Jaargang 15 Hoofd-Hals Journaal - NWHHT...Jaargang 15, nr 30 December 2003 parotisbestraling stelde...

Ned

erlandse Werkgroep

H

oofd-Halstumoren

■ Hoofd-Hals Journaal 30 ■

Jaargang 15

In dit nummer:Optische spectroscopie ■

Gehoorschade ■EHNS-congres Lille ■

Lustrumcongres NWHHT ■

Hoofd-HalsJournaal

Hoofd-HalsJournaal

■ 3 ■

Nederlandse WerkgroepHoofd-Halstumoren

Jaargang 15, nr 30December 2003

In de Biblioteca Medicea Laurenziana in Florence wordt een

middeleeuws manuscript bewaard, dat handelt over 'het

gebouw der kennis' (Thebit de scientia imaginum, sive vari-

orum opera, partim Astronomica, partim etiam moralia). De

auteur, waarschijnlijk een monnik, is onbekend en stamt

vermoedelijk uit de 14e of 15e eeuw. De inhoud is gebaseerd

op eerder werk van de dominicaan Francesco Bonaccorso

(1230-1295) uit Bologna, en bevat onder meer een afbeel-

ding die wij tegenwoordig een tabel zouden noemen: rijen en

kolommen die met elkaar meer dan honderd velden vormen,

met in elk veld bepaalde informatie. Door de onderlinge

samenhang en hiërarchieën die zo ontstaan, kunnen de rela-

ties tussen de velden worden afgelezen en vooral worden

gememoreerd (destijds waarschijnlijk de belangrijkste

functie).

De tabel bevat in eerste oogopslag slechts een opsomming

van allerlei christelijke 'deugden'. Maar er is meer aan de

hand. De tabel wordt een gebouw doordat zij wordt gestut

door vier allegorische pilaren, voorstellende de belangrijkste

deugden: Prudentia (inzicht), Fortitudo (vastberadenheid),

Justitia (gerechtigheid) en Temperantia (gematigdheid).

Naarmate men hoger in het zo ontstane gebouw opstijgt

doorloopt men (letterlijk weergegeven door een trap) de

hiërarchisch gerangschikte stadia van ontwikkeling, die

uiteindelijk leiden tot een spirituele volmaaktheid, naar

middeleeuwse normen uiteraard. Door de afbeelding uit het

hoofd te leren ontstaat in het bewustzijn van de lezer een

representatie ervan die uiteindelijk leidt tot diens volmaakte

spirituele ontwikkeling.

De schoonheid van dit eeuwenoude concept is niet alleen

ontroerend maar geldt bovendien nog steeds. Door de weer-

gave van abstracte waarden op een manier die wordt inge-

geven door een spiritueel gevoel, symboliseert het de

vermenging van rationele wetenschap en menselijke betrok-

kenheid die velen van ons zullen ervaren in het contact met

onze patiënten. Met deze woorden wens ik, mede namens

de redactie, onze lezers veel bevlogenheid toe in 2004. ■

Ludi Smeele

Redactioneel

De Nieuwsbrief van de Nederlandse Werkgroep Hoofd-Halstumoren wordt uitgegeven in samenwerking metKloosterhof acquisitie services

HoofdredacteurDr. L.E. Smeele, kaakchirurg

EindredakteurProf dr. A Vermey, chirurg

RedactieledenMw. M.G. van Driel, oncologie verpleegkundigeMw. E. de Haan, logopedistDr. S.O.P. Hofer, plastisch chirurgProf dr. C.R. Leemans, kno-artsProf dr. P.C. Levendag, radiotherapeutDr. C.R.N. Rasch, radiotherapeutProf dr. J.B. Vermorken, internist-oncoloogProf dr. Th. Wobbes, chirurg

SecretariaatM.S.C. van Heerden-van PuttenPostbus 1374, 3430 BJ NieuwegeinTel: 030 - 608 18 27, fax: 030 - 608 18 26E-mail: [email protected]

BladmanagementKloosterhof Acquisitie Services,Kruisstraat 2, 6086 AR NeerDe heer H.G.P. VullersE-mail: [email protected]: 0475-59 71 51, fax 0475-59 71 53Internet: www.kloosterhof.info

Grafische verzorgingM2 Reclame- OntwerpbureauTelefoon: 077-3061005, GSM 06-50294329E-mail: [email protected]

Auteursrecht en aansprakelijkheidAlle rechten zijn voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag wordenverveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbe-stand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enigerlei wijze,hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën, opnamen of enigeandere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming vande uitgever.Uitgever en auteurs verklaren dat deze uitgave op zorgvuldige wijzeen naar beste weten is samengesteld; evenwel kunnen uitgever enauteurs op geen enkele wijze instaan voor de juistheid of volledigheidvan de informatie. Uitgever en auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijk-heid voor schade van welke aard dan ook, die het gevolg is vanhandelingen en/of beslissingen die gebaseerd zijn op bovenbedoeldeinformatie. Gebruikers van deze uitgave wordt met nadruk aange-raden deze informatie niet geïsoleerd te gebruiken, maar af te gaanop hun professionele kennis en ervaring en de te gebruiken infor-matie te controleren.

ISSN-nr. 1571-6201 ■

colofon

■ 4 ■



inhoudsopgave

EORTC

24

Optische spectroscopie alsdiagnosticum voor premaligne afwijkingen

5

Gehoorschade bijparotisbestralingen

7

2nd European conference onhead and neck cancer

9

Lustrumvergadering NWHHT

40

Redactioneel 3

Optische spectroscopie als diagnosticum voor

premaligne afwijkingen 5

Gehoorschade bij parotisbestralingen 7

Bestuurswisseling 8

2nd European conference on head and neck cancer 9

7th Symposium on research in head and neck cancer 16

2nd International conference on sentinel node biopsy in mucosal

head and neck cancer 22

NWHHT Research meeting 23

EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group 24

Evaluatie oprichtingssymposium PWHHT 29

Najaarsvergadering Ned.Ver. voor Mondziekten en Kaakchirurgie 30

Referaat 36

Proefschrift van E.J.C. Nieuwenhuis 37

Proefschrift van I. Verel 38

Lustrumvergadering NWHHT 40

Agenda 42

■ 5 ■



M.J.H. Witjes, D.C.G. de Veld,H.J.C.M. Sterenborg, J.L.N. RoodenburgAfdeling Mondziekten & Kaakchirurgie,Academisch Ziekenhuis Groningen

spectroscopie

De informatie in licht: optischespectroscopie als diagnosticumvoor premaligne afwijkingen

Aanvankelijk werd er gebruikgemaaktvan de aanwezige fluorescerendemoleculen in humaan weefsel (auto-fluorescentie). In de jaren 60-70verschoof de aandacht naar fluore-scentiedetectie van tumoren metbehulp van toegevoegde fluores-cerende stoffen (exogene fluoroforenof photosensitizers) door de ontwik-keling van het hematoporphyrine-derivaat. Deze stof werd intraveneusingespoten en lokaliseerde zich bijeen groot aantal patiënten in deaanwezige tumor. De eerste experi-menten met de stof in het hoofd-halsgebied werden in 1971 uitge-voerd. Nadelen van deze exogenefluoroforen is dat ze lang in de patiëntblijven, met als gevolg dat patiëntenlangdurig in een donkere kamermoesten blijven om ongewenstereacties op licht te voorkomen. Doorde ontwikkeling van potentiële photo-sensitizers kwam dit onderzoeksveldtot bloei. Vooral de technischeontwikkelingen zorgden ervoor dat ergevoeliger gemeten kon worden.Hierdoor bleek het mogelijk omzonder toevoeging van exogene fluo-roforen toch afwijkingen te kunnendetecteren met autofluorescentie.Inmiddels is de techniek verfijnd voorexperimentele studies in verschil-

Het fenomeen fluorescentie

werd voor het eerst begrepen

(het wordt al duizenden jaren

waargenomen) door Stokes in

1852. Vanaf het begin van de

20e eeuw werd getracht

fluorescentie aan te wenden

voor diagnostiek in de

geneeskunde.

lende disciplines. In feite kan autoflu-orescentiespectroscopie wordentoegepast daar waar het weefselbereikbaar is voor een endoscoop.

In de mondholte wordt door deauteurs al enkele jaren getracht omlaesies te classificeren op basis vanhet autofluorescentiespectrum. Erwerd een klinische studie verricht omde waarde van autofluorescenties-pectroscopie te evalueren. De experi-mentele opstelling bestaat uit eenXenon lamp met een monochromatorom de gewenste golflengte te selec-teren. Het excitatielicht wordt viaglasvezels (‘fiber’) geleid naar eenhandstuk dat in de mond kan wordengebruikt. Het fluorescentielicht wordtin een andere bundel glasvezels inhetzelfde handstuk opgevangen ennaar een computer geleid voor spec-troscopische analyse.

Met deze opstelling werd een groeppatiënten (155) en vrijwilligers (97)onderzocht om een beeld te krijgenvan hoe autofluorescentie vannormaal mondslijmvlies eruit zietafgezet tegen allerlei afwijkingen vanhet mondslijmvlies. De resultatenlieten zien dat het normale slijmvliesvan de gehele mond spectroscopisch

Fig. 1 Overzicht van de opzet van het onderzoek

■ 6 ■

Nederlandese WerkgroepHoofd-Halstumoren


spectroscopie

niet verschillend is, behoudens demucosa van de tongrug en hetlippenrood. Deze twee typen slijm-vlies zijn spectroscopisch anders,

vermoedelijk vanwege de doorbloed-inggraad en de aanwezige fluoresce-rende stoffen geproduceerd doormicro-organismen.

Een opvallend fenomeen is dat rokenen gebruik van alcohol de autofluore-scentiespectra van orale mucosasignificant verandert. De verande-ringen zijn deels ook nog afhankelijkvan de hoeveelheid sigaretten enalcohol die gebruikt werd.

Autofluorescentiespectra werdengemeten van 172 slijmviesafwijkingen(benigne, dysplastisch en maligne) bij155 patiënten. Er werden spectragemeten van 460nm tot 750nm bijexcitatie met zes verschillende golf-lengten. Gemeten werd in hetcentrum, de rand en de omgevingvan de laesie evenals aan de contra-laterale zijde. Met ‘PrincipalComponent Analysis’, een artificieelneuraal netwerk en golflengteratio’s,werd getracht om de verschillendegroepen (gezond, benigne,dysplastisch, maligne) te onder-scheiden. Het was goed mogelijk ommaligne weefsel van normaal teonderscheiden, namelijk in meer dan90% van de gevallen. Het onder-scheiden van benigne en malignelaesies lukte in 75% van de gevallenen bij dysplastisch vs maligne in82%. Echter, het bleek lastig om eenonderscheid te maken tussenbenigne en dysplastische laesies(50%) terwijl dit onderscheid klinischhet meest relevant is.

Deze resultaten laten zien dat deinformatie in licht op dit moment nogniet leidt tot een methode waarmeeslijmvliesafwijkingen betrouwbaarkunnen worden geclassificeerd.Verdere verfijning van de methode,gecombineerd met andere optischetechnieken, zal mogelijk kunnenleiden tot correcte classificatie vandeze afwijkingen. ■

Fig.2 Autofluorescentiespectra van gezond mondslijmvlies, benigne afwijkingen, dysplasie en plav-eiselcelcarcinoom, gemeten op de randen en in het centrum van de afwijkingen (excitatie 420 nm.).

Fig.3 Autofluorescentiespectra van klinisch normaal mondslijmvlies bij rokers en niet-rokers. Erbestaat een duidelijk verband tussen het aantal per dag gerookte sigaretten en de spectrale afwijking.

■ 7 ■



parotisbestraling

Mw. E. LamersNKI/AvL

Bij patiënten die in het

verleden bestraald zijn voor

een parotistumor blijkt

ipsilateraal gehoorschade op

te treden. De tot dusver

gebruikte techniek is een

unilaterale bestraling door

middel van twee wigvelden,

waarbij het midden- en

binnenoor zich gedeeltelijk in

het bestralingsveld bevinden.

Door tympanometrie en audiometrieis gehoorschade vast te stellen. Al in1994 is er in een studie bij 21 pati-ënten aangetoond dat in 50% van degevallen waar het binnen- enmiddenoor zich in de bestralingsveldbevindt, gehoorschade optrad, zowelconductief als neurosensitief. Deschade trad vooral op bij dosesboven de 50Gy op de cochlea.1 Dezeresultaten werden bevestigd doorChen et al. in 1999.2 Hier werd deschade aangetoond bij een dosis vanmeer dan 60Gy op de cochlea.

Ook in ons eigen instituut werd eensoortgelijk onderzoek gedaan. Dehierbij aangetoonde gehoorschadewas voornamelijk neurosensitief entrad op bij 1-2, 4-8 en 10-20 kHz mettoenemende frequentie; conductiefgehoorverlies ontstond bij 250-500Hz. Er bleek een dosis-effect relatiete bestaan bij 4-8 kHz. Een dosis vanminder dan 55Gy op de cochlea gafzelden gehoorverlies in tegenstellingtot een dosis van meer dan 65Gy.3

Door de modernere bestralingstech-nieken als ‘Intensity ModulatedRadioTherapy’ (IMRT) lijkt het moge-lijk om nauwkeuriger te bestralen ende omringende weefsels te sparen.

De gehoorschade zou dan vermin-derd, of zelfs vermeden kunnenworden. Aangezien er de laatste jarenveel vooruitgang is geboekt met detoepassing van IMRT, zou een soort-gelijke techniek ook bij bovenge-noemde patiënten toepasbaarkunnen zijn.

Het doel van het onderzoek was eennieuwe techniek te ontwikkelen,waarbij gehoorschade verminderd ofzelfs vermeden kan worden. Daarbijervan uitgegaan dat het doelgebiedminstens zo goed bestraald zouworden als met de conventioneletechniek en dat de dosis in kritiekeorganen zoveel mogelijk beperkt zouworden.

Twintig recent bestraalde personenmet een parotistumor werden gese-lecteerd. De patiënten werden alle-maal met twee verschillende tech-nieken berekend. De eerste techniekis de standaard behandeling: 2oblique wigvelden (anterior en poste-rior) met mal, 4 MV. De tweede tech-niek is een IMRT techniek waarbij,door gebruik te maken van specialesoftware, een optimaal bestralings-plan wordt ontworpen. Hierbij wordtgebruikgemaakt van vooraf inge-

Gehoorschade bij parotisbestraling

Afb.1 Conventionele techniek (links) versus deIMRT techniek. Duidelijk zichtbaar is de afname

van dosis in de mondholte, cerebellum,myelum en het gehoororgaan. Het doelvolume

wordt meer conform bestraald.

■ 8 ■



parotisbestraling

stelde optimalisatie-parameters omde omringende kritieke organenzoveel mogelijk te kunnen sparen. Zoworden er bepaalde eisen gesteldaan bijv. de maximale dosis op hetmyelum, of de gemiddelde dosis opde mondholte.

Na evalutie van de gegevens (dosis-volume histogrammen) bleek dat hetmogelijk is om het gehoororgaan tesparen. Dat kon alleen als de afstandvan het binnenoor tot het doelvolumemeer dan 0.6 cm is en het volume-percentage overlap van het doelge-bied met het middenoor niet meer isdan 10%. Ook de gemiddelde dosisop de mondholte bleek aanzienlijkverlaagd te kunnen worden.

Voor de overige kritieke organengeldt dat de dosis lager is in hetIMRT-plan, terwijl het doelvolumeminstens gelijk bestraald wordt alsmet de standaardtechniek. ■

Referenties:1. Anteunis LJ, Wanders SL, Hendriks JJ,

Langendijk JA, Manni JJ, De Jong JM.,A prospective longitudinal study on radiation-induced hearing loss. Am J Surg 1994;168:408-11.

2. Chen WC, Liao CT, Tsai HC, Yeh JY, Wang CC,Hong JH. Radiation-induced hearing impairmentin patients treated for malignant parotid tumors.Ann Otol Rhinol Laryngol 1999;108: 1159-64.

3. Schot LJ, Hilgers FJ, Keus RB, SchouwenburgPF, Dreschler WA, Late effects of radiotherapyon hearing, Eur Arch Otorhinolaryngol 1992;249:305-8.

Bestuurswisseling

Per 1 januari 2004 zal dr. J.H.A.M. Kaanders, Nijmegen, de voorzitters-hamer overdragen aan dr. B.F.A.M. van der Laan, Groningen

Dr. Kaanders maakt sinds 1994 deel uit van het Algemeen Bestuur vande NWHHT, als vertegenwoordiger van de Nijmeegse Hoofd-Halswerkgroep.In 1996 kwam hij in het Dagelijks Bestuur en in 2000 volgde hij prof. dr. I. van der Waal op als voorzitter van de NWHHT. ■

■ 9 ■



congresverslag

Prof.dr. C.R. LeemansVUmc, Amsterdam

2nd European conference on headand neck cancer.Lille Frankrijk 16-19 oktober 2003

Tijdens de eerste succesvolle

conferentie in Lille in 2001

werd afgesproken te streven

naar een Europese

tegenhanger voor de

American Head and Neck

Society. Dit plan werd van

harte ondersteund door de

International Federation of

Head and Neck Oncologic

Societies (IFHNOS).

Oprichtingsbestuur 2003 van de EHNS van links naar rechts: Jan Olofsson, Dominique Chevalier,Jean Louis Lefèbvre, René Leemans, Newell Johnson, Guy Andry

Van 17 tot 18 october 2003 werd inLille, Frankrijk, de Second EuropeanConference on Head and NeckCancer gehouden. Deze conferentieskunnen beschouwd worden als devoortzetting in uitgebreider zin van devroegere gezamenlijke bijeenkomstenvan de NWHHT met zijn Britse enScandinavische zusterverenigingen,uitgebreid met Franse en Belgischehoofd-halsorganisaties.

Tijdens deze opnieuw goed bezochteconferentie werd een bijeenkomstbelegd van de verschillendeEuropese vertegenwoordigers vannationale verenigingen en werk-groepen waar in totaal 27 mensen uit15 landen deelnamen. Vastgesteldwerd dat de tijd voor een EuropeanHead and Neck Society (EHNS),onder de paraplu van de Federationof European Cancer Societies,gekomen was. De vereniging zal eenindividueel en collectief lidmaatschap(artsen en paramedici) gaan kennenen zal ten doel hebben om de uitwis-seling van kennis in alle aspecten vanhoofd-halstumoren te bevorderenevenals de hoogste standaard van

onderzoek, onderwijs en opleiding.

