Moritz Winkler - Philipp Mayr - Johannes Kepler University...

VOL 1, No29 (2020)

Österreichisches Multiscience Journal (Innsbruck, Austria)

The journal is registered and published in Austria.

The journal publishes scientific studies, reports and reports about achievements in different scientific fields.

Journal is published in German, English, Hungarian,

Polish, Russian, Ukrainian, and French.

Articles are accepted each month.

Frequency: 12 issues per year.

Format - A4

All articles are reviewed

Free access to the electronic version of journal

Edition of journal does not carry responsibility

for the materials published in a journal.

Sending the article to the editorial the author confirms it’s uniqueness and takes full responsibility for possi-

ble consequences for breaking copyright laws.

Chief editor: Fabian Huber

Managing editor: Daniel Müller

Matthias Leitner - Leopold-Franzens-Universitat Innsbruck

Moritz Winkler - Universität Salzburg

Philipp Mayr - Johannes Kepler University

Sebastian Berger - Medizinische Universität Wien

Sophia Hartl - Technische Universität Graz

Jonas Aigner - Alpen-Adria-Universität Klagenfurt

Elias Holzer - Donau-Universität Krems

Simon Lackner - Fachhochschule Wiener Neustadt

Marie Brandstatter- Fachhochschule Technikum Wien

Julian Künig - Management Center Innsbruck

«Österreichisches Multiscience Journal»

Editorial board address: Universitätsstraße 22, 6020 Innsbruck, Austria

E-mail: [email protected]

Web: http://osterr-science.com

CONTENT

MEDICAL SCIENCES

Vasyliuk S., Popadynets O., Pavliuk N., Kotyk T., Hryshchuk M. THE HISTOLOGICAL AND ULTRASTRUCTURAL CHANGES OF ARTERIES IN PATIENTS WITH NON-TRAUMATIC LOWER LIMBS AMPUTATIONS ................ 3

Stolyarenko P. VASILY ANREP - FORGOTTEN PIONEER OF LOCAL ANESTHESIA (3 PART) .................................................. 6

Philippovа Yu., Babadzhanova G. TALC-INDUCED LUNG DISEASE: TALCOSIS AND TALC-INDUCED GRANULOMATOSIS ................................... 25

PHARMACEUTICAL SCIENCES

Sorokoumova M., Timchenko T., Komantsev V., Sherbakova L., Kompantzev D., Medvetsky A., Zyablitseva N., Sannikova E. GENERAL CHARACTERISTICS, APPLICATION IN MEDICINE, METHODS OF QUALITATIVE AND QUANTITATIVE ANALYSIS OF XANTHINE DERIVATIVES (LITERATURE REVIEW) ............................................... 35

PHYSICS AND MATHEMATICS

Etkin V. TO SOLVING THE PROBLEM OF THERMODYNAMIC INEQUALITY ............................................................... 49

TECHNICAL SCIENCE

Vasiltsov V., Egorov E., Lyzhov N., Semenov A., Solovev A., Chashkin E. SKILLED SAMPLTS OF PRODUCTS LASER SURGICAL INSTALLATION ON THE BASIS OF WAVEGUIDE СО2-LASER......................................................................... 55

Österreichisches Multiscience Journal №29/2020 3

MEDICAL SCIENCES

THE HISTOLOGICAL AND ULTRASTRUCTURAL CHANGES OF ARTERIES IN PATIENTS WITH

NON-TRAUMATIC LOWER LIMBS AMPUTATIONS

Vasyliuk S.,

Prof., M.D, Head Department of Surgery # 1 Ivano-Frankivsk National Medical University

Popadynets O.,

Prof., M.D, Head Department of Human Anatomy Ivano-Frankivsk National Medical University

Pavliuk N.,

Assistant Department of Surgery # 1 Ivano-Frankivsk National Medical University

Kotyk T., PhD, Docent Department of Human Anatomy Ivano-Frankivsk National Medical University

Hryshchuk M. PhD, Docent Department of Human Anatomy Ivano-Frankivsk National Medical University

Ivano-Frankivsk, Ukraine

Abstract:

The aim of the work. To evaluate histological and ultrastructural changes of arteries in patients with non-

traumatic amputations of the lower extremities.

Materials and methods. We analyzed the clinical examination and treatment of 74 patients with occlusive

diseases of the arteries of the lower extremities of various genesis. Criteria for inclusion of patients in the study

were: informed consent of patients, from the age of 18, clinical and instrumental signs of tissues necrosis of lower

extremity, consultation of an angiosurgeon with the detection of inability to perform open or endovascular revas-

cularization. Exclusion criteria were: malignancies, breastfeeding or pregnancy, acute complications of diabetes,

severe chronic renal dysfunction, neurasthenia, inappropriate behavior. For histological examination, pieces of

arteries were stained with hematoxylin and eosin according to conventional methods. We also used Mason’s tri-

chrome staining (to identify collagen fibers), Hart’s staining (elastic fiber identification). The obtained histological

sections were studied under a light microscope. Collection of material for electron microscopic examination was

performed according to generally accepted rules and was studied in an electron microscope.

Results and Discussion. Histological examination of the femoral artery with atherosclerosis showed a loss

of clear stratification of the boundary between the inner and middle membranes. In the conditions of atherosclero-

sis of foot arteries their lumen observed the phenomenon of stasis. Ultrastructural examination confirmed the op-

tical results. Optical examination of the femoral artery in diabetes showed marked changes in all wall membranes

and the lumen of foot arteries was filled with erythrocyte conglomerates. The electron microscopic examination

of the wall of the arteries of the foot confirmed dystrophic-desquamative changes of the intima and revealed fibro-

lipid plaques. At the optical level and ultrastructurally detected foci of petrification.

Conclusions. At atherosclerosis the pathological changes dominate in an intima, thus, atheromatous masses

and separate sites of desquamation of an endothelium in a femoral artery. In the wall of the arteries of the foot

there are already multiple loci of endothelial detachment and fragmentation and multiplication of the inner elastic

membrane. The dystrophic and desquamative changes of an intima are found in a wall of all investigated arteries

at a diabetes mellitus, lipid-fibrous plaques, islands of petrifications in media.

Keywords: amputation, peripheral arterial disease, critical limb ischemia, atherosclerosis, diabetes mellitus,

histological examination, electron microscopic examination.

Despite the rapid development of angiosurgery,

the frequency of non-traumatic amputations of the

lower extremities remains high. Prolonging human life

expectancy leads to an increase in the incidence of dis-

eases that cause chronic limb ischemia (primarily dia-

betes and atherosclerosis). In Europe as a whole, the

number of amputations ranges from 180 to 280 per mil-

lion inhabitants. In the United States, this figure is 250-

300 [1,2].

Clinically atherosclerosis of the vessels of the

lower extremities is most common in male patients with

diabetes mellitus over the age of 45 who smoke, suffer

from hypertension and lead a sedentary lifestyle. In

younger patients, this pathology is more malignant and

generalized. Usually, their atherosclerotic changes are

localized in the large and middle arteries, combined

with multilevel vascular lesions. At the appearance of

clinical signs of ischemia, the frequency of lesions of

the arterial bed of the lower extremities on the right and

left is the same, and atherosclerotic lesions are diffuse,

local atherosclerotic plaques are found in only 2% of

cases. The two-level lesion of the main arterial bed of

the lower extremities are diagnose in 36.8% of

cases.[3,4]

Diabetes mellitus is an equally common disease

that ends in amputation of the lower extremity in many

patients. This disease not only accelerates the develop-

ment of obliterating atherosclerosis, but also affects the

microcirculatory tract, causes slow wound healing and

a high probability of purulent-necrotic infectious pro-

cesses of the distal parts of the lower extremities. Al-

most every second patient with diabetic foot syndrome

has to have lower limb amputations at different levels.

4 Österreichisches Multiscience Journal №29/2020

Moreover, the implementation of cost-effective ampu-

tations, necrectomies, drainage of deep phlegmon and

tendovaginitis, does not always prevent the spread of

infectious processes, which often leads to subsequent

amputations at the level of the upper third of the

thigh.[5]

The aim of the work. To evaluate histological and

ultrastructural changes of arteries in patients with non-

traumatic amputations of the lower extremities.

Materials and methods. We analyzed the clinical

examination and treatment of 74 patients with occlu-

sive diseases of the arteries of the lower extremities of

various genesis. Criteria for inclusion of patients in the

study were: informed consent of patients, from the age

of 18, clinical and instrumental signs of necrosis of

lower extremity tissues, consultation with an angiosur-

geon stating the impossibility of performing open or

endovascular revascularization. Exclusion criteria

were: malignant neoplasms, breastfeeding or preg-

nancy, acute complications of diabetes, severe chronic

renal dysfunction, neurasthenia, inappropriate behav-

ior. Obliterative atherosclerosis was clinically diag-

nosed in 22 (29.7 ± 5.31%) patients, type 2 diabetes

mellitus in 52 (70.3 ± 5.3%).

For histological examination, pieces of arteries

were fixed in 10% solution of neutral formalin, which

was replaced in 12 and 24 hours. After 14 days, the ma-

terial was carried out to paraffin blocks, on a sled mi-

crotome made sections with a thickness of 5 μm, fol-

lowed by staining with hematoxylin and eosin accord-

ing to conventional methods. Mason's trichrome

staining (for the identification of collagen fibers) and

Hart's (identification of elastic fibers) were also used.

The obtained histological sections were examined un-

der a Micros Austria MC300 light microscope and pho-

tographed with a 5.1 ToupCam 5.1M UHCCD C-

Mount Sony digital camera with a TouTTek Photonics

AMA075 ToupView v.3 adapter. Collection of material

for electron microscopic examination was performed

according to generally accepted rules, adhering to the

speed of excision and atraumatization when dividing

into pieces. It was fixed in 2% solution of osmium

tetraoxide. After fixation, the material was washed

from excess fixative with 0.1 M phosphate buffer, de-

hydrated in alcohols of increasing concentration, alco-

hol-acetone and absolute acetone, enclosed in epoxy

resins and polymerized according to conventional

methods. Ultrathin sections were contrasted with ura-

nyl acetate on 70 ° alcohol and Reynolds solution and

studied in an electron microscope PEM-100K under an

accelerating voltage of 75 kV. Electrograms were dig-

itized with an Epson Perfection V550 Photo scanner

with a resolution of 1200 dpi.

Results and discussion. Histological examination

of the femoral artery in conditions of obliterative ather-

osclerosis showed a loss of clear stratification of the

boundary between the inner and middle membranes. In-

timacy in most fields of view was deformed, impreg-

nated with atheromatous masses. Loci of desquamated

endothelium were often observed. The inner elastic

membrane was fragmented and fibrous. The middle

shell was thinned, stretched, its connective tissue

framework is fibrous; smooth myocytes are deformed

and atrophically altered. Pale pink islets were observed

when stained with hematoxylin and eosin, which were

poorly identified in the trichrome staining according to

Mason.

The adventitial membrane was hypertrophied, rep-

resented by a network of multidirectional collagen and

elastic fibers with numerous vessels of vessels with a

hypertrophied wall. Electron microscopic examination

of the femoral artery wall showed dystrophic changes.

Endotheliocytes were located on the fragmented base-

ment membrane. Numerous micropinocytic vesicles

and vacuolated membrane organelles were visualized

in their cytoplasm. The nuclear envelope was with mul-

tiple intussusception, under it - concentrated lumps of

heterochromatin. The subendothelial layer was clari-

fied. The expressed phenomena of desquamation of an

endothelium were noted. The inner elastic membrane

was homogenized, thickened and fragmented. The col-

lagen-elastic framework of the middle shell was de-

formed. Smooth myocytes had numerous various pro-

trusions. Contractile myofilaments were poorly fol-

lowed. Marked vacuolation of the cytoplasm was

noted, as a result of which it had a low electron density.

Endoplasmic reticulum sacs and Golgi vesicles were

visualized in the sarcoplasm. Mitochondria were

rounded, the matrix was enlightened, the ridges were

incomplete.

During the optical examination of the arteries of

the foot in the conditions of obliterative atherosclerosis,

stasis was observed in their lumen. The inner shell was

dystrophically altered - multiple loci of endothelial des-

quamation were noted. The inner elastic membrane did

not have a form of tortuosity, was fragmented into in-

dividual loci, stratified, and sometimes multiplied. The

media also underwent dystrophic changes: with Ma-

son's trichrome staining, smooth myocytes were diffi-

cult to differentiate, and enlightenment and weak eosin-

ophilia were noted with hematoxylin and eosin stain-

ing. The collagen-elastic framework was deformed and

stretched. The adventitial membrane was represented

by loose connective tissue and multiple vessels full of

blood and their wall was hypertrophied.

Ultrastructural study confirmed the optical results.

The phenomena of stasis were expressed. The nucleus

of the endothelial cell had various invaginations of the

nuclear envelope, the lumps of heterochromatin were

localized marginally. Multiple vacuoles were noted in

the cytoplasm, organelles were difficult to differentiate.

The basement membrane was optically illuminated, the

subendothelial layer was swollen, the inner elastic

membrane was unevenly tortuous and homogenized,

the collagen fibers of the middle shell were swollen,

their bundles were deformed. The nuclei of smooth my-

ocytes had numerous invaginations of the nuclear en-

velope. Myofilaments were difficult to follow in sarco-

plasm. The mitochondrial matrix was clarified, the

ridges deformed.

Optical examination of the femoral artery in dia-

betes showed marked changes in all wall membranes.

In most fields of view, the endothelium was desqua-

mated, the subendothelial layer is edematously altered,

with optical cavities. In all applied methods of histolog-


ical staining of the arterial wall, the inner elastic mem-

brane was not identified, diffusely scattered petrifica-

tion loci were found in the middle shell. The stromal

skeleton and smooth myocytes were swollen. The same

edematous-dystrophic changes were observed in the

adventitial membrane. Ultrastructural analysis of the

components of the femoral artery wall in diabetes con-

firmed the results of optical examination. Endothelial

cells were dystrophically altered, detached from the

fragmented basement membrane. There was a pro-

nounced subendothelial edema. Lipid-fibrous plaques

were detected. The inner elastic membrane was identi-

fied as individual loci or an unevenly tortuous strip in

which areas of thinning alternated with areas of thick-

ening. The elastic-collagen skeleton of the middle shell

was represented by swollen fibers that surrounded the

dystrophically altered smooth myocytes. Their nuclear

envelope was invaginated, and optically dense lumps of

heterochromatin were placed under it. Contractile my-

ofilaments are difficult to visualize, membrane orga-

nelles are vacuolated. Mitochondria had an enlightened

matrix and incomplete ridges.

In diabetes, the arteries of the foot also underwent

pathological changes. In all cases, the lumen was filled

with erythrocyte conglomerates. The intima was dys-

trophically altered, its pronounced layered detachment

was observed. The inner elastic membrane was without

its inherent form of tortuosity, stratified, fragmented

and desquamed. Islets of petrification, lymphocyte-

macrophage infiltration and visible vasa vasorum were

found in the middle shell. The outer elastic membrane,

which separated the medium from the swollen and fi-

brous adventitial membrane, was also thinned and

stretched.

Electron microscopic examination of the wall of

the arteries of the foot confirmed dystrophic-

desquamative changes of the intima and revealed fibro-

lipid plaques. The inner elastic membrane was

deformed and clarified. The collagen and elastic fibers

of the middle shell were randomly arranged and

deformed. Smooth myocytes were dystrophically

altered: marked vacuolation of organelles was noted,

contractile myofilaments were difficult to visualize.

Foci of petrification were detected both at the optical

level and ultrastructurally.

Conclusions.

1. Atherosclerosis is dominated by pathological

changes in the intima, with atheromatous masses and

individual areas of endothelial desquamation in the

femoral artery, and in the wall of the arteries of the foot

are already multiple loci of endothelial detachment and

fragmentation and multiplication of the internal em-

bryo. There is a deformation and stretching of the col-

lagen-elastic skeleton and atrophy of smooth myocytes

in the middle shell.

2. In diabetes mellitus in the wall of all studied ar-

teries dystrophic-desquamative changes of the intima,

lipid-fibrous plaques, islets of petrification in the me-

dia, which is more pronounced in the arteries of the

hindfoot and accompanied by lymphocyte-macrophage

infiltration, in adventitia.

3. The analysis of histological and ultrastructural

changes of the arteries of the lower extremities depend-

ing on the duration of occlusive disease are promising

in terms of further research

References:

1. Dybiak YM. Morphological changes of tissues

of lower extremities in critical ischemia. Blood circula-

tion and hemostasis. 2014; (1-2): 69-72

2. Sander SV. Investigation of vascular tonus

and the nature of local blood flow for evaluation sus-

tainability of the body and prospects of its preservation.

Scientific Bulletin of Uzhhorod University, series

"Medicine". 2014; 1 (49): 156-159.

3. Shponka IS, Tkachuk ОL, Hudz ОІ, Poslavska

ОV. Morphological and immunohistochemical features

of desobliterated femurs arteries and subcutaneous

veins of patients with obliterating atherosclerosis lower

extremities in the development of chronic critical ische-

mia. Pathology. Original research. 2013; №3 (29): 38-

43.

4. Boyko VV, Prasol VO, Hubina-Vakulyk HI,

Myasoyedov КV. Characteristics of morphological

changes artery wall after its desobliteration in patients

with chronic critical ischemia of the lower extremities.

"Heart and vessels". 2017; (1): 44-49.

5. Kryzina ОV. Trophic disorders of soft tissues

of the lower limbs with type 2 diabetes mellitus (Re-

view). Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery.

2018; 1 (61): 15-24.


ВАСИЛИЙ АНРЕП – ЗАБЫТЫЙ ПИОНЕР МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ (3 ЧАСТЬ)

Столяренко П. Ю.

к.м.н., доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии и стоматологии

Самарского государственного медицинского университета, г. Самара

VASILY ANREP - FORGOTTEN PIONEER OF LOCAL ANESTHESIA (3 PART)

Stolyarenko P.

PhD, associate professor of the Chair of maxillofacial surgery and dentistry Samara State Medical University, Samara, Russia

Аннотация: В этой статье рассматриваются предпосылки развития местной анестезии после испанского открытия

листа коки в Америке, описываются некоторые малоизвестные аспекты этого раннего периода употребле-ния листьев коки до изоляции кокаина. Это предшествовало изучению действия кокаина Василием Анре-пом и другими врачами. Начало статьи опубликовано в Österreichisches Multiscience Journal № 27/2020, vol. 1, c. 17-24, продолжение – в № 28/2020, vol. 1, c. 26-40. Продолжение следует.

Abstract: This article examines the background to the development of local anesthesia after the Spanish discovery of

Coca leaf in America, describing some little-known aspects of this early period of Coca leaf use before the isolation of cocaine. This preceded the study of the effects of cocaine by Vasily Anrep and other doctors. The beginning of the article is published in Österreichisches Multiscience Journal No 27/2020, vol. 1, p. 17-24, сontinuation – in No. 28/2020, vol. 1, p. 26-40. To be continued.

Ключевые слова: Листья коки, история, Перу, инки, кокаин, местная анестезия. Keywords: Coca leaves, history, Peru, Inca, cocaine, local anesthesia. Родоначальником местной анестезии является

кокаин. Более 30 лет он был «передовым оружием» в борьбе с болью, соперничая в хирургии и стома-тологии с общей анестезией.

История употребления коки насчитывает бо-лее пяти тысячелетий [1]. Само слово «кока» про-изошло из языка одного из боливийских племён.

Согласно древней легенде, одна из местных жен-щин вела разгульную жизнь, за что её убили, а тело разрезали пополам. Из тела вырос куст, который назвали «Мама Кока» [2]. – рис. 1.

Рис. 1. Разворот книги W.G. Mortimer «Перу. История коки, "божественного растения" инков; с ввод-

ным описанием инков и современных андских индейцев» (1901 г.)


Идея, давшая начало разработкам современ-

ной местной анестезии, была почерпнута в Южной

Америке. Там произрастает кустарниковое расте-

ние Erythroxylon Coca, из листьев которого был по-

лучен алкалоид кокаин. Род Erythroxylum включает

около 230 видов, распространенных по тропикам

[1], широко культивируемое в нагорьях Южной

Америки (Перу и Боливия) и в меньшей степени в

Мексике, Вест-Индии и Яве. Оно в высоту дости-

гает максимум семи или восьми футов (2,1 – 2,4

метров). Растение кока имеет горьковатый вкус и

чудесный аромат; оно с небольшими белыми цве-

точками и красными плодами, которые не обладают

такой чудодейственной силой, как листья (рис. 2).

В древности это растение было особо почитаемо.

Богов изображали с веточками коки в руках. Ин-

дейцы разводили коку большими плантациями, за-

тем бережно собирали листья и сушили. Процесс

употребления листьев коки состоял, да и сейчас со-

стоит из разжёвывания листьев, поглощения выде-

ляющихся при этом соков и глотании. Пока не со-

всем ясно, проводились ли эти процедуры в риту-

альных целях или для лечения различных

заболеваний, включая травму головы. В некоторых

источниках о культуре инков в высокогорных Ан-

дах имеются доказательства о проведении “опера-

ций” под "местной анестезией" с помощью разже-

ванных листьев коки: "хирург" с целью уменьше-

ния боли капал слюну, смешанную с соком листьев,

из своего рта на рану пациента [4, 5]. Однако этому

нет ни одного документального подтверждения,

кроме рассказов ранних путешественников.

Рис. 2. Еrythroxylon Coca. Иллюстрация из: Franz E. Köhler, Köhler`s Medizinal-Pflenzen, 1887 [3. Plate 82]

Операция трепанации черепа была известна

ещё в глубокой древности и подробно описана у

Гиппократа. Почти вся информация о трепанации

получена из человеческих останков, найденных в

местах захоронения. Интерес к примитивным тре-

панациям начался, когда Пол Брока (Paul Broca,

1824-1880) изучал в 1867 году перуанский трепани-

рованный череп, привезенный американским ар-

хеологом Эфраимом Джорджем Сквайром (Ephraim

George Squier, 1821-1888). Во время путешествий

он обнаружил череп, на котором заметил и описал

явные признаки лобного трепанации (рис. 3). По-

добные черепа были найдены в районе Куско

(Перу) и относились к доколумбовскому периоду.

В последующем эти черепа датировались 1400-

1530 годами. Большинство предложений о прими-

тивных трепанациях носят умозрительный харак-

тер [6, 7, 8].


Рис. 3. Череп, привезенный E.G. Squier из Перу [9. С. 457]

Предполагается, что у инков было слишком

сильное почитание их умерших, поэтому версия о

любом увечье ради получения амулетов не под-

твержается. Это доказывается тем фактом, что та-

кие фрагменты не были найдены. Доктор Муньис

(Muniz Manuel Antonio, 1861-1897), бывший глав-

ный хирург армии Перу, за несколько лет поиско-

вой работы создал обширную коллекцию черепов

из могил инков, умерших в окрестностях Лимы.

Среди тысячи обнаруженных останков было девять

черепов с примитивными трепанациями в подрост-

ковом возрасте, некоторые из них свидетельствуют

о нескольких различных типах операций на разных

участках черепа в разные периоды времени. Соот-

ношение трепанированных черепов ко всем

найденным черепам свидетельствует о том, что ча-

стота проведения этой операции была выше, чем в

современном военном госпитале [7] – рис. 4.

Рис. 4. Череп перуанца cо следами примитивной трепанации (из коллекции М.А. Muñiz) [6. C. 87]


Листья коки

Листья коки получают из кустарника рода

Erythroxylum, члена семейства Erythroxylaceae,

названного так Патрисио Брауном (Patricio Browne)

из-за красноватого цвета кустарника основного

вида [10]. Из различных видов этого рода

Erythroxylum coca содержит в своих листьях самую

высокую концентрацию алкалоида, известного как

кокаин, – до 0,7-1,8% от массы [11, 12]. Многие

виды этого рода были выращены в Никарагуа, Ве-

несуэле, Боливии и Перу с доколумбовых времен

[8, 10].

Со времен завоевания и колонизации Америки

"Божественный лист инков" вызывал полное недо-

верие. К каким последствиям это вызвало, почему

индейцы жевали листья коки с утра до вечера?

Самое раннее выращивание и использование

листьев коки в Боливии и Андском регионе датиру-

ется 700 годом до нашей эры [10], хотя недавние от-

крытия в Эквадоре указывают на то, что человек ис-

пользовал их более 5000 лет назад. Альфред Бюлер

(Alfred Bühler, 1900-1981) выдвинул гипотезу, что

Архуако, племя из района реки Негро, были пер-

выми, кто открыл свойства наркотика и распростра-

нил эти знания среди других соседних народов [13].

Кроме того, согласно Бюлеру, первое письменное

упоминание о листьях коки принадлежит испан-

скому доминиканскому монаху Томасу Ортису

(Tomas Ortíz, 1470-1538) в 1499 году, которое также

цитируется другими авторами [14, 15]. Однако это

неверно. Обзор документов о монахе Томасе Ор-

тисе [16] показывает, что он был рукоположен в

Сан-Эстебанском монастыре в Саламанке, Испа-

ния, в 1511 году, и только позже отправился в Аме-

рику, где в конечном итоге стал епископом Санта-

Марты (Колумбия) [16-18].

Для некоторых авторов флорентийский Аме-

риго Веспуччи был первым европейцем, докумен-

тировавшим использование человеком листа коки

[12, 16]. В своем рассказе о путешествии в Америку

во время второй экспедиции Алонсо де Охеда и Ху-

ана де ла Коса (Alonso de Ojeda and Juan de la Cosa)

в 1499-1500 годах [19] он сообщал, что аборигены

острова Маргарита жевали определенные травы,

содержащие белый порошок (рис. 5). Он включил

это замечание в письмо, написанное в Лиссабоне,

Португалия, в 1504 году, направленное главному

магистрату (Гонфалоньеро Перпетуо) Флорентий-

ской Республики Пьеро Содерини (Piero Soderini) и

опубликованное во Флоренции в 1505 или в 1506

году [16, 19].

Рис. 5. Карта Нового Света 1570 года

Тем не менее, документы Веспуччи частично

или в значительной степени сомнительны и от-

крыты для сомнений и расследований [16, 20], и,

поскольку в его книге нет никаких ссылок на типо-

графию, год или место, все эти факты немногим

лучше, чем обоснованные предположения [16, 19]

и многие историки считают, что они не вполне до-

стоверны.

Среди испанских летописцев XVI века появле-

ние коки связано с завоеванием Франсиско Пи-

сарро (Francisco Pizarro, 1475-1541) Империи инков

или Тавантинсуйо (Tawantinsuyo) в 1532 году. Ин-

тересно отметить, что ранние летописцы не упоми-

нают о растении. Так, в документе, известном как

"анонимо", датированном «Севилья, 1534 год» (ве-

роятно, написанном Кристобалом Меной, одним из

капитанов Писарро) [21], или в летописи Фран-

циско де Ксереса (1497-1565) [22], секретаря Фран-

циско Писарро во время завоевания, не содержится

никаких упоминаний о коке. Ни в одном из двух из-

даний "Истории Генерал-де-лас-Индиас" (1535 г.,

Севилья [23], или Саламанка [24], 1547 г., Гонсало


Фернандес де Овьедо и Вальдес (Gonzalo Fernández

de Oviedo y Valdés, 1478-1557), официальный лето-

писец завоевания, ни в одном из этих изданий не

упоминает о листьях коки. Тем не менее Фернандес

де Овьедо продолжал переделывать свои хроники

вплоть до момента своей смерти, и гораздо более

поздние публикации его полных трудов действи-

тельно содержат упоминания о листе коки [25].

