ОФТАЛМОЛОГИЯ

Х. Благоева, Д. Геров, В. Баков, О. Талеб, МБАЛ „Света София“, Отделение по офталмология

РЕЗЮМЕ

Цел

Настоящото проучване има за цел да

се оцени ефекта от интравитреал-

ното приложение на Eylea (aflibercept)

при пациенти с диабетен макулен

едем (ДМЕ), ексудтивна форма на

макулна дегенерация (МД) и центра-

лен серозен хориоретинит (ЦСХ), при

които Eylea е препарат на първи из-

бор и такива, при които Eylea е при-

ложена след лечение с друг anti-VEGF,

но с незадоволителни резултати.

Материал и методи

Проучването е проведено в МБАЛ

„Света София” – гр. София, върху

11 пациента (11 очи) с ексудативна

форма на макулна дегенерация, диа-

бетен макулен едем (ДМЕ) и цен-

трален серозен хориоретинит (ЦСХ).

На всички пациенти са извършени

рутинните диагностични изслед-

вания, флуоресцеинова ангиография

(ФА), оптична кохерентна томогра-

фия (SD-ОСТ OptoVue).

Резултати

При 10 очи е установен положителен

отговор – редукция на белезите за

активност (интраретинни микро- и

макрокисти; макулен едем; отлепва-

не на РПЕ), при един пациент не е

отчетено значимо подобрение.

48 брой 22 март/април 2017

При 7 очи зрителната острота е с

подобрение, при останалите 4 очи

не е отчетена промяна. За 5-има

пациенти Eylea e медикамент на

първи избор, при 6 е проведено ле-

чение с друг anti-VEGF преди лече-

нието с Eylea, но без задоволителни

резултати.

Изводи

Анализът от данните показа, че

Eylea може да се използва като

анти-VEGF медикамент на първи

избор при лечението на МД и ДМЕ,

както и за лечение на ЦСХ според

индивидуалната преценка и опит на

офталмолога.

Ключови думи: диабетен макулен

едем, макулна дегенерация, центра-

лен серозен хориоретинит, ОСТ,

anti-VEGF.

ВЪВЕДЕНИЕ Диабетният макулен едем е една

от най-честите причини за уврежда-

не на зрението, особено при болни с

диабет тип 2. ДМЕ се дължи на пре-

комерна капилярна пропускливост,

в резултат от микроаневризми и

дилатирани капилярни сегменти.

Течността първоначално е локализи-

рана между външния плексиформен и

неврофибрилерен слой, докато в по-

късен етап обхваща цялата дебели-

на на ретината.

Макулната дегенерация, свързана с възрастта, е водеща причина за

трайно увреждане на зрителната

острота при хора над 50-годишна

възраст. При 85-90% от случаите

преобладава сухата й форма. При 10-

15% се среща ексудативната форма.

Според големи епидемиологични

проучвания макулната дегенерация,

свързана с възрастта, се среща при

11% от населението над 65-годишна

възраст. Обикновено най-честата

причина за загубата на зрението е

появата на неоваскуларни промени.

Дефект в Бруховата мембрана поз-

волява на неосъдове от хориокапила-

риса да прораснат към ретината.

Неосъдовете заедно с фибробласти

участват във формирането на фи-

броваскуларен комплекс, който про-лиферира към вътрешната част на Бруховата мембрана. Хороидалната неоваскуларизация в макулата е основна причина за загубата на централното зрение.

Централният серозен хориорети-нит е идиопатично заболяване, за което е характерно серозно отлеп-ване на невроепитела. Среща се предимно при хора във възрастов интервал 25-55 години, като по-чес-то засяга мъже. Етиологията на заболяването е неизяснена, като основна причина се предполагат повишените нива на кортизол в кръвта. При проведени експериментални опити с индоци-анинова ангиография е установе-на хороидална лобуларна исхемия и хороидална венозна конгестия. Предполага се, че в основата на патогенезата е микротромбозиране на ниво хориокапиларис.

