Ischemische colitis

Retrospectieve analyse van een ziektebeeld in

de Isala Klinieken te Zwolle

Verslag stage Wetenschap

Afdeling: Maag-, Darm- Leverziekten

Periode: 19 mrt 2012 – 14 sept 2012

Auteur: L.J.H. van Dam, s1637045

Begeleiders:

M.A.C. Meijssen, Maag-, Darm- , Leverarts

M.C. Visschedijk, AIOS Maag-, Darm-, Leverziekten

2

1

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave ........................................................................................................................... 1

Samenvatting.............................................................................................................................. 2

Abstract ...................................................................................................................................... 3

Dankwoord ................................................................................................................................. 4

Inleiding ...................................................................................................................................... 5

Methode ................................................................................................................................... 10

Resultaten ................................................................................................................................ 16

Discussie ................................................................................................................................... 32

Conclusie .................................................................................................................................. 41

Referentielijst ........................................................................................................................... 42

2

Samenvatting

Achtergrond: Ischemische colitis is de meest voorkomende vorm van intestinale ischemie met een grote diversiteit in pathogenese, klinische presentatie en uitkomsten. Recente literatuur geeft aan dat rechtszijdige ischemische colitis (RIC) een andere presentatie kan hebben en een slechtere prognose dan niet-rechtszijdige colitis (NRIC). Dit onderzoek had tot doelen: 1) het in beeld brengen van de demografie, klinische kenmerken, mogelijke oorzaken, diagnostische bevindingen, behandelingen en uiteindelijke uitkomsten van ischemische colitis; 2) het analyseren van de verschillen tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige ischemische colitis en 3) deze resultaten vergelijken met de bevindingen uit het Medisch Spectrum Twente. Methode: Door middel van een PALGA- (Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) en Endosoft-search zijn retrospectief patiënten geselecteerd die tussen januari 2001 en december 2011 zijn gediagnosticeerd met ischemische colitis in de Isala Klinieken te Zwolle. Patiënten werden geïncludeerd wanneer de bevindingen bij endoscopie, laparatomie en/of pathologie overeenkwamen met ischemische colitis. Op basis van die gegevens is er onderscheid gemaakt tussen RIC en NRIC. De database is opgebouwd uit variabelen die de demografie, klinische kenmerken, oorzaken, diagnostische bevindingen, behandeling en uitkomsten betreffen. Verschillen in RIC en NRIC zijn vastgesteld doormiddel van univariate analyse. Risicofactoren voor een ongunstige uitkomst (operatie en/of mortaliteit) zijn geanalyseerd met univariate en multivariate analyse. Resultaten: Er zijn uiteindelijk 307 patiënten geïncludeerd, met een gemiddelde leeftijd 70,8 jaar (range 22-93 jaar) en 53,1% mannen. De klinische presentatie bestond uit rectaal bloedverlies (81,7%), buikpijn (78,1%) en diarree (57,9%). De mediane opnameduur was 8 dagen, 31,9% heeft een operatie ondergaan en 16,0% is overleden. Bij 83 patiënten (27%) was het rechter colon betrokken en bij 224 (73%) was alleen het linker colon aangedaan. Patiënten met RIC hadden vaker een occlusieve oorzaak (33,7% vs. 19,2%; p=0,007). Rectaal bloedverlies kwam frequenter voor bij NRIC. RIC ging, gecorrigeerd voor confounders, vaker samen met operatie (AOR 8,6; p<0,001) en een ongunstige uitkomst (AOR 5,7; p<0,001). Onafhankelijke risicofactoren voor een ongunstige uitkomst waren onder andere ileus (AOR 17,0; p<0,001) en peritoneale prikkeling (AOR 16,1; p=0,010). Rectaal bloedverlies was een beschermende factor voor de ongunstige uitkomst (AOR 0,18; p=0,002). Conclusie: Ischemische colitis is een ziekte van de ouderen, vooral die met een voorgeschiedenis van vaatproblematiek. Er is veel diversiteit in de presentatie, oorzaken en diagnostische bevindingen. RIC en NRIC verschillen van elkaar in klinische presentatie, oorzaken en beloop. Rechtszijdige ischemische colitis moet vaker worden behandeld met een laparotomie en heeft een hogere mortaliteit.