Тем не менее, испанцы, видимо, уже знали об

этом растении и его использовании, потому что оно

точно описано в более поздних хрониках. Напри-

мер, в отчете, датированном 1571 годом и написан-

ном Педро Писарро (Pedro Pizarro, 1515-1571), сыг-

равшем ведущую роль в захвате Атауальпы (по-

следнего короля инков), описывается потребление

коки знатью Империи инков. Кроме того, в заклю-

чительных строках своей хроники 1571 года Диего

Трухильо (Diego de Trujillo y Páez, 1505-1574), один

из воинов Писарро, упоминает о запасах коки, хра-

нящихся в столице страны Куско [27].

Причина запоздалого упоминания о листе коки

и её потреблении может быть в том, что в те вре-

мена использование коки было ограничено правя-

щим классом Империи инков и определенными ре-

лигиозными обрядами, но не распространялось на

население в целом. Дошедшие до наших дней за-

писи, сделанные Франсиско де Толедо (Francisco de

Toledo, 1514-1584), вице-королем Перу в его до-

кладе “Патронат индейцев” в 1571 году [28] Педро

Писарро, как уже упоминалось выше, и Франсиско

Фалькон, прокурор, работающий в Лиме в 1582

году, подтверждают это предположение [26, 29].

Современные авторы смогли подтвердить, что по-

сле падения Империи инков в 1532 году потребле-

ние коки распространилось на всё население [10,

14], поскольку вся социальная система претерпела

радикальные изменения, особенно после 1540 года

[10].

Первое достоверное свидетельство об упо-

треблении листьев коки (если не принимать во вни-

мание версию Америго Веспуччи) – это рукописное

письмо епископа Куско (Cuzco), бывшего домини-

канского монаха Винсента де Вальверде (Vicente de

Valverde, 1454-1512), императору Карлу V в 1539

году [30]. Это письмо имеет важное значение, по-

скольку монах Винсент де Вальверде сопровождал

Франсиско Писарро на протяжении всего завоева-

ния Перу и присутствовал на всех соответствую-

щих событиях (рис. 6, 7). Приводим фрагмент этого

письма: « … кока, которая является листом не-

большого дерева, похожего на Сумах, найденный в

нашей собственной Кастилии, – это то, без чего

индейцы никогда не обходятся во рту, как они го-

ворят, поддерживает их и дает им освежение,

так что даже под солнцем они не чувствуют

жары, и она в этих краях стоит на вес золота, со-

ставляя большую часть десятины» (десятой части

дохода – примечание автора).

Рис. 6. Amerigo Vespucci (1454-1512) – флорентийский путешественник, в честь которого была названа

Америка


Рис. 7. Vicente de Valverde (епископом Куско) – первый резидентский епископ в Южной Америке. Detalle

de La Victoria de Cajamarca (копия картины монастыря Санто-Доминго, Куско)

Вторая достоверная ссылка – это другая руко-

пись, также письмо Председателя Собрания Перу,

члена духовенства и литератора Педро де ла Гаска

(Pedro de la Gasca, 1485-1567), адресованное Совету

индейцев в 1549 году, в котором он описал меры,

принятые Франсиско Писарро, для распределения

запасов коки [31]. Третья ссылка, и первая, которая

была опубликована, принадлежит испанскому свя-

щеннику, воину, хронисту и путешественнику Пе-

дро Сьеса де Леон (Pedro Cieza de León, 1520-1554).

Педро Сьеса путешествовал по Америке между с

1530 по 1550 годы и жил в Перу с 1548 по 1550 год

[32]. Он был одним из первых хронистов, написав-

ших о завоевании континента Южная Америка. Он

лично пересёк несколько раз территорию, занятую

сейчас государствами Колумбия, Эквадор, Перу,

Боливия и Чили, то есть свыше 7000 км. Собранные

им материалы отличаются широким тематическим

охватом, достоверностью и фактически представ-

ляют первую энциклопедию по истории, геогра-

фии, ботанике и зоологии Южной Америки. Также

благодаря Пердо Сьера в Европе узнали о карто-

феле. Книга Педро Сьеса «Хроника Перу» напеча-

тана в Севилье в доме Мартина де Монтесдока 15

марта 1553 года (рис. 8). В главе XCVI под назва-

нием «Как во всех Индиях, их местные жители

обычно носят во рту траву или корни, и об ценности

травы, называемой Кока, растущей во многих ча-

стях королевства» автор сообщает о жевании ли-

стьев коки с меловым порошком для утоления го-

лода и увеличения силы и выносливости [33].


Рис. 8. Обложка Первой части Хроники Перу

Существовало несколько способов использо-

вания коки у инков: в качестве торгового эквива-

лента, в ритуальных церемониях (распыление, сжи-

гание и т. п.), в медицинских целях, для жевания и,

вероятно, в составе напитков. Первые два способа

были основными. Соответственно, главными по-

требителями коки были правитель сапай-инка и его

окружение, а также жрецы, знать. Жевание листьев

коки, как уже сообщалось выше, было недоступно

для простолюдинов, а распространено только среди

жрецов, знати и в ряде государственных структур:

инки не использовали верховых животных, и все

срочные сообщения доставлялись гонцами, кото-

рые для преодоления усталости и повышения вы-

носливости брали с собой сушеные листья коки; во-

инам перед длинными походами выдавались пор-

ции листьев коки, что ускоряло передвижение и

позволяло преодолевать значительные расстояния

[34, 35].

Только пришедшие в Перу испанцы-энкомен-

деро (попечители, покровители) начали давать коку

индейцам, работавшим на плантациях и в рудниках,

иногда целиком оплачивая ею рабский труд мест-

ных жителей, и сгонять индейцев в места произрас-

тания коки для её сбора и заготовки [36], то есть

именно с испанским завоеванием, развернувшимся

в 1524 году, и началось массовое употребление

коки среди местного населения [34].

Католическая церковь пыталась запретить ин-

дейцам употребление коки. Вторым Лимским Со-

бором 1567 года жевание коки было признано язы-

ческим обрядом. Однако эти запреты натолкнулись

на протесты местного населения, да и самих испан-

ских поселенцев, поскольку кока являлась одним из

важнейших источников дохода вице-королевства

Перу, учреждённого в 1542 году, и, соответственно,

Испанской империи. Начиная с 1575 года евро-

пейцы полностью взяли торговлю листьями коки

под свой контроль. 82 % европейцев в Перу оказа-

лись так или иначе заняты в этой сфере [37].

Все рассказы испанских летописцев XVI века

об употреблении коки сходятся в том, что её сме-

шивали с белым порошком из ракушечной золы

или мела, скатывали в маленькие шарики, которые

хранили, а затем жевали, чтобы облегчить голод,

жажду и укрепить силы. Они также знали об эйфо-

рическом действии препарата. В настоящее время

мы знаем, что белый порошок, карбонат кальция,

усиливает субъективный эффект коки [38] и погло-

щение алкалоида [10]. Более того, хотя в современ-

ной практике в промышленно развитых странах ко-

каин вдыхается, Ван Дайк показал, что при перо-

ральном приеме он попадает в кровоток и влияет на

нервную систему [38].

Первым упоминанием об обезболивающем

действии коки мы обязаны испанскому иезуиту

Бернабе Кобо (Bernabé Cobo, 1582-1657) [39], кото-

рый в своей рукописной работе 1653 года "Новый


мир" упоминает о том, что зубную боль можно об-

легчить жеванием листьев коки [40].

«И вот однажды случилось со мной такое,

что я пошел к цирюльнику, чтобы вырвать зуб, ко-

торый болел и не позволял жевать, и цирюльник

сказал мне, что ему будет жаль его вырывать, по-

тому что он был крепким и жизнеспособным; а

один мой друг-монах, случайно оказавшийся там и

услышавший наш разговор, посоветовал мне не-

сколько дней жевать коку. Так я и сделал, вскоре

обнаружив, что моя зубная боль прошла».

Известный прокурор и советник архиепископа

Франсиско Фалькон (Francisco Falcon, (1521–1587)

впервые обратил внимание на опасность коки в

1582 г. на основании смертности среди местных

жителей (хотя это было в основном в результате бо-

лезней, приобретенных во время её выращивания)

и трудности избавления от “обычая” её использова-

ния. Слово "обычай" в употреблении XVI века ука-

зывает на зависимость. Фалькон также рекомендо-

вал меры по ограничению её употребления [29].

Тем не менее лишь в XIX веке прозвучал тревож-

ный голос о негативных последствиях злоупотреб-

ления кокой.

В XVI веке коку завезли в Европу и начали ис-

пользовать в медицинских целях, в частности для

лечения переломов и гноящихся ран [41]. Первые

научные сведения были опубликованы в Европе се-

вильским врачом Николасом Монардесом (Nicolas

Bautista Monardes Alfaro, 1493-1588) в 1565 году,

предположительно из материала, привезённого

Сьеса де Леоном [42]. Перевод на латынь сделан

Карлом Клузиусом, ботаником и директором Импе-

раторского ботанического сада в Вене, – и эта его

работа является наиболее цитируемой по вопросам

коки [7]. Монард, возможно, самый известный ис-

панский врач своего времени, практиковал в Севи-

лье. В 1574 году он опубликовал сборник трудов,

ранее напечатанных в 1565, 1569 и 1571 годах, к ко-

торому он добавил третью часть, содержащую его

первое упоминание о коке, с описанием её форм,

использования и эффектов. Другим великим испан-

ским врачом того периода был придворный врач

императора Филиппа II Франсиско Эрнандес

(Francisco Hernández, 1517-1587). Он путешество-

вал по Мексике в 1570-1577 годах, чтобы собрать

материал о флоре и фауне. Вернувшись в Испанию,

Эрнандес продолжал работу над собранными мате-

риалами, провел упорядочение и каталогизацию

своих открытий. К сожалению, огромный объем ра-

бот Эрнандеса не был опубликован при его жизни,

и только фрагменты появились в последующие

годы. Так, первый текст, содержащий ссылку на

лист коки, был опубликован в 1615 году, после того

как он был отредактирован доминиканцем Фран-

сиско Хименесом (Francisco Ximenez) [43]. В пол-

ном собрании сочинений Эрнандеса, опубликован-

ном намного позже (в середине ХХ века), описано

использование и потребление листа коки индей-

цами [44].

В последующие века большинство авторов

подчеркивали стимулирующее воздействие коки,

но почти не обращали внимания на её опасности.

Они были в основном почитателями этого расте-

ния. Так, Хосе Иполито Унануэ (рис. 9) [45], реко-

мендовал использовать листья коки в 1794 году

[46]. В 1821 году он делал доклад в Нью-Йорке о

свойствах коки [47]. Австрийский врач Зигмунд

Фрейд (1856-1939) в 1884 году рекомендовал упо-

треблять кокаин [48].

Рис. 9. José Hipólito Unanue y Pavón (1755–1833),перуанский врач, натуралист и политик


Швейцарский естествоиспытатель Якоб фон

Чуди (рис. 11) много лет провел в Перу и других

местах Южной Америки (с 1838 по 1859 годы). Он

предупреждал о пагубном влиянии привычки ин-

дейцев жевать коку: «...и они (индейцы) стано-

вятся стариками в пору, когда человек достигает

своего возмужания». Были и другие аналогичные

высказывания, основанные на наблюдениях за

местным населением.

Рис. 11. Johann Jakob von Tschudi (1818-1889), швейцарский натуралист, исследователь и дипломат

Немецкий врач Эдуард Фридрих Пёппиг (рис.

10) в 1836 г. сделал точное описание пристрастия к

листьям коки после путешествия на Амазонку в

1827-1832 годах, подчеркнул ухудшение пищеваре-

ния, мигрень, слабость, потерю веса и изменения

личности, вызванные ей, а также низкое обществен-

ное мнение о потреблении коки и её потребителях,

к которым хуже относились в Европе, чем к алкого-

ликам; что употребляющие коку не могли отка-

заться от своего пристрастия [49]. Он писал, что

длительное употребление листьев коки разруши-

тельно действует на физическое и духовное здоро-

вье перуанцев.

Рис. 10. Eduard Friedrich Pöppig (1798-1868), немецкий зоолог и ботаник XIX века. Источник:

https://www.liveinternet.ru/users/kakula/post418103759/

https://www.liveinternet.ru/users/kakula/post418103759/


По-видимому, первый серьезный опыт провел

врач и писатель Паоло Мантегацца (рис. 12) в экс-

перименте на себе. С 1854 по 1858 год он проживал

в Южной Америке. После того, как Мантегацца

стал свидетелем использования коки, «волшебного

растения инков», коренными жителями, он смог

проверить её воздействие на себе. По результатам

своих наблюдений он написал монографию под

названием «О гигиенических и лечебных достоин-

ствах коки и о нервной пище в целом», опублико-

ванную в марте 1859 года [50]. Она состояла из трех

частей. В первой части была представлена общая

классификация «нервной пищи»», во второй опи-

сывались характеристики коки, в третьей – резуль-

таты экспериментальных и клинических наблюде-

ний за кокой. Первая часть, безусловно, наименее

интересна, потому что классификация веществ по

преобладающему воздействию на нервную систему

поверхностна, иногда откровенно сомнительна,

если не полностью неправильна, и сводится к длин-

ному списку названий. Во второй части книги Ман-

тегацца кратко упоминает существующую научную

литературу, а затем предоставляет серию ботаниче-

ских, этнографических, экономических и историче-

ских сведений о коке. В ней он описал ощущения,

которые наступали при жевании листьев и при пи-

тье приготовленного из них отвара, и мощное сти-

мулирующее действие коки на сознание. Манте-

гацца подтвердил резко выраженное состояние

жизнедеятельности, которое сменялось чувством

удовольствия и покоя. Вначале ему хотелось совер-

шать какие-либо физические действия, и он стал

прыгать на свой письменный стол с ловкостью, ко-

торая его самого удивляла, так как сознание сохра-

нялось совершенно ясным. Однако, когда он устал,

настроение было спокойное, и, когда уснул, снови-

дения быстро сменялись и были необычно фанта-

стичные. В экспериментах на себе Мантегацца при-

нимал от двух до 18 доз (dramme) в день. Его ощу-

щения выражены следующими словами:

"... Я насмехался над бедными смертными, об-

реченными жить в этой долине слез, в то время

как я, несенный на крыльях из двух листьев коки, ле-

тел через пространства 77 438 миров, каждое из

которых было великолепнее предыдущего ... Через

час я был достаточно спокоен, чтобы писать эти

слова твердой рукой. Бог несправедлив, потому

что Он сделал человека неспособным жить вечно.

Я предпочитаю 10 лет жизни с кокой, чем один из

100000 [...] (и здесь следовала строка нулей) веков

без коки". [50: с. 50; 59: с. 169].

Рис. 12. Paolo Mantegazza (1831-1910), итальянский врач и гигиенист, физиолог и антрополог, политик и

писатель

Описав ощущения, которые наступали при же-

вании листьев, автор, среди прочего предположил,

что растение может использоваться в «борьбе про-

тив налета на языке и скопления газов, а также для

отбеливания зубов» [47]. В свете современных ме-

дицинских и фармакологических знаний наблюде-

ния, которые были опубликованы в знаменитой мо-

нографии П. Мантегацца по изучению действия

коки, представляют собой первое научное исследо-

вание, когда-либо проводившиеся в Южной Аме-

рике по этому вопросу [59]. В целом можно отме-

тить, что в его описаниях правильно отражено дей-

ствие коки на сердечный ритм и желудочно-кишеч-

ный тракт. Мантегацца также являлся убеждённым

сторонником афродизиактивного (усиливающего

половое влечение) действия препарата, описал эй-

форическое действие коки [59].

В 1863 году под впечатлением от публикации

П. Мантегацца химик


Рис. 13. Angelo Mariani (1838-1914), французский химик.Фото Atelier Nadar, 1900

Анжело Мариани начал производство вина (рис. 13, 14), получившего название «вина Мариани»

(Mariani Wine), – своего рода настойки на листьях коки, в которой алкоголь служил растворителем, спо-

собствуя выделению кокаина из листьев (в среднем 6 мг на унцию) [51].

Рис. 14. Вино Мариани


Свойства коки долго были настолько неясны,

что еще в 1883 г. в Германии было предложено да-

вать препарат солдатам на маневрах, чтобы они

меньше уставали.

В 1876 году листья коки сделались своего рода

спортивным допингом: вплоть до 1885 года британ-

ские мастера спортивной ходьбы на ходу жевали

листья, добиваясь таким образом улучшения ре-

зультатов [41].

Фридрих Гедке, Карл Шерцер, Альберт Ни-

ман

Изолировать активное начало листа коки было

непростой задачей. Алкалоид коки впервые был

выделен в 1855 году немецким химиком Фридри-

хом Гедке (Gaedcke Friedrich, 1828-1890), который

назвал полученный алкалоид C32H20NO8 эритрокси-

лином (Erythroxylin) и опубликовал описание в

журнале Archiv der Pharmazie [52].

В 1858 г. австрийское правительство послало

фрегат Novara в кругосветную экспедицию с целью

изучения возможности торговли. Организатором

путешествия был минеролог и зоолог из Вены В.

Хайдингер (W. Haidinger). Руководил экспедицией

торговый эксперт доктор Карл фон Шерцер (рис.

15, 16).

Рис. 15. Dr. Кarl von Scherzer (1821-1903), австрийский исследователь и дипломат. Литография

Адольфа Даутаге (Adolf Dauthage), 1857

Профессор Вёлер сделал заказ доктору Карлу

фон Шерцеру доставить ему самую свежую коку,

доступную для специального химического анализа.

В сентябре 1859 года К. Шерцер вернулся из Лимы,

привезя большую партию (полтонны, 30 фунтов)

листьев кокового кустарника [53]. Часть этих ли-

стьев он отправил на исследование Фридриху

Вильгельму Вёлеру (Friedrich Wilhelm Woehler,

1800 – 1882, рис. 17) в университет Гёттингена. Из-

за занятости проф. Вёлер поручил провести анализ

листьев коки и выделить их действующее начало в

своей лаборатории молодому учёному Альберту

Ниману (Albert Niemann, 1834 – 1861), искавшему

тему для диссертации. К сожалению, портрет А.

Нимана не сохранился, а по ошибке многими авто-

рами публикуется эта иллюстрация (рис. 18). Над

разгадкой секрета листьев коки он работал с 1859

по 1860 год.


Рис. 16. SMS Новара (Корабль Его Величества Новара на немецком языке: Seiner Majestät Schiff Novara)

был парусным фрегатом Австро-Венгерского военно-морского флота. Он имел три мачты и шесть па-

луб, был оснащен 42 пушками и водоизмещением около 2107 тонн

Рис. 17. Friedrich Wöhler (1800-1882), немецкий химик.Литография Rudolf Hoffmann, 1856 по фотогра-

фии Petri (Гёттинген) из "Галереи выдающихся естествоиспытателей", опубликованной в Вене.)


Рис. 18. Репродукция изображения 50-летнего Альберта Нимана, одноименного немецкого оперного

певца, ошибочно представленная W.G. Mortimer (1901) в книге "История Коки" вместо 26-летнего хи-

мика [7. С. 296]

Альберт Ниман, усовершенствовав процесс

очистки, выделил в чистом виде из листьев коки

особый компонент – алкалоид C32H20NO8, и дал ему

название "кока-ин" – вещество внутри растения

кока (по-немецки: "cocain"). Алкалоид кокаин,

впервые синтезированный Альбертом Ниманом в

1859 году, стал исходным материалом для нового

класса лекарств. А. Ниман отмечал специфическое

онемение языка после контакта с кокаином. Об

этом наблюдении он сообщил в своей диссертации

"О новом органическом основании, содержащемся

в листьях коки" [54]. В 1860 году Альберт Ниман

получил докторскую степень по химии (рис. 19).

Вскоре он умер, так и не завершив перспективную

научную работу. Причину таинственной смерти и

историю жизни этого ученого удалось установить

немецкому исследователю Томасу Ридлу [55] (Riedl

Th., 1989).


Рис. 19. Титульный лист докторской диссертации Альберта Нимана [54]

Альберт Ниман родился 20 мая 1834 г. в

Goslar/Harz. Этот город расположен в центральной

Германии на 50 км северо-восточнее Гёттингена.

Отец Нимана был директором местной школы (рис.

20). В семье было четыре брата и одна сестра.

Младший сын Альберт посещал школу грамматики

в Госларе, в 1849 г. стал учеником аптекаря в Гёт-

тингене. Здание этой аптеки сохранилось в центре

старой части города. Летом 1852 г. в возрасте 18 лет

он поступил в университет Гёттингена на отделе-

ние технологии лекарственных форм философ-

ского факультета. Ниману читал лекции профессор

Фридрих Вёлер. В 1853 году Ниман продолжил ка-

рьеру ассистентом Вёлера.

Рис. 20. Дом, в котором располагалась начальная школа и проживала семья Альберта Нимана [57](Фо-

тография Th. Riedl, воспроизведена из материалов 4-го Международного симпозиума по истории ане-

стезиологии)


Несмотря на очень короткую продолжитель-

ность жизни, Ниман смог внести важный вклад в

развитие химии и фармации. В 1859 году он синте-

зировал из этилена и дисульфида дихлорида ди-

хлордиэтилсульфид, который использовался во

время Первой мировой войны под названием «Гор-

чичный газ». Отравляющее вещество иприт – тяжё-

лая маслянистая жидкость, в чистом виде иприт

бесцветен и имеет резкий запах, напоминающий за-

пах хрена или горчицы. Впервые это вещество было

применено 13 июля 1917 г. германскими войсками

против англо-французских войск, вблизи г. Ипр

(Бельгия). Более точное название этого вещества –

сернистый иприт. Во время военных действий было

применено 9 млн ипритных снарядов. Пострадало

при этом более 400 тыс. человек [56]. Альберт Ни-

ман, вдыхая иприт во время своих экспериментов,

по-видимому, отравился. Токсический эффект гор-

чичного газа тогда не был известен и поэтому при

получении и исследовании его никаких предосто-

рожностей не проводилось. Будучи уже поражён-

ным, он успешно провёл исследование листьев

коки и в 1860 году выделил алкалоид кокаин. Аль-

берт Ниман умер дома в Госларе от токсической

пневмонии в возрасте 26 лет (рис. 21). Он стал

жертвой своего научного исследования и, вероятно,

его смерть – первый фатальный случай отравления

человека ипритом [57].

Рис. 21. Мемориальная доска в Госларе на доме, в котором родился и умер Альберт Ниман, первооткры-

ватель кокаина

Исследования Ниманна в той же лаборатории продолжил Вильгельм Лоссен (рис. 22) [58]. Он уточнил

молекулярную формулу кокаина – C17H21NO4.

Рис. 22. Wilhelm Clemens Lossen (1838-1906), немецкий химик


Терапевтическая ценность кокаина стала очевидной после начала его

производства с 1862 г. компанией E. Merck и проведения экспериментальных и клинических иссле-

дований.

Хронология наиболее важных описаний действия листьев коки представлена в таблице 1.

Табл. 1.

Самые ранние описания листа коки и её обезболивающих и побочных эффектов [33 с дополнени-

ями]

Самые ранние записи о листе коки

Дата Автор Комментарий

1505? Америго Веспуччи (Amerigo

Vespucci) Напечатано, но вызывает сомнения в подлинности [19]

1539 Фрай Висенте де Вальверде

(Fray Vicente de Valverde) В письме [30]

1549 Педро де ла Гаска (Pedro de

la Gasca) В письме [31]

1553 Педро Сьеса де Леон (Pedro

Cieza de León)

Испанский священник, солдат, хронист, географ. Описал в

книге «Хроника Перу». Это первая ссылка в печатном виде [32]

Первое описание анестезирующего эффекта

1653 Бернабе Кобо (Bernabé

Cobo)

Испанский историк-натуралист, иезуитский миссионер и писа-

тель. Рукопись [40]

Первые ссылки на вредные последствия потребления

1582 Francisco Falcon (Франциско

Фалькон)

Прокурор и советник архиепископа Лимы.

Рукопись [29]

1794 Иполито Унануэ (Hipólito

Unanue)

Перуанский врач, натуралист и политик. Опубликовано: «Науч-

ные и литературные произведения доктора Иполито Унануэ».

Барселона [45]

1836 Эдуард Фридрих Пёппиг

(Eduard Friedrich Poeppig)

Немецкий зоолог и ботаник. Опубликовано: «Путешествия по

Чили, Перу и реке Амазонке в 1827-1832 гг.» [49]

1846

Якоб фон Чуди (Johann Jakob

von Tschudi)

Швейцарский натуралист, исследователь и дипломат.

Опубликовано: «Перу. Путевые зарисовки 1838-1842 гг.» [60]

Индейцы горных районов Перу и Боливии еще

и сегодня жуют листья коки, которые избавляют их

от печали, усталости и голода [53].

Таким образом, мы изложили предпосылки к

открытию и применению кокаина. В следующей ча-

сти мы расскажем об изучении кокаина Карлом

Коллером, Зигмундом Фрейдом, Уильямом Холсте-

дом и другими врачами, о заблуждениях и опасно-

стях, связанных с применением этого наркотика.

(Продолжение следует)

Список литературы:

1. Kaye A.D., Weinkauf J.L. The cocaine-ad-

dicted patient // Perioperative Addiction: Clinical Man-

agement of the Addicted Patient. – New York :

Springer New York, 2012. – 290 p. – ISBN 978-1-

4614-0169-8. – DOI: 10.1007/978-1-4614-0170-4.

2. Karch, S.B. A Brief History of Cocaine. – 2nd

Edition. – CRC Press, Taylor & Francis, 2005. – 224 p.

3. Köhler, F.E. Köhler's Medizinal-Pflanzen in

naturgetreuen Abbildungen mit kurz erläuterndem

Texte. Atlas. Bd. 1 mit 84 Farbtafeln und erläuternden

Texten. – Leipzig: Gera-Untermhaus, 1887. – 478 S. –

Text : direct. – URL: https://www.biodiversity-

library.org/item/10836#page/3/mode/1up (дата обра-

щения 24.06.2020). [In German].

4. Lipp M.D.W. Die Lokalanästhesie in der

Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde. – Berlin :

Quintessenz, 1992. – 174 S. [In German].

5. Lindqvist K., Sundling S. Xylocaine - a dis-

covery - a drama - an industry. – Stockholm : Astra,

1993. – 190 p.

6. Muniz M.A., McGee W.J. Primitive Trephin-

ing in Peru. Extract from the sixteenth annual report of

the Bureau of American Ethnology. – Washington :

Government Printing Office, 1897. – 72p.

7. Mortimer, W.G. History of Coca. The Divine

Plant of the Incas. Complete and unabridged. – New

York : Vail and Company, 1901. – 576 p.

8. González-Darder, J.M. Trepanation, Trephin-

ing and Craniotomy: History and Stories. – Springer

Nature Switzerland AG, 2019. – 436 p. – Text : direct.