ЦЕЛ Настоящото проучване има за цел да се оцени ефектът от интра-витреалното приложение на Eylea (aflibercept) при пациенти с диабе-тен макулен едем (ДМЕ), ексудтивна форма на макулна дегенерация (МД) и централен серозен хориоретинит (ЦСХ), при които Eylea е препарат на първи избор и такива, при които Eylea е приложена след лечение с друг anti-VEGF, но с незадоволителни резултати.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИПроучването е проведено в МБАЛ “Света София” – гр. София, върху 11 пациента (11 очи), 4-ма мъже и 7 жени с ексудативна форма на ма-кулна дегенерация, диабетен макулен едем (ДМЕ) и централен серозен хориоретинит (ЦСХ). На всички пациенти са извършени рутинните диагностични изследвания, флуорес-цеинова ангиография (ФА), оптична кохерентна томография (SD-ОСТ OptoVue). Изследваните пациенти са разделени в две групи:• Първа група – такива, при които

е проведено лечение с друг anti-

VEGF (bevacizumab, ranibizumab), но без задоволителни резултати (54,5%).

• Втора група – такива, при които Eylea е препарат на първи избор (45,5%).

И при двете групи е инжектиран двукратно през 4-седмичен интер-вал, като са проследявани на 2-ра, 4-върта, 6-а и 8-а седмица след започнатото лечение.Критериите оценка на ефектив-ността от проведеното лечение са разделени на морфологични и функционални.

• Морфологични: редукция на белезите за активност на патоло-гичния процес при контролното ОСТ: интраретинни микро- и макрокисти; интраретинен едем; отлепване на ретинния пигментен епител;

• Функционални: подобрение на зрителната острота; липса на първоначалните субективни оплак-вания – метаморфопсии, замъглено зрение, централни мътнини.

РЕЗУЛТАТИПри всичките 7 пациенти с диагно-стицирана ексудативна форма на макулна дегенерация, свързана с въз-растта, след инжектиране с Eylea при контролното ОСТ е отчетено подобрение на 4-върта седмица.При пациентите от 1-ва група (4-ма) е проведено предварително лечение с друг anti-VEGF медикамент с незадоволителен резултат (реду-цирани в малка степен, но все още персистиращи белези за активност и без подобрение на зрителната ос-трота и субективните симптоми).При 2-ра група (3-ма) – Eylea e пре-парат на първи избор. След повтор-но инжектиране на 4-върта седмица и проследяване на 6-а седмица при всичките 7 пациенти е отчете-на пълна редукция на белезите за активност от данните от контрол-ното ОСТ. Зрителната острота при 3-ма от 1-ва група зрителната острота и 2-ма от 2-ра зрителната острота е подобрена с 20%.

49

списание Med Post

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Представяме ОСТ-изображения на по един пациент от 2-те групи:

Фиг. 1

67-годишна жена, лекувана с друг anti-VEGF с вре-менен ефект и след интервал от четири месеца се установява наличие на активност. След интра-витреално приложение на Eylea, от контролното ОСТ се наблюдава пълно възстановяване на ретин-ния интегритет.

Фиг. 2

При тримата пациенти, двама от които спадат към 1-ва група и един от 2-ра група с диагностици-ран диабетен макулен едем, след инжектиране с Eylea при контролното ОСТ е отчетено подобрение на 4-върта седмица. И при двете групи не е отчетено значимо подобрение на зрителната острота.

Жена на възраст 79 години, при която Eylea е препарат на първи избор. След период от 4 сед-мици от първото приложение на медикамента, се наблюдава период на стабилизиране. При повторно инжектиране се постига пълна редукция на морфо-логичните белези за активност на процеса – резул-тат от контролно ОСТ месец по-късно.

Морфологични критерии Функционални критерии

Друг anti-VEGF 100% 57,1%

Първи избор 100% 42,9%

50 брой 22 март/април 2017

Фиг. 3

Фиг. 5

Фиг. 4

Фиг. 6

Мъж на възраст 66 години с временен ефект от лечение с друг anti-VEGF медикамент, след интер-вал от пет месеца и повторно влошаване, е прило-жена терапия с Eylea – на резултат от контролно ОСТ се наблюдава почти пълна редукция на морфо-логичните белези за МЕ.

