Academiejaar 2013 – 2014

Neuromodulatie bij patiënten met anorexia en boulimia nervosa

Nele DE SCHRYVER

Promotor: Prof. dr. G. Lemmens Co-promotor: Prof. dr. C. Baeken

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde volwassen

psychiatrie

Academiejaar 2013 – 2014

Neuromodulatie bij patiënten met anorexia en boulimia

nervosa

Nele DE SCHRYVER

Promotor: Prof. dr. G. Lemmens Co-promotor: Prof. dr. C. Baeken

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde volwassen psychiatrie

De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder

de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef.

24/02/2014

INHOUDSTAFEL

ABSTRACT .............................................................................................................................. 1

1. INLEIDING .......................................................................................................................... 2

2. METHODE ............................................................................................................................ 5

3. RESULTATEN ...................................................................................................................... 5

3.1. RTMS .............................................................................................................................. 5

3.1.1. Werkingsmechanisme ............................................................................................... 5

3.1.2. RTMS bij patiënten met AN ..................................................................................... 6

3.1.3. RTMS bij patiënten met BN ..................................................................................... 7

3.1.4. Tolerantie rTMS bij patiënten met AN en BN ......................................................... 9

3.2. TDCS ............................................................................................................................... 9

3.2.1. Werkingsmechanisme ............................................................................................... 9

3.2.2. TDCS bij patiënten met AN ...................................................................................... 9

3.2.3. TDCS bij patiënten met BN .................................................................................... 10

3.2.4. Tolerantie tDCS bij personen met drang naar voeding ........................................... 10

3.3. DBS................................................................................................................................ 11

3.3.1. Werkingsmechanisme ............................................................................................. 11

3.3.2. DBS bij patiënten met AN ...................................................................................... 11

3.3.3. DBS bij patiënten met BN ...................................................................................... 14

3.3.4. Tolerantie DBS bij personen met AN ..................................................................... 14

3.4. ECT ................................................................................................................................ 14

3.5. NVS ............................................................................................................................... 14

4. DISCUSSIE .......................................................................................................................... 15

5. REFERENTIES .................................................................................................................... 17

1

ABSTRACT

Inleiding: Anorexia en boulimia nervosa (AN en BN) zijn aandoeningen met een hoge

prevalentie en mortaliteit. Ondanks de huidige behandelmogelijkheden blijft een belangrijk

deel van de patiëntenpopulatie refractair aan behandeling. Vanuit studies met functionele

beeldvorming worden meer en meer verbanden gelegd tussen hyper- of hypoactiviteit van

bepaalde hersengebieden en onderliggende neuronale netwerken die een rol spelen in de

pathofysiologie van eetstoornissen. Neuromodulatie van bepaalde hersengebieden zou

bijgevolg een gunstige invloed kunnen hebben op de eetstoornis.

Methode: Een systematisch literatuuronderzoek via PubMed werd uitgevoerd met zoektermen

‘eating disorders, bulimia nervosa, anorexia nervosa, neuromodulation, tDCS, rTMS, DBS,

ECT, NVS, neurobiology, outcome’.

Resultaten en discussie: Een groot deel van de tot op heden verschenen literatuur bestaat uit

gevalsbeschrijvingen met een eerder toevallige vondst van effect op de comorbide eetstoornis

bij behandeling van een andere psychiatrische aandoening, dit zowel bij repetitieve

Transcraniële Magnetische Stimulatie (rTMS), transcraniële Gelijkstroom Stimulatie (tDCS)

en Deep Brain Stimulation (DBS). Omtrent electroconvulsietherapie (ECT) en Nervus

Vagusstimulatie (NVS) verscheen tot op heden geen literatuur omtrent behandeling van AN

en BN. Ondanks beperkte literatuur kan een positieve tendens weerhouden bij het gebruik van

deze neuromodulatietechnieken. Bij herhaalde rTMS bij patiënten met AN werd een

gewichtstoename gerapporteerd. Bij patiënten met BN merkte men een vermindering van

drang naar voeding en eetbuien op na rTMS behandeling. Na DBS bij patiënten met AN met

een meer chronisch verloop zag men een gewichtstoename.

Conclusie: We kunnen stellen dat er zich, bij gebruik van neuromodulatie bij patiënten met

AN of BN, positieve tendensen aftekenen in behandeling van de eetstoornissymptomatologie.

Doch door het beperkte aantal studies bij een soms onduidelijke populatie, ondermeer op vlak

van inclusiecriteria, is het op heden te vroeg om deze technieken in het huidig

behandelarsenaal te includeren.

2

1. INLEIDING

Anorexia nervosa (AN) en boulimia nervosa (BN) zijn aandoeningen met een life-

timeprevalentie van respectievelijk 0.5-1% en 1-3% bij vrouwen [1] met een gemiddelde

man-vrouw verhouding van 1/10 [2]. Beide aandoeningen gaan gepaard met een mortaliteit

van ongeveer 4,0% bij patiënten met AN en 2-3.9% bij patiënten met BN [3,4]. Zowel

neurologische, biologische als omgevingsfactoren liggen aan de basis van het ontstaan van

een eetstoornis [5]. Alhoewel onderliggende neuronale netwerken op hersenniveau nog niet

volledig gekend zijn, worden door recente studies met functionele beeldvorming meer linken

gelegd tussen respectievelijk AN en BN en veranderde activiteit ter hoogte van bepaalde

hersenregio’s [6].

Bij patiënten met AN en BN worden tot op heden onder andere neuronale netwerken vermeld

op vlak van beloning of ‘reward’ alsook op vlak van angst [7,8].

Voedselinname en smaak worden gerelateerd aan het rewardsysteem. Zo is de smaakcortex

(bestaande uit de insula en het frontale operculum) gelinkt met onder andere het ventrale

striatum en de amygdala van waaruit banen vertrekken richting hypothalamus, het

middenbrein en de frontale cortex. Het belang van een aangeleerde link tussen voeding en een

aangenaam of onaangenaam gevoel, start bij smaakprikkels ter hoogte van de tong via

hersenstam en lopen verder naar de thalamus naar de smaakcortex. Zin in voeding en ook

drang of ‘craving’ ontstaan in deze prefrontale en subcorticale gebieden. Dopamine is de

belangrijkste neurotransmitter [9]. De dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) speelt,

afgezien van het belang bij reward, ook een rol in motivatie en het nemen van beslissingen

[10]. Hypofunctie van de linker DLPFC is bij patiënten met AN eveneens verantwoordelijk

voor de preoccupaties omtrent voedsel en lichaam [11]. Bij patiënten met AN wordt een

verhoogde reward (met stijgende dopamine-activiteit) geopperd bij voedingsrestrictie, zoals

eerder aangetoond in dierenstudies [12].

Bij patiënten met BN wordt het eetbuigedrag vergeleken met het verstoorde reward systeem

van patiënten met een middelenafhankelijkheid. Hier wordt een hyperactiviteit van de

mediale orbitofrontale cortex (OFC, deel van de prefrontale cortex) en de anterieure cortex

cingulus (ACC) waargenomen, zoals bij patiënten met een cocaïne-afhankelijkheid [13]. De

ACC is belangrijk in de afweging van mogelijkheden rond bv. het al dan niet eten van een

voedingsproduct [14]. De OFC is op zijn beurt belangrijk in kader van aanpassing van het

3

eetgedrag aan de lichamelijke toestand, wat door hyperactiviteit anders verloopt bij patiënten

met AN in vergelijking met gezonde individuen, alsook in het nemen van beslissingen [15].