– URL: https://doi.org/10.1007/978-3-030-22212-3_1.

(дата обращения 20.06.2020).

9. Squier, E.G. Peru. Incidents of travel and ex-

ploration in the land of Incas. New York: Harper &

Brothers, 1877. – 598 р. – Text : direct. – URL:

https://archive.org/details/peruinciden-

tsoft00squi/page/598/mode/2up (дата обращения

21.06.2020).

10. Loza-Balsa, G. Monografia sobre la coca. La

Paz, Bolivia, Edita Sociedad Geográfica de la Paz,

1992, pp ix:x, xiv, xv, 3. [In Spanish].

11. Cadwell J., Sever P.J. The biochemical phar-

macology of abused drugs:

anfetamines, cocaine, and LSD // Clin. Pharm.

Ther. 1974. – Vol. 16. – P. 625–38.

12. Van Dyke C., Byck R. Cocaine // Sci. Am.

1982. – Vol. 246. P. 128–41.

https://www.biodiversitylibrary.org/item/10836#page/3/mode/1up

https://www.biodiversitylibrary.org/item/10836#page/3/mode/1up

https://doi.org/10.1007/978-3-030-22212-3_1

https://archive.org/details/peruincidentsoft00squi/page/598/mode/2up

https://archive.org/details/peruincidentsoft00squi/page/598/mode/2up


13. Bühler, A. Die Koka bei den Indianern süd-

amerikas // Ciba Z. – 1944. Bd. 8. – S. 3338-51. [In

German].

14. Gutierrez-Noriega C., Zapata V. Estudios

sobre la coca y la cocaína en el Perú. Lima, Perú,

Ediciones de la Dirección de Educación Artística y

Extensión Cultural del Ministerio de Educación

Pública, 1947, pp 21. [In Spanish].

15. Killian, H. Die Geschichte von die

Lokalanästhesie. Edited by Killian H. Lokalanästhesie

und Lokalanästhetika, 2nd edition. Stuttgart, George

Thieme Verlag, 1973, pp 5-12. [In German].

16. Guerra, F. The Pre-Columbian Mind. (Lon-

don and New York : Seminar Press, 1971). Pp. viii +

335. Figs. 40.

17. Beristain, J.M. Catálogo y noticias de los

literatos, que o nacidos, o educados, o florecientes en la

America septentrional Espanola, han dado a luz algún

escrito o lo han dejado preparado para la prensa.

Mexico. Biblioteca Hispano Americana Septentrional.

Oficina de Don Alejandro Valdés, 1819, Vol II, pp 368-

9. [In Spanish].

18. Hurtado, P. Indianos cacerenos. Notas

biográficas de los hijos de la Alta Extremadura que

sirvieron en América durante el primer siglo de su

conquista. Barcelona, Tipografía Luis Tasso, 1892, pp

38-9. [In Spanish].

19. Vespucci, A. Lettera di Amerigo Vespucci

delle isole nuovamente trovate in quattro suoi viaggi.

237 Firenze. Gian Stefano, 1505, L 21 253. Modern

edition: Americo Vespucci. Cartas de viaje.

Introducción y notas de Luciano Formisano. Madrid.

Alianza Editorial SA, 1986, pp 11:13, 48, рр 102-137.

[In Spanish].

20. Sierra, V.D. Epistolario de Americo Vespucci

y sus supuestos descubrimientos. Santa Fe. Universidad

Nacional del Litoral–Ministerio de Educación de la

Nación. Publicación de Extensión Universitaria n°79,

1954. [In Spanish].

21. Anonymous (Cristobal de Mena). La

conquista del Peru llamada Nueva Castilla. Sevilla.

Impresa en Casa de Bartolome Perez, 1534. (Facsimile

edition with annotations by Joseph H. Sinclair. New

York Public Library Ed. New York, 1929). Modern

edition: Raul Porras Barrenechea. Las relaciones prim-

itivas de la conquista del Perú. Paris. Imprimeries les

Presses Modernes, 1937, pp 45-56, 79–101. [In Span-

ish].

22. Xerez F. de. Verdadera relacion de la

conquista del Peru. Sevilla. Impreso en casa de

Bartolome Perez, 1534. (Facsimile edition by Marcelo

Grota. Francisco de Jerez, la conquista del Perú. Ma-

drid. El Crotalon. Crónicas del Espejo, serie folio I.

Pedro M. Cátedra and Victor Infantes, eds., 1983). [In

Spanish].

23. Fernandez de Oviedo G. La historia general

de las Indias. Sevilla, Impreso por Juan de Cromberger,

1535. [In Spanish].

24. Fernandez de Oviedo G: Cronica de las

Indias. Historia general de las Indias agora nuevamente

impresa corregida y enmendada y la conquista del Peru.

Salamanca, Impresa por Juan de Junta, 1547. [In

Spanish].

25. Fernandez de Oviedo G: Historia general y

natural de las Indias, islas y tierra-firme del mar océano.

Primera parte. Madrid. Modern edition by José Amador

de los Rios. Real Academia de la Historia, 1851, Vol I.

Book VI, Chapter XX, pp 206-7. [In Spanish].

26. Pizarro P. Relación del descubrimiento y

conquista de los reinos del Peru, y del gobierno y orden

que los naturales tenian, y tesoros que en ella se

hallaron: y de las demas cosas que en el han subcedido

hasta el dia de la fecha. Hecha por Pedro Pizarro

conquistador y poblador destos reinos y vecino de la

ciudad de Arequipa. Ano 1571. Modern edition:

Descubrimiento y conquista del Perú por Pedro Pizarro

conquistador y poblador de este reino (1571). Lima,

Perú. Notas biográficas y concordancias con las

crónicas de las Indias por Horacio H. Urteaga. Bio-

grafía de Pedro Pizarro por Carlos A. Romero. Im-

prenta y librería Sanmartí y Cía. Colección de libros y

documentos referentes a la historia del Perú, 1917, Vol

VI, pp 1-187. [In Spanish].

27. Relacion del descubrimiento del reyno del

Peru que hizo Diego de Trujillo en compania del gober-

nador Don Francisco Pizarro y otros capitanes desde

que llegaron a Panama el ano 1530, en que refieren

todas las derrotas y sucesos hasta el día 15 de abril de

1571. Modern edition: Diego Trujillo. Relación del

descubrimiento del reyno del Perú. Sevilla. Edición,

prólogo y notas de Raul Porras Barrenechea.

Publicación de la Escuela de Estudios Hispano-

Americanos de Sevilla, 1948, Vol XLVIII (Series 7, No

4), pp 18, 24, 63. [In Spanish].

28. Información de las idolatrias de los Incas e

indios y de como se enterraban, etc. 1571. Patronato de

Indias. Colección de documentos inéditos relativos al

descubrimiento, conquista y organización de las

antiguas posesiones espanolas de América y Oceanía,

sacados de los archivos del reino y muy especialmente

del de indias. Madrid, Imprenta Manuel G. Hernández,

1874, Vol XXI, pp 131-220. [In Spanish].

29. Representación hecha por el licenciado Fal-

cón en concilio provincial sobre los danos y molestias

que se hacen a los indios. Lima, Perú, 1582. Publicado

en: Los pequenos grandes libros de la historia

Americana. Lima, Perú. Arreglos, introducción, notas y

comentarios de Francisco A. Loayza, 1946, Series I,

Vol X, pp 123-164. [In Spanish].

30. Carta del Obispo del Cuzco al Emperador

sobre asuntos de su iglesia y otros de la gobernación

general de aquel pais. Cuzco, Perú, 20 de marzo de

1539. Modern edition: Colección de documentos

inéditos relativos al descubrimiento, conquista y

colonización de las posesiones espanolas de América y

Oceanía, sacados en su mayor parte del Real Archivo

de Indias. Madrid. Bajo la dirección de Joaquín F.

Pacheco, Francisco de Cardenas y Luis Torres de

Mendoza. Imprenta de Manuel B. de Quiros, 1864, Vol

III, pp 92-137. [In Spanish].

31. Carta del licenciado Gasca al Consejo de In-

dias avisando las disposiciones que se habian adoptado

respecto al repartimiento de la coca que tuvo Francisco

Pizarro. Lima, Perú. 16 de septiembre de 1549. Modern

edition: María del Carmen Pescador del Hoyo.

Documentos de Indias. Siglos XV-XIX. Catálogo de la


serie existente en la sección diversos. Madrid. Direc-

ción General de Archivos y Bibliotecas. Servicio de

Publicaciones, 1954, pp 40 (microfilm No 97). [In

Spanish].

32. Cieza de Leon P. La crónica del Perú. Madrid,

Edición de Manuel Ballesteros. Crónicas de América 4.

Edita Historia 16, 1984, pp 10, 17, 19, 21 and 346-7.

[In Spanish].

33. Calatayud J., González A. History of the De-

velopment and Evolution of Local Anesthesia Since the

Coca Leaf // Anesthesiology. – Vol. 98, No 6, Jun 2003.

– P. 1503-1508.

34. Марлин Добкин де Риос. Растительные

галлюциногены. – М.: КСП, 1997. – 272 с. – ISBN:

5-88694-035-9. [In Russian].

35. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Нарко-

тики: свойства, действие, фармакокинетика, мета-

болизм: Пособие для работников наркологических

больниц, наркодиспанцеров, химико-токсилогиче-

ских и судебно-химических лабораторий. – М.:

Триада-Х, 2000. – 196 с. – ISBN 5-8249-0019-1. 36. Fernando de Santillan. Relacion del origen,

descendencia, politica y gobierno de los inca (1555) [In Spanish].

37. Cocaine Timeline. www.myaddiction.com. Дата обращения 8 апреля 2010.

38. Van Dyke C., Jatlow P., Ungerer J., Barash P.G., Byck R. Oral cocaine: Plasma concentrations and central effects // Science. – 1978. – Vol. 200.– P.211-3.

39. Torres, E. Prólogo. En: P. Bernabe Cobo. His-toria del Nuevo Mundo. Madrid, Colección Cisneros, Editorial Atlas, 1943, pp 5-6. [In Spanish].

40. Cobo, B. Historia del Nuevo Mundo. Manu-scrito en Lima, Perú, 1653, libro 5°, capítulo XXIX. Modern edition: Bernabe Cobo. Historia del Nuevo Mundo. Sevilla. Publicado por la Sociedad de Bibliófilos Andaluces. Con notas de Marcos Jiménez de la Espada. Impreso por E. Rasco, 1890, Vol I, Book 5th, Chapter XXIX, pp 473-7. [In Spanish].

41. Drugs Quotes www.scholarisland.org. Дата обращения 8 апреля 2010.

42. Monardes, N. Historia medicinal de las cosas gue se traen de las Indias occidentales que sirven al uso de Medicina, 4to. – Seville, 1580. (Переведено на ла-тынь: Clusius. Simplicium medicamentorum ex novo orbe delatorum historia, 4to. – Antverpiae, 1582.). [In Spanish].

43. Hernandez, F. Quatro libros de la naturaleza, y virtudes de las plantas, y animales que estan recevidos en el uso de Medicina en Nueva Espana, y la Methodo, y correccion, y preparacion, que para administrallas se requiere con lo que el Doctor Francisco Hernandez escrivio en lengua latina. Mexico, Impreso en casa de la viuda de Diego Lopez Davalos, 1615, segunda parte del libro tercero, Chapter LVIII, ff 171-2. [In Spanish].

44. Francisco Hernandez obras completas. Tomo III. Historia natural de Nueva Espana. Volumen II. Mexico, Universidad Nacional de Mexico, 1959, libro vigesimo primero. Chapter LXXII, pp 238. [In Span-ish].

45. Vicuna-Mackenna, B. Hipólito Unanúe. En: Obras científicas y literarias del Doctor J. Hipólito Unanúe. Barcelona, Tipografía la Academia de Serra

Hermanos y Russell 1914, Vol I, pp ix–xxiv. [In Spanish].

46. Unanúe, J.H. Disertación sobre el cultivo, comercio y las virtudes de la famosa planta del Perú nombrada “coca”. Al Excelenetisimo Senor Don Luis Fermín Carbajal y Vargas, Conde de la Unión. Lima, Perú, 1794. En: Obras científicas y literarias del Doctor J. Hipólito Unanúe. Barcelona, Tipografía la Academia de Serra Hermanos y Russell, 1914, Vol II, pp 90-125. [In Spanish].

47. Гадаскина И.Д., Толоконцев Н.А. Яды – вчера и сегодня : Очерки по истории ядов. – Л.: Наука, 1988. – 48 с.

48. Freud, S. Über coca // Centralblatt Gesamte Therapie. – 1884. – Bd. 2. – S. 289–314.

[In German]. 49. Pöppig, E. Reise in Chile, Peru und auf dem

Amazonenstrome während der Jahre 1827-1832. Leipzig : Friedrich Fleischer : J.C. Hinrichssche Buch-handlung, 1836, vol II, pp 209-17. [In German].

50. Mantegazza, P. Sulle virtù igieniche e medic-inali della coca e sugli alimenti nervosi in generale, in ‘Annali Universali di Medicina’, 1859. 167: 1-76. [In Italian].

51. Myers, R.L. The 100 Most Important Chemi-cal Compounds: a reference guide. – London : Green-wood Press, 2007. – P. 88-91. – ISBN 978–0–313–33758–1.

52. Gaedcke, F. Ueber das Erythroxylin, darge-stellt aus den Blättern des in Südamerika cultivirten Strauches Erythroxylon Coca Lam // Archiv der Phar-mazie. 1855. 132 (2): 141–150. DOI:10.1002/ardp.18551320208 [In German].

53. Karch, S.D. A Brief History of Cocaine, Sec-ond Edition. – CRC Press, 2005. – 224 p. – ISBN 9781420036350.

54. Niemann A. Ueber eine neue organische Base in Cocablaettern: Inaugural Diss. – Goettingen, 1860; Ueber eine neue organische Base in den Cocablättern // Archiv der Pharmazie. 1860. – Bd. 153, № 2. – S. 129-256. DOI: 10.1002/ardp.18601530202 [In German].

55. Riedl Th. Albert Niemann und die Kokain Forschung in Goettingen: Diss. FB Medizin. – Goet-tingen, 1989. [In German].

56. Столяренко П.Ю., Федяев И.М., Столя-ренко Т.И. Малоизвестные страницы из истории местной анестезии // Маэстро стоматологии. – 2003. – № 2 (11). – С. 99-106.

57. Braun U., Riedl Th. Albert Niemann and Co-caine Research in Goettingen. In: Proceedings – The History of Anaesthesie / The Fourth International Sym-posium on the History of Anaesthesia. Edited by J. Schulte am Esch, M. Goerig, Luebeck Draeger, 1998. – P. 321-325.

58. Lossen, W. Ueber das Cocain: Phil. Diss. – Goettingen, 1862.

59. Almi, A. Mantegazza e la coca: una ricerca da rivalutare / Paolo Mantegazza: medico, antropologo, viaggiatore; a cura di Cosimo Chiarelli, Walter Pasini. – Firenze: Firenze University Press, 2002. – P. 161-173. [In Italian].

60. Tschudi von J.J. Peruanische Reiseskizzen wuhrend der Jahre 1838-42. (Classic Reprint). Verlag : Forgotten Books, 1846. – Vol. 1. – 368 S. [In German].


ТАЛЬК-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЁГКИХ: ТАЛЬКОЗ И ТАЛЬК-

ИНДУЦИРОВАННЫЙ ГРАНУЛЕМАТОЗ

Филиппова Ю. А.,

студент факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова г.Москва

Бабаджанова Г. Ю.

профессор факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова г.Москва

TALC-INDUCED LUNG DISEASE: TALCOSIS AND TALC-INDUCED GRANULOMATOSIS

Philippovа Yu.,

student, Faculty of Medicine MSU, Moscow

Babadzhanova G.

teacher, Faculty of Medicine MSU, Moscow

Аннотация:

Талькоз, или тальк-пневмокониоз, представляет собой тип силикатного пневмокониоза с уникаль-

ными морфологическими и клиническими признаками. Тальк используется во многих отраслях промыш-

ленности. Талькоз развивается у лиц, связанных с горнодобывающей и фрезерной промышленностью, а

также с производством резины и стали; а также людей, которые используют чрезмерное количество талька.

Тальк применяют как наполнитель для пероральных лекарств; он может попадать в лёгкие по кровеносным

сосудам людей, которые внутривенно вводят измельченные таблетки. Талькоз часто протекают бессимп-

томно, летальные исходы зафиксированы среди шахтёров и фрезеровщиков. У наркоманов, вводящих из-

мельчённые таблетки внутривенно, в результате массивного внутрисосудистого отложения талька в лег-

ких может развиться легочная гипертензия, фиброз или эмфизема со спонтанным пневмотораксом. В пред-

лагаемом обзоре обобщены современные клинические и морфологические особенности, а также данные

визуализации, важные для диагностики и ведения пациентов.

Abstract:

Talcosis, or talc pneumoconiosis, is a type of silicate pneumoconiosis with unique morphologic and clinical

features. Talc is used in many industries. Typical exposures include those related to mining and milling as well as

the rubber and steel industries and may also occur among individuals who use excessive amounts of talcum pow-

der. Talc is a filler in many medications intended for oral consumption. It may reach the lungs by the vascular

route in individuals who intravenously inject crushed tablets. Talc is also frequently used for pleurodesis and may

be observed in radical extrapleural pneumonectomy or autopsy specimens from patients with malignant mesothe-

lioma. Patients are often asymptomatic, but fatal pulmonary fibrosis has been reported among talc miners and

millers. Intravenous drug abusers may develop pulmonary hypertension, massive fibrosis, or paracicatricial em-

physema with spontaneous pneumothorax as a complication of massive intravascular deposition of talc within the

lungs. The review summarizes actual clinical, hystopathological and visualization features important for diagnosis

and patient management.

Ключевые слова: пневмокониоз, талькосиликоз, талькоасбестоз, талькоз, тальк-индуцированный ле-

гочный гранулематоз

Keywords: pneumoconiosis, talcosilicosis, talcoasbestosis, talcosis, talc-induced pulmonary granulomatosis

Тальк (силикат магния) это минерал, широко

используемый в производстве керамики, бумаги,

пластмассы, резины, лаков, красок и косметики.

Также он является «филлером», фиксирующим ма-

териалом и лубрикантом, позволяющим лекар-

ственным средствам в форме таблеток не прили-

пать к оборудованию [1].

В целом, тальк является безопасным веще-

ством и повсеместно используется в детских при-

сыпках для «подсушивания» кожи. Тем не менее,

его влияние может приводить к сильным токсиче-

ским реакциям в легких при случайном вдыхании

присыпки новорожденными. Также тальк иниции-

рует гранулематозное воспаление с образованием

гигантоклеточных гранулем по типу инородных

тел. Большинство случаев возникновения данной

патологии связано либо с длительным воздей-

ствием талька, обусловленным профессией в про-

мышленной сфере, либо с внутривенным введе-

нием содержащих тальк таблеток [1-3].

Так как понятие «тальк» включает в себя как

чистый силикат магния, так и комплекс минералов,

где есть тальк в чистом виде совместно с другими

веществами, то в случаях заболеваний, вызванных

профессиональным промышленным воздействием

талька (при пневмокониозах), клинические, патоло-

гические и рентгенологические симптомы связаны

с попаданием в дыхательные пути других минера-

лов и зависят от их количества и соотношения про-

никших в организм частиц кремнезема, волокон ас-

беста, различных силикатов и самого талька без

примесей. В таких взвесях тальк часто бывает лишь

минорным компонентом [1, 4, 5].

Если таблетки, предназначенные для перо-

рального приема, растолочь, растворить и ввести

внутривенно, то частицы талька достигнут мелких

легочных артериол и капилляров, образуют микро-

эмболы и будут накапливаться в сосудах малого

круга кровообращения [2].


Кроме гранулематозного воспаления, тальк

приводит к последующему фиброзу, нарушению

архитектоники и снижению функции легких.

Гранулематоз может протекать как бессимп-

томно, так и с фульминантным течением. Пациенты

предъявляют неспецифические жалобы: нарастаю-

щая экспираторная одышка и сухой или продуктив-

ный кашель. К поздним осложнениям относятся

хроническая дыхательная недостаточность, эмфи-

зема легких, легочная артериальная гипертензия и

легочное сердце [3].

Рис. 1. Многочисленные мелкие узелки в обеих верхних областях легких с увеличенными крупными лимфа-

тическими узлами у ворот легких [1].

Всего выделено 4 заболевания лёгких, ассоци-

ированных с воздействием талька: талькосиликоз,

талькоасбестоз, талькоз (вдыхание талька без при-

месей) и тальк-индуцированный легочный грануле-

матоз. Первые три заболевания связаны с вдыха-

нием талька и других минералов, а конкретная но-

зологическая форма определяется составом и

соотношением попавших в легкие веществ. По-

следнее же заболевание возникает из-за внутривен-

ного попадания талька [1, 5].

Талькосиликоз это пневмокониоз, вызывае-

мый тальком при добыче его из минералов с высо-

ким содержанием кремнезема [1, 5]. Клинически,

талькосиликоз неотличим от силикоза, для кото-

рого характерны образование узелков и, иногда,

фиброз в средних и верхних долях легких. Рентге-

нологические данные талькосиликоза также очень

схожи с обычным силикозом (Рис. 1) [1, 3, 4]. Часто

отмечают линейные утолщения интерстиция с

кальцинатами, которые встречаются крайне редко

и в которых не наблюдается феномена “яичной

скорлупы”. Единственным различием между сили-

козом и талькосиликозом является наличие в образ-

цах легкого существенного количества талька [1].

Талькоасбестоз это пневмокониоз, вызван-

ный кристаллическим тальком, который обычно

попадает в дыхательные пути вместе с асбестовыми

волокнами [1, 5]. При производстве талька созда-

ются кристаллические фрагменты расщепления

(волокна), которые откладываются в мелких дыха-

тельных путях и альвеолах, что приводит с тече-

нием времени к фиброзу [4]. Патологические и

рентгенографические данные схожи с таковыми

при асбестозе. С помощью рентгенографии выяв-

ляют плевральные и диафрагмальные бляшки с

кальцинатами в латеральных отделах нижних до-

лей легких, а также утолщение легочной парен-

химы (Рис. 2) [1]. Гистологическим доказатель-

ством данного заболевания является наличие ча-

стиц талька и асбеста в легких. Иногда, при

прогрессировании заболевания могут формиро-

ваться злокачественные новообразования [1, 4].

Рис. 2. Рентгенологические данные талькосиликоза [1]

A. Диффузные утолщения междольковых перегородок и внутридолькового интерстиция во всех обла-

стях легких B. Плевральные бляшки


Талькоз

Талькоз или тальковый пневмокониоз был

впервые описан Thorel C. в 1896 [6]. Это самый ред-

кий вид среди тальк-индуцированных заболеваний

легких, возникающий ввиду вдыхания новорожден-

ными и детьми (1) или взрослыми (2) значитель-

ного количества чистого талька [1, 4].

1. Массивное вдыхание порошка талька мо-

жет привести к талькозу легких, даже если это про-

исходит единожды. Наиболее распространенная

непрофессиональная ингаляционная токсичность,

возникающая из-за талька, - вдыхание младенцами

детской присыпки [2]. Изначально детская при-

сыпка считалась безвредной и регулярно использо-

валась матерями и медсестрами для лечения опре-

лостей. Однако тальк не является инертным мате-

риалом, особенно при контакте с открытой тканью.

Более 85 лет назад Antopol [7] предположил, что об-

разование гранулем в местах хирургических ран

может быть результатом переноса талька с хирур-

гических перчаток. Силикат магния токсикологиче-

ски безопасен при попадании внутрь организма че-

рез желудочно-кишечный тракт, но если тальк по-

падает в дыхательные пути, он действует как

легочный раздражитель [2]. Симптомы, наблюдае-

мые при острой аспирации талька, обычно вклю-

чают кашель, одышку, чихание, рвоту и цианоз. Как

правило, между первичной аспирацией и появле-

нием респираторных симптомов есть латентный пе-

риод в несколько часов.

При вдыхании детской присыпки младенцами

нерастворимый в воде тальк высушивает слизистые

оболочки трахео-бронхиального дерева. «Сухая

окрашенная стена» - такое яркое описание слизи-

стой оболочки было дано хирургами во время экс-

тренной трахеостомии у 5-месячной девочки [8].

Высыхание эпителия приводит к нарушению цили-

арной функции, что особенно важно, поскольку му-

коцилиарный клиренс служить основным механиз-

мом для удаления твердых частиц талька из дыха-

тельных путей. В дополнение к высыханию

слизистой оболочки вдыхание талька может приве-

сти к полной обструкции мелких дыхательных пу-

тей, что в свою очередь приводит к респираторному

дистресс-синдрому или смерти (в 20 - 33% случаев)

[2, 9, 10]. Частоту случайного вдыхания талька мла-

денцами трудно определить. По данным обзоров

1980-х годов частота встречаемости составляет

около нескольких тысяч случаев по всей стране в

год [2].

2. Вдыхание талька без примеси других мине-

ралов у взрослых встречается редко. Талькоз может

возникнуть при работе по промышленному получе-

нию талька в шахтах, при измельчении минерала,

его упаковке, погрузке и транспортировке. Также

были случаи талькоза у рабочих, подвергшихся воз-

действию талька в отраслях промышленности по

производству резины, бумаги, текстиля, кожи, ке-

рамики, фармацевтических препаратов, косметики,

инсектицидов, гербицидов и даже воздушных ша-

ров [1, 11]. Нельзя утверждать, что тальк является

причиной пневмокониоза у работников вторичных

отраслей промышленности, если не был проведен

минералогический анализ тканей легких. Можно

сделать вывод, что все, что называется «талько-

зом», часто представляет собой болезни, связанные

с различными минералами, которые объединяет

наличие талька [3].

Талькоз также может возникать из-за вдыха-

ния конечных продуктов, таких как косметический

тальк и присыпка для детей, в случаях очень силь-

ного и длительного воздействия. Хроническое воз-

действие относительно большого количества

талька может привести к хроническому бронхиту,

интерстициальному воспалению, фиброзу или ле-

гочному гранулематозу по типу инородных тел [4].

Иммунологический патогенез талькоза у

взрослых недостаточно изучен, но считается, что

это реакция гиперчувствительности, приводящая к

образованию гранулемы через гигантские клетки

инородного тел и макрофаги [4].

Талькоз имеет широкий спектр

неспецифических клинических симптомов,

включая одышку при физической нагрузке, кашель,

боль в груди, потерю веса, анорексию, низкую

температуру и ночную потливость. Симптомы

обычно развиваются вскоре после воздействия, но

могут появиться и спустя 30 лет, что представляет

собой серьезную диагностическую проблему [4,

12]. После длительного воздействия часто

возникают легочная гипертензия, эмфизема и

хроническая дыхательная недостаточность [1]. В

некоторых случаях может быть летальный исход

[3].

При рентгенологическом исследовании у па-

циентов с талькозом обычно наблюдаются твердые

узелки и ретикулярные уплотнения (Рис. 3) [1], а на

компьютерной томографии (КТ) грудной клетки –

помутнения по типу матового стекла, распределен-

ные по всем зонам легкого (Рис. 4) [4]. Заболевание

может привести к легочному фиброзу, но не всегда

[4]. Также может встречаться небольшое утолще-

ние плевры в нижних отделах легких [1].


