Lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker

Marleen RenardKinderhemato-oncologie

Casus: Katoo• Diagnose van een alveolair rhabdomyosarcoma van

de rechter thoraxwand op de leeftijd van 11 maand• Therapie: chirurgie/chemotherapie/brachytherapie• Op de leeftijd van 2.5 jaar: ernstig fanconibeeld,

waarvoor substitutie met Calcium, fosfaat, magnesium

• Verminderde nierfunctie • Femurfractuur t.g.v. osteoporose• Groeivertraging, waarvoor opstarten van

groeihormoon• Asymmetrische ontwikkeling van het rechter

schouderblad

Casus: Sven• Diagnose van Wilms’ tumor van de linker nier met longmeta’s en

levermeta’s waarvoor chirurgie (nefrectomie), radiotherapie met longbestraling en chemotherapie

• Verminderde nierfunctie• Restrictief longlijden • Verminderde lv-functie waarvoor opstarten van lisinopril • 16 jaar na diagnose ontwikkelen van een

synvoviaal cell sarcoma in de longen waarvoorchirurgie

• Werkt als drukker in ploegen• Woont zelfstandig

Inleiding• Kanker bij kinderen is een zeldzame aandoening: 16 op

100 000 (jonger dan 21 jaar)/jaar• In USA: 1 op 640 volwassen tussen de 20-39 jaar heeft kanker

gehad als kind• Goede prognose: meer dan 80 % wordt een long-term survivor• Ontwikkelen van ernstige morbiditeit en kans op vroegtijdig

overlijden t.g.v. niet-kanker gerelateerde aandoeningen• Patiënten behandeld tussen de jaren ’70 en ’90: 75% ontwikkelt

een chronisch gezondheidsprobleem, waarvan 40 % een ernstig gezondheidsprobleem krijgt

• Er kunnen in nauwe aansluiting met de therapie problemen ontstaan (long-term effects), maar de meeste problemen worden pas duidelijk na vele jaren (late effects)

Incidentie van kinderkanker

21,7%

11,5%

7,7%

12,3%

28,9%

6,4%3,6% 3,0% 2,7% 2,2%

leukemie

hersentumor

lymfoom

neuroblastoom

Wilms' tumor

rhabdomyosarcoma

retinoblastoma

osteosarcoma

Ewing's sarcoma

andere

Overleving van kinderkankeralle diagnoses (UKCCSG data)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 8 10 12

1977-821983-871988-921993-97

years since diagnosis

% survival

Overleving ALLAcute lymfoblasten leukemie gediagnosticeerd tussen 1971 en 1997 bij 0-14 jarigen in UK

’96-’97’91-’95

’86-’90’81-’85

’76-’80’71-’75

Verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld voor kanker als kind

11x verhoogde mortaliteit (20 227 vijfjaarsoverlevers, 2 030 overlijdens)

Mertens et al., J clin Oncol 2001

Aantal doden SMR (95% CI)

jongens 1216 8.5 (8.0-9.0)

meisjes 814 18.2 (17-19.5)

Oorzaken van verhoogde mortaliteit

(J Clin Oncol 2001;19:3163-3172)

Oorzaak Aantal doden %Herval 1246 67Tweede tumor 235 13Cardiaal 83 5Pulmonair 33 2Infectie 13 1Andere sequelen 30 1Andere oorzaken 208 11

Lange termijn effecten

• Groei- en hormonale stoornissen• Orgaanschade: o.a. hart, nieren• Verminderde vruchtbaarheid• Intellectuele en gedragsproblemen• Secundaire tumoren• Sociale problematiek

Orgaanschade

• Hart• Bot• Longen• Nieren• Hormoonhuishouding• Gehoor• Zicht

Cardiotoxiciteit

Chemotherapie:• Anthracyclines• Cyclofosfamide• Ifosfamide• amsacrine

Radiotherapie:• Thoracaal• Linker hemi-abdomen• Mediastinaal• Spinaal (meer dan 30Gy)• TBI

Anthracycline cardiotoxiciteit

• Cardiomyopathie• Congestief hartfalen• Arrythmia• Plotse dood

• Geschat risico : 9.8 % na 20 jaar bij dosis > 300 mg/m2

myocyt beschadiging

Verminderde LV wanddikte

Verhoogde afterload

Verminderde LV functie

cardiomyopathie

Risicofactoren bij anthracycline cardiotoxiciteit

• Jongere leeftijd (<5 jaar)• Meisjes• Hogere dosis (>250 mg/m2)• Thorax bestraling, halsbestraling• Langere tijd na radiotherapie

Anthracycline toxiciteit

• Levenslange follow-up• Echt late-effect probleem• Cavé zwangerschap• Quid invloed van angiotensine converting

enzyme inhibitoren• Preventie is de boodschap: lagere dosissen

antracyclines, andere toedieningswijzen, cardio-protectieve medicijnen

Anthracycline toxiciteit bij ALL

• Patiënten behandeld voor ALL: minder actief, meer obees, meer visceraal vet, insulineresistentie, dyslipidemie, verminderde cardio-respiratoire fitness