De nationale vertegenwoordigersbenoemden voor de periode tot dederde European Conference on Headand Neck Cancer in 2007, wanneerde leden een bestuur kunnen kiezen,als oprichtingsbestuur de volgendegroep (zie foto): Jean Louis Lefèbvre(voorzitter, Frankrijk), René Leemans(secretaris), Dominique Chevalier(Frankrijk), Newell Johnson (VerenigdKoninkrijk), Jan Olofsson(Scandinavië) en Guy Andry (België).Deze groep, die ook de organisatievan de eerste twee conferenties opzich had genomen, zal zich o.a.bezighouden met het opstellen vande statuten, de reglementen, leden-werving, opzetten van een websitevan de nieuwe organisatie en zaluiteraard contact houden met deIFHNOS en de nationale groepen.

16 oktober, Satellite symposiumMerck Voorafgaand aan de conferentie werdeen door Merck, Darmstadt,Duitsland gesponsord satellietsymposium gehouden onder te titel

J.J. Manni, H.C. Hafkamp, M. Schepers, F.J.Bot, A. Haesevoets, .SM.H. Claessen, A.H.N.Hopman, F.C.S. Ramaekers, E.J.M. Speel,Maastricht

■ 10 ■



congresverslag

Head and Neck Cancer, where do wego from here?, mede georganiseerddoor Jean Louis Lefèbvre. Op ditsymposium werden de volgendevoordrachten gehouden:Magnitude of the Problem door JeanLouis Lefèbvre (Lille, Frankrijk): overincidentie, levensstijl (alcohol-tabak),co-morbiditeit, stadiëring, uitkomst-parameters voor de vroege (tweedeprimaire tumoren) en late stadia,(gevolgen van ingrijpende behande-lingen, locoregionale recidieven,

afstandsmetastasen) en resultatenvan behandeling voor zeer vergevor-derde ziekten en recidieven. Recent Advances in RadiationTherapy door Jacques Bernier(Bellinzona, Zwitserland): veranderdefractioneringen, conformatie radiothe-rapie, ‘intensity modulated radiationtherapy’ (IMRT), 3D planning enselectieve radiotherapie. Recent Advances in Surgery doorRené Leemans (Amsterdam): functio-nele-, laser- en selectieve chirurgie,

schildwachtklier, reconstructievechirurgie, inclusief vrije lappen en‘salvage’ surgery.Meta-analysis on Chemotherapy inHead and Neck Cancer door JeanBourhis (Villejuif, Frankrijk): de twee2 meta-analyses uitgevoerd in InstitutGustave Roussy. Where do we go from here? door JanVermorken (Antwerpen, België):nieuwe moleculaire aangrijpings-punten voor combinatietherapie. ■

2nd European conference on headand neck cancer 17-18 oktober 2003Samenvattingen van de Nederlandse bijdragen

Integration of genomic HPV 16 DNA is associated withp16INK4A overexpression in tonsillar carcinomas

Background: In a previous fluorescence in situhybridization (FISH) study, weobserved human papillomavirus (HPV)type 16 DNA integration in the tumorcell genome in 21% of head and necksquamous cell carcinomas, particu-larly in tonsillar carcinomas. Becausealso no p53 mutations in exons 5-8were detected, this subset of tumorsmay comprise a distinct pathologicalentity. In order to further substantiatethis hypothesis, we analyzedp16INK4A expression in 81 tonsillarcarcinomas, because p16INK4A hasbeen reported to be a specific markerfor oncogenic HPV-containing(pre)neo-plastic lesions of the uterinecervix. p16INK4A expression, clinical

data as well as tobacco and alcoholconsumption of patients were corre-lated with HPV status.

Methods: Tissue sections of paraffin-embeddedtonsillar carcinomas were subjectedto FISH using a HPV 16-specific DNAprobe to assess the frequency oftumors exhibiting HPV integration.Subsequent sections were used forimmunohistochemical assessment ofp16INK4A overexpression. Clinicaldata and alcohol and tobacco expo-sures of patients were obtained frommedical records.

Results: FISH detected HPV 16 integration in

33 of 81 (41%) carcinomas, 32 ofwhich also harbored diffusep16INK4A immunostaining. Incontrast, only 5 of 48 HPV-negativecarcinomas did stain for p16INK4A.Thus, a very strong correlation wasfound between p16INK4A overex-pression and HPV-containing tonsillarcarcinomas (P<0.0001). Furthermore,a significant, inverse relation wasfound between the presence of HPVin the tumor and tobacco and/oralcohol consumption (P £ 0.0104).HPV-positive carcinomas alsoshowed to be often smaller (≤ 4 cm)and less well differentiated than HPV-negative tumors (P=0.0236 and 0.009,respectively).

■ 11 ■



congresverslag

C. van Herpen, G.J. Adema, P. de Wilde,P.H.M. De Mulder, Nijmegen

Immunological effects of intratumoral rhIL-12administered in head and neck squamous cellcarcinoma (HNSCC) patients

Background: HNSCC patients have both a localand a generalised immunosuppres-sion. IL-12 promotes the Thelper 1response and activates and inducesa proliferation of cytotoxic T cells andnatural killer (NK) cells.

Methods: We have performed 2 clinical studiesin HNSCC patients with i.t. (rhIL-12).In the 1st study (phase Ib) theprimary objective was to assess thetoxicity of i.t. administration of rhIL-12, 6 recurrent HNSCC patients, whohad surgery and radiotherapy before.In the 2nd study (phase Ib-II) the

primary objective was to investigatethe immunological effects of IL-12, in10 non-pre-treated HNSCC patients.rhIL-12 was injected i.t. in the waitbefore the surgery. In both studiesrhIL-12 was administered at two doselevels: 100 and 300ng/kg, once aweek. The mean number of admi-nistered injections was 9 (3-24) in the1st and 2 (1-3) in the 2nd study.

Results: In the 2nd study the toxicity wasmore pronounced than in the 1ststudy, probably due a better immunecompetence in non pre-treatedHNSCC patients. In the 2nd study

more and larger lymph nodes weredetected in the IL-12 treated versuscontrol patients. Results of flowcyto-metric analysis of lymphocytesubsets, real-time semi-quantitativePCR analysis of cytokines, Thelper 1and Thelper 2 transcriptionfactorsand immunohistochemistry ofimmune cells (e.g. dendritic cells) willbe presented.

Conclusions:rhIL-12 at these dose levels andschedule resulted in measurableimmunological responses. ■

M. Tabor, R.H. Brakenhoff, C.R. Leemans,B.J.M. Braakhuis, Amsterdam

Second field tumors in oral and oropharyngealcancer: molecular techniques provide new insightsand definitions

Background: Second primary tumors (SPT) andlocal recurrences (LR) are a signifi-cant problem in head and neck squa-mous cell carcinomas (HNSCC). Thusfar, the definitions of SPT and LR arebased on clinical parameters: loca-tion and time interval.

Methods: Our recent molecular studies have

provided new insight in HNSCCcarcinogenesis leading to a betterunderstanding of how of SPT and LRdevelop.

Results: A crucial step is the outgrowth of apreneoplastic field of geneticallyaltered cells that precedes HNSCCdevelopment. This field has a mono-clonal origin and clonal divergence

takes place during progression andeventually one subclone developsinto carcinoma. The population ofgenetically altered cells have a highproliferative capacity (as measuredby Ki-67 positivity), indicating thatfields expand and thereby replace thenormal mucosal epithelium.Moreover, fields are shown to be verylarge (over 7 cm in diameter) and areusually not detected by routine

Conclusions: Our results indicate a remarkablecorrelation between HPV 16 integra-tion and p16INK4A overexpression intonsillar carcinomas, resembling thesituation for (pre)invasive lesions of

the uterine cervix. This suggests thatp16INK4A may be considered as analternative biomarker for HPV detec-tion. Together with the stronglyreduced or absent exposure totobacco and alcohol in these patients,

our study provides further evidencefor HPV-positive tonsillar carcinomasrepresenting a different tumorentity. ■

J. Kaanders, K. Wijffels, H. Marres, H. Peter,L. Pop, F. van den Hoogen, P. de Wilde, J.Raleigh, A. van der Kogel, Nijmegen, TheNetherlands and Chapel Hill, NC, USA

■ 12 ■



congresverslag

Exogenous and endogenous markers of hypoxia aspredictors of outcome in head and neck cancer

Background: Hypoxia is associated with tumoraggressiveness and an importantcause of resistance to radiation treat-ment. Assays of tumor hypoxia couldprovide selection tools for hypoxiamodifying treatments. The aim of thisstudy was to correlate the exogenoushypoxia marker pimonidazole withthe endogenous hypoxia-relatedmarker carbonic anhydrase 9 (CA9)and with vascular and proliferationparameters.

Methods: Pimonidazole and the S-phasemarker iododeoxyuridine (IdUrd) wereadministered intravenously to 43patients with stage III-IV head andneck cancers before biopsies were

taken. Microscopic slides were cutand stained by immunofluorescencefor vessels, IdUrd, pimonidazole andCA9. Twenty-three patients weretreated with radiotherapy plushypoxic modification while the otherpatients received standard treatment.

Results: The distribution patterns of pimonida-zole and CA9 were similar althoughCA9 was observed at shorterdistances from blood vessels.Locoregional tumor control was signi-ficantly lower for patients who hadhypoxic tumors or tumors with lowvascular density. The 2-year controlrates were 48% versus 87% fortumors with high and low pimonida-zole binding levels (p = 0.01) and

48% and 88% for tumors with lowand high vascular density (p = 0.01).These associations disappeared inthe subgroup of patients treated withhypoxic modification. There was norelationship between the level of CA9expression and treatment outcome.Proliferating cells were rarelyobserved in pimonidazole positiveareas but were more frequent in CA9positive areas.

Conclusions: Pimonidazole binding and vasculardensity can predict treatmentoutcome in head and neck cancerand may be useful as selection toolsfor hypoxia modifying treatments. ■

R. Ljumanovic, J.A. Langendijk, C.R.Leemans, J.A. Castelijns, Amsterdam

The prognostic value of pretreatment lymph nodeparameters in the development of distant metastasesin head and neck carcinoma: Value of MRI-determined parameters

Background: To evaluate the prognostic signifi-cance of pretreatment MRI-relatedlymph nodes parameters with regardto the distant metastasis free interval(DMFI) in patients with head and

neck squamous cell carcinomas(HNSCC).

Methods: Pretreatment MRI studies of 311patients with HNSCC were reviewed

for the presence of minimal-sizedlymph nodes at specific levels as wellas the presence of lymph nodecharacteristics including extranodalspread, central necrosis and numberand volume of ipsi- and contralateral

diagnostic techniques. An importantclinical consequence is that fieldsoften remain after surgery and maygive rise to (genetically related) newtumors. We have provided convincingevidence for the development ofthese new tumors and have desig-nated these new tumors: second field

tumors (SFT). Considering the etiolo-gical differences, we believe it isimportant to define in molecularterms and discriminate an SFT, a‘true SPT’, and a ‘true LR’.

Conclusions: The development of an expanding

preneoplastic field is a critical step inHNSCC development with importantclinical consequences. Diagnosis andtreatment of HNSCC should not befocused on the tumor only, but alsoon the field it developed from. ■

■ 13 ■



congresverslag

lymph nodes. Of these patients, 174(56%) had lymph nodes with anappropriate minimal size (axialdiameter > 8 mm with exception atparatracheal and (retro) pharyngeallevels wherein the minimal diameterwas 4 mm considered as minimal-sized).

Results:The 5-years DMFI among patientswithout minimal-sized nodes on MRIwas 85% compared to 72% amongthose with minimal-sized lymphnodes on MRI. Among the study

group with MRI minimal-sized lymphnodes, the presence of extranodalspread (ENS) as detected on MRIwas the only independent prognosticfactor associated with the DMFI (p =0.002). Based on this analysis, threerisk groups regarding the DMFI couldbe identified. The low risk group (5-years DMFI: 86%) consisted ofpatients without minimal-sized nodeson MRI. The intermediate risk group(5-years DMFI: 79%) consisted ofpatients with minimal-sized nodes onMRI without ENS. Finally, the highrisk group (5-years DMFI: 55%)

consisted of patients with minimal-sized nodes and ENS on MRI (p <0.0001).

Conclusions:MR imaging enables selection ofpatients with a high risk for develo-ping distant metastases (DM).Patients with ENS assessed by MRIare at high risk for developing DMand should be qualify for screeningfor DM. ■

R. de Bree, A.J.G.E. Peeters, K.M. Goor, J.A.Langendijk, M. van Agthoven, C.R. Leemans,H.F. Mahieu, Amsterdam

Endoscopic treatment of early glottic cancer andsevere dysplasia/carcinoma-in-situ: the basis oflaryngeal preservation

Background:For early glottic cancer are severaltreatment options available: radiothe-rapy, CO2-laser and (partial) laryn-gectomy. The aim of this study is toassess oncological, functional andcost-effective outcome of endo-scopic treatment for severedysplasia/carcinoma-in-situ and early(T1a) cancer of the glottis.

Methods:Prospective study of 216 patients

who were endoscopically treated bymeans of endoscopic treatment(cordectomy type 1 and 2) for severedysplasia/carcinoma-in-situ (n=107)or T1a glottic carcinoma (n=109) witha mean follow-up of more than 48months. Thirty-nine patients under-went radiotherapy for T1a glotticcarcinoma. Tumour status, voicequality and overall costs weredetermined.

Results:In the severe dysplasia / carcinoma-in-situ group 8 patients (7%) devel-oped recurrence or conversion tosquamous cell carcinoma, 6 of whomwere successfully re-treated endo-scopically. Two patients were irradi-ated, one of whom eventually under-went laryngectomy. In the T1a group9 patients (8%) developed recur-rence, two of whom were success-fully re-treated endoscopically. Sevenpatients were irradiated. None under-went laryngectomy. Six patientsdeveloped a second or third laryngealtumour which was treated withpreservation of the larynx (CO2-laseror RT). Voice quality was better andthe overall costs were lower forpatients treated with CO2-laser ascompared to radiotherapy.

Conclusions: Assuming that the cure-rate is iden-tical for endoscopic treatment and

radiotherapy and considering thatpost-radiotherapy recurrence usuallyleads to laryngectomy (occasionallypartial), 23 of these patients (11%)probably would have undergone alaryngectomy if they had beentreated by radiotherapy initially.Thanks to endoscopic treatment only1 patient (0.5%) lost his larynx.Because of ultimate laryngeal preser-vation, voice quality and cost-effecti-veness endoscopic treatment is thetreatment of choice in patients withearly glottic carcinoma amendable forendoscopic treatment. ■

■ 14 ■



congresverslag

B. van der Laan, J. de Boer, J. Pruim,F. Burlage, A. Krikke, A. Tiebosch, F. Albers,W. Vaalburg, Groningen

Therapy evaluation of laryngeal carcinomas bytyrosine-PET

Background: One of the major problems in headand neck oncology is determinationof tumor status after radiotherapy.Positron Emission Tomography (PET)can determine tumor metabolism invivo. The feasibility of TYR-PET withL-[1-11C]-Tyrosine (TYR) as a tracerfor therapy evaluation of laryngealsquamous cell carcinomas afterradiotherapy was investigated.

Methods:Nineteen patients with laryngeal

carcinomas underwent a TYR-PETscan (PET1) before definitive treat-ment. The second TYR-PET scan

(PET2) was performed 3 months afterradiotherapy. During the minimalfollow-up period of 24 months, 6patients had clinical suspicion ofrecurrent disease. In these sixpatients a third TYR-PET (PET3), CTimaging and biopsies wereperformed.

Results: All pretreatment tumors weredepicted by TYR-PET (PET1). Threemonths after radiotherapy, sensitivityand specificity of TYR-PET (PET2) fordiscrimination between residualtumor and post treatment tissuechanges, were both 100%, and for

CT, 50% and 67%, respectively. Fordetection of recurrent tumor duringfollow-up, sensitivity and specificityof TYR PET (PET3) were also 100%,and CT, 75% and 50%, respectively.TYR-PET proved favourablecompared to histological confirmationof residual or recurrent tumor bybiopsy.

Conclusions:Dynamic TYR-PET is an accurateimaging modality for therapy evalua-tion in detection of residual as well asrecurrent disease. ■

R. de Bree, A. Senft, J. Brouwer, E.F.I.Comans, O.S. Hoekstra, C.R. Leemans,Amsterdam

Screening for distant metastases and synchronousprimary tumours below the clavicles in patients withhead and neck cancer: whole body FDG-PET orchest CT?

Background: The detection of distant metastasesat initial evaluation may alter theselection of therapy in patients withhead and neck squamous cellcarcinoma (HNSCC). In a recentstudy we retrospectively analysed theresults of conventional screening fordistant metastases in HNSCCpatients and found that chest CT wasthe single most important diagnostictechnique. FDG-PET is effective instaging other tumours like lungcarcinoma. The aim of this study wasthe comparison between chest CTand whole body FDG-PET in scre-ning for distant metastases andsynchronous primary tumours belowthe clavicles in patients with head

and neck cancer.

Methods:We prospectively studied the results

of whole body FDG-PET and chestCT in 78 consecutive HNSCCpatients at high risk for distant meta-stases.

Results: Distant metastases or synchronousprimary tumours were found in 13patients: PET and chest CT detectedlung metastases in 6 patients and aprimary lung carcinoma in 2 patients.FDG-PET detected also a primaryhepatocellular carcinoma, an intra-abdominal adenocarcinoma andcervical spine metastases in one

patient each, which were notdetected by chest CT. Chest CTdetected in 2 patients lung meta-stases, which were not detected byFDG-PET. FDG-PET was positive atother sites in 7 patients, which werenot confirmed by conventionaldiagnostic techniques. CT-thorax waspositive in another 7 patients, whichwas not confirmed during follow-upof at least 6 months.

Conclusions: FDG-PET can detect distant meta-stases and synchronous primarytumours in HNSCC patients and maybe superior to current diagnosticwork-up. Cost-effectiveness is underinvestigation. ■

■ 15 ■



congresverslag

R. de Bree, J.J. Quak, J.A. Kummer, S.Simsek, C.R. Leemans, Amsterdam

Severe atherosclerosis of the radial artery in a freeradial forearm flap precluding its use

G. Regeling, J. Pruim, A. Vissink, J.L.N.Roodenburg, Groningen

Positon Emission Tomography in diagnostic imagingof head and neck cancer. A review of the literature

Background: The last years an increasing numberof studies has been published on thepotential value of Positon EmissionTomography (PET) in diagnosis andtreatment evaluation of head andneck cancer.The aim of this studywas to critically review the literatureon the value of PET for the diagno-sing, treatment monitoring andtherapy planning of patients withhead and neck squamous cellcarcinoma.