Рис. 3. Диффузные ретикулярные уплотнения и маленькие нерегулярные узелки, наиболее выраженные в

нижних и периферических полях легких [1]

Рис. 4. Диффузные слабо выраженные узелки и помутнение по типу матового стекла [4]

В результатах бронхоальвеолярного лаважа

(БАЛ) особое внимание следует обратить на преоб-

ладание нейтрофилов, а не лимфоцитов, как это от-

мечается при гиперчувствительном пневмоните [4].

При патологическом исследовании

обнаруживают воспаление и утолщение

альвеолярных стенок и перегородок с диффузными

отложениями талька, а также

бронхиолоцентрические гранулемы с

многоядерными гигантскими клетками по типу

инородных тел, в которых содержатся включения

талька, видимые в двойном лучепреломлении в

поляризованном свете (Рис. 5) [1, 4].

Рис. 5. Трансбронхиальная биопсия с окрашиванием гематоксилин-эозином: гигантские клетки инород-

ных тел, содержащие поляризуемый материал от круглой до овальной формы (черная стрелка) и грану-

лему по типу инородного тела (красная стрелка). [4]

Ассоциированные с тальком гранулемы ино-

родного тела, как правило, обнаруживают вокруг

мелких дыхательных путей и альвеолярных перего-

родок, с более крупными узелками, возникающими

в результате слияния гранулем при хроническом те-

чении заболевания [3].

Важно исключить другие причины гранулем

без некроза с инородными телами или без них,

включая хроническую аспирацию и саркоидоз.

Упоминания в истории болезни об ингаляционном

воздействии талька, отсутствия альтернативных

диагнозов и сохранности нормального механизма


глотания обычно достаточно для постановки диа-

гноза «талькоз».

Однако талькоз может быть ошибочно

диагностирован как «гиперчувствительный

пневмонит» (ГП или внешний аллергический

альвеолит). Хотя тальк традиционно не считается

одним из антигенов, приводящих к ГП, талькоз во

многих отношениях напоминает это заболевание.

Оба заболевания являются иммунными реакциями

на вдыхаемые антигены, приводящие к

бронхиолоцентрическим гранулемам без некроза.

Кроме того, оба имеют как острую, так и

хроническую форму. По данным рентгенографии:

«матовое стекло» и центрилобулярные узелки [13].

По клинике и рентгенографическим результатам

эти заболевания почти идентичны, однако

некоторые авторы [4] предлагают проводить диф-

ференциальный диагноз между этими заболевани-

ями ввиду преобладания нейтрофилов в жидкости,

полученной в ходе БАЛ, у пациентов с талькозом, в

то время как бронхоскопия при ГП обычно показы-

вает преобладание T-лимфоцитов [4, 13]. Однако,

высокая антигенная нагрузка или сопутствующие

инфекции могут вызывать нейтрофилию дыхатель-

ных путей при ГП, при этом инфекции у пациентов

с талькозом встречаются редко [4, 14].

Методы лечения талькоза и тальк-индуциро-

ванного легочного гранулематоза идентичны и бо-

лее подробно описаны ниже.

Тальк-индуцированный гранулематоз легких

Талькоз может быть вызван внутривенным

введением талька среди наркоманов. Тальк дей-

ствует как наполнитель и лубрикант в таблетках,

предназначенных для перорального приема. Тальк

связывает частицы действующего вещества между

собой и предотвращает прилипание таблетки к про-

изводственному оборудованию [2]. Когда таблетки

для перорального введения, содержащие тальк, из-

мельчают, расплавляют, растворяют в воде и вво-

дят внутривенно, то множество мелких частиц

талька попадает в легочные сосуды, что приводит к

микроскопической легочной эмболии. Эти частицы

мигрируют в легочный интерстиций, где вызывают

гранулематозное воспаление по типу инородных

тел [15, 17, 18, 19], таким образом, этот тип таль-

коза называется тальк-индуцированный легочный

гранулематоз или пневмопатия наркоманов [1, 5,

15].

К наркотическим средствам, внутривенное

введение которых вызывает тальк-индуцирован-

ный гранулематоз легких, относятся: амфетамин,

кокаин, героин, гидроморфон, меперидин, метадон,

метилфенидат, пентазоцин, фенметразин, фенилто-

локсамин, пропоксифен, пропилгекседрин, трипе-

ленамин [2].

Помимо лиц, злоупотребляющих внутривен-

ным введением пероральных наркотических препа-

ратов, есть также талькоз, возникающий из-за ин-

траназального приема кокаина, в отсутствие ка-

кого-либо внутривенного употребления

наркотиков [3].

Впервые, четкую связь между тальком и разви-

тием легочного гранулематоза, связанного с внут-

ривенным введением таблеток, установил Krainer в

1962 году [16].

Обзор некоторых из крупнейших популяцион-

ных исследований [2, 3, 16, 20] показал, что заболе-

вание чаще всего поражает мужчин в возрасте от

четвертого до шестого десятилетия в ингаляцион-

ной и внутривенной формах, с медианой в четвер-

том десятилетии. Выявлено, что приблизительно у

5% наркоманов, принимающих наркотики внутри-

венно, возникает тальк-индуцированный легочный

гранулематоз [15].

Конечные легочные артериолы и капилляры

отсеивают большинство кристаллов талька. По-

скольку большая часть кристаллических частиц со-

храняется в легких, здесь и развиваются основные

патологические процессы. Захваченные кристаллы

талька вызывают легочный ангиотромбоз, грану-

лемы по типу инородных тел и легочный фиброз [1-

4]. Если гранулемы развиваются в артериях, проли-

ферация эндотелия сосудов и вторичный тромбоз

могут привести к легочной гипертензии и легоч-

ному сердцу [4]. Также частицы мигрируют в при-

лежащую интерстициальную ткань, где могут раз-

виваться гранулемы с развивающимся в послед-

ствии легочным интерстициальным фиброзом.

Исследования раннего иммунного ответа на микро-

эмболии инородными телами показывают, что инъ-

екции пероральных таблеток связаны с быстрым

накоплением нейтрофилов вокруг внутрисосуди-

стых кристаллов талька, что является реакцией на

высвобождение хемоаттрактанта нейтрофилов из

эндотелиальных клеток. Природа хемоаттрактанта

неизвестна, но, по-видимому, это не лейкотриен В4

или фактор, активирующий тромбоциты, а скорее

группа липидных хемоаттрактантов [2].

Люди, злоупотребляющие внутривенным вве-

дением наркотиков, у которых развивается талькоз,

испытывают нарастающую экспираторную

одышку и симптомы, напоминающие хроническую

обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и талькоз

[11]. Сообщалось также, что после внутривенных

инъекций нередки жар, лихорадка [18]. Эмфизема,

поражающая основания легких, в большей степени

нарушает легочную функцию, по сравнению с эм-

физемой в верхушках, где поражение может быть

очень обширным, прежде чем это будет клинически

выражено. Эти данные могут объяснить, почему у

лиц, злоупотребляющих наркотиками, у которых

эмфизема является базальной, симптомы более тя-

желые, чем у большинства пациентов, у которых

есть центрилобулярная (апикальная) эмфизема

[19].

Первоначальные рентгенологические проявле-

ния состоят из диффузного микронодулярного ри-

сунка с четко очерченными узлами (Рис. 6) [1]. Этот

рисунок, вызванный гранулемами, может быть по-

хож на милиарный туберкулез [19]. Узелки могут

сливаться с прогрессированием заболевания, что

приводит к большим помутнениям, расположен-

ным преимущественно в воротах легких, аналогич-


ным тем, которые наблюдаются при прогрессирую-

щем массивном фиброзе, вызванном силикозом [3,

5, 14, 16, 19]. Эти большие помутнения имеют тен-

денцию прогрессировать чаще, чем узелки. У неко-

торых пациентов может развиться лимфаденопа-

тия, которая идентифицируется на рентгенограмме

увеличением [3, 16].

Рис. 6. Диффузный микронодулярный рисунок с четко очерченными узлами [1]

A. Небольшая консолидация в левой нижней доли и интерстициальная инфильтрация в других местах,

особенно слева. Левый плевральный выпот.

B. Тяжелая двусторонняя консолидация с диффузной гиповентиляцией (у того же пациента через 6 ме-

сяцев)

Наиболее частые результаты КТ грудной клетки с высоким разрешением представляют собой:

диффузный микронодулярный рисунок, с четко очерченными центрилобулярными узлами или

помутнениями по типу матового стекла, гетерогенные конгломераты, с участками повышенной плотности,

и панлобулярную эмфизему в нижних долях (Рис. 7) [3, 18].

Рис. 7. КТ-сканы органов грудной клетки при талькозе [3]

a. Неоднородные помутнения в паракардиальных областях и выраженная эмфизема нижних долей.

b. Конгломераты в перихилярных областях с нерегулярным увеличением прилегающего воздушного

пространства и широко распространенным утолщением межлобулярных перегородок.

c. Конгломераты и эмфизема с утолщением междолевых перегородок.

d. Двусторонние гетерогенные конгломераты, с участками повышенной плотности


Патологически на ранних стадиях заболевания талькоз представлен множественными сосудистыми и

периваскулярными гранулемами по типу инородных тел, состоящими из многоядерных гигантских клеток,

которые содержат двулучепреломляющие листообразные или игольчатые частицы кристаллов талька,

наблюдаемые в поляризованном свете (Рис. 8) [1, 3, 21].

Рис. 8. Сканирующая электронная микрофотография: пластинчатая форма частиц талька в образце

легкого [1]

Периваскулярные и перибронхиальные фиброзы с неказеозными гранулемами по типу инородных тел

присутствуют в фиброзных областях и в альвеолярных перегородках [18]. Наблюдается гранулематозное

воспаление с участием макрофагов, многоядерных гигантских клеток инородных тел и многочисленные

игольчатые кристаллы внутри или вне макрофагов (Рис. 9 - 10) [3, 15, 19, 21].

Рис. 9. Гистологическая картина гранулематозного воспаления [21]

a. Изображение в тёмном поле кристаллов талька, распределенных по кровеносным сосудам,

стенкам сосудов и периваскулярной соединительной ткани с окружающей гранулематозной реакцией.

b. Окраска гематоксилином и эозином

с. Окраска Ван Гизона

d. Трихромная окраска

Рис. 10. Геморрагический отек при острой обструкции микроциркуляторного русла кристаллами

талька [21]


При длительно существующем заболевании

узелки имеют тенденцию к слиянию с образова-

нием крупных очагов уплотнения, ассоциирован-

ных с прогрессирующим фиброзом. Впоследствии,

такая картина напоминает прогрессирующий мас-

сивный фиброз, наблюдаемый при пневмокониозе.

Часто наблюдается панацинарная эмфизема, ино-

гда с образованием булл [1, 3].

При обнаружении с помощью КТ небольших

центрилобулярных узелков, ассоциированных с ге-

терогенными конгломератами с участками высокой

плотности, и панлобулярной эмфиземы в нижних

долях, весьма вероятен диагноз «тальк-индуциро-

ванный легочный гранулематоз» [3, 19]. Однако,

рекомендуется проводить трансбронхиальную или

открытую биопсию легкого. При невозможности

выполнить вышеуказанные методы исследования –

следует провести бронхоскопию, офтальмоскопию

(фундоскопию) или тонкодисперсную аспирацию

легочных масс. При дополнительном изучении ис-

тории заболевания диагноз можно установить с вы-

сокой точностью [3, 22].

Для постановки окончательного диагноза про-

водят световое микроскопическое исследование об-

разцов легочной ткани [15]. Заболевание также мо-

жет быть диагностировано с помощью офтальмо-

скопии, где видны частицы талька как маленькие

блестящие кристаллы в сосудах сетчатки, особенно

в мелких артериолах периферической аркады [3].

(Таблица 1)

Табл. 1

Основные особенности диагностики тальк-индуцированного гранулематоза легких [3]

Рентгенография груд-

ной клетки

Диффузный микронодулярный рисунок, большие помутнения по типу мато-

вого стекла и эмфизема нижней доли

КТ высокого разреше-

ния

Небольшие центрилобулярные узелки, гетерогенные конгломератные массы,

содержащие аморфные области высокой плотности, и панлобулярная эмфи-

зема в нижних долях

Офтальмоскопия Частицы талька можно увидеть в сосудах сетчатки (в 80% случаев)

Патологическое ис-

следование

Появление двулучепреломляющих игольчатых частиц талька, выявленных с

помощью поляризованного света

Поскольку по данным КТ можно увидеть

симптомы характерные для эмфиземы, которая воз-

никает у пациентов с дефицитом а1-антитрипсина,

необходимо проводить тщательное обследование,

чтобы дифференцировать между собой эти заболе-

вания.

Данные КТ высокого разрешения у пациентов

с тальк-индуцированным легочным гранулемато-

зом показывают, что заболевание поражает нижние

доли, тогда как эмфизема поражает не только ба-

зальные отделы легких, но и их верхушки. Кроме

того, при внутривенном введении препаратов

наблюдается нормальный уровень а1-антитрипсина

в сыворотке, а также патологические признаки при

проведении микроскопии гранулем талька помо-

гают отличить его от эмфиземы, вызванной дефи-

цитом а1-антитрипсина [15, 17, 19].

Тальк-индуцированный легочный гранулема-

тоз симптоматически идентичен силикозу. Тем не

менее, есть некоторые различия между этими двумя

заболеваниями. При обоих заболеваниях на КТ

видны конгломераты с участками высокой плотно-

сти, которые точечно распределены при силикозе и

диффузно и нерегулярно при талькозе. Более того,

при силикозе обычно поражаются верхние доли

легких, тогда как при талькозе они распределены по

всем зонам легких. Кальцификация лимфатических

узлов средостения часто встречается при силикозе,

но редко встречается при талькозе. А также при

тальк-индуцированном легочном гранулематозе

эмфизема нижних долей является довольно распро-

страненным симптомом, что при силикозе отсут-

ствует [1, 3].

Легочная гипертензия при тальк-индуцирован-

ном гранулематозе часто бывает осложнением, и

при диагностике заболевания в связи с этим могут

возникать сложности. Например, у пациента, у ко-

торого первоначально была диагностирована пер-

вичная или идиопатическая легочная гипертензия,

впоследствии может быть обнаружен тальк-инду-

цированный легочный гранулематоз. Также таль-

коз при внутривенном введении препаратов по ла-

бораторным показателям схож с саркоидозом, что

должно учитываться при дифференциальной диа-

гностике легочных заболеваний среди наркоманов,

особенно тех, у кого заподозрен СПИД [2, 22]. Еще

одной сложностью, связанной с дифференциальной

диагностикой тальк-индуцированного гранулема-

тоза легких и других легочных заболеваний, явля-

ется предрасположенность пациентов к различным

инфекциям. Например, пневмопатия наркоманов

может быть ассоциирована как с милиарным тубер-

кулезом, так и с распространенным гистоплазмозом

[2, 3, 15].

Между талькозом (заболеванием, вызванным

вдыханием чистого талька), и легочной эмболией

инородными частицами (тальк-индуцированный

гранулематоз легких) есть различия, которые поз-

воляют отличить эти два заболевания друг от друга.

• Основным отличием между ингаляционной и

внутривенной формами талькоза является развитие

эмфиземы, преимущественно поражающей нижние

доли у пациентов с гранулематозом [17, 20].

• В ингаляционной форме отложение талька

преимущественно происходит в и вокруг терми-

нальных бронхиол и альвеолярных протоков. Этим

талькоз отличается от отложений тальковых частиц

при тальк-индуцированном гранулематозе, при ко-

тором отложения талька имеют преимущественно

периваскулярное распределение [1, 3, 15]. Если по-

ражения расположены в просвете или стенке крове-

носных сосудов и есть признаки выраженной ле-

гочной гипертензии, то это свидетельствует в


пользу внутривенного попадания талька в организм

[3, 4].

• Размеры частиц талька при внутривенном

введении больше, чем частицы вдыхаемого талька,

и они также могут быть обнаружены в других орга-

нах [15]. Если частицы больше 10 ммк (миллимик-

рон), они, вероятно, имеют сосудистое происхож-

дение. Подавляющее большинство вдыхаемых ча-

стиц меньше 5 ммк [1-4].

Основными способами терапии при аспирации

тальком у детей являются противовоспалительные

стероиды и бронхиальный лаваж. Однако некото-

рые авторы ставят под сомнение эффективность

промывания солевым раствором в БАЛ из-за нерас-

творимости талька в воде и рисков, присущих этой

процедуре [2]. Наиболее эффективным средством

лечения является введение глюкокортикостерои-

дов: парентерально (в/м) дексаметазон 2 мг каждые

12 часов в течение 3-4 дней или преднизон 3-5 мг/кг

в течение такого же количества дней. Также реко-

мендуют использовать инфузионную терапию и

медикаментозную терапию антибиотиками и брон-

ходилататорами [2, 8].

Не существует строго рекомендованных мето-

дов лечения талькоза и тальк-индуцированного ле-

гочного гранулематоза. В первую очередь, пациен-

там следует прекратить воздействие талька и упо-

требление табака в любой форме [3, 4, 22].

Сообщалось об успешном медикаментозном лече-

нии тальк-индуцированного гранулематоза легких

введением преднизона 60 мг в день [22], однако

большинство авторов считает, что использование

стероидов и иммунодепрессантов не приносит за-

метной пользы [3, 4, 21]. Ассоциированную с этими

заболеваниями легочную гипертензию следует ле-

чить вазодилататорами [3]. К сожалению, большин-

ство пациентов имеет плохой прогноз и неуклонное

снижение легочной функции. Наблюдение шести

пациентов в течение 10 лет показало, что необра-

тимо ухудшаются и рентгенологические данные

[19]. Для лечения талькоза трансплантация легких

может считаться наиболее приемлемым вариантом

[23] и рекомендуется в качестве лечения пациентов

с терминальной стадией заболевания. Транспланта-

ция органов у наркоманов является дискуссионным

вопросом из-за высокой вероятности рецидива.

Упоминание о злоупотреблении наркотиками в ис-

тории болезни часто считается противопоказанием

для трансплантации в условиях ограниченных до-

норских ресурсов. Таким образом, пациенты с

тальк-индуцированным легочным гранулематозом

должны проходить комплексную психиатрическую

экспертизу, чтобы минимизировать риск рецидива

токсикомании после лечения [15, 19, 24].

Прогноз при длительном внутривенном упо-

треблении большого количества талька (приблизи-

тельно 20000 таблеток) является неблагоприятным

[2]. При исследовании 6 наркоманов, излечившихся

от лекарственной зависимости, на протяжении 10

лет, у всех развилась тяжелая респираторная недо-

статочность с признаками похожими на эмфизему,

а 50% среди них умерли от своего заболевания [19].

Список литературы:

1. Feigin DS. Talc: understanding its manifesta-

tions in the chest. AJR Am J Roentgenol. 1986; 146:

295-301 DOI: 10.2214/ajr.146.2.295

2. Hollinger MA. Pulmonary toxicity of inhaled

and intravenous talc. Toxicol Lett. 1990; 52: 121-127.

DOI: 10.1016/0378-4274(90)90145-c

3. Marchiori E, Lourenco S, Gasparetto TD,

Zanetti G, Mano CM, Nobre LF. Pulmonary talcosis:

imaging findings. Lung. 2010; 188: 165-171. DOI:

10.1007/s00408-010-9230-y

4. Jasuja S., Brooks T. Kuhn, M. Shivo, Jason Y.

Adams Cosmetic talc-related pulmonary granulomato-

sis Journal of investigative medicine high impact case

reports. 2017: 1-4. DOI: 10.1177/2324709617728527

5. Dr Henry Knipe and Dr Yuranga Weerakkody

et al. Pulmonary talc granulomatosis Available at:

https://radiopaedia.org/articles/pulmonary-talc-granu-

lomatosis

6. Thorel C. Talc lung: a contribution to the

pathological anatomy of pneumoconiosis. Beitr Pathol

Anat Allgem Pathol 1896; 20: 85–101.

7. Antopol, W. Lycopodium granuloma: its clin-

ical and pathological significance, together with a note

on granuloma produced by talc. Arch. Pathol. Lab.

Med. 1933; 16: 326-331.

8. Motomatsu K., Adachi H. and Uno T. Two in-

fant deaths after inhaling baby powder. Chest. 1979;

75: 448-450. DOI: 10.1378/chest.75.4.448

9. Wagner T., Hindi-Alexander M. Hazards of

baby powder? Pediatr. Nurs. IO, 1984; 124-125.

PMID: 6561509

10. Brouillette, F. and Weber, M. Massive aspira-

tion of talcum powder by an infant. Can. Med. Assoc.

J, 1978; 119: 354-355. PMCID: PMC1818312

11. Manoj Waghmare, Unnati Desai, Jyotsna M.

Pulmonary Talco-silicosis in a Balloon Making Indus-

try Worker India JKIMSU, 2016; vol. 5, no. 4: 93 -95

12. Strack LK, Aberegg SK. A 53-year-old

woman with chronic pain and progressive dyspnea and

cough. Chest. 2009; 135: 1380 -1383. DOI:

10.1378/chest.08-2340

13. Selman M, Pardo A, King TE Jr. Hypersensi-

tivity pneumonitis: insights in diagnosis and pathobiol-

ogy. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 314-324.

DOI: 10.1164/rccm.201203-0513CI

14. Pardo A, Barrios R, Gaxiola M, et al. Increase

of lung neutrophils in hypersensitivity pneumonitis is

associated with lung fibrosis. Am J Respir Crit Care

Med. 2000; 161: 1698-1704. DOI:

10.1164/ajrccm.161.5.990706

15. Латарцева Л.Н., Кривенко А.Н. Тальк-ин-

дуцированные гранулемы легких у наркоманов.

Архив патологии. 2013; 4: 24 – 27

16. Krainer, L., Berman, E. and Wishnick, S. Par-

enteral talcum granulomatosis: a complication of nar-

cotic addiction. Lab. Invest. 1962; 11,671.

17. Marchiori E, Souza AS Jr, Franquet T, Muller

NL Diffuse high-attenuation pulmonary abnormalities:

a pattern-oriented diagnostic approach on high-resolu-

tion CT. AJR Am J Roentgenol. 2005; 184: 273–282

DOI: 10.2214/ajr.184.1.01840273

https://radiopaedia.org/articles/pulmonary-talc-granulomatosis

https://radiopaedia.org/articles/pulmonary-talc-granulomatosis


18. Ward S, Heyneman LE, Reittner P, Kazerooni

EA, Godwin JD, Muller NL Talcosis associated with

IV abuse of oral medications: CT findings. AJR Am J

Roentgenol 2000; 174: 789–793 DOI:

10.2214/ajr.174.3.1740789

19. Pare ´ JP, Cote G, Fraser RS Long-term fol-

low-up of drug abusers with intravenous talcosis. Am

Rev Respir Dis 1989; 139: 233–241 DOI:

10.1164/ajrccm/139.1.233

20. Schmidt RA, Glenny RW, Godwin JD, Hamp-

son NB, Cantino ME, Reichenbach DD. Panlobular

emphysema in young intravenous Ritalin abusers. Am

Rev Respir Dis 1991, 143: 649–656 DOI:

10.1164/ajrccm/143.3.649

21. Habashi-Daniel A et al., Talc induced pulmo-

nary granulomatosis: An under recognized complica-

tion in patients with cystic fibrosis J Mod Hum Pathol.

2016, 1(2):21-24 DOI: 10.14312/2397-6845.2016-4

22. Iqbal A, Aggarwal B, Menon B, Kulshreshtha

R Talc granulomatosis mimicking sarcoidosis. Singa-

pore Med J 2008, 49: 168–170 PMID: 18695849

23. Shlomi D, Shitrit D, Bendayan D, Sahar G,

Shechtman Y, Kramer MR Successful lung transplan-

tation for talcosis secondary to intravenous abuse of

oral drug. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3:

327–330 DOI: 10.2147/copd.s2342

24. Caceres M, Braud R, Garrett HE Jr. An unu-

sual presentation of spontaneous pneumothorax sec-

ondary to talc-induced pulmonary granulomatosis. Ann

Thorac Surg 2009; 87: 1941–1943 DOI:

10.1016/j.athoracsur.2008.11.005


PHARMACEUTICAL SCIENCES УДК 614.253:616.13-004.6(048.8)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ, МЕТОДЫ КАЧЕСТВЕННОГО И КОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Сорокоумова М.В.,

аспирант кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Тимченко Т.В.,

аспирант кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Компанцев В.А.,

докт. фарм. наук, профессор кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Щербакова Л.И.,

канд. фарм. наук, зав. кафедрой неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Компанцев Д.В.,

докт. фарм. наук, зав. кафедрой фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Медвецкий А.И.,

канд. фарм. наук, доцент кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Зяблицева Н.С.,

канд. фарм. наук, доцент кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск Санникова Е.Г.,

канд. фарм. наук, преподаватель кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института-филиала

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск

GENERAL CHARACTERISTICS, APPLICATION IN MEDICINE, METHODS OF QUALITATIVE AND QUANTITATIVE ANALYSIS OF XANTHINE DERIVATIVES (LITERATURE REVIEW)

Sorokoumova M., Post-graduate student of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of the Pyatigorsk Medical and

Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

Timchenko T., Post-graduate student of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of the Pyatigorsk Medical and

Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

Komantsev V., Doctor of Sciences (Pharmacy), Professor of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of the Pyati-

gorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

Sherbakova L., Candidate of Sciences (Pharmacy), Head of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of the Pyati-

gorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

Kompantzev D., Doctor of Sciences (Pharmacy), Head of the Department of pharmaceutical technology with the course of medical bio-technology of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University,

Pyatigorsk

Medvetsky A., Candidate of Sciences (Pharmacy), associate Professor of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of

the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

Zyablitseva N., Candidate of Sciences (Pharmacy), associate Professor of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of

the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

Sannikova E. Candidate of Sciences (Pharmacy), teacher of the Department of inorganic, physical and colloid chemistry of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk


Аннотация:

Представлен обзор о состоянии изученности природных и синтетических производных ксантина: спо-

собы получения, физико-химические свойства, методы качественного и количественного анализа, фарма-

кологическое действие, применение в медицине.

Abstract:

An overview of the state of knowledge, natural and synthetic derivatives of xanthine is presented: methods

of preparation, physical and chemical properties, methods of qualitative and quantitative analysis, pharmacological

action, application in medicine.

Ключевые слова: производные ксантина, химический анализ, фармакологическое действие

Keywords: xanthine derivatives, chemical analysis, pharmacological action

Введение. Производные ксантина – биологи-

чески активные соединения с широким спектром

действия [1]. Лекарственные средства, производ-

ные ксантина, обладают спазмолитическим эффек-

том, т.е. расширяют сосуды почек, сердца, голов-

ного мозга, а также гладких мышц бронхов. Произ-

водные ксантина оказывают кардиотоническое,

диуретическое, бронхолитическое действие, стиму-

лируют ЦНС. Для достижения положительного те-

рапевтического эффекта курс применения лекар-

ственных препаратов на основе производных ксан-

тина должен быть длительным, непрерывным.