• Verhoogd cardiovasculair risico• Promoten van een goede levenshygiëne

Cardiovasculaire belasting t.g.v. radiotherapie

• Restrictieve cardiomyopathie• Kleplijden• Problemen met de conductie• Coronair lijden

Radiatie cardiovaculair lijden: risicofactoren

• Jonge leeftijd (< 5 jaar)• Hogere dosis (> 35 Gy)• Hogere fractionele dosis (>2 Gy)• Groter hartvolume in het bestralingsveld• Langere tijd sinds bestraling• Combinatie met cardio-toxische medicatie

Preventie

• Vermijden van anthracyclines (cfr. VLR ALL)• Beperkte cumulatieve dosis• Minder cardio-toxische medicatie: epirubicine• Toedieningswijze aanpassen• Cardio-protectieve medicatie gebruiken

Preventie

• Vermijden van bestraling• Verminderen van de bestralingsdosis• Radiotherapietoediening aanpassen

(hartschild, andere instelling)• Minder scattering

Screenen voor cardiovasculair lijden

• Jaarlijks een grondige anamnese• EKG: evaluatie van QT interval • Echo cardio ter beoordeling van de

systolische functie in baseline

Nierlijden

• Vnl. chemotherapie probleem:– platinolproducten: vnl. verminderde nierfunctie– cyclofosfamide/ifosfamide: vnl. tubulair lijden

• Stabilisatie tot verbetering op lange termijn

Longlijden

• Chemo-gebonden:Bronchiolitis obliterans na hoge dosissen melfalan/Busulfan, bleomycine toxiciteit, etc

• Radiotherapie gebonden:bv. longbestraling bij meta’s voor Wilms’ tumoren: restrictief longlijden.TBI in combinatie met chemotherapie bij SCT

• Zeldzame pathologie

Botproblemen

• Corticoïden/ osteoporose• Immobiliteit• Verminderde activiteit ook op lange termijn• Renale problemen: tubuluslek

Endocriene en metabole effecten

• Gevolg van de radiotherapie (bestraling van het hoofd, abdomen, TBI, hals en nek)

• Gemakkelijk te behandelen sequel• Hormonale therapie verbeterd duidelijk de

levenskwaliteit• Nauwkeurige monitoring om tijdig substitutie

te starten

Drempeldosis van radiotherapie i.v.m. het ontwikkelen van hormonale stoornissen

Stoornis:• GH deficiëntie• Pubetras precox• LH/FSH deficiëntie• TSH deficiëntie• ACTH deficiëntie• hyperprolactinemie

Dosis:• > 18 Gy• > 18 Gy• > 30 Gy• > 30 Gy• > 30 Gy• > 40 Gy

Schildklierproblemen

• Primaire hypothyroïdie• Thyroïd tumoren:

– benigne (60 %)– maligne (20-40 %)

Fertiliteit en gonadale dysfunctie: risico’s

• Chemotherapie• Radiotherapie• Chirurgie

Chirurgie

• Resectie van ovarium, uterus, testes• Beschadiging van pelvische bezenuwing• Fibrose na abdominale/pelvische chirurgie

Chirurgie12-jarig meisje met osteosarcoom van sacrum

Radiotherapie• Craniale bestraling beschadigt de hypothalamo-

hypofysaire asGnRH deficiëntie vanaf 35-45 Gyverminderde LH en FSH productie

• Hersentumoren• Rhabdomyosarcoom

hoofd/hals gebied

Bestralingsveld medulloblastoma

Radiotherapie• Abdominale-pelvische bestraling beschadigt

ovaria en uterus• Ovarieel falen

– prepubertair vanaf 10-20 Gy– pubertair vanaf 4-5 Gy

• Verminderde elasticiteit van uterusmusculatuur• Ewingsarcoom, rhabdomyosarcoom, Wilms’

tumor • Total body irradiation, TBI bij

stamceltransplantatie

Oöcyten populatie

Radiotherapie

• Bestraling van de testesLeydigcel dysfunctie vanaf 20 GyKiemcelepitheel beschadiging vanaf 2-3 Gy

• Testes invasie bij relapse ALL• TBI bij stamceltransplantatie

Chemotherapie

Invloed van de chemotherapie op de fertiliteit wordt door verschillende factoren mee bepaald:– geslacht– leeftijd– cytostaticum– dosis

Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij jongens

• Destructie van kiemcelepitheel •• Inhibitie verdere differentiatieInhibitie verdere differentiatie

oligo-, azoospermie

• Leydig cellen blijven intact

• Alkylerende agentia

Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes

• Ovaria relatief resistent aan de inwerking van chemotherapie

• Toch destructie van oöcyten• Versnelde oöcytdepletie• Kortere periode van fertiliteit• Vervroegde menopauze• Prematuur ovarieel falen

Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes

•• Destructie oDestructie oööcytencyten•• Versnelde oVersnelde oööcytdepletiecytdepletie• Kortere periode van fertiliteit • Vervroegde menopauze• Prematuur ovarieel falen• Alkylerende agentia