3

Abstract

Background: Ischemic colitis is the most common type of intestinal ischemia and has a wide spectrum of pathogenetic mechanisms, clinical presentations and outcomes. Recent studies indicate that right-sided ischemic colitis (RIC) has a different presentation and a worse outcome than non-right-sided ischemic colitis (NRIC). The objectives of this study were: 1) to give an impression of demography, clinical characteristics, possible causes, diagnostic findings, treatments and outcomes of ischemic colitis; 2) to analyse de differences between right-sided and non-right-sided ischemic colitis and 3) to compare these results with the results of the study earlier performed in Medisch Spectrum Twente. Methods: Patients that were diagnosed with ischemic colitis between January 2001 and December 2011 in the Isala Klinieken in Zwolle were retrospectively included. A PALGA- (Pathologic Anatomic Nationwide Automatic Archive) and Endosoft-search were used for patient selection. Patients were included if the endoscopic, surgical and/or pathologic findings were compatible with ischemic colitis. A distinction is made between RIC and NRIC. We recorded variables that included demography, clinical characteristics, causes, diagnostic findings, treatment and outcomes. We analysed differences between RIC and NRIC with univariate analysis. Risk factors for an unfavourable outcome (surgery and/or mortality) were identified using univariate and multivariate analysis. Results: 307 patients were included, with a mean age of 70,8 years (range 22-93 years). 53,1% of the subjects was male. The clinical presentation included rectal bleeding (81,7%), abdominal pain (78,1%) and diarrhoea (57,9%). The median hospital stay was 8 days, 31,9% of the subjects underwent surgery and 16,0% died. 83 patients (27%) had right colon involvement and in 224 patients (73%) only the left colon was involved. Patients with RIC often had a occlusive cause of the ischemic colitis (33,7% vs. 19,2%; p=0,007). Rectal bleeding occurred more frequent with NRIC. RIC was, when corrected for confounding factors, more associated with laparotomy (AOR 8,6; p<0,001) and an unfavourable outcome (AOR 5,7; p<0,001). Independent risk factors for an unfavourable outcome were, among others, ileus (AOR 17,0; p<0,001) and peritonitis (AOR 16,1; p=0,010). Rectal bleeding was a protective factor for an unfavourable outcome (AOR 0,18; p=0,002). Conclusion: Ischemic colitis has a higher incidence in elderly, foremost those who have a history of vascular diseases. In general there is much diversity in presentation, causes and diagnostic findings. RIC and NRIC differ in clinical presentation, cause and clinical course. Right-sided ischemic colitis is treated more often by a laparotomy and has a higher mortality rate.

4

Dankwoord

Deze scriptie zou niet tot stand zijn gekomen zonder de medewerking en ondersteuning van anderen. Om die reden wil ik een aantal mensen in het bijzonder bedanken. Ten eerste dr. Maarten Meijssen voor de algemene begeleiding en het helpen bij de interpretatie van de medische verslagen. Daarnaast drs. Marijn Visschedijk die altijd klaar stond om vragen te beantwoorden. Beiden wil ik ook bedanken voor hun snelle responsen en sturende feedback en hun enthousiasme om dit project tot een goed einde te brengen. Dr. Freek Moll voor het verrichten van de PALGA-search en het reviseren van enkele biopten om de diagnose duidelijk gesteld te krijgen. Alle medewerkers van het medisch archief die geholpen hebben bij de zoektocht naar alle statussen en mij gemotiveerd en gesteund hebben bij het doorwerken van alle informatie. De medewerkers van het secretariaat van de Maag-, Darm-, Leverziekten van de Isala Klinieken die de poliklinische dossiers voor mij opgezocht. Mireille Edens voor de laatste adviezen met betrekking tot de statistiek. Milène Catoire en Irma van Dam die het hele verhaal ook hebben doorgelezen en van commentaar hebben voorzien. Ten slotte mede-coassistenten, huisgenoten en familieleden die hebben geluisterd bij tegenslagen en mij motiveerden door te gaan.