Bij patiënten met een eetstoornis zien we eveneens een verminderde activiteit van de linker

anterieure en laterale PFC. Deze verminderde activiteit links lateraal prefrontaal werd, zoals

eerder aangegeven, eveneens bij patiënten met AN waargenomen, zij het minder uitgesproken

dan bij patiënten met BN. Deze cortex is bij patiënten met BN ondermeer verantwoordelijk

voor het onderdrukken van drang en heeft bij hypofunctie mogelijks belang bij controleverlies

gepaard gaande met eetbuien [16]. Het striato-thalamo-orbitofrontaal circuit waar ook de stria

terminalis, de nucleus accumbens (Nu Acc) en de OFC deel van uitmaken, heeft eveneens een

functie in eetgedrag en het nemen van beslissingen [17,18]. De Nu Acc is gelinkt met de bed

nucleus van de stria terminals (BNST, deel van het ventrale striatum) en ontvangt input van

de amygdala. Bij patiënten met een eetstoornis wordt hier een hyperactiviteit waargenomen,

die gelinkt kan worden met voedselaversie en verminderde eetlust [19].

Het angstnetwerk bevat verscheidene structuren waaronder de amygdala, hippocampus,

insulaire cortex, ACC, het striatum en de PFC. Vergelijkbaar met patiënten met een

angststoornis is deze as hyperactief bij patiënten met AN en BN [20]. Hyperactiviteit en dus

verhoogde angst wordt waargenomen na blootstelling aan voeding [21] onder andere

temporo-occipitaal, temporaal, mediaal prefrontaal en ter hoogte van de linker insula en de

ACC bilateraal, bij patiënten met een eetstoornis, meest uitgesproken bij patiënten met AN

van het restrictieve type [16,22]. Reward en angstcircuit zijn niet volledig afzonderlijk te

beschouwen. Niet eten alsook afvallen in gewicht hebben verminderen het angstgevoel bij

patiënten met AN en zou op termijn zorgen voor een betere stemming. Serotonerge alsook

dopaminerge neurotransmissie speelt hierin een rol. Het precieze mechanisme is tot op heden

niet volledig gekend [23]. De pariëtale cortex, verantwoordelijk voor integratie van visuo-

spatiële en proprioceptieve informatie en hierdoor belangrijk omtrent lichaamsbeeld,

hongergevoel, verzadiging en stemming is een andere belangrijke regio bij patiënten met een

eetstoornis. Hypofunctie van deze pariëtale cortex wordt bij deze populatie beschreven, in het

bijzonder bij patiënten met AN met negatief effect op stemming, lichaamsbeeld, verstoord

honger- en verzadigingsgevoel [24,25]. Zoals bij patiënten met een majeure depressieve

episode (MDE) zien we ook bij patiënten met AN en BN veranderingen in 5-HT met een

mogelijks effect op eetlust, rewardsysteem, stemmingsschommelingen en impulscontrole

4

[26,27]. Een vermindering in 5-HT2A binding en hyperactiviteit in de subcallosale regio, met

belang inzake stemming en perceptie werd beschreven bij patiënten met AN [28].

Tot op heden bestaat de behandeling van patiënten met AN en BN voornamelijk uit

psychotherapie waaronder cognitieve gedragstherapie en familietherapie, in bepaalde gevallen

aangevuld met medicamenteuze ondersteuning [29]. Ondanks deze behandelopties, blijft een

belangrijk deel van deze patiëntenpopulatie refractair aan behandeling. Zo zou volgens een

recent Nederlands onderzoek 20-30% van de patiënten met AN een chronisch verloop kennen

tegenover 45% van de patiënten met BN [30,31].

Sinds de jaren ‘50 werden neurochirurgische ingrepen op hersenniveau verricht met als doel

psychiatrische ziektebeelden te behandelen. Procedures zoals een frontale lobotomie,

leucotomie en capsulotomie werden beschreven voor obsessief compulsieve stoornis (OCD)

en in kader van AN [32]. Ondanks het feit dat deze ingrepen positieve resultaten

rapporteerden op vlak van verbetering van OCD symptomatologie en onder andere

gewichtstoename bij patiënten met AN [33], is er toch een weerstand om deze behandeling te

integreren in de standaard behandeling van patiënten met een eetstoornis omwille van

mogelijke irreversibele gevolgen [34]. Tegelijkertijd kwamen ook de

neuromodulatietechnieken in het vizier met als doel door stimulatie van bepaalde

hersengebieden symptomen van psychiatrische en niet-psychiatrische ziektebeelden te

behandelen waarbij de minimale invasiviteit het grote voordeel is.

In psychiatrische aandoeningen zoals een MDE, OCD en schizofrenie worden bepaalde

neuromodulatietechnieken zoals Deep Brain Stimulation (DBS), Electroconvulsietherapie

(ECT), Nervus Vagusstimulatie (NVS), Repetitieve Transcraniële Magnetische Stimulatie

(rTMS) en Transcraniële Gelijkstroom Stimulatie (tDCS) reeds geruime tijd toegepast,

sommige in onderzoekssetting, andere reeds in dagelijkse praktijk en opgenomen in

behandelrichtlijnen [35]. Van hieruit rijst dan ook de vraag welke medische evidentie voor

bovenvermelde technieken bestaat omtrent werkingsmechanisme en effectiviteit en of deze

neuromodulatietechnieken in de dagelijkse praktijk al dan niet een plaats verdienen bij de

behandeling van patiënten met AN of BN. Aandacht zal hierbij gaan naar het ingrijpen van de

verschillende neuromodulatietechnieken op de neurobiologie van AN en BN met hun

mogelijke (neven)effecten. Mogelijke nieuwe onderzoeksvragen kunnen van hieruit gesteld

worden.

5

2. METHODE

Een systematisch literatuuronderzoek via databank PubMed werd uitgevoerd. Hierbij werden

volgende zoektermen gebruikt: ‘eating disorders, bulimia nervosa, anorexia nervosa,

neuromodulation, tDCS, rTMS, DBS, ECT, NVS, neurobiology, outcome’.

Aan de hand van de artikels gevonden door het ingeven van deze zoektermen of een

combinatie hiervan werden relevante artikels weerhouden op inhoudelijke basis. Gezien de

beperkte beschikbare literatuur werden zowel gerandomiseerde gecontroleerde studies

weerhouden alsook gevalsbeschrijvingen. Relevante artikels die verschenen tot oktober 2013

werden geïncludeerd in het literatuuroverzicht. Overzichtsartikels werden niet weerhouden.

Met zoektermen ‘anorexia and rTMS or bulimia and rTMS’ werden 11 artikels gevonden

waarvan er 7 werden weerhouden. Zoektermen ‘tDCS and eating disorders’ brachten 3

artikels aan als resultaat, waarvan er 2 werden weerhouden. Eén artikel werd extra

toegevoegd via de functie ‘related citations’ in PubMed. Bij het gebruik maken van

zoektermen ‘DBS and anorexia nervosa’ werden 13 artikels weergegeven waarvan er 3

werden weerhouden, 1 extra artikel werden gevonden met zoektermen ‘DBS and eating

disorder’. Omtrent ECT en NVS verscheen tot op heden geen relevante literatuur.

