuvo 5 eos/cga, 70% tuvo 10 eos/cga, 74% tuvo 15 eos/cga, y 78% tuvo 50% de reducción de la densidad máxima de eosinófilos. También examinamos el efecto del tamaño de estas disminuciones,

que fueron de d = 0.79 (proximal) y d = 1.0 (distal), lo que sugiere que la intervención dietética proporcionó una mejo-ría virtualmente uniforme en las cuentas de eosinófilos en quienes se involucraron en el protocolo de la dieta de elimi-nación. Las muestras de las biopsias en los que respondie-ron también mostraron disminución de la tinción de ki-67 de 53 a 7% después de la DESA (P = .003) (Figura 3).

Las puntuaciones de los síntomas de disfagia disminu-yeron en 94% de los pacientes después de la DESA con una mediana de 12 a 3.5 (P .0001) (Figura 4). La puntuación de los componentes individuales de la disfagia se analizó. La de la frecuencia de la disfagia disminuyó de 3.5 a 2 (P = .04). La puntuación de la intensidad de la disfagia bajó de 3.4 a 1.8 (P = .003), y la de duración de la disfagia disminuyó de 2.2 a 1 (P = .03). La puntuación del cambio del estilo de vida bajó de 1.6 a 1.4 (P = .52). De forma subjetiva, los hallazgos endoscó-picos mejoraron en 78% de los pacientes después de la inter-vención dietética. Los mismos endoscopistas practicaron los procedimientos índices y de seguimiento (N.G. e I.H.).

Los predictores de la respuesta clínica incluyeron a los pacientes que en un inicio tuvieron síntomas de pirosis y a quienes empezaron la DESA dentro de los tres años ante-riores al estudio (P < .05). Las probabilidades de respuesta completa fueron siete veces mayores en los que iniciaron la dieta en los últimos tres años versus los que empezaron en el primer año del estudio. Además, los sujetos con síntomas de pirosis tuvieron cinco veces la probabilidad de respon-der en comparación con los que no los tuvieron. Aunque el sexo masculino, la edad, la densidad aumentada de eo-sinófilos y la presencia de surcos y exudados sugieren una tendencia hacia el aumento de probabilidad de respuesta, y la presencia de anillos y estenosis endoscópicas sugieren una tendencia hacia la disminución de la probabilidad de respuesta, éstos no alcanzaron significancia estadística. La presencia de atopia, pruebas cutáneas positivas a alérgenos de los alimentos y pruebas cutáneas positivas a aeroalérge-nos no predijeron una respuesta completa.

Reintroducción de los alimentos precipitantesEl agente alimenticio causal se encontró en los 20 pacientes que completaron el proceso de reintroducción. Todos los pacientes tuvieron recurrencia de los síntomas, recurrencia histológica y anormalidades endoscópicas después de la exposición al agente causal, con una media del tiempo hasta la recurrencia de los síntomas de tres días. Además, la reintroducción de los agentes causales se asoció con recurrencia de las anormalidades esofágicas en la EGD (Figura 5). La media de las densidades máximas de eo-sinófi los antes y después de la reintroducción de alimentos fue de 2 y 61, respectivamente (P .0001) (Figura 6). Esta observación no varió con la localización de la biopsia: la media de las densidades máximas de eosinófi los antes y después de la reintroducción de alimentos fue de 3 y 45 en las muestras proximales y de 3 y 48 en las muestras distales, respectivamente (P .0001). Los alimentos precipitantes más frecuentes fueron trigo (60%) y leche (50%), seguidos de soya (10%), nueces (10%) y huevo (5%). Ningún paciente

Figura 6. Cuentas máximas de eosinófilos en el esófago al inicio, después de la DESA, y después de la reintroducción del alimento precipitante. Después que el alimento precipitante se encuentra, los niveles máximos de eosinófilos aumentan cerca de los niveles del inicio observados antes de la DESA (N = 20).

160

140

120

100

80

60

40

20

0PreDESA PosDESA Reintro

*P< .0001


presentó los mariscos como precipitante. Tres pacientes tuvieron más de un alimento precipitante. Es interesante notar que las PC predijeron con precisión sólo 13% de los agentes causales, y 67% de los pacientes en que se identifi có un alimento precipitante en el proceso de reintroducción tuvo una PC negativa a todos los alimentos.

Impacto sobre la calidad de vidaLa métrica de la QOL basada en las puntuaciones de la SF-36 se obtuvo al ingreso y justo después de completar la DESA. En comparación con la población general, los pacientes con EEo tuvieron puntuaciones físicas ligeramente mejores, pero puntuaciones mentales un poco disminuidas; sin embargo, esto no fue de importancia estadística signifi cativa. Tanto los componentes físicos como mentales aumentaron después de la DESA con el cambio más importante en el componente físico en las mujeres. Aunque las puntuaciones individuales del componente físico tendieron a mejorar después de la DESA tanto en hombres como en mujeres, las puntuaciones mentales individuales disminuyeron. Se observó una disminución signifi cativa en el papel de la emoción tanto en hombres como en mujeres y en la función social en los hombres.

DiscusiónNuestro estudio prospectivo mostró un alto grado de efi cacia de la DESA en el tratamiento de los síntomas y de la histopatología en adultos con EEo.20 De los pacientes 78% alcanzó más de 50% de disminución en las cuentas máximas de eosinófi los, con 70% 10 eos/cga y 64% 5eos/cga después del tratamiento. Coincidiendo con la resolución de la patología, las puntuaciones de la disfagia mejoraron de manera signifi cativa después de la DESA. La reintroducción sistemática de los alimentos en los pacientes que alcanzaron una respuesta completa a la dieta identifi có el alimento causal en todos los pacientes. La reintroducción de los alimentos causales resultó no sólo en la recurren-cia de la eosinofi lia esofágica, sino también en los síntomas y anormalidades endoscópicas. De los pacientes 15% tuvo más de un alimento precipitante identifi cado, con el trigo (60%) y la leche (50%) como los precipitantes más comunes.

En un estudio previo de la DESA en niños con EEo, Kagal-walla y colaboradores.10 mostraron 74% de respuesta histoló-gica y 97% de respuesta de los síntomas. Mediante el mismo protocolo de tratamiento en el presente estudio,9 la respuesta histológica de 70% y la de los síntomas de 94% en la cohorte de adultos fue comparable, lo que sugiere que de forma si-milar a los niños, los alérgenos de los alimentos tienen un papel causal en la mayoría de adultos con EEo. Además, los resultados del proceso de reintroducción apoyan que los an-tígenos de los alimentos son responsables de esta respuesta, lo que proporciona nueva información de la naturaleza de la respuesta inflamatoria en adultos con EEo. Este estudio también sugiere que a pesar de las diferencias fenotípicas de los adultos y los niños con EEo, la fisiopatología de los alimentos precipitantes más frecuentes en esta enfermedad es tal vez similar en las dos cohortes de pacientes. Nuestra observación de los alimentos precipitantes más frecuentes

es apoyada también por hallazgos similares en las cohortes pediátricas. Kagalwalla y colaboradores13 mostraron que los dos alimentos más frecuentes que precipitan una respuesta durante su reintroducción fueron la leche en 74% y el trigo en 26%. La leche y el trigo también fueron los alimentos que precipitan con más frecuencia una respuesta en la pruebas cutáneas y del parche así como en el reexposición en una serie pediátrica grande.21

Todos los pacientes tuvieron recurrencia de los síntomas a cinco días de agregar el alimento precipitante, con una media del tiempo hasta la recurrencia de tres días. Esto es similar a los datos en niños, en los que los retos con alimentos re-crearon los síntomas en 24 horas.8 Es interesante notar que ninguno de nuestros pacientes proporcionó una historia de alergia o intolerancia a estos alimentos antes de ingresar en el estudio. En la mayoría de los casos se practicó EGD en los pacientes en las primeras una a dos semanas de la recurren-cia de los síntomas. Tanto las respuestas endoscópicas como histológicas inflamatorias fueron evidentes, lo que apoya de manera objetiva la recrudescencia de la actividad de la enfer-medad. Después de una recurrencia los pacientes tuvieron un periodo de lavado del alimento precipitante de seis semanas seguido por otra endoscopia que mostró resolución de la eo-sinofilia histológica, lo que también apoya la asociación de una respuesta de alergia a los alimentos.

Es importante notar que cerca de una tercera parte de los pacientes con EEo, tanto en el estudio pediátrico antes re-portado como en el presente estudio en adultos, no alcanzó el objetivo histológico de 10 y 5 eos/cga, respectivamen-te. Esto puede reflejar reactividad a los alérgenos dietéticos no incluidos en la DESA, contaminación cruzada, falta de adherencia a la dieta o un potencial estímulo aeroalérgeno. De los que no respondieron en nuestro estudio, dos pacien-tes repitieron la DESA con un control más estricto, un pa-ciente completó una dieta elemental, y los tres pacientes tu-vieron una respuesta completa (no se muestran los datos). En nuestro estudio los aeroalérgenos no fueron tratados de forma concomitante, y por lo tanto pueden haber contri-buido a la tasa más baja de respuesta.

El papel de las pruebas de alergia en el manejo de la EEo en adultos no es claro. Las PC fueron predictivas sólo en 13% de los pacientes, y 67% de los individuos en que se en-contró un alimento precipitante tuvo pruebas cutáneas ne-gativas a todos los alérgenos de los alimentos. Aunque serán necesarios números mayores para validar este hallazgo, esto sugiere que las PC pueden no ser tan útiles en los adultos como en los niños.12 La prueba del parche puede tener un rendimiento mayor en comparación con las PC, pero no se estudió en nuestros pacientes.

Los predictores significativos de respuesta incluyeron pa-cientes que en un inicio tuvieron síntomas de pirosis y los que empezaron la dieta varios años después del inicio del es-tudio. La pirosis fue reportada por los pacientes a pesar de la supresión del ácido con IBP dos veces al día, argumentando fuertemente que el síntoma no fue una manifestación del reflujo ácido. En su lugar, es posible que la pirosis sea una manifestación de una respuesta alérgica a los alimentos. Otra


posibilidad es que el síntoma de pirosis se pueda deber a hi-persensibilidad esofágica en los pacientes con EEo, como se describió en un estudio reciente.22 La mayor tasa de éxito en los pacientes incluidos en la última mitad del estudio puede explicarse por la instrucción dietética más intensiva que ocu-rrió con la experiencia. Esto también pudo deberse al hecho de que al inicio del estudio la instrucción dietética fue pro-porcionada en un formato de grupo, mientras que al progre-so la instrucción dietética fue proporcionada en sesiones de entrenamiento individual. Al progresar el estudio los pacien-tes tuvieron acceso directo a un nutriólogo dedicado a este estudio vía correo electrónico o por teléfono. Los materiales de instrucción para los pacientes también se actualizaron para reflejar nuestra población de adultos. Esto sugiere que las sesiones individuales de instrucción dietética pueden ser más eficaces para alcanzar éxito con la dieta. Otros factores que pueden haber desempeñado un papel incluyen el acce-so aumentado a los alimentos y el mejor etiquetado de los alérgenos en las tiendas de alimentos de subespecialidad al progresar el periodo de estudio.

El sexo masculino, la edad, el aumento de eos/cga, y la presencia de surcos y exudados mostraron una tenden-cia hacia el aumento de la probabilidad de respuesta die-tética. En forma similar, la presencia de anillos y estenosis endoscópicas disminuyó la probabilidad de una respuesta dietética. Esto sugiere que tal vez los pacientes con un fe-notipo más inflamatorio como los surcos y los exudados tienen mayor probabilidad de responder que los que tienen cambios más fibrosos/fijos como los anillos o las estenosis. Fue sorprendente que los pacientes con historia de atopia o pruebas de alergia positivas no tuvieron mayor probabili-dad de responder a la dieta.

Además de la resolución histológica de la eosinofilia esofágica en nuestros pacientes, los hallazgos histológicos adicionales de tinción inmunohistoquímica para ki-67, un marcador de proliferación celular, también disminuyeron. La hiperplasia epitelial también disminuyó subjetivamente. Aunque los estudios actuales de la historia natural sugieren que no hay progresión de la hiperplasia epitelial a la malig-nidad en la EEo, estos estudios han sido de corta duración de seguimiento.16 Estudios previos han mostrado que el tra-tamiento con esteroides tópicos ha revertido los hallazgos de hiperplasia epitelial, determinada por ki-67, en niños con EEo después de tratamiento con corticoesteroides tó-picos.17,18 Nuestro estudio también muestra este efecto des-pués del tratamiento dietético.

Este estudio examinó la QOL en los adultos con EEo que recibían tratamiento.21 Al utilizar la SF-36 no hubo diferen-cia global en el bienestar físico o mental en los adultos con EEo en comparación con los controles. Aunque las puntua-ciones del componente físico mejoraron después de la DESA, las puntuaciones de elementos específicos del componente mental disminuyeron. Hubo una disminución en el papel de la emoción en los hombres y las mujeres y una disminución de la función social en los hombres. Durante este intervalo deseis semanas se alentó a los pacientes a no comer en restau-rantes y a llevar su propio alimento al trabajo para evitar

contaminación cruzada. Esto puede haber tenido un impac-to sobre el bienestar social en algunos pacientes. Estas pun-tuaciones de seguimiento de la QOL se obtuvieron después de seis semanas con la DESA cuando las limitaciones fueron más estrictas. Sospechamos que si la QOL se hubiera valo-rado después de haber completado el proceso de reintroduc-ción, las puntuaciones mejorarían. El uso de una medida de enfermedad generalizada puede no ser ideal tampoco para valorar la QOL en la EEo pero fue la única medida disponi-ble al inicio de este estudio. Basados en nuestros datos preli-minares, nuestro centro ha desarrollado desde entonces una medida de QOL específica de la enfermedad en adultos con EEo y utilizar esta medición después de las intervenciones puede tener mayor significado.24

Aunque estos resultados proporcionan nueva informa-ción de la patogenia de la EEo en los adultos y un nuevo en-foque de tratamiento, reconocemos varias limitaciones del estudio. Este fue un estudio no controlado por lo que pudo haber un sesgo en la selección en los pacientes que estaban dispuestos a seguir la dieta de eliminación. Esta cohorte de pacientes tuvo un porcentaje mayor de mujeres del que se suele reportar en la literatura, que también puede repre-sentar sesgo en la selección de pacientes, al estar éstas más dispuestas a intentar la intervención dietética. Aunque ésta fue una intervención efectiva para controlar los síntomas, la histología y las características endoscópicas de la EEo, no es claro si este es un tratamiento factible a largo plazo para los adultos, y se está estudiando un grupo de mantenimien-to de este estudio para contestar esta pregunta. Aunque se sabe que la EEo puede inducir remodelación y fibrosis, que se pueden revertir con tratamiento, no tuvimos suficiente tejido subepitelial en nuestras muestras pareadas para ana-lizar este efecto de forma sistemática. Por último, nuestro criterio de valoración primario fue definido como un nivel máximo de eosinófilos de 5. Aunque el criterio de valora-ción óptimo del tratamiento sigue sin definirse, una cuenta máxima de eosinófilos de 5 se ha utilizado comúnmente como criterio de valoración en estudios clínicos previos, y por lo tanto fue utilizada.