Methods: Literature available inPubMed/WebSPIRS and EMBASEwas selected, arranged and reviewedaccording to subjects of interest.

Results: The majority of the studies describe aheterogeneous study population.18F-Fluoro-deoxyglucose (FDG), aglucose analogue, is the moststudied radiopharmaceutical. Fordetection of both unknown primarytumours and recurrences, FDG-PEThas become an established methodreaching a higher sensitivity and inmany studies also a higher specificitythan computer tomography (CT) andmagnetic resonance imaging (MRI).Although limited by the resolution ofPET, better results for PET comparedto conventional imaging are alsofound for cervical lymph node detec-tion. Other applications of PET inhead and neck cancer, including theuse of other tracers and combined

CT-PET scanning, need further studybefore conclusions can be drawnregarding the clinical applicability ofthese modalities.

Conclusions: It can be concluded that thus farFDG-PET has been proven to be ofadditional value in the detection ofunknown primary tumours, recur-rences and cervical lymph nodes. Inthis respect FDG-PET should beperformed simultaneously withconventional diagnostic modalities.Further studies are needed evaluatingthe other applications of PET in headand neck cancer patients. ■

Background: The free radial forearm flap is themost often used free flap for headand neck reconstructions. Survival offree flaps is dependent on adequateblood supply.

Methods: A 69-year old woman was scheduledfor excision of a T3N0M0 oropharyn-geal carcinoma, neck dissections andreconstruction with a free vascula-rized radial forearm flap. During theoperation it appeared that the entireradial artery was almost completely

obstructed by atherosclerotic plaquesprecluding microvascular anastom-osis.

Results: Despite systemic risk factors certainartery types are more prone todevelop clinically manifest athero-sclerosis. There are no reports on thepathology of the radial artery in freeflap reconstructions.

Conclusions: In head and neck cancer patientssevere atherosclerosis of the radial

artery is very rare, but if presentmakes free radial forearm flap recon-struction impossible. Therefore, onlyin patients with (risk factors for) peri-pheral vascular disease screening onradial artery stenosis must be consi-dered. ■

■ 16 ■Nederlandese WerkgroepHoofd-Halstumoren


congresverslag

Dr. B.J.M. BraakhuisVUmc, Amsterdam

Objective: Despite advances in the managementof head and neck squamous cellcarcinoma (HNSCC), mortality is stillrising. Development of a mousemodel for HNSCC, that mimics thehuman situation, would be beneficialfor the identification of new keygenes in HNSCC tumorigenesis, andwould furthermore serve as an indis-pensable tool for designing newtreatment-modalities.

Methods: Conditional mice equipped with theCre/LoxP system are especiallysuited for the development of modelsof sporadic human carcinomas. Thesystem can control gene (in)activationin a time and/or tissue-specificmanner. Mice that express Cre eitherin Keratin 14 expressing tissues (K14-

Cre, epithelial) or after application ofligand (tamoxifen) are crossed withmice, which harbor conditional allelesfor p53, LacZ and non-conditionalP16ink4a. These mice were studiedfor SCC tumor formation andsurvival.

Results: We have studied the efficiency ofligand-induced gene switching inR26R reporter mice, that permits thevisualization of Cre-mediated recom-bination via b-galoctosidase stainingof tissue sections. After tamoxifenapplication, specific gene switchingcould be monitored in affectedtissues, like skin and oral cavity.Subsequently, tamoxifen treatment ofcrosses with conditional p53 andnon-conditional P16ink4a miceresulted in the induction of SCC in

oral cavity and skin, although with along latency and low incidence. Theuse of K14-Cre mice crossed in thesame genetic background gave riseto a more efficient tumor induction inskin and oral cavity. Unfortunately,these mice have also a high tendencyfor mammary tumor development.

Conclusions: We are able to induce SCC in skinand oral cavity with a long latencyand low incidence. To increase thereliability of SCC formation in skinand oral cavity, we are currentlytrying to combine the two above-mentioned systems, to obtain a moretightly regulated Cre-expression.Furthermore, the contribution of otherconditional alleles on SCC tumorige-nesis is studied. ■

Seventh Symposium on Research inHead and Neck CancerDüsseldorf, Duitsland, 4-6 september 2003Samenvattingen van presentaties uit Nederland

E.M. Bindels1,2, M.W.M. van den Brekel1,A.J.M. Balm1, A.J.M. Berns2

Department of Otolaryngology1 andMolecular Genetics2, The NetherlandsCancer Institute, Amsterdam

Development of a conditional mouse model for headand neck squamous cell carcinoma

Oral and oropharyngeal cancer(OSCC) arises in genetically alteredpreneoplastic mucosal lesions. Theseprecursor lesions may be clinically

(leukoplakia or erythroplakia) or histo-logically (dysplasia) identifiable.Histopathologic grading is currentlyused as a predictor of malignant

transformation, but is not sufficientlyreliable. Our aim is to improve theearly diagnosis of cancer in the oralcavity and oropharynx using a non-

J.F. Bremmer1, R.H. Brakenhoff1, H.J.Ruijter-Schippers1, C.R. Leemans1, I. vander Waal2, B.J.M. Braakhuis1

Depts. of 1Otolaryngology/Head and NeckSurgery and 2 Oral and MaxillofacialSurgery/Oral Pathology, Vrije UniversiteitMedical Center, Amsterdam

MLPA: a novel sensitive technology to detect geneticalterations in the oral cavity and oropharynx

■ 17 ■



congresverslag

S.J. Smeets, H.J. Ruijter-Schippers,C.R. Leemans, R.H. Brakenhoff, B.J.M.BraakhuisDept. of Otolaryngology/Head and NeckSurgery, Vrije Universiteit Medical Center,Amsterdam

invasive test.It will be investigatedwhether a panel of genetic markers isable to identify the patients at risk.For this purpose we use MLPA,Multiplex Ligation-dependent ProbeAmplification. This assay allows themeasurements of numerical chromo-somal alterations (gains and losses)at multiple target sequences. In prac-tice, forty markers in a single PCR

run are analyzed requiring only 20 ngof DNA (approx. 3,000 cells), enablinganalysis of small samples. We haveobtained reproducible data usingthree probe sets (120 markers allover the genome) on small samplesof exfoliated cells brushed fromnormal mucosa. We are validating theMLPA method, by analyzing DNAfrom (pre)neoplastic tissues, on which

loss of heterozygosity was previouslyassessed. These updated results willbe presented. The MLPA techniquehas so far proved to be sufficientlysensitive, reproducible and easy toperform and thus can be considereda promising method to improve theearly diagnosis of OSCC. ■

Genetic characterization of multistep head and neckcarcinogenesis

Recent studies have made clear thatthree functional stages can be discri-minated in the multistep process ofhead and neck carcinogenesis (seeBraakhuis et al., Cancer Research 63,1727, 2003). In the initial phase astem cell acquires genetic alterationsand forms a ‘patch’, a clonal unit ofaltered daughter cells. Additional alte-rations lead to the conversion into a‘field’, an expanding preneoplasticlesion. Ultimately, clonal divergenceleads to the development of one ormore tumors in a field. The aim of thepresent study is to understand themultistep carcinogenesis, focussingon the genetic characterization of the

conversion from patch to field andfrom field to invasive cancer. First, weshowed with TP53 mutation detectionand loss of heterozygosity (LOH)analysis that there is a clonal rela-tionship between tumor and mostadjacent fields, and that fields canconsist of genetically relatedsubclones. Immunostaining with Ki-67showed that genetically altered fieldshave a high proliferative activity. Thus,fields are able to replace the normalepithelium by enhanced proliferationwithout signs of invasive growth. Sofar, no common LOH marker respon-sible for the progression from field totumor was found using 22 microsatel-

lite markers on six different chromos-omes. Therefore ‘Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification’ wasimplemented, a novel genomics tech-nique using minimal amounts oftemplate DNA. This provides informa-tion not only about losses, but alsoabout gains with 120 markersdispersed over all chromosomes.Patches have been identified by TP53immunostaining, and ‘DegeneratedOligo-Primed’ PCR is used to enlargethe amount of template DNA to allowgenetic profiling. Detection and moni-toring of these precursor lesions mayhave profound implications for cancerprevention. ■

B.J.M. Braakhuis, C.R. Leemans, M.P. Tabor,R.H. Brakenhoff Dept. ofOtolaryngology/Head and Neck Surgery,Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam

Second field tumors: a new entity in head and neckoncology

Second primary tumors (SPT) andlocal recurrences (LR) are a signifi-cant problem in head and neck squa-mous cell carcinomas (HNSCC). Thusfar, the definitions of SPT and LR arebased on clinical parameters: loca-tion and time interval. Our recent

molecular studies have provided newinsight in HNSCC carcinogenesisleading to a better understanding ofhow SPT and LR develop. A crucialstep is the outgrowth of a preneo-plastic field of genetically alteredcells that precedes HNSCC develop-

ment. This field has a monoclonalorigin and clonal divergence takesplace during progression and eventu-ally one subclone develops intocarcinoma. The population of geneti-cally altered cells has a high prolifera-tive capacity (as measured by Ki-67

■ 18 ■



congresverslag

R.H. Brakenhoff1, P.J.F. Snijders2, W.J.H.Keune1, C.J.L.M. Meijer2, H.J. Ruijter-Schippers1, C.R. Leemans1, B.J.M.Braakhuis1

Dept. of 1Otolaryngology/Head and NeckSurgery and 2Pathology, Vrije UniversiteitMedical Center, Amsterdam

positivity), indicating that fieldsexpand and thereby replace thenormal mucosal epithelium.Moreover, fields are shown to be verylarge (over 7 cm in diameter) and areusually not detected by routinediagnostic techniques. An importantclinical consequence is that fieldsoften remain after surgery and may

give rise to (genetically related) newtumors. We have provided convincingevidence for the development ofthese new tumors and have desig-nated these: second field tumors(SFT). Considering the etiologicaldifferences, we believe it is importantto define in molecular terms anddiscriminate between an SFT, a ‘true’

SPT, and a ‘true’ LR. In conclusion,the development of an expandingpreneoplastic field is a critical step inHNSCC development with importantclinical consequences. Diagnosis andtreatment of HNSCC should not befocused on the tumor only, but alsoon the field it developed from. ■

Head and neck squamous cell carcinomas withtranscriptionally active HPV display a distinct geneticfingerprint

Transcriptionally active high riskhuman papilloma viruses (HPV) arefound in a subset of head and necksquamous cell carcinomas (HNSCC).We investigated whether thesetumors display different geneticprofiles compared to those withouttranscriptionally active HPV.

Methods: We selected cases positive for viralDNA and positive for E6 oncogeneexpression (N=12) and comparedthese with cases positive for viralDNA and negative for E6 oncogene

expression (N=8) and cases negativefor both HPV DNA and oncogeneexpression (N=12). In the tumors, weanalysed 1) TP53 mutations and 2)loss of heterozygosity (LOH) with 23microsatellite markers at 3p, 9p, 17p,13q, 18q and 8p to obtain a detailedgenetic fingerprint.

Results: The presence of E6 mRNA was highlyand significantly correlated with a lowlevel of LOH, i.e. on average 15% ofthe tested markers at 3p, 9p, 17pand 18q, versus LOH in approxima-

tely 70% of these markers in the HPVDNA+ / E6 mRNA- and HPV DNA-groups. The frequency of LOH at 13qwas not different. TP53 mutationswere absent in the HPV DNA+ / E6mRNA+ group, but present in themajority of the other tumors.

Conclusion: The presence of transcriptionallyactive HPV in HNSCC was found tobe associated with a distinct geneticfingerprint. ■

H.C. Hafkamp1, J.J. Manni1, M. Schepers1,F.J. Bot2, A. Haesevoets3, S.M.H. Claessen3, A.H.N.Hopman3, F.C.S. Ramaekers3, E.J.M. Speel3.Research Institute Growth & Development(GROW), Departments of Otorhinolaryngology/Head and Neck Surgery1 and Pathology2,University Hospital Maastricht, and Department ofMolecular Cell Biology3, University of Maastricht

Integration of genomic HPV 16 DNA is associated withp16INK4A overexpression in tonsillar carcinomas

In a previous fluorescence in situhybridization (FISH) study, weobserved human papillomavirus(HPV) type 16 DNA integration in thetumor cell genome in 21% of headand neck squamous cell carcinomas,particularly tonsillar carcinomas.Because also no p53 mutations inexons 5-8 were detected, this subsetof tumors may comprise a distinct

pathological entity. In order to furthersubstantiate this hypothesis, weanalyzed p16INK4A expression in 81tonsillar carcinomas, becausep16INK4A has been reported to be aspecific marker for oncogenic HPV-containing (pre)neo-plastic lesions ofthe uterine cervix. p16INK4A expres-sion, clinical data as well as tobaccoand alcohol consumption of patients

were correlated with HPV status.Tissue sections of paraffin-embeddedtonsillar carcinomas were subjectedto FISH using a HPV 16-specific DNAprobe to assess the frequency oftumors exhibiting HPV integration.Subsequent sections were used forimmunohistochemical assessment ofp16INK4A overexpression. Clinicaldata and alcohol and tobacco expo-

■ 19 ■



congresverslag

L.R. Perk1, I. Verel1, G.W.M. Visser2,P. Börjesson1, R. Boellaard3,A.A. Lammertsma3, C.R. Leemans1,G.A.M.S. van Dongen1

Depts. of 1Otolaryngology/Head and NeckSurgery, 2Radio Nuclide Center, and3Nuclear Medicine/PET center, VrijeUniversiteit Medical Center, Amsterdam

sures of patients were obtained frommedical records. FISH detected HPV16 integration in 33 of 81 (41%)carcinomas, 32 of which alsoharbored diffuse p16INK4A immu-nostaining. In contrast, only 5 of 48HPV-negative carcinomas did stainfor p16INK4A. Thus, a very strongcorrelation was found betweenp16INK4A overexpression and HPV-containing tonsillar carcinomas(p<0.0001). Furthermore, a signifi-

cant, inverse relation was foundbetween the presence of HPV in thetumor and tobacco and/or alcoholconsumption (p £ 0.0104). HPV-posi-tive carcinomas also showed to beoften smaller (≤ 4 cm) and less welldifferentiated than HPV-negativetumors (p=0.0236 and 0.009, respec-tively). Our results indicate a remar-kable correlation between HPV 16integration and p16INK4A overex-pression in tonsillar carcinomas,

resembling the situation for (pre)inva-sive lesions of the uterine cervix. Thissuggests that p16INK4A may beconsidered as an alternativebiomarker for HPV detection.Together with the strongly reduced orabsent exposure to tobacco andalcohol in these patients, our studyprovides further evidence for HPV-positive tonsillar carcinomas repre-senting a different tumor entity. ■

Chimeric monoclonal antibody U36 labeled withzirconium-89 for pet imaging of head and neck cancer

n previously described clinical radio-immunoscintigraphy (RIS) and radio-immunotherapy (RIT) studies in ourinstitute, the potential of the CD44v6-specific monoclonal antibody (MAb)U36 has been demonstrated. For thedetection of head and neck squa-mous cell carcinoma (HNSCC), RISwith technetium-99m-labeled U36IgG was found to be as valuable asthe conventional imaging techniquesCT and MRI, but the detection oftumor deposits smaller than 1 cmappeared to be a problem. We hypo-thesized that introduction of positronemission tomography (PET) mightfurther improve tumor detectionbecause of its high resolution. In

addition, PET has potential for quan-titative imaging. These featuresshould enable PET to provide proofof principle of MAb targeting anddosimetric determinations prior toRIT. As it takes 2-4 days for intactMAbs to achieve optimal tumor-to-nontumor ratios, commonly usedpositron emitters like carbon-11 andfluor-18 (half-lives of 20 and 100 min,respectively) are not suitable for labe-ling of MAbs. Therefore, we nowstarted the exploration of the long-lived positron emitter zirconium-89 (t_= 3.27 days). For the first time, 89Zrwas produced in large batches andisolated with high purity and yield.Subsequently, 89Zr was stably

coupled via the chelate desferal tothe chimeric MAb (cMAb) U36.Biodistribution studies wereperformed in human HNSCC-bearingnude mice showing selective tumortargeting. On PET images, millimeter-sized tumors in the range of 19 to154 mg were readily visualized.Because of these encouragingresults, 89Zr-labeled MAb U36 iscurrently also under evaluation for itscapacity to detect primary tumorsand metastases in operable HNSCCpatients. Initial results from thisclinical PET trial will be presented atthe meeting. ■

J.A. Langendijk1, C.R. Leemans2, J. Buter3,B.J. Slotman1

1Department of Radiotherapy, 2Departmentof Otolaryngology/Head and Neck Surgeryand 3Department of Clinical Oncology of theFree University Medical Center, Amsterdam

The additional value of chemotherapy to radiotherapyin locally advanced nasopharyngeal carcinoma: ameta-analysis of the published literature

Purpose: The purpose of this meta-analysiswas to determine the additional valueof neoadjuvant (neoCHT), concurrent

(conCHT) and/or adjuvant chemothe-rapy (adjCHT) to radiation in thetreatment of locally advanced naso-pharyngeal carcinoma.

Methods: To be eligible, full published studieshad to deal with stages III and IVnasopharyngeal carcinoma and to

■ 20 ■



congresverslag

F.J.P. Hoebers1, D. Pluim2, H. Bartelink1,A.J.M. Balm3, A.C. Begg2, C.R.N. Rasch1,J.H.M. Schellens4, M. Verheij11Department of Radiotherapy, 2Departmentof Experimental Therapy, 3Department ofHead & Neck Surgery, 4Department ofMedical Oncology, Antoni van LeeuwenhoekHospital/ Netherlands Cancer Institute,Amsterdam

have randomly assigned patients toreceive conventional radiotherapy(66-70 Gy in 7 weeks) or radiotherapycombined with chemotherapy.

