myeloproliferatieve aandoeningen beenmerg terugkom 15 juni · 2. Uitsluiting BCR-ABL+, PV, MDS en...

19-6-2017

1

MyeloProliferatief Neoplasma (MPN)en DNA afwijkingen

Adriaan van Gammeren

MPN myeloproliferatieve neoplasma’s

2008: WHO MPD (myeloproliferative disorders) 2016:�� MPN (myeloproliferatieve neoplasma’s) omdat adhv DNA afwijkingen blijkt dat het om klonale ziekten gaat.

Myeloproliferatief: continuerende verhoging van

Rode bloedcellenleukocyten (niet lymfocyten) monocytentrombocyteneosinofielenmestcellen (alleen in beenmerg)

MPN’s

1. Chronische myeloïde leukemie (CML), BCR-ABL1+2. Chronische neutrofiele leukemie (CNL) 3. Polycythemia vera (PV)

4. Primaire myelofibrose (PMF)5. Essentiële trombocytose (ET)

6. Chronische eosinofiele leukemie, niet anders gespecificeerd (NOS)MPN patiënten met eosinophilia en non-specifieke cytogenetische of moleculaire abnormaliteiten en of toename

van myeloblasten.

7. MPN, niet classificeerbaar8. Mastocytose

1. Atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), BCR-ABL1-2. Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) 3. Juveniele myelomonocytaire anemie (JMML)

4. MDS/MPN met ringsideroblasten en trombocytose (MDS/MPN-RS-T)5. MDS/MPN, niet classificeerbaar

MDS/MPN

MPN algemeen

• Meestal > 50 jaar• vaker bij mannen• Overmatige productie van trb, leu/mono, Hb of combinaties

• Geleidelijk progressief verloop � acute fase• Verhoogde tromboseneiging (trombocytose/ polyglobulie)• Acute fase: fibrose, AML• Presentatie: afvallen, koorts, nachtzweten, onverklaarbare

trombose (v. portae), splenomegalie, anemie (PV :

polyglobulie), jeuk, BM fibrose en extramedulairehematopoëse.

MPN diagnose

• Per toeval: afwijking in PB (polyglobulie, trombocytose, afwijkende leukocytendiff, erytroblasten)

• PB + Beenmergpunctie

• DNA mutaties (prognose / nieuwe behandelingen)

MPN’s



6. Chronische eosinofiele leukemie, niet anders gespecificeerd (NOS)7. MPN, niet classificeerbaar8. Mastocytose



MDS/MPN

19-6-2017

2

Chronische myeloïde leukemie (CML), BCR-ABL1+

• t(9;22)(q34.1;q11.2)


• t(9;22)(q34.1;q11.2)• Chronische fase• Acceleratie fase

• Blastenfase


WHO 2016: Criteria Acceleratie fase

• Persisterende WBC (>10 x 109/L), niet responderend op therapie

• Persisterende toename van de lever/milt, niet responderend op therapie• Persisterende trombocytose (>1000 x 109/L), niet responderend op therapie

• 20% of meer basofielen in het perifere bloed.

• 10-19% blasten in PB of BM • Meer clonale afwijkingen ( trisomie 8, isochromosome 17q, trisomie 19,

complexe karyotypen, 3q26.2 afwijkingen)

• Elke nieuwe clonale chromosoom afwijking in het Ph+

Response to TKI-criteria:

• Resistentie tegen de TKI(s)• Mutaties in BCR-ABL1 tijdens TKI therapie


WHO 2016: Blasten fase

• 20% of meer blasten in PB of BM, of

extramedulaire accumulatie van blasten

• ~70% myeloïde blasten

• ~30% lymfoïde blasten (meestal ook myeloïde markers aantoonbaar)


• Behandeld Tyrokinase inhibitor (TKI)


19-6-2017

3

MPN’s






MDS/MPN

Atypische CML: BCR-ABL-negatief

• Leukocytose, voorlopercellen (> 10% van alle leukocyten)• Dysgranulopoëse, abnormale chromatine