3. RESULTATEN

3.1 RTMS

3.1.1. Werkingsmechanisme

RTMS is een niet-invasieve neuromodulatietechniek waarbij een pulserend magnetisch veld

opgewekt wordt met behulp van een spoel (rond of vlindervormig). Deze spoel wordt ter

hoogte van de schedel van de patiënt gepositioneerd al naargelang de hersenschorszone die

men wenst te moduleren door excitatie of inhibitie. Naast de lokale invloed van rTMS,

worden ook veranderingen waargenomen in functioneel gelinkte zones [36]. Het precieze

werkingsmechanisme van rTMS is tot op heden niet volledig gekend. Neuroplasticiteit van

het brein door onder andere invloed op BDNF zou één van de mogelijke pathways zijn. Tot

op heden werd rTMS voornamelijk in onderzoekssetting ingezet om beter zicht te krijgen op

de neurobiologie van bepaalde neuro-psychiatrische aandoeningen [37]. Men hoopt van

hieruit de volgende stap te kunnen zetten in de behandeling van deze aandoeningen door het

onmiddellijk ingrijpen op de neurobiologische circuits zelf. Deze techniek kreeg reeds

6

goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling

van een therapieresistente depressieve episode [35].

3.1.2. RTMS bij patiënten met AN (tabel 1)

Kamolz et al [38], beschreef de toevallige invloed van rTMS op AN bij patiënte met

comorbide MDE en een Body Mass Index (BMI) van 12,4kg/m². Een duidelijke verbetering

van de depressieve klachten en de eetstoornis met daling van de ‘Hamilton rating scale for

depression’ (HAM-D) en BMI stijging werd genoteerd bij herhaalde rTMS sessies. Op vlak

van eetgedrag rapporteerde men dat de patiënte ‘gemakkelijker’ kon eten. Gezien het

tijdelijke effect op vlak van stemming waren uiteindelijk 3 cycli nodig van verscheidene

sessies gevolgd door onderhouds- rTMS [38]. Van den Eynde et al includeerde tien

rechtshandige patiënten met AN voor één sessie rTMS. Het resultaat was een statistisch

significante verbetering van het angstniveau en het zich dik voelen op visueel analoge schaal

(VAS). Op vlak van stemming werd geen statistisch significant effect gezien, noch op vlak

van bewegingsdrang. Er werd evenmin een verschil in bloedcortisol waarden gemeten [39].

Tabel 1: Literatuuroverzicht rTMS bij patiënten met AN

Auteur Studie-opzet Populatie Protocol Doelregio Resultaten

Kamolz et al

[38]

gevalsbeschrijving - ♀, 24 j

- AN en MDE

(HAMD: 28)

- BMI: 12.4

kg/m²

- 20 min Hf rTMS

(10x op 16 dagen,

herhaling 2 x)

110%

motordrempel,

10Hz, 2 sec actief,

10 sec interval

- stimulatie

thv linker

DLPFC

- HAM-D↓ (8-

9)

- BMI↑ (16-

18)

Van den

Eynde et al

[39]

- niet

gerandomiseerd

- blind

- niet sham-

gecontroleerd

- 10 ♀

- AN/R of

B/P - gem. 25

j oud

- BMI

15.7 kg/m²

- rechtshandig

- 20 min Hf rTMS,

110%

motordrempel, 10

Hz, 5 sec actief,

55sec interval

- stimulatie

thv linker

DLPFC

-1 pt. viel uit

-VAS schaal :

↓ vol voelen

(p: 0.05),

↓ dik voelen

(p: 0.007),

↓ angst

(p: 0.009)

7

3.1.3. RTMS bij patiënten met BN (tabel 2)

Volgens Van den Eynde et al was er reeds bij een éénmalige rTMS sessie een statistisch

significante verbetering van de drang naar voeding alsook een vermindering van het aantal

eetbuien in de 24u volgend op de sessie. Een effect op stemming werd niet weerhouden [40].

Walpoth et al onderzocht het effect van verscheidene rTMS sessies gedurende drie weken,

vijf dagen per week. Na behandeling zag men een significante daling van het aantal eetbuien

alsook een positief effect op vlak van stemming aan de hand van de BDI (Beck Depression

Inventory) (rapportage door patiënt). Deze trend kon echter niet bevestigd worden met de

HAM-D (rapportage door de arts), ‘Yale-Brown obsessive compulsive scale’ (Y-BOCS) bleef

onveranderd [41]. Downar et al beschrijft de invloed van rTMS gedurende vier weken

behandeling ter hoogte van de dorsomediale PFC (DMPFC) links en rechts bij een patiënte

met BN en een comorbide MDE. Een duidelijke verbetering van het purgeergedrag werd

waargenomen na twee sessies, eetbuien stopten na elf sessies. De depressieve stemming

verbeterde zowel volgens de BDI als HAM-D vragenlijst. Een herval werd vanaf dag 65 na

behandeling opgetekend waarna een nieuwe reeks rTMS sessies werden gestart met een

gunstig resultaat na twee sessies [42]. Als laatste tekenden Claudino et al lagere

speekselcortisol concentraties op bij patiënten behandeld met rTMS vergeleken met de sham-

groep. Een statistisch significante verbetering van de ‘drang naar voeding’ werd

gerapporteerd. Op vlak van stemming, honger en eetbuidrang was er geen duidelijke tendens

[43]. In de meeste studies is linkshandigheid een exclusiecriterium. Dit wordt ondersteund

door een studie van Van den Eynde et al uit waaruit bleek dat de stemming bij rTMS ter

hoogte van de DLPFC bij linkshandigen eerder achteruitging dan in de controlegroep

rechtshandigen en er een statistisch significante daling werd waargenomen van de ‘Food

Craving Questionnaire-State’ (FQR-S) vragenlijst bij linkshandigen [44].

Tabel 2: Literatuuroverzicht rTMS bij patiënten met BN

Auteur Studie-opzet Populatie Protocol Doelregio Resultaten

Van den

Eynde et al

[40]

- niet dubbelblind,

gerandomiseerd,

sham-

gecontroleerd

onderzoek

- 38 ♀ en ♂

met BN of

EDNOS

18-60j oud

- contact voedsel

(beelden en echt

voedsel)

- 20 min Hf

rTMS, 110%

- stimulatie

thv linker

DLPFC

- één pt. stopte

voortijdig (SE)

- VAS: drang om te

eten↓ (p:0.028)

- eetbui 24u na

8

- 17 ptn in actieve

groep, 21ptn in

sham groep

motordrempel, 10

Hz, 5 sec actief,

55 sec interval

rTMS↓ (p:0.045)

- geen stat. sign.

verbetering VAS

spanning, stemming

en eetbuidrang

Walpoth et

al [41]

- dubbelblind,

gerandomiseerd,

sham-

gecontroleerd

onderzoek

- groep rTMS: 7♀

- groep sham: 9♀

- 16♀, BN,

18-35j oud,

- exclusie

MDE

-Hf rTMS 3x 5

dagen (3weken)

- 120%

motordrempel

- 20 Hz per dag

- 10 sec actief, 60

sec interval

- stimulatie

thv linker

DLPFC

- 2 ptn. sham-groep

vielen uit

- stat. sign. ↓ BDI,

Y-BOCS en

eetbuien

- idem: HAM-D,

purgeergedrag

Downar et

al [42]

gevalsbeschrijving - ♀, 43 jaar

oud

- BN/P en

MDE

- Hf rTMS 4x5

dagen (4 weken)

- 120%

motordrempel

- 10 Hz/ hemisfeer

- 5 sec actief, 10

sec interval (3000

pulsen/ hemisfeer)

- stimulatie

thv rechter

DMPFC

gevolgd

door linker

DMPFC

- na sessie 2: stop

purgeren, na sessie

11: stop eetbuien

- BDI↓, HAM-D↓

- herval na 65 d.