Мъж на възраст 70 години, при който Eylea е препарат на първи избор – вижда се значител-но подобрение на резултат от контролно ОСТ.

Клиничен случай: жена на възраст 48 години с временен ефект от лечение с друг anti-VEGF медикамент не показа подобрение и след приложена терапия с Eylea – също не показа значимо подобре-ние, резултат от контролно ОСТ.

Мъж на възраст 58 години, при който Eylea е пре-парат на първи избор. След период от един месец от първото приложение на медикамента, се на-блюдава период на стабилизиране, след което има рецидив. При повторно инжектиране се постига пълно редуциране на ОСТ морфологичните белези – резултат от контролно ОСТ месец по-късно.

Eylea e инжектирана и на двама пациенти с централен серозен хориоретинит. При единия е прилаган трикратно anti-VEGF, без значимо подобрение. Това се оказа единственият пациент от цялото проучване, който не се повлиява от лечението. При пациента, за когото Eylea бе препарат на първи избор, ретинни-ят интегритет бе напълно възстановен на при контролното ОСТ на 4-върта седмица.

Това са клинични случаи с ОСТ резултати на пациенти от двете групи:

51

списание Med Post

ДИСКУСИЯХороидалната неоваскуларизация (CNV) е основен проблем при ексуда-тивната форма на МД. Съществува баланс между промотиращите и ин-хибиращите ангиогенезата фактори. Промотиращите фактори включват: групата на ендотелните растежни фактори (VEGF), фибробластните растежни фактори (FGF), тран-сформиращи растежни фактори (TGF), ангиопоетин 1, ангиопоетин 2. Инхибиращите включват: тром-бостатин, ендостатин, Pigment epithelium growth factor (PEGF).Повишената експресия на VEGF стимулира растежа на ендотелните клетки, индуцира формирането на тънкостенни структури, покрити с ендотел (ангиогенеза) и води до по-вишена пропускливост, предизвиквай-ки формирането на пори в ендотел-ните клетки. Поради непосредствената връзка между CNV и повишената експресия на VEGF, anti-VEGF медикаментите са към момента една от най-ефек-тивните стратегии за терапията на ексудативната форма на МД,

както и други заболявания и други ексудативни заболявания на ретина-та. VEGF имат 4 изоформи: VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206. На блокирането на тези фактори се базира терапевтичното действие на anti-VEGF медиаментите.Pegaptanib е от първите anti-VEGF медикаменти. Неговата е ефек-тивност е доказано по-слаба в сравнение с другите по-съвременни медикаменти, тъй като той блокира селективно VEGF-165. Ranibizumab и Bevacizumab са неселективни и бло-кират всички изформи. Raniibizumab има по-голям афинитет в сравнение с Bevacizumab, който от своя страна пък има по-голямо моле-кулно тегло и по-голям интравитре-ален полуживот. Двата медикамента са от най-използваните до момента. Според повечето клинични проучва-ния с намаляване на честотата на приложението им намалява и ефек-тивността им. Съвременният тера-певтичен подход цели намаляването на броя инжекции. Aflibercept (Eylea) има свойството да се свързва с всички изоформи на VEGF, както и на плацентарния

растежен фактор PLGF. Афинитетът му е многократно по-голям, като същевременно и скоростта на свързване с VEGF-165. Има по-голяма продължителност на действие.По отношение на ДМЕ Eylea е с доказан терапевтичен ефект както в дългосрочен, така и в кратко-срочен план. Според ETDRS (Early treatment of diabetic retinopathy survey) в дългосрочен план аргон лазерната фотокоагулация (АЛК) намалява ри-ска от загубата на зрение и увели-чава потенциала за подобрение на зрителната острота при пациенти с клинично значим макулен едем. Не бива дс се подценява фактът, че АЛК при зони, локализирани близо до центъра на макулата, са свързани с известни рискове (преходно увелича-ване на едема, субретинална фи-броза, възникване на парацентрални скотоми и др.).При ЦСХ, поради тенденцията на заболяването към самоизлекуване, практика при голяма част от офтал-молозите в подхода е пациентите да бъдат наблюдавани в продължение на 3 месеца и след това да бъде пред-приемано лечение.