5

Inleiding

Ischemische colitis (IC) is een, vaak, reversibele ontstekingsziekte die wordt veroorzaakt door vermindering van de bloedtoevoer naar het colon. Dit leidt tot darmwandischemie en secundaire ontsteking1. Epidemiologie Ischemische colitis is de meest voorkomende vorm van intestinale ischemie en omvat 50-70% van alle gastro-intestinale ischemische stoornissen2. Er zijn weinig gegevens bekend over de incidentie, maar in de literatuur wordt een spreiding van 4,5 tot 44 op de 100.000 personen beschreven3. De incidentie van de ziekte lijkt onderschat te worden doordat patiënten met milde klachten geen beroep doen op medici vanwege de milde passagiere aard van de klachten. Een andere verklaring voor de moeilijk inschatbare incidentie is moeizame diagnosestelling bij een aspecifieke klachtenpatroon1,3. De ziekte komt het meest voor bij personen ouder dan 60 jaar en de incidentie neemt toe met de leeftijd2,4-6. Vrouwen zijn vaker aangedaan dan mannen, een verklaring hiervoor is nog niet gevonden7,8. De incidentie toont een stijgende lijn in de laatste decennia en het verwachtingspatroon is dat deze stijging zich met de vergrijzing zal voortzetten2. De verwachting is dan ook dat medici er vaker mee in aanraking gaan komen. Uit onderzoek blijkt dat ischemische colitis de derde meest voorkomende oorzaak is van rectaal bloedverlies9. Voor het tijdig vaststellen van de ziekte is het dan ook van belang dat de arts de diagnose overweegt bij een patiënt met een combinatie van aspecifieke buikklachten en rectaal bloedverlies. Uit een recent prospectief onderzoek in Spanje bleek dat maar bij 24,2% van de aangedane patiënten de klinische verdenking bestond2. Endoscopie in combinatie met histopathologische beoordeling van biopten is de gouden standaard voor het stellen van de diagnose1. De prognose is ook afhankelijk van de lokalisatie van de ischemie in het colon. De meeste patiënten met ischemische colitis hebben een goede prognose, maar de patiënten met geïsoleerde rechtzijdige colitis hebben een significant slechtere prognose door een hogere mortaliteit. Sotiriadis et al. vonden een 5x keer hogere kans op operatie en een 2x hogere kans op overlijden. De postoperatieve mortaliteit was niet verhoogd, wat doet vermoeden dat de hogere mortaliteit aan de onderliggende aard van de aandoening geweten kan worden7. Deze bevindingen worden in latere onderzoeken bevestigd2,6. Vasculaire Anatomie van de Darm De bloedvoorziening van het maag-darmstelsel gaat via drie grote arteriën die ontspringen uit de aorta abdominalis: de arteria coeliaca, arteria mesenterica superior en arteria mesenterica inferior. De arteria coeliaca zorgt voor de bloedstroom naar de lever, milt, pancreas, maag en duodenum. Distaal van de a. coeliaca ontspringt de arteria mesenterica superior (AMS)die de dunne darm en de proximale dikke darm verzorgt. De AMS vertakt onder andere in de arteria ileocolica, de arteria colica dextra en de arteria colica media die zorgen voor de bloedtoevoer naar respectievelijk het coecum, colon ascendens en de rechter helft van de colon transversum. Ongeveer 3-4 cm proximaal van de aortabifurcatie begint de arteria mesenterica inferior (AMI) die opsplitst in de arteria colica sinistra, meerdere takken van de arteriae sigmoïdea en de arteria haemorrhoidalis superior en die

6

respectievelijk linker colon, sigmoïd en het proximale deel van het rectum voorzien. Het distale deel van het rectum krijgt bloed vanuit de arteria heamorrhoidalis media en inferior die voortkomen uit de arteria iliaca interna8,10,11. De veneuze afvloed van het gastro-intestinale gebied loopt via de vena lienalis en de vena mesenterica superior en inferior naar de vena porta. De vena mesenterica superior en inferior draineren het gebied wat de bijbehorende mesenteriale arterie van bloed voorziet10.

