Phorbol

1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-

3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-5H-

cyclopropa[3,4]benz[1,2-e]azulen-5-one)

Johannes Elbert, Daniel Götz, Tuncay Taspinar und Julia Wack

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OH

OH

OH

H

OH

O

H

HO

phorbol

Struktur

• Struktur abgleitet vom Tigliangerüst

Johannes Elbert, Daniel Götz, Tuncay Taspinar und Julia Wack

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• Aufgeklärt 1967 von Erich Hecker mit Hilfe von NMR-Spektroskopie

• 1959 Thomas Kauffmann (TH Darmstadt) identifiziert α-,β-ungesättigten Carbonylgruppe und α-Glycolgruppe

Struktur

Johannes Elbert, Daniel Götz, Tuncay Taspinar und Julia Wack

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• Biologische Aktivität abhängig von Konfiguration am C13:

Struktur

β-Phorbol: aktiv α-Phorbol: inaktiv

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• Erstmals isoliert 1920-1926 von Bonifaz Flaschenträger aus Crotonöl (aus Croton tiglium), in dem es als Fettsäureester vorliegt, durch Extraktion und Hydrolyse.

Samen von Croton tiglium Croton tiglium

Darstellung

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• Außerdem kommen Phorbolester in vielen anderen Wolfmilchgewächsen vor:

Jatropha curcas Sapium Indicum

Darstellung

Johannes Elbert, Daniel Götz, Tuncay Taspinar und Julia Wack

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• Auch der besonders biologisch aktive Phorbolester 4β-12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA) wurde erstmals aus Croton tiglium isoliert

» 4β-12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetat

Darstellung

O

O

OH

H

OH

O

H

HO

O

H3C(H2C)12

O

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• Früher Verwendung von Crotonöl als starkes Abführmittel, aber starke Hautreizende Wirkung

• Phorbolester (besonders TPA) aktivieren das Enzym Proteinkinase C (PKC)

• PKC reguliert das Zellwachstum

Biologische Aktivität

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• TPA wird wesentlich langsamer als körpereigener DAG (Diacylglycerol) metabolisiert

���� fast irreversibler Aktivierung

���� unkontrolliertem Zellwachstum

(auch von Tumorzellen)

Biologische Aktivität

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• Tumorzellen die durch nicht carcinogene Dosis entstanden sind können durch Phorbolester zum Wachstum angeregt werden

� Tumor

• Phorbolester selbst nicht carcinogen,

aber sehr starke Cocarcinogene

Biologische Aktivität

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• Viele Phorbolhaltige Pflanzen gute Futtermittel aber müssen erst von Phorbolen befreit werden

• Einige Phorbolester wirken Wachstumshemmend auf Tumorzellen, Bakterien und HI-Viren

• Verwendung als Biopestizide

���� Problem Toxizität der Phorbolester

Forschungsgebiete

Johannes Elbert, Daniel Götz, Tuncay Taspinar und Julia Wack

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• Goel, G. et al: Phorbolesters:Structure, Biological Activity and Toxicty, International Journal of Toxicology, 26: 297-288, 2007

• Hecker, E. et al: Structure and Stereochemestryof the tetracyclic diterpene Phorbol from Croton tiglium, Tetrahedron Letters, 33: 3265-3170, 1967

• Kauffman, T.: Über die reduzierende Gruppe des Phorbols, Chemische

Berichte, 8: 1715-1726, 1959

• Kauffman, T et al.: Über die α-Glykolgruppe des Phorbols, Chemische

Berichte, 8: 1727-1738, 1959

• http://en.wikipedia.org/wiki/Phorbo Date:20.06.2008

• Flaschenträger B.: Über den Giftstoff des Crotonöles. V. Die Gewinnung von Crotonharz, Dünnem Öl und Phorbol aus dem Crotonöl durch Alkoholyse". Helvetica Chimica Acta, 25: 569–581, 1942

• Berenblum,T.: The role of croton oil application associated with a single painting of carcinogen in tumor induction of mouse´s skin, Br. J. Cancer, 1:397-382, 1947

• El-Mekkawy et al: Anti-HIV-1 phorbol esters from the seeds of Croton

tiglium, Phytochemistry, 53: 457-464, 2000

Quellen