Otro punto importante a resaltar es que aunque la DESA ha mostrado ser muy efectiva en los niños, y ahora en los adul-tos, puede no alcanzar el mismo grado de remisión histológi-ca que los pacientes colocados en una dieta elemental, como se observó en los estudios pediátricos.8-10 Aunque muchos de nuestros pacientes que respondieron tuvieron 0 eos/cgadespués del tratamiento, algunos tuvieron niveles en el ran-go de 1 a 5 eos/cga. Aunque el criterio de valoración óptimo del tratamiento sigue sin definirse, el beneficio de la DESA en cuanto a lo apetecible, el costo y la facilidad de adminis-tración pueden superar las limitaciones potenciales en los adultos que consumen una dieta elemental. Otros estudios comparativos entre una dieta elemental y la DESA en adultos necesitan llevarse a cabo para abordar mejor esta cuestión.

En conclusión, una dieta empírica que elimina los alér-genos comunes de los alimentos fue altamente efectiva para inducir mejoría histológica, endoscópica y sintomática en la mayoría de pacientes adultos con EEo. Este estudio investi-


gó de forma prospectiva la utilidad de una dieta empírica de eliminación con la reintroducción sistemática de los alérge-nos de los alimentos e implica a éstos en la patogenia de la EEo en los adultos. Los hallazgos apoyan un mecanismo fi-siopatológico común en niños y adultos con EEo, a pesar de las diferentes presentaciones fenotípicas. La reintroducción sistemática de los alimentos pudo identificar alimentos pre-cipitantes específicos, apoyando más el papel de los alérge-nos de los alimentos que dirigen esta respuesta antigénica. En vista de la baja sensibilidad de las PC y la falta de historia de alergia o intolerancia a los alimentos, la DESA con rein-troducción es el único método confiable hasta ahora para identificar los alimentos precipitantes en adultos con EEo y debería permitirnos adaptar mejor la dieta a los pacientes individuales para el manejo a largo plazo. Una dieta empí-rica de eliminación con identificación de alimentos precipi-tantes específicos es una alternativa terapéutica efectiva a los corticoesteroides para los adultos con EEo.

Material suplementarioNota: para acceder al material suplementario que acompaña a este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2012.03-001

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Recibido el 11 de octubre de 2011. Aceptado el 1º de marzo de 2012.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Nirmala Gonsalves, MD, Division of Gastroenterology and Hepatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, 676 North St Clair Street, Suite 1400, Chicago, Illinois 60611-2951. Correo electrónico: [email protected]; fax (312) 695-3999.

AgradecimientosLos autores agradecen a los pacientes con EEo de Northwestern y sus familias su participación en la investigación, a los servicios académi-cos y de contribución, a los profesores de gastroenterología y a los residentes de Northwestern por su ayuda en el reclutamiento de los pacientes; a la Srta. Chrissy Ebert-Nelson por la coordinación de la documentación de IRB; al Dr. Lauri Keefer por su ayuda con la inter-pretación de los datos de la calidad de vida; y a la Dra. Mary Kwasny por su apoyo estadístico.

Conflictos de interésLos autores no tienen conflictos de interés que declarar.


Apéndice A

Puntuación de síntomas de disfagia16

Frecuencia

0___Sin ataques durante el año anterior1___1 o 2 ataques por año2___1 ataque/3 meses3___1 ataque/mes4___1 ataque/semana5___1 ataque/día

Intensidad

1___Deglución sin difi cultad y sin dolor2___Arqueo ligero que desaparece de manera espontánea3___Periodos cortos de obstrucción que requieren intervención como tomar líquidos, respirar profunda-mente, arqueo, y así sucesivamente4___Obstrucción de duración mayor que desaparece sólo con el vómito5___Obstrucción completa continua que requiere endoscopia para extraerla

Duración

0___Sin ataques1___ 1 minuto2___1 a 10 minutos3___11 a 60 minutos4___Varias horas5___Dura hasta extraer el alimento con endoscopia

Cambios en el estilo de vida

0___Ausentes1___Menores (modifi car el consumo de alimentos por la textura/consistencia, no consumir alimentos sólidos sin líquidos, y así sucesivamente)3___Mayores (cambio de trabajo, disminución de los contactos sociales, y así sucesivamente)

Apéndice B

La actividad endógena de la peroxidasa está suprimida en los cortes de tejidos embebidos en parafi na con H2O2 al 1%. El antígeno fue recuperado con pretratamiento con amortiguador de citrato en microonda. Las interacciones inespecífi cas de proteína-proteína fueron bloqueadas con suero normal diluido. Las laminillas se incubaron con 1 μg/mL de anticuerpos Ki-67 (Vecator, Burlingame, CA), seguidas del anticuerpo apropiado secundario biotinilado y del complejo avidina-biotina-peroxidasa durante 45 minutos cada uno. Se utilizó diaminobenzidina como cromógeno. Los controles negativos se establecieron al reemplazar el anticuerpo primario con solución salina, amortiguador de fosfato y suero normal.

Apéndice C

Las guías del efecto del tamaño especifi can lo siguiente: efecto mínimo o sin efecto, 0.00 a 0.19; efecto pequeño, 0.20 a 0.49; efecto medio, 0.50 a 0.79; y efecto grande, 0.80.19


41

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: Helicobacter pylori se ha hecho resistente a los agentes antimicrobianos, lo cual disminuye las tasas de erradicación. Un régimen secuencial de 10 días que contiene levofl oxacino fue efi caz, seguro y con un costo-benefi cio positivo para erradicar la infección por H. pylori en un área con alta prevalencia de resistencia a la claritromicina. Llevamos a cabo un estudio aleatorio de no inferioridad para determinar si un régimen concomitante cuádruple de cinco días que contiene levofl oxacino fue tan seguro y efi caz como el régimen secuencial de 10 días para erradicar H. pylori en pacientes no tratados con anterioridad. MÉTODOS: asignamos a pacientes con infección por H. pylori en forma aleatoria a grupos que recibieron cinco días de terapia concomitante (esomeprazol 40 mg dos veces al día, amoxicilina 1 g dos veces al día, levofl oxacino 500 mg dos veces al día, y tinidazol 500 mg dos veces al día; n = 90) o 10 días de tratamiento secuencial (esomeprazol 40 mg dos veces al día, amoxicilina 1 g dos veces al día durante cinco días seguido de esomeprazol 40 mg dos veces al día, levofl oxacino 500 mg dos veces al día, y tinidazol 500 mgdos veces al día durante cinco días más; n = 90). La resistencia microbiana se valoró con la prueba E. También se determinaron la efi cacia, los eventos adversos y los costos. RESULTADOS: el análisis de intención de tratamiento mostró tasas similares de erradicación con el régimen concomitante (92.2%; intervalo de confi anza [IC] de 95%, 84.0 a 95.8%) y con los tratamientos secuenciales (93.3%; IC 95%, 86.9 a 97.3%). Los resultados de la erradicación por protocolo fueron de 96.5% (IC 95%, 91 a 99%) para el tratamiento concomitante, y 95.5% para el secuencial (IC 95%, 89.6 a 98.5%). Las diferencias entre los tratamientos secuencial y concomitante fueron 1.1% en el estudio de intención de tratamiento (IC 95%; −7.6 a 9.8%) y −1.0% en el análisis por protocolo (IC 95%; −8.0 a 5.9%). La prevalencia de resistencia antimicrobiana y la incidencia de eventos adversos fueron comparables entre los grupos. El costo

del tratamiento concomitante fue $9 dólares menor que el tratamiento secuencial. CONCLUSIONES: cinco días de tratamiento concomitante cuádruple que contiene levofloxacino es igual de eficaz y seguro, y menos costoso, para erradicar la infección por H. pylori que 10 días de tratamiento secuencial con levofloxacino.

Palabras clave: infección bacteriana; f luoroquinolona; antibióticos; estudio clínico.

Helicobacter pylori es un patógeno humano transmisible que causa enfermedades sintomáticas, incluido el ade-

nocarcinoma del estómago distal, en cerca de 20% de los su-jetos infectados.1,2 Por lo tanto, esta infección debe curarse siempre que se diagnostica.3 Aunque H. pylori es sensible a diversos antimicrobianos, la infección por H. pylori ha sido un reto para su curación por el aumento de la prevalencia de cepas bacterianas resistentes a la mayoría de los antimi-crobianos utilizados de forma común, en particular a la cla-ritromicina (CLA).4-6 Como resultado, los tratamientos de primera línea recomendados en la actualidad tanto en Es-tados Unidos como en Europa alcanzan una tasa de erradi-cación de 75 a 80%, que no es aceptable.7,8 Debido a esto, las Conferencias de Consenso Maastricht III9 y Maastricht IV (Dr. Malfertheiner, comunicación personal, mayo de 2011) recomendaron tratamiento cuádruple con bismuto (es de-cir, inhibidor de la bomba de protones [IBP] más bismuto,

Dipartimento Medico Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale ed UOC di *Gastroenterologia e, §Microbiologia Clinica, Azienda Ospedaliera Universitaria, Seconda Università di Napoli, Napoli; ‡Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale-Area Funzionale di Gastroenterologia, Università Federico II, Napoli; IIDipartimento di Medicina Clinica-Gastroenterologia, Università di Bologna, Bologna; y ¶Unità Operativa di Gastroenterologia, A.O. Salerno, Presidio Ospedaliero Polla (SA), Italy

ALESSANDRO FEDERICO,* GERARDO NARDONE,‡ ANTONIETTA G. GRAVINA,* MARIA ROSARIA IOVENE,§ AGNESE MIRANDA,* DEBORA COMPARE,‡ PAOLA A. PILLONI,§ ALBA ROCCO,‡ LUIGI RICCIARDIELLO,II RICCARDO MARMO, CARMELINA LOGUERCIO,* y MARCO ROMANO*

Eficacia del tratamiento concomitante con levofloxacino durante cinco días para la erradicación de la infección por Helicobacter pylori

CLÍNICA — TRACTO ALIMENTARIO

Abreviaturas en este artículo: AMO, amoxicilina; IC, intervalo de confianza; CLA, claritromicina; 5d-TCC, tratamiento concomitante cuádruple de cinco

días; ITT, intención de tratamiento; LEV, levofloxacino; MET, metronidazol; PP, por protocolo; IBP, inhibidor de la bomba de protones; TS, tratamiento secuen-cial; 10d-TS, tratamiento secuencial de 10 días; TET, tetraciclina; TIN, tinidazol;

PUA, prueba de urea en el aliento.© 2012 por el AGA Institute


42 EFECTOS VASCULARES DE MICROPARTÍCULAS CIRRÓTICAS GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

tetraciclina [TET] y metronidazol [MET]) como estrategia de primera línea en áreas con una elevada prevalencia (es decir, 15%) de resistencia a CLA, aun cuando el cumpli-miento con este régimen es bajo.

Un nuevo tratamiento secuencial (TS) de 10 días que consiste en un régimen doble durante cinco días (IBP en do-sis convencionales dos veces al día más amoxicilina [AMO] 1 g dos veces al día) seguido de cinco días de tratamiento triple (IBP en dosis convencionales dos veces al día más CLA 500 mg dos veces al día más tinidazol [TIN] 500 mg dos ve-ces al día) ha mostrado buenas tasas de erradicación,10,11 aun cuando hay evidencia de resistencia a CLA.12 Sin embargo, estudios más recientes han mostrado una eficacia menor de la esperada con regímenes secuenciales que contienen CLA, lo que plantea la duda de si este tratamiento debe recomen-darse como un régimen empírico de primera línea.14 A este respecto, nosotros hemos mostrado en fecha reciente que en un área de alta prevalencia (es decir, 15%) de resistencia a CLA y doble (es decir, CLA más MET), un TS que con-tiene levofloxacino (LEV) es más eficaz que un régimen de TS que contiene CLA, con tasas de erradicación mayores de 95%.14 Entre los regímenes alternativos de los tratamientos que contienen CLA, un tratamiento cuádruple nuevo que contiene bismuto con una cápsula de 3 en 1 de subcitrato de bismuto, MET y TET se ha propuesto en fecha reciente para disminuir la carga de tabletas y mejorar el cumplimiento del paciente.15 En un estudio clínico aleatorio este tratamiento de 10 días con una cápsula que contiene bismuto mostró una tasa de curación por intención de tratamiento (ITT) de 80% y una tasa de curación por protocolo (PP) de 93%.15

El TS es hoy en día un tratamiento cuádruple con tres antimicrobianos (es decir, AMO, un macrólido/quinolona y un imidazol) y un agente supresor del ácido administra-do en secuencia en un periodo de 10 días. Basados en la hi-pótesis de que el uso de tres antimicrobianos en lugar del esquema secuencial de administración de medicamentos desempeña un mejor papel en la eficacia del TS, diseñamos un estudio para valorar si la administración concomitante de IBP, AMO, LEV, y TIN durante cinco días podría ser tan eficaz como la administración secuencial durante 10 días de los mismos medicamentos en la misma dosis total de anti-microbianos en pacientes infectados con H. pylori vírgenes al tratamiento. Los objetivos secundarios fueron valorar la in-fluencia de la resistencia antimicrobiana sobre el resultado de los tratamientos de erradicación, la incidencia de eventos adversos y los costos relacionados con los regímenes.

Pacientes y métodos

Panorama del diseñoEste fue un estudio prospectivo, aleatorio y controlado. Los pacientes fueron valorados en forma basal respecto a los criterios de inclusión y exclusión, y proporcionaron consentimiento informado escrito. Enseguida los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a un grupo de tratamiento y tuvieron una evaluación de seguimiento

para valorar la tasa de erradicación de la infección por H. pylori y los eventos adversos. El estudio se realizó según las buenas prácticas clínicas y la Declaración de Helsinki, y fue aprobado por el comité de ética institucional. A todos los pacientes en que no se erradicó la infección se les ofreció una segunda consulta de gastroenterología, un tratamiento de rescate y un nuevo intento de tratamiento.

Se pidió participar en el estudio a un total de 468 pa-cientes consecutivos con dispepsia que fueron referidos a nuestras unidades de gastroenterología para consulta entre enero y diciembre de 2011. Los pacientes infectados con H. pylori de al menos 18 años de edad y que nunca habían reci-bido tratamiento de erradicación de H. pylori fueron inclui-dos en el estudio. El diagnóstico de infección por H. pylori se basó en la positividad de la prueba de aliento con 13C urea (13C-PUA) o en la positividad de la prueba rápida de ureasa y en la histología en los pacientes en que se practicó endos-copia debido a una edad mayor de 45 años y/o la presencia de síntomas de alarma. En los sujetos en que se practicó endoscopia se tomaron cinco biopsias (dos del antro, dos del cuerpo y una del ángulo) para valoración histológica de acuerdo con el sistema de Sydney y dos muestras más (una del antro y una del cuerpo) para la prueba rápida de ureasa. Se obtuvieron dos muestras adicionales del antro para cul-tivo bacteriano y sensibilidad antimicrobiana. Las muestras de biopsias fueron enviadas a nuestro laboratorio en las 24 horas siguientes y se guardaron a −70 °C. Las cepas culti-vadas se probaron para sensibilidad in vitro a AMO, TET, CLA, LEV y MET con la prueba E antes descrita.16-18 Las ce-pas de H. pylori con una concentración inhibitoria mínima 0.25 mg/L, 1 mg/L, 0.5 mg/L, 2 mg/L, y 8 mg/L se consideraron resistentes a AMO, TET, CLA, LEV, y MET, respectivamente. Los criterios de exclusión fueron trata-miento previo para infección por H. pylori; uso de inhibido-res de la secreción de ácido y/o uso de antibióticos durante las seis semanas previas al estudio; enfermedades malignas gastrointestinales; cirugía gastroesofágica previa; enferme-dades concomitantes graves cardiovasculares, respiratorias o endocrinas; enfermedad renal o hepática clínicamente sig-nificativa; trastornos hematológicos; cualquier otro trastor-no médico de importancia clínica significativa que pudiera aumentar el riesgo; antecedente de alergia a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio; embarazo o lac-tancia; abuso de alcohol; adicción a drogas; trastornos neu-rológicos o psiquiátricos graves; y uso de corticoesteroides o fármacos antiinflamatorios a largo plazo.