De bovengenoemde arteriën zorgen voor elkaars collaterale bloedvoorziening door middel van een aantal verbindingen om zo de darmen te beschermen tegen ischemie. Eén van de drie verbindingen tussen de AMS en AMI is de arteria marginalis van Drummond, die ontstaat uit het samengaan van de a. ileocolica en de a. colica dextra, media en sinistra en parallel loopt aan het colon. Deze arterie geeft via de vasa recta, kleine aftakkingen, bloed aan de darmwand. De andere twee verbindingen zijn de centrale anastomotische arterie, een groter meer centraal gelegen bloedvat, en de boog van Riolan (anastomosis intermesenterica), een verbinding tussen de a. colica media en sinistra. De grootste anastomose tussen de arteria coeliaca en de AMS wordt gevormd door de pancreaticoduodenale arcade die bestaat uit de arteriën die de pancreas en het duodenum omvatten. De AMI en de arteria iliaca interna communiceren met elkaar via de arteriae haemorrhoidalis. Het werkingsmechanisme van deze vaatverbindingen is dat ze in omvang toenemen wanneer het andere aanliggende vat wordt afgesloten. In het geval van een AMS en AMI occlusie ontstaat een grote collateraal, de zogenaamde meanderende arterie, die ontstaat uit de centrale anastomotische arterie of de boog van Riolan. De aanwezigheid van de anastomosen zijn echter wisselend per persoon8,10,11. Het colon in zijn geheel is meer gevoelig voor ischemie dan het overige maag-darmstelsel omdat het een relatief lagere bloedstroom heeft per gram weefsel en een minder goed ontwikkelde microvasculatuur in de relatief dikke darmwand5. Daarnaast zijn er binnen het colon gebieden die, ondanks de hierboven beschreven goede collaterale voorziening, aan de uiteinden van de arteriële circulatie liggen waardoor deze gedeelten meer gevoelig zijn voor

Figuur 1: Arteriële bloedvoorziening van het colon (Bron: med.und.edu; Univeristy of North Dakota)

7

ischemie, zogenaamde ‘waterscheidingsgebieden’. De belangrijkste waterscheidingsgebieden zijn de flexura lienalis (punt van Griffith), mede omdat de a. marginalis van Drummond bij 5% van de bevolking niet voldoende ontwikkeld is en het rectosigmoïd (punt van Sudek)1. Pathofysiologie Weefselschade door een ischemische episode ontstaat zowel door hypoxemie tijdens de periode van ischemie als door reperfusieschade na herstel van de bloedtoevoer. De epitheelcellen die de darm bekleden zijn relatief resistent voor voorbijgaande ischemie. Wanneer de ischemie echter langer aanhoudt, ontwikkelt zich vasoconstrictie in het geobstrueerde vaatbed als gevolg van een versterkte fysiologische compensatie. Hierdoor wordt de intravasale druk verhoogd en de collaterale toevoer verminderd. Wanneer de ischemie voortduurt, wordt deze vasoconstrictie irreversibel, zelfs wanneer de initiële oorzaak wordt verholpen8. Reperfusie schade hangt samen met verhoogde microvasculaire permeabiliteit, verhoogde permeabiliteit van het epitheel met lekkage van vloeistof en moleculen in het darmlumen, en natuurlijk, verminderde intestinale bloedtoevoer10. Hoewel de onderliggende mechanismen nog niet geheel duidelijk zijn, is bekend dat productie van vrije zuurstofradicalen, infiltratie van neutrofiele granulocyten en vrijkomen van ontstekingsmediatoren, zoals complementeiwitten en TNF (tumor necrose factoren), erbij betrokken zijn12. Morfologisch zijn er twee vormen van ischemische colitis te onderscheiden: gangreneuze en niet-gangreneuze colitis. Gangreneuze colitis is het resultaat van een transmuraal infarct en beslaat 15-20% van de gevallen. De overige 80-85% is niet-gangreneuze colitis waarbij de mucosa en submucosa betrokken zijn. De reversibele (niet-gangreneuze) variant wordt gekenmerkt door oedeem, submucosale bloeding en mogelijk partiële mucosale necrose met ulceratie, die volledig herstelt binnen 2 weken. Als complicatie hiervan kan de schade resulteren in een strictuur (10-15%) of zich ontwikkelen tot persisterende gebieden van segmentale colitis (20-25%)5. Etiologie In de meeste gevallen wordt er geen specifieke oorzaak voor de ischemie gevonden8. Er zijn grofweg twee mechanismen die intestinale ischemie kunnen veroorzaken: 1) occlusieve ziekte van de vasculaire aan- of afvoer en 2) verminderde darmperfusie door lage systemische druk1. Aan ischemische colitis geassocieerde aandoeningen kunnen het veroorzaken door middel van een van beide mechanismen. Occlusieve aandoeningen zijn bijvoorbeeld atherosclerose, stollingsstoornissen en trombo-embolieën. Ischemie veroorzaakt door lage systemische druk wordt in de literatuur ook wel niet-occlusieve mesenteriale ischemie (NOMI) genoemd. Daarbij ontstaat als fysiologische compensatie van de lage systemische druk vasoconstrictie in het mesenteriale vaatbed. Het meest frequent wordt die lage druk veroorzaakt door dehydratie, myocard infarct, hartfalen, hemodialyse en shock door verbloeding of sepsis10,13. NOMI kan ook veroorzaakt worden door medicatie. Medicijnen die hiermee geassocieerd zijn, zijn onder andere cardiovasculaire medicatie, antibiotica, NSAID’s en vasopressoren14. Wanneer de ziekte bij jongeren gerapporteerd wordt, wordt de oorzaak meestal geweten