Results: Ten randomized clinical studies wereidentified, including 2450 patients.The pooled HR of death for allstudies was 0.82 (95%-ci: 0.71-0.95;p=0.01) corresponding to an absolutesurvival benefit of 4% after 5 years. Asignificant interaction term (p=0.02)was found between neoCHT, conCHTand adjCHT. The largest effect wasfound for conCHT with a pooled HRof 0.48 (95%-ci: 0.32-0.72) which

corresponds to a survival benefit of20% after 5 years. With neoCHT, a6% benefit was found after 5 years,which was however not statisticallysignificant (p=0.12). The pooled RRfor LRR for all studies was 0.69(95%-ci: 0.59-0.81). A significanteffect was observed after neoCHTand conCHT, but not after adjCHT.

Conclusion: The addition of chemotherapy toradiotherapy in locally advancednasopharyngeal carcinoma offers asmall but significant effect on theoverall survival. The largest efect wasnoted with the use of conCHT.

NeoCHT led to a significant reductionof the incidence of local-regionalfailures, but no significant effect wasobserved with regard to the overallsurvival. No significant beneficialeffect was noted with the use ofadjuvant chemotherapy for any of theendpoints. Based on these results,the question arises whether theconCHT and adjCHT (based on theresults of the Intergroup study) whichis currently common practice, couldbe improved by replacing the adju-vant part by more effective neoCHTcombined with conCHT. ■

Cisplatin-DNA adduct measurements in head andneck cancer patients treated by chemoradiotherapy

Objective: Optimal dose and route of admi-nistration for chemoradiotherapy inpatients with stage IV head and neckcancer of the pharynx or oral cavity iscurrently subject of investigation in arandomized phase III trial, comparingintra-arterial (i.a.) supradose cisplatin(150 mg/m2) (with systemic rescueby sodium-thiosulfate) and intrave-nous (i.v.) cisplatin (100 mg/m2). Botharms are combined with standardradiotherapy (70 Gy/7 weeks). In asubgroup of patients we studiedlevels of cisplatin-DNA adducts inprimary tumor and normal tissue.

Methods: We obtained buccal cells, white bloodcells (WBC) and/or tumor biopsybefore and 23 hours after completionof the first course of chemoradiothe-rapy. Adduct levels were determinedby immunocytochemistry using poly-clonal antibody NKI A-59 for buccalcells. 32-P postlabeling technique wasused to quantify the major adducts(GG and AG) in WBC and tumor.

Results: So far, in 16 patients, adduct levelshave been measured; 10 after i.v. and6 after i.a. cisplatin infusion. Tumorsites were oropharynx (n=10), oralcavity (n=3) and hypopharynx (n=3).Normal tissue samples were obtainedfrom all 16 patients, primary tumorfrom 10 patients with tumors, acces-sible for biopsy. See table for resultsof adduct-levels in tumor and WBC.The difference between adduct levelsin WBC and primary tumor wasstatistically significant (p<0.02) forboth i.a. and i.v. treated patients.There were no differences in adductlevels in either WBC or tumorbetween the i.a. and i.v. group.

Analysis of adducts in buccal cells isongoing.

Conclusions: Cisplatin-DNA adduct levels inprimary tumor of H&N cancer are 4-fold increased compared to WBC,both after supradose i.a. and conven-tional i.v. cisplatin-based chemoradi-ation. Despite the selective supra-dose i.a. administration of cisplatin,adduct levels in primary tumor arecomparable to levels obtained afterconventional i.v. cisplatin. Whethercisplatin-DNA adduct levels correlatewith treatment outcome, is subject ofcurrent research. ■

Chemotherapy- regime, Cisplatin-DNA adducts (in fmol/µg DNA) in:concurrently with RT: WBC Tumor

GG AG GG AG100 mg/m2 i.v. mean 0,929 0,117 3,946 0,388

SD 0,249 0,036 1,183 0,067

150 mg/m2 i.a. mean 0,826 0,093 4,070 0,373SD 0,211 0,028 0,523 0,145

■ 21 ■



congresverslag

S.M.G. van de Pol1, R. de Bree2, B.J.Slotman1, C.R Leemans2, J.A. Langendijk1

1VU medical center, Department of RadiationOncology, 2VU medical center, Departmentof Otolaryngology/Head&Neck Surgery,Amsterdam

Objective: The objective of this retrospectivestudy was to investigate the prognosticsignificance of the hemoglobin levelsbefore and during surgery- and postop-erative radiotherapy in locally advancedsquamous cell carcinoma of the headand neck.

Methods: 122 patients treated with curative inten-tion were included. The hemoglobinlevels were assessed before surgery(HbPS), between surgery and radiothe-rapy (HBAAC), before postoperativeradiotherapy (HbRTpre) and at the endof radiotherapy (HbRTend). Patientswere classified as anemic when theHb-levels were < 7.5 mmol/l (females)or < 8.7 mmol/l (males), respectively. Totake into account the duration of

anemia during the interval betweensurgery and radiotherapy, the areaabove the curve was calculated,defined as the surface between theHb-level and the normal Hb-valuecorrected for gender. Higher HbAACvalues correspond with lower Hb-levels.

Results: In the univariate analysis, the 3-yearslocal-regional control (LRC) amongpatients with an HbAAC ≥ median (highHbAAC) was 50% compared to 75% incase of an HbAAC < median (lowHbAAC) (p=0.003). In addition, anemiabefore radiotherapy was associatedwith higher rates of loco-regional recur-rences (p=0.03). No such associationwas found for the other Hb-parame-ters. The multivariate analysis for LRC

showed that the resection margin,extranodal spread and HbAAC wereindependent prognostic factors. Theoverall survival (OS) after 3 years was76% in case of low HbAAC and 49%in case of high HbAAC (p<0.001). In theunivariate analysis, significant associa-tions were also found for HbPS andHbRTend. The multivariate analysis forOS showed that the nodal status,HbPS and HbAAC were independentprognostic factors.

Conclusions: The Hb between surgery and radiothe-rapy is an important prognostic factorfor both LRC and OS. Pre-surgery Hbwas also associated with the OS. Aprospective study in which the Hb levelbetween surgery and radiotherapy iscorrected has been initiated. ■

The significance of the hemoglobin level before andduring surgery and postoperative radiotherapy insquamous cell carcinoma of the head and neck

G.B. van den Broek, C.R.N. Rasch, F.A.Pameijer, E. Peter, M.W.M. van den Brekel,I.B.Tan, J.H. Schornagel, A.J.M. BalmNKI/AvL-AMC, Amsterdam

Objective: To investigate which clinical and radiolo-gical parameters are predictive for localcontrol and survival after chemoradiationin advanced head and neck cancerpatients.

Methods: Ninety-three inoperable patients withstage III-IV squamous cell carcinoma ofthe oral cavity, oropharnyx, hypopharynxand supraglottic larynx were treated withsuperselective-targeted chemoradiation(RADPLAT intra-arterial); all had aminimum follow-up of 2 years. Following

parameters were analysed in a multiva-riate analysis: T-stage, N-stage, lowestinvolved neck level, gender, age, site,comorbidity, pretreatment hemoglobin,weight loss before treatment and uni-/bilateral infusion. The obtained signifi-cant variables in the univariate analysisand common factors like age andgender were analysed using the Coxproportional hazards model.

Results: At 5 years: local control and overallsurvival for the whole group were 69%and 40%, respectively. Unilateral infusion

(p=0.01), oropharyngeal site (p=0.02) andlow N-stage (p=0.03) were predictive forlocal control. Gender (p=0.02), comorbi-dity (p=0.02), lowest involved neck level(p=0.03), age (p=0.04) and weight lossbefore treatment (p=0.04) were signifi-cant predictors for overall survival.

Conclusion: Aside from tumour and patient characte-ristics unilateral infusion was an inde-pendent factor for local control. Furtherstudy incorporating tumour volume andnodal tumour volume is in its finalstage. ■

Clinical predictors of outcome after targetedchemoradiation in advanced head and neckneoplasms

■ 22 ■



congresverslag

Dr. R. de BreeVUmc, Amsterdam

Hoewel niet altijd op dezelfde

wijze gedefinieerd wordt

doorgaans de lymfeklier die

het eerste echelon vormt

waarnaar lymfogene drainage

plaatsvindt de

schildwachtklier genoemd.

Soms zijn er meerdere

schildwachtklieren. Als deze

lymfeklier een metastase

bevat is er een (grote) kans

dat er ook andere

lymfekliermetastasen zijn.

Indien deze schildwachtklier negatiefis, is het waarschijnlijk dat in eenklinisch negatieve hals de anderelymfeklieren ook tumorvrij zijn,waardoor afgezien zou kunnenworden van een electieve halsklier-dissectie. Met deze techniek is al veelervaring opgedaan bij het melanoomen het mammacarcinoom. Insommige centra heeft deze proce-dure zich al een plaats in de kliniekverworven.

In de nieuwe TNM-classificatie isinmiddels een notatie voor deuitkomst van deze procedure toege-voegd. De prognostische waarde vandeze bevindingen is nog niet geheelduidelijk, zoals ook Wittekind tijdensdit congres naar voren bracht. Isbijvoorbeeld de prognostischewaarde van een met routine histopa-thologisch onderzoek gestadiëerdeN0 hals na een halsklierdissectiehetzelfde als die van een met eenschildwachtklierprocedure gestadi-ëerde N0 hals, waarbij één schild-wachtklier na stapsgewijze doorsnij-dingen en immunohistochemie tumornegatief is?

De belangstelling voor de schild-wachtklierprocedure bij hoofd-halstu-moren is duidelijk groeiende.Tekenend hiervoor was het grotereaantal deelnemers aan bovenge-noemd congres in vergelijking met deeerste editie drie jaar geleden inGlasgow. Terwijl in Glasgow demeeste deelnemers nog hun erva-ringen met minder dan 10 patiëntendemonstreerden, werden in Zürich algrotere series gepresenteerd. Tijdens

het eerste congres werden de resul-taten van in totaal 301 proceduresgepresenteerd, terwijl bij het tweedecongres dit aantal 403 was. Deklinieken met de meeste ervaringwaren het Canniesburn Hospital inGlasgow en het UniversitätsSpitalZürich.

Tijdens dit congres werden niet alleende uiteindelijke resultaten, maar ookde identificatie en het histopatholo-gisch onderzoek van de schildwacht-klier uitgebreid besproken. Zo zijn erverschillende manieren van identifi-catie: peritumorale injectie vanmethyleenblauw en/of radioactiefcolloïd. Meestal wordt radioactiefcolloïd gebruikt, maar er zijn colloïd-suspensies met eiwitten van verschil-lende grootte. De keuze voor eenbepaald colloïd bleek met name beïn-vloed te worden door de beschikbaar-heid in een bepaald land. Velenbleken bij de transorale excisie van deprimaire tumor last te hebben van hetrond de tumor geïnjecteerde methyl-eenblauw. De meeste clinici hebbendaarom een voorkeur voor hetgebruik van radioactief colloïd alleen,terwijl anderen de combinatie vanradioactief colloïd en methyleenblauwgebruiken. De radioactieve tracer kanpreoperatief gedetecteerd wordenmet een gammacamera (statische,dynamische en/of SPECT opnames)of peroperatief met een gamma-probe. Een spreker uit Japan introdu-ceerde een kleine gammacamera, dieintra-operatief te gebruiken is.

Omdat de lymfekliermetastasen die ineen klinisch negatieve hals aanwezig

2nd International Conference onSentinel Node Biopsy in MucosalHead and Neck Cancer

Zürich, Zwitserland, 12 en 13 september 2003Voorzitter van dit uitstekendgeorganiseerde congres wasSandro Stoeckli.

■ 23 ■



congresverslag

zijn vaak micrometastasen betreffenis het histopathologisch onderzoekvan cruciaal belang. Als met routinehistopathologisch onderzoek eenschildwachtklier negatief is, dientverder verfijnd onderzoek plaats tevinden, op zoek naar micrometa-stasen. Door verschillende sprekerswerden methoden met geringeverschillen gepresenteerd: stapsge-wijze doorsnijdingen van de lymfe-klier met een dikte van 150-250 _men/of diverse vormen van immuno-histochemie.

Aanvankelijk is deze procedure bijhoofd-halstumoren toegepast in demondholte en de oropharynx.Beperkte ervaringen met de schild-wachtklierprocedure in larynx enhypopharynx werden ook gepresen-teerd.Moeilijke onderwerpen blekende tumoren in of over de mediaanlijnen contralaterale schildwachtklieren

te zijn. Wanneer een tumor in of overde mediaanlijn groeide, werd nietaltijd een contralaterale schildwacht-klier gevonden. Soms werd bij eengelateraliseerde tumor ook eenschildwachtklier contralateraalgevonden, die frequent een meta-stase bleek te bevatten.Inmiddels zijn studies in onderandere Canniesburn, Zürich en hetVU Medisch Centrum verricht die devaliditeit van het schildwachtklierconcept bij hoofd-halstumorenaantoonden. De resultaten van allegepresenteerde onderzoeken werdendoor Gary Ross verzameld. Eenschildwachtklier kan bij 94% van depatiënten met een klinisch negatievehals geïdentificeerd worden. Desensitiviteit van de procedure voor dedetectie van lymfekliermetastasenwas 91%. Gesteund door deze posi-tieve ervaringen worden nu op initia-tief van de groep uit Canniesburn

voorbereidingen getroffen voor eenEuropean Organization for Researchand Treatment of Cancer (EORTC)multicenter trial. In deze trial onder-gaan patiënten met een mondholte-of oropharynxcarcinoom en eenklinisch negatieve hals een schild-wachtklierprocedure. Wanneer dezepositief is volgt een halsklierdissectieen indien de schildwachtklier geenmetastase bevat wordt een expecta-tief beleid gevolgd. Iedereen wordtaangemoedigd in deze EORTC-studie24021 te participeren. In deVerenigde Staten loopt momenteeleen multicenter trial AmericanCollege of Surgeons Oncology GroupProtocol Z0360 waarin na de schild-wachtklierprocedure toch nog eenelectieve halsklierdissectie wordtverricht. Dit is dan eigenlijk ook nogeen validiteitstudie om later naar eenvergelijkbare studie als de toekom-stige EORTC studie te gaan. ■

NWHHT Research Meeting11 februari 2004

De laatste jaren zijn er in Nederlandeen aantal prospectief gerandomi-seerde studies op het gebied vande hoofd-halsoncologie gestart. Eengroot aantal NWHHT centra partici-peert in deze studies. Vanuit hetNWHHT bestuur is nu het initiatiefgenomen om twee keer per jaar eenbijeenkomst te organiseren om devoortgang en eventuele problemenvan deze lopende studies tebespreken. Ook kunnen op dezebesprekingen nieuwe voorstellenvoor multicentrische studies wordengepresenteerd. De eerste NWHHT ResearchMeeting zal worden gehouden opwoensdag11 februari 2004 in deColloquium zaal van de afdelingKNO in het Universitair MedischCentrum Utrecht.

Programma:10.00-10.05 uur: opening door de voorzitter10.05-10.30 uur: doel en opzet van deze bespreking

Lopende studies:10.30-11.00 uur: ARCON-studie (Hans Kaanders)11.00-11.30 uur: RADPLAT-studie (Coen Rasch)11.30-12.00 uur: POPART-studie (Hans Langendijk)

12.00-13.00 uur: LUNCH

Nieuwe voorstellen:13.00-13.30 uur: PARTIR (Chris Terhaard)13.30-14.00 uur: weefselbank (Rob Baatenburg-de Jong)

14.00-14.30 uur: toekomstplannen14.30-15.00 uur: discussie en rondvraag

aanmelding: [email protected] ■


Jaargang 15, nr 30December 2003■ 24 ■

congresverslag

Prof. dr. J.B. VermorkenUZ Antwerpen, België

List of participants

Belgium

Andry G (Brussels), Dor P (Brussels),

Gregoire V (Brussels), Hamoir M (Brussels),

Lawson G (Mont-Godine), Mattiacci MR

(Brussels), Schollen K (Brussels) Van Laer

(Antwerp), Van den Weyngaert D (Antwerp),

Vermorken JB (Antwerp), Weynand B

(Brussels)

France

De Raucourt D (Caen), Dolivet G (Nancy),

Gangloff P (Nancy), Guillemin F (Nancy),

Janot F (Villejuif), Lefèbvre JL (Lille),

Luboinski B (Villejuif), Merlin JL (Nancy),

Olivier P (Nancy), Rolland F (Nantes),

Vedrine PO (Nancy), Zrounba Ph (Lyon)

Hungary

Remenar E (Budapest)

Italy

Grandi C (Trento), Licitra L (Milan),

Villani G (Cuneo), Colantonio I (Cuneo)

Portugal

Moreira A (Porto)

Switzerland

Bernier J (Bellinzona)

The Netherlands

Buter J (Amsterdam), Deganello A

(Amsterdam), Langendijk JA (Amsterdam),

Leemans CR (Amsterdam), Van Herpen C

(Nijmegen)

United Kingdom

Sloan Ph (Manchester)

Apologies

Altun M, Armand JP, Awada A, Barbier

Herrero L, Bensadoun RJ, Betka J, Bourhis

J, Braakhuis BJM, Brammer C, Caponigro F,

Chevalier D, De Corbiere S, De Graeff A,

Desaunois I, De Mulder PJM, Eschwège F,

Hordijk GJ, Hupperets P, Karcmarek-

Borowska B, Lacombe D, Loreggian L,

Lubsen H, Manni JJ, Mesia R, Meunier F,

Piantanida R, Planting AST, Reychler H,

Robertson AG, Robinson MH,

Schoenenberge A, Schrijvers D, Shah JP,

Smeele LE, Soutar D, Stewart S, Stupp R,

Tesselaar MET, Trillo P, Virizuela J,

Virtaniemi J, Yosef HM, Zimmermann F.

EORTC head and neck cancercooperative groupNancy, Frankrijk, 31 oktober en 1 november 2003

Report of the meeting1.0 Business meeting

1.1 Apologies were receivedfrom those indicated on thefirst page.

1.2 The minutes of theMarch 2003 meeting wereapproved.

1.3 Information from thechairman:

1.3.1The chairman thanked Gilles Dolivetfor his wonderful receipt, his hospitalityand the very well organized meeting.