• Geen of slechts minimale basofilie• Geen monocytose• Hypercellulair BM, dysplasie (hypogranulair) en/of afw. erytro- en megakaryopoëse

• <20% blasten in PB en BM• Geen PDGRA, PDGRFB, of FGFR1, translocatie

• BCR-ABL, CalR en MPL negatief• CSF3R-mutatie , SETBP1 (en JAK2) is mogelijk

Chronische neutrofiele leukemie CNL

• Zeldzaam• Leukocytose, segmenten (en staven) (> 80% van alle leukocyten)• (≥ 25 x 109/L, ≥ 80% van alle leukocyten) • Zelden blasten• Geen monocytose (< 1.0 x 109/L)

• Geen dysgranulopoese• Hypercellulair BM, <5% blasten in BM • Geen PDGRA, PDGRFB, of FGFR1, translocatie• BCR-ABL, JAK2, CalR en MPL negatief• CSF3R-mutatie (90%), SETBP1 (en JAK2) is mogelijk

Blood 2013 122:1707-1711

CSF3R mutaties en CNL/Atypische CML

CNL vs aCMLBlood 2013 122:1707-1711

CSF3R (90%)+ SETBP1 (45%)

CSF3R (<10 %)SETBP1 (15%) ETNK1 (~9%), soms samen met SETBP1

MPN’s






MDS/MPN

19-6-2017

4

Klassieke mutaties (PV, ET, PMF)

• JAK2 V617F (PV: 95%), ET/PMF:50-60%)

• MPL (W515K/L) (TPO receptor) (PV: 0%), ET/PMF:~5%)

• CalR (2013) (PV: 0%, ET: 25%, PMF:35%)

Polycythemia vera

• JAK2 V617F (95%) of JAK2 exon12 mutatie (zelden)

Behandeling: STAT remmer: ruxolitinib

Polycythemia vera

Major cirteria

1. Hb >10.3 of ht >49% (man), Hb > 10.0 mmol of ht>48% (vrouw),

prominente erytropoëse2. Hypercellulair beenmerg, ook granulocyten en

megakaryocytenproliferatie (rijpe vormen) 3. Aanwezigheid van JAK2/ exon12 mutatie

Minor criterium:1. Subnormaal EPO level

Diagnose: 3 major of 2 major and minor criteria

Klassieke mutaties

• JAK2 V617F• MPL (TPO receptor)

• CalR (2013)

Essentiele trombocytose

Major cirteria

1. Trombocyten ≥ 450 x 109/L

2. Hyperlobulaire megakaryocyten, geen toename van erytropoëse of granulopoëse.

3. Geen CML BCR-ABL+, PV, PMF4. Aanwezigheid van JAK2, CALR, MPL mutatie

Minor criterium:1. Klonale marker, of bewijs dat het geen reactief beeld is.

Diagnose: 4 major of 1 t/m 3 major en het minor criterium

Primaire myelofibrose (PMF)-prefibrotisch stadium-fibrotisch stadium

Major Criteria prefibr PMF

1. Megakaryocyten proliferatie en atypie, celrijk↑, granulocytenproliferatie en (vaak)

verminderde erytropoëse. Fibrose < graad 12. Uitsluiting BCR-ABL+, PV, MDS en andere neoplasma’s

3. Aanwezigheid van JAK2, CALR, MPL mutatie, of klonale marker in afwezigheid van JAK2, CALR, MPL mutatie, afwezigheid van fibrose

Minor criterium:

1. Anemie, niet anders te verklaren2. Leukocytose ≥ 11 x 109/L 3. Palpabele splenomegalie

4. LD verhoogd

Diagnose: 3 major en één minor criterium

19-6-2017

5

Primaire myelofibrose (PMF)-prefibrotisch stadium-fibrotisch stadium

Major Criteria fibr PMF

1. Megakaryocyten proliferatie en atypie, fibrose graad 2 of 3

2. Uitsluiting BCR-ABL+, PV, MDS en andere neoplasma’s3. Aanwezigheid van JAK2, CALR, MPL mutatie, of klonale marker in afwezigheid van