- herstarten rTMS:

remissie B/P na 1

sessie

Claudino et

al [43]

- dubbelblind,

gerandomiseerd,

sham-

gecontroleerd

onderzoek

- 11 ptn in beide

groep

- 22♀, BN of

EDNOS

(boulemische

type)

- voeding voor en

na rTMS

- 20 min Hf rTMS

110%

motordrempel

5 sec actief, 55sec

interval

- VAS drang

eetbui/voeding,

spanning,

stemming, honger

- stimulatie

thv linker

DLPFC

- drang voeding↓

rTMS-groep,

nt. stat. sign.

- geen effect op

stemming,

spanning, honger en

eetbuidrang ivm

sham-groep

- stat. sign. lagere

cortisolwaarden bij

rTMS groep

Van den

Eynde et al

[44]

- case-controle

onderzoek

- case: 7♀, li-

handig met

BN of

EDNOS

- controle:

- 20 min Hf

rTMS, 110%

motordrempel

5 sec actief, 55sec

interval

- stimulatie

thv linker

DLPFC

- stemming↓ bij li-

handigen

- drang naar

voeding (FCQ-S):

li-hand.: stat. sign.↓

9

rechtshandige

♀ uit vorige

onderzoek

10 Hz - geen verschil bij

VAS honger,

eetbuidrang

3.1.4. Tolerantie rTMS bij patiënten met AN en BN

In beide studies van Van den Eynde et al werd over het algemeen een goede tolerantie van

rTMS beschreven. Pols en bloeddruk bleven onveranderd. Eén patiënt vond de rTMS

behandeling te pijnlijk en verliet de studie voor het beëindigen van de sessie [39,40]. In

andere studies kon deze tendens inzake afwezigheid van belangrijke nevenwerkingen

bevestigd worden. Enkele ongemakken zoals hoofdpijn en lichte pijn ter hoogte van de

schedel werden vermeld. Doch besloot slechts zelden iemand hierom de studie voortijdig stop

te zetten [39,41,42].

3.2. TDCS

3.2.1. Werkingsmechanisme

Vergelijkbaar met het hoger beschreven rTMS is ook tDCS een niet-invasieve

neuromodulatietechniek [45]. TDCS moduleert de neuronen op hersenniveau door een

zwakke gelijkstroom van 1-2 mA tussen twee elektrodes te laten bewegen tussen een positief

geladen anode enerzijds en een negatief geladen kathode anderzijds. Neuromodulatie via de

anode werkt stimulerend, via de kathode inhiberend met invloed op de membraanpotentiaal

[46]. GABA- en glutamaatveranderingen via invloed op de NMDA receptoren worden onder

andere waargenomen afhankelijk van stimulatie of inhibitie en zorgen op langere termijn voor

neuroplasticiteit op neuronenniveau [47,48]. TDCS is een techniek die op heden vooral

gebruikt wordt in onderzoekssetting zowel bij neurologische als psychiatrische aandoeningen.

Positief effect blijkt door gebruik van tDCS onder andere bij patiënten met motorische

problemen na een CVA [49], epilepsie, tinnitus, chronische pijn en de ziekte van Parkinson,

alsook bij patiënten met MDE [50].

3.2.2. TDCS bij patiënten met AN

Tot op heden verscheen geen literatuur omtrent het gebruik van tDCS bij patiënten met AN.

Hecht poneerde in 2010 wel een hypothese over tDCS gebruik vertrekkende vanuit

neurobiologisch perspectief waarbij de rechter hemisferische hyperactiviteit die zowel op

10

EEG als op PET-scan wordt weerhouden, kan beïnvloed worden. De anode dient volgens hen

geplaatst te worden ter hoogte van de linker frontale regio’s, kathode rechts contralateraal

[51].

3.2.3. TDCS bij patiënten met BN (zie tabel 3)

Betreffende gebruik van tDCS bij patiënten met BN verscheen geen literatuur. Er verschenen

echter wel twee ‘sham’-gecontroleerde studies die de invloed van tDCS op drang naar voedsel

(een symptoom voorafgaande aan eetbuigedrag bij patiënten met BN) onderzochten bij

personen zonder eetstoornis [52,53]. Fregni et al onderzocht invloed van tDCS op deze drang

naar voedsel met plaatsing van de anode links ter hoogte van de DLPFC, kathode rechts of

omgekeerd of sham tDCS werd toegepast. Patiënten waren hun eigen controle en doorliepen

de drie armen. Er werd een duidelijk significante daling van de drang naar voedsel bij tDCS

behandeling met plaatsing van de kathode links en anode rechts. In de sham conditie nam

deze drang echter verder toe. In beide actieve armen zag men wel een statistisch significant

lagere inname van calorierijk voedsel vergeleken met de sham conditie [52]. Goldman et al

hield naast de sham-gecontroleerde arm echter enkel de actieve arm over met plaatsing van de

anode rechts en kathode links ter hoogte van de DLPFC. Drang naar voeding werd gescoord

voor en na het vertonen van voedselfoto’s uit verschillende categorieën. Een daling van drang

naar voeding werd in beide studie-armen beschreven, toch met enkel een statistisch

significant effect in de tDCS conditie [53].

3.2.4. Tolerantie tDCS bij personen met drang naar voeding

Goldman et al [53] rapporteerde geen nevenwerkingen. Fregni et al rapporteerde enkele

mineure ongemakken zoals een brandend gevoel ter hoogte van de schedel, hoofdpijn, jeuk en

slaperigheid. Deze neveneffecten verschilden niet statistisch significant tussen de

verschillende armen [52].