1.3.2 The EORTC ChairmenMeeting (Brussels Headquarters;May 9, 2003)This meeting was mainly targetingthree issues, i.e. a) The new rules that have been

implemented at the European levelfor intergroup trials (such trials areof particular interest for studieswhereby a limited accrual is fore-seen). When an intergroup trial isactivated, then it should be under-stood that it will become muchmore complicated in terms ofgathering all ethical committeeapprovals and to match the regula-tory affairs from one country toanother.

b) The management in the screeningof new drugs; there is now a NewDrug Advisory Committee (NDAC)which missions are to facilitatenew drug acquisition, to reviewstudies with unregistered drugs, toset up advisory boards withcompanies, to enhance the inter-action between disease-orientedgroups and NDDG (New Drug

Development Group) and NDDP(NDD program at Data Center) andto support the Data Center withinnovations in methology of earlydrug development. Moreover, therewill be a close relationship with theTRAC and TRU (the TranslationalResearch Advisory Committee andUnit). It is clear that translationalresearch will be integrated in manyfuture protocols and theTRAC/TRU can be helpful in thatwhen developing the protocol.

c) The New Directive of the EuropeanCommittee which will be imple-mented for Clinical research in May2004. This will change the proce-dures that will have to take placefor all trials, but in particular forsponsored trials. Further details onthis can be obtained when visitingthe website of the EuropeanCommission. This European direc-tive is the first step to harmonizethe regulations of clinical trialswithin Europe and will include e.g.one EC approval per country, anapproval that needs to be givenwithin 60 days and free movementof Investigational MedicinalProducts. The EU produced 10detailed guidances on varioustopics, concerning material thatneeds to be submitted to theEthical Committees, material thatneeds to be submitted to HealthAuthorities, (concerning authoriza-tion, amendments and when thestudy ends), the reporting of SAE’sand material that needs to beprovided for the European clinicaltrial database. These guidanceswill increase the overall costs ofperforming clinical trials by 30%, itwill increase the complexity andworkload for study activation (x2)and it will increase delays in trialactivation by 4 to 11 months.

■ 25 ■



congresverslag

1.3.3 The EDDM meeting(Brussels, June 18, 2003)

This was a mix of plenary and closedsessions. Five groups were reportingon their work, i.e. the NDDG, theScreening group, the TRAC, thePathology Group and theChronotherapy group. There wereseveral presentations; for the Headand Neck Cancer Group the presen-tation of Philip Sloan, concerning thebiomolecular markers for responsefollowing neoadjuvant chemotherapyin the first hypopharynx trial, was ofrelevance. The results of this studyhave been summarized in a manu-script and prepared for the EuropeanJournal of Cancer. The manuscriptwill be circulated first among theauthors and the members of thesteering committee.

1.3.4 The European Society onHead and Neck Cancer

This society has been founded duringthe second European Conference onHead and Neck cancer, which washeld in Lille, France, October 16-18,2003. This society should be seen asthe counterpart of the US Society,and wants to function as an interpro-fessional society, with representationof the different nationalsocieties/working groups in Europeand functioning in association withvarious study groups, e.g. theEORTC Radiotherapy or the Headand Neck Cancer Cooperative Group,patient organizations and parame-dical organizations. After an officialvoting a mandate was given to Jean-Louis Lefèbvre to proceed with this.The next step will be that the societywill be officially announced at theupcoming meeting of theInternational Conference on Headand Neck Cancer (Washington DC,August 2004) to the International

Federation of Head and NeckOncological Societies. During thethird European Conference on Headand Neck Cancer in 2007 the firstofficial society board will be installed.In the meantime Jean-Louis Lefèbvrewill be assisted by the same collea-gues who have delt with the organi-zation of the 2nd EuropeanConference on Head and NeckCancer (a so-called founding boardwhich is clearly not multiprofes-sional).

1.3.5 The SAC review (2003) This review takes place every fouryears. In 1999, the recommendationsby this committee were mainlytwofold, i.e. to increase the numberof patients in trials and to integratemore translational research into theactivities of the group. Both aspectshave been taken care of. This wasalso felt by members of the SAC.This review was quite positive takinginto account also the difficulties wehave faced with the Data Center in2001/2002. The recommendations forthe coming four years include: 1)activate only trials which are consi-dered pivotal for head and neckoncology; 2) avoid any competition,any conflict of interest betweengroups; and 3) revisit tumortissue/bank.

1.3.6 Next Spring meeting (2004):Brussels, Belgium

April 18-20, 20043rd International Meeting on CancerMolecular MarkersApril 21-23, 2004:EORTC Groups Annual Meeting (EGAM)April 22, 2004:Head and Neck Group Steeringcommittee (18:45-20:00)April 23, 2004:Head & Neck Group plenary session

(08:00 - 12:00) business meeting(12:00-12:30)April 24, 2004:Symposium on Rare Head and NeckTumors

1.3.7 EORTC’s FinancialProblemsFor a variety of reasons, but easilyexplained, there is a financial deficit.In order to overcome the presentsituation, the upper management hastaken action both at the level of theData Center and with respect to thedifferent groups. For the groups itmeans a limitation of in particularnon-sponsored trials. For that reasonsuch proposals will be first screenedby the Executive Committee of theEORTC before they are sent forreview to the PRC. It also means alimitation in the data managementsupport. For the EORTC Head andNeck Cancer Group the followingpersons will remain on the job:Kirsten Schollen as data manager,Maria Rosa Mattiacci as statisticianand Denis Lacombe as coordinatingphysician. Moreover, a financial support fromthe different groups is requested.This has been extensively discussedat the Steering Committee and aproposal has been made. Theproposal was discussed with theactive members and agreed upon(unanimously). The chairman willwrite a letter mentioning under whatconditions that support can be given.

2.0 Scientific program

2.1 Interest of nonviral genetransfer using polyethyleni-mine derivatives in head andneck cancer. Application forwild type p53 gene therapy(dr. Jean-Louis Merlin).

■ 26 ■



congresverslag

Gene transfer can be performedusing viral or nonviral vectors. Bothhave their specific advantages anddisadvantages. The advantages withthe application of nonviral vectors area) no special equipment; b) ligandcoupling for specificity; c) DNAprotection against nucleases and d) ahigh DNA pack up capacity.Disadvantageous are the lower trans-fection rate (about 20%) and nocellular specificity. p53 is a key targetfor gene therapy and of particularinterest for head and neck cancerbecause mutated p53 is present in50% of such tumors. The group inNancy has done some excellent workon binding the gene to polyethyleni-mine (PEI). For references see Merlinet al, Cancer Gene Ther 2001 andDrug News Perspect 2002 andDolivet et al, Cancer Gene Ther 2002.The group is working together withthe group in Oslo (Berg) andStrassbourg (Behr) to further explorebetter ways to increase the transfec-tion rates and to think about how tobring the gene at its site (carriers).The first conclusions are that PEIderivatives are high performancenonviral vectors, that they are aspotent as viral vectors and they arenontoxic, nonimmunogenic andeasier to manage.

2.2 Quality control in oncologicsurgery (Pr. FrançoisGuillemin)

A very interesting exposé was givenon the quality control procedures insurgical oncology. Basically, theseprocedures should include standardi-zation, next to a standardization ofthe pathology report, training coursesand life audit in the operation theatre.The impact of the quality of surgeryfor different tumor types wasdiscussed. It was interesting to see

that for some procedures a specifictraining is of more value than thenumber of cases that the surgeon isperforming or his specific training(example: TME [Total MesentericExcision] in rectal cancer), while inother situations the number of casesis clearly of importance for theoutcome, whether it concerns 5-yearsurvival, postoperative complicationrate or even postoperative mortalityrate (example: surgery for lungcancer). With respect to head andneck cancer: the surgery is clearlyperformed by superspecialists. Itsseems important to compare thesurgical notes with the pathologyreport. For Quality Control in surgicaloncology the following aspects seemto be of importance: a) training andstandardization of surgical techni-ques; b) to have surgical guidelines(however they are still absent) and c)to have high quality of radiology andpathology for assessment of theoperability, to determine the extent ofthe resection, to audit the performedoperation, to adequately stage thedisease. The use of a checklist forinteraction between the surgeonsseems appropriate. Moreover, thetreatment should be multidisciplinaryand joint meetings with radiologistsand pathologists are necessary andregistration and audit of results arewarranted (looking for items such asmorbidity, mortality, adequacy of theresection, local recurrence, andoverall survival).

3.0 Report of the subcommittees

3.1 Radiotherapy subcommittee(H. Langendijk)

a) A survey was done on radiotherapymanagement within the EORTCHead and Neck Cancer Group andin some Dutch centers. This survey

will be extended to more centers.b) Protocol 24001-22005 (Intergroup

phase III study on selective irradia-tion vs extensive irradiation aftercomprehensive dissection of necknodes from an unknown primary).The date of activation was July2002. However, administrativeprocedures in different institutionsare going very slow: only 4 centersare authorized yet, while 63centers are undergoing their regu-latory procedures. Commitment ofthe DAHANCA group has just beenobtained, and from NCIC isexpected soon, RTOG RadiationTherapy Oncology Group)declined. The study coordinator (V.Gregoire) is extremely active inpromoting the study and should belauded for that. It is hoped for thatby the beginning of next year thestudy will be on track.

c) Protocol 22996-24002 (Phase IIIstudy on EPO when used as anadjuvant to RT in patients withSCCHN). The coordinating groupwas the EORTC RadiotherapyGroup. The study was activatedMarch 2001 and was closed 31March 2003 due to poor accrual(45/762 [6%])

d) A discussion has taken placeabout the proposal of theRadiotherapy Group concerning anew study on radiotherapy with orwithout a COX-2 inhibitor inpatients with an intermediate riskfor local recurrence in the postop-erative setting (plus a 2nd random-ization for maintenance therapy).The discussion focused on 1)’what is intermediate risk’; 2)whatis the rationale (because COX-2expression in some studies provedto be a favorable factor); 3) howmany patients are needed whenthe aim is to look for a 10-15%

■ 27 ■



congresverslag

improvement above the expectedsurvival of 70-75%, and 4) thelong-term toxicity issue.

e) A similar proposal for the primarydisease setting. The general feelingwas to wait first for the outcome ofprotocol 24971.

f) Discussion took place on re-irradia-tion of local recurrences. This hasbeen discussed now several timesand does not seem to get highpriority within the subcommittee.The proposal is that it will beperformed in some centers in theNetherlands.

3.2 Chemotherapy subcommittee(L. Licitra)

a) Protocol 24954 (larynx preservationtrial): the IDMC recommendedclosure of the trial when 450patients have been accrued, but atthe latest on June 30, 2004. With450 patients an additional follow-up period of 3 years is expected toobserve a minimum total of 350events. This would provide 80.2%power to the trial to detect a diffe-rence of 11% (from 28% to 39%),and 70% power to detect the diffe-rence of 10% foreseen in theoriginal protocol objectives. Atpresent 432 patients have beenaccrued. The expectation is that byFebruary 2004 the trial will beclosed.

b) Protocol 24971 (TPF vs PF in LA-HNC): a total of 358 patients havebeen accrued from April 1999 untilMarch 2002. The numberseligible/evaluated is 329/354.There is a good balance betweenthe arms of the study with respectto eligibility (91.7% vs 92.1%),evaluability for response to chemo-therapy (84.5% vs 87.6%), evalua-bility for response to chemothe-rapy and radiotherapy (58.6% vs

61%) and percentage majorprotocol violations (21.5% vs19.8%). These violationsconcerned mainly poor complianceto chemotherapy (n=10), toradiotherapy (n=16), continuationof chemotherapy after cycle 2while not having reached a 25%reduction in tumor size (n=25) andvariable other reasons (n=14).

c) Protocol 24982 (gemcitabine inACC[recurrent or metastaticAdenoid Cystic Carcinoma]). Thestudy is closed after 21 patientshave entered. No responses havebeen observed in the first 16patients.

d) New proposals for studies in sali-vary gland cancer are 1) lonafarnib+ docetaxel, 2) C225 + platinum inEGFR positive SCC, and 3) Iressain ACC

e) A symposium will be organized onrare head and neck tumors on April24, 2004 in Brussels as an exten-sion to our spring meeting.Appropriate tumor types are 1)salivary gland tumors (includinglacrimal gland/duct cancer); 2)ethmoid cancer, 3) neuroecto-dermal and neuroendodermaltumors; 4) mucosal melanomas; 5)tumor of the vestibulum nasi and 6)nonepithelial tumors.

f) Protocol 24032 (randomized phaseII with docetaxel plus or minuslonafarnib in recurrent and/or meta-static SCCHN). PRC approval ofthe outline was on August 19,2003; a first draft of the protocolhas been available on October 19;the second draft on December 19,2003 and expected PRC submis-sion February 19, 2004. This enor-mous delay was heavily criticisedduring the meeting. Eligibilitycriteria include histologically/cytolo-gically proven SCCHN, R/M

disease, the four main tumor sites,measurable disease according toRECIST criteria, a good perform-ance status (ECOG 0-1), patientsmust be able to swallow. In thisway there will not be much overlapwith the competing phase III study(outside EORTC) of two doses ofIressa vs. methotrexate. In fact thetwo trials may be even complemen-tary. Priority for the lonafarnib studyis without question. The primaryendpoints of the study are theobjective response rate and severeacute toxicity; secondary endpointsare non-progressive disease, timeto progression, progression-freesurvival and overall survival. Inorder to take into account the twoprimary endpoints (with alpha forresponse and toxicity 0.10 and beta0.10) 59 patients per arm areneeded.

g) Protocol 24031 (A phase II singlearm study on peri-operativechemotherapy and postoperativechemoradiation in patients withhigh-risk head and neck squamouscell cancer). There is some worryabout competition with theprotocol proposed by theRadiotherapy Group for thepatients with so-called interme-diate risk. Discussion betweenJacques Bernier and WilfriedBudach is ongoing on this. Seealso remarks of the Radiotherapysubcommittee (3.1.)

3.3 Surgery subcommittee (R.Leemans)

a) Protocol 24021(sentinel nodebiopsy in the management of oraland oropharyngeal cell carcinoma).The restriction to leave the possibi-lity to make use of the frozensection during operation will haveimplications for many French insti-

■ 28 ■



congresverslag

tutions. It is suggested to bring thisback into the protocol. Activationof the protocol is expected soon.Protocol coordination is underdiscussion.

b) New proposal from the US forpatients with resectable oropha-ryngeal cancer in which NACTfollowed by CRT in responders andsalvage surgery in non-respondersis compared with CRT alone. Iswas agreed to wait for theoutcome of 24971 first beforeembarking in anything new.

c) New proposal for N2+ post-RTneck to validate PET findings withhistology and FUP. This will beworked out further.

d) New proposal to extend the sent-inel node biopsy to less asses-sable areas (e.g. larynx)

e) Data of the 24954 protocol (larynxpreservation) was surprising in thatthere was a very high overallsurvival rate (>50% at 5 years),while the larynx preservation ratewas as expected (about 50% ofthose being alive).

f) Further studies on genetic altera-tions were proposed by prof. Sloanand the issue of tissue banking wasfurther discussed.

4.0 Report of ongoing studies

4.1 24954: Phase III study onlarynx preservation compa-ring induction chemotherapyand radiotherapy versusalternating chemo-radiothe-rapy in resectable hypopha-rynx and larynx cancers(jointly with the EORTCRadiotherapy CooperativeGroup) (JL Lefèbvre, JCHoriot)

The study will be closed for entryearly 2004. For the update see 3.2.4.2 24982: Phase II study on

gemcitabine in recurrent ormetastatic adenoid cysticcarcinoma of the head andneck (study coordinator PHMDe Mulder)

This a negative study. For the updatesee 3.2.

4.3 24001-22005: Randomizedphase III study on the selec-tion of the target

volume in postoperative radiotherapyfor cervical lymph node metastasesof squamous cell carcinoma from anunknown primary (CUP) (V. Gregoire)The study has some difficulties to getof the ground, because of someadministrative hurdles and bureau-cracy, but the group supports thestudy coordinator in his attempts toactivate the different sites. See also3.1.

5.0 Next meetingThe next meeting will be held inBrussels during the EGAM, and willtake place on April 22 (SteeringCommittee) and April 23 (plenarysession/business meeting). In addi-tion to this a symposium will beorganized on April 24 on "Rare Headand Neck Tumors".

6.0 Special thanks to GillesDolivet. ■

Benoemingen

Dr. F.J.M. Hilgers, NKI/AMC, is per 1-10-2003 aan de Universiteit vanAmsterdam benoemd tot gewoon hoogleraar in oncologisch gerelateerdestem- en spraakstoornissen, in het bijzonder die bij gelaryngectomeerden.

Dr. A.J.M. Balm, NKI/AMC, is per 21-10-2003 vanwege het NederlandsKankerinstituut benoemd tot bijzonder hoogleraar Hoofd-Halsoncologie en–chirurgie aan de Universiteit van Amsterdam. ■

■ 29 ■



R. Buijs, Erasmus MC, Rotterdam

symposium

Oprichtingssymposium PWHHT‘Paramedische zorg bij patiënten meteen hoofd-halstumor’; een evaluatie

UMC Utrecht, 23 mei 2003

De Paramedische Werkgroep

Hoofd-Hals Tumoren

(PWHHT) beoogde met het

oprichtingssymposium

bekendheid te geven aan de

werkgroep en de betrokken

paramedici kennis te laten

maken met elkaars

mogelijkheden, beperkingen

en uitdagingen.

Gedurende het ochtendprogrammahebben alle betrokken disciplineszich geïntroduceerd: wat is de rol vanelke discipline bij de behandeling vanpatiënten met een tumor in hethoofd-halsgebied.

Het middag programma stond in hetteken van enkele bijzondere behan-delingen en technieken die bij dezepatiëntengroep van toepassingkunnen zijn. Ook was er een bijdragemet betrekking tot de kwaliteit vanleven na behandeling.

De Nederlandse Vereniging vanMondhygiënisten en het KoninklijkNederlands Genootschap voorFysiotherapie hebben dit symposiumgeaccrediteerd.

EvaluatieVoor het symposium waren 135inschrijvingen, het symposium is door125 personen bezocht. Het bestuurvan de NWHHT was door 3 personenvertegenwoordigd.

De deelnemers kwamen uit de onder-staande beroepsgroepen:

Diëtetiek 12 deelnemersRadioth. laborant 2 deelnemersFysiotherapie 8 deelnemersRadiotherapeut 1 deelnemersLogopedie 17 deelnemersTandarts 1 deelnemerMedisch Maatsch. Werk7 deelnemersTandartsassistente 1 deelnemerMondhygiëne 33 deelnemersDoktersassistente 1 deelnemerVerpleging 41 deelnemersBestuurslid Klankbord 1 deelnemer

Alle deelnemers aan het symposiumis gevraagd na afloop een evaluatie-formulier in te vullen. Er zijn 104evaluatieformulieren terug ontvangenen verwerkt.