JAK2, CALR, MPL mutatie, afwezigheid van fibrose

Minor criterium:1. Anemie, niet anders te verklaren

2. Leukocytose ≥ 11 x 109/L 3. Palpabele splenomegalie4. LD verhoogd

5. leukoerytroblastose

Diagnose: 3 major en één minor criterium

Klassieke mutaties

• JAK2 V617F• MPL (TPO receptor)

• CalR (2013)

Type 1: 52 bp deletion (geass. MF)Type 2: 5 bp insertie (geass. ET)

CALR CALR

2016: CALR mutant �� activeert MPL en JAK2

BLOOD, 10 MARCH 2016 x VOLUME 127, NUMBER 10

Feitjes

• Ontwikkeling MPN � AML (<10% PV, en ca 5% bij ET)• Fibrose geass. MPL-mutant > CalR type 1 > CalR type 2• Trombose: geassocieerd bij PV / MPL-mutant

• CALR mutant: gunstigste prognose (van JAK2, MPL en CALR)• Geen mutant, wel MPN (triple neg) : Slechtste prognose.

19-6-2017

6

Blood 2014 124:2507-2513

Niet Klassieke mutaties (non-specifieke MPN mutaties)

-prognose-geven van doelgerichte therapie-meer bij PMF dan bij PV of ET

Mutaties die epigenetische veranderingen veroorzaken: ASLX1, TET2, EZH2, IDH1, IDH2, DNMT3AMutaties die splitsing van pre-mRNA beïnvloeden: SRSF2, U2AF1, SF3B1

Mutaties die transcriptie reguleren: TP53, IKZF1, NF-E2

Aanwezig in acute fase:

ASLX1 in acute fase: PMF (20%), PV (7%) en ET (4%)

Mutaties (ASLX1, SRSF2 en ETZ2) � slechtere prognose

CALR / ASLX1 in PMF

Leukemia (2014) 28, 1494–1500

Niet Klassieke mutaties (non-specifieke MPN mutaties)

IDH1, IDH2 sterke risico naar transformatie AML (m.n bij PMF)TET2 mutatie: PV (16%), ET (5%), PMF (17%)EZH2 mutatie: PV (3%), PMF (13%) en MDS/MPN (12%)

DNMT3A mutatie: AML (20%), PMF (7%) samen met mutaties: ASLX1; JAK2 en TET3

MPN’s






MDS/MPN

de kit-receptor

normale mestcel

Mestcelgroei en -activatie

“mastocytosemestcel”

Toegenomen (ongecontroleerde) groei en activatie

KIT-receptor

normaal afwijkend

19-6-2017

7

c-kit Activating Mutations and Mast Cell Proliferation in Human LeukemiaA. Beghini, L. Larizza, R. Cairoli and E. Morra

Blood 1998 92:701-703;

de c-kit-receptor mutaties Mastocytose

Systemische mastocytose

Major criterium (pathologie)Localisatie van multifocale aggregaten bestaande uit >15 cellen in beenmerg of extracutane orgaan, mbv mestcel-specifieke kleuring (CD117, CD25, tryptase)

Minor criteriaAtypische morfologie of spindle shape in >25% van alle mestcellen in BM of extracutaan weefsel.c-KIT codon 816 mutatie (meestal: Asp816Val) in BM of bloed of ander orgaanCD2 en/of, CD25 expressie naast bestaande markers (CD117?)Serum tryptase level persisterend >20 ng/mL

Diagnose: 1 major criterium en 1 minor criterium OF3 minor criteria

Questions

myeloproliferatieve aandoeningen beenmerg terugkom 15 juni · 2. Uitsluiting BCR-ABL+, PV, MDS en...

Documents

Transcript of myeloproliferatieve aandoeningen beenmerg terugkom 15 juni · 2. Uitsluiting BCR-ABL+, PV, MDS en...