ОФТАЛМОЛОГИЯ

52 брой 22 март/април 2017

В част от случаите ЦСХ може да прогресира и да се развият сериозни усложнения – кистоидна дегенера-ция, атрофия на пигментния епи-тел, хороидална неоваскуларизация. Лазерната фотокоагулация води до резорбцията на субретинната теч-ност, но според проучвания зрител-ната острота в дългосрочен план не се подобрява.От друга страна, самата процедура е свързана с трайно намаление на зрителната острота, в зависимост от локализацията близо до центъра на макулата. Фотодинамичната те-рапия с вертепорфин е първи избор в терапетичния подход на много офталмолози, но локализацията на субретинната течност спрямо маку-лата е от голямо значение. От наши и други проучвания става ясно, че anti-VEGF терапията има потенциал в терапията и на това заболяване, дори и като препарат на първи избор. Това се потвърждава и от последните проучвания с ангио ОСТ, които установяват наличие на неоваскуларни мембрани още в ост-рия стадий на заболяването. Същите диагностични методи дават възможности да се просле-дят промените в циркулацията на няколко различни нива в ретината и хориоидеята и да се направи връзка между патологичните изменения там и прогнозиране на възникването на такива (което би оправдало започ-ването на anti-VEGF терапия на по-ранен етап).

ИЗВОДИ Анализът от данните показа, че Eylea е медикамент на избор при пациенти, резистентни или неповли-яващи се след неколкократни апли-кации на други anti-VEGF препарати. Понастоящем Eylea е единственият, сертифициран в България анти-VEGF медикамент на първи избор при лечението на МД и ДМЕ. Eylea може да се използва и за лечение на ЦСХ според индивидуалната преценка и опит на офталмолога.

Библиография:

1. Age-related macular degeneration -Cheung LK1, Eaton

A;33(8):838-55

2. Age-related macular degeneration . Gheorghe A, Mahdi

L, Musat O. Rom J Ophthalmol. 2015 Apr-Jun;59(2):74-7.

Review

3. The epidemiology of age-related macular degeneration.

Klein R(1), Peto T, Bird A, Vannewkirk MR. Am J Ophthalmol.

2004 Mar;137(3):486-95

4. The Prevalence of Age-Related Macular Degeneration and

Associated Risk Factors. . Ronald Klein, MD, MPH; Karen J.

Cruickshanks, PhD; Scott D. Nash, MS; Elizabeth M. Krantz,

MS; F. Javier Nieto, MD, PhD; Guan H. Huang, PhD; James

S. Pankow, PhD, MPH; Barbara E. K. Klein, MD, MPH

5. Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research

Group.Simplified severity scale for age-related macular

degeneration: AREDS report 18. Ophthalmology. 2004; 111,

1307-1316.

6. Complications of Age-Related Macular Degeneration

Prevention Trial Research Group. Baseline characteristics,

the 25-item National Eye Institute Visual Functioning

Questionnaire, and their associations in the Complications of

Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT).

Ophthalmology. 2004; 111, 1307-1316. Pulido.

7. Ranibizumab vs verteporfin for neovascular age-related

macular degeneration. [I-year results of the ANCHOR Study]

Brown DM, Kaiser PK, Michels M. N Eng! / Med. 2006;355:

1432-1444

8. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial

growth factor antigen binding fragment, as therapy for

neovascular age-related macular degeneration. Retina

2006;26:859–870

9. Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on

ranibizumab and/or bevacizumab. Cho H1, Shah CP, Weber

M, Heier JS; Br J Ophthalmol. 2013 Aug;97(8):1032-5

10. Clinical and differential utility of VEGF inhibitors in wet

age-related macular degeneration: focus on aflibercept. Clin

Ophthalmol. 2012;6:1175–1186

11. Comparison of Age-related Macular Degeneration

Treatments Trials (CATT) Research Group, Martin DF,

Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for

treatment of neovascular age-related macular

12. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS

report 9. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

Research Group. Ophthalmology. 1991;98:766-785

13. Subretinal fibrosis in diabetic macular edema. ETDRS

report 23. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

Research Group. Arch Ophthalmol. Fong DS, Segal pp,

Myers F, Ferris FL, Hubbard LD, Davis MD. 1997;115:873

- 877.