Los pacientes fueron reclutados por el personal médico de la Unidad de GI después de valorar la indicación apro-piada y descartar cualquier contraindicación para los tra-tamientos. Los sujetos se asignaron en forma aleatoria a recibir uno de los dos regímenes de tratamiento mediante números aleatorios generados en la computadora central en bloques de 3, 6, 9 y 12. Un miembro independiente del personal médico asignó a los sujetos a los dos esquemas. En cada bloque había sobres opacos sellados y numerados en serie. Cada paciente recibió el siguiente paquete almace-

EFECTOS VASCULARES DE MICROPARTÍCULAS CIRRÓTICAS 43GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

nado en el centro siguiendo el orden ascendente de las eti-quetas. Los pacientes se entrevistaron al completar el trata-miento para valorar la adherencia al régimen terapéutico y los eventos adversos por personal médico que no conocía el régimen de erradicación de los pacientes. En particular, pri-mero se formularon preguntas abiertas sobre los efectos ad-versos y luego preguntas específicas sobre eventos adversos anticipados. Para valorar si la infección se había erradicado, se revaloró el estado de H. pylori con 13C-PUA practicada por personal no médico que no conocía el régimen de erradica-ción de los pacientes a las 6 y 10 semanas de completar el tratamiento. La infección se consideró erradicada si los pa-cientes tenían un resultado negativo en ambas ocasiones. La 13C-PUA se practicó después de ayuno en la noche. Se obtu-vo una muestra basal del aliento, y se administraron 100 mgde 13C urea con ácido cítrico (1.4 g) en solución acuosa (Ex-pirobacter; SOFAR, Milano, Italy). Otra muestra de aliento se obtuvo 30 minutos después. El resultado de la prueba se consideró positivo si la diferencia entre la muestra basal y la muestra de 30 minutos excedía 5.0 partes/1 000 de 13CO2. Todas las pruebas de aliento se analizaron en el mismo labo-ratorio con un solo espectrómetro de masas (ABCA, Europe Scientific, Crewe, England). Todos los pacientes tratados interrumpieron el tratamiento con IBP por lo menos dos semanas antes de practicar la 13C-PUA. Las 13C-PUA de in-clusión y postratamiento siempre se practicaron en el mis-mo laboratorio, con los mismos métodos y puntos de corte.

Regímenes terapéuticosCada grupo consistió en 90 pacientes. Un grupo fue tratado con terapia concomitante cuádruple de cinco días (5d-TCC) (es decir, esomeprazol 40 mg dos veces al día más AMO 1 g dos veces al día más LEV 500 mg dos veces al día más TIN 500 mg dos veces al día durante cinco días consecutivos). El segundo grupo se trató con terapia secuencial durante 10 días (10d-TS) (es decir, esomeprazol 40 mg dos veces al día más AMO 1 g dos veces al día por cinco días seguido de esomeprazol 40 mg dos veces al día más LEV 500 mg dos veces al día más TIN 500 mg dos veces al día por cinco días más). Los pacientes en que no se erradicó la infección se trataron de nuevo con terapia cuádruple consistente en esomeprazol 40 mg dos veces al día más MET 500 mg tres veces al día más TET 500 mg cuatro veces al día más subcitrato de bismuto 240 mg dos veces al día, y se les practicó una nueva 13C-PUA después de seis semanas.

Objetivo y resultadosEl objetivo del estudio fue comparar la administración concomitante de cinco días y el suministro secuencial de 10 días de un régimen de tratamiento de cuatro fármacos, que contenían bismuto y LEV, para la erradicación de la in-fección por H. pylori en pacientes vírgenes al tratamiento. Elestudio se diseñó como un estudio de no inferioridad. El resultado primario fueron las tasas de erradicación por ITT de H. pylori de los dos tratamientos. Los resultados secundarios fueron las tasas de erradicación PP y el papel de la resistencia antimicrobiana en la respuesta a los

tratamientos. Por último, valoramos la frecuencia de eventos adversos y costos de los regímenes.

Análisis estadísticoTanto los análisis de ITT como de PP se utilizaron para valorar las tasas de erradicación de la infección por H. pylori en los dos grupos. El nivel de signifi cancia se estableció en P .05. Los intervalos de confi anza de 95% (IC) se construyeron con aproximación normal. Los datos descriptivos, el diagnóstico endoscópico entre los sujetos de los dos grupos de tratamiento, y la incidencia de eventos adversos se compararon con la prueba de x2 o con la prueba exacta de Fischer según fuera apropiado. La diferencia en la edad de los pacientes en los dos grupos se examinó mediante la prueba t de Student. Un valor de P de 2 colas .05 se consideró de importancia estadística signifi cativa. Las tasas de erradicación alcanzadas con los dos regímenes terapéuticos se compararon con la prueba de x2, y un valor de P de 1 cola (es decir, no inferioridad) de .05 se consideró estadísticamente signifi cativo. Los datos se analizaron con el paquete estadístico Stata (versión 11.1; StataCorp LP, College station, TX); todos los valores de P fueron de 1 cola. El tamaño de la muestra se calculó con StudySize 2.0 (CreoStsat HB, Frolunda, Sweden).

El estudio se diseñó para mostrar no inferioridad de la eficacia del tratamiento concomitante versus el tratamiento secuencial. Con un estimado de 95% en la referencia están-dar,14,19 calculamos el tamaño de la muestra considerando un margen de no inferioridad (es decir, ) de 10%, IC superiores e inferiores con variaciones de −10 a −1%, un poder de 0.80 y un nivel de significancia de .05 (nivel de 1 cola de .05). El valor indica qué tanto la eficacia del control activo (es decir, 10d-TS) puede exceder la eficacia del nuevo tratamien-to (es decir, 5d-TCC), con el nuevo tratamiento considerado todavía no inferior al control activo. Nuestra selección de una de 10% basado en la recomendación actual de varias agen-cias regulatorias, incluida en la Food and Drug Administration para los estudios antiinfecciosos, de manera independiente al tipo específico o la gravedad de la infección.20,21 Además,

Cuadro 1. Características basales de los pacientes

Variable5d-TCC (n = 90)

10d-TS (n = 90)

Valor de P

Rango de edad, (mediana), años

22 a 77 (50) 28 a 78 (53) .102

Hombres/mujeres 35/55 42/48 .216

Endoscopia alta 47/90 (52.2) 52/90 (57.7) .976

Úlcera péptica 3/47 (6.3) 3/52 (5.8) .898

Gastritis mixta leve 38/47 (80.9) 41/52 (78.8) .804

Gastritis predominan-te en el antro

6/47 (12.8) 8/52 (15.4) .709

Gastritis predominan-te en el cuerpo

3/47 (6.3) 3/52 (5.8) .898

Metaplasia intestinal 9/47 (19.1) 12/52 (23.0) .633

NOTA. Los valores se expresan en n (%) a menos que se indique algo diferente.


siguiendo la recomendación de la Food and Drug Administra-tion de usar el mejor comparador para evitar el bioarrastre (es decir, el fenómeno que puede ocurrir cuando un tratamien-to ligeramente inferior se convierte en el control activo para la siguiente generación de estudios de no inferioridad y así de forma sucesiva hasta que los controles activos se vuelven no mejores que un placebo), seleccionamos 10d-TS (que tie-ne una eficacia cercana a 95%) como control activo. Basados en esto, se calculó que un tamaño de muestra de 80 pacien-tes por grupo de tratamiento sería suficiente; sin embargo, decidimos aumentar el número a 90 pacientes por grupo de tratamiento para compensar una pérdida potencial de 10% en el seguimiento. Debido a que asumimos que el 5d-TCC no era inferior al 10d-TS, la comparación entre los costos rela-cionados con cualquiera de los regímenes se practicó con un análisis de minimización de costos.

Resultados

PacientesEl fl ujo de pacientes a través del estudio se muestra en la Figura 1 Suplementaria. De los 468 pacientes que

participaron en la primera visita, 270 fueron excluidos porque no estaban infectados con H. pylori. De los 198 pacientes restantes, dos fueron excluidos por cáncer gástrico, uno fue excluido por linfoma con tejido linfoide asociado con la mucosa gástrica (MALT), y 15 retiraron el consentimiento. De los 180 pacientes asignados en forma aleatoria, cuatro del grupo de 5d-TCC y dos del grupo de 10d-TS suspendieron el tratamiento por eventos adversos graves. La demografía y las características clínicas de los pacientes fueron comparables en los dos grupos (Cuadro 1).

Erradicación de la infección por H. pylori y eventos adversosLa efi cacia de los dos regímenes de erradicación se muestra en el Cuadro 2. En particular, las tasas de erradicación en el análisis de ITT fueron 83/90 (92.2%; IC 95%, 84.0 a 95.8%) con 5d-TCC y 84/90 (93.3%; IC 95%, 86.9 a 97.3%) con 10d-TS. Las tasas de erradicación en el análisis PP fueron de 83/86 (96.5%; IC 95%, 91.0 a 99.0%) con 5d-TCC y 84/88 (95.5%; IC 95%, 89.6 a 98.5%) con 10d-TS. Las comparaciones

Cuadro 2. Tasas de erradicación con los regímenes de 5d-TCC y 10d-TS y comparaciones de no inferioridad

ITT PP

5d-TCC 83/90 (92.2) 83/86 (96.5)

IC 95% 84/95.8% 91/99%

10d-TS 84/90 (93.3) 84/88 (95.5)

IC 95% 86.9/97.3% 89.6/98.5%

Diferencia absoluta 1.1% −1.0%

IC 95% −7.6 a 9.8 −8.0/5.9

Valor de P .774 .769


Cuadro 4. Prevalencia de resistencia antimicrobiana en el grupo de 5d-TCC (n = 42) y en el grupo de 10d-TS (n = 47)

Antimicro-biano

Global 5d-TCC 10d-TS Valor de P

AMO 0/89 0/42 0/47 ND

TET 0/89 0/42 0/47 ND

CLA 18/89 (20.2)

8/42 (19) 10/47 (21.3)

.794

MET 21/89 (23.6)

10/42 (23.8)

11/47 (23.4)

.964

LEV 7/89 (7.9) 3/42 (7.1) 4/47 (8.5) .908

CLA + MET 6/89 (6.7) 3/42 (7.1) 3/47 (6.4) .887


ND, no disponible.

Cuadro 3. Número de pacientes con eventos adversos durante el tratamiento

Evento adverso5d-TCC (n = 90)

10d-TS (n = 90

Valor de P

Diarrea 9 (10.0) 7 (7.8) .600

Dolor epigástrico 6 (6.7) 7 (7.8) .773

Náusea 6 (6.6) 5 (5.6) .756

Vómito 5 (5.6) 3 (3.3) .469

Glositis 7 (7.8) 6 (6.7) .773

Mal sabor/alteración del gusto

25 (27.8) 24 (26.6) .867

Cefalea 4 (4.4) 4 (4.4) 1

Prurito 5 (5.6) 3 (3.3) .469

Dermatosis 5 (5.5) 2 (2.2) .247

Eventos adversos gravesa

4 (4.4) 2 (2.2) .406


aEventos que causaron interrupción del tratamiento.

Cuadro 5. Efecto de la resistencia a CLA, MET, doble (es decir, CLA + MET), y LEV sobre las tasas de erradicación de H. pylori en los dos grupos de estudio

Antimicrobianos5d-TCC (n = 42)

10d-TS (n = 47)

Valor de P

Resistentes a CLA 8/8 (100) 10/10 (100) ND

Sensibles a CLA 29/31 (93.5) 31/33 (93.9) .949

Resistentes a MET 9/10 (90) 10/11 (90.9) .943

Sensibles a MET 28/29 (96.5) 31/32 (96.9) .944

Resistente a CLA + MET

3/3 (100) 4/4 (100) ND

Sensible a CLA + MET

20/21 (95.2) 21/22 (95.5) .973

Resistentes a LEV 2/3 (66.7) 2/3 (66.7) 1

Sensibles a LEV 38/39 (97.4) 43/44 (97.7) .931


ND, no disponible.


de no inferioridad de los dos tratamientos tanto en los análisis de ITT como PP no mostraron ninguna diferencia signifi cativa (Cuadro 2). Los pacientes con tratamiento de primera línea sin éxito fueron tratados con terapia cuádruple con bismuto, que llevó a la erradicación de la infección en los tres pacientes en que no se había erradicado la infección con 5d-TCC y en los cuatro pacientes en que no se había erradicado la infección después de 10d-TS (no se muestran los datos). Los cuatro sujetos que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos graves con 5d-TCC se probaron con 13C-PUA, y en dos de cuatro se había erradicado la infección. Además, en los dos pacientes que interrumpieron el tratamiento en el grupo de 10d-TS se practicó 13C-PUA, y ambos fueron positivos.

La incidencia de eventos adversos fue comparable en los dos grupos (Cuadro 3). Los eventos adversos fueron tan graves como para causar la suspensión del tratamiento en cuatro pacientes (4.4%) del grupo de 5d-TCC y en dos indi-viduos (2.2%) del grupo de 10d-TS. Los síntomas que cau-saron la interrupción del tratamiento fueron dermatosis y prurito en dos pacientes después de dos días de tratamien-to, y diarrea, náusea y vómito después de tres días de trata-miento en otros dos pacientes del grupo de 5d-TCC; diarrea y dolor epigástrico el tercer día del primer periodo causó la suspensión del tratamiento en dos pacientes del grupo de 10d-TS. El evento adverso reportado con más frecuencia fue mal sabor/alteración del sabor, que presentó más de 25% de los individuos en ambos grupos. Todos los pacientes repor-taron una sensación desagradable de sabor amargo justo después de la ingestión de TIN. Sin embargo, es imposible extrapolar que la alteración del sabor se debió al TIN.

