NOAC bij voorkamerfibrillatie

Dr. Bart Wollaert Cardiologie ZNA

Epidemiologie VKF

Go et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375

1 op 4 vanaf 40 jaar

VKF behandeling

VKF

Anticoagulatie

OAC NOAC

Freq. vs Ritme

Medicatie Ablatie

Thrombo-embolie

– Onbehandeld: 4,5 à 7,8% per jaar CVA

– VKF en risicofactoren : CVA risico x 5

– 33% van de VKF patiënten doet een CVA • 25 % silentieuze infarcten (70% embolen in witte stof )

– Micro-embolisaties DEMENTIE

7

Risicofactor Score Congestief hartfalen/LV-dysfunctie (EF ≤ 40%)

1

Hypertensie 1 Age ≥ 75j 2 Diabetes Mellitus 1 Stroke/TIA/thrombo-embool 2

Vasculair lijden 1 Age 65-74 j 1 Sex (♀) 1

Maximum score 9

CHA²DS²-VASc-score

Patienten N=7329

Adjusted Stroke Rate (%/j)

0 1 0% 1 422 1,3% 2 1230 2,2% 3 1730 3,2% 4 1718 4,0% 5 1159 6,7% 6 679 9,8% 7 294 9,6% 8 82 6,7% 9 14 15,2%

CHA²DS²-VASc - score

behandeling

≥ 2 OAC

1 OAC (of ASA 75-100 mg/d)

0 Geen (of ASA 75-100 mg/d)

CHA²DS²-VASc - score

RRR (%)† 100 –100 50 0 –50

AFASAK SPAF

EAFT

ESPS II

Aspirine beter Placebo beter

LASAF

125 mg/d

125 mg QOD

UK-TIA

300 mg/d

1200 mg/d

JAST

All trials

Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity; †Relative risk reduction for all strokes (ischaemic and haemorrhagic); QOD = every other day

Beperkte efficiëntie van Aspirine in reductie van het risico op ischemisch CVA bij VKF

RRR = 19%* (95% CI: –1 to 35%)

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

Camm et al. Eur Heart J 2012

Non-valvular AF Valvular AF*

< 65 years & lone AF (including female) No

Assess risk of stroke (CHA2DS2-VASc score)

0 1 ≥ 2

Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences

No antithrombotic therapy

NOAC**

VKA

Yes

**NOAC should be considered instead of VKA (INR 2-3) for most patients with AF.

*Includes rheumatic valvular disease and

prosthetic valves

VKA

OAC therapy

Klinische karakteristieken Punten

H Hypertensie 1

A Abnormale nier- en leverfunctie (1 punt elk) 1 of 2

S Stroke (CVA) 1

B Bloeding 1

L Labiele INR’s 1

E Elderly (>65j) 1

D Drugs (GM) of alcohol (1 punt elk) 1 of 2

Max. 9

10

HAS-BLED - score

≥3 = verhoogd bloedingsrisico

Hypertensie SBD>160 mmHg

Abn. nierfunctie Dialyse, nier-Tx of Screat >2,0 mg/dl

Abn. leverfunctie Chron leverlijden (cirrosis), Bili>2x + AST/ALT >3x bovengrens

Bloeding VG van bloeding en/of voorbeschiktheid tot bloeding: bloedingsdiathese, anemie, …

Labiele INR Onstabiele INR’s, <60% therapeutische range

Drugs/alcohol Antiplaquetaire R/, NSAID’s, ethyl

Welke patient met VKF moet anticoagulantia krijgen?

Welke patient met VKF moet GEEN anticoagulantia krijgen?

STOLLINGSCASCADE

Fibrin

IX

IXa

X

VIIIa

Thrombin

Fibrinogen

Directe factor Xa inhibitor: Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

Va

Xa

II

AT

Directe thrombine inhibitor: Dabigatran

Ximelagatran (withdrawn 2006)

Indirecte factor Xa inhibitor: Idraparinux (Ph III terminated)

Vitamin K antagonist

Tissue factor/VIIa

Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity; †Relative risk reduction (RRR) for all strokes (ischaemic and haemorrhagic)

Warfarine vermindert het risico op CVA bij VKF

Warfarine beter Placebo beter

RRR (%)†

100 –100 50 0 –50

AFASAK

SPAF

BAATAF

CAFA

SPINAF

EAFT

All trials RRR 64%* (95% CI: 49−74%)