Tabel 3: Literatuuroverzicht tDCS bij personen met frequente drang naar voeding

Auteurs Studie-opzet Populatie Protocol

tDCS

Doelregio Resultaten

Fregni et al

[52]

- niet -

gerandomiseerd,

cross-over,

- 23 personen:

21♀

- >3xdaags drang

- 20 min tDCS,

2mA

- sham: 30sec

- DLPFC

bilateraal

- 4 personen

vielen uit

omwille van

11

sham-

gecontroleerd,

- 3 armen:

1) anode links

2) anode rechts

3) sham

om te eten

- exclusie

psychiatrische

voorgeschiedenis

tDCS, dan stop

stroom

externe redenen

- arm 2: ↓ drang

naar eten na

exposure (p:

0.0034)

Goldman et al

[53]

- niet-

gerandomiseerd

- cross-over

studie

- 19 ♀ en ♂

- >3 x daags

drang om te eten

- exclusie

psychiatrische

voorgeschiedenis

- 20min tDCS,

2mA

- sham: 30sec

tDCS, dan stop

stroom

- DLPFC

bilateraal

-beide armen:

↓ drang om te

eten, enkel in

actieve arm stat.

sign. ↓ (p: 0.035)

3.3. Deep Brain Stimulation

3.3.1. Werkingsmechanisme

Sinds de introductie van DBS in 1989 wordt deze techniek steeds meer toegepast in de

behandeling van onder andere neurologische en psychiatrische aandoeningen waaronder

OCD, de ziekte van Parkinson en essentiële tremoren [54]. Hierbij maakt men gebruik van

intern geplaatste elektroden ter hoogte van de ‘target’ regio’s afhankelijk van de aandoening

die behandeld dient te worden. Door een extern bedieningsapparaat worden

behandelschema’s ingesteld die via de ingeplante elektroden elektrische signalen afgeven ter

hoogte van de diepe hersenregio’s met een werking door een vermoedelijke combinatie van

inhibitie van neuronen, modulatie van processen en activatie van axonen [55]. Voordelen die

hierbij beschreven worden, zijn de relatieve omkeerbaarheid van deze techniek en de

flexibiliteit na plaatsing door onder andere het aanpassen van stimulatieschema’s. Onder de

verschillende neuromodulatietechnieken is DBS weliswaar meer invasief dan andere

technieken zoals rTMS en tDCS, waardoor er meer complicaties mogelijk zijn zowel

peroperatief als postoperatief. Deze blijven volgens recente studies echter nog steeds beperkt

[56].

3.3.2. DBS bij patiënten met AN: literatuuroverzicht (tabel 4)

Israël et al paste DBS behandeling ter hoogte van de subgenuale cingulus (SC) toe bij een

dame met een MDE en terugkerende episodes van AN. Preoperatief had zij een BMI van

18kg/m². Symptomatologie omtrent AN werd in kaart gebracht met een Eating Attitudes Test-

12

26 (EAT-26) die preoperatief fors verstoord was. Acht maanden postoperatief had patiënte

een BMI van 18,2kg/m². EAT-26 vragenlijst normaliseerde op dat moment. Patiënte kwam

vervolgens bij tot een BMI van 19.1kg/m² en handhaafde dit gewicht en normale scores op de

EAT-26 vragenlijst tot 2-3 jaar na de start van DBS [57]. Mc Laughlin et al ging de invloed

na van DBS ter hoogte van de ventrale capsula interna (VCI) en het ventrale striatum (VS) bij

een 52-jarige dame met een voorgeschiedenis van AN en comorbide OCD. BMI bedroeg 20

kg/m² voor de ingreep. Toch werd de diagnose van AN door de auteurs behouden, gezien het

frequente herval waarbij het ondergewicht opnieuw aanwezig was. Een verbetering van de

preoccupaties aangaande de eetstoornis werden gerapporteerd waardoor er minder

bezorgdheid was omtrent eten, voeding en gewichtstoename. De patiënte bereikte eveneens

een meer stabiel BMI dat varieerde van 18.9 tot 19.6kg/m² [58]. Lipsman et al beschreef het

effect van DBS ter hoogte van de SC bij een chronische populatie van zes vrouwelijke

patiënten met een BMI van 13.7kg/m² preoperatief, depressie en/of OCD in comorbiditeit.

Het BMI steeg bij drie van de zes patiënten, met een gemiddelde van 16.6kg/m² negen

maanden postoperatief en bleef daarenboven meer langdurig stabiel dan voorheen het geval

was. Naast verbetering op vlak van eetsymptomatologie was er duidelijke verbetering van de

Y-BOCS en HAM-D. Zes maanden postoperatief verbeterde bij de drie van de vier patiënten,

die depressief scoorden bij de baseline-meting, de HAM-D met meer dan 50%. Eén patiënt

was in remissie (HAM-D <7). Betreffende de Y-BOCS zagen we een reductie van meer dan

35% na zes maanden behandeling. Op ‘Positron Emission Tomography’ (PET) werd een

duidelijke verandering in glucose metabolisme waargenomen na zes maanden behandeling.

Een toegenomen metabolisme werd waargenomen ter hoogte van multipele regio’s [59] (zie

tabel 4).

Wu et al beschreef het ziekteverloop na DBS ter hoogte van de Nu Acc bij vier vrouwelijke

patiënten met een gemiddeld BMI van 11.9kg/m² en comorbiditeit van OCD en/of

gegeneraliseerde angststoornis (GAD) met een ziekteverloop van ongeveer 18.5 maanden. Na

38 maanden hadden patiënten een gemiddeld BMI van 19.6kg/m² en voldeden zij niet langer

aan de DSM-IV criteria van AN. Daarnaast menstrueerden deze patiënten opnieuw na

ongeveer 6 maanden. Scores op HAM-A en Y-BOCS verbeterden duidelijk [19].

13

Tabel 4: Literatuuroverzicht DBS bij patiënten met AN

Auteur Studie-opzet Populatie Doelregio Resultaten

Israel et al

[57]

Gevalsbeschrijving - ♀, 56j

- MDE en AN

- BMI: 18kg/m² (baseline 14.4kg/m²)

SC, bilateraal - normaal BMI

- normale score EAT 26

vragenlijst, tot 3 jaar na start

DBS

Mc

Laughlin et

al [58]

Gevalsbeschrijving - ♀, 52j

- OCD en AN

- BMI: 18kg/m²

- electrode 1:

VCI/VS links

unilateraal

- electrode 2:

ventr. nu.

caudatus

- electrode 1: preoccupatie

voeding↓, BMI normaliseert

- electrode 2: BMI ↓,

stemming↓ en OCD ↑

Lipsman et

al [59]

Prospectief

onderzoek - 6 ♀, AN

- 4 ptn MDE, 5 ptn.

OCD

- residentiële

behandeling

- gem. 38 j oud

- gem. 18 j ziek

- BMI preop gem.:

16.1kg/m²

- SC - 2 maanden postop: BMI↓

- 6 maanden postop:

¾ ptn MDE: HAM-D<7

3/5 ptn. OCD: Y-BOCS stat.

sign. ↓

- 9 maanden postop:

3/6 ptn. BMI↑

gem. BMI: 16.6 kg/m²

- PET CT: metabolisme↓:

ACC, mediale frontale gyrus,

insula, bil. li caudatus,

claustrum, cerebellum

metabolisme↑: posterieure cort.

regio’s, re midden en inf.

temporale gyrus, li postcentrale

gyrus, re precuneus, re

supramarginale gyrus, re inf.

pariëtale lobules, li cuneus

Wu et al

[19]

Prospectief

onderzoek - 4♀, AN, 16.5j oud

- 3♀OCD, 1♀GAD

- gem. 18.5

maanden ziek

- BMI: 11.9 kg/m²

- Nu Acc - 38 maanden postop: BMI:

19.6 kg/m²

- Y-BOCS ↓ 1.7, HAMA ↓ 2

14

3.3.3. DBS bij patiënten met BN

Tot op heden verscheen er geen literatuur omtrent gebruik van DBS bij patiënten met BN.