Очень важно соблюдать дозировку лекарственного

препарата для эффективного и безопасного лечения

пациента. Чрезмерное употребление лекарствен-

ных препаратов на основе производных ксантина

может вызывать побочные явления, которые в ряде

случаев проявляются отравлением, нервной дро-

жью, тахикардией. Терапевтический эффект от

приема лекарственных препаратов будет значи-

тельно ниже при нарушении правил приёма лекар-

ственного препарата и не соблюдения кратности

приёма [2, 3]. Развитие нанотехнологий предостав-

ляет возможность учёным получать пролонгиро-

ванные лекарственные средства на основе полимер-

ных носителей с контролируемым высвобожде-

нием активных субстанций методом инкапсулиро-

вания [4].

Целью исследования является обзор инфор-

мации, содержащийся в открытых источниках, где

описаны основные способы получения, физико-хи-

мические свойства (методы идентификации уста-

новления структуры и др.), качественный и количе-

ственный анализ (установление подлинности и ме-

тоды количественного определения),

фармакологические исследования (типы фармако-

логического и побочного действия), применение в

медицине, лекарственные препараты.

Материалы и методы. Исследования прово-

дились с использованием информационно-поиско-

вых, библиотечных данных, патентного поиска и

репозиториев научной информации: eLibrary, Pub-

Med, Scholar Google, Cyberleninka, РГБ, ВИНИТИ,

SCOPUS, Web of Sciences, RNMG.RU, библиотека

МГУ, медицинская библиотека.

Результаты и обсуждение. С химической

точки зрения, производные ксантина представляют

собой пуриновые алкалоиды, имеющие в своём со-

ставе конденсированную кольцевую систему имми-

дазола и пиримидина (рис. 1) [5, 6].

N

N N

N

O

O

CH3

R2

R1

Рис. 1 Общая формула ксантинов

В природе широко распространены такие про-

изводные ксантина, как кофеин, теобромин, тео-

филлин. Также в фармацевтической практике ши-

роко используются синтетические производные

ксантина: дипрофиллин и пентоксифиллин [5]. Об-

щая характеристика их представлена в таблице 1.

Табл.1

Общая характеристика производных ксантина

Название Брутто

формула

Молекулярная

масса

Химическое название

Кофеин (1,3,7-триме-

тилксантин)

C8H10N4O2 194,19 1,3,7-триметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-

дион

Теофиллин (1,3-диме-


C7H8N4O2 180,16 1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион

Теобромин (3,7-диме-


C7H8N4O2 180,16 3,7-диметил-1H-пурин-2,6-дион

Дипрофиллин ,7-(2,3-диок-

сипропил)-теофиллин

C10H14N4O4 254,24 7-(2,3-дигидроксипропил)-3,7-ди-

гидро-1,3-диметил-1H-пурин-2,6-дион

Пентоксифиллин, 1-(5-ок-

согексил)-теобромин

C13H18N4O3 278,31 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогек-

сил)-1H-пурин-2,6-дион


Производные ксантина - алкалоиды: кофеин,

теофиллин, теобромин содержатся во многих рас-

тениях. Их можно обнаружить в зернах кофе, бобах

какао, листьях чая и в других растениях. Известны

способы получения пуриновых алкалоидов из ле-

карственного растительного сырья [7].

Разработаны многочисленные синтезы произ-

водных ксантина, которые отличаются доступно-

стью исходного сырья и при этом высоко эконо-

мичны. Вначале синтезируют из двух молекул мо-

чевины с ацеталем (110 C) мочевую кислоту или

извлекают водой из экскрементов птиц (гуано). За-

тем синтезируют ксантин (рис. 2) [5, 8].

NH

NH

NH

NH

O

O

O NH

NH

O

O NH

NH

HO

NH2

O

NH

NH

N

NH

O

O

CH

O

NH2

ксантинмочевая кислота

Рис. 2 Схема синтеза ксантина

После этого ксантин метилируют диметилсульфатом. Условия метилирования определяют получение

кофеина или теобромина (рис. 3):

NH

NH

N

NH

O

O

N

N N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

NH

N N

N

O

O

CH3

CH3

(CH3)2SO

4

ксантин

кофеин

теобромин Рис.3 Схема синтеза кофеина и теобромина

В клинической практике широко применяются

производные ксантина, но их механизм действия до

сих пор до конца не выяснен. Предполагается, что

происходит ингибирование фосфодиэстеразы и

накопление циклического аденозинмонофосфата

(цАМФ). Увеличение количества цАМФ приводит

к торможению соединения миозина с актином, как

следствие, уменьшается сократительная актив-

ность гладкой мускулатуры, снимается спазм.

Также ксантины способны блокировать аденозино-

вые (пуриновые) рецепторы, выступая в роли экзо-

генного лиганда [9, 10].

КОФЕИН (Coffeinum) представляет собой бе-

лые шелковистые игольчатые кристаллы или белый

кристаллический порошок горьковатого вкуса, без

запаха (рис. 4).

Рис. 4 Кофеин (1,3,7-триметилксантин)

Температура плавления безводных кристаллов

236,5 °С, растворимость в воде при 25 °С - 21,6 г/л,

трудно растворим в спирте. Растворимость кофеина

увеличивается в присутствии солей бензоата или

салицилата натрия [5].

Открытие кофеина в 1819 году принадлежит

Фридлибу Фердинанду Рунге — немецкому хи-

мику-органику, доктору философии и медицины,

который первым и предложил название "кофеин".

В 1827 году Удри выделил из чайных листьев ранее

не известный алкалоид и дал ему название теин, а

уже к 1828 году французскими химиками и фарма-

цевтами, основателям химии алкалоидов Пьером

Жозефом Пеллетье и Жозефом Бьенеме Каванту

удалось получить его в чистом виде. В 1832 году

его состав был установлен Фридрихом Велером и

Кристианом Генрихом Пфаффом с Юстусом Фон

Либихом. Учёные Иобст и Мульдер доказали сов-

падение свойств кофеина и теина в 1838 году. Со-

держится кофеин в листьях чая (2%), в зернах кофе

(1-2%), а также в орехах колы. Растения синтези-

руют его для того, чтобы защититься от насекомых,

которые поедают его части, а также для вознаграж-

дения насекомых опылителей [5, 7, 8, 11, 12].

Кофеин может быть получен из различных

природных источников. Методы извлечения есте-

ственного кофеина из лекарственного раститель-

ного сырья могут быть поделены на две группы в

https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%A3%D0%B4%D1%80%D0%B8&action=edit&redlink=1

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D1%91%D0%BB%D0%B5%D1%80,_%D0%A4%D1%80%D0%B8%D0%B4%D1%80%D0%B8%D1%85

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D1%84%D0%B0%D1%84%D1%84,_%D0%A5%D1%80%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%B0%D0%BD_%D0%93%D0%B5%D0%BD%D1%80%D0%B8%D1%85

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9B%D0%B8%D0%B1%D0%B8%D1%85,_%D0%AE%D1%81%D1%82%D1%83%D1%81

https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%98%D0%BE%D0%B1%D1%81%D1%82&action=edit&redlink=1

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D1%83%D0%BB%D1%8C%D0%B4%D0%B5%D1%80,_%D0%93%D0%B5%D1%80%D1%80%D0%B8%D1%82_%D0%AF%D0%BD

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%BE%D0%B6%D0%B4%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE_(%D1%84%D0%B8%D0%BB%D0%BE%D1%81%D0%BE%D1%84%D0%B8%D1%8F)

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%BE%D0%B6%D0%B4%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE_(%D1%84%D0%B8%D0%BB%D0%BE%D1%81%D0%BE%D1%84%D0%B8%D1%8F)

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BF%D1%8B%D0%BB%D0%B8%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B8


зависимости от природы применяемого раствори-

теля. Исходный материал обрабатывается водой

или непосредственно органическим растворителем.

Описан способ извлечения кофеина из чая, чайной

пыли органическим растворителем. Чайные листья

или чайную пыль смешивают с активированным уг-

лём и обрабатывают парами бензола, примеси ад-

сорбируются на активированном угле. После охла-

ждения из бензольного раствора выпадает мелко-

кристаллический безводный кофеин, который

окрашен в весьма слабый зеленоватый цвет (хлоро-

филл). Кристаллы отсасывают, промывают холод-

ным бензолом и высушивают. Получают почти бес-

цветные кристаллы кофеина [12, 13].

Искусственный синтез кофеина предложил

Герман Эмиль Фишер, который с 1882 занимался

исследованием строения пуриновых соединений, в

1902 году он стал лауреатом Нобелевской премией

по химии [14].

Известны способы получения кофеина синте-

тическим способом из гуанина или ксантина по ме-

тоду Траубе: из диметилмочевины и уксусной кис-

лоты, из монохлоруксусной кислоты, соды и моче-

вины, а также из 8-метилкофеина [15].

Фармакологическое действие кофеина. Ко-

феин обладает аналептическим, кардиотоническим,

психостимулирующим действием на организм че-

ловека [3, 5]. Основными показаниями для приме-

нения кофеина являются заболевания, при которых

угнетается ЦНС, функции сердечно-сосудистой, а

также дыхательной систем, включая отравление

наркотическими средствами, инфекционные забо-

левания, спазмы сосудов головного мозга, включая

мигрень, сонливость, снижение физической и ум-

ственной работоспособности, энурез у детей [16]. У

новорожденных и у недоношенных детей наблюда-

ются нарушения дыхания, которые проявляются в

периодическом дыхании и идиопатическом апноэ.

При применении кофеина со стороны ЦНС наблю-

дается прямое возбуждающее влияние - процессы

возбуждения в коре головного мозга, в сосудодви-

гательном и дыхательном центре регулируются и

усиливаются, активируется двигательная актив-

ность и положительные условные рефлексы. Повы-

шается умственная и физическая работоспособ-

ность, стимулируется психическая деятельность,

время реакций укорачивается [17]. Пациенты после

приема кофеина ощущают бодрость, а утомление и

сонливость временно уменьшаются или устраня-

ются [18]. Увеличивается секреция желудочных

желез. Кофеин вызывает гипергликемию, усиливая

гликогенолиз. Повышается основной обмен ве-

ществ. Дыхание углубляется и учащается, что чаще

всего наблюдается на фоне угнетения дыхатель-

ного центра [19]. Действие на сердечно-сосудистую

систему проявляется увеличением силы и частоты

сердечных сокращений, при этом наблюдается до-

зозависимый эффект, при гипотензии повышается

артериальное давление, а нормальное не изменя-

ется [20]. Расширяет кровеносные сосуды скелет-

ных мышц, почек, сердца, бронхи, желчные пути

[20, 21]. Агрегация тромбоцитов понижается. В по-

чечных канальцах уменьшается реабсорбция элек-

тролитов, в связи с этим кофеин обладает умерен-

ным диуретическим действием [2, 3, 17, 20].

Центральные и периферические аденозиновые

рецепторы блокируются под действием кофеина.

Также происходит торможение активности фос-

фодиэстераз, участвующих в инактивации цАМФ и

цГМФ, что способствует их накоплению. Известно,

что в ЦНС, а также в сердце, жировой ткани, ске-

летных мышцах, гладкомышечных органах кофеин

в большей степени ингибирует фосфодиэстеразу

цАМФ. Психостимулирующие свойства проявля-

ются вследствие стабилизации передачи в дофами-

нергических синапсах, повышение тонуса сосудо-

двигательного центра - при стабилизации передачи

в бета-адренергических синапсах гипоталамуса и

продолговатого мозга, активация корковых функ-

ций - при стабилизации передачи в холинергиче-

ских синапсах коры, возбуждение дыхательного

центра происходит при стабилизации передачи в

продолговатом мозге, усиление физической актив-

ности, анорексия - в норадренергических синапсах

[3, 7, 20, 22].

Кофеин и кофеин-бензоат натрия хорошо вса-

сываются в тонком и толстом кишечнике. Период

полувыведения составляет около 5 ч, но у некото-

рых лиц может быть до 10 ч. При этом большая

часть окисляется и деметилируется. В неизменен-

ном виде около 10% кофеина и его водораствори-

мых солей выделяется почками. У доношенных но-

ворожденных и грудных детей, возраст которых со-

ставляет 1,5–2 месяца, элиминируется медленнее,

период полувыведения от 80 до 26,3 ч, соответ-

ственно [2, 3].

В зависимости от типа нервной системы паци-

ента и от дозы кофеин может по-разному влиять на

высшую нервную деятельность организма. При

применении в малых дозах основным является сти-

мулирующий эффект, а в больших, наоборот, угне-

тающий. Также наблюдается зависимость выра-

женности действия от возраста пациента: у людей

пожилого возраста наступление сна замедляется,

уменьшается его продолжительность, увеличива-

ется частота пробуждений, эти эффекты могут быть

обусловлены более быстрым метаболизмом катехо-

ламинов в ЦНС. При устранении периодического

дыхания у недоношенных детей кофеин понижает

парциальное давление углекислоты, концентрацию

ионов водорода крови, при этом частота сердечных

сокращений не изменяется, а объем вентиляции

увеличивается [3, 23].

Известны следующие синонимы: 3,7-Dihydro-

1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione; Trimethyl-1,3,7-

dioxo-2,6-purine; 1,3,7-Trimethylxanthine; guaranine,

methyl theobromine, theine [2, Ошибка! Источник

сылки не найден.].

ТЕОФИЛЛИН (Theophyllinum) – белый кри-

сталлический порошок горького вкуса, трудно рас-

творим в холодной воде (1:180), лучше в горячей

(1:85), проявляет амфотерные свойства, растворя-

ясь в кислотах и щелочах, температура плавления

кристаллов 270-274 °С [5] (рис. 5).

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%BF%D0%B8%D1%81%D0%BE%D0%BA_%D0%BB%D0%B0%D1%83%D1%80%D0%B5%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B2_%D0%9D%D0%BE%D0%B1%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D0%B2%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B9_%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B8_%D0%BF%D0%BE_%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D0%B8

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%BF%D0%B8%D1%81%D0%BE%D0%BA_%D0%BB%D0%B0%D1%83%D1%80%D0%B5%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B2_%D0%9D%D0%BE%D0%B1%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D0%B2%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B9_%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B8_%D0%BF%D0%BE_%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D0%B8


Рис. 5 Теофиллин (1,3-диметилксантин)

Теофиллин содержится в камелии китайской,

из которой готовят чай, в падубе парагвайском

(мате), в какао, в очень небольшом количестве в

чае. Теофиллин был выделен и идентифицирован

из листьев чая в 1888 г. немецким биологом Аль-

брехтом Косселем [25]. В природных продуктах со-

держится очень маленькое количество теофиллина,

поэтому извлечение его из лекарственного расти-

тельного сырья не имеет практического смысла. По

этой причине используют синтетические способы

получения теофиллина. Эмиль Фишер и Лоренс Ак

описали химический синтез, начинающийся с 1,3-

диметилмочевой кислоты, спустя семь лет после

открытия. В 1900 г был разработан альтернативный

метод синтеза теофиллина немецким ученым Виль-

гельмом Траубе. Известен способ получения тео-

филлина из диметилмочевины и циануксусной кис-

лоты. Также известно, что мочевая кислота, кото-

рая в больших количествах содержится в гуано,

может быть использована получения теофиллина

согласно методу Э. Фишера [5, 6].

Фармакологическое действие. В клинической

практике теофиллин начали использовать в каче-

стве диуретика в 1902 г. И только через 20 лет он

нашел применение в лечении астмы. Теофиллин

применяется для лечения таких заболеваний, как

хронические обструктивные заболевания легких,

астма, младенческие апноэ, также он блокирует

действие аденозина, ингибитора нейротрансмит-

тера, что вызывает сон, сокращение гладких мышц

и расслабление сердечной мышцы. Он оказывает

диуретическое, спазмолитическое, вазодилатирую-

щее, кардиотоническое, бронхолитическое, проти-

воастматическое действие [26, 27].

Действие теофиллина основывается на том,

что он связывает аденозиновые рецепторы. У паци-

ентов наблюдается снижение концентрации внут-

риклеточного кальция, блокируется фосфодиэсте-

раза, стабилизируется цАМФ. Гладкая мускулатура

бронхов, матки, желудочно-кишечного тракта рас-

слабляется, происходит подавление дегрануляции

тучных клеток, а также снижается уровень гиста-

мина, серотонина и других медиаторов аллергии в

крови, таким образом, достигается противоаллер-

гический эффект теофиллина [28]. При применении

теофиллина улучшается оксигенация крови и рас-

ширяются сосуды легких, повышается тонус дыха-

тельной мускулатуры, а именно диафрагмы и меж-

реберных мышц. Известно, что теофиллин способ-

ствует улучшению реологических свойств крови,

так как повышается устойчивость эритроцитов к

деформации. Известно, что при применении тео-

филлина ингибируется фактор активации тромбо-

цитов и ПГF2альфа, что вызывает торможение аг-

регации тромбоцитов. В организме пациентов

уменьшается тромбообразование и нормализуется

микроциркуляция крови. Одним из эффектов тера-

пии является расширение коронарных артерий, что

способствует увеличению доставки кислорода к

миокарду, тем самым достигается антиангиналь-

ный эффект теофиллина [26, 29].

Синонимы: Theophylline, Choledyl, Oxtriphyl-

line, Slo-Phyllin, Slophylline, Anhydrous, Somophyl-

lin, Tedral, Theo-Dur, Theodur, Theophyl [30].

ТЕОБРОМИН (Theobrominum), как и мно-

гие другие производные ксантина, представляет со-

бой белый кристаллический порошок, который

имеет слегка горький вкус (рис. 6).

Рис. 6 Теобромин (3,7- диметилксантин)

Не разлагается на воздухе и при 100 °C, из-

вестно, что при температуре 250 °C начинает чер-

неть, а при 290—295 °C возгорается, температура

плавления теобромина - 329—330 °C. Теобромин

немного растворим в воде: при 17°C 1 ч. в 1600 ч.

воды, и ещё хуже растворим в спирте — при 20 °C

100 см³ абсол. спирта растворяют 0,007 г теобро-

мина, в эфире — 0,004 г, в бензоле — 0,0015 г и в

хлороформе — 0,025 г, нерастворим в лигроине. Те-

обромин является изомером теофиллина и парак-

сантина [5, 6].

Теобромин является основным алкалоидом,

содержащимся в какао и шоколаде. В какао-по-

рошке могут содержаться различные количества те-

обромина от 2 до 10%. В темном шоколаде обычно

содержатся более высокие концентрации теобро-

мина, чем в молочном. Кроме того, теобромин мо-

жет также содержаться в небольших количествах в

орехе кола (1,0-2,5 %), ягодах гуараны, в мате и чай-

ном растении. Какао-бобы содержат примерно 1-

4% теобромина. Он был впервые обнаружен в 1841

году в составе какао-бобов русским химиком Алек-

сандром Воскресенским, а впервые синтезирован

из ксантина Германом Эмилем Фишером [5].

Теобромин получают метилированием ксан-

тина диметилсульфатом в присутствии гидроксида

калия и метанола при 60 – 70 °С [5, 6].

Фармакологическое действие. В фармацевти-

ческой практике теобромин применяется как сосу-

дорасширяющее и мочегонное средство, а также в

качестве сердечного стимулятора. Известно, что те-

обромин способен увеличивать накопление в тка-

нях цАМФ, он ингибирует фосфодиэстеразу, а

также блокирует аденозиновые (пуриновые) рецеп-

торы. При терапии у пациентов уменьшается сокра-

тительная активность гладкой мускулатуры, сни-

жается поступление ионов кальция через каналы

клеточных мембран. Теобромин может использо-

ваться в качестве бронхолитического средства, так

как расслабляет мускулатуру бронхов. Известно,

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D1%84%D0%B8%D1%80#.D0.A5.D0.B8.D0.BC.D0.B8.D1.8F

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B5%D0%BD%D0%B7%D0%BE%D0%BB

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A5%D0%BB%D0%BE%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BC

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9B%D0%B8%D0%B3%D1%80%D0%BE%D0%B8%D0%BD


что кровеносные сосуды мозга, почек и кожи также

расслабляются под действием теобромина. При об-

щем расширении сосудов лекарственный препарат

оказывает периферическое вазодилатирующее дей-

ствие, наблюдается увеличение почечного крово-

тока и умеренно выраженный диуретический эф-

фект. Одним из эффектов воздействия теобромина

на организм является стабилизация мембран туч-

ных клеток и, как следствие, высвобождение меди-

аторов аллергических реакций тормозится. На ды-

хательный центр теобромин оказывает стимулиру-

ющее действие, сокращение диафрагмы тоже

стимулируется, функция дыхательных и межребер-

ных мышц улучшается, а мукоцилиарный клиренс

увеличивается. У пациентов нормализуется дыха-

тельная функция, так как стимулируются центры

дыхания, что способствует насыщению крови кис-

лородом и снижению концентрации углекислоты. В

условиях гипокалиемии теобромин усиливает вен-

тиляцию легких. Сила и частота сердечных сокра-

щений увеличивается, повышается коронарный

кровоток и потребность миокарда в кислороде, тем

самым оказывает стимулирующее влияние на дея-

тельность сердца. Теобромин понижает давление в

"малом" круге кровообращения, сопротивление ле-

гочных сосудов уменьшается. Известно, что внепе-

ченочные желчные пути расширяются [3].

При применении теобромина улучшаются рео-

логические свойства крови, повышается устойчи-

вость эритроцитов к деформации, нормализуется

микроциркуляция крови, агрегация тромбоцитов

тормозится, а тромбообразование уменьшается из-

за эффекта подавления факторов активации тром-

боцитов и PgE2-альфа. Оказывает слабое психости-

мулирующее действие. Назначают теобромин в ле-

карственной форме таблетки, в дозировке для

взрослого 0,25 г 3 раза в день [3, 31].

Синонимы: 2,6-Dihydroxy-3,7-dime-

thylpurine, 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-1H-purine-2,6-

dione, 3,7-Dimethylxanthine [32].

Дипрофилин (Diprophyllinum) представляет

собой белый мелкокристаллический порошок, ко-

торый имеет горький вкус (рис. 7).

Рис. 7 Дипрофиллин, 7-(2,3-диоксипропил)-1,3-ди-

метилксантин

Медленно растворим в воде (1:10), растворим

при кипячении в спирте, практически нерастворим

в ацетоне и хлороформе. Температура плавления

158–163 °С. Инъекционные растворы имеют рН

5,5–6,5 [5].

Известен способ получения дипрофиллина

конденсацией -монохлоргидрина глицерина и с

натриевой солью теофиллина в среде диэтиленгли-

коля. Данный способ имеет недостатки, поэтому

был предложен и запатентован более усовершен-

ствованный способ получения дипрофиллина, ко-

торый увеличил выход 7-(2,3-диоксипропил)-тео-

филлина, при использовании известного процесса,

заключающегося во взаимодействии натриевой

соли теофиллина с -монохлоргидрином глице-

рина при нагревании в среде органического раство-

рителя (рис. 8) [33, 34].

Рис. 8 Схема синтеза дипрофиллина

Фармакологическое действие. Дипрофиллин

применяется в качестве лекарственного средства

для лечения бронхообструктивного синдрома лю-

бого генеза: бронхиальной астме, хронической об-

структивной болезни легких, эмфиземе легких, при

хроническом обструктивном бронхите, легочной

гипертензии, «легочном» сердце, ночном апноэ.

Также применяется при хронической коронарной

недостаточности и заболеваниях, сопровождаю-

щихся нарушением бронхиальной проходимости. В

ряде случаев при ишемической болезни сердца в

сочетании с обструктивным бронхитом или брон-

хиальной астмой вместо эуфиллина лучше внутри-

венно ввести 5 мл 10 % раствора дипрофиллина,

разведенного в 15 мл изотонического раствора

натрия хлорида [35].

Дипрофиллин оказывает бронходилатирую-

щее, коронародилатирующее, гипотензивное дей-

ствие. На центральную нервную систему выражен-

ного возбуждающего действия не оказывает. По-

добно теофиллину оказывает

коронарорасширяющее действие, по силе действия

в 10 раз уступает теофиллину, но менее активен и

токсичен. Не стимулирует миокард, не возбуждает

http://www.webapteka.ru/drugbase/name3099.html

http://www.webapteka.ru/drugbase/name3099.html


центральную нервную систему, лишен мочегон-

ного действия. Менее эффективен, менее токсичен,

чем эуфиллин. Не оказывает раздражающего дей-

ствия на ткани [3, 35].

Дипрофиллин предназначен для системного

применения. Кардиостимулирующее действие его

заключается в конкурентном ингибировании и по-

вышении содержания циклического аденозинмоно-

фосфата (цАМФ) в клетках, что приводит к усиле-

нию гликогенолиза и стимуляции обмена веществ,

уменьшении внутриклеточной концентрации ионов

кальция и расслаблении гладких мышц бронхов и

кровеносных сосудов легких. Дипрофиллин блоки-

рует рецепторы аденозина [35].

Дипрофиллин переносится хорошо, изредка

возможны диспептические явления. У пациентов с

резко пониженным артериальным давлением, па-

роксизмальной тахикардией, при экстрасистолии,

эпилепсии применение дипрофиллина противопо-

казано, особенно при внутривенном введении. Не-

целесообразно применять препарат при сердечной

недостаточности, особо связанной с инфарктом

миокарда, когда имеются коронарная недостаточ-

ность и нарушения сердечного ритма [36].

Необходимо оценить их потенциальные долго-

срочные эффекты, которые может оказать лекар-

ственный препарат дипрофиллин, учитывая био-

распределение его во внутренних органах человека.

Известно, что дипрофиллин в составе комбиниро-

ванного препарата травелмин (Travelmin) имеет

свойство накапливаться в репродуктивных органах.

Его уровень выше в таких органах, как простата и

семенники, а в центральной нервной системе и

сердце ниже [37].

Побочное действие может проявляться тошно-

той, рвотой, анорексией, болью в животе, рвотой с

кровью и диареей. При случайном попадании на

слизистую глаза может вызвать слезотечение и по-

краснение конъюнктивы [36].

Синонимами лекарственного препарата дипро-

филлин являются: 1,2-Dihydroxy-3-

propyl)thiophyllin; 1,3-Dimethyl-7-(2,3-

dihydroxypropyl)xanthine; 1H-Purine-2,6-dione, 7-

(2,3-dihydroxypropyl)-3,7-dihydro-1,3-dimethyl; 7-

(2,3-Dihydroxypropyl)-3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-

purine-2,6-dione; 7-(2,3-Dioxypropyl)theophylline;

Astrophyllin; Corphyllin; Dihydroxypropyl

theophylline; Diphyllin; Diprofillin; Diprofilline;

Diprophylline; Glyfyllin; Glyphyllin; Glyphylline;

Hiphyllin; Hyphylline; Lufyllin; Neo-vasophylline;

Neophylline; Neothylline; Neutraphylline;

Neutraphyllin; Propyphyllin;

Protheophylline;Soluphyllin; Solufilin; Sibephyllin;

Sibephylline; Thefylan [38].

Пентоксифиллин (Pentoxiphylline) - белый

или белый со слабым желтоватым оттенком кри-

сталлический порошок, практически без запаха. T.

пл. 103-106 С [5] (рис. 9).

Рис. 9

Пентоксифиллин 1-(5-оксогексил)-теобромин

Пентоксифиллин умеренно растворим в воде и

этаноле, также легко растворим в хлороформе.