14. Progressive Enlargement of Laser Scars Following

Grid Laser Photocoagulation for Diffuse Diabetic Macular

Edema. Howard Schatz, MD; Daniel Madeira, MD; H. Richard

McDonald, MD; Robert N. Johnson, MD Arch Ophthalmol.

1991;109(11):1549-1551.

15. Simó R, Hernández C. Intravitreous anti-VEGF for

diabetic retinopathy: hopes and fears for a new therapeutic

strategy. Diabetologia 2008;51:1574–1580

16. Subretinal exudative deposits in central serous

chorioretinopathy. D Ie, L A Yannuzzi, R F Spaide, M F, Rabb

, M J Daily, Br J Ophthalmol 1993;77:349-353 doi:10.1136/

bjo.77.6.349

17. Bujarborua D (2001): Long-term follow-up of idiopathic

central serous chorioretinopathy without laser. Acta

Ophthalmol Scand 79: 417–421

18. Burumcek E, Mudun A, Karacorlu S & Arslan MO

(1997): Laser photocoagulation for persistent central serous

retinopathy: results of long-term follow-up. Ophthalmology

104: 616–622.

19. Prevention of Experimental Choroidal Neovascularization

With Intravitreal Anti–Vascular Endothelial Growth Factor

Antibody Fragment Magdalena G. Krzystolik, MD; Mehran A.

Afshari, MD; Anthony P. Adamis, MD; Jacques Gaudreault,

PhD; Evangelos S. Gragoudas, MD; Norman A. Michaud,

MS; Wenjun Li, MS; Edward Connolly, BS; Charles A. O'Neill,

PhD; Joan W. Miller, MD

20. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial

growth factor antigen binding fragment, as therapy for

neovascular age-related macular degeneration. Retina

2006;26:859–870

21. Placental Growth Factor, a Member of the VEGF

Family, Contributes to the Development of Choroidal

Neovascularization Jean-Marie Rakic; Vincent Lambert;

Laetitia Devy; Aernout Luttun; Peter Carmeliet; Carel Claes;

Laurent Nguyen; Jean-Michel Foidart; Agnes Noel; Carine

Munaut

22. Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on

ranibizumab and/or bevacizumab. Cho H1, Shah CP, Weber

M, Heier JS; Br J Ophthalmol. 2013 Aug;97(8):1032-5

23. Stewart MW. Clinical and differential utility of VEGF

inhibitors in wet age-related macular degeneration: focus on

aflibercept. Clin Ophthalmol. 2012;6:1175–1186

24. Roberts WG, Palade GE. Increased microvascular

permeability and endothelial fenestration induced

by vascular endothelial growth factor. J Cell Sci.

1995;108(6):2369–2379.

25. Comparison of Age-related Macular Degeneration

Treatments Trials (CATT) Research Group, Martin DF,

Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for

treatment of neovascular age-related macular degeneration:

two-year results. Ophthalmology. 2012;119(7): 1388–1398.

26. Optical Coherence Tomography Angiography in

Central Serous Chorioretinopathy.Eliana Costanzo,Salomon

Yves Cohen,Alexandra Miere ,Giuseppe Querques,Vitorio

Capuano,Oudy Semoun,Ala’a El Ameen,Hassiba

Oubraham,Eric Soied.

27. Association of Choroidal neovascularization and

Central Serous Chorioretinopathy with Optical Coherence

Tomography Angiography. Bonini Filho MA,de Carlo

TE,Ferrara D.Adhi M.,Baumal CR,Witkin AJ,Reichel A ,Duker

JS,Waheed NK

28. Optical Coherence Tomographic Angiography of

Choroidal neovascularization associated with Central Serous

Chorioretinopathy.

53

списание Med Post