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

Therapeutische range

1 International normalized ratio

Odd

s ra

tio

2

15

8

10

5

0 1

3 4 5 6 7

20

Nauw therapeutisch venster VKA

ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030

Ischemisch CVA

Cerebrale bloeding

Nieuwe/Directe OraleAntiCoagulantia

VKA NOAC

Overzicht NOAC

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban *

Werking Directe thrombin inhibitor Factor Xa inhibitor Factor Xa inhibitor Factor Xa

inhibitor

Dosis 150 mg BID 110 mg BID

20 mg QD 15 mg QD

5 mg BID 2.5 mg BID

60 mg QD 30 mg QD

Fase III – Studie

RE-LY n : 18 113

ROCKET-AF n : 14 264

ARISTOTLE

n : 18 201

ENGAGE-AF

n : 20 500

RE-LY®: CVA of systeemembool op optreden CVA of systemische embolisatie isico op optreden CVA of systemische embolisatie

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51 BID = twice daily; NI = non-inferiority; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority

Years 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.01

0.02

0.03

0.05

0.04

Cum

ulat

ive

haza

rd r

ates

0.00

Warfarine Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID

RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) P<0.001 (NI) P=0.34 (Sup)

RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)

RRR 34%

RE-LY®:cerebrale bloeding

N Engl J Med 2009;361:1139–51 BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority

n: 6015 6076 6022

Hae

mor

rhag

ic s

trok

e (n

o. o

f ev

ents

)

Dabigatran 110 mg BID

Dabigatran 150 mg BID

Warfarine 0

10

20

30

40

50

14 0.12%

12 0.10%

45 0.38%

RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)

P<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)

P<0.001 (Sup)

RRR 69%

RRR 74%

ARISTOTLE: CVA of systeemembool

Patie

nts

with

eve

nt (%

)

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Months

Apixaban

Warfarine

No. at Risk Apixaban 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Warfarin 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1,768

0 6 12 18 24 30

0

1

2

3

4

HR 0.79 (95% CI: 0.66-0.95) p< 0.001 for non-inferiority p=0.01 for superiority

21% RRR

Patie

nts

with

eve

nt (%

)

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

No. at Risk Apixaban 9,088 8,103 7,564 5,365 3,048 1,515 Warfarin 9,052 7,910 7,335 5,196 2,956 1,491

Patie

nts

with

eve

nt (%

)

Months 0 6 12 18 24 30

0

2

4

6

8

Apixaban

Warfarine

ARISTOTLE: majeure bloeding

31% RRR

HR 0.69 (95% CI: 0.60-0.80); p< 0.001

ARISTOTLE: mortaliteit

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

totale mortaliteit*

3.94% 669/9081 3.52%

603/9120

11% RRR HR: 0.89 95% CI: 0.80-0.998; p=0.047

Warfarine Apixaban

Even

t rat

e (%

/ ye

ar)

T. Ruff et al. -2013

Meta-analyse

24/01/2014 23 T. Ruff et al. -2013

Contra-indicatie

Dosis-aanpassing

Dosis-behoud tenzij > 2

Minder medicatie-interacties in vergelijking met VKA

Lijst opgesteld door EHRA (ESC)

Medicatie-interacties

Medicatie-interacties

Contra-indicatie Dosis-aanpassing Dosis-behoud tenzij > 2

Geneesmiddel Interactie Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% ? Geen effect

Digoxin P-gp Geen effect ? Geen effect

Verapamil P-gp/ wk CYP3A4 +12–180% ? Beperkt effect

Diltiazem P-gp/ wk CYP3A4 Geen effect +40% Beperkt effect

Quinidine P-gp +50% ? +50%

Amiodarone P-gp +12–60% ? Beperkt effect

Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% ? Beperkt effect

Ketoconazole; itra~,vorico~,

posaco~

P-gp and BCRP/ CYP3A4 +140–150% +100% up to +160%

Geneesmiddel Interactie Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Fluconazole CYP3A4 ? ? +42% Cyclosporin; tacrolimus P-gp ? ? +50%

Clarithromycin; erythromycin P-gp/ CYP3A4 +15–20% ? +30–54%

HIV protease inhibitors

P-gp and BCRP/ CYP3A4 ? Sterke

Toename up to +153%

Rifampicin; St John’s wort;

carbamezepine; phenytoin;

phenobarbital

P-gp and BCRP/ CYP3A4/CYP2J2 -66% -54% Tot -50%

PPI’s, H2B’s GI absorption -12-30% ? Geen effect

Plasmalevels Met gewicht(<60kg)

Met leeftijd (<75j)

Medicatie-interacties

Chronische nierinsufficiëntie

Trials: exclusie zo Crkl < 30 ml/min geen outcome data 15 - 30 ml/min : farmacokinetische studies < 15 ml/min : geen data (dialyse-/ predialyse patiënt)

Opletten vanaf Crkl < 50 ml/min !