Chemotherapie

High risk Medium risk Low risk

Cyclophosphamide Cisplatin Vincristine

Ifosfamide Carboplatin Methotrexate

Chlormetine Doxorubicin Dactinomycin

Busulfan Bleomycin

Melphalan Mercaptopurine

Procarbazine Vinblastine

Chlorambucil

Screening mannelijke gonadale functie

• Anamnese– vertraagde puberteit– sexuele dysfunctie

• Klinisch onderzoek– lengte, gewicht, Tanner score– secundaire geslachtskenmerken– testisvolume: < 12 ml is precair

• Biochemisch– leydig cel dysfunctie: ↓ testosterone, ↑ LH– kiemcel falen: ↑ FSH, ↓ inhibine B

• Sperma analyse

Screening vrouwelijke gonadale functie• Anamnese

– vertraagde puberteit– menstruele cyclus/zwangerschapwens– sexuele dysfunctie

• Klinisch onderzoeklengte, gewicht, Tanner score

• Biochemisch ↑ FSH, ↓ oestradiol

• Echografischovariële follikels en uterus

Therapie optimalisatie

• De huidige kinderoncologische therapieschema’s streven een maximale curabiliteit na, met minimale sekwellen op lange termijn

• Craniale bestraling en TBI onder de leeftijd van 3 jaar vermijden

• Radiotherapie, dosis, frequentie in gerandomiseerde trials

• Bestralingsvelden aanpassen• Oöphoropexie

Radiotherapie13-jarig meisje met ewingsarcoom van ileumvleugel

Preventie strategie

• Cryopreservatie van zaadcellen• Gonadotropine suppressie• Prelevatie van ovarieel weefsel• Fertiliteitsspecialist

Zwangerschap en offspring na kinderkanker• Geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij de baby’s

van de survivors• Verhoogd risico op kanker enkel bij erfelijke kankersyndromen

(Wilms’ tumor, retinoblastoom, Li-Fraumeni)• Groter risico op zwangerschapsproblemen na abdominale

bestraling en TBI:– miskraam– vroegtijdige arbeid– laag geboorte gewicht

• Cardiale belasting nauw opvolgen:– anthracycline toxiciteit– mediastinale bestraling

Neuro-cognitieve problemen

• Vnl. het gevolg van craniale bestraling (hersentumoren)

• Invloed van chemotherapie: hoge dosissen MTX, cytosar, dexamethasone

• Deficiëntie in organiseren/plannen; verminderde aandacht, geheugenproblemen, verminderde snelheid bij het verwerken van informatie, verminderde visuele-motorische integratie, problemen met wiskunde en begrijpend lezen

At-risk groepen

• Hersentumoren:– omwille van lokalisatie– omwille van behandeling: operatie, craniale

bestraling, chemotherapie• Leukemie:

– omwille van risico op centrale invasie, vandaar profylactische behandeling van het CZS: craniale bestraling, lumbale puncties, hoge dosissen methotrexaat IV

Craniaal bestraalde kinderen

• IQ-daling van +/- 10 punten• Problemen: concentratie, geheugen, organiseren en

plannen van werk, werken onder tijdsdruk• Hoe jonger het kind, zeker onder de 3 jaar, hoe groter de

problemen• Geslachtseffecten: jonge meisjes felst gekwetst door de

bestraling• Problemen treden progressief op• Dosis en fractionering van de bestraling speelt een rol

Niet bestraalde kinderen

• Nog onduidelijke resultaten • Sommige studies absoluut geen verschil tussen

leukemiepatiënten en gezonde peers• Andere studies:

bij bepaalde groepen problemen, bv. kinderen die erg jong waren tijdens de behandeling, geen grove defecten: dus IQ meestal o.k.

Secundaire tumoren

• Goedaardige of laaggradige tumoren• Maligne tumoren• Risico’s:

– chemotherapie: secundaire leukemiëen (zeer slechte prognose)

– Radiotherapie• Laattijdig: trage, maar gestage toename • Zeldzaam 3% tot 5% 20 tot 25 jaar na

diagnose (3 tot 6x verhoogd risico)

Verhoogde mortaliteit t.g.v. secundaire tumoren

Diagnose Aantal SM RR (95 %)Borsttumoren 60 16.18 (12-20)

Schildklierkanker 43 11.34 (8-15)

Weke delen sa 32 6.33 (4-8)

CNS glioma 29 10 (6-14)

Bottumoren 28 19 (12-27)

Melanomen 19 4.04(2-6)

AML 9 7.92(3-15)Studie op 13 581 patiënten, 298 patiënten, 314 SN

Secundare tumoren: risicofactoren

• Jonge leeftijd eerste behandeling• Meisjes• Hodgkin• Weke delentumoren• Alkylerende bestanddelen

Levenskwaliteit

• Meer depressie, angsten en antisociaal gedrag

• Post-traumatisch stress syndroom• Sterk afhankelijk van de pathologie en

ingestelde therapie• Velen hebben geen problemen en leiden een

gezond sociaal leven