Papel de la resistencia primaria en la erradicación de la infección por H. pyloriSe practicaron cultivos bacterianos en los pacientes en que se practicó endoscopia y tuvieron éxito en cerca de 90% de los sujetos. Por lo tanto, los datos de la resistencia antimicro-biana estuvieron disponibles en 42 de 47 (89.3%) y en 47 de 52 (90.4%) sujetos en el grupo de 5d-TCC y en el grupo de 10d-TS, respectivamente. No se detectó resistencia a AMO y TET en ningún paciente (Cuadro 3). La prevalencia global de resistencia a CLA, MET, LEV, y CLA más MET fue de 18/89 (20.2%), 21/89 (23.6%), 7/89 (7.9%), y 6/89 (6.7%), de manera respectiva, y no se observaron diferencias signifi cativas en la resistencia antimicrobiana entre los grupos (Cuadro 4).

El 5d-TCC erradicó la infección en ocho de ocho pacientes (100%) con resistencia aislada a CLA y en nueve de 10 pacien-tes (90.0%) con resistencia aislada a MET, mientras que el ré-gimen de 10d-TS fue 100% eficaz en los pacientes con cepas resistentes a CLA y erradicó la infección en 10 de 11 pacientes (90.9%) con cepas resistentes a MET (Cuadro 5). Ambos regí-menes fueron 100% eficaces para erradicar la infección en los pacientes (tres de cada grupo) con cepas resistentes dobles (es decir, CLA más MET). Por último, las infecciones se erradica-ron en dos de tres pacientes (66.7%) de los grupos de 5d-TCC y 10d-TS infectados con cepas resistentes a LEV (Cuadro 5).

Costo de los regímenes de erradicaciónEl costo del régimen de 5d-TCC, según el Sistema Nacional Italiano de Salud, fue de 33.5 ($43.50), mientras que el costo del régimen de 10d-TS fue de 40.2 ($52.30). Por lo tanto, el costo del régimen de 5d-TCDC fue de alrededor de 7 ($9) menos en comparación con el costo del régimen de 10d-TS. Esta diferencia se debió a la menor cantidad de esomeprazol utilizada en los dos regímenes (es decir, 2 tabletas/día por cinco días para un total de 10 tabletas en el grupo de 5d-TCC y 2 tabletas/día por 10 días para un total de 20 tabletas en el grupo de 10d-TS).

DiscusiónEn la última década se ha observado una declinación constante en la tasa de erradicación de H. pylori después de los tratamientos triples, lo que ha requerido una búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos para curar la infección por H. pylori.22,23 Este estudio aleatorio que incluyó 180 pacientes de dos hospitales universitarios muestra que en un área de alta prevalencia (esto es, 15%) de cepas de H. pylori resistentes a CLA, un tratamiento concomitante cuádruple de cinco días que contuvo LEV obtuvo tasas de erradicación de ITT 90% y fue seguro y bien tolerado por la mayoría de pacientes. El régimen es fácil de seguir por los pacientes y también resulta en un ahorro sustancial de costos por la menor cantidad de IBP utilizados (es decir, cinco días en lugar de 10 días). Nuestros resultados están acordes con un estudio reciente de Wu y colaboradores que mostró que los tratamientos concomitantes y secuenciales fueron igual de efi caces para la erradicación de la infección por H. pylori en pacientes vírgenes al tratamiento.24 Sin embargo, a diferencia de nuestro estudio, ambos tratamientos duraron 10 días, y por lo tanto los pacientes del grupo de tratamiento concomitante recibieron el doble de antimicrobianos comparados con el grupo secuencial.

Varios estudios aleatorios y controlados y un metaaná-lisis25 han mostrado que el tratamiento cuádruple sin bis-muto (concomitante) es más eficaz e igualmente tolerado que el tratamiento triple convencional. La eficacia del trata-miento cuádruple sin bismuto (concomitante) fue criticada en fechas recientes en un metaanálisis de 15 estudios que incluyeron 1 723 pacientes por Gisbert y Calvet, que encon-traron una media de la tasa de curación de H. pylori (análisis por ITT) de 90% con el tratamiento cuádruple sin bismuto con una tendencia hacia mejores resultados con tratamien-tos más prolongados (es decir, 7 a 10 días).26 En nuestro estudio obtuvimos tasas de erradicación comparables con una duración más corta del tratamiento de erradicación (es decir, cinco días), que aumenta el cumplimiento del pacien-te y reduce los costos.

Realizamos pruebas de sensibilidad antimicrobiana in vi-tro en un subgrupo de pacientes en que se practicó endosco-pia, que confirmaron la elevada prevalencia de cepas de H. pylori resistentes a CLA, MET, y con doble resistencia junto con una prevalencia aproximada de 8% de resistencia a LEV. Como se esperaba, la resistencia a CLA no afectó la eficacia del tratamiento y la infección se erradicó en 100% de pa-


cientes infectados con cepas resistentes a CLA. En nueve de 10 (90%) y 10 de 11 (90.9%) pacientes infectados con cepas resistentes a MET se erradicó la infección en el grupo de 5d-TCC y en el grupo de 10d-TS, respectivamente. Es interesan-te notar que en pacientes infectados con cepas resistentes a LEV la erradicación se alcanzó en dos de tres sujetos (66.7%) en ambos grupos. Sin embargo el número es demasiado li-mitado para sacar conclusiones de la eficacia de este régi-men de erradicación en presencia de resistencia a LEV.

Las fluoroquinolonas como LEV se han utilizado con éxito en combinación con IBP y AMO en el tratamiento de la infección con H. pylori como tratamiento de primera27 y segunda línea.28,29 En un estudio reciente de Molina-Infante y colaboradores, aunque un régimen secuencial de 10 días con LEV mostró mayor eficacia en comparación con un ré-gimen secuencial de 10 días conteniendo CLA, alcanzó tasas de erradicación por ITT de alrededor de 85%, que es menor que la reportada en nuestro estudio (93%).30 La menor efica-cia de LEV-TS en comparación con nuestro estudio podría estar relacionada con una mayor prevalencia de cepas de H. pylori resistentes a LEV en España en comparación con nuestra área geográfica.31 A este respecto, se debe tener en mente que la principal desventaja del uso de tratamientos que contienen LEV es la rápida aparición de resistencia a este antimicrobiano.32 Esto podría representar una limita-ción en el futuro de nuestro régimen de erradicación y de aquéllos con LEV en general.

Un régimen empírico de erradicación con 95% de efi-cacia está todavía lejos de estar disponible. Hoy en día no hay muchos antimicrobianos utilizados para curar la infec-ción, y por desgracia la tasa de resistencia a todos ellos está en aumento. Una opción es buscar un nuevo esquema de tratamientos para superar la resistencia antimicrobiana. Un ejemplo de este enfoque es el tratamiento híbrido (es decir, IBP y AMO durante 14 días con CLA y MET agregados los cinco días finales), que en fechas recientes ha tenido resul-tados prometedores con tasas de erradicación por ITT de 97.4%.33 Otro enfoque es sólo usar una combinación de fár-macos que se sabe que tienen éxito en la población local de sujetos infectados con H. pylori; a este respecto, es crucial monitorear la prevalencia de resistencia antimicrobiana de manera continua en las áreas en las que trabajamos.34 Por último, se deben buscar otros agentes diferentes a los an-timicrobianos capaces de crear un ambiente hostil para H. pylori sin causar la aparición de mayor resistencia y que pue-dan representar una estrategia válida en el futuro.

Una limitación para 100% de los regímenes de erradica-ción es el cumplimiento con el tratamiento, debido sobre todo a los eventos adversos relacionados con los fármacos. En nuestro estudio se instruyó a los pacientes que no sus-pendieran el tratamiento de manera arbitraria y contac-tarnos en caso de efectos adversos. Casi todos los eventos adversos fueron numéricamente un poco mayores en el gru-po de 5d-TCC en comparación con el grupo de 10d-TS, así como el número de pacientes que suspendió el tratamien-to debido a eventos adversos graves. Sin embargo, esto no alcanzó significancia estadística. Se requieren más estudios

para valorar si esto podría representar una limitación po-tencial del régimen de 5d-TCC. Practicamos 13C-PUA en to-dos los pacientes que interrumpieron el tratamiento. Todos ellos todavía estaban infectados, con excepción de dos suje-tos del grupo de 5d-TCC en que se había erradicado la in-fección a pesar de suspender el tratamiento después de tres días. Esto confirma una vez más que la adherencia al trata-miento es crucial para alcanzar la curación de la infección.

El costo es una consideración importante de cualquier tratamiento. En nuestro estudio, debido a la menor canti-dad de esomeprazol utilizada (es decir, 40 mg dos veces al día durante cinco días vs. 40 mg dos veces al día durante 10 días), el régimen de 5d-TCC fue alrededor de E7 ($9) menos costoso que el régimen de 10d-TS. Por lo tanto, el régimen de 5d-TCC es igual de eficaz que el de 10d-TS pero con un menor costo. Es importante señalar que en nuestro estudio utilizamos un IBP costoso en dosis altas. Por lo tan-to, con IBP menos costoso o una dosis menor, la diferencia en el costo entre los dos regímenes sería mayor. Se puede argumentar que $9 dólares pueden no representar un aho-rro significativo. Sin embargo, si consideramos la elevada prevalencia de la infección y el gran número de pacientes que requiere tratamiento, creemos que incluso un pequeño ahorro por paciente se traduce en un ahorro significativo para el sistema de salud pública a gran escala.

Una limitación del estudio es que sólo en 55% de los participantes se practicó endoscopia y tuvo valoración del estado de H. pylori al ingreso con dos pruebas en las mues-tras de biopsia como lo requiere el Grupo de trabajo euro-peo de Helicobacter pylori para los estudios clínicos.35 En 45% restante el estado de H. pylori al ingreso se valoró con una sola 13C-PUA. Un error de clasificación debido a la inclusión de pacientes con resultados falsos positivos de H. pylori se inclinaría hacia el efecto nulo y podría ser un sesgo. Sin em-bargo, se debe tener en mente que la prueba de 13C-PUA es excelente para usar en la práctica clínica con sensibilidad y especificidad mayores de 95%, y por lo tanto programar esta prueba antes de la inclusión podría considerarse un enfo-que aceptable.36

En conclusión, este estudio aleatorio mostró que en un área de alta prevalencia (es decir, 15%) de cepas de H. pylori resistentes a CLA, un tratamiento concomitante cuádruple de cinco días con LEV sin bismuto es altamente efectivo en el tratamiento de la infección por H. pylori, con unta tasa de erradicación por ITT de 92% y una tasa de erradicación PP de 96%. Además, este régimen de erradi-cación es fácil de seguir por el paciente y es bien tolerado. Por lo tanto, este régimen puede representar una alterna-tiva terapéutica de primera línea eficaz, de menor costo, y segura en áreas en las que la eficacia del tratamiento triple es inaceptablemente baja.

Material suplementarioNota: para acceder al material suplementario que acompaña a este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en http://dx.doi.org.10.1053/j.gastro.2012.03.043.


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Recibido el 27 de enero de 2012. Aceptado el 26 de marzo de 2012.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Marco Romano, MD, c/o II Poli-clinico, Edifico 3, IV piano, Via Pansini 5, 80131 Napoli, Italy. Correo electrónico: [email protected]; fax: (39) 0815666714.

ReconocimientosA.F., G.N., y A.G.G. contribuyeron por igual en este manuscrito.

Conflictos de interésLos autores no tienen conflictos de interés que declarar.

RecursosApoyado en parte por un fondo de investigación institucional de la Segunda Escuela de Medicina de la Universidad de Nápoles, Italia.


Pacientes que participaron en la primera visita (n = 468)

Pacientes que participaron en la segunda visita (n = 198)

Pacientes que se distribuyeron en forma aleatoria a tratamiento (n = 180)

5d-TCC(n = 80)

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10d-TS(n = 90)

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Excluidos (n = 270)Resultados negativos en la prueba de H. pylori

Excluidos (n = 18)15 retiraron el consentimiento2 cáncer gástrico1 linfoma gástrico MALT

ANÁLISIS DE ITT

ANÁLISIS PP

Figura 1 Suplementaria. Diagrama de flujo del estudio.


49

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: la efi cacia de abatacept, un modulador selectivo de la coestimulación, se desconoce en la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). MÉTODOS: cuatro estudios controlados con placebo valoraron la efi cacia y la seguridad de abatacept como tratamiento de inducción (PI) y mantenimiento (PM) en adultos con EC activa, moderada a grave (EC-PI, EC-PM;) y CU (CU-PI1; CU-PM). En la EC-PI y la CU-PI1, 451 pacientes con EC y 490 pacientes con CU fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir abatacept 30, 10 o 3 mg/kg (según el peso corporal) o placebo, y se dosifi caron en las semanas 0, 2, 4 y 8. En el PM, 90 pacientes con EC y 131 pacientes con CU que respondieron al abatacept a la semana 12 en los estudios de inducción se distribuyeron en forma aleatoria para recibir abatacept 10 mg/kg o placebo cada cuatro semanas hasta la semana 52. RESULTADOS: en la EC-PI, 17.2, 10.2 y 15.5% de pacientes que recibieron abatacept 30, 10, y 3 mg/kg alcanzaron una respuesta clínica en las semanas 8 y 12, vs. 14.4% que recibió placebo (P = .611,P = .311, y P = .812, respectivamente). En la CU-PI1, 21.4, 19.0 y 20.3% de pacientes que recibieron abatacept 30, 10 y 3 mg/kg alcanzaron una respuesta clínica en la semana 12, vs. 29.5% que recibió placebo (P = .124, P = .043, yP = .158, de forma respectiva). En la EC-MP, 23.8 vs. 11.1% de los pacientes que recibieron abatacept vs. placebo estaban en remisión en la semana 52. En la CU-PM, 12.5 vs. 14.1% de pacientes que recibieron abatacept vs. placebo estaban en remisión en la semana 52. Por lo general, la seguridad fue comparable entre los grupos. CONCLUSIONES: los estudios mostraron que abatacept no es eficaz para el tratamiento de EC o CU moderada a grave. ClinicalTrials.gov NCT00406653, NCT00410410.

Palabras clave: estudio clínico; enfermedad inflamatoria intestinal; EII; inhibidor de la señal de las células T.

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades inflamatorias intestinales cróni-

cas.1,2 Los tratamientos tienen amplios mecanismos de acción (mesalamina, corticoesteroides, azatioprina, mer-captopurina, metotrexato) o están dirigidos a la citocina factor- de necrosis tumoral.2 Se cree que las células T des-empeñan un papel en la patogenia de ambos trastornos;

por lo tanto, los tratamientos dirigidos a las células T son de interés.3

La activación de las células T requiere señales coestimulado-ras a través de CD28 y CD80 o CD86 de las células T sobre la célula presentadora de antígenos.4 El antígeno 4 que ocurre de forma natural en los linfocitos citotóxicos inhibidores es indu-cido en la superficie de las células T 24 a 48 horas después de la activación, y atenúa la coestimulación mediada por CD28. El antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos tiene una mayor afinidad por CD80 o CD86 que por CD28, y previene la unión de CD28 a CD80 o CD86.5 Abatacept es una proteína recombi-nante de fusión que comprende un fragmento del dominio Fc de la IgG1 humana y el dominio extracelular del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos humanos.6 De forma similar al an-tígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos, abatacept compite con CD28 por la unión a CD80 y CD86 para bloquear la señal coes-timuladora, lo que modula de manera selectiva la activación de las células T.7 Abatacept es eficaz en la artritis reumatoide8,9

y en la artritis juvenil idiopática;10 también disminuye la in-flamación en modelos animales de colitis.11,12

Realizamos estudios de inducción de 12 semanas con abatacept en pacientes con EC y CU moderadas a graves. Los que respondieron se incluyeron en estudios de mante-nimiento de 52 semanas.