3.3.4. Tolerantie van DBS bij patiënten met AN.

Gezien DBS een meer invasieve neuromodulatietechniek is en operatief ingrijpen vereist, is

er een grotere kans op complicaties. DBS blijft hierdoor een techniek die wordt voorgesteld

bij patiënten met een chronisch ziekteverloop en een slechte prognose. Wu et al beschrijft

peroperatief een tijdelijk intens warmtegevoel waardoor hartfrequentie en bloeddruk stijgen

[19]. Lipsman et al rapporteerde één geval van een postoperatief epileptisch insult,

waarschijnlijk mede veroorzaakt door metabole problemen, gelinkt aan DBS [59].

3.4. Electroconvulsietherapie (ECT)

ECT is één van de meest gebruikte neuromodulatietechnieken binnen psychiatrische context

bij behandeling van ondermeer MDE, katatonie en bipolaire stoornis. In kader van

behandeling van patiënten met AN of BN verscheen echter tot op heden geen literatuur. Eén

van de redenen is de noodzaak tot anesthesie die bij patiënten met ondergewicht als te

risicovol wordt ingeschat [38].

3.5. Nervus Vagusstimulatie (NVS)

Tot op heden zijn er geen studies beschikbaar omtrent NVS en de invloed op patiënten met

AN en BN. Volgens Van den Eynde en Guillaume (2013) heeft deze neuromodulatietechniek

echter wel potentieel in behandeling van aandoeningen zoals binge eating disorder (BED)

gezien de mogelijke invloed op de nu tractus solitarius die belang heeft in spijsvertering en

onder andere cholecystokinine (CCK), een hormoon belangrijk bij verzadigingsgevoel [60].

Ook bij BN kan verstoring van CCK mogelijk belangrijk zijn in de etiologie van eetbuien

[61].

15

4. DISCUSSIE

Er is slechts beperkte literatuur beschikbaar omtrent neuromodulatie bij patiënten met AN en

BN. RTMS werd zowel bij patiënten met AN als BN onderzocht. Bij patiënten met AN

verscheen enkel literatuur omtrent stimulatie van de linker DLPFC met gunstig resultaat op

vlak van BMI-stijging en cognities rond voeding door stimulatie gedurende meerdere weken

[38,39]. Een éénmalige rTMS sessie had geen effect op BMI. Een positief effect op het zich

dik voelen, vol voelen en angst werd in dit geval wel beschreven [39]. Resultaten op vlak van

gewicht bij rTMS gedurende verscheidene weken, kwamen eerder toevallig aan het licht daar

de patiënte de behandeling onderging omwille van een MDE [38]. Hierbij kan men zich

afvragen of het gewicht steeg omwille van het opklarende depressieve beeld, of door

rechtstreekse invloed van rTMS op de eetstoornis zelf. Een andere hypothese is deze van

etiologische overlap tussen AN, BN en MDE waarbij een common pathway wordt

gesuggereerd tussen bovenvermelde aandoeningen [26]. Sowieso kan gesteld worden dat

literatuur omtrent rTMS bij patiënten met AN te beperkt is. Bij het enige prospectieve

onderzoek was het geïncludeerde patiëntenaantal laag waardoor ook de power van de studie

beperkt is en resultaten genuanceerd dienen te worden. Verder onderzoek is zeker nodig.

De verschenen literatuur omtrent rTMS en BN onderzocht voornamelijk rTMS uitgevoerd ter

hoogte van de linker DLPFC [20,40,41,43,44]. Hierbij is er een tendens tot afname van het

aantal eetbuien na herhaalde rTMS sessies alsook het verminderen van de drang naar voeding

[40,41,43,44]. Downar et al stimuleerde de DMPFC links en rechts waardoor er sprake was

van een significante vermindering van het purgeergedrag alsook van het aantal eetbuien [42].

Herhaalde sessies rTMS hadden eveneens een gunstig resultaat op de stemming van de

patiënten [41,42]. Eén van de hypothesen hiervoor is opnieuw de gezamenlijke serotonine

hypothese bij patiënten met BN en MDE [26]. Van hieruit wordt de hypothese gesteld naar

het mogelijke werkingsmechanisme van rTMS bij AN en BN [61]. TDCS werd nog niet

onderzocht in kader van behandeling van patiënten met AN of BN, maar bleek wel effect te

hebben op drang naar voeding bij een gezonde populatie. Drang is eveneens een onderdeel

van het eetbuigedrag bij BN. Toch blijft het opnieuw een hypothese of dit effect te

extrapoleren valt naar patiënten met BN [46,47] daar deze populatie juist werd uitgesloten in

de huidige protocols.

Literatuur omtrent DBS bij patiënten met een eetstoornis is beperkt tot patiënten met AN met

een chronisch verloop. De outcome is positief met een toename in BMI en een verbetering op

16

vlak van stemming, OCD-symptomen en angstklachten [30,57-59]. De tolerantie is in deze

beperkte populaties goed, ondanks het feit dat DBS meer invasief is dan de overige

neuromodulatietechnieken, en zodoende meer ernstige nevenwerkingen kan veroorzaken,

waarvoor patiënten zeker dienen gewaarschuwd te worden [19]. Diagnosestelling van AN in

de twee gevalsbeschrijvingen [57,58] kan in vraag worden gesteld. Zo hebben patiënten

preoperatief een randnormaal BMI, maar was het baseline BMI een aantal jaren voorheen wel

lager. Hierdoor voldeden zij strikt gezien niet langer aan de DSM -IV criteria van AN.

Patiënten werden in deze studies behandeld met DBS omwille van hun comorbiditeit van

OCD en MDE, niet omwille van de eetstoornis. Hierdoor zijn ook de beschreven effecten van

DBS op de eetstoornis mogelijks vertekend en het gevolg van de behandelde basispathologie,

eerder dan de invloed van DBS op de eetstoornis zelf. De patiëntenpopulaties waren in de

twee prospectieve onderzoeken echter laag in aantal, waardoor ook de power van de studies

zeer beperkt is. Omtrent gebruik van ECT en NVS bij deze populatie is tot op heden geen

onderzoek gepubliceerd.

De rapportage van onderzoeken omtrent het effect van neuromodulatie bij patiënten met AN

en BN is tot op heden zeer beperkt en bestaat voor een belangrijk deel uit

gevalsbeschrijvingen die vaak een verhaal vertellen van toevallige vondsten bij behandeling

van een andere basispathologie of comorbiditeit. Het gebruik van neuromodulatie bij

patiënten met AN of BN, komt voort uit het feit dat deze technieken een invloed hebben op

bepaalde hersenregio’s (en hun gelinkte zones) die een rol spelen in de neurobiologie van AN

of BN. Vele auteurs beschrijven verscheidene hypotheses hieromtrent waarop ze hun

onderzoek baseren. Toch worden deze hypothesen vaak weinig getoetst in het

onderzoeksprotocol en blijft de effectmeting vaak beperkt tot vragenlijsten en VAS-

zelfrapportage. Zelden wordt de vooropgestelde hypothese daadwerkelijk getoetst door

middel van functionele beeldvorming, waardoor veel hypotheses deze ook blijven.