Пентоксифиллин синтезируют из теобромина

или ксантина (рис. 10) [1].

Рис. 10 Схема синтеза пентоксифиллина

Пентоксифиллин впервые был синтезирован в

Германии компанией Hoechst. Известно, что в кли-

нической практике он применяется с 1972 г. и ши-

роко используется в настоящее время [Ошибка!

Источник ссылки не найден.].

Фармакологическое действие. Лекарственный

препарат пентоксифиллин является более изучен-

ным лекарственным препаратом, чем дипрофил-

лин. Главными механизмами действия пентокси-

филлина являются: снижение вязкости крови,

плазмы; улучшение её реологических свойств, по-

вышение текучести, также известно, что лекар-

ственный препарат улучшает пластичность эритро-

цитов и лейкоцитов за счет повышения в них аде-

нозинтрифосфата (АТФ), ингибирует

фосфодиэстеразу 4-го типа и накапливает цикличе-

ский аденозинмонофосфат (цАМФ) в тканях. Из-

вестно, что при воздействии пентоксифиллина по-

давляется активация лейкоцитов. Пентоксифиллин

дозозависимо повышает концентрацию цАМФ в

мононуклеарах и полиморфонуклеарах, расширяет

сосуды легких и улучшает насыщение крови кисло-

родом, а также повышает тонус дыхательной му-

скулатуры межреберных мышц и мышц диафрагмы

[40-41].

В большом числе клинических исследований

была доказана эффективность пентоксифиллина

при хронической артериальной недостаточности

нижних конечностей [43-48].


Влияя на тромбоцитарный гомеостаз и снижая

агрегацию эритроцитов, пентоксифилин также су-

щественно повышает пластичность клеток крови,

что крайне важно для улучшения микроциркуля-

ции, поскольку позволяет интенсифицировать нут-

ритивный кровоток (более продуктивный, чем

юкстакапиллярный, благодаря тому, что эритро-

циты и особенно лейкоциты становятся способ-

ными проходить через капилляры) [48].

На протяжении длительного времени пен-

токсифиллин являлся единственным препаратом,

который был одобрен управлением по санитарному

надзору за качеством пищевых продуктов и меди-

каментов США (FDA) для лечения заболеваний ар-

терий нижних конечностей. Было проведено иссле-

дование, в котором изучалось применение пен-

токсифиллина у больных с перемежающейся

хромотой в течение 3 мес. При дозировке пентокси-

филлина 1200 мг/сут., у 67,5 % больных наблюда-

лось увеличение дистанции ходьбы без болевых

ощущений. На протяжении всего периода наблюде-

ния, который составил 3 месяца, имела место поло-

жительная динамика применения пентоксифиллина

[47].

В результате анализа клинических наблюде-

ний оценки эффективности пентоксифиллина при

таком заболевании, как облитерирующий атеро-

склероз артерий нижних конечностей (ОААНК)

учёные пришли к выводу, что оптимальная дози-

ровка пентоксифиллина составляет 1200 мг в сутки,

длительность курса от 3 до 6 месяцев, «синдром от-

мены» отсутствует. Сочетание пентоксифиллина с

тренировочной ходьбой оправданно, так как

меньше травмируется эндотелий, улучшается мик-

роциркуляция крови [45, 48, 49].

Пентоксифиллин обладает противовоспали-

тельными свойствами, в частности, он способен

блокировать секрецию ФНО-α, это означает, что

больным из группы максимального риска сердечно-

сосудистых осложнений, в том числе страдающим

сахарным диабетом второго типа, применение пен-

токсифиллина может принести особую пользу.

Пентоксифиллин достоверно снижает сывороточ-

ную концентрацию С-реактивного белка (на 20,9

%) и уровень лейкоцитов (на 11,1 %) у больных са-

харным диабетом второго типа с артериальной ги-

пертензией в течение одного месяца. Вместе с тем

были установлены антиагрегантные свойства пен-

токсифиллина и его способность уменьшать сыво-

роточную концентрацию малонового диальдегида.

Исходя из этих исследований, можно сделать вы-

вод, о том, что у больных сахарным диабетом вто-

рого типа и артериальной гипертензией пентокси-

филлин тормозит дестабилизацию атеросклероти-

ческих бляшек [49-52].

Пентоксифиллин тормозит реализацию воспа-

лительных каскадов непосредственно в атероскле-

ротических бляшках, оказывая васкулопротектив-

ный эффект, это обусловлено тем, что он умень-

шает плазменную концентрацию системных

маркеров воспаления. Применение пентоксифил-

лина безопасно, поэтому при распространенном

атеросклерозе его можно применять в комбинации

с общепринятыми терапевтическими стратегиями,

в том числе и со статинами [53-56].

В комплексном лечении пациентов с хрониче-

скими расстройствами мозгового кровообращения

используется пентоксифиллин, кроме того, отме-

чен положительный эффект при лечении пациентов

с мультиинфарктной деменцией. Показана эффек-

тивность применения пентоксифиллина в качестве

средства, замедляющего прогрессирование сосуди-

стой деменции, его применение сопровождается

повышением органной перфузии (вследствие улуч-

шения состояния микроциркуляции), что способ-

ствует увеличению поступления кислорода в ткани

[57-62].

Пентоксифиллин широко применяется в

неврологической практике. Показанием к примене-

нию лекарственного препарата являются трофиче-

ские язвы, лимфостаз, феномен Рейно, васкулиты,

хроническая почечная недостаточность, диабетиче-

ская ангиопатия, болезни ЛОР органов, заболева-

ния сосудов глаз, то есть практически все те забо-

левания, при которых нарушается микроциркуля-

ция крови. Пентоксифилин является

вазадилатирующим, ангиопротекторным, антиагре-

гатным, антитромбическим средством [63-65].

Известны следующие синонимы пентоксифил-

лина: Theobromine, 1-(5-oxohexyl)- 1-(5-Oxohexyl)-

3,7-dimethylxanthine; 1-(5-Oxohexyl)theobromine

1H-Purine-2,6-dione; 3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1-(5-

oxohexyl)- (9CI;) 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-1-(5-

oxohexyl)-1H-purine-2,6-dione; 3,7-Dimethyl-1-(5-

oxohexyl)-1H,3H-purin-2,6-dione; 3,7-Dimethyl-1-(5-

oxohexyl)xanthine; BL 191;

Dimethyloxohexylxanthine; Oxpentifylline; PTX;

Pentoxifyllin; Pentoxifylline; Pentoxiphyllium;

Pentoxyphylline; Trental; Vazofirin [67].

Лекарственные препараты двойных солей пу-

риновых алкалоидов: кофеин-бензоат натрия, ами-

нофиллин (эуфиллин), ксантинола никотинат,

также широко используются в медицинской прак-

тике [2, 3, 31] (табл. 2).


Табл.2

Двойные соли производные ксантина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание

Caffein-benzoate Sodium —

кофеин-бензоат натрия

N

N N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

COONa

.

Белый порошок без за-

паха

Aminophylline — амино-

филлин (Эуфиллин)

N

N N

NH

O

O

CH3

CH3

NH2

NH2

.

теофиллин с 1,2-этилендиамином

Белый или белый с жел-

товатым оттенком кри-

сталлический порошок

со слабым аммиачным

запахом

Xantinol Nicotinate — ксан-

тинола никотинат

N

N N

N

O

O

CH3

CH3

N

OH CH3

OH

N

COOH

.

7-[2-гидрокси-3-(N-метил--гидроксиэти-

ламино)-пропил] теофиллина никотинат

Белый кристаллический

порошок без запаха.

Т.пл. 180–186 C

Кофеин обладает способностью образовывать

стойкие двойные соли с солями органических кис-лот. Получают лекарственный препарат кофеина-бензоат натрия путём смешивания водных раство-ров 40% кофеина и 60% натрия бензоата, получен-ный раствор выпаривают досуха. Для получения аминофиллина, а также ксантинола никотината ис-пользуют аналогичный способ [5, 6].

Двойные соли пуриновых алкалоидов — белые кристаллические порошки. Аммиачный запах, ха-рактерный для аминофиллина, обусловлен нали-чием этилендиамина. При поглощении углекислого газа на воздухе, растворимость его уменьшается. При исследовании растворимости в воде было вы-яснено, что двойные соли лучше растворимы, чем те алкалоиды, которые им соответствуют. Легко растворимы кофеин-бензоат натрия и ксантинола никотинат, а аминофиллин растворим. Все водные растворы двойных солей имеют щелочную реак-цию. В этиловом спирте кофеин-бензоат натрия умеренно растворим, а аминофиллин и ксантинола никотинат очень мало растворимы. В эфире и хло-роформе практически нерастворимы кофеин-бен-зоат натрия и ксантинола никотинат [1, 3]. Хорошая растворимость в воде позволяет вводить лекар-ственные препараты внутримышечно и внутри-венно [2, 3, 31].

Кофеин и кофеин-бензоат натрия применяют в качестве кардиотонического средства, стимулятора центральной нервной системы, при спазмах сосу-дов, внутрь по 0,05–0,1 г 2–3 раза в день. При изу-чении действия кофеина было выявлено его радио-протекторное действие на организм человека [2, 3, 7, 8, 10, 16, 17, 20, 21, 22, 31].

Теобромин и теофиллин применяют в качестве спазмолитических сосудорасширяющих, бронхо-расширяющих и диуретических средств. Дозировку

теобромина и теофиллина подбирают индивиду-ально и начинают принимать теобромин по 25–5 мг в сутки, а теофиллин по 1–2 мг в сутки [2, 3, 26, 27, 35].

Пентоксифиллин применяют в качестве вазо-дилатирующего, ангиопротекторного, антиагре-гантного, антитромбического средства. Показани-ями к его применению являются нарушения пери-ферического кровообращения, цереброваскулярная патология, лекарственный препарат широко ис-пользуется в офтальмологии и оториноларинголо-гии. Назначают пентоксифиллин в виде таблеток или драже по 1 мг и в виде 2%-ных ампульных рас-творов [Ошибка! Источник ссылки не найден., 40, 41, 44-49].

Показания к применению дипрофиллина - это спазмы коронарных сосудов, сердечная и бронхи-альная астма и гипертоническая болезнь. Приме-няют внутрь, внутримышечно и внутривенно [2, 3, 31, 35].

Для улучшения периферического и церебраль-ного кровообращения применяют ксантинола нико-тинат. Он выпускается в виде таблеток, а также в виде раствора ксантинола никотината для инъек-ций [2, 3, 31].

Качественный анализ Реакции окисления, осаждения и комплексооб-

разования используются для испытания на подлин-ность производных ксантина. Мурексидная проба является общей реакцией, она основана на разруше-нии молекулы пурина при нагревании с окислите-лем, при этом образуются метилированные произ-водные аллоксантина, при избытке раствора амми-ака они приобретают пурпурно-красное окрашивание. Появление окраски обусловлено по-явлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты [5, 6, 15].


Мурексидная проба с кофеином протекает по следующей схеме (рис. 11):

N

N N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

H2O

2O

NH2

NH

CH3

N

N

O

O

CH3

CH3

O

O

N

N

O

O

CH3

CH3

OH

O

N

N

O

O

CH3

CH3

O

N

N

O

O

CH3

CH3

OH

O

O

NH3

N

N

O

O

CH3

CH3

NH4O

N

N

O

O

CH3

CH3

O

N

+HCl

кофеин метилмочевина 1,3-диметил-

аллоксан 1,3-диметилдиа-

луровая кислота

тетраметилаллоксантин аммонийная соль тетраметилпур-

пуровой кислоты

Рис. 11 Схема химического процесса мурексидной пробы

Окраска обусловлена также образованием ме-

зомерно стабилизированного аниона (рис. 12).

N

N

O

O

CH3

CH3

O

N

N

O

O

CH3

CH3

O

N

NH4_+

Рис. 12 Структура мезомерно стабилизирован-

ного аниона

По аналогичной схеме протекает мурексидная

проба на теобромин, теофиллин и другие производ-

ные пурина. Если к полученному в результате реак-

ции раствору добавить несколько капель гидрок-

сида натрия, окрашивание пурпурно-красного

цвета исчезнет [5, 6].

Произвести идентификацию производных

ксантина и двойных солей пуриновых алкалоидов

можно с помощью ИК-спектрометра, область спек-

тра поглощения 4000-400 см–1. Этот метод рекомен-

дуется фармакопейными статьями для подтвержде-

ния подлинности пентоксифиллина, кофеина, тео-

филлина [5, 65].

Устанавливать подлинность производных

ксантина можно и с помощью метода УФ-

спектрофотометрии. В области 250-300 нм раствор

кофеина в 0,1 М растворе хлороводородной кис-

лоты имеет максимум светопоглощения при 273 нм

УФ-спектр. У водных растворов кофеина-бензоата

натрия, теофиллина и теобромина максимум свето-

поглощения находится в области 270-273 нм. Рас-

твор ксантинола никотината в 0,1 М растворе соля-

ной кислоты имеет максимум поглощения в обла-

сти 262-264 нм [5, 6, 67].

С помощью общеалкалоидных осадительных

реактивов можно определить те производные ксан-

тина, которые являются третичными основаниями.

С 0,1% раствором танина кофеин и пентоксифил-

лин образуют белые осадки танатов, которые рас-

творимы в избытке реактива. При добавлении 0,1 М

раствора иода в горячий водный раствор кофеина

он остается прозрачным, но, если добавить не-

сколько капель хлороводородной кислоты образу-

ется осадок бурого цвета, который растворим в из-

бытке раствора натрия гидроксида [5].

Фармакопейные статьи рекомендуют для ис-

пытания подлинности двойных солей пуриновых

алкалоидов обнаруживать ион натрия и бензоат-

ион в кофеине-бензоате натрия [6].

Для определения этилендиамина в аминофил-

лине используют реакцию с раствором сульфата

меди, наблюдается фиолетовое окрашивание. Под-

линность аминофиллина устанавливают путем оса-

ждения полученного при нагревании водного рас-

твора теофиллина с помощью хлороводородной

кислоты. Температура плавления теофиллина

должна быть 269–274 C. В щелочной среде из

фильтрата осаждают с помощью бензоилхлорида

(рис. 13) [5]:

NH2

NH2

Cl

O

N

O

H

N

H

O

+ + 2HCl2

Рис. 13 Схема взаимодействия этилендиамина с бензоилхлоридом

Температура плавления дибензоилэтилендиа-

мина должна составлять 250–251 C.

Для определения наличия никотиновой кис-

лоты в двойной соли ксантинола никотината прово-

дят определение методом ТСХ на пластинках Си-

луфол УФ-254, сравнивая со свидетелем. Пла-

стинку с пробами испытуемого вещества и свиде-

теля (кислоты никотиновой) хроматографируют в

системе: н-бутанол-метанол-раствор аммиака-хло-

роформ (8:9:6:14). Высушенную хроматограмму

просматривают в УФ-свете. Должно быть одно


пятно ксантинола и одно пятно кислоты никотино-

вой [10].

При проведении испытаний для определения

чистоты производных ксантина и их двойных со-

лей, устанавливают допустимые пределы примесей

посторонних алкалоидов. Реактив Майера не дает

положительной реакции с кофеином, поэтому его

используют для определения примеси других алка-

лоидов при испытании кофеина. Для теофиллина

регламентировано содержание примесей других

пуриновых оснований, а для теобромина — содер-

жание примесей кофеина [5].

Дипрофиллин растворяют 1 г в 5 мл уксусного

ангидрида и кипятят под обратным холодильником

в течение 15 мин. Затем дают остыть и добавляют

100 мл смеси из 20 объемов диэтилового эфира и 80

объемов петролейного эфира. Охлаждают в ледя-

ной воде не менее 20 мин, встряхивая время от вре-

мени. Отфильтровывают, промывают осадок сме-

сью 20 объемов диэтилового эфира и 80 объемов

петролейного эфира. Осадок со смесью 20 объемов

диэтилового эфира и 80 объемов петролейного

эфира, перекристаллизовывают и сушат под вакуу-

мом. Температура плавления кристаллов 142 °C до

148 °C [68].

Для приготовления раствора 2,5 г дипрофил-

лина растворяют в небольшом количестве воды и

доводят до 50 мл тем же растворителем. Получен-

ный раствор прозрачный и бесцветный. К получен-

ному раствору добавляют 0,25 мл раствора бромти-

мола синего. Раствор становится желтым или зелё-

ным. При добавлении не более 0,4 мл 0,01 М натрия

гидроксида цвет окраски раствора меняется на си-

ний [68].

Водный раствор пентоксифиллина при добав-

лении реактивов Зонненштейна или Шейблера об-

разует осадки белого цвета, а с реактивом Драген-

дорфа – желтый осадок. Также для пентоксифи-

линна можно провести реакцию образования

азокрасителя [5].

Основным методом, применяемым для обна-

ружения в производных ксантина посторонних

примесей, включая и иные пуриновые алкалоиды,

является ТСХ. Согласно требованиям фармакопей-

ных статей кофеин, может содержать примеси те-

обромина и теофиллина не более 0,5%, в пентокси-

филлине содержание примесей не должно превы-

шать 1%, в аминофиллине — 0,5%, в ксантинола

никотинате наличие примеси теофиллина должно

быть не более 0,5% [5, 10].

Количественное определение

Особенности кислотно-основных свойств про-

изводных ксантина и их двойных солей используют

для их количественного определения.

Растворы кофеина имеют практически

нейтральную реакцию, так как в водных растворах

кофеин проявляет очень слабые основные свойства.

В неводной среде с индикатором кристаллическим

фиолетовым кофеин проявляет свои основные

свойства и его можно оттитровать хлорной кисло-

той [6].

Основные свойства у всех трех алкалоидов

обусловлены наличием атома азота в девятом поло-

жении. Известно, что кофеин является наиболее

сильным основанием, а теофиллин — наиболее сла-

бым. Титрование кофеина в неводной среде смеси

хлороформа и уксусного ангидрида протекает по

следующей схеме (рис. 14) [5, 6]:

N

N N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

N

N N+

N

O

O

CH3

CH3

CH3

O

CH3

N

N N+

N

O

O

CH3

CH3

CH3

H

N

N N+

N

O

O

CH3

CH3

CH3

O

CH3

+ (CH3CO)

2O . CH

3COO-

+ HClO4

. ClO4

-+ (CH

3CO)

2O

. CH3COO-

Рис. 14 Схема процесса титрования в неводной среде

Количественное определение дипрофиллина в

препарате производят ацетилированием. Для этого

точную навеску около 0,5 г препарата нагревают на

песчаной бане в течение 2 ч в колбе с обратным хо-

лодильником со свежеприготовленным 15%-ным

раствором уксусного ангидрида в пиридине. После

охлаждения через холодильник прибавляют воду и

через 40 мин титруют 1 М раствором едкого натра,

индикатором является фенолфталеин. Одновре-

менно проводят контрольный опыт. Дипрофиллина

в препарате должно быть не менее 98,5% [5].

Для определения пентоксифиллина исполь-

зуют смесь уксусного ангидрида и бензола с инди-

катором кристаллическим фиолетовым и титран-

том хлорной кислотой. По фармакопейной статье

для количественного определения теобромина в ка-

честве неводного растворителя используют уксус-

ный ангидрид и муравьиную кислоту, индикатором

является раствор судана III. В смеси ледяной уксус-

ной кислоты и уксусного ангидрида определяют ко-

личественно ксантинола никотинат, эквивалент-

ную точку устанавливают потенциометрически

[67].

Для определения бензоата натрия в кофеине-

бензоате натрия проводят реакцию нейтрализации

раствором хлороводородной кислоты в присут-

http://chem21.info/info/155109










ствии растворов метилового оранжевого и метиле-

нового синего в равном соотношении, которые яв-

ляются смешанным индикатором.

Для того, чтобы извлечь выделяющуюся бен-

зойную кислоту определение надо проводить в при-

сутствии эфира. Содержание кофеина в кофеине-

бензоате натрия должен быть 38-40%, а бензоата

натрия – 58-62% [5, 6].

Для того, чтобы провести количественное

определение теофиллина в аминофиллине исполь-

зуется метод косвенной нейтрализации, для этого

удаляют этилендиамин при нагревании и титруют

его в отдельной навеске раствором хлороводород-

ной кислоты, индикатор метиловый оранжевый

Содержание теофиллина в аминофиллине

должно составлять 80–85%, а этилендиамина 14–

18%.

Образование натриевой соли теофиллина

легло в основу алкалиметрического метода опреде-

ления теофиллина и аминофиллина. В качестве рас-

творителя используют этанол, раствор нагревают

на водяной бане, затем охлаждают и титруют рас-

твором натрия гидроксида в присутствии индика-

тора тимолфталеина. Методом Кьельдаля можно

выполнить количественное определение дипрофил-

лина [5].

При спектрофотометрическом определении

кофеина и кофеина-бензоата натрия пик спектра

поглощения будет находиться в области 272 нм, в

качестве растворителя используется вода, для теоб-

ромина и теофиллина — 272 нм, растворитель - рас-

твор гидроксида натрия, в водных растворах опре-

деляют дипрофиллин, максимум - 273 нм [5, 10].

Государственная фармакопея Х издания пред-

лагает методику спектрофотометрического опреде-

ления дипрофиллина в таблетках. Оптическую

плотность полученного раствора измеряют на спек-

трофотометре, длина волны 273 нм. Параллельно

готовят раствор стандартного образца дипрофил-

лина и проводят измерение его оптической плотно-

сти [69].

Для количественной оценки пентоксифиллина

описаны как титриметрические, так и физико-хи-

мические методы анализа. Согласно ФСП 42-

0055727605 количественное определение пен-

токсифиллина проводят спектрофотометрическим

методом. На спектрофотометре при длине волны в

максимуме поглощения 274 нм измеряют оптиче-

скую плотность испытуемого раствора. Парал-

лельно проводят измерение оптической плотности

раствора стандартного образца пентоксифиллина в

фосфатном буферном растворе с рН 6,8. В качестве

раствора сравнения используют фосфатный буфер-

ный раствор с рН 6,8 [67].

Заключение. Лекарственные препараты - про-

изводных ксантина требуют продолжительного

курса лечения для достижения положительных ре-

зультатов, и при нарушении их приема уменьша-

ется терапевтический эффект [2, 3, 31]. Важно со-

блюдать дозировку и кратность приёма лекарствен-

ных средств. Выходом является применение

пролонгированных форм препаратов, которые не

требуют каждодневного 3-х разового применения.

Развитие нанотехнологий даёт возможность полу-

чать лекарственные средства производных ксан-

тина пролонгированного действия методом инкап-

сулирования на основе полимерных носителей с

контролируемым высвобождением активных суб-

станций [4].

Такого характера исследования проводятся и в

Пятигорском медико-фармацевтическом институте

филиале ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава РФ. В

частности, авторами данного литературного обзора

разработана пролонгированная лекарственная

форма наночастиц для пентоксифилина на основе

поли-D,L-лактид-ко-гликолида, на которую выдан

патент [70].

Список литературы: 1. Negwer, Martin, Scharnow, H.-G. Organic-

Chemical Drugs and Their Synonyms. 2007. XVIII, 5656 Pages, 7 Volumes, Hardcover - Handbook/Refer-ence Book - ISBN-10: 3-527-31939-5 ISBN-13: 978-3-527-31939-8 - Wiley-VCH, Weinheim

2. Регистр лекарственных средств России: РЛС Энциклопедия лекарств. Вып. 25, 2017: еже-годный сборник. Под ред. Г. Л. Вышковского. М.: ВЕДАНТА, 2016.1288 с.

3. Машковский М. Лекарственные средства. М.: Новая Волна Изд-во, 2010. 1216 с.

4. Тимченко Т.В. Поли-D,L-лактид-ко-глико-лид: методы получения, свойства и использование для разработки лекарственных препаратов со сред-ствами микро - и нанодоставки / Т.В. Тимченко, Л.И Щербакова., В.А. Компанцев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - 10с.

5. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия : учеб. пособие Беликов В. Г. М. : МЕДпресс-информ 4-е изд., перераб. и доп., 2007. 622 с.

6. Глущенко Н. Н., Плетнева Т. В., Попков В. А. Фармацевтическая химия: учебник. Под ред. Т. В. Плетневой. М.: Академия, 2004. 382 с.: ил.

7. Ashihara H., Sano H., Crozier A. Caffeine and related purine alkaloids: Biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering. Phytochemistry. 2008, no. 69, рр. 841–856.

8. Ashihara H., Mizuno K., Yokota T., Crozier A. Xanthine Alkaloids: Occurrence, Biosynthesis, and Function in Plants. Prog Chem Org Nat Prod. 2017; 105: 1-88. doi: 10.1007/978-3-319-49712-9_1. PMID: 28194561

9. Кудряшов И.Е. Анализ действия на нерв-ную ткань некоторых производных пуриновых нук-леотидов (аденозин, ксантины). Журнал: Нейрохи-мия. Том: 26 2009. №4. С.267-274.

10. Е.Ю. Андреева, С.Г. Дмитриенко, Ю.А. Зо-лотов, «Метилксантины: свойства и определение в различных объектах». Успехи химии. №81 (5). С. 397–414

11. Anaya A.L., Cruz-Ortega R., Waller G.R. Me-tabolism and ecology of purine alkaloids. Front Biosci. 2006 Sep 1; 11:2354-70.

12. Ashihara H, Suzuki T. Distribution and bio-synthesis of caffeine in plants. Front Biosci. 2004 May 1; 9:1864-76.

13. Придорогин В.А. Придорогин Н.Л. Раби-нович П.Н. Харитонов Н.А. Патент: Способ извле-чения кофеина из чая органическим растворителем http://www.findpatent.ru/patent/4/48313.html

https://www.chitai-gorod.ru/search/books/?AUTHOR=%CC%E0%F8%EA%EE%E2%F1%EA%E8%E9+%CC.&SECTION_ID=all

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ashihara%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28194561

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mizuno%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28194561

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yokota%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28194561

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Crozier%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28194561

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Crozier%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28194561

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28194561

https://elibrary.ru/author_items.asp?authorid=83052

https://elibrary.ru/contents.asp?issueid=647609


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Anaya%20AL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16720319

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cruz-Ortega%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16720319

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Waller%20GR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16720319


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ashihara%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14977593

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Suzuki%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14977593


http://www.findpatent.ru/byauthors/634874/





http://www.findpatent.ru/patent/4/48313.html


14. Левченков С.И. Краткий очерк истории хи-мии. Учебное пособие для студентов химфака РГУ. 2013г. С. 147

15. Майофис Л.С. Химия и технология хими-кофармацевтических препаратов 2-е изд., перераб. и доп. Л.: Медицина, 1964 – 716 с.

16. Cappelletti S, Piacentino D, Sani G, Aroma-tario M. Caffeine: cognitive and physical performance enhancer or psychoactive drug? Curr Neuropharmacol. 2015 Jan;13(1):71-88. doi: 10.2174/1570159X13666141210215655.

17. Gammone M.A., Efthymakis K., Pluchinotta F.R., Bergante S., Tettamanti G., Riccioni G., D'Orazio N. Impact of chocolate on the cardiovascular health. Front Biosci (Landmark Ed). 2018 Jan 1; 23: 852-864.