Materiales y métodos

PacientesLos periodos iniciales de inducción en la EC y la CU (PI- EC-y PI1-CU) y los periodos de mantenimiento (EC-PM y PM-CU) fueron estudios aleatorios, doble ciegos, controla-dos con placebo en 142 centros entre diciembre de 2006 y noviembre de 2009. Los protocolos fueron aprobados por los comités de revisión institucional. Los pacientes propor-cionaron consentimiento informado escrito.

*Universidad de California en San Diego, La Jolla, California; ‡Clínica Mayo, Rochester, Minnesota; §Hospital Huriez, Lille, Francia; IIEscuela de Medicina Monte Sinaí, New York, New York; ¶Hospital General de Massachusetts y Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts; #Hospital de la Universidad de Gasthuisberg, Lovaina, Bélgica; **Centro Médico Cedros-Sinaí, Los Angeles, California; ‡‡Universidad de Calgary, Calgary, Alberta, Canadá; §§Instituto de Investigación Gastrointestinal, Vancouver, Canadá; II IIDepartamento de Patología, Universidad Católica, Lovaina, Bélgica; ¶¶Universidad Christian Albrechts, Kiel, Alemania; ##Bristol Myers-Squibb, Princeton, New Jersey; ***Universidad de Chicago, Chicago, Illinois

WILLIAM J. SANDBORN,*,‡ JEAN–FREDERIC COLOMBEL,§ BRUCE E. SANDS,II,¶ PAUL RUTGEERTS,# STEPHAN R. TARGAN,** REMO PANACCIONE,‡‡ BRIAN BRESSLER,§§ KARL GEBOES,II II STEFAN SCHREIBER,¶¶ RICHARD ARANDA,## SHEILA GUJRATHI,## ALLISON LUO,## YUN PENG,## LUISA SALTER–CID,## y STEPHEN B. HANAUER***

Abatacept para enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Abreviaturas usadas en este artículo: EC, enfermedad de Crohn; CDAI, índice de actividad de la enfermedad de Crohn; PI-EC, periodo de inducción de la

enfermedad de Crohn; PM-CD, periodo de mantenimiento de la enfermedad de Crohn; EAS, evento adverso severo; Treg, células T reguladoras; CU, colitis

ulcerosa; PI-CU, periodo de inducción de la colitis ulcerosa; PM-CU, periodo de mantenimiento de la colitis ulcerosa.

© 2012 por el AGA Institute http:/dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.010

50 ABATACEPT PARA EC Y CU GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

Los sujetos elegibles tuvieron ≥ 18 años de edad con EC o CU ( 3 meses). Los pacientes con EC tuvieron una puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI, por sus siglas en inglés) 13 de 220 a 450 y una concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad por arriba del límite superior normal. Los pacientes con CU tuvieron una puntuación de la Clíni-ca Mayo14 de 6 a 12 con enfermedad activa moderada a grave en la sigmoidoscopia (subpuntuación endoscópi-ca, 2). Los pacientes tuvieron una respuesta inadecua-da actual/previa, o no toleraron 1: 5-aminosalicilatos orales en o por encima de la dosis aprobada durante 6 semanas (CU) o 8 semanas (EC); prednisona 40 mg/díadurante ≥ 2 semanas o hidrocortisona intravenosa 400 mg/día durante 1 semana (CU) o 20 mg/día durante ≥ 4 semanas o budesonida 9 mg/día durante 4 semanas (EC); azatioprina 2 mg/kg de peso corporal o 6-mercaptopurina 1 mg/kg de peso corporal (o con-centración terapéutica documentada del metabolito del nucleótido de 6-tioguanina) durante 12 semanas; me-totrexato 15 mg/semana durante 12 semanas (EC); o antifactor de necrosis tumoral (dosis aprobada) durante 8 semanas. Se permitieron tratamientos concurrentes, incluyendo dosis estables de 5-aminosalicilatos, pred-nisolona ( 30 mg/día), budesonida ( 9 mg/día; EC), azatioprina, 6-mercaptopurina, metrotexato (EC) y anti-bióticos (EC).

Los pacientes excluidos fueron aquéllos con proctoco-lectomía previa o colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal, los que necesitaron cirugía intestinal o tuvieron tuberculosis activa por 3 años. Los sujetos con estenosis sintomática, abscesos, síndrome de intestino corto o sin afección colónica o ileal se excluyeron en la EC; los pacien-tes con proctitis fueron excluidos en la CU.

Diseño del estudioEl objetivo de estos estudios fue valorar la inducción y el mantenimiento de la respuesta y la remisión en pacientes con CU y EC moderadas a gravemente activas.

En la PI-EC y en la PI1-CU los pacientes fueron asig-nados en forma aleatoria en una proporción de 1:2:2:2 (EC) o 2:2:1:2 (CU) para recibir abatacept intravenoso (Orencia, Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ) en dosis de 30, 10 o 3 mg/kg, o placebo, dosificados en las se-manas 0, 2, 4 y 8, y seguidos hasta la semana 12. Des-pués de la inclusión de la PI1-CU, un segundo periodo de inducción de CU (PI2-CU) empezó la inclusión, en el cual los pacientes fueron asignados en forma alea-toria en una proporción de 1:1 para recibir abatacept intravenoso 10 o 30 mg/kg en las semanas 0, 2, 4 y 8, y seguidos hasta la semana 12. Los pacientes a los que se les administraron 30 mg/kg recibieron dos dosis de 30 mg/kg seguidas de dos dosis de 10 mg/kg. En la EC-PM y en la PM-CU, los que respondieron en la semana 12 se asig-naron de forma aleatoria (1:1) para recibir abatacept intra-venoso (10 mg/kg) o placebo cada cuatro semanas hasta

la semana 52. La aleatorización se practicó de forma cen-tral mediante asignación dinámica del tratamiento.

En el estudio de PI-EC, la aleatorización se estratificó por enfermedad basal (CDAI 330 o 330) y el uso conco-mitante de azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato. En el estudio de PI1-CU la distribución al azar se estrati-ficó por la historia de respuesta inadecuada o intolerancia a infliximab. En el estudio de PM-EC la aleatorización se estratificó por la actividad de la enfermedad después de la inducción (CDAI 150 o 150) y el uso concomitante de azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato. En el es-tudio de PM-CU la aleatorización se estratificó por el uso concomitante de corticoesteroides, remisión clínica (pun-tuación de la Clínica Mayo 2 sin subpuntuación indi-vidual 1) en la semana 12, e historia de repuesta inade-cuada o intolerancia al infliximab.

La mesalamina oral, la azatioprina, la 6-mercaptopu-rina, el metotrexato y los antibióticos se continuaron en dosis estables en todos los estudios. La prednisona y labudesonida se continuaron en una dosis estable durante el PI. Durante el PM se recomendó la disminución gradual de corticoesteroides, pero no se exigió, en los pacientes en remisión o con mejoría satisfactoria (según la valoración clínica del investigador).

Seguimiento de la evaluación, la efi cacia y la seguridad La actividad la EC se valoró con la puntuación CDAI, determinada en las semanas 0, 2, 4, y cada cuatro semanas posteriormente.15 Las variables de efi cacia fueron las siguientes: respuesta, disminución en comparación con la basal 100 o una puntuación CDAI absoluta 150; remisión, CDAI absolu-ta 150; y recidiva: CDAI 220 y un aumento en la semana 12 100 en dos visitas consecutivas. En la CU la actividad de la enfermedad se valoró con la puntuación de la Clínica Mayo, determinada en las semanas 0, 8, 12, 36, y 64.16 Las variables de efi cacia fueron las siguientes: respuesta (disminución en comparación con la puntuación basal de la Clínica Mayo 3 y 30%, con disminución de la subpuntuación del sangrado rectal 1, o subpuntuación absoluta del sangrado rectal de 0 o 1); remisión (pun-tuación de la Clínica Mayo 2 sin subpuntuación indi-vidual 1); y mucosa en curación (puntuación absoluta de la endoscopia de 0 o 1). La puntuación parcial de la Clínica Mayo se determinó en las semanas 2, 4, 16, 20, 24, 28, 32, 40, 44, 48 y 52. Las variables de efi cacia fueron las siguientes: respuesta (disminución de la puntuación parcial basal de la Clínica Mayo 2 y 30, con disminución de la subpuntuación del sangrado rectal 1 o subpuntuación absoluta del sangrado rectal de 0 o 1) y recidiva (puntuación parcial de la Clínica Mayo 4 y aumento en la semana 12 2, y subpuntuación de la endoscopia de 2 o 3).

Las muestras de biopsias del colon se obtuvieron en la-PI1-CU y en la PM-CU en las semanas 0, 8, 12, 36 y 52. La actividad histológica de la enfermedad se valoró con el índice de Geboes.17 La inmunohistoquímica se practi-

ABATACEPT PARA EC Y CU 51GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

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có mediante tinción automática Dako con anticuerpos contra CD68, CD20, CD86, CD4, FOXp3, caspasa 3 y tenascina.

Los eventos adversos y los medicamentos concomitantes se siguieron hasta ocho semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Se obtuvieron muestras de sangre para evaluaciones de laboratorio.

Análisis estadísticoEl criterio de valoración primario de la EC-PI fue una respuesta de la puntuación CDAI en las semanas 8 y 12; la remisión en estos puntos de tiempo fue un criterio de valoración secundario. El criterio de valoración primario de la PM-EC fue la remisión en la semana 52 del PM. Los criterios de valoración secundarios incluyeron respuesta en la semana 52, remisión en las semanas 24 y 52, y remi-sión libre de corticoesteroides en la semana 52. El criterio de valoración primario en la PI1-CU fue la respuesta en la puntuación de la Clínica Mayo en la semana 12. Las valoraciones secundarias incluyeron remisión y curación de la mucosa en la semana 12. Los resultados de efi cacia en la PI2-CU no se presentan. El criterio de valoración primario de la PM-CU fue la respuesta en la semana 52. Los criterios de valoración secundarios incluyeron remisión, curación de la mucosa y remisión libre de corticoesteroides en la semana 52, así como remisión en las semanas 24 y 52. Las tasas de respuesta, remisión y mucosa se presentan con intervalos de confi anza de 95% y se compararon en cada grupo de abatacept vs. placebo mediante las pruebas de chi cuadrada de Cochran-Mantel-Haenszel, tomando en cuenta los factores de la distribución al azar y estratifi cación.

Para controlar el error global de tipo I todos los criterios de valoración primarios y secundarios clave de los estudios

PI-EDC, PI1-CU- y PM-CU fueron probados de una forma secuencial preespecificada; en consecuencia, si las compara-ciones previas no eran significativas (nivel de significancia de 0.05 [2 colas] para abatacept 30 mg/kg vs. placebo), no se realizaban comparaciones subsecuentes. Debido a la termi-nación prematura de PM-EC, y PM-CU, sólo se presenta la estadística descriptiva.

Para valorar la consistencia del efecto del tratamiento sobre la respuesta se practicaron análisis de subgrupos ba-sados en las características demográficas o basales de la enfermedad, como se preespecificó en el plan de análisis estadístico.

Los análisis de eficacia y seguridad incluyeron a todos los pacientes distribuidos al azar que recibieron 1 do-sis del medicamento del estudio. Los pacientes que inte-rrumpieron el estudio se consideraron sin respuesta/remi-sión. Para los objetivos primarios y secundarios clave de respuesta y remisión en las semanas 8 y 12, si faltaba un valor por razones diferentes a interrupción prematura, se excluyó al paciente.

Para el criterio de valoración primario de respuesta en las semanas 8 y 12 en la PI-EC se estimó que los grupos de abatacept de30 mg/kg y placebo requerirían 134 pacien-tes cada uno para proporcionar 99% de poder para de-tectar una diferenciade 30%, asumiendo una tasa de res-puesta de 55% con abatacep 30 mg/kg y una tasa de respuesta de 25% para placebo. Para el criterio de valora-ción primario de respuesta en la semana 12 en la PI1-CU se estimó que los grupos de abatacept 30 mg/kg y place-bo requerirían 140 pacientes cada uno para proporcionar 98% de poder para detectar una diferencia de 25%, al asu-mir una tasa de respuesta de 65% con abatacept 30 mg/kg y una tasa de respuesta de 40% con placebo.

Cuadro 2. Resumen de seguridad de los estudios de la enfermedad de Crohn

Periodo de inducción Periodo de mantenimiento

n (%)Abatacept 30/~10

mg/kg (n = 65) Abatacept ~10

mg/kg (n = 128)

Abatacept 3 mg/kg (n = 130)

Placebo (n = 128)

Abatacept ~10 mg/kg (n = 44)

Placebo (n = 46)

EA 49 (75.4) 97 (75.8) 96 (73.8) 95 (74.2) 31 (70.5) 32 (69.6)

EA relacionados 24 (36.9) 47 (36.7) 46 (35.4) 40 (31.3) 12 (27.3) 15 (32.6)

EA que llevaron a suspensión 1 (1.5) 11 (8.6) 5 (3.8) 12 (9.4) 1 (2.3) 0

Muertes 0 0 0 0 0 0

EAS 11 (16.9) 22 (17.2) 20 (15.4) 20 (15.6) 5 (11.4) 9 (19.6)

EAS relacionados 2 (3.1) 7 (5.5) 9 (6.9) 6 (4.7) 0 1 (2.2)

Infecciones 13 (20.0) 33 (25.8) 31 (23.8) 42 (32.8) 16 (36.4) 18 (39.1)

Infecciones graves 2 (3.1) 9 (7.0) 4 (3.1) 3 (2.3) 1 (2.3) 1 (2.2)

Infecciones oportunistas 0 0 0 0 0 0

Malignidad 0 0 3 (2.3) 0 0 0

Eventos posibles autoinmunes 2 (3.1) 1 (0.8) 2 (1.5) 2 (1.6) 2 (4.5) 1 (2.2)

EA agudos infusionales 3 (4.6) 3 (2.3) 4 (3.1) 5 (3.9) 1 (2.3) 0

NOTA. La infección grave más frecuente en los grupos de abatacept durante el PI fue el absceso anal (n = 7); otras infecciones severas fue-ron reportadas sólo en 1 o 2 pacientes. No se reportaron infecciones oportunistas. Ocurrieron tres neoplasias malignas durante los periodos de PI y PM (carcinoma de células escamosas, 2; cánceres de mama, 1) El evento autoinmune más frecuente fue el eritema nodoso (6 even-tos durante el PI [abatacept 30/~10 mg/kg, 2; abatacept ~10 mg/kg, 1; abatacept 3 mg/kg, 2; placebo, 1] y 1 en el PM [placebo]).