In de evaluatie is gevraagd naar hetoordeel van de deelnemers over deorganisatie vóór en tijdens hetsymposium en over de inhoud vanhet symposium. De organisatie isdoor de meerderheid als goed beoor-deeld, de catering kwam er mindergoed uit. De inhoud heeft grotendeelsaan de verwachtingen voldaan (79%),de mate waarin nieuwe kennis isopgedaan werd lager beoordeeld(51% redelijk, 31% veel).

In het tweede deel van de evaluatie isgevraagd naar multidisciplinairesamenwerking in de instelling waarmen werkzaam is en wat de rol vande PWHHT kan zijn met betrekkingtot deze samenwerking. De multidis-

ciplinaire samenwerking wordt door24% als onvoldoende gewaardeerd,59% voldoende en 17% ruimvoldoende. Van de deelnemers die deevaluatie hebben ingevuld is 98%van mening dat de PWHHT de multi-disciplinaire samenwerking binnen dehoofd-halsoncologie positief kanbeïnvloeden. Als mogelijkheden omdit te bereiken worden o.a. genoemd:ontwikkelen van richtlijnen/proto-collen, organiseren van multidiscipli-naire symposia, kennisoverdracht enhet profileren van multidisciplinairesamenwerking. Deze en enkeleandere onderwerpen, waaronder hetopzetten van (multicenter) onderzoek,worden ook aangegeven op de vraagwaar de PWHHT zich mee bezig zoukunnen houden.

Een volledige evaluatie is bij onderge-tekende aan te vragen.

De PWHHT kan terugzien op eengeslaagd symposium. Naar aanlei-ding van de evaluatie zijn ervoldoende aanknopingspunten om dePWHHT de komende jaren vorm tegeven. Daarbij hoopt het bestuur vande werkgroep op een voortzettingvan de positieve samenwerking metde NWHHT.

Namens de organisatie van hetoprichtingssymposium PWHHT,Ron Buijs, fysiotherapeut, ErasmusMC Rotterdam,[email protected] ■

■ 30 ■



wetenschappelijkevergaderingen

Doel: Nagaan gedurende welke perioderoutine nacontroles bij patiëntenbehandeld voor een T1-2N0M0 plav-eiselcelcarcinoom (PCC) van mond-bodem of tong doelmatig zijn voorvroegtijdige opsporing van recidievenof secundaire primaire tumoren (SPT).

Methode: In een retrospectieve descriptievestudie werden de gegevens van allepatiënten geëvalueerd die in het UMCSt Radboud te Nijmegen in deperiode 1989-1998 werden behan-deld voor een PCC van mondbodemof tong. Op basis van histologie,stadiëring (alleen T1-2N0M0), follow-up,oncologische voorgeschiedenis en deopzet van de primaire behandelingwerden patiënten geselecteerd.Daarnaast diende sprake te zijn vaneen in opzet curatieve behandeling,een minimaal drie maanden tumor-vrije periode na initiële behandeling

en routinecontrole volgens hetgeldende schema. Patiënten metsynchrone tumoren en met onvolle-dige informatie werden niet in hetonderzoek betrokken.

Resultaten:102 patiënten werden geïncludeerd.In de periode van routine nacontrole(gemiddeld 61,04 maanden, SE 3,75maanden) ontwikkelden 10 patiënteneen recidief en 20 patiënten een SPT(zie tabel). In deze groep traden geenhalsconversies op. Slechts 12 pati-ënten met een secundaire tumor,

gedetecteerd bij routine controle,konden curatief behandeld worden.Geen significante correlatie werdgevonden tussen de wijze vanprimaire behandeling, tumor- of histo-logische eigenschappen en hetoptreden van recidief of SPT.

Conclusie:Op grond van deze studie kanworden geconcludeerd dat routinenacontrole beperkt effectief is. Eenlaagdrempelige mogelijkheid voorcontrole op eigen initiatief is even zobelangrijk. ■

Najaarsvergaderingen van dewetenschappelijke verenigingen.Samenvatting van de presentaties op hetgebied van de hoofd-halsoncologie.

J.J.M. van Gulick1,M.A.W. Merkx2, I. Bruaset2,P. de Wilde3

1Student geneeskunde,2Mond- en kaakchirurgie,3Pathologie, UMC St Radboud, Nijmegen

Doelmatigheids onderzoek van routine nacontroles bijpatiënten behandeld voor T1-2N0M0 plaveisel-celcarcinoom van mondbodem of tong.

Nederlandse Vereniging voor Mondziekten en Kaakchirurgie,Zwolle, 31 oktober – 1 november 2003

Polikliniek bezoek Opzet secundaire Aantal maanden Totaaltherapie van nacontrole

< 60 mnd > 60 mndOp eigen initiatief Curatief 6 3 9Op eigen initiatief Palliatief 5 0 5Routine controle Curatief 9 3 12Routine controle Palliatief 3 1 4Totaal secundaire afwijkingen 23 7 30

■ 31 ■




E.M. van Cann1, M. Rijpkema2, P.J.W.Stoelinga1

Afdeling Mond- en Kaakchirurgie 1, AfdelingRadiologie 2, UMC St. Radboud, Nijmegen.

Introductie:Voor OSCC die gefixeerd zijn aan demandibula of tegen dit botstuk zijngelegenula is een vorm van mandibu-laresectie geïndiceerd. Accuratepreoperatieve beoordeling van botin-vasie is gewenst maar tot nu toeblijkt geen enkele op zichzelf staandebeeldvormende techniek hiervoorafdoende geschikt. Mogelijk is deDCE-MRI hierbij van waarde.Hiermee kunnen diverse fysiologischeaspecten bestudeerd worden. Decontrastopname wordt geregistreerdals een serie signaalintensiteit-tijdcurves. Een fysiologisch farmacokin-etisch model beschrijft de contra-stopname tussen bloedplasma (BP)en extracellulair weefsel (EES)volgens Kep=Ktrans/Ve, metKep isde uitwisseling van contrast tussen

BP en EES, Ktrans is de volumetransfer constante tussen BP en EESenVe is het volume EES per eenheidweefselvolume.Het doel van destudie is om de waarde van DCE-MRIin de preoperatieve beoordeling vanbotinvasie door OSCC's te bepalen.

Materiaal en methoden:Van de patiënten die een mandibulare-sectie ondergingen (1999-2002)werden 25 DCE-MRIs vervaardigd.Met de histologische resultatenwerden ‘regions of interest’ aange-geven op de DCE-MRIs en werdendrie groepen onderscheiden:CM=merginvasie (n=12), C=corticaleinvasie (n=9), 0=geen botinvasie (n=4).

Resultaten en conclusie:Kep en Ktrans van de CM groep

bleken significant hoger dan de Kepen Ktrans van de C- en O groep(ANOVA, p<0.001). Concluderend zijner fysiologische verschillen tussendeze groepen.

Kep Ktrans VeCm (n=12) 1.96 1.36 0.69C (n=9) 0.75 0.53 0.70O (n=4) 0.73 0.49 0.68

Discussie:Met grotere patiëntengroepen kan hetmogelijk zijn drempelwaarden teberekenen voor merginvasie. Dit zoueen belangrijk diagnostisch instru-ment zijn voor het driedimensionaleontwerp van de benige resectie.Hierdoor kan onnodig botverlieswellicht voorkomen worden. ■

Dynamische MRI (DCE-MRI) voor de beoordeling vanmandibulaire invasie van plaveiselcelcarcinomenvan de mondholte/ oropharynx (OSCC).

G. Regelink1, J. Pruim2, A.M. van der Vliet3,J. van der Wal4, J.L.N. Roodenburg1

1Afdeling Mondziekten, Kaakchirurgie,Bijzondere Tandheelkunde en Orthodontie,2PET centrum, 3Afdeling Radiologie,4Afdeling Pathologie, Academisch ZiekenhuisGroningen

Doel:Het doel van dit onderzoek is tebepalen in welke mate PositronEmissie Tomografie (PET) met 11C-tyrosine (TYR), 18F- fluorodeoxyglu-cose (FDG) en CT in staat zijn degrootte van een primaire hoofd-halstumor weer te geven, waarbij dehistologie als gouden standaardfungeert.

Patiënten en methoden:Vijftien patiënten met een primairplaveiselcelcarcinoom van de mond-

holte werden chirurgisch behandelden ondergingen een PET met TYRen/ of FDG en een CT. Afmetingenvan tumoren werden in 3 richtingenbepaald en gerangschikt op groottevoor iedere techniek. Data werden

verwerkt in SPSS en geïnterpreteerdmet hulp van de Friedman test.

Resultaten:Vijftien patiënten ondergingen eenFDG- PET en CT en 13 kregen ook

Primaire tumor afmetingen met FDG-PET, TYR-PET enCT, in relatie tot pathologie resultaten.

Kleinste afmeting Medium afmeting Grootste afmetingCT 2,9 2,5 3,2TYR- PET 2,4 2,5 2,4FDG- PET 3,3 2,9 2,4Histologie 1,5* 2,2 2,0

*significant niet significant niet significant

■ 32 ■




TYR- PET. FDG- en TYR- PET gavenalle de primaire tumor lokalisatiesweer, CT was niet in staat om drieprimaire tumoren af te beelden.Initiële analyse van ongecorrigeerdedata liet een significant verschil zienin de groep ’kleinste afmeting’ tussenbeeldvorming en histologie. Zie detabel, waarin het gemiddelde vooriedere modaliteit wordt weergegeven.

Conclusie:FDG- PET, TYR- PET, CT en patho-logie/histologie beelden afmetingenvan primaire tumoren redelijk overe-nkomstig af. Het significante verschilbij de kleinste afmeting wordt veroor-zaakt doordat de beeldvormendetechnieken grotere afmetingenvonden in vergelijking met de gouden

standaard. Mogelijk is dit te verklarendoor de analyse van ongecorrigeerdedata waarbij dekrimp factor niet ismeegenomen. ■

LiteratuurBraams JW, Pruim J, Nikkels PG, Roodenburg JL,Vaalburg W, Vermey A. Nodal spread of squamouscell carcinoma of the oral cavity detected with PET-tyrosine, MRI and CT. J Nucl Med 1996;37:897-901.

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en OncologieEindhoven, 27 november 2003

P. Levendag, Erasmus Medical Center-Danielden Hoed Cancer Center, RotterdamH. van Est, F. Hoebers, H. Kaanders, R.Kanaar, J. Langendijk, C. Rasch, C. Terhaard,M. Verhey, P. Voet

Tumoren in het Hoofd / Halsgebiedvormen een complex probleem; nietalleen voor wat betreft hun behande-ling met als directe uitkomstmaatlocoregionale controle en overleving,maar met name ook met betrekkingtot de therapie en tumor(groei) gere-lateerde bijwerkingen. Factorenbijvoorbeeld als kosteneffectiviteitspelen heden ten dage een rol vanbetekenis en is er het begin van

translational research. De moleculaireradiobiologie staat in het voorportaalvan de kliniek. Deze voordracht "Tijdom te Oogsten" wil een illustratievormen van een aantal wapenfeitenen therapievormen die in de diversecentra op het gebied vanHoofd/Halstumoren zijn behaald,respectievelijk werkzaam zijngebleken; ook velden van nog lopendof pas geïnitieerd onderzoek worden

genoemd (zie ook tabel). Hierbij isniet gestreefd naar volledigheid maarmeer getracht een doorsnee tepresenteren van het niveau waaropde zorg voor deze tumoren zichbeweegt. Daartoe zijn een aantalvertegenwoordigers van erkendeNederlandse Hoofd/Hals centragevraagd aspecten van dezecomplexe zorg te noemen en mate-riaal aan te leveren van onderzoeks /therapie gebieden waar het betref-fende centrum zich op dit momentvooral mee bezighoudt. Omdat onsvakgebied zich vooral leent voororgaansparende therapie, is gestreefd(weliswaar arbitrair) de voordrachtvan vandaag te centreren rondom debehandeling van tumoren in deoropharynx, met als rode draad“organ function preservationtherapy”. Volledigheidshalve: dithoudt geenszins een oordeel in overde niet geraadpleegde centra. Dezorg voor de patiënt met een tumor inhet Hoofd / Halsgebied in Nederlandis breed en beweegt zich op eenhoog niveau. Dit geldt ook voor hetonderzoek (zowel klinisch als funda-menteel). ■

Tijd om te oogsten

Voorbeelden van gebieden van lopend onderzoek binnen Nederland

Tumor Control BrachytherapyARCONConcomitant Chemotherapy

Mucositis & Costs Amifostin

Xerostomia Dose-Response Parotid Gland

Sparing RT Techniques IMRT

Standardization CT-based Neck Delineation, Validation

Molecular Radiobiological Research HypoxiaDNA AdductsMolecular Radiobiology: Repair

■ 33 ■




A.J. van der Kogel, Universitair MedischCentrum St. Radboud, AfdelingRadiotherapie, Nijmegen

Tumor hypoxie is al zeer lange tijdbekend als een van de factoren dieresistentie tegen bestraling maarmogelijk ook andere behandelmoda-liteiten bepalen. In het laboratoriumzijn het vooral L.H. Gray en collegaein Londen geweest die in de 50erjaren de relatie tussen hypoxie encellulaire stralingsresistentie uitge-breid onderzocht hebben. Het lagtoen al snel voor de hand om via eenverhoging van de zuurstofspanningtumoren gevoeliger te maken voorbestraling, en in de eerste klinischetrials werd dit gedaan door toepas-sing van hyperbare zuurstof. Zowelvoor tumoren in het hoofd-halsgebied als in de cervix gaf dit eenforse verbetering van zowel lokalecontrole als overleving, maar omlogistieke redenen is dit type behan-deling prematuur gestaakt. Dit ismede veroorzaakt door de ontwikke-ling van hypoxische sensitizers zoalsmisonidazol. Door bijwerkingen en ineerste instantie matige resultatennam het enthousiasme hiervoor snel

af, ondanks de latere significanteverbetering gevonden in de Deensestudies met nimorazol (en daar is hetnu een standaard onderdeel van debehandeling).In het laboratorium werd door J.Denekamp en collegae het meestuitgebreide effect van hypoxie modu-latie gezien door een combinatie vancarbogeen (95%O2/5%CO2) en nico-tinamide. Samen met versnelde frac-tionering werden daarmee tweebelangrijke resistentie oorzakenaangepakt: tumor cel proliferatie enhypoxie. Onder het acroniem ARCONis deze vorm van therapie uitgebreidklinisch getest bij hoofd-hals tumorenin Nijmegen, en bij blaas tumoren inLonden met zeer goede resultaten.Op basis hiervan loopt er nu inNederland een multicentrische studievoor larynxcarcinomen. De prijs dievoor de sterk verhoogde kans opgenezing wordt betaald is dat ook deacute bijwerkingen van deze behan-deling toenemen, met name demucositis. Inmiddels is duidelijk

geworden door meting van zuurstof-spanning in tumoren, middelselektroden of merkstoffen van hypo-xische cellen, dat lang niet alletumoren hypoxisch zijn en dat moge-lijk voor een succesvolle behandelingvolstaan kan worden met versneldefractionering. Om te kunnen komentot een gerichte keuze van therapie isdaarom onderzoek gestart ommiddels toediening van hypoxischemerkstoffen de mate van hypoxie ineen biopt te bepalen. Deze bepalingricht zich tevens op de distributie vanhypoxische gebieden in relatie tot devasculatuur, proliferatie en een reeksvan moleculaire markers. Door het inkaart brengen van het (moleculaire)micromilieu van tumoren, naast hetverkrijgen van een genetisch profiel,moet het in de toekomst mogelijkworden om op basis van individueletumor karakteristieken therapeutischekeuzes te maken, waarvan hypoxiemodulatie een onderdeel vormt. ■

Hypoxie modulatie in de therapie: van laboratorium naar kliniek

H. Meertens, H.P. Bijl, AcademischZiekenhuis Groningen, AfdelingRadiotherapie, Groningen

De relevantie van protonen voor radiotherapie

Het fysische aspect van radiotherapiekan worden omschreven als "targe-ting" in plaats en in tijd. Het nauw-keurig lokaliseren van de plaats vande tumorcellen en van de gezondeweefsels is een voorwaarde om eenhoge dosis met grote precisie tekunnen toedienen. Men spreekt danvan ‘high-dose high-precision’

radiotherapie.De fysische eigenschappen vanprotonen geven een intrinsiek voor-deel t.o.v. fotonen als stralingsbron.De voordelen van één protonen-bundel t.o.v. één fotonenbundelbestaan uit:- een lagere dosis afgifte aan normale

weefsels proximaal van de tumor;

- een uniforme dosisverdeling in detumor;

- geen dosisafgifte aan weefselsdistaal van de tumor.

Er zijn veel studies gepubliceerdwaarin dosisverdelingen van bestra-lingen met protonen en fotonen metelkaar zijn vergeleken. De conclusies

■ 34 ■




uit deze studies kunnen als volgtworden samengevat:- met fotonen wordt een relatief groot

volume normaal weefsel rondomhet planning target volume (PTV) toteen ‘lage-tot-midden’ dosis ( 'bath'dosis) bestraald;

- het volume weefsel dat tegen of inhet PTV ligt en een hoge dosisontvangt, is voor protonen enfotonen vergelijkbaar;

- protonen omvatten het doelgebiedvergelijkbaar of beter;

- protonen reduceren de integraal-dosis met een factor twee;

- het fysische voordeel van éénprotonenbundel geldt in versterktemate voor bestralingen met meer-dere bundels.