Verder onderzoek naar het werkingsmechanisme en de effectiviteit van de

neuromodulatietechnieken bij patiënten met AN en BN is zeker nodig. Aandacht dient hierbij

allereerst te gaan naar inclusie van patiënten met een duidelijke diagnose van AN of BN

zonder comorbiditeit om daadwerkelijk effect van neuromodulatie op de eetstoornis te kunnen

inschatten. Daarnaast zal ook het bereiken van voldoende patiëntenaantallen in een

gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek belangrijk zijn. Effectmeting aan de hand van

zowel zelfrapportage, rapportage door een arts alsook functionele beeldvorming lijkt

17

aangewezen om hypotheses die op voorhand gemaakt worden al dan niet te weerleggen en om

bij te dragen aan het verder ontrafelen van neuronale netwerken aan de basis van AN en BN.

Beeldvorming aan de hand van fMRI is een goede optie. Een aangepaste techniek hiervoor

lijkt rTMS in sham-gecontroleerde setting, gezien het gunstige tolerantieprofiel van deze

techniek en de gunstige resultaten in de huidige studies bij zowel patiënten met AN als

patiënten met BN. De DLPFC alsook de VMPFC zijn verder te investigeren gebieden ter

stimulatie gezien. Hun enerzijds centrale rol in de tot op heden bekende neurobiologie van

patiënten met AN en BN pleit hiervoor alsook de gunstige resultaten die bij stimulatie van

deze gebieden werd geboekt.

Als conclusie kunnen we stellen dat er zich bij gebruik van neuromodulatie bij patiënten met

AN of BN positieve tendensen aftekenen in behandeling van de eetstoornissymptomatologie.

Doch door het beperkte aantal studies bij een soms onduidelijke populatie ondermeer op vlak

inclusiecriteria is het op heden te vroeg om deze technieken in het huidig behandelarsenaal te

includeren.

5. REFERENTIES

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) Washington, DC. 1994

2. Weltzin T. Eating disorders in men. Update. J MENS HEALTH 2005;2:186-93 3. Crow SJ, Peterson CB, Swanson SA, Raymond NC, Specker S, Eckert ED et al. Increased

mortality in bulimia nervosa and other eating disorders. AM J PSYCHIATRY 2009;166(12):1342-6

4. Franko DL, Keshaviah A, Eddy KT, Krishna M, Davis MC, Keel PK et al. A longitudinal investigation of mortality in anorexia nervosa and bulimia nervosa. AM J PSYCHIATRY 2013;170(8):917-25

5. Bulik CM. Exploring the gene-environment nexus in eating disorders. J PSYCHIATRY NEUROSCI 2005;30(5):335-9

6. Pietrini F, Castellini G, Ricca V, Polito C, Pupi A, Faravelli C. Functional neuroimaging in anorexia nervosa: A clinical approach. EUR PSYCHIATRY 2011;26:176-82

7. Frank GKW. Advances in the diagnosis of anorexia nervosa and bulimia nervosa using brain imaging. EXPERT OPIN MED DIAGN 2012;6(1):235-44

8. Friederich HC, WU M, Simon JJ, Herzog W. Neurocircuit Function in Eating Disorders. INT J EAT DISORD 2013;46:425-432

9. Adan RAH, Kaye WH. Behavioral neurobiology of eating disorders. Springer 2011; blz.47

10. Goldstein RZ, Volkow ND. Drug addiction and its underlying neurological basis: neuro-imaging evidence for the involvement of the frontal cortex. AM J PSYCHIATRY 2002;159:1642-52

18

11. Marsh R, Maia TV, Peterson BS. Functional disturbances within fronto-striatal circuits across multiple childhood psychopathologies. AM J PSYCHIATRY 2009;166:664-74

12. Carr K, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N. Evidence of increased dopamine receptor signaling in food-restricted rats. NEUROSCIENCE 2003;119:1157-67

13. Camprodon JA, Martinez-Raga J, Alonso-Alonso M, Shih MC, Pascual-Leone A. One session of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the right prefrontal cortex transiently reduces cocaine craving. DRUG ALCOHOL DEPEND 2007;86(1):91-4

14. Carter CS, MacDonald A, Botvinick M, Cohan J, Ross L, Stenger V, Noll D et al. Parsing executive processes: strategic vs evaluative functions of the anterior cingulate cortex. PROC NATL ACADEM SCI USA 2000;97:1944-7

15. Rolls ET. The orbitofrontal cortex. PHILOS TRANS R SOC LOND B BIOL SCI 1996;351:1433-43

16. Uher R, Murphy T, Brammer MU, Dalgleish T, Phillips ML, Ng VW, et al. Medial prefrontal cortex activity associated with symptom provocation in eating disorders. AM J PSYCHIATRY 2004;161:1238-46

17. Dong HW, Swanson LW. Organization of axonal projections from anterolateral area of the bed nuclei of the stria terminalis. J COMP NEUROL 2004;468:277-98

18. Verdejo-Garcia A, Bechara A, Recknor EC, Perez-Garcia M. Executive dysfunction in substance dependent individuals during drug use and abstinence: An examination of the behavioral, cognitive and emotional correlates of addiction. J INT NEUROPSYCHOL SOC 2006;12:405–415

19. Wu H, Van Dyck-Lippens PJ, Santegoeds R, Van Kuyck K, Gabriels L, Lin G et al. Deep-Brain stimulation for Anorexia Nervosa. WORLD NEUROSURG ONLINE. Opgehaald op 28/09/2013 via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi

20. Rojo L, Conesa L, Bermudez O, Livianos L. Influence of stress in the onset of eating disorders: data from a two-stage epidemiologic controlled study. PSYCHOSOM MED 2006;68:628-35

21. Zhu Y, Hu X, Wang J, Chen J, Guo Q, Li C et al. Processing of food, body and emotional stimuli in anorexia nervosa: A systematic review and meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies. EUR EAT DISORD REV 2012;20:439-450

22. Joos AA, Saum B, van Elst LTN, Perlov E, Glauche V, Hartman A et al. Amygdala hyperreactivity in restrictive anorexia nervosa. J PSYCHIATR RES 2011;191(3):189-95

23. Kaye WH, Fudge JL, Paulus M. New insights into symptoms and neurocircuit function of anorexia nervosa. NAT REV NEUROSCI 2009;10:573–84

24. Uher R, Murphy T, Friederich HC, Dalgleish T, Brammer MJ, Giampietro V et al. Functional neuroanatomy of body shape perception in healthy and eating-disordered women. BIOL PSYCHIATRY 2005;58:990-7

25. Shimada S, Hiraki K, Oda I. The parietal role in the sense of self-ownership with temporal discrepancy between visual and proprioceptive feedbacks. NEUROIMAGE 2005;24:1225-32

26. Goldbloom DS, Garfinkel PE. The serotonin hypothesis of bulimia nervosa: theory and evidence. CAN J PSYCHIATRY 1990;35:741-44

27. Kaye W. Neurobiology of anorexia and bulimia nervosa. PHYSIOL BEHAV 2008;94:121-35

28. Bailer UF, Price JC, Meltzer CC, Mathis CA, Frank GK, Weissfeld L et al. Altered 5-HT(2A) receptor binding after recovery from bulimia-type anorexia nervosa: relationships