8

aan een vorm van vasculitis, stollingsstoornissen of een variëteit aan iatrogene oorzaken, zoals bijvoorbeeld het gebruik van bepaalde medicatie8. Een aparte groep patiënten die ischemische colitis ontwikkelt, zijn de patiënten die abdominale vaat- of hartchirurgie hebben ondergaan. Het ziektebeeld wordt dan vaak veroorzaakt door een iatrogene ligatie van de arteria mesenterica inferior of intra-operatieve hypoperfusie. Andere colonpathologie , zoals tumoren, adhesies, volvulus en diverticulitis, kan in zeldzame gevallen worden gevonden als oorzaak van het ontstaan van ischemische colitis13. Klinische presentatie, lokalisatie en prognose Het klachtenpatroon dat het meest wordt aangegeven (44,8%) bij ischemische colitis is de triade abdominale pijn, (vaak in het gebied waar de ischemie zich bevindt), drang tot defecatie en bloederige diarree. Uit recent prospectief onderzoek blijkt dit klachtenpatroon echter afhankelijk te zijn van de ernst en de lokalisatie van de ischemie. Dit geldt voornamelijk de presentatie met rectaal bloedverlies, wat significant minder voorkomt bij gangreneuze- (30,6 versus 84,9%) en bij rechtszijdige ischemie (36,4 versus linkszijdig 83,8%)2. Het ontstaansmechanisme heeft invloed op de lokalisatie van de ischemie. Ischemie ten gevolge van lage perfusie (low-flow) doet vaak het rechter colon aan, wat wordt bevestigd in het onderzoek van Sotiriadis uit 20075,7,10. Aanleiding en doelstelling onderzoek De aanleiding voor dit onderzoek is het gebrek aan demografische gegevens en publicaties over het onderwerp ischemische colitis in Nederland. Er is sinds 1987 in Nederland niet meer over dit onderwerp gepubliceerd, recent (2011) is er wel een analyse verricht in het Medisch Spectrum Twente naar de kenmerken van de patiënt met ischemische colitis11,15. Ischemische colitis is een relatief zeldzaam ziektebeeld. Door het aspecifieke klachtenpatroon en de lage klinische verdenking is er een grote kans op een dokters ‘delay’ tussen de presentatie van de klachten en de diagnose. Gezien het verwachtingspatroon dat de incidentie met het toenemen van de leeftijd van de bevolking zal gaan stijgen waardoor artsen er meer mee in aanraking zullen komen, is het van belang dat er bekendheid en duidelijkheid over ischemische colitis komt. Mede omdat toename van kennis over klinische presentatie, risicofactoren, oorzaken, diagnostiek en prognose de klinische verdenking zal doen toenemen waardoor, door betere identificering van risicogroepen en snellere herkenning van het klachtenpatroon, de morbiditeit en mortaliteit zullen dalen. Hierbij is ook het onderscheid tussen links- en rechtszijdige ischemische colitis van belang door het in de literatuur beschreven significant slechtere beloop van rechtszijdige colitis. Door toename van kennis zullen ook het aantal misdiagnoses en zo onterechte, dure en belastende, behandelingen voor bijvoorbeeld inflammatoire darmziekten (IBD) worden voorkomen. Endoscopie en pathologie zijn de hoekstenen van de diagnostiek van ischemische colitis, maar door het zeldzame karakter en de aspecifieke presentatie wordt de combinatie van kenmerken vaak niet als zodanig herkend. Het verduidelijken van de specifieke kenmerken die bij ischemie een rol spelen moet de herkenning vergemakkelijken en zo kan het ‘delay’ met bijbehorende morbiditeit en mortaliteit worden verkort. Over de specifieke inhoud van conservatieve behandeling, de lange termijn prognose en de het aantal recidieven van ischemische colitis is in de literatuur weinig beschreven. Ook hier is