18. France K.G., McLay L.K., Hunter J.E., France M.L.S. Empirical research evaluating the effects of non-traditional approaches to enhancing sleep in typi-cal and clinical children and young people. Sleep Med Rev. 2017 Jul 29. pii: S1087-0792(17)30099-0. doi: 10.1016/j.smrv.2017.07.004.

19. Glaister M., Gissane C. Caffeine and Physio-logical Responses to Submaximal Exercise: A Meta-Analysis. Int J Sports Physiol Perform. 2017 Sep 5:1-23. doi: 10.1123/ijspp.2017-0312.

20. Jebabli N., Ouerghi N., Bouabid J., Bettaib R. Effect of Caffeine on the Repeated Modified Agility Test from Some Cardiovascular Factors, Blood Glu-cose and Rating of Perceived Exertion in Young Peo-ple. Iran J Public Health. 2017 Jun;46(6):755-761.

21. Turnbull D., Rodricks J.V., Mariano G.F., Chowdhury F. Caffeine and cardiovascular health. Regul Toxicol Pharmacol. 2017 Oct; 89:165-185.doi:10.1016/j.yrtph.2017.07.025.Epub2017 Jul 26.

22. Козачук И. В. К вопросу о физиологиче-ских эффектах кофеина на организм человека. Вестник Тамбовского университета. Серия: Есте-ственные и технические науки.№1.Т.14.2009г.С.44.

23. Mancini E., Beglinger C., Drewe J., Zanchi D., Lang U.E., Borgwardt S. Green tea effects on cogni-tion, mood and human brain function: A systematic re-view Phytomedicine. 2017 Oct 15;34:26-37.doi:10.1016/j.phymed.2017.07.008.Epub2017Jul27

24. https://clck.ru/PRLdS 25. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетиче-

ские химико-фармацевтические препараты изда-тельств «Медицина» Москва 1971 г. 328 с.

26. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы и хронической обстуктивной болезни лёг-ких. Чучалин А.Г., КалмановаЕ.Н. НИИ пульмоно-логии Минздрава РФ Том: 3 Номер: 3 Год: 2001 Страницы: 127-133 Журнал: CONSILIUM MEDICUM Издательство: Медицинское маркетин-говое агентство "МедиаМедика" (Москва) ISSN: 2075-1753

27. Ram FS, Jardin JR, Atallah A, Castro AA, Mazzini R, Gol dstein R, Lacasse Y, Cendon S. Effi-cacy of theophylline in people with stable chronic ob-structive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Respir Med. 2005 Feb;99(2):135-44.

28. Barnes P.J. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Oct 15;188(8):901-6. doi: 10.1164/rccm.201302-0388PP.

29. Yano Y, Yoshida M, Hoshino S, Inoue K, Kida H, Yanagita M, Takimoto T, Hirata H, Kijima T (2006). «Anti-fibrotic effects of theophylline on lung

fibroblasts». Biochemical and Biophysical Research Communications 341 (3): 684–90. doi:10.1016/j.bbrc.2006.01.018. PMID 16430859.

30. https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/37062

31. Справочник Видаль «Лекарственные пре-параты в России». – Режим доступа: https://www.vidal.ru/

32. http://www.sigmaaldrich.com/cata-log/search?term=201-494-2&inter-face=EG/EC%20No.&N=0&mode=partialmax&lang=en&region=RU&focus=product

33. Л. М. Семиколенных, М. Г. Кацнельсон, В. Б. Дельник Авторское свидетельство 190902 «Спо-соб получения 7-(2,3-диоксипропил)-теофиллина (дипрофиллина. Дата опубликования описания 19.02.1967.

34. Патент Способ получения 7-/2,3-диокси-пропил/-теофиллина В. Б. Дельник, М. И. Зальцберг и М. Г. Кацнельсон Опубликовано 30.12.74. Бюлле-тень М 48 (53) УД К 547.857.4.07(088.8) Дата опуб-ликования описания 29.09.75 (72)

35. Справочник клиническая фармакология и фармакотерапия. – Режим доступа: http://pharmacotherapy.com.ua/diprofillin.html

36. Лаборатория Санта Круз биотехнологии. –

Режим доступа: https://www.scbt.com/scbt/home/ 37. Oritani S, Michiue T, Chen JH1, Tani N, Ishi-

kawa T. Biodistribution of diphenhydramine in repro-ductive organs in an overdose case. Hum Cell. 2017 Apr;30(2):106-116. doi: 10.1007/s13577-016-0151-9. Epub 2016 Nov 12.

38. Сhemeo.com база данных химических ве-ществ. – Режим доступа: https://clck.ru/PRLah

39. Тимченко Т.В. Общая характеристика, применение в медицине, методы качественного и количественного анализа пентоксифиллина / Т.В. Тимчеко, Л.И. Щербакова, В.А. Компанцев // Со-временные проблемы науки и образования. -2015. -№4. -10с.

40. Савельев В. С., Кошкин В. М., Каралкин А. В. Патогенез и консервативное лечение тяжелых стадий облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. М.: «МИА», 2010. 214 с.

41. Экспериментальное изучение антитромбо-цитарной активности МЧ пентоксифиллина на ос-нове поли-D,L-лактид-ко-гликолида в сравнении с пентоксифиллином / Т.В. Тимченко [и др.] // Фар-мация и фармакология. – 2019. - №2. -97-104 с.

42. Место Трентала (пентоксифиллина) в про-грамме лечения хронических облитерирующих за-болеваний артерий конечностей и различных сосу-дистых осложнений / В. М. Кошкин, Л. И. Богда-нец, Е. А. Алексеева и др. // Русский медицинский журнал. - 2009 - №5. - С. 354-356.

43. Hood, S. C. Management of intermittent clau-dication with pentoxifylline: meta–analysis of random-ized controlled trial / S. C. Hood, D. Moher, G. G. Bar-ber // CMAJ. - 1996. - Vol. 155. - P. 1053-1059.

44. Maiti Effect of Pentoxifylline on inflamma-tory burden, oxidative stress and platelet aggregability in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients/ R. Agrawal, N. K, D. Dash et al.// Vascul Pharmacol. - 2007. - Vol. 47(2-3). - P. 118-124.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cappelletti%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26074744

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Piacentino%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26074744

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sani%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26074744

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aromatario%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26074744

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aromatario%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26074744


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gammone%20MA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Efthymakis%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pluchinotta%20FR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pluchinotta%20FR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bergante%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tettamanti%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Riccioni%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=D%27Orazio%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=D%27Orazio%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28930576


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=France%20KG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28918314

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McLay%20LK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28918314

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hunter%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28918314

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=France%20MLS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28918314

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=France%20MLS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28918314



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Glaister%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28872376

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gissane%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28872376


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jebabli%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28828317

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ouerghi%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28828317

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bouabid%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28828317

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bettaib%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28828317


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Turnbull%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28756014

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rodricks%20JV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28756014

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mariano%20GF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28756014

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chowdhury%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28756014


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mancini%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28899506

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Beglinger%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28899506

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Drewe%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28899506

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zanchi%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28899506

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lang%20UE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28899506

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Borgwardt%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28899506




https://elibrary.ru/contents.asp?issueid=1678296&selid=27289311



https://elibrary.ru/publisher_titles.asp?publishid=823

https://elibrary.ru/publisher_titles.asp?publishid=823

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ram%20FS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jardin%20JR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Atallah%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Castro%20AA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mazzini%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Goldstein%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lacasse%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cendon%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15715180


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barnes%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23672674



https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/37062

https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/37062

http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search?term=201-494-2&interface=EG/EC%20No.&N=0&mode=partialmax&lang=en&region=RU&focus=product




http://pharmacotherapy.com.ua/diprofillin.html

https://www.scbt.com/scbt/home/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oritani%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27838883

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Michiue%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27838883

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chen%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27838883

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tani%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27838883

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ishikawa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27838883

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ishikawa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27838883



45. Cesarone M. R. Treatment of severe intermit-tent claudication with pentoxifylline a 40–week con-trolled randomized trial // Angiology. - 2002, Jan-Feb. - Vol. 53. - P. 24.

46. De Sanctis M. T. Treatment of long - distanse intermittent claudication with pentoxifylline: a 12 - month randomized trial // Angiology. - 2002, Jan - Feb. - Vol. 53 Suppl. 1 - P. 13-71.

47. Porter, J. Pentoxifilline efficacy in the treat-ment of intermittent claudication: multicenter con-trolled double - blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients / J. Porter, B. Cutler Lee. // Am. Heart J. - 1982. - Vol. 104. -P.66-72.

48. Таричко, Ю. В. Опыт применения пен-токсифилинна пролонгированного действия в ком-плексном лечении трофических дефектов тканей при критической ишемии нижних конечностей / Ю. В. Таричко, А. М. Зудин, И. Г. Учкин // Фарматека. - 2011. - № 10. - С. 66-69.

49. Моисеев С. В. Лечение некоронарного ате-росклероза: роль пентоксифиллина (обзор) // Кли-ническая фармакология и терапия журн. - 2010. - №19. - С. 56-60.

50. Муравьев А. В. Изменение реологического профиля у больных диабетом 1 и 2 типа при лече-нии Тренталом / А. В. Муравьев, А. В. Замышляев, Ф. А. Чучканов // Клиническая фармакология и те-рапия. - 2009. - №18(2). - С. 87-90.

51. Зудин А. М. Оценка гемодинамики у паци-ентов с хронической ишемии нижних конечностей методом дуплексного сканирования до и после курса комбинирования до и после курса комбини-рованной ангиотропной терапии препаратами пен-токсифиллин, реополиглюкин и актовегин // Фар-матека. - 2008. - №16. - С. 44-47.

52. Fernandes, J. L. Pentoxifylline reduces pro - inflammatory and increases anti-inflammatory activity in patients with coronary artery disease-a randomized placebo controlled study/ J. L Fernandes, R. T. De Oliveira, R. Mamoni // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196(1). - P. 434-442.

53. Фомин В. В. Распространенный атероскле-роз в общетерапевтической практике: на пути к оп-тимизации тактики ведения // Фарматека. - 2010. - №18-19. - С. 27-31.

54. De Sanctis M. T. Treatment of long - distanse intermittent claudication with pentoxifylline: a 12 - month randomized trial // Angiology. - 2002, Jan - Feb. - Vol. 53 Suppl. 1 - P. 13-71.

55. Gonzalez, M. Endothelial function, inflamma-tion, and prognosis in cardiovascular disease / M. Gon-zalez, A. Selwyn // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 115. - P. 99-106.

56. Callahan C. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review // Alzheimer Dis Assoc Disord. - 2003. - Vol. 17(1). - P.46-54.

57. Effects of the non-selective phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline on regional cerebral blood flow

and large arteries in healthy subjects / C. Kruuse, T. Ja-cobsen, L. Thomsen et al. // Eur. J. Neurol. - 2000. - Vol. 7(6). - P. 629-638.

58. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non-Cesarone M. R. Treat-ment of severe intermittent claudication with pentoxi-fylline a 40–week controlled randomized trial // Angi-ology. - 2002, Jan-Feb. - Vol. 53. - P. 24.

59. Hood, S. C. Management of intermittent clau-dication with pentoxifylline: meta–analysis of random-ized controlled trial / S. C. Hood, D. Moher, G. G. Bar-ber // CMAJ. - 1996. - Vol. 155. - P. 1053-1059.

60. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non-cholinergic drugs // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 226(1-2). - P. 67-70.

61. Pentoxifylline reduces biochemical markers of ischemia-reperfusion induced spinal cord injury in rab-bits / I. S. Savas, I. N. Delibas, I. C. Savas et al. // Spinal Cord. - 2002. - Vol. 40. - P. 224-229.

62. Roman G. Perspectives in the treatment of vascular dementia // Drugs Today (Barc). - 2000. - Vol. 36(9). - P. 641-653.

63. Вазонит ретард в лечении перемежаю-щейся хромоты на фоне облитерирующего заболе-вания артерий нижних конечностей / А. В. Покров-ский, А. В. Чупин, А. А. Калинин и др. // Традици-онные и новые направления в сосудистой хирургии и ангиологии: материалы науч. конф. - Челябинск, 2002. - С. 5-8.

64. Ушакова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы // Трудный паци-ент. - 2005. - № 7-8. - С. 3-11.

65. Тимченко Т.В., Щербакова Л.И., Компан-цев В.А. Общая характеристика, применение в ме-дицине, методы качественного и количественного анализа пентоксифиллина // Современные про-блемы науки и образования. – 2015. – № 1 (часть 2)

66. Лаборатория spectrumchemical. – Режим доступа: https://clck.ru/PRLbv

67. ФСП - 42 - 0055-7276 - 05. Пентоксифил-лин таблетки пролонгированного действия. – М., 2011.

68. Л. М. Семиколенных, М. Г. Кацнельсон, В. Б. Дельник Авторское свидетельство 190902 «Спо-соб получения 7-(2,3-диоксипропил)-теофиллина (дипрофиллина. Дата опубликования описания 19.02.1967.

69. Государственная фармакопея Российской Федерации, Х издание Назв ф.ст. М., 19.. 259 c.

70. Изучение основных факторов влияющих на степень включения пентоксифиллина в полимер-ную матрицу поли-D,L-лактид-ко-гликолида с це-лью разработки пролонгированной лекарственной формы / Т.В. Тимченко, Л.И. Щербакова, В.А. Ком-панцев, О.М. Маркова // Современные проблемы науки и образования. – 20016. -№4. – 7 с.

71. Способ получения фармацевтической ком-позиции, содержащей пентоксифиллин: пат. 2702012 Рос. Федерация: МПК А61К 9/14 / Т.В. Тимченко, Л.И. Щербакова [и др.] - №2017137314 ; опубл. 03.10.19, Бюл. №28.


PHYSICS AND MATHEMATICS

К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМЫ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ НЕРАВЕНСТВ

Эткин В.А

Д.т.н., проф.

Тольяттинский государственный университет, Научный центр.

TO SOLVING THE PROBLEM OF THERMODYNAMIC INEQUALITY

Etkin V.

Prof. Dr.

Togliatti State University, Scientific Center

Аннотация:

На основе закона сохранения энергии, выраженного через её потоки, показано, что и объединённое

уравнение 1-го и 2-го начал классической термодинамики не переходит в неравенство в случае необрати-

мых процессов, если учесть наличие у неоднородных систем дополнительных степеней свободы и суще-

ствование внутренних источников не только у энтропии, но и у других энергоносителей. Тем самым пока-

зано, что термодинамические неравенства порождены попытками учесть необратимость процессов, не

учитывая её причины – неоднородности исследуемых систем.

На этой основе получены точные выражения теплоты и работы в открытых неравновесных системах

и их диссипативной функции. Вскрыт физический смысл энтропии как термоимпульса и недоказуемость

принципа её возрастания в рамках концепции равновесия. Предложены неэнтропийные критерии эволю-

цией и показана её несовместимость не только с принципом возрастания энтропии, но и с законами сохра-

нения энергоносителей.

Abstract

Based on the law of conservation of energy, expressed through its flows, it is shown that the combined equa-

tion of the 1st and 2nd principles of classical thermodynamics does not go into inequality in the case of irreversible

processes, if we take into account the presence of additional degrees of freedom in inhomogeneous systems and

the existence of internal sources only at entropy, but also at other energy carriers. Thus, it was shown that thermo-

dynamic inequalities are generated by attempts to take into account the irreversibility of processes, not taking into

account its causes - the heterogeneity of the systems under study.

On this basis, exact expressions of heat and work in open nonequilibrium systems and their dissipative func-

tions are obtained. The physical meaning of entropy as a thermal pulse and the unprovability of the principle of its

increase in the framework of the concept of equilibrium are revealed. Non-entropic criteria are proposed by evo-

lution and its incompatibility is shown not only with the principle of increasing entropy, but also with the laws of

conservation of energy carriers.

Ключевые слова: термодинамика; неравенства; необратимость; принцип возрастания энтропии; кри-

терии эволюции; законы сохранения.

Keywords: thermodynamics; inequalities; irreversibility; principle of increasing entropy; evolution criteria;

conservation laws.

1. Введение. К настоящему времени в естествознании нако-

пилось достаточно фактов, свидетельствующих о

том, что природе присуща не только разрушитель-

ная, но и созидательная тенденция. Однако как

классическая термодинамика [1,2], так и термоди-

намика необратимых процессов (ТНП) [3,4] по-

прежнему приписывает техническим и биологиче-

ским системам стремление к «хаосу», а Вселенной

– «тепловую смерть». Многочисленные дискуссии

о границах применимости второго закона термоди-

намики, не прекращающиеся до сих пор, так и не

дали ответа на причины его неприменимости.

Утверждение о «вопиющем противоречии термо-

динамики c теорией биологической эволюции» [5]

сохраняет свою актуальность. В современном есте-

ствознании возникла даже новая концепция, утвер-

ждающая существование двух диаметрально про-

тивоположных физических принципов, управляю-

щих процессами в объектах живой и неживой

природы. Если следовать ей, науке придётся отка-

заться от представлений о существовании универ-

сальных законов природы, справедливых для лю-

бых материальных систем.

Начало возникших трудностей положило, по

нашему мнению, деление основоположником клас-

сической термодинамики Р. Клаузиусом всех форм

энергообмена системы с окружающей средой на

теплоту Q и работу W, что привело к формулировке

закона сохранения энергии в форме [6]:

dU = δQ – δW (1)

где δQ, δW- элементарные количества теплоты,

подведённой к системе, и работы, совершённой ею.

При этом Р. Клаузиус различал теплоту Q как

количественную меру процесса теплообмена (для

краткости «теплоту процесса») и теплоту Q∂, вы-

делившуюся в системе вследствие совершения «ра-

боты дисгрегации» W∂ (для краткости «теплоту

тела»). Их сумму он именовал «полной теплотой»,

однако после ряда дискуссий её стали называть


«внутренней энергией» U. Это потребовало нахож-

дения специфической координаты процесса тепло-

обмена δQ, т. е. параметра, с необходимостью изме-

няющегося в процессе теплообмена и не изменяю-

щегося при протекании процессов иного рода.

Такой параметр Р. Клаузиус нашёл, рассматривая

цикл обратимой (идеальной) тепловой машины, и

назвав его энтропией S. Однако при этом он обна-

ружил, что если кпд реальной тепловой машины

(включающей источник тепла, его приёмник и ра-

бочее тело) считать меньшим, чем у обратимой, то

энтропия такой системы по окончании цикла воз-

растёт. Таким образом, если в обратимых процес-

сах δQ = TdS, то в необратимых процессах δQ > TdS.

В таком случае уравнение (1) должно быть запи-

сано в виде:

TdS ≥ dU + δW, (2)

где знак «=» относится к обратимым процес-

сам, а знак «>» - к необратимым.

С ростом интенсивности процессов неравен-

ства типа (2) усиливаются, и расчёт теплоты Q и ра-

боты W на основе 1-го и 2-го начал классической

термодинамики становится все более неточным.

При этом сама эта теория не в состоянии оценить

погрешность, связанную с пренебрежением указан-

ными неравенствами, поскольку их точные анали-

тические выражения остаются неизвестными. Эта

проблема усугубляется с переходом к открытым си-

стемам и сложным (поливариантным) системам, со-

вершающим помимо работы расширения другие

виды работ Wk (например, работу ввода в систему

k-х веществ и заряда, работу против сил поверх-

ностного натяжения, работу поляризации, намагни-

чивания и т. п.). В этом случае могут изменяться са-

мопроизвольно и массы составляющих систему k-х

веществ Mk (вследствие внутренних химических

превращений), координаты Θk этих работ (вслед-

ствие релаксации системы), а также их импульсы

(вследствие действия внешних сил). Это исключает

возможность расчёта внешнего энергообмена си-

стемы (теплообмена, массообмена и работы) клас-

сическими методами, что вынуждает фундамен-

тальные дисциплины ограничиваться изучением

обратимых процессов.

В этой связи представляет несомненный инте-

рес показать, что возникновение термодинамиче-

ских неравенств стало следствием ошибок методо-

логического характера, и предложить способы опи-

сания и измерения внешнего энергообмена

параметрами не состояния системы, а самого этого

процесса. Ниже предлагается решение этой про-

блемы с позиций термокинетики – локально нерав-

новесной термодинамики процессов переноса и

преобразования энергии [7].

2. Основное уравнение термодинамики

неравновесного континуума

Будем исходить из закона сохранения энергии

U «расширенной системы», включающей объект

исследования и окружающую его среду, в форме,

предложенной Н. Умовым (1873) [8]:

dU/dt + ju df = 0, (3)

где U – внутренняя) энергия объекта исследо-

вания (системы) неизменного объёма V, выделен-

ного из окружающей среды замкнутой поверхно-

стью f; ju (Вт м-2) – плотность её потока через век-

торный элемент df её поверхности в направлении

внешней нормали n (рисунок 1).

Согласно заложенной в это уравнение концеп-

ции близкодействия, энергия U не просто исчезает

в одних точках пространства и возникает в других,

а переносится какими-либо энергоносителями Θk

(k-ми веществами в количестве Nk молей, их мас-

сами Mk, зарядами Θе, энтропией Sk, импульсами Рk

и т. д.) через границы системы. Такая форма закона

сохранения энергии учитывает кинетику реальных

процессов, не делая при этом никаких предположе-

ний относительно механизма переноса энергии и

внутренней структуры системы, и потому является

наиболее общей.

Учтём теперь, что поток ju складывается из по-

токов juk энергии k-го рода Uk, каждый из которых в

свою очередь выражается произведением потока

энергоносителя jk на его потенциал ψk = dUk/dM

(удельную энергию), т. е. juk = ψkjk = ψkρkυk, где и υk

– скорость переноса k-го энергоносителя Θk через

неподвижные границы системы, ρk = dΘk/dV – его

плотность. Тогда

ju = Σkjuk = Σkψkjk, (k = 1,2,…К). (4)

Воспользовавшись теоремой Гаусса-Остро-

градского, преобразуем выражение (1) к виду dU/dt

+ ∫∇judV = 0. Тогда после разложения ∇ (ψkjk) на не-

зависимые составляющие Σkψk∇ꞏjk+ Σkjkꞏ∇ψk закон

сохранения энергии (1) предстанет в виде:

dU/dt + Σk∫ψk∇jkdV + Σk ∫jkꞏ∇ψkdV = 0, (5)

Если вынести за знак интеграла некоторое

среднее значение Ψk потенциала ψk и среднее значе-

ние Xk локальной термодинамической силы хk = -

∇ψk, выражаемой отрицательным градиентом по-

тенциала ψk, то уравнение (3) можно представить

через параметры системы в целом, как это принято

в классической термодинамике [2]:

dU/dt + ΣkΨkJk - ΣkXk Jk = 0. (Вт) (6)

Здесь Jk = jk df = ∫∇jkdV – скалярный поток k-

го энергоносителя из системы, соответствующий

понятию его «расхода»); Jk = ∫ρkυkdV = Θk kυ – век-

торный поток этого же энергоносителя, соответ-

ствующий понятию его импульса.


Выражение (6) делит энергообмен системы с

окружающей средой на две принципиально различ-

ные части. Первая сумма характеризует количе-

ственное изменение энергии k-го энергоносителя

Uk = ∫ψkρkdV, вызванное добавлением энергоноси-

теля Θk , вторая – качественное изменение этой

энергии, обусловленное изменением его потенци-

ала ψk. Эти две категории процессов энергообмена

именуются в термокинетике энергопереносом и

энергопревращением [7].

В равновесных системах (Xk, хk = 0; Ψk = ψk) Jk

= jk df = – dΘk/dt, и выражение (6) переходит в

объединённое уравнение 1-го и 2-го законов клас-

сической термодинамики поливариантных систем в

форме обобщённого соотношения Гиббса [4]:

dU = ΣkψkdΘk. (7)

Частным случаем этого выражения является

классическое соотношение Гиббса для открытых

многокомпонентных систем [2]:

dU = TdS – pdV + Σk𝜇kdNk , (8)

где T, p, 𝜇k – абсолютная температура, давление

и химический потенциал k-го компонента системы.

Как видим, закон сохранения энергии неравно-

весных систем в форме (6) не переходит в неравен-

ство, несмотря на явный учёт в нём нестатичности

(необратимости) рассматриваемых процессов. Это

решает важнейшую «проблему термодинамиче-

ских неравенств», которая до сих пор препятство-

вала приложению термодинамики к реальным (про-

текающим с конечной скоростью) процессам и дру-

гим фундаментальным дисциплинам. Благодаря

нахождение потоков Jk и сил Xk на более общей ос-

нове закона сохранения энергии (6) открывается

возможность распространить понятия и методы

учёта необратимости ТНП на системы, осуществля-

ющие целенаправленное преобразование энергии

[7].

Немаловажно и то, что это уравнение возвра-

щает в термодинамику понятие силы, ставшей в ней

излишним в связи с квазистатичностью исследуе-

мых процессов. При этом она придаёт силам Xk, хk

и обобщённым скоростям процессов (потокам Jk, jk)

единый и однозначный смысл средней и локальной

напряжённости поля соответствующего энергоно-

сителя Θk и его импульса. При этом любой из этих

импульсов может быть разложен на поступатель-

ную, вращательную и колебательную составляю-

щую. Таким образом, общее число степеней сво-

боды поливариантной системы равно 3К и может

достигать сколь угодно большим, хотя и конечным.

Наряду с исключением какого бы то ни было про-

извола в выборе потоков Jk и сил Xk это позволяет

создать единую систему физических величин, для

всех фундаментальных дисциплин, что открывает

перспективу подлинной революции в метрологии.

Однако здесь мы ограничимся лишь теми из

следствий устранения неравенств, что затрагивают

основы самой термодинамики.

3. Нахождение точных выражений теплоты

и работы в открытых системах.

Решение проблемы термодинамических нера-

венств предполагает прежде всего нахождение ана-

литических выражений для теплообмена, массооб-

мена и работы в условиях одновременного протека-

ния в системе этих процессов. Начнём с

определения понятия теплоты процесса Q в усло-

виях открытых неравновесных систем. В классиче-

ской термодинамике её нередко определяют как

«то, что не работа», т. е. «по обратному балансу».

Так поступают и в термодинамике необратимых

процессов (ТНП), где поток тепла Jq и его плот-

ность jq находят, вычитая из потока внутренней

энергии, связанный с диффузией k-х веществ через

границы системы (т. е. с избирательным массообме-

ном) [3,4]. Такое определение соответствует пони-

манию теплоты в открытых системах как той части

энергообмена, которая не связана с переносом ве-

щества через границы системы [1]. Однако в нахож-

дении этой части имеется серьёзный разнобой.

Чаще других в качестве вектора теплового потока

принимают величину [9]:

jq = T(js - Σkμkjk) , (9)

где js, jk – плотность потока энтропии и k-го ве-

щества.

Однако поскольку в открытых системах и кон-

вективный перенос энергии зависит от условий

протекания процесса), одни авторы предлагают вы-

читать из полного изменения энтропии системы dS

член ΣkskNk, другие – член ΣkhkNk, третьи – член

ΣkukNk (где sk, hk и uk - соответственно парциальная

молярная энтропия, энтальпия и внутренняя энер-

гия k-го вещества [9]. Естественно, это приводит к

неоднозначному вычислению теплообмена.