19

to harm avoidance and drive for thinness. NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 2004;29:1143-55

29. NICE guideline eating disorders. 2004; blz 10-17 30. Steinhausen HC. The outcome of anorexia nervosa in the 20th century. AM J

PSYCHIATRY 2002;159(8):1284-93 31. Smink FRE, van Hoeken D, Hoek HW. Epidemiology, course and outcome of eating

disorders. CURR OPIN PSYCHIATRY 2013;26(6):543-8 32. Barbier J, Gabriels L, van Laere K, Nuttin B. Successfull anterior capsulotomy in

comorbid anorexia nervosa and obsessive-compulsive disorder: case report. NEUROSURGERY 2011;69:e745-51

33. Morgan JF, Crisp AH. Use of leucotomy for intractable anorexia nervosa: a long term follow-up study. INT J EAT DISORD 2000;27:249-58

34. Sun B, Liu W. Stereotactic surgery for eating disorders. SURG NEUROL INT ONLINE 2013;4:164 op 28/9/2013 via pubmed, beschikbaar op http://www.surgicalneurologyint.com/text.asp?2013/44/164/110668

35. Schlaepfer TE, George MS, Mayberg H. WFSBP Guidelines on Brain Stimulation Treatments in Psychiatry. WORLD J BIOL PSYCHIATRY 2010;71:973-84

36. Paus T, Jech R, Thompson CJ, Comeau R, Peters T, Evans AC. Transcranial magnetic stimulation during positron emission tomography: a new method for studying connectivity of human cerebral cortex. J NEUROSCI 1997;7:3178-84

37. Hallet M. Transcranial magnetic stimulation and the human brain. NATURE 2000;406:147-50

38. Kamolz S, Richter MM, Schmidtke A, Fallgatter AJ. Transkranielle Magnetstimulation gegen komorbide Depression bei Anorexie. NERVENARZT 2008;79:1071-3

39. Van den Eynde F, Guillaume S, Broadbent H, Campbell IC, Schmidt U. Repetitive transcranial magnetic stimulation in anorexia nervosa: A pilot study. EUR PSYCHIATRY 2013;28:98-101

40. Van den Eynde F, Claudino AM, Mogg A, Horell L, Stahl D, Ribeiro W et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Reduces Cue-Induced Food Craving in Bulimic Disorders. BIOL PSYCHIATRY 2010;67:793-5

41. Walpoth M, Hoertnagl C, Mangweth-Matzek B, Kemmler G, Hinterhölz J, Conca A et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Bulimia Nervosa: Preliminary Results of a Single-Centre, Randomised, Double-Blind, Sham-Controlled Trial in Female Outpatients. PSYCHOTHER PSYCHOSOM 2008;77:57-60

42. Downar J, Sankar A, Giacobbe P, Woodside B, Colton P. Unanticipated rapid remission of refractory bulimia nervosa, during high-dose repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsomedial prefrontal cortex: a case-report. FRONT PSYCHIATRY 2012;3:30 doi 10.3389/fpsyt.2012.00030 opgehaald via PubMed op 28/09/2013

43. Claudino AM, Van den Eynde F, Stahl D, Dew T, Andiappan M, Kalthoff J et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reduces cortisol concentration in bulimic disorders. PSYCHOL MED 2011;41:1329-36

44. Van den Eynde F, Broadbent H, Guillaume S, Claudino A, Campbell IC, Schmidt U. Handedness, repetitive transcranial magnetic stimulation and bulimic disorders. EUR PSYCHIATRY 2012;27:290-3

45. McClelland J, Bozhilova N, Campbell I, Schmidt U. A systematic review of the effects of neuromodulation and body weight: evidence from human and animal studies. EUR EAT DISORD REV 2013;21(6):436-55.

20

46. Nitsche MA, Liebetanz D, Antal A, Lang N, Tergau F, Paulus W. Modulation of cortical excitability by weak direct current stimulation- technical, safety and functional aspects. SUPPL CLIN NEUROPHYSIOL 2003; 56: 255-76

47. Stag CJ, Best JG, Stephenson MC, O’Shea J, Wylezinska M, Kincses ZT et al. Polarity-sensitive modulation of cortical neurotransmitters by transcranial stimulation. J NEUROSCI 2009; 29(16): 5202-6

48. Monte-Silva K, Liebetanz D, Grundley J, Paulus W, Nitsche MA. Dosage-dependent non-linear effect of L-dopa on human motor cortex plasticity. J PHYSIOL 2010;588:3415-24

49. Lindenberg R, Renga V, Zhu LL, Nair D, Schlaug G. Bihemispheric brain stimulation facilitates motor recovery in chronic stroke patients. NEUROLOGY 2010;75(24):2176-84

50. Kuo MF, Paulus W, Nitsche MA. Therapeutic effects of non-invasive brain stimulation with direct currents (tDCS) in neuropsychiatric diseases. NEUROIMAGE 2014;85(3):948-60

51. Hecht D. Transcranial direct stimulation in the treatment of anorexia nervosa. MED HYPOTHESES 2010;74:1044-7

52. Fregni F, Orsati F, Pedrosa W, Fecteau S, Tome FAM, Nitsche M et al. Transcranial direct stimulation of the prefrontal cortex modulates the desire for specific foods. APPETITE 2008;51:34-41

53. Goldman RL, Borckardt J, Frohman HA, O’Neil PM, Madan A, Campbell LK et al. Prefrontal cortex transcranial direct current stimulation (tDCS) temporarily reduces food cravings and increases the self-reported ability to resist food in adults with frequent food craving. APPETITE 2011;56:741-6

54. Greenberg BD, Price LH, Rauch SL, Friehs G, Noren G, Malone D et al. Neurosurgery for intractable obsessive-compulsive disorder and depression: critical issues. NEUROSURG CLIN N AM 2003;14:199-212

55. Rezai AR, Machado AG, Deogaonkar M, Azmi H, Kubu C, Boulis NM. Surgery for movement disorders. NEUROSURGERY 2008;62:809–38

56. Fenoy AJ, Simpson RK. Risk of common complications in deep brain stimulation surgery: management and avoidance. Opgehaald op 21/12/2013 via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi. J NEUROSURG, online 2013; DOI: 10.3171/2013.10.JNS131225

57. Israël M, Steiger H, Kolivakis T, Mc Gregor L, Sadikot AF. Deep brain stimulation in the subgenual cingulated cortex for an intractable eating disorder. BIOL PSYCHIATRY 2010;67:e53-e54

58. Mc Laughlin NCR, Didie ER, Machado AG, Haber SN. Improvements in Anorexia Symptoms After Deep Brain Stimulation for intractable Obsessive-Compulsive Disorder. BIOL PSYCHIATRY 2013;73:e29-e31

59. Lipsman N, Woodside DB, Giacobbe P, Hamani C, Carter JC, Norwood SJ et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-refractory anorexia nervosa: a phase 1 pilot trial. LANCET 2013;381:1361-70

60. Van de Eynde F, Guillaume S. Neuromodulation Techniques and Eating Disorders. INT J EAT DISORD 2013;46:447-50

61. Tsai SJ. Repetitive transcranial magnetic stiulation: A possible novel therapeutic approach to eating disorders. MED HYPOTHESES 2005;65:1176-8