9

het van belang te verduidelijken welke risicogroepen er zijn om zo lange termijn follow-up en medicatie te kunnen specificeren en morbiditeit te verlagen. Het doel van deze studie is over het algemeen inzicht te krijgen in demografie, risicofactoren, klinische presentatie, oorzaken, diagnostiek, behandeling en lange termijn prognose van ischemische colitis in de Isala Klinieken te Zwolle. Hierbij wordt een analyse gedaan naar verschillen op deze vlakken tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis gezien het wetenschappelijk bewijs in de literatuur dat er een verschil zit in de prognose van deze varianten. In Nederland is er vorig jaar eenzelfde soort studie verricht in het Medisch Spectrum Twente te Enschede en wij zullen die resultaten met de onze vergelijken15.

10

Methode

Studiepopulatie Dit is een retrospectief observationele studie waarbij gekeken wordt naar patiënten bij wie in de periode van 1 januari 2001 tot 31 december 2011 in de Isala Klinieken de diagnose ischemische colitis is gesteld. Om zoveel mogelijk van deze patiënten in beeld te krijgen is er gezocht in verschillende databases die de Isala Klinieken tot zijn beschikking heeft. Allereerst is er een search gedaan in de PALGA-database (Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) met de zoektermen ‘ischemi’ en ‘ischaemi’ gecombineerd met ‘colon’, ‘rectum’ of ‘sigmoïd’. Dit leverde 361 episodes op van 339 verschillende patiënten. Daarnaast is er ook een search verricht in de endoscopiedatabase ‘Endosoft’ met dezelfde zoektermen die 77 nieuwe gevallen opleverde. Vanuit al deze zoekresultaten is er een verdere schifting gemaakt door te inventariseren of er sprake kan zijn geweest van ischemische colitis met behulp van het bestuderen van de betreffende verslagen. Er was sprake van ischemische colitis wanneer er een beschrijving was van ischemie, ischemische colitis of ischemische veranderingen in het desbetreffende verslag. Ook is er nogmaals gekeken in welk tijdsbestek de episode had plaats gevonden en of er ook daadwerkelijk betrokkenheid was van het colon. Wanneer dit laatste niet het geval was, werd de patiënt niet in de database opgenomen. Na voorselectie bleven er 364 patiënten over, vervolgens is statusonderzoek verricht om te beoordelen of ze definitief voor inclusie in aanmerking kwamen. Incusiecriteria De patiënt werd geïncludeerd in de studie wanneer er een endoscopie-, operatie- en/of pathologieverslag aanwezig was waarin er een beschrijving was van bevindingen die overeenkomen met de diagnose ischemische colitis. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen beschrijvingen ‘bewijzend voor’ en ‘verdacht voor’; beide werden in de studie opgenomen. Exclusiecriteria De patiënt werd geëxcludeerd wanneer er toch sprake bleek te zijn van een andere aandoening dan ischemische colitis, er geen betrokkenheid was van het colon, de ziekte-episode plaats vond buiten het te onderzoeken tijdstraject (januari 2001 - december 2011) of er onvoldoende bewijs was in de aanwezige onderzoeksverslagen. Statusonderzoek Van alle 364 voorlopig geïncludeerde patiënten werd eerst de digitale statusvoering of ontslagbrief geraadpleegd via Eridanos (het ziekenhuisinformatiesysteem), waarna als dat niet voldoende informatie bevatte de klinische of poliklinische status werd ingezien. Hierbij is gebruik gemaakt van zowel het actieve als het rustarchief van zowel het voormalige Weezenlanden en Sophia ziekenhuis en de huidige Isala Klinieken. De klinische status bevat opnames van alle vakgebieden dus daar hoefde geen onderscheid in gemaakt te worden. Voor de poliklinische statussen was het alleen nodig om het MDL en Interne archief te raadplegen. Met behulp van het medisch archief werd gelokaliseerd waar de klinische status zich kon bevinden. Hierbij werd gelet op het eventuele overlijdensjaar van de patiënt en het laatste behandeljaar. Bij 4 patiënten was geen nadere informatie te vinden en deze zijn