Indicaties dat bij CKD 2 tot 3 bloedingsrisicoNOAC < bloedingsrisicoVKA

Gebruik Cockroft Gault formule (~ NOAC trials)

28

Predominant renaal geklaard. Niet gebruiken 2 X 150 mg zo Crkl. < 50 Niet gebruiken 2 x 110 mg zo Crkl. < 30

Dabigatran

Rivaroxaban

Niet gebruiken 1 x 20 mg zo Crkl. < 50 Niet gebruiken 1 x 15 mg zo Crkl. < 15

Apixaban 2 x 5 mg zo Crkl. groter dan 30 of cfr. leeftijd/kg Nb: Aristotle-trial: exclusie pas < 25 ml/min

Hohnloser et al. - 2012

Wat als nierfunctie nog daalt ? Lager bloedingsrisico in vergelijking met VKA in elke CKD-klasse > 3

Kenneth et al. - 2013

Chronische Nierinsufficiëntie

Milde bloeding Matig – ernstig Levensbedreigend

Uitstellen dosis ? Overslaan dosis? Concomittante

medicatie ?

Supportieve maatregelen; Mechanische compressie Chirurgische hemostase Vocht-substitutie Packed Cells FFP (als plasmaexpander !) Plaatjes-substitutie

(<60x109/L)

Voor dabigatran: Diurese - dialyse PRAXBIND

Overweeg: PPSB (25U/kg)

tot 2x herhalen1

aPCC (50 IE/kg) (max 200 IE/kg/d)

Eventueel: rFVIIa (NovoSeven)

90 µg/kg

Bloedingsrisico

Behandeling van overdosis

Antidotum is beschikbaar – Idarucizumab voor dabigatran ( Praxbind beschikbaar ) – Andexanet alfa voor rivaroxaban en apixaban ( FDA aug. 2016 ) – Ciraparantag: breed-spectrum voor LMWH, UFH , edoxaban ,

dabigatran, rivaroxaban en apixaban.

Kort half-leven Actieve kool zo snel Adequate diurese onderhouden Hemodialyse te overwegen (dabigatran)

De praktijk

VKA NOAC INR <2.0: onmiddellijk INR 2.0-2.5: volgende dag INR >2.5: wachten en controle INR tot < 2.0

LMWH NOAC Start ipv de volgende toediening LMWH

NOAC VKA NOAC continueren tot INR in goede range INR meten nét voor volgende NOAC-gift INR opnieuw meten 24u na laatste NOAC-gift

NOAC LMWH Start ipv de volgende toediening NOAC

NOAC andere NOAC Start ipv de volgende toediening NOAC

Anti-aggregans NOAC Onmiddellijk wisselen.

Vergelijkbaar met schakelen tussen LMWH en VKA

Schakelen tussen NOAC en VKA

Vergeten dosis

Dubbele dosis 1x/d volgende dosis niet overslaan 2x/d volgende dosis wel overslaan

Wel of niet ingenomen?

1x/d Dosis toch innemen (mogelijk dubbel) 2x/d Dosis niet innemen (mogelijk geen)

Inhalen: zo nog niet halfweg doseerinterval Overslaan: zo voorbij halfweg doseerinterval

De praktijk Vergeten? Dubbele dosis genomen?

Stop 24u vooraf

Cave CNI langer voordien stoppen (schema ERHA-site)

Laag-risico operatie

Stop 48u vooraf (ook spinale en epidurale anesthesie)

HK tijdens dalspiegel Of stop 18 tot 24u vooraf.

Zeer-laag risico

Hoog-risico operatie

Wat bij heelkunde?

De praktijk NOAC Kiezen

Savelieva et al. - 2013

Meten bloedverdunnend effect

Inschatten en opvolgen compliantie van patiënt

Lange termijn neveneffecten ?

Nierfunctie

Antidotum

Kostprijs

NOAC vs. Vitamine K antagonist

Voorspelbaar effect zonder nood voor monitoring

Gebruiksgemak

Minder voedings- en medicatie interacties

Meer voorspelbare T1/2e en eliminatie

Snelle onset en offset

Efficiëntie – veiligheidsratio (fase III studies) én ‘real life’ (fase IV)

NOAC vs. Vitamine K antagonist

Conclusie 1. VKF : thrombi – embolen

2. CHADSVASc >1 : OAC

3. VKA of NOAC ( CNI – kunstkleppen )

4. Welke NOAC: specifieke patiënt karakteristieken

5. Practische aspecten : vergelijk met LMWH

6. Aanbevolen dosis : hoogste tenzij…

Vragen ?

Dank voor uw aandacht