Resultados

Características de los pacientesPara la EC se distribuyeron 451 pacientes en forma aleatoria en PI-EC, y 90 aleatorios en PM-EC. Para la CU, 490 y 101 pacientes fueron distribuidos al azar en PI1-CU y PI2-CU, respectivamente, con 131

aleatorios en PM-CU. Se muestra la disposición de los pacientes (Figura 1A y B Suplementaria). Debido a la terminación prematura del estudio, después de los análisis que indican falta de efi cacia en PI-EC y en PI1 -CU, sólo 24 y 26 pacientes completaron PM-EC y PM-CU, respectivamente. Por lo tanto, los criterios de valoración secundarios en la semana 52 no se analizaron. Las características basales de PI-EC y PI1-CU fueron similares entre los grupos de tratamiento (Cuadros 1 y 2).

Efi caciaEnfermedad de Crohn. La respuesta en las semanas 8 y 12 ocurrió en 17.2% de los pacientes que recibieron abatacept 30 mg/kg (11 de 64), 10.2% que recibieron abatacept 10 mg/kg (13 de 128), y 15.5% de los que recibieron abatacept 3 mg/kg (20 de 129), vs. 14.4% de los que recibieron placebo (18 de 125; P = .611, P = .311, y P = .812 para abatacept 30, 10 y 3 mg/kg vs. placebo; Figura 1A). Las tasas de remisión en las semanas 8 y 12 se muestran en la Figura 1A. En el PI de 12 semanas no hubo diferencia entre los grupos en la media de la puntuación de CDAI (Figura 2 Suplementaria).

La remisión en la semana 52 del PM ocurrió en 23.8% (10 de 42) de los pacientes que recibieron abatacept vs. 11.1% (5 de 45) de los que recibieron placebo (P = .082). La respuesta en la semana 52 del PM ocurrió en 26.2 y 15.6% de los pa-cientes que recibieron abatacept (11 de 42) y placebo (7 de 45), respectivamente (P = .175).

Colitis ulcerosa. La respuesta en la semana 12 ocurrió en 21.4% de los pacientes que recibieron abatacept 30 mg/kg (30 de 140), 19% de los que recibieron 10 mg/kg (26 de 137), y 20.3% de los que recibieron 3 mg/kg (14 de 69) vs. 29.5% de los que recibieron placebo (41 de 139; P = .124, P = .943, y P = .158 para abatacept 30, 10, y 3 mg, respectivamente, vs. place-bo). Las tasas de remisión en la semana 12 se muestran en la Figura 1B. La curación de la mucosa en la semana 12 ocurrió en 17.1% (24 de 140), 14.6% (20 de 137), y 15.9% (11 de 69) de los pacientes que recibieron 30, 10, y 3 mg de abatacept, respectivamente, vs. 25.9% (36 de 139) de los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento entre la basal en la puntuación parcial de Mayo a través del tiempo (Cuadro 1 Suplementario).

La respuesta en la semana 52 del PM ocurrió en 17.2% de los pacientes que recibieron abatacept (11 de 64) en compa-ración con 17.2% de los que recibieron placebo (11 de 64) (P = .999); la remisión clínica ocurrió en 12.5% (8 de 64) delos pacientes que recibieron abatacept vs. 14.1% (9 de 64) de los que recibieron placebo (P = .740).

Análisis adicionales. No se identificó un patrón consis-tente cuando se valoraron las tasas de respuesta durante los PI con el uso de un inmunomodulador concomitante, falla pre-via del tratamiento, duración de la enfermedad, o proteína C reactiva de alta sensibilidad basal en los análisis de subgrupos (Figura 3 Suplementaria). Los cambios de la basal a la semana 12 en la proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron compa-rables entre los grupos (Figura 4 Suplementaria).

SeguridadEnfermedad de Crohn. La seguridad en general fue comparable entre los grupos durante el PI y el PM (Cuadro 2). La frecuencia de eventos adversos severos (EAS) durante el PI por lo general fue comparable; durante el PM una

Estudio de la enfermedad de Crohn: Respuestas de la calificación de CDAE

Estudio de la colitis ulcerativa: respuestas de la calificación de Mayo

A

B

Respuesta clínica Remisión clínica

Respuesta clínica Remisión clínica

Por

cent

aje

de p

acie

ntes

con

resp

uest

a en

las

sem

anas

8 y

12

(%)

Por

cent

aje

de p

acie

ntes

con

resp

uest

a en

la s

eman

a 12

(%)

Figura 1. Tasas de respuesta para los puntos terminales prima-rios durante el periodo de inclusión. (A) CD-IP. Respuesta clínica definida como disminución respecto de la basal en la calificación de DCAI por ≥ 100 puntos, o una calificación absoluta de CDAI < 150 puntos. La remisión se definió como una calificación absoluta de CDAI < 150. (B) IP1-UC. La respuesta clínica se definió por una dis-minución respecto de la basal en la calificación de Mayo de ≥ 3 puntos y ≥ 30 %, con un decremento respecto de la basal en la subcalificación de hemorragia rectal de ≥ 1 punto o de la subcalificación de hemorra-gia rectal absoluta de ≤ 1. La remisión se definió por una calificación de Mayo ≤ 2 y ninguna subcalificación individual > 1 punto. *Compa-ración con placebo mediante el uso de la prueba de chi cuadrada de Cochran-Mantel-Haenszel con control de factores de la estratificación aleatoria. Con base en un procedimiento de comparación jerárquica preespecificado, no se hizo prueba formal alguna del punto terminal primario para otros grupos de tratamiento porque el avatasep 30/~10 mg/kg vs. placebo no fue estadísticamente significativo. Barras de error, IC al 95%.


mayor proporción de pacientes del grupo placebo reportó EAS (19.6 vs. 11.4%). Durante el PI se reportaron infecciones graves en 3.1 a 7.0% de los pacientes a través de los grupos de abatacept, y en 2.3% en el grupo placebo. La frecuencia deinfecciones graves durante el PM fue comparable entre los grupos de tratamiento. No se reportaron infecciones oportunistas.

Colitis ulcerosa. La seguridad por lo regular fue compa-rable a través de los grupos durante el PI y el PM (Cuadro 3). Ocurrió una muerte en el grupo de abatacept 30 mg/kg en el PI (neumonía nosocomial, choque séptico, e insuficiencia respiratoria aguda) y una muerte en el grupo de abatacept du-rante el PM (varicela, neumonía por varicela y septicemia). En el PI, una proporción mayor de EAS ocurrió en los grupos de abatacept vs. placebo debido a una tasa mayor de exacerbacio-nes de la CU en pacientes con CU grave (puntuación de Mayo, 10) basal (Cuadro 2 Suplementario). De estos pacientes con CU grave basal, las proporciones que requirieron cirugía du-rante el PI para EAS de exacerbación de la CU fueron de 3.5, 3.6, 0 y 0% en los pacientes que recibieron 30, 10, o 3 mg/kg de abatacept, o placebo, respectivamente. Una proporción mayor de EAS ocurrió con abatacept vs. placebo durante el PM, de-bido sobre todo a una mayor frecuencia de infecciones graves (abatacept, 7.7%; placebo, 3.0%). Durante el PI se reportaron dos infecciones oportunistas, y una en el PM.

Inmunohistoquímica. En los 52 pacientes del subes-tudio de biopsias no hubo diferencias significativas en el grado del cambio histológico con el tiempo a través de los grupos de tratamiento (no se muestran los datos). El nivel de la expresión de FOXp3 (marcador de las cé-lulas T reguladoras) a través del tiempo no difirió entre las muestras de biopsias de los pacientes tratados con

abatacept vs. aquéllos tratados con placebo, o mediante los grupos de tratamiento con abatacept (Figura 5 Su-plementaria). No hubo correlación entre el nivel de ex-presión de CD86 (marcador de las células presentadoras de antígenos) basal y la duración de la enfermedad (no se muestran los datos).

DiscusiónEstos resultados muestran que el abatacept no es efi caz en pacientes que tienen EC o CU moderada a grave. En individuos con CU grave (puntuación de Mayo, 10) hubo mayores tasas de exacerbación de la enfermedad y colectomía en los pacientes tratados con abatacept. No hubo evidencia de efi cacia en ningún subgrupo de pacientes incluyendo el uso concomitante de inmunomoduladores, la duración de la enfermedad, la proteína C reactiva de alta sensibilidad, y el tipo o la razón de la falla previa al tratamiento. Una limitación potencial de estos estudios fue que no se practicó colonoscopia/sigmoidoscopia para confi rmar la enfermedad activa al inicio en el estudio de la EC, y no se recogieron los datos durante el tratamiento en el estudio. Estas valoraciones no eran una práctica común cuando se diseñaron estos estudios.

Una característica de la inmunopatología de la CU y la EC activas es la infiltración de células inmunes innatas y adaptativas en la lámina propia. El aumento en el número y la activación de estas células incrementan las concentra-ciones de citocinas proinflamatorias en la mucosa, inclu-yendo el factor- de necrosis tumoral, la interleucina-1, la interleucina-6 y el interferón-. Los antagonistas del factor de necrosis tumoral han mostrado eficacia tanto en la EC como en la CU, y en la actualidad se prueban otros trata-

Cuadro 3. Resumen de seguridad de los estudios de colitis ulcerosa

Periodo de inducción 1 Periodo de inducción 2 Periodo de mantenimiento

n (%)

Abatacept 30/~10 mg/kg

(n = 141)

Abatacept ~10 mg/

kg (n = 138)


Placebo (n = 140)


(n = 51)

Abatacept ~10 mg/

kg (n = 50)

Abatacept ~10 mg/

kg (n = 65)

Placebo (n = 66)

EA 85 (60.3) 92 (66.2) 39 (55.7) 86 (61.4) 26 (51.0) 27 (54.0) 39 (60.0) 36 (54.5)

EA relacionados 48 (34.0) 46 (33.1) 23 (32.9) 37 (26.4) 10 (19.6) 11 (22.0) 12 (18.5) 13 (19.7)

Muertes 1 (0.7) 0 0 0 0 0 1 (1.5) 0

EA que llevaron a descontinuación

4 (2.8) 6 (4.3) 2 (2.9) 5 (3.6) 1 (2.0) 0 1 (1.5) 3 (4.5)

EAS 22 (15.6) 20 (14.4) 8 (11.4) 7 (5.0) 6 (11.8) 4 (8.0) 7 (10.8) 4 (6.1)

EAS relacionados 4 (2.8) 1 (0.7) 1 (1.4) 3 (2.1) 1 (2.0) 0 2 (3.1) 2 (3.0)

EAS–exacerbaciones de CU 13 (9.2) 16 (11.5) 5 (7.1) 4 (2.9) 5 (9.8) 4 (8.0) 3 (4.6) 1 (1.5)

Infecciones 23 (16.3) 29 (20.9) 8 (11.4) 25 (17.9) 12 (23.5) 7 (14.0) 39 (60.0) 36 (54.4)

Infecciones severas 5 (3.5) 0 1 (1.4) 0 0 0 5 (7.7) 2 (3.0)

Infecciones oportunistas 0 1 (0.7) 1 (1.4) 0 0 0 1 (1.5) 0

Neoplasias malignas 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 0 1 (1.5)

Posibles eventos autoimmunes 2 (1.4) 1 (0.7) 0 4 (2.9) 0 0 2 (3.1) 0

EA agudos infusionales 4 (2.8) 4 (2.9) 0 2 (1.4) 0 0 2 (3.1) 1 (1.5)

NOTA. Se observó una tasa mayor de infecciones en ambos grupos durante el PM en comparación con el PI. Se reportaron dos infecciones oportunistas durante el PI (candidosis [~10 mg/día], candidosis esofágica [3 mg/día]), y una infección en el PM (neumonía por varicela [~10 mg/día]). Se reportaron tres neoplasias malignas durante el PI y el PM (abatacept 30/~10 mg/día, carcinoma de células basales; placebo, melanoma maligno y cáncer de mama); el caso del carcinoma de células no se consideró relacionado con el medicamento del estudio. La frecuencia de eventos autoinmunes y de EA agudos infusionales fue baja durante el PI y el PM, y las tasas fueron similares entre los grupos.


mientos que modulan las citocinas. En la última década se han investigado los tratamientos dirigidos a la activación de las células T. La ciclosporina y el tacrolimus son eficaces para inducir la respuesta en pacientes hospitalizados con CU refractaria a esteroides intravenosos.18,19 Sin embargo es cuestionable si los efectos biológicos de estos inhibido-res de la calcineurina están limitados a la activación de las células T. Por el contrario, tratamientos más específicos de las células T como visilizumab (anti-CD3),20 daclizu-mab21 y basiliximab (anti-CD25)22 no mostraron eficacia en la CU. El abatacept modula la función de las células T al inhibir la señal coestimuladora necesaria para la activa-ción de las células T vírgenes. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la sola modulación de las células T puede no ser eficaz en el tratamiento de la CU, y probablemente de la EC también.

El balance entre las células T efectoras y reguladoras CD4+ Foxp3+ (Treg) es crucial para mantener la homeostasis inmune en el colon. Aunque se ha observado una disminución del nú-mero de Treg y el aumento de células proinflamatorias Th17 en la sangre periférica de los pacientes con enfermedad inflamato-ria intestinal,23 se ha encontrado un aumento en el número de Treg en la lámina propia y en los ganglios linfáticos mesentéri-cos.24-26 Un estudio reciente encontró que Foxp3 se expresó alta-mente en la mucosa intestinal de los pacientes con CU y EC, lo que sugiere que las células Treg eran reclutadas de manera acti-va para suprimir la inflamación activa.23 No se sabe si estas célu-las Treg tienen una actividad supresora y/o se van a convertir en células Th17 por la exposición prolongada a citocinas inflama-torias, como la interleucina-1 y la interleucina-6.27 Valoramos si la disminución de Treg en el tejido colónico podría explicar la falta de eficacia observada en estos estudios al practicar tinción inmunohistoquímica de la expresión de Foxp3 en las muestras de biopsias del colon. El tratamiento con abatacept no cambió el número de Treg Foxp3 en el tejido colónico. No se determinó si estas células todavía tenían actividad supresora, pero los estu-dios in vitro han sugerido que el abatacept no impacta sobre la función de Treg (no se muestran los datos).

Se ha sugerido que la desregulación de la activación de las células T puede desempeñar un papel significativo de manera temprana en el proceso de la enfermedad, en el cual la respuesta inmune innata a los antígenos de la flora co-mensal lleva a aumento de las citocinas producidas por las células T CD4. Estos datos sugieren que en la enfermedad más establecida, factores adicionales (como la alteración de la función de barrera del epitelio intestinal y los mediado-res inflamatorios, que llevan al reclutamiento de leucocitos) probablemente crean un escollo que no puede superarse con sólo bloquear la activación de las células T.

En los modelos murinos de colitis de trinitrobenzeno ácido sulfónico y oxazalona, el tratamiento profiláctico con abatacept mostró eficacia determinada por la preven-ción de pérdida de peso, la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, y la disminución del daño de la mucosa.28,29 Sin embargo, en el mismo modelo mu-rino el abatacept no indujo la remisión de la colitis esta-blecida, lo que sugiere una vez más que sólo dirigirse a la activación de las células T puede no ser eficaz en la enfer-medad establecida.