11

daarom niet in de studie meegenomen. Na het doornemen van alle gegevens bleven er uiteindelijk 307 patiënten over van wie de gegevens in de database zijn gekomen. Aan het begin van het onderzoek is er een literatuurstudie gedaan om te bepalen welke variabelen relevant of mogelijk relevant zijn en in de database meegenomen moesten worden. Hiervoor zijn de variabelen die in de studie van het Medisch Spectrum Twente zijn bekeken als basis genomen en uitgebreid met variabelen betreffende de lange termijn prognose15. Van alle 364 patiënten zijn de volgende gegevens verzameld: geboortedatum, geslacht, plaats waar de ischemische colitis zich heeft ontwikkeld (i.e. buiten het ziekenhuis of gedurende een andere opname), datum en tijdstip van de presentatie symptomen in het ziekenhuis, voorgeschiedenis, medicatie, uitlokkende factoren, presenterende symptomen, duur symptomen tot aan diagnose, lichamelijk onderzoek, laboratoriumafwijkingen (hemoglobine, leukocyten, C-reactiveprotein, albumine en lactaat), faeceskweken, endoscopie-, operatie- en pathologieverslagen, verslagen van CT-, MRI-scans, echo-duplex en angiografie, type behandeling, uitkomst (herstel of overlijden) en opnameduur. Daarnaast is nog gekeken of de patiënt na zijn episode nog een recidief of een ander ischemisch event (myocard infarct of CVA) gekregen heeft en of, en zo ja, waaraan hij/zij is overleden.

Figuur 2: Stroomdiagram statusonderzoek

12

Groepsverdeling naar lokalisatie Welk deel van het colon precies was aangedaan is bepaald aan de hand van endoscopie- en operatieverslagen. De volgende segmenten zijn genoteerd: coecum, colon ascendens, flexura hepatica, colon transversum, flexura lienalis, colon descendens, sigmoïd en rectum. Regelmatig is niet het hele colon bekeken door het gebruik van sigmoïdoscopie. In dat geval werd ook gekeken of er later nog een laparotomie is verricht en de meest omvangrijke betrokkenheid werd genoteerd. Wanneer de uitbreiding niet precies bij name werd genoemd is ‘onbekend’ genoteerd. De patiënten zijn vervolgens in de 2 groepen verdeeld op basis van de uitbreiding van de colitis. Hiervoor is de verdeling die Brandt et al. (6) heeft toegepast gekozen. Dit betekent dat de meest proximale laesie bepaalde in welke groep de patiënt werd geplaatst. Wanneer de patiënt zowel laesies in de flexura lienalis als het colon ascendens had werd de patiënt geplaatst in de groep met rechtszijdige ischemische colitis (RIC). Alle gevallen waarbij de meest proximale laesie zich distaal van de flexura lienalis bevond, zijn geplaatst in de groep niet-rechtszijdige ischemische colitis (NRIC). Er is voor deze verdeling gekozen, omdat uit de literatuur blijkt dat colitis in het rechter colon een significant slechter beloop heeft2,4,6.

Variabelen ziekte-episode De meeste gegevens zijn verkregen uit de ontslagbrieven en waar het daarin niet beschreven stond is de klinische of poliklinische status geraadpleegd. Om het tijdstip van presentatie zo nauwkeurig mogelijk te benaderen is het genoteerde tijdstip op de spoedeisende hulp in Eridanos als presentatiemoment gekozen. Deze keuze is gemaakt omdat dit het vroegst genoteerde tijdstip van de opname was. Wanneer de ischemische colitis zich presenteerde bij een andere opname werd met behulp van de klinische status geprobeerd het moment van de eerste presentatie van de klachten zo nauwkeurig mogelijk te bepalen. Wanneer de patiënt zich via de polikliniek presenteerde, was het eerste poliklinische contact bij endoscopie of op de polikliniek. Dit tijdstip van presentatie is gebruikt om de ‘delay’ te berekenen aan de hand van het tijdstip van diagnose door middel van operatie of endoscopie. De risicofactoren die werden geëvalueerd zijn: roken, hypercholesterolemie, BMI-index (ingedeeld in ondergewicht <19, normaal 19-25, overgewicht 25-30 en obesitas >30), hypertensie, diabetes mellitus, coronairlijden, hartkleplijden, atriumfibrilleren, decompensatio cordis, COPD, ischemisch CVA of TIA, chronische nierziekte, hemodialyse,