Het grote voordeel van protonenthe-rapie ten opzichte van fotonenthe-rapie is de selectievere afgifte van dedosis ioniserende straling waardooreen veel kleiner volume gezondweefsel rondom de tumor wordtbestraald met een ‘lage-tot-midden’dosis (0-45 Gy). Een belangrijke

vraag is of het kleinere volume met‘lage-tot-midden’ dosis na protonen-bestraling ook een klinisch relevantvoordeel heeft voor de patiënt. Hetblijkt uit klinisch en dierexperimenteelonderzoek dat het verkleinen of voor-kómen van volumes met ‘lage-tot-midden’ dosis leidt tot minder toxi-citeit. Op grond van de genoemdeargumenten mag ons inziens dan ookworden verwacht dat een deel van dekankerpatiënten beter wordt behan-deld indien gebruik wordt gemaaktvan protonen in plaats van fotonen.Een reden waarom tot op heden isafgezien van protonentherapie zijn dekosten (bouw, apparatuur en exploi-tatie) die naar schatting ongeveer1.5 - 2.5 hoger zijn dan een faciliteitvoor fotonentherapie met een verge-lijkbare capaciteit en patiëntencate-gorieën. Een belangrijke en interes-sante discussie is of de veronder-stelde klinische meerwaarde vanprotonen t.o.v. fotonen opweegttegen de hogere kosten. In essentieis de vraag naar de meerwaarde vanprotonen versus fotonen een vraag

van kosteneffectiviteit.Protontherapie is een topklinische eneen topreferente behandeling. Hetvereist een dedicated team vanspecialisten en dient ingebed te zijnin een grote afdeling met een zeergoede infrastructuur. Op een aantalplaatsen in de wereld zijn enkeleinstituten uitgerust met zogenaamde“hospital based” protonen versnellersen gantries. Conclusies: Verder onderzoek metprotonentherapie is noodzakelijk om(1) de veronderstelde klinische meer-waarde van protonen ten opzichtevan fotonen aan te tonen aan dehand van goede klinische studies en(2) om de kosten van protonen- enfotonentherapie beter in kaart tebrengen. Aan de hand van deuitkomsten kan de balans metbetrekking tot kosteneffectiviteitopgemaakt worden en valt er eenuitspraak te doen over de relevantievan protonen voor radiotherapie. ■

■ 35 ■




Beeldgestuurde radiotherapie (ImageGuided RadioTherapy, IGRT) zal eenrevolutie teweeg brengen in bijna allegebieden van de radiotherapie. Hethele scala aan klassieke beeldvor-mende modaliteiten (CT, multi-sliceCT, MRI, MRS, fMRI, PET, SPECT,US, etc) zal hiervoor gebruikt gaanworden. De gegevens zullen gebruiktgaan worden om de benodigdedosisverdeling exact te bepalen enruimtelijk vast te leggen. Waarvroeger therapeutische winst tussennormaal weefsel en tumorweefselbepaald werd door fractionering, zalnu de exacte sturing van de inhomo-gene dosisverdeling een grote rolgaan spelen. Radiotherapie wordt hetzachte maar o zo scherpe mes in dehanden van de radiotherapeut en zalmet chirurgische precisie toegepastgaan worden en dus ook in directeconcurrentie komen met de chirurgie.De oude integratie met radiologie zalopnieuw vorm krijgen in vergaandesamenwerking op het gebied vandeze beeldgestuurde interventies. Hetbeschikbaar komen van nieuwemoleculaire imagingtechnieken zal ditproces versnellen en het b.v. mogelijkmaken hypoxie, maar ook aangedaneklierpakketten ruimtelijk (3D) te visu-aliseren.

Om deze IGRT technologie beschik-baar te maken, zijn grote ontwikke-lingen gaande op vier gebieden: deimaging, de behandelingstechniek

(Intensity Modulated RadioTherapy,IMRT), de positieverificatie en debehandelingsevaluatie. Aan de handvan enkele voorbeelden (prostaattu-moren en tumoren van het hoofd halsgebied) zullen deze ontwikkelingenworden toegelicht. De nadruk optumorkarakterisatie, maar ook opfollow-up imaging ter evaluatie vande relaties dosisverdeling-tumorre-actie-complicaties, zal de eisen voorradiotherapie imaging apparatuur ende samenwerking met radiologieafdelingen grondig herzien.

De ultieme manier van beeldgestuurdbehandelen wordt mogelijk door deontwikkeling van nieuwe bestralings-systemen die tijdens de bestraling detumor en het omliggende weefsel afkunnen beelden. Huidige versiesmaken gebruik van de cone-beam CToptie, nieuwe systemen zullen deversneller integreren met een MRIsysteem. Op deze manier kan deexacte positie van het weefsel tenopzichte van de bundel bepaaldworden. Door deze unieke systemenwordt het mogelijk de bestraling perfractie aan te passen aan de actuelepositie van de tumor. Geïmplanteerdemarkers, zichtbaar op megavoltima-ging, CT en MRI zijn voorlopig eenbruikbaar, maar beperkt alternatiefvoor vele tumorlokalisaties. Dankzijdeze technieken wordt het mogelijkhet begrip marge opnieuw te bekijkenen toxiciteit en dus de beperkingen

die de gezonde weefsels opleggen,zo veel mogelijk te voorkomen.

Naast de gevolgen voor de externebundel radiotherapie zal de beeldstu-ring ook grote gevolgen hebben voorde conventionele brachytherapie.Brachytherapie zal waarschijnlijkvolledig MRI-gestuurd worden enintegreren met de interventietechno-logie van de radioloog. Een voor-beeld van deze ontwikkeling is onsontwerp van een MRI gestuurdeprostaat implantatie robot.

De komende jaren zal veel geïn-vesteerd moeten worden om dezenieuwe technieken teimplementeren. ■

J.W. Lagendijk, Universitair MedischCentrum Utrecht, Afdeling Radiotherapie,Utrecht

IMRT, de ‘holy grail’ in de radiotherapie?

■ 36 ■



referaat

Prof.dr. Th. Wobbes, UMC St. Radboud, Nijmegen

Carcinoom van deglandula parotidea

Carcinomen van de glandula

parotidea zijn zeldzame

tumoren. De incidentie is 0,7

tot 1 per 100.000 en deze

gezwellen komen dus nog

minder vaak voor dan

sarcomen of testistumoren.

Wegens de grote

heterogeniteit in de histologie

is evaluatie lastig.

De auteurs, afkomstig uit de kno-afdeling van het Universiteits-ziekenhuis in Bern (Zwitserland),beschrijven een opeenvolgende reeksvan 98 patiënten met een primairparotiscarcinoom (51 mannen en 47vrouwen). Deze reeks maakte 27%uit van een serie van 527 parotistu-moren.

Alle patiënten met een carcinoomwerden in principe curatief behan-deld. De tumoren werden onderver-deeld in een groep met hooggradigmaligne (50 patiënten) en laaggradigmaligne tumoren (48 patiënten). Bij25 % van de patiënten werden erhistologisch lymfekliermetastasenaangetroffen, terwijl dit klinisch bij21% het geval was. De chirurgischebehandeling bestond bij de meestepatiënten uit een totale parotidec-tomie met zo mogelijk behoud van denervus facialis (bij 26 niet).

Een oppervlakkige parotidectomiewerd alleen uitgevoerd bij kleine,mobiele zwellingen of als de preope-ratieve cytologie niet afwijkend was.Bij klinisch verdachte lymfeklierenwerd een gemodificeerde of een radi-cale halsklierdissectie uitgevoerd. Bij36 (klinisch) N0 patiënten werd eenelectieve klierdissectie van de levels IIen III uitgevoerd. De operatie werd bij63 patiënten gevolgd door aanvul-lende bestraling.

De meest voorkomende tumor washet mucoepidermoïdcarcinoom(19%), gevolgd door het acinic cellcarcinoom (17%) en het carcinoom inhet pleiomorf adenoom (10%).Achttien van de 25 patiënten metlymfekliermetastasen hadden eenhooggradige tumor. Het bleek dat36% van de patiënten met een hoog-gradige tumor lymfekliermetastasenhad en 15% van de patiënten meteen laaggradige tumor (p=0,0034). Inde groep met de occulte metastasen(electieve klierdissectie) bleken er bijde 16 hooggradige tumoren 6 klier-metastasen te zijn tegen 2 bij 20laaggradige tumoren (p=0,058). Vande 36 patiënten met een klinischnegatieve hals (cN0) hadden er 8(22%) kliermetastasen. Over het alge-meen was bij de hooggradigetumoren met lymfeklieruitzaaiingensprake van vergevorderde ziekte(83%, T3/T4).

Van de 25 patiënten met klinischehalskliermetastasen kregen 7 (28%)metastasen op afstand, en 3 van de73 (4%) met een klinisch of patholo-gisch negatieve hals (p=0,00165). Hetlocoregionale recidiefpercentage indeze groep van patiënten was24%.De ziektevrije vijfjaarsoverlevingvan de groep patiënten met een laag-gradige tumor was 72%, van die met

een hooggradige tumor 48%(p=0,0064). Bovendien bleek de infil-tratie van de nervus facialis een prog-nostische factor: 58% versus 22%(p=0.001).

De beschreven patiëntengroep is eenfraaie retrospectieve serie die goedweergeeft wat in de dagelijkse prak-tijk wordt aangetroffen. De analyse isdegelijk en geeft zeker richtlijnen,waarover nagedacht kan worden.Prospectieve studies zullen moeilijkte effectueren zijn, zodat degene diezich met de diagnostiek en behande-ling van deze tumoren bezighoudtvan dit soort studies moet leren. De‘evidence based level’ is waarschijn-lijk niet veel hoger te krijgen.

De auteurs houden een pleidooi vooreen electieve halsklierdissectie (levelsII en III) voor alle parotiscarcinomen,vooral omdat meestal de exactegradering van tevoren niet bekend isomdat cytologisch onderzoek dit nietaangeeft. De klierdissectie verlengtde operatie enigszins, maar het post-operatieve herstel wordt er nauwelijksdoor beïnvloed. Bovendien kan deaanvullende bestraling beperkt blijventot de regio parotidea indien deklieren negatief blijken te zijn.Aanvullende bestraling wordt geadvi-seerd bij alle hooggradige en allelaaggradige T2 tot T4 tumoren. Ditlaatste omdat het locale recidiefpercentage 12,5% was in de laaggra-dige groep, die op één patiënt nageen radiotherapie kreeg. ■

Literatuur:Zbären P, Schüpbach J, Nuyens M, Stauffer E,Greiner R, Häusler R. Carcinoma of the parotidgland. Am J Surg 2003; 186:57-62.

■ 37 ■



Eline J.C. NieuwenhuisProefschrift Vrije Universiteit te Amsterdam,26 september 2003Promotores: prof.dr. G.B. Snow, prof.dr. J.A. CastelijnsCopromotores: dr. R. Brakenhoffdr. R. PijpersISBN 90-9017207-6

proefschrift

Staging of the N0 neck in oral cancer patients

by ultrasound guided fine needle aspiration

cytology: is there a role for sentinel node

identification and molecular diagnosis?Bij patiënten met een

plaveiselcelcarcinoom in het

hoofd-halsgebied (HHPCC) is

de lymfeklierstatus in de hals

de belangrijkste

prognostische factor. De

behandeling van de klinisch

tumor-negatieve hals (N0

hals) is nog altijd een

controversiële kwestie.

In de meeste centra in de wereldwordt bij patiënten met HHPCC elec-tieve behandeling van de halsgerechtvaardigd geacht wanneer dekans op occulte metastasen groter isdan 20%. In het VU medisch centrum wordt,naast palpatie, echo-geleide dunne-naald aspiratie cytologie (USgFNAC)gebruikt voor de stadiëring van de N0hals bij patiënten met een T1-T2mondholte- of orofarynxcarcinoom.Lymfklieren worden geselecteerdvoor aspiratie op basis van grootte.Indien USgFNAC geen aanwijzingenvoor halskliermetastasen laat zien,ondergaan deze patiënten alleen eentransorale excisie van de primairetumor en wordt de hals ongemoeidgelaten. Er wordt een strikt follow-upbeleid gevolgd met frequenteUSgFNAC van de hals. Een retro-spectieve studie heeft aangetoond

dat het risico van occulte metastasenbij deze patiënten met behulp vaninitiële USgFNAC kan worden vermin-derd van ruim 40% tot ongeveer20%. De mogelijke oorzaken vanfout-negatieve uitslagen vanUSgFNAC zijn: 1) tumor-positievelymfeklieren voldoen niet aan deselectie criteria voor aspiratie, 2) eenkleine metastase in een lymfeklierwordt gemist bij aspiratie (‘samplingerror’) of 3) het aspiraat is niet evalu-eerbaar met cytologisch onderzoek.Het doel van deze dissertatie is twe-ledig: 1) onderzoeken of identificatieen aspiratie van de lymfeklier(en) diehet meeste risico heeft (hebben) opmetastasen, de zgn. schildwachtklier(SWK), de sensitiviteit van USgFNACvoor het opsporen van occulte meta-stasen in een N0 hals kan verbeteren

bij patiënten met een mondholte oforofarynxcarcinoom, en 2) onder-zoeken of routine cytologisch onder-zoek van lymfeklieraspiraten verbe-terd kan worden door gebruik temaken van moleculaire technieken.

Het SWK concept gaat ervan uit datelke tumor in eerste instantie drai-neert op één of hooguit enkele lymfe-klieren, de SWK(en). Een tumor-nega-tieve SWK zou de aanwezigheid vanlymfekliermetastasen elders in hetregionale lymfeafvloedgebied van deprimaire tumor uitsluiten en een elec-tieve lymfeklierdissectie overbodigmaken. Het in deze dissertatie beschrevenonderzoek toont aan dat bij patiëntenmet een lateraal gelegen primair plav-eiselcelcarcinoom in mondholte oforofarynx, toegankelijk voor peritu-morale injecties met radioactiefcolloïd, én een N0 hals, de SWKprocedure goed uitvoerbaar enbetrouwbaar is. Met lymfoscintigrafieen de gamma-probe wordt een hoogSWK-identificatie-percentagegehaald. Het SWK concept lijkt voordeze groep HHPCC patiënten validete zijn. Echter, SWK-identificatie (enbiopsie) lijkt niet betrouwbaar te zijnbij patiënten met een plaveiselcelcar-cinoom gelokaliseerd in of dichtbij demediaanlijn.

Het toevoegen van een functioneelcriterium (SWK identificatie) aan degrootte criteria voor USgFNAC heefthet fout-negatieve USgFNAC percen-tage niet verlaagd, waarschijnlijk alsgevolg van ‘sampling error’. Eenbiopsie van de SWK met uitgebreidhistopathologisch en moleculaironderzoek lijkt van aanvullendediagnostische betekenis te kunnenzijn in geval van negatieve USgFNACbevindingen bij initiële stadiëring van

Fig. 1 Peritumorale injecties van radioactiefcolloid in the submucosa van een primair tong-carcinoom (T) links lateraal (a en b).

Fig 2 AP (links) en rechts laterale (rechts)projecties van een statische scintigrafie. Op derechts laterale projectie is de SWK (lange pijl)zichtbaar, die niet te zien is op de AP projectievanwege radioactieve scatter vanuit de injectie-plaats (i). Een tweede SWK is zichtbaar (kortepijl). A = anterieur, L = links, R = rechts.

■ 38 ■



proefschrift

de hals. De rol van SWK biopsie bijpatiënten met een plaveiselcelcarci-noom van mondholte of orofarynx eneen N0 hals moet echter nog wordenvastgesteld in prospectieve trials, metname bij patiënten met T1-T2tumoren.

De kwantitatieve real-time RT-PCRmethode, waarbij E48 wordt gebruiktals plaveiselcel-specifieke molecu-laire marker (E48 Q-RT-PCR), is eennauwkeurige moleculaire techniekvoor het opsporen van plaveiselcellenin lymfeklieraspiraten van HHPCCpatiënten. De sensitiviteit van E48 Q-RT-PCR is hoger dan die van routinecytologie, echter, ten koste van despecificiteit. De test kan routinematigworden toegepast voor de analyse

van lymfeklieraspiraten waarop bijroutine cytologie geen diagnose kanworden gesteld. ■

Fig. 3a Fig. 3bNa visualisatie van de SWK wordt met behulp van een radioactief gelabelde pen en een gamma-probe de plaats ervan bepaald in de hals en op de huid gemarkeerd (a). Vervolgens wordt onderecho-geleide de SWK gepuncteerd en cytologisch en moleculair biologisch onderzocht (b).

Iris VerelProefschrift Vrije Universiteit te Amsterdam,18 december 2003Promotores: prof.dr. A.A.M.S. van Dongen,prof.dr. G.B. SnowCopromotor: dr. G.W.M. VisserISBN 90-9017207-6.

Immuno-PET enlightening the pathto optimized antibody-targetedradiotherapy

Voor de detectie en

behandeling van kanker is de

toepassing van tumor-

selectieve monoclonale

antilichamen (MAbs),

gelabeld met radionucliden,

veelbelovend.