En conclusión, estos estudios mostraron que abatacept no es eficaz en el tratamiento de la EC o la CU moderadas a graves.

Material suplementarioNota: para acceder al material suplementario acompañante de este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.

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Recibido el 26 de diciembre de 2011. Aceptado el 6 de abril de 2012.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: William J. Sandborn, MD, Divi-sion of Gastroenterology, University of California San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, California 92093-0956. Correo electrónico: [email protected]; fax: (858) 657-5022.

AgradecimientosLos autores agradecen a G. Macaraeg y M. Whiteside (Bristol-Myers Squibb) por su revisión crítica de este manuscrito y al Comité de Mo-nitorización de Datos: Derek Jewell (Profesor de Gastroenterología y Médico Consultante, Universidad de Oxford), Loren Laine, MD (Centro Médico de la USC), Jane Onken, MD, MHS (Director, Clínica de Enferme-dad Inflamatoria, Centro Médico de la Universidad de Duke), y Susan Ellenberg, PhD (Profesora de Bioestadística, Directora Asociada de Investigación Clínica, Escuela de Medicina de la Universidad de Pensil-vania, Centro de Epidemiología Clínica y Bioestadística). Los autores agradecen también a Roisín O’Connor de Medicus International por su ayuda editorial, a los pacientes involucrados en el estudio, y a los investigadores y colegas de los sitios del estudio.Los autores también agradecen a los siguientes investigadores que participaron en estos estudios: N. Aboo, M. Abreu, H. Amarante, F. Anderson, V. Annese, G. Aumais, F. Baert, M. Bafutto, C. Beglinger, W. Beliveau, F. Bendtsen, C. Bernstein, L. Biancone, C. Birbara, S. Bloom, F. Bosques, P. Boucher, Y. Bouhnik, R. Bourdages, W. Bray, S. Brown, J. Buckley, E. Butruk, A. Cañedo Rendon, W. Catapani, M. Centeno, L. Charua Guindic, R. Chasen, W. Cohn, W. Connell, J. Dahlerup, C. Dallaire, M. De Ariño, L. De Leon Zamora, D. Desai, W. De Villiers, O. Dewit, G. D’Haens, G. Dijkstra, G. Dryden Jr, J.-L. Dupas, S. Edwards, R. Enns, L. Espinoza, J. Fallingborg, S. Faruqui, B. Feagan, R. Fedorak, J. Fernandes, M. Fleisher, T. Florin, D. Ford, C. Francisconi, B. Freilich, M. Fried, H. Gagneja, G. Gallardo Chavarria, M. J. Georgetson, P. Gibson, G. Gladstein, J. Goff, L. Good, G. Gordon, W. Gramley, A. Gutierrez, A. Habeeb, I. Hamilton, J. Hanson, W. Harlan III, M. Hartleb, X. Hebuterne, J. Heidemann, H. Herfarth, B. Hoffman, R. Holmes, P. Holtzapple, D. Hommes, F. Huerta Iga, A. Ippoliti, K. Isaacs, Y. Jeen, S. Katz, B. Kau-fman, W. Kim, R. Kindel, D. Kini, J. Kjeldsen, A. Kohn, A. Koshy, G. Ko-val, R. Kozarek, T. Krummenerl, T. Kucharzik, D. Laharie, S. Lakhtakia, E. Lawitz, I. Lawrance, M. Lawson, P. Lebovitz, D. Leddin, J. Leighton, M. Lemann, G. Lichtenstein, R. Lindenberg, R. Lopez, A. Luegering, D. Lutter, M. Machado, U. Mahadevan, R. Mccabe, J. Mcgrath, G. Melmed, P. Michetti, P. Miner, B. Mitchell, J. Moreau, D. Morris, H. Nandeesh, J. Noel III, C. O’Morain, A. Orozco Gamiz, G. Pai, K. Papadakis, L. Para-dowski, P. Pare, S. Patchett, P. Pavli, C. Prantera, W. Priebe, M. Prins, R. Pruitt, F. Quilici, G. Radford-Smith, L. Ramachandra, D. Rampton, C. Randall, J. Regula, G. Riegler, M. Ropeleski, B. Rosado Carrion, V. Saens Felix, A. Safdi, G. Santana, L. Saubermann, C. Schmitt, H. Sch-neider, H. Schwartz, F. Seibold, W. Selby, I. Shafran, C. Shih, O. Shono-va, H. Simon, A. Sipahi, D. Smoot, M. Sparrow, R. Spies, A. Steinhart, P. Stokkers, G. Sturniolo, D. Suiter, R. Sy, J. Tamayo, B. Tantry, H. Tatum,

S. Travis, T. Ullman, J. Valentine, M. Vanderlick, J. Van Der Woude, M. Van Ness, C. Van Rensburg, J. Vermeijden, R. Weersma, D. Weinberg, G. Wild, F. Wilson, D. Wolf, J. Woodward, L. Wruble, Q. Xie, K. Yamamo-to, Z. Younes, y C. Zaltman. Jean–Frederic Colombel, Stephen Hanauer, Paul Rutgeerts, William Sandborn, Bruce Sands, Stefan Schreiber y Stephan Targan estuvieron en el comité ejecutivo de los investigadores del estudio, y trabajaron con los científicos de Bristol-Myers Squibb, incluyendo a Richard Aran-da, Sheila Gujrathi, Allison Luo y Yun Peng para diseñar los estudios. William J. Sandborn y Stephen B. Hanauer contribuyeron por igual en esta publicación.

Conflictos de interésLos autores declaran lo siguiente: William Sandborn ha recibido honorarios por consultoría de Abbott, ActoGeniX NV, AGI Therapeu-tics Inc, Alba Therapeutics Corp, Albireo, Alfa Wasserman, Amgen, AMPharma BV, Anaphore, Astellas, Athersys Inc, Atlantic Healthcare Ltd, Aptalis, BioBalance Corp, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Celek Pharmaceuticals, Cellerix SL, Cerimon Phar-maceuticals, ChemoCentryx, CoMentis, Cosmo Technologies, Corona-do Biosciences, Cytokine Pharmasciences, Eagle Pharmaceuticals, EnGene Inc, Eli Lilly, Enteromedics, Exagen Diagnostics Inc, Ferring Pharmaceuticals, Flexio Therapeutics Inc, Funxional Therapeutics Ltd, Genzyme Corp, Gilead Sciences, Given Imaging, GSK, Human Genome Sciences, Ironwood Pharmaceuticals, KaloBios Pharmaceu-ticals, Lexicon Pharmaceuticals, Lycera Corp, Meda Pharmaceuti-cals, Merck Research Laboratories, Merck Serono, Millenium Phar-maceuticals, Nisshin Kyorin Pharmaceuticals, Novo Nordisk, NPS Pharmaceuticals, Optimer Pharmaceuticals, Orexigen Therapeutics Inc, PDL Biopharma, Pfizer, Procter and Gamble, Prometheus Labora-tories, ProtAb Ltd, Purgenesis Technologies Inc, Relypsa Inc, Roche, Salient Pharmaceuticals, Salix Pharmaceuticals, Santarus, Schering Plough, Shire Pharmaceuticals, Sigmoid Pharma Ltd, Sirtris Phar-maceuticals, SLA Pharma UK Ltd, Targacept, Teva Pharmaceuticals, Therakos, Tilliotts Pharma AG, TxCell SA, UCB Pharma, Viamet Phar-maceuticals, Vascular Biogenics Ltd, Warner Chilcott UK Ltd, y Wyeth; subvenciones para investigación de Abbott, Bristol-Myers Squibb, Ge-nentech, GSK, Janssen, Milennium Pharmaceuticals, Novartis, Pfizer, Procter and Gamble, Shire Pharmaceuticals, y UCB Pharma; pagos por conferencias de Abbott, Bristol-Myers Squibb, y Janssen; y tiene opciones de acciones de Enteromedics; Jean–Frederic Colombel ha estado en el comité consultivo de Abbott, Centocor, Schering-Plough, ActoGenix, Albireo Pharma, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Bristol-Myers Squibb, Cellerix SL, Chemocentryx, Cosmo Technologies, Da-none, Elan Pharma, Genentech, Guiliani, GSK, Merck, Given Imaging, Hutchinson Medi Pharma, Sanofi-Aventis, Takeda, Neovacs, Ocerra Therapeutics Inc, Otsuka American Pharmaceuticals, PDL Biophar-ma, Pfizer, Prometheus Laboratories, Ribovacs Biotech, Shire Phar-ma, Synta Pharma, Teva Pharma, Therakos, UCB Pharma, y Wyeth; recibió honorarios por consultoría de Abbott, ActoGenix, Albireo Phar-ma, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Bristol-Myers Squibb, Cellerix SL, Centocor, Chemocentryx, Cosmo Technologies, Danone, Elan Pharma, Genentech, Giuliani, GSK, Merck, Given Imaging, Hutchin-son Medi Pharma, Takeda, Neovacs, Ocerra Therapeutics Inc, Otsuka American Pharmaceuticals, PDL Biopharma, Pfizer, Prometheus La-boratories, Ribovacs Biotech, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Shire Pharma, Synta Pharma, y Teva Pharma; subvenciones para investiga-ción de Abbott, Ferring, y Schering-Plough; pagos por conferencias de Abbott, Centocor, Given Imaging, Merck, Schering-Plough, Shire, and UCB Pharma; pagos por preparación de material educativo de Abbott, Centocor, y Schering-Plough; tiene opciones de acciones de Intestinal Biotech Development; y ha recibido reembolso de gastos de viajes de Abbott, Bayer, Biogen Idec, Centocor, Chemocentryx, Cosmo Tech-nologies, Danone, Elan Pharma, Ferring, Genentech, Given Imaging, Takeda, Pfizer, Teva Pharma, Bristol-Myers Squibb, UCB Pharma, Prometheus Laboratories, Sanofi-Aventis, y Schering-Plough; Bruce Sands ha estado en el comité consultivo de Axcan Pharma; recibió honorarios por consultoría de Abbott, Advanced Biotherapeutics, Amgen, Avaxia Biologics, Biogen Idec, Centocor, Elan Pharma, GSK, Ironwood Pharma, Merrimack Pharma, Novartis, Otsuka America Pharmaceuticals, Pfizer, Procter and Gamble, Prometheus Laborato-


ries, Resolvyx Pharma, Takeda, UCB Pharma, Vertx Pharma, y Viamet Pharma; recibió subvenciones para investigación de Abbott, Celgene, Centocor, Cerimon Pharma, Elan Pharma, Millennium Pharma, No-vartis, Otsuka America Pharma, Pfizer, y Prometheus Laboratories; pagos por conferencias de Axis Healthcare Communications, IME-DEX, Potomac Center for Medical Education, Strategic Consultants International; tiene opciones de acciones en Avaxia Biologics y Mari-na Biotech; el instituto Paul Rutgeert ha recibido subvenciones para investigación de Abbott, Centocor, Merck, y UCB; recibido honorarios por consultoría de Abbott, Bristol-Myers Squib, Centocor, Chemocen-tryx, Genentech-Roche, Merck, Millennium-Takeda, y Robarts; ha re-cibido reembolso de gastos de viajes de Abbott, Johnson & Johnson, y Merck; ha recibido honorarios por supervisión de actividades de Genentech-Roche, Genexion, y Robarts; Remo Panaccione ha estado en comités consultivos y ha recibido honorarios por consultaría de Bristol-Myers Squibb; el instituto Brian Bressler ha recibido gastos

de investigación del trabajo clínico relacionado con este estudio; Ste-fan Schreiber ha recibido honorarios por consultoría de Abbot, MSD, Schering-Plough, y UCB Pharma; Richard Aranda y Sheila Gujrathi (al tiempo del estudio) eran empleados y tenían opciones de acciones de Bristol-Myers Squibb; Allison Luo es empleada y tiene opciones de acciones de Bristol-Myers Squibb; Yun Peng y Luisa Salter-Cid son empleados de Bristol-Myers Squibb; Stephen Hanauer ha recibido honorarios por consultoría de Bristol-Myers Squibb relacionados con este estudio; su instituto ha recibido apoyo para estudio clínico en la forma de una subvención de Bristol-Myers Squibb. El resto de autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

RecursosEste estudio y la asistencia editorial proporcionada por Medicus International fueron patrocinados por Bristol-Myers Squibb (Prince-ton, NJ).


Incluidos en EC–PI (N = 451)

Abatacept3mg/kg n = 130

Completaron 112 (86.2%)




Abatacept~10 mg/kg n = 128

Placebo n = 128

Abatacept 30/~10 mg/kg n = 65

A

B

Interrumpieron, 18 (13.8%)

consentimiento, 1


consentimiento, 2


26


consentimiento, 1


consentimiento, 2


consentimiento, 2

Aleatorios en EC–PM n = 90

Abatacept~10 mg/kg

n = 44



Placebo n = 46

Incluidos en CU–PI1 N = 490

Incluidos en P12–CUN = 101

Abatacept 3 mg/kg n = 70

Abatacept~10 mg/kg

n = 65

Placebo n = 66









Abatacept~10 mg/kg n = 139

Abatacept30/~10 mg/kg

n = 141

Placebo n = 140

Abatacept~10 mg/kg

n = 50


n = 51


consentimiento, 3


consentimiento, 1


consentimiento, 1


consentimiento, 5


consentimiento, 3


consentimiento, 5


consentimiento, 0


consentimiento, 2

Aleatorizados en PM–CU n = 131

Figura 1 Suplementaria. Disposición de los pacientes. (A) Estudio de enfermedad de Crohn; (B) estudio de colitis ulcerosa. *Incluye la razón administrativa por patrocinador.


Figura suplementaria 2. Puntuaciones CDAI a través del tiempo en PI del estudio de la enfermedad de Crohn. Las barras de error repre-sentan el error estándar de la media.

Med

ia C

DA

I

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

30/~10 mg/kg ~10 mg/kg 3 mg/kg Placebo

Semanas

0 2 4 6 8 10 12

Cuadro 1 Suplementario. Puntuación parcial de Mayo a través del tiempo en el periodo de inducción del estudio en la colitis ulcerosa

Abatacept 30/~10 mg/kg (n = 140)

Abatacept ~10 mg/kg (n = 137)


Placebo (n = 139)

BasalMedia

6.3 (1.5) 6.2 (1.5) 6.1 (1.6) 6.2 (1.4)

Semana 2Media

5.4 (2.0) 5.3 (2.1) 5.0 (2.1) 5.2 (1.9)

Media de los cambios de la basal

−0.9 (−1.2 a −0.6) −0.9 (−1.2 a −0.7) −0.9 (−1.3 a −0.6) −0.9 (−1.2 a −0.7)

Semana 4Media

5.3 (2.1) 5.1 (2.3) 4.9 (2.6) 5.0 (2.0)


−0.9 (−1.2 a −0.5) −0.9 (−1.2 a −0.5) −1.0 (−1.6 a −0.5) −1.2 (−1.5 a −0.9)

Semana 8Media

5.5 (2.5) 5.2 (2.1) 5.3 (2.2) 4.9 (2.3)


−0.7 (−1.0 a −0.3) −1.0 (1.4 a −0.7) −0.6 (−1.2 a −0.0) −1.3 (−1.7 a −0.9)

Semana 12Media

5.5 (2.1) 5.2 (2.2) 5.3 (2.4) 4.7 (2.5)


−0.8 (−1.1 a −0.4) −1.0 (−1.3 a −0.6) −0.6 (−1.2 a 0.0) −1.4 (−1.8 a −1.1)

NOTA. Se presentan los datos del PI y no incluyen los datos del grupo de PI2. Los datos son medias (desviaciones estándar) y cambios de la media en comparación con la basal (intervalos de confianza de 95%).