Не лучшим образом обстоит дело и с работой

расширения в открытых системах, поскольку изме-

нение плотности ρk в них может произойти и в слу-

чае неизменного объёма. Это предъявляет к коор-

динатам независимых процессов требование неиз-

менности их при одновременном протекании

других независимых процессов. Применительно к

открытым системам это требование означает, что

координаты теплообмена и работы в (1) должны

быть представлены через параметры, действи-

тельно остающиеся неизменными в условиях ввода

k-х веществ. Очевидно, что полная энтропия S и

объем системы V не являются такими величинами,

поскольку они изменяются и при массообмене. Не

являются ими и удельные энтропия s и объем смеси

υ, так как они изменяются и при диффузии k-х ве-

ществ (т. е. с изменением состава системы). Нако-

нец, не могут служить координатами теплообмена

и работы в открытых системах также и парциаль-

ные молярные энтропии и объем k-х компонентов

sk и υk, поскольку и они изменяются с изменением

состава системы.

Чтобы преодолеть возникшие трудности,

необходимо вычесть из полного приращения S и V

не только ту их часть ΣkskodNk и ΣkυkodNk, которая

обусловлена переносом через границу системы чи-

стых k–х веществ с удельной энтропией sko и объё-

мом υko, но и ту часть (sk - sko) и (υk - υko), которая


обусловлена тепловыми и объёмными эффектами,

возникающими при диффузии взаимодействующих

компонентов в самой системе, т. е. их внутренними

источниками [10]. Эта часть выражается разностью

между действительным приращением энтропии и

объёма смеси при вводе моля k–го вещества (харак-

теризуемым парциальной молярной энтропией sk и

парциальным молярным объемом υk) и соответству-

ющими им значениями sko и υko для чистых веществ,

из которых составлена смесь. Такой подход соот-

ветствует выбору в качестве координаты теплооб-

мена и работы энтропии sko и объёма υko обратимо

составленной смеси (компоненты которой не взаи-

модействуют или отделены друг от друга подвиж-

ной теплопроводящей перегородкой). Поскольку

эти параметры являются функциями только темпе-

ратуры и давления, это соответствует классиче-

скому определению теплоты и работы в закрытых

многокомпонентных системах в отсутствие процес-

сов смешения.

Результатом такого определения является сле-

дующие выражения для потока тепла jq и импульса

объёмной деформации jυ [10]:

jq = TΣkρsoυso = Tjsо; jυ = Σkρkoυko = p∇ꞏυо , (10)

где T, p – локальные значения абсолютной тем-

пературы и давления на данном участке границы

системы; ρko , ρso – плотность k–го компонента и его

энтропии; υs = Σkρsoυso,; υυ = Σkρkoυko – локальные ско-

рости переноса энтропии и перемещения границы

системы.

4. Несостоятельность гипотезы локаль-

ного равновесия

Отсутствие в классической термодинамике по-

нятия силы Xk и времени t как физического пара-

метра существенно затруднило нахождение в ней

критериев условий равновесия и стационарности,

вынудив прибегать для этого к условиям экстре-

мальности энтропии и ряда других термодинамиче-

ских потенциалов. Этот недостаток был преодолён

созданием в ХХ столетии теории необратимых про-

цессов (ТНП), где обобщённые скорости различных

релаксационных процессов в адиабатически изоли-

рованных системах (потоки Ji ) выражались произ-

водными по времени некоторых параметров Аi, а

обобщённые силы Xk – производными по этим по-

токам от энтропии системы S [11]. Однако при этом

возникли серьёзные трудности, связанные с отсут-

ствием в термодинамике и других фундаменталь-

ных дисциплинах таких параметров Аi. Прогресса в

этом направлении удалось достичь благодаря вве-

дению И. Пригожиным гипотезы локального равно-

весия (ГЛР) [5]. Эта гипотеза предполагала наличие

равновесия в элементах пространственно неодно-

родных систем (несмотря на протекание в них мак-

ропроцессов), возможность описания их состояния

тем же набором переменных, что и в равновесии

(несмотря на появление скалярных Xi и векторных

Xi «термодинамических» сил) и справедливость для

этих элементов всех уравнений равновесной термо-

динамики (несмотря на неизбежный переход их в

неравенства в случае нестатических процессов).

Несмотря на столь глубокую внутреннюю противо-

речивость, эта гипотеза позволяла находить выра-

жения для искомых термодинамических сил и по-

токов, и на их основе обосновывать все другие по-

ложения ТНП. Правда, для этого пришлось прибег-

нуть к составлению на основе других

фундаментальных дисциплин громоздких уравне-

ний баланса энергии, массы, заряда и импульса, из

которых можно было затем составить уравнение

баланса энтропии и найти «производство» энтро-

пии diS/dt и путём не лишённого произвола разбие-

ния его на сомножители Xi и Ji найти искомые пере-

менные неравновесного состояния [4].

Между тем этой наиболее трудоёмкой проце-

дуры можно было избежать, заведомо признав

необходимость введения дополнительных парамет-

ров для задания состояния неоднородного контину-

ума. Действительно, в общем случае неравновес-

ных систем координаты независимых процессов Θk

могут изменяться как в результате переноса соот-

ветствующего им энергоносителя через границы

системы deΘk/dt = –ꞏ Jk = – ∫∇jkdV, так и вследствие

наличия их источника внутри самой системы

diΘk/dt = ∫σkdV с плотностью σk:

dΘk/dt = deΘk/dt + diΘk/dt = – ∫∇jkdV +∫σkdV (11)

В частности, числа молей k-х химических эле-

ментов или их соединений Nk изменяются в ходе

химических реакций, импульсы Рk =Мkυk любых k-

х веществ – под влиянием дальнодействующих сил,

объём V – при расширении в пустоту без соверше-

ния работы, и т. д. Если подставить уравнения ба-

ланса (11) в (6), получим:

dU/dt = ΣkΨkdΘk/dt – Σk∫ѱkσkdV + ΣkXk Jk. (Вт) (12)

Отсюда непосредственно следует основопола-

гающее для ТНП уравнение связи источников раз-

личных энергоносителей Θk с термодинамическими

силами Xk и потоками Jk в условиях стационарных

необратимых процессов (dU/dt = 0; dΘk/dt = 0):

Σk∫ѱkσkdV = Σk∫хk jk dV или ΣkdiΘk/dt = ΣkXk Jk. .(13)

Согласно этому соотношению, возникающие в

неравновесных системах силы Xk и потоки Jk изме-

няют не только энтропию системы, но и другие

формы движения в системе. При этом знак произ-

ведения Xk Jk может быть различным: для релакса-

ционных процессов он положителен (Xk Jk > 0), для

работы, совершаемой «против равновесия» в си-

стеме – отрицателен (Xk Jk < 0). Это вскрывает огра-

ниченность ТНП, оперирующей понятием «произ-

водства» энтропии (ѱk ≡ Т; ∫σsdV = diS/dt) и потому

учитывающей лишь релаксационную составляю-

щую реальных процессов.

5. Недопустимость превращения энтропии

в «козла отпущения» за любую и всякую необра-

тимость. Частным случаем выражения (13) в условиях,

когда все другие энергоносители Θk подчиняются

законам сохранения (σk = 0 при k ≠ s) является урав-

нение баланса энтропии

dS/dt = deS/dt + diS/d t= – ∫∇jsdV +∫σsdV (14)

где deS, diS –изменения энтропии dS, обуслов-

ленные соответственно теплообменом системы и её

«производством» вследствие необратимости [9].

При этом (13) принимает вид диссипативной функ-

ции


TdiS/dt = ΣkXk Jk > 0. (15)

Этот ореол «исключительности» до сих пор

привлекает к энтропии как специалистов, так и ди-

летантов. Между тем можно показать, что энтропия

– это просто импульс колебательного движения ча-

стиц вещества Р = Мυ, утративший свою вектор-

ную природу вследствие хаотичности теплового

движения [7]. Это количество движения суще-

ствует у любого из энергоносителей Θk в любом их

агрегатном состоянии, переходя в импульс упоря-

доченного поступательного и вращательного дви-

жения при приложении внешних сил. Поэтому у

него также имеются и источники, и стоки в зависи-

мости от знака произведения Xk Jk. Это вполне со-

гласуется как с молекулярно-кинетической трак-

товкой температуры как усреднённой скорости

неупорядоченного движения частиц, так и со стати-

стико-механической трактовкой энтропии как меры

количества хаотического движения, которое может

убывать не только при конвективном переносе ко-

личества движения через границы системы (т. е.

при теплообмене), но и при его переходе в упоря-

доченное движение (в импульс Р = Мυ). Что же ка-

сается локально равновесных систем (хk = 0) то в

них согласно (13) не могут возникнуть ни источ-

ники, ни стоки каких-либо параметров.

Таким образом, одностороннее возрастание

энтропии, т. е. отсутствие у ней стока σs < 0, никоим

образом не следовало из соотношения (13). Это об-

стоятельство обнаруживает ошибочность данного

Клаузиусом обоснования принципа возрастания эн-

тропии. Наиболее общим и кратчайшим путём это

можно показать, опираясь на свойства энергии U и

энтропии S как функции состояния. Согласно (6),

любая k-я форма энергии Uk= Uk(Θk), т. е. является

функцией количества движения данного рода, ха-

рактеризуемого энергоносителем Θk (массой М, эн-

тропией S, зарядом З, импульсом Р и т. п.). Следо-

вательно, энергия поливариантной системы U =

ΣkUk как функция её состояния имеет вид Uk = U(М,

S, V, З, Р). В таком случае, рассматривая энтропию

S как обратную функцию

S = S(U, М, V, З, Р) = сonst. (16)

в силу законов сохранения энергии U, массы

М, объёма V и заряда З и импульса Р изолированной

системы непосредственно убеждается в том, что и

её энтропия S также остаётся неизменной. Таким

образом, оставаясь в рамках равновесной термоди-

намики, обосновать принцип возрастания энтропии

невозможно [12].

Иное дело, если в число переменных состояния

исследуемой системы входят не сохраняющиеся

параметры, например, термодинамические силы Xk,

т. е. U = ΣkUk(Θk, Xk). Тогда и принцип возрастания

энтропии легко доказуем, поскольку он непосред-

ственно вытекает из соотношения (14). Однако в та-

ком доказательстве уже не будет никакой необхо-

димости, поскольку сами эти дополнительные па-

раметры Xk являются более информативными,

простыми и наглядными критериями эволюции,

чем энтропия. Изменение их абсолютной величины

непосредственно отражает как инволюцию (дегра-

дацию) систем, так и их эволюцию:

d|Xk| > 0 (эволюция); d|Xk| < 0 (инволюция), (17)

причём для каждой k-й степени свободы поли-

вариантной системы в отдельности, что недоступно

энтропии [12]. Таким образом, мы ещё раз убежда-

емся в том, что причиной несостоятельности пред-

ложенного Р. Клаузиусом и его многочисленными

последователями «доказательств» принципа воз-

растания энтропии явилась их попытка учесть не-

обратимость, не учитывая её причины – неоднород-

ности исследуемых систем.

6. Несовместимость принципа возраста-

ния энтропии с эволюцией

Под эволюцией системы традиционно понима-

ется её развитие, усложнение, приобретение новых

степеней свободы и способности приспосабли-

ваться к изменяющимся условиям окружающей

среды. В таком случае предписываемая выраже-

нием (15) деградация «расширенной» системы,

включающей окружающую среду, действительно

вступает в «вопиющее противоречие» с эволюцией.

Согласно (13), природе присущи как разрушитель-

ные, так и созидательные тенденции. Иными сло-

вами, любая k-я степень свободы поливариантной

системы может как возникать в процессе эволюции,

так и исчезать в процессе инволюции. Иначе и быть

не может, поскольку само понятие эволюции пред-

полагает наличие источников σk у любых энергоно-

сителей Θk, а их перенос из окружающей среды за-

ведомо исключён отсутствием в ней тех свойств,

что зарождаются в системе благодаря структурным

изменениям в ней.

Однако существование таких источников до

настоящего времени исключается «законами» со-

хранения массы, импульса, заряда, которые прини-

маются современной физикой за фундаментальные

и имеющие такой же статус, что и закон сохранения

энергии. Наиболее общим основанием для такого

рода утверждений служит теорема Нётер, согласно

которой эти законы являются следствием однород-

ности и изотропности пространства и времени [13].

Однако сама эта исходная посылка имеет постула-

тивный характер и относится, вообще говоря, к

пространству, а не к заполняющей его материи.

Плотность последней, согласно современным дан-

ным, колеблется от ~ 10-27 г см-3 в областях, Вселен-

ной, свободных от обычного (барионного) веще-

ства, до ~ 1018 г см-3 в «белых карликах» [14]. В та-

ких условиях не может быть речи и об

однородности пространства, поскольку его «кри-

визна» определяется согласно ОТО именно нали-

чием в нём массы. В механике о несовместимости

законов сохранения энергии и импульса свидетель-

ствует сам закон силы F = dP/dt, в котором роль ис-

точника импульса P (т. е. той части его изменения,

которая не связана с переносом через границы си-

стемы) в выражении (13) являются внутренние

силы Xk [15].

О том, что несовместимость эволюции с зако-

нами сохранения энергоносителей Θk касается и

массы М обычного (барионного) вещества, свиде-

тельствуют недавние открытия в области астроно-

мии. Они привели к однозначному выводу, что не

менее 95% массы Вселенной является «скрытой»,


поскольку она не участвует в тепловом и электро-

магнитном излучении и не наблюдаема. Это та са-

мая материя, которую три столетия именовали эфи-

ром, а после его изгнания из физики подменили ещё

более неопределёнными понятиями «физического

вакуума», «поля материи», «тёмной», материи

энергии, «квинтэссенцией» и т. п. О ней достоверно

известно только то, что она имеет отличную от нуля

плотность ρо, и что именно из неё образовались все

известные формы обычного (наблюдемого) веще-

ства Вселенной. Это означает, что и его масса М

имеет источники dP/dt, обусловленные конденса-

цией небарионной части материи Вселенной (изо-

ляции от которой не существует).

Таким образом, любые энергоносители Θk,

включая энтропию S, подчиняются соотношению

(13) и в соответствии со знаком произведения Xk Jk

имеют как источники, так и стоки. Это означает,

что и энтропия как экстенсивная мера хаотического

движения возникает и исчезает вместе с барионной

формой материи в процессе её кругооборота во

Вселенной. Тем самым «вопрос о физических осно-

ваниях закона монотонного возрастания энтропии»

[16] можно считать снятым.

Список литература:

1. Ястржембский А. С. Термодинамика и ис-

тория ее развития. М.: Энергия, 1966. 673 с.

2. Базаров И.П. Термодинамика. Изд. 4-е. М.:

Высшая школа, 1991, 375 с.

3. Де Гроот С.Р., Мазур Р. Неравновесная тер-

модинамика. – М.:Мир, 1964, 456 с.

4. Дьярмати И. Неравновесная термодина-

мика. Теория поля и вариационные принципы. – М.:

Мир, 1974, 304 с.

5. Пригожин И. Время, структура и флуктуа-

ции (нобелевская лекция по химии 1977 года) //

Успехи физических наук. 1980. Т. 131. С.185–207.

6. Клаузиус Р. Механическая теория теплоты

// Второе начало термодинамики. М.: Гостехиздат,

1934 . С. 63–99.

7. Эткин В.А. Термокинетика (Термодина-

мика неравновесных процессов переноса и преоб-

разования энергии). Тольятти, 1999; Etkin V. Ther-

mokinetics (Synthesis of Heat Engineering Theoretical

Grounds).- Haifa, 2010.

8. Умов А. И. Избранные сочинения. М. Л.,

1950; Umov A. I. Selected Works. M.L., 1950. p. 203.(

С. 203).

9. Хаазе Р. Термодинамика необратимых про-

цессов. М.: Мир, 1967. 544 с.

10. Эткин В.А. // Известия Сиб. Отд. АН

СССР. Серия техн. Наук. 4(15).1988.34-38.

11. Onsager L. Reciprocal relations in irreversible

processes. //Phys. Rev., 1931. – 237(14). –

P.405…426; 238(12). – P.2265…2279.

12. V.A. Etkin. New Сriteria of Evolution and In-

volution of the Isolated Systems .// International Jour-

nal of Thermodynamics (IJoT) 2018, 21(2), pp. 120-

126, doi: 10.5541/ijot.341037

13. Нётер Э. Инвариантные вариационные за-

дачи // Вариационные принципы механики / под

ред. Полак Л. С. М., Физматлит, 1959. 613-614.

14. Bahcall, Neta A. Large-scale structure in the

universe indicated by galaxy clusters . // Annual review

of astronomy and astrophysics. 26(1988). 631—686.

15. Эткин В. О несовместимости законов со-

хранения энергии и импульса. //Annali d’Italia,

3(2020).41-47.

16. Ландау Л.Д. Лифшиц Е.М. Теоретическая

физика. Т.5. Статистическая физика.-М.: Наука,

1964. 567 с.

http://adsabs.harvard.edu/abs/1988ARA&A..26..631B

http://adsabs.harvard.edu/abs/1988ARA&A..26..631B

https://en.wikipedia.org/wiki/Annual_Review_of_Astronomy_and_Astrophysics

https://en.wikipedia.org/wiki/Annual_Review_of_Astronomy_and_Astrophysics


TECHNICAL SCIENCE

ОПЫТНЫЙ ОБОРАЗЕЦ ЛАЗЕРНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ УСТАНОВКИ НА БАЗЕ

ВОЛНОВОДНОГО СО2-ЛАЗЕРА

Васильцов В.В.,

Егоров Э.Н.,

Лыжов Н.П.,

Семенов А.Н.,

Соловьев А.В.,

Чашкин Е.В.

Институт проблем лазерных и информационных технологий РАН, филиал ФНИЦ Кристаллография

и фотоника Академии наук 1 ORCID: 0000-0003-1210-5101, Доктор технических наук

2 ORCID: 0000-0002-6562-4223, Младший научный сотрудник

SKILLED SAMPLTS OF PRODUCTS LASER SURGICAL INSTALLATION ON THE BASIS OF

WAVEGUIDE СО2-LASER

Vasiltsov V.,

Egorov E.,

Lyzhov N.,

Semenov A.,

Solovev A.,

Chashkin E.

Institute of problems laser and information technology of the Russian Academy of Sciences, branch FNITS

the Crystallography and a photonics of Academy of Sciences 1 ORCID: 0000-0003-1210-5101, the Dr.Sci.Tech.

2 ORCID: 0000-0002-6562-4223, the Younger research assistant

Аннотация:

Приведенные результаты разработки лазерной хирургической установки «Хирург» со средней мощ-

ность излучения до 60 Вт, созданной на базе волноводного СО2 –лазера диффузионного охлаждения, воз-

буждаемого разрядом переменного тока звуковой частоты.

Определены возможности данной установки в общехирургической практике и ее конкурентноспособ-

ность на мировом рынке.

Отсутствие наличия большой номенклатуры отечественных хирургических лазерных систем заста-

вило нас разработать лазерную систему, которая по технических характеристикам не уступает зарубежным

аналогам, а в некоторых аспектах их превосходит.

Abstract:

The given effects of working out of laser surgical installation "Surgeon" with medial radiant power to 60 W,

created on datum waveguide СО2 - the laser of the diffusion cooling raised by the alternating-current discharge of

audio frequency.

Possibilities of the given installation in surgeon to practice and its competitiveness in the world market are

spotted.

Lack of presence of the major nomenclature of domestic surgical laser systems has forced us to develop laser

system which on technical to performances does not yield to foreign analogues, and in some aspects them sur-

passes.

Ключевые слова: лазер, CO2-лазер, хирургическая установка, лазерная хирургия

Keywords: the laser, the CO2-laser, surgical installation, laser surgery

К настоящему времени для лазерных хирурги-

ческих операций в различных областях медицины

широко используются СО2–лазеры мощностью до

30-40 Вт. По мнению хирургов России этой мощно-

сти вполне достаточно для проведения стандарт-

ных операций. Исключение составляют операции

на косном мозге с показаниями онкологии, где тре-

буется мощность излучения порядка 200 Вт. Такая

установка на базе лазера ТЛ-300, мощностью до

500 Вт, имеется и активно применяется в лазерных

комплексах резки и стериолитографии и может

быть создана при наличии финансирования. За счет

высокого поглощения тканями излучения именно

СО2 –лазер наиболее подходит для проведения опе-

раций на различных органах.

Установка «Хирург» создана на опыте и базе

систем для трансмиокардиальной реваскуляриза-

ции лазерных операциях при лечении ишемической

болезни сердца [1-3].

В таблице 1 приведены некоторые характери-

стики лазерных хирургических установок.


Табл. 1

Технические характеристики хирургических систем

Модель Фирма Страна

Ср. мощ-

ность

Вт

Габаритные

размеры, мм

Вес,

кг

Потре-бляе-

мая мощность,

Вт

Цена

Тыс.

$

30С Laser

Industries Израиль 1-30 980х350х280 40 960 56.0

1055S - Израиль 1-55 1780х520х350 130 1450 90.0

Ultra Pulse

5000C Coherent США 0,05-100 1960х690х450 160 4400 140.0

Smartpul-

se DEKA Италия 1-50 1800х620х420 70 1000 48.0

MK 30 Technoga-

mma Италия 0,5-25 1000х400х400 46 700 -

MK 40 - - 0,5-40 1000х400х400 46 700 -

NIIC 15 NIIC Япония 1-15 550х180х130 15 480 30.0

Ланцет-1 КБП

Тула Россия 0,1-20 640х440х240 25 600 29.0

Скаль-

пель

Полюс

Фрязино Россия 1.0-35 1350х450х350 86 900

Вы-пуск

прекра-

щен

Примечание, Здесь не приведены установки

производства Японии, которые начинают появ-

ляться на российском рынке.

В настоящее время в России фактически пре-

кращен выпуск отечественных лазерных хирурги-

ческих установок. Исключение составляют только

установки «Ланцет», стоимость которых на сего-

дняшний день возрасла до 1 200 тыс. руб., а градо-

образующее предприятие «Туламашзавод» пере-

стало поддерживать производство медицинской

техники. Поэтому данная работа имеет особую ак-

туальность для России.

Разработан макет лазерной хирургической

установки. Установка создана на базе однолучевого

волноводного СО2 –лазера, возбуждаемого разря-

дом переменного тока звуковой частоты (20-25

кГц).

Разряд горит в однолучевой волноводной гео-

метрии. Однолучевая геометрия позволяет генери-

ровать одномодовое излучвение с дифракционной

расходимостью, что является главным преимуще-

ством этого типа лазеров, дающих рекордно малое

пятно при жирургических вмешательствах

Внешний вид излучателя представлен на рис.1.

Рис. 1 Излучатель лазерной установки «Хирург»

Получена средняя мощность излучения до 60 Вт. Созданы необходимые агрегатные системы и источ-

ник питания. Охлаждение ‒ кремнеорганическая жидкость. Определены основные требования для созда-

ния опытного образца хирургического лазера.

В таблице 2. приведены основные технические характеристики установки «Хирург».


Табл. 2

Технические характеристики установки «Хирург»

Наименование параметра Значение

Длина волны излучения, мкм 10.6

Максимальная мощность, Вт 30-60

Импульсно-периодический режим, кГц 1-2

Энергия в импульсе, Дж 0.5-5

Длительность импульса, мсек 30-250

Диаметр выходного пучка, мм 7

Структура излучения одномодовая

Потребляемая мощность, кВт 0.2

Расход газовой смеси, н. л./час <0.1

Габариты, мм 400х400х1200 (с манипулятором)

Вес, кг 50

Манипулятор семизеркальный

Стоимость при мелкосерийном производстве - не более 1200 тыс. руб. Фото установки представлено

на рис. 2.

Рис. 2 Фото установки «Хирург»

Блок схема газового конутра устанвки представлена на рис. 3. Из сопровождающих подписей в целом

понятна работа систем.


Рис. 3 Блок-схема газовакуумного контура

Заключение

В России остро стоит вопрос о лазерных тех-

нологиях для лечения различных больных. Ярким

примером мирового продвижения в этом направле-

нии является установка для хирургического лече-

ния ишемической болезни сердца, лучшая в России

и Европе.

Однако в области общей лазерной хирургии

мы отстаем по используемым в этой области аппа-

ратам.

За счет высокого качества излучения создан-

ная лазерная хирургическая установка позволит

проводить стандартные и нестандартные операции,

обеспечить более качественное заживление раны,

сократить сроки госпитализации и, как следствие,

снизить экономические затраты на лечение в 2-5

раз.

Процедуры клинических испытаний со-

зданной установки будет и проводятся в следу-

ющих учреждениях: Всероссийский онкологи-

ческий научный центр на Каширском шоссе,

Московский научно-исследовательский онко-

логический институт им. П. А. Герцена, Центр

лазерной медицины МЗ РФ, МОНИКИ им.

М.Ф.Владимирского, Лазерной Академии РФ.

Список литературы

1. Васильцов В.В., Забелин А.М., Панченко

В.Я., Рощин А.П., Сафонов А.Н. Блок генерации из-

лучения многоканального лазера. Заявка N

96113587 от 19.07.96. Патент 2108647 БИ N10 1998

г.

2. Бузиашвили Ю.И., Васильцов В.В., Пан-

ченко В.Я, Старостин М.В., Сигаев И.Ю. и др.

Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация:

опыт 230 операций. Тихоокеанский медицинский

Журнал, ‒ 2003. ‒ № 1. ‒ С. 5-10.

3. В. Панченко, В. Васильцов, В. Ульянов,

Лазерный метод ТМЛР лечения ишемической бо-

лезни сердца, Фотоника N 1, 2012. С. 14-19.

VOL 1, No29 (2020)

Österreichisches Multiscience Journal (Innsbruck, Austria)

The journal is registered and published in Austria.

The journal publishes scientific studies, reports and reports about achievements in different scientific fields.

Journal is published in German, English, Hungarian,

Polish, Russian, Ukrainian, and French.

Articles are accepted each month.

Frequency: 12 issues per year.

Format - A4

All articles are reviewed

Free access to the electronic version of journal

Edition of journal does not carry responsibility

for the materials published in a journal.

Sending the article to the editorial the author confirms it’s uniqueness and takes full responsibility for possi-

ble consequences for breaking copyright laws.

Chief editor: Fabian Huber

Managing editor: Daniel Müller

Matthias Leitner - Leopold-Franzens-Universitat Innsbruck

Moritz Winkler - Universität Salzburg

Philipp Mayr - Johannes Kepler University

Sebastian Berger - Medizinische Universität Wien

Sophia Hartl - Technische Universität Graz

Jonas Aigner - Alpen-Adria-Universität Klagenfurt

Elias Holzer - Donau-Universität Krems

Simon Lackner - Fachhochschule Wiener Neustadt

Marie Brandstatter- Fachhochschule Technikum Wien

Julian Künig - Management Center Innsbruck

«Österreichisches Multiscience Journal»

Editorial board address: Universitätsstraße 22, 6020 Innsbruck, Austria

E-mail: [email protected]

Web: http://osterr-science.com

Moritz Winkler - Philipp Mayr - Johannes Kepler University...

Documents

Transcript of Moritz Winkler - Philipp Mayr - Johannes Kepler University...