Op de afdeling KNO, VUmcAmsterdam, werden voor dit doel deanti-CD44v6 muizen MAbs (mMAbs)U36 en BIWA 1 geselecteerd alskandidaten voor radioimmunoscinti-grafie (RIS) en radioimmunotherapie(RIT) van hoofd-hals-plaveiselcelcar-cinoom (HHPCC). RIS met behulpvan deze mMAbs, gelabeld met tech-netium-99m, bleek reeds in eeneerder stadium net zo geschikt voortumordetectie als CT en MRI. Dedetectie van tumoren met eendiameter kleiner dan 1 cm bleek

echter ook voor RIS een probleem.Het doel van het huidige onderzoekwas de verbetering van RIS en RITmet behulp van anti-CD44v6 MAbs.Dit gebeurde zowel door het makenvan nieuwe constructen van het sterkimmunogene BIWA 1, als door deintroductie van immuno-positronemissie tomografie (immuno-PET). Deintroductie van immuno-PET kan,vanwege hoge resolutie en gevoelig-heid, wellicht leiden tot een verbete-ring van tumordetectie met behulpvan MAbs. Daarnaast kan immuno-

■ 39 ■



proefschrift

PET, in de combinatie met RIT,essentiële kwantitatieve informatieverschaffen over distributie en stra-lingsafgifte. Voor immuno-PET metintacte MAbs zijn twee positron emit-ters geschikt vanwege hun langehalfwaardetijd: zirconium-89 (89Zr;3,27 dagen) en jodium-124 (124I;4,18 dagen). De productie en dekoppeling van deze isotopen aanMAbs vormden echter nog eenprobleem.Optimalisatie van RIS en RIT begonmet het modificeren van BIWA 1 toteen chimère (muis/mens) variantBIWA 2 en twee gehumaniseerdevarianten BIWA 4 en BIWA 8. Bij deuiteindelijke selectie van een MAbvoor RIT is het belangrijk dat de affi-niteit van het MAb in ogenschouwgenomen wordt, omdat die vaninvloed kan zijn op de selectiviteit vantargeting. Biodistributie-studies intumordragende naakte muizen wezenverrassenderwijs uit dat van de BIWAMAbs die met een lagere affiniteit(bijv. BIWA 4) een hogere selectiviteiten mate van tumorophoping verto-

nden. Ook bleken deze MAbs, nakoppeling van het therapeutischeradionuclide rhenium-186, effectieverin RIT. Daarnaast richtte het onderzoek zichop de toepassing van 89Zr en 124I inimmuno-PET. Er werden reproduceer-bare methoden ontwikkeld om 89Zrmet een hoge zuiverheid te produ-ceren en stabiel aan MAbs tekoppelen. Studies met 89Zr-gelabeldMAb in HHPCC-dragende naaktemuizen lieten selectieve tumor targe-ting zien, terwijl tumoren van millime-tergrootte (19 tot 154 mg) kondenworden afgebeeld. Na bewerking vande PET data werd een uitstekendecorrelatie gevonden tussen 89Zrtumorophoping bepaald met behulpvan immuno-PET (non-invasievemethode) en tumorophoping bepaalddoor radioactiviteitsmeting in uitge-nomen tumoren (invasieve referentie-methode). Deze veelbelovende resul-taten zijn aanleiding geweest voor hetstarten van een PET pilot-studie met89Zr-gelabeld MAb in HHPCC pati-ënten. De gegevens van deze klini-

sche studie zijn inmiddels in bewer-king.De studies uitgevoerd met 124Irichtten zich op het koppelen vandeze positron emitter aan MAbs meteen hoge labelingsopbrengst en metbehoud van de kwaliteit van het MAb.Met behulp van twee regeneratieme-thoden en een milde labelingsme-thode kon deze doelstelling bereiktworden. Vervolgens konden in eenimmuno-PET studie met 124I-gela-beld MAb in naakte muizen tumorenduidelijk zichtbaar gemaakt worden.De conclusie uit dit onderzoek is datde langlevende positron emitters89Zr en 124I veelbelovende toepas-singsmogelijkheden hebben voortoekomstige immuno-PET studies inde kliniek. Het verschil in specifiekechemische en in vivo eigenschappenvan 89Zr en 124I maakt hen uiter-mate geschikt voor een breed scalaaan toepassingen op het gebied vanmoleculaire imaging. ■

■ 40 ■



lustrum

In 2004 bestaat de NWHHT 20 jaar en is er sinds 10 jaar een

samenwerkingsverband tussen het AZG en het MCL op het gebied van

hoofd-halstumoren. Dit zijn redenen om de lustrumvergadering in het

noorden te houden. Als locatie is Vlieland gekozen. De wadden-eilanden

geven alle ruimte om met de collegae van gedachten te wisselen en het

serieuze met het aangename te combineren. Het programma zal bestaan

uit twee sessies:

De donderdagmiddag wordt besteed aan de ontwikkelingen in de

afgelopen 20 jaar op het terrein van de hoofd-halsoncologie. Op vrijdag

worden de verschillen tussen ‘state of the art’ toen en nu gepresenteerd.

4e Lustrum NWHHT

■ 41 ■



lustrum

Programma Donderdag 18 maart 200410.00 Verzamelen bij het eindpunt van de trein10.30 Gezamenlijk vertrek met de "Stortemelk" naar

Vlieland12.15 Aankomst Vlieland.

Met de bus naar Hotel Seeduyn12.30 Inschrijving hotel13.00 Opening inhoudelijk programma;

Dagvoorzitter dr. H. Kaanders13.15 Ontwikkeling van samenwerking in het Noorden;

Prof.dr. J.L.N. Roodenburg13.45 Ontwikkeling van richtlijnen;

Prof.dr. G.J. Hordijk14.15 Ontwikkeling van stagering en prognostische

indicatoren;Prof.dr. R.J. Baatenburg de Jong

14.45 Ontwikkeling van beeldvormende technieken;dr. F.A. Pameijer

15.15 Theepauze15.45 Ontwikkeling van radiotherapeutische tech-

nieken;Prof.dr. P.C. Levendag

16.15 Ontwikkeling selectieve halsklierdissectie;Prof.dr. J.J. Manni

16.45 Ontwikkeling van reconstructie chirurgie;drs. H.A.H. Winters

17.05 Ontwikkeling in de maxillofaciale prothetiek; dr. R.P. van Oort

17.30 Sluiting en huishoudelijke mededelingen18.30 Borrel Seeduyn bar20.00 Diner in het Strandpaviljoen

Programma Vrijdag 19 maart 200407.00 Ontbijt en uitchecken08.30 Opening

Motto: ‘Toen en nu’;Dagvoorzitter dr. B.F.A.M. van der Laan

08.30 Spreekbutton ‘toen’ – dr. A.A. Annyas09.00 Spreekbutton ‘nu’ – dr. F.J.A. van der Hoogen09.30 Behandeling van sinus maxillaris tumoren ‘toen’;

dr. P.P. Knegt10.00 De behandeling van bovenkaak en sinus maxil-

laris tumoren ‘nu’;dr. J.G.A.M. de Visscher / drs. H. Bijl

10.30 Koffiepauze11.00 Paramedische zorg toen en nu

A. Kerst11.30

Tweede primaire tumoren toen en nu;Prof.dr. G.B. Snow

12.00 De behandeling van uitgebreide tumoren nu;dr. C.R.N. Rasch

12.30 NWHHT-vergadering 13.15 Lunch14.15 De behandeling van speekselklieren toen;

Prof.dr. A. Vermey14.45 Speekselkliertumoren nu

Prof.dr. I. van der Waal15.15 Sluiting door de dagvoorzitter16.00 Vertrek met de bus naar de haven16.15 Afvaart met de ‘Stortemelk’ naar Harlingen18.00 Aankomst Harlingen

Inschrijving/BetalingInschrijving vindt plaats vóór 1 maart 2004 door inzendingvan antwoordkaart of e-mail aan mw. M.S.C. van

Heerden. De inschrijfkosten à € 200 dient u gelijktijdigover te maken op rekeningnummer 50.01.26.607 t.n.v.Stichting NWHHT te Nieuwegein, o.v.v. deelname Lustrum2004. Inbegrepen zijn de reis-, hotel-, ontbijt-, lunch- en diner-kosten.

■ 42 ■



agenda

‘Mocht u berichten missen in deNieuwsbrief: de redactie stelt iederebijdrage uwerzijds op prijs.’[email protected]

Workshop-/Congres aankondigingen

2004

18–19 maart4e Lustrumvergadering NWHHTAZG/MCL, VlielandInformatie: dr. J.G.A.M. de Visscher,058-2866996 of e-mail: [email protected]

20 januari62e OncologiedagTechnological Developments inCancer Diagnosis & Treatment.NKI, AmsterdamInformatie:e-mail: [email protected]

30 januari Milestone 2004 ‘Herstel nakanker’ Ned. Ver. voor OncologieVumc, AmsterdamInformatie: M.S.C. van Heerden e-mail: [email protected]

6 februariSymposium: Focus on stereo-taxieRotterdamInformatie:www.erasmusmc.nl/radiotherapiee-mail: [email protected]

11 februari NWHHT research meetingUMC UtrechtInformatie: [email protected]@wxs.nl

19 t/m 23 aprilBasiscursus OncologieNed. Ver. voor OncologieInformatie: M.S.C. van Heerden e-mail: [email protected]

21-23 aprilEORTC Groups Annual Meeting(EGAM)Brussels, België 22 aprilHead and Neck Group Steeringcommittee (18:45-20:00)23 aprilHead & Neck Group plenarysession (08:00 - 12:00)business meeting (12:00-12:30)24 aprilSymposium on Rare Head andNeck Tumors

23 aprilBAHNO Annual Scientific Meeting Royal College of Physicians ofLondon

Mei 6th Microsurgery Course in Headand Neck OncologyReconstructionPaviaInfo: [email protected] [email protected]

1-2 juni1st International Hands-onWorkshop Computer AssistedCranio-Maxillofacial Surgery andImplantologyAcademisch ZiekenhuisMaastrichtInformatie:[email protected]

17-20 juni6th International Congress onMaxillofacial RehabilitationMaastrichtInformatie:www.res-inc.com/ismr.htm

Juni 10th European Course ofReconstruction in Head and NeckOncologyParisInformatie:Patricia Przybyl [[email protected]] of [email protected]

7-11 augustus 20046th International Conference onHead and Neck CancerWashington, U.S.A.Informatie: [email protected]

11-15 oktober 8th Birmingham InternationalMultidisciplinary Head and NeckCourseBirminghamInformatie:[email protected]

31 oktober -4 november4th International Skull BaseCongress, Sydney, AustraliaInformatie:www.tourhosts.com.au/skull-base2004 e-mail:[email protected]

December 11th European Course ofReconstruction in Head and NeckOncologyParisInformatie: Patricia Przybyl [[email protected]] of [email protected]

■ 39 ■



proefschrift

PET, in de combinatie met RIT,essentiële kwantitatieve informatieverschaffen over distributie en stra-lingsafgifte. Voor immuno-PET metintacte MAbs zijn twee positron emit-ters geschikt vanwege hun langehalfwaardetijd: zirconium-89 (89Zr;3,27 dagen) en jodium-124 (124I;4,18 dagen). De productie en dekoppeling van deze isotopen aanMAbs vormden echter nog eenprobleem.Optimalisatie van RIS en RIT begonmet het modificeren van BIWA 1 toteen chimère (muis/mens) variantBIWA 2 en twee gehumaniseerdevarianten BIWA 4 en BIWA 8. Bij deuiteindelijke selectie van een MAbvoor RIT is het belangrijk dat de affi-niteit van het MAb in ogenschouwgenomen wordt, omdat die vaninvloed kan zijn op de selectiviteit vantargeting. Biodistributie-studies intumordragende naakte muizen wezenverrassenderwijs uit dat van de BIWAMAbs die met een lagere affiniteit(bijv. BIWA 4) een hogere selectiviteiten mate van tumorophoping verto-

nden. Ook bleken deze MAbs, nakoppeling van het therapeutischeradionuclide rhenium-186, effectieverin RIT. Daarnaast richtte het onderzoek zichop de toepassing van 89Zr en 124I inimmuno-PET. Er werden reproduceer-bare methoden ontwikkeld om 89Zrmet een hoge zuiverheid te produ-ceren en stabiel aan MAbs tekoppelen. Studies met 89Zr-gelabeldMAb in HHPCC-dragende naaktemuizen lieten selectieve tumor targe-ting zien, terwijl tumoren van millime-tergrootte (19 tot 154 mg) kondenworden afgebeeld. Na bewerking vande PET data werd een uitstekendecorrelatie gevonden tussen 89Zrtumorophoping bepaald met behulpvan immuno-PET (non-invasievemethode) en tumorophoping bepaalddoor radioactiviteitsmeting in uitge-nomen tumoren (invasieve referentie-methode). Deze veelbelovende resul-taten zijn aanleiding geweest voor hetstarten van een PET pilot-studie met89Zr-gelabeld MAb in HHPCC pati-ënten. De gegevens van deze klini-

sche studie zijn inmiddels in bewer-king.De studies uitgevoerd met 124Irichtten zich op het koppelen vandeze positron emitter aan MAbs meteen hoge labelingsopbrengst en metbehoud van de kwaliteit van het MAb.Met behulp van twee regeneratieme-thoden en een milde labelingsme-thode kon deze doelstelling bereiktworden. Vervolgens konden in eenimmuno-PET studie met 124I-gela-beld MAb in naakte muizen tumorenduidelijk zichtbaar gemaakt worden.De conclusie uit dit onderzoek is datde langlevende positron emitters89Zr en 124I veelbelovende toepas-singsmogelijkheden hebben voortoekomstige immuno-PET studies inde kliniek. Het verschil in specifiekechemische en in vivo eigenschappenvan 89Zr en 124I maakt hen uiter-mate geschikt voor een breed scalaaan toepassingen op het gebied vanmoleculaire imaging. ■

■ 40 ■



lustrum

In 2004 bestaat de NWHHT 20 jaar en is er sinds 10 jaar een

samenwerkingsverband tussen het AZG en het MCL op het gebied van

hoofd-halstumoren. Dit zijn redenen om de lustrumvergadering in het

noorden te houden. Als locatie is Vlieland gekozen. De wadden-eilanden

geven alle ruimte om met de collegae van gedachten te wisselen en het

serieuze met het aangename te combineren. Het programma zal bestaan

uit twee sessies:

De donderdagmiddag wordt besteed aan de ontwikkelingen in de

afgelopen 20 jaar op het terrein van de hoofd-halsoncologie. Op vrijdag

worden de verschillen tussen ‘state of the art’ toen en nu gepresenteerd.

4e Lustrum NWHHT

■ 41 ■



lustrum

Programma Donderdag 18 maart 200410.00 Verzamelen bij het eindpunt van de trein10.30 Gezamenlijk vertrek met de "Stortemelk" naar

Vlieland12.15 Aankomst Vlieland.

Met de bus naar Hotel Seeduyn12.30 Inschrijving hotel13.00 Opening inhoudelijk programma;

Dagvoorzitter dr. H. Kaanders13.15 Ontwikkeling van samenwerking in het Noorden;

Prof.dr. J.L.N. Roodenburg13.45 Ontwikkeling van richtlijnen;

Prof.dr. G.J. Hordijk14.15 Ontwikkeling van stagering en prognostische

indicatoren;Prof.dr. R.J. Baatenburg de Jong

14.45 Ontwikkeling van beeldvormende technieken;dr. F.A. Pameijer

15.15 Theepauze15.45 Ontwikkeling van radiotherapeutische tech-

nieken;Prof.dr. P.C. Levendag

16.15 Ontwikkeling selectieve halsklierdissectie;Prof.dr. J.J. Manni

16.45 Ontwikkeling van reconstructie chirurgie;drs. H.A.H. Winters

17.05 Ontwikkeling in de maxillofaciale prothetiek; dr. R.P. van Oort

17.30 Sluiting en huishoudelijke mededelingen18.30 Borrel Seeduyn bar20.00 Diner in het Strandpaviljoen

Programma Vrijdag 19 maart 200407.00 Ontbijt en uitchecken08.30 Opening

Motto: ‘Toen en nu’;Dagvoorzitter dr. B.F.A.M. van der Laan

08.30 Spreekbutton ‘toen’ – dr. A.A. Annyas09.00 Spreekbutton ‘nu’ – dr. F.J.A. van der Hoogen09.30 Behandeling van sinus maxillaris tumoren ‘toen’;

dr. P.P. Knegt10.00 De behandeling van bovenkaak en sinus maxil-

laris tumoren ‘nu’;dr. J.G.A.M. de Visscher / drs. H. Bijl

10.30 Koffiepauze11.00 Paramedische zorg toen en nu

A. Kerst11.30

Tweede primaire tumoren toen en nu;Prof.dr. G.B. Snow

12.00 De behandeling van uitgebreide tumoren nu;dr. C.R.N. Rasch

12.30 NWHHT-vergadering 13.15 Lunch14.15 De behandeling van speekselklieren toen;

Prof.dr. A. Vermey14.45 Speekselkliertumoren nu

Prof.dr. I. van der Waal15.15 Sluiting door de dagvoorzitter16.00 Vertrek met de bus naar de haven16.15 Afvaart met de ‘Stortemelk’ naar Harlingen18.00 Aankomst Harlingen

Inschrijving/BetalingInschrijving vindt plaats vóór 1 maart 2004 door inzendingvan antwoordkaart of e-mail aan mw. M.S.C. van

Heerden. De inschrijfkosten à € 200 dient u gelijktijdigover te maken op rekeningnummer 50.01.26.607 t.n.v.Stichting NWHHT te Nieuwegein, o.v.v. deelname Lustrum2004. Inbegrepen zijn de reis-, hotel-, ontbijt-, lunch- en diner-kosten.

■ 42 ■



agenda

‘Mocht u berichten missen in deNieuwsbrief: de redactie stelt iederebijdrage uwerzijds op prijs.’[email protected]

Workshop-/Congres aankondigingen

2004

18–19 maart4e Lustrumvergadering NWHHTAZG/MCL, VlielandInformatie: dr. J.G.A.M. de Visscher,058-2866996 of e-mail: [email protected]

20 januari62e OncologiedagTechnological Developments inCancer Diagnosis & Treatment.NKI, AmsterdamInformatie:e-mail: [email protected]

30 januari Milestone 2004 ‘Herstel nakanker’ Ned. Ver. voor OncologieVumc, AmsterdamInformatie: M.S.C. van Heerden e-mail: [email protected]

6 februariSymposium: Focus on stereo-taxieRotterdamInformatie:www.erasmusmc.nl/radiotherapiee-mail: [email protected]

11 februari NWHHT research meetingUMC UtrechtInformatie: [email protected]@wxs.nl

19 t/m 23 aprilBasiscursus OncologieNed. Ver. voor OncologieInformatie: M.S.C. van Heerden e-mail: [email protected]

21-23 aprilEORTC Groups Annual Meeting(EGAM)Brussels, België 22 aprilHead and Neck Group Steeringcommittee (18:45-20:00)23 aprilHead & Neck Group plenarysession (08:00 - 12:00)business meeting (12:00-12:30)24 aprilSymposium on Rare Head andNeck Tumors

23 aprilBAHNO Annual Scientific Meeting Royal College of Physicians ofLondon

Mei 6th Microsurgery Course in Headand Neck OncologyReconstructionPaviaInfo: [email protected] [email protected]

1-2 juni1st International Hands-onWorkshop Computer AssistedCranio-Maxillofacial Surgery andImplantologyAcademisch ZiekenhuisMaastrichtInformatie:[email protected]

17-20 juni6th International Congress onMaxillofacial RehabilitationMaastrichtInformatie:www.res-inc.com/ismr.htm

Juni 10th European Course ofReconstruction in Head and NeckOncologyParisInformatie:Patricia Przybyl [[email protected]] of [email protected]

7-11 augustus 20046th International Conference onHead and Neck CancerWashington, U.S.A.Informatie: [email protected]

11-15 oktober 8th Birmingham InternationalMultidisciplinary Head and NeckCourseBirminghamInformatie:[email protected]

31 oktober -4 november4th International Skull BaseCongress, Sydney, AustraliaInformatie:www.tourhosts.com.au/skull-base2004 e-mail:[email protected]

December 11th European Course ofReconstruction in Head and NeckOncologyParisInformatie: Patricia Przybyl [[email protected]] of [email protected]

Jaargang 15 Hoofd-Hals Journaal - NWHHT...Jaargang 15, nr 30 December 2003 parotisbestraling stelde...

Documents

Transcript of Jaargang 15 Hoofd-Hals Journaal - NWHHT...Jaargang 15, nr 30 December 2003 parotisbestraling stelde...