Pro

porc

ión

de p

acie

ntes

que

alc

anza

ron

resp

uest

a en

las

sem

anas

8 y

12

(%)

Pro

porc

ión

de p

acie

ntes

que

alc

anza

ron

resp

uest

a en

las

sem

anas

8 y

12

(%)

Pro

porc

ión

de p

acie

ntes

que

alc

anza

ron

resp

uest

a en

la s

eman

a 12

(%

)

60

50

40

30

20

10

0

60

50

40

30

20

10

0

60

50

40

30

20

10

0

Sí(n = 171)

No(n = 275)

No(n = 276)

Uso concomitante de inmunosupresores (pacientes que alcanzaron remisión clínica)

Uso concomitante de inmunosupresores (pacientes que alcanzaron remisión clínica)

Abatacept 30/~10 mg/kg Abatacept~10 mg/kg Abatacept 3 mg/kg PlaceboA D

E

F

B

C

Abatacept 30/~10 mg/kg Abatacept~10 mg/kg Abatacept 3 mg/kg Placebo

No (n = 281)

Sí(n = 165)

Vírgenes a anti-TNF Tipo de falla a anti-TNF

Falla primaria(n = 77)

Falla secundaria(n = 140)

(n = 103)Inmuno-

supresores(n = 360)

Corticoes-teroides orales

(n = 334)

Abatacept 30/~10 mg/kg Abatacept~10 mg/kg Abatacept 3 mg/kg Placebo

Sí (n = 160)

No(n = 325)

Sí (n = 286)

No(n = 199)

Previamente vírgenes a anti-TNF

Falla previa a inmunosupresores

Sí (n = 311)

No(n = 174)

Falla previa a corticoesteroides

Pro

porc

ión

de p

acie

ntes

con

res

pues

ta

clín

ica

en la

sem

ana

12 (

%)

Pro

porc

ión

de p

acie

ntes

con

res

pues

ta

clín

ica

en la

s se

man

as 8

y 1

2 (%

)P

ropo

rció

n de

pac

ient

es c

on r

espu

esta

cl

ínic

a en

la s

eman

a 12

(%

)

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

< 1 año 1 a 5 años > 5 años

ABA 30/~10 mg/kg(n = 140)

ABA ~10 mg/kg(n = 137)

ABA 3 mg/kg(n = 69)

Placebo(n = 139)

ABA 30/~10 mg/kg(n = 60)

ABA ~10 mg/kg(n = 112)

ABA 3 mg/kg(n = 116)

Placebo(n = 116)

ABA 30/~10 mg/kg(n = 132)

ABA ~10 mg/kg(n = 130)

ABA 3 mg/kg(n = 63)

Placebo(n = 130)

Sí(n = 171)

Respuesta inadecuaday/o intolerancia

Respuesta inadecuaday/o intolerancia

Figura 3 Suplementaria. Análisis de subgrupos de la tasa de respuestas clínicas primarias durante el periodo de inducción. (A) Respuestas en las semanas 8 y 12 con el uso concomitante de inmunosupresores (EC). (B) Respuestas en las semanas 8 y 12 con tratamiento previo (EC). (C) Res-puestas en la semana 12 con tratamiento previo (CU). (D) Respuestas en la semana 12 por duración de la enfermedad (CU). (E) Respuestas en las semanas 8 y 12 por proteína C reactiva de alta sensibilidad basal (hsCRP) (EC). Los números de pacientes de los subgrupos no fueron consistentes con otros análisis porque algunos individuos tuvieron valores de PCR mayores de los límites superiores de lo normal (LSN) en el escrutinio pero no en la aleatorización. (F) Respuestas en la semana 12 de la hsCRP (CU). La respuesta clínica se definió como una disminución de la puntuación CDAI basal 100 puntos, o una puntuación CDAI absoluta < 150 puntos en la CU del estudio, y una disminución de la basal en la puntuación de Mayo de 3 puntos y 30%, con una disminución en la basal en la subpuntuación de sangrado rectal de 1 punto o una subpuntuación absoluta del sangrado rectal 1 en la CU del estudio. Barras de error, intervalo de confianza de 95% (IC); TNF, factor de necrosis tumoral.


A

B

hsC

RP

(mg/

L)hs

CR

P (m

g/L)

50

45

40

35

30

25

20

30

25

20

15

10

5

0

0 2 4 8 12Semanas

Semanas



0 2 4 6 8 10 12

Figura 4 suplementaria. Concentraciones de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) a través del tiempo durante el PI. A) En-fermedad de Crohn; B) Colitis ulcerosa. Las barras de error represen-tan el error estándar de la media.

Prod

ucto

de

la in

tens

idad

y e

l por

cent

aje

de la

s cé

lula

s (P

OXp

3)

30

25

20

15

10

5

0

OXp3 a través del tiempo

n = 32 n = 13 n = 8 n = 9 n = 3 n = 4 n = 23 n = 9 n = 5 n = 22 n = 9 n = 11

BL

AB

A 10

PI-5

7 A

BA

10

PI-8

5 A

BA

10

BL

AB

A 3

PI-5

7 A

BA

3

PI-5

7 A

BA

3

BL

AB

A 30

/10

PI-5

7 A

BA

30/1

0

PI-8

5 A

BA

30/1

0

BL

PLA

PI-5

7 P

LA

PI-8

5 P

LA

Figura 5 Suplementaria. Expresión de FOXp3 que se muestra como el producto de la intensidad y el porcentaje de células positi-vas el día 1, el mes 2, y el mes 3 en el periodo de inducción del estu-dio de la colitis ulcerosa, en los grupos individuales de tratamiento con abatacept. Barras blancas, mediana; caja, rango de 25 a 75% (2 cuartiles centrales); patillas, observación más lejana dentro del rango de 1.5X de los 2 cuartiles centrales. Las biopsias del colon se obtuvieron en el PI1-CU- y en el PM- CU- en las semanas 0, 8, 12, 36 y 52. Las muestras fijadas en formalina fueron analizadas por un patólogo central en forma ciega. La actividad histológica de la enfermedad se determinó según el índice de Geboes.17 Se practi-có histoquímica mediante tinción automática Dako con anticuerpos contra C68, CD20, CD86, CD4, FOXp3, caspasa 3, y tenascina. Se determinó la intensidad de la tinción y el porcentaje de célujas po-sitivas como media de 5 campos de alto poder al azar en la lámina propia. ABA 10, abatacept ~10 mg/kg; ABA3, abatacept 3 mg/kg; ABA 30/10, abatacept 30/~10 mg/kg; BL, basal; PI-57, día 57 del periodo de inducción; PI-85 día 85 del periodo de inducción; PLA, placebo.

Cuadro 2 Suplementario. Eventos adversos severos de exacerbación de la colitis ulcerosa en el periodo de estudio de inducción en la colitis ulcerosa

n (%)Abatacept 30/~10 mg/kg

(n = 141)Abatacept ~10 mg/kg

(n = 139)Abatacept 3 mg/kg

(n = 70) Placebo (n = 140)

EAS de exacerbación de CU 13 (9.2) 16 (11.5) 5 (7.1) 4 (2.9)

Pacientes con CU moderada basal 4 (2.8) 7 (5.0) 2 (2.9) 3 (2.1)

Pacientes con CU severa basal 9 (6.4) 9 (6.5) 3 (4.3) 1 (0.7)

EAS de exacerbación de CU que requirieron cirugía

7 (5.0) 7 (5.0) 2 (2.9) 1 (0.7)

Pacientes con CU moderada basal 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (2.9) 1 (0.7)

Pacientes con CU moderada basal 5 (3.5) 5 (3.6) 0 0

NOTA. La CU moderada se definió como una puntuación de Mayo de 6 a 9; la CU severa se definió como una puntuación de Mayo ≥ 10.

62

INSTRUCCIONES GENERALES

¿Cómo contestar el examen?

Estimado doctor, en cada número de la revista usted encontrará al fi nal de cada publicación las preguntas

que contiene el examen, mismo que deberá ser contestado vía Internet.

¿Cómo presentar el examen?

En el examen correspondiente a Gastroenterology®, usted cuenta con tres oportunidades para obtener

el mínimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y así obtener el puntaje

para recertifi cación.

Para tener acceso a la versión electrónica de este examen usted deberá:

1. Ingresar en Internet al sitio Sistema Interactivo de Evaluación Médica (SIEM®) en la siguiente

dirección:

www.evaluacionmedica.com.mx

2. Acceder a la evaluación de Gastroenterology® haciendo doble clic sobre la imagen de la portada de

la revista.

3. Ingresar la siguiente clave: GSV1N5

4. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen está integrado por reactivos de opción múltiple.

Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y márquela.

Con el fi n de mantener un control sobre el examen, la clave de acceso se ligará con su cédula profesional

por lo que es muy importante que escriba ambas correctamente a fi n de evitar problemas posteriores.

Por ningún motivo se activarán claves nuevas.

PUNTAJE OTORGADO

La Asociación Mexicana de Gastroenterología, avala la edición mexicana de

Gastroenterology® como material de educación y actualización médica.

El Consejo Mexicano de Gastroenterología A.C. otorgará 6 puntos de recertifi cación

(1 punto por cada número de Gastroenterology® ) a los médicos que aprueben con un

mínimo de 80% la evaluación de cada ejemplar.

Examen para obtener el puntaje para recertifi cación

AUTOEVALUACIÓN

AUTOEVALUACIÓN 63GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 5

1. ¿Cuál es la base del tratamiento de la esofagitis eosinofílica?a) Dilataciónb) Esteroidesc) Las 3 “D”: Dieta, dilatación y drogas (medicamentos)d) Las 3 “D”: Dilatación, deportes (ejercicio) y dieta sin

trigoe) Todas las anteriores

2. En la esofagitis eosinofílica, algunos de los mediadores celulares de la respuesta inmunológica son, excepto:a) Eosinófilosb) Mastocitosc) Eotaxina-3d) Células dendríticase) Sólo a y c

3. En la dieta de eliminación de seis alimentos (DESA) propuesta para los pacientes con esofagitis eosinofílica incluye:a) Leche, soya, huevo, trigo, cacahuate/nuez y mariscos/

pescadob) Leche, soya, avena, maíz, jitomate y mariscos/pescadoc) Huevo, trigo, cacahuate/nuez, carne, sorbitol y jitomated) Huevo, avena, sorgo, pollo, mariscos/pescado y

espárragos e) Jitomate, avena, pollo, carne de cerdo, maíz y sorgo

4. El aumento de las cepas de Helicobacter pylori resistentes a claritromicina, los consensos de las Conferencias de Consenso Maastricht III y Maastricht IV han recomendado un esquema de tratamiento cuádruple. ¿Qué incluye este esquema?a) Inhibidor de bomba de protones, bismuto, levofloxacino

y tinidazolb) Inhibidor de bomba de protones, bismuto, tetraciclinas

y metronidazolc) Inhibidor de bomba de protones, levofloxacino,

tetraciclinas y metronidazold) Inhibidor de bomba de protones, tinidazol, metronidazol

y bismuto e) Bloqueador H2, con bismuto , amoxicilina y tinidazol

5. Durante la activación de las células T se requiere de señales coestimuladoras. ¿Cuáles son esos mediadores? a través de de las células T sobre la célula presentadora de antígenosa) CD28 y CD78b) IL10 y CD80 o CD86c) CD28 y CD80 o CD86d) Antígeno e y CD80e) Sólo a y b

6. ¿Cómo funciona el fármaco abatacept, la cual es una proteína recombinante que comprende un fragmento del

dominio Fc de la IgG1 humana y el dominio extracelular del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos humanos?a) Compite con CD28 por la unión a CD80 y CD86b) Bloquea la señal coestimuladora, lo que modula de

manera selectiva la activación de las células Tc) Abatacept es eficaz en la artritis reumatoide y en

la artritis juvenil idiopática; también disminuye la inflamación en modelos animales de colitis

d) Abatacept no tiene acción sobre la función de Trege) Sólo a, b y d

7. ¿Qué criterios se requieren para el diagnóstico de enfermedad hepática grasa no alcohólica EHGNA?a) Esteatosis hepática por imagen o histologíab) Sin etiologías responsables de la esteatosis hepática

(hepatitis C, medicamentos, enfermedad de Wilson, desanutrición grave, etc)

c) Sin consumo significativo de alcohol (consumo de alcohol actual o reciente > 21 bebidas por semana en hombres y > 14 bebidas por semana en mujeres)

d) Sin causas coexistentes de enfermedad hepática crónica (hemocromatosis, hepatitis viral crónica

8. En los niños con enfermedad hepática grasa no alcohólica se presentan en la histología diferencias con el del adulto, y éstas consisten en presentar:a) Esteatosis microvesicularb) Daño hepatocelular, inflamación lobular y fibrosis

perisinusoidalc) Esteatosis hepatocelular macrovesicular marcada,

inflamación portal y fibrosis portal asociada de balonización

d) Esteatosis hepatocelular macrovesicular marcada, inflamación portal y fibrosis portal en ausencia de balonización

e) Todas las anteriores

9. Por definición la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)( indica la ausencia de cualquier evidencia de consumo actual o reciente de cantidades significativas de alcohol. Sin embargo, la definición precisa del consumo significativo de alcohol en pacientes con sospecha de EHGNA es incierta. ¿Cuál es la cantidad necesaria de alcohol que se tiene que ingerir para que se considere como significativa, según el último consenso?a) El consumo significativo de alcohol se define como >

14 bebidas por semana en hombres y > 21 bebidas por semana en mujeres en un periodo de dos años antes de la histología hepática basal

b) El consumo significativo de alcohol se define como > 21 bebidas por semana en hombres y > 14 bebidas por semana en mujeres en un periodo de dos años antes de la histología hepática basal

c) Oscila entre > 1 bebida alcohólica (~10 gramos de alcohol por unidad de bebida) al día a > 40 gramos al

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día en un periodo de dos años antes de la histología hepática basal

d) El consumo significativo de alcohol se define como > 5bebidas por semana en hombres y > 3 bebidas por semana en mujeres en un periodo de dos años antes de la histología hepática basal

e) El consumo significativo de alcohol se define como > 30bebidas por semana en hombres y > 14 bebidas por semana en mujeres en un periodo de dos años antes de la histología hepática basal

10. Una de las explicaciones del origen de la metaplasia intestinal en el esófago de Barrett proviene de las siguientes células:a) Células de Kupfer residulaes en la unión

esofagogástricab) Células pancreáticas embrionariasc) Células embrionarias residuales (CER) que existen en la

unión gastroesofágica de individuos normalesd) Células caliciformese) Sólo c y d

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Volumen 1 Número 5 . Septiembre-Octubre 2012

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