Figuur 3: Kaplan-Meier overlevingscurve met rechtszijdige colitis in vergelijking met alle andere patronen van Brandt et al.

6

13

perifeer vaatlijden, bekende stenose splanchnisch vaatbed, stollingstoornis, autoimmuunziekte, schildklierziekte (hypo- en hyperthyreoïdie), prikkelbare darmsyndroom, obstipatie, inflammatoire darmziekte en maligniteit (<6 maanden voor de episode gediagnosticeerd). De thuismedicatie die is bekeken betreft: acetylsalicylzuur, digoxine, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s), selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), benzodiazepine, oestrogeenpreparaten, antibiotica, diuretica, ACE-remmers, bètablokkers, angiotensine-II-antagonisten, calciumantagonisten, cholesterolsyntheseremmers, protonpompremmers, laxantia, orale anticoagulantia. Bij iedere patiënt werd gekeken of er een specifieke oorzaak kon worden aangegeven voor de episode. Vervolgens werd deze ingedeeld in ‘low-flow state’, occlusief, status na chirurgie, infectieus, secundair aan overige colonpathologie en idiopathisch. Daarnaast is gekeken naar symptomen en klinische kenmerken uit de anamnese en lichamelijk onderzoek die aanwezig waren bij presentatie. Een aparte groep zijn hier de patiënten die ischemische colitis ontwikkelden gedurende een andere opname. Zij kunnen zich ook presenteren met persisterende hemodynamische of biochemische instabiliteit gedurende de andere opname, wanneer dit het geval was werd het meegenomen in de database. De bevindingen bij endoscopie en chirurgie zijn ook gescoord wanneer deze in de verslagen beschreven stonden, dit was helaas regelmatig niet het geval. Bij endoscopie werd gescoord: erytheem, oedeem, kwetsbaarheid, erosies, submucosale bloedingen, bleekheid, cyanose en necrose. De bevindingen bij laparotomie zijn gescoord op bleekheid, cyanose en necrose. Pathologie Indien aanwezig is bij elke patiënt gebruik gemaakt van het officiële pathologieverslag zonder revisie van een patholoog. De pathologie werd gekwalificeerd als ‘evidente ischemie’, ‘verdacht voor ischemie’ en ‘geen ischemie’. In principe was het label ‘geen ischemie’ een reden om de patiënt te excluderen, maar bij 7 patiënten was de kliniek zodanig dat de conclusie van de pathologie opnieuw is beoordeeld door de patholoog (dr. F.C.P. Moll), waarna er bij 4 toch ischemie werd geconstateerd. De overige 3 werden geëxcludeerd. Beeldvormend Onderzoek naar Vaatstenosen Om de rol van vaatstenosen bij ischemische colitis in beeld te brengen is er gekeken naar beeldvormende onderzoeken van de buikvaten. Verslagen van CT, MRI, echo duplex en angiografie zijn gebruikt om informatie over stenose van de truncus coeliacus, arteria mesenterica superior en/of arteria mesenterica inferior verkrijgen. CT-onderzoek wordt ook gebruikt voor de diagnostiek van ischemische colitis en daarom is er ook gekeken in de verslagen naar de aanwezigheid van darmwandverdikking, vetinfiltratie en pneumatosis intestinalis. Behandeling, uitkomst en lange termijn Er is gekeken welke behandeling de patiënten hebben ondergaan. Er is daarbij onderscheid gemaakt tussen een conservatieve behandeling, percutane revascularisatie en chirurgie. De conservatieve behandeling kon bestaan uit het geven van darmrust, antistolling, corticosteroïden, 5-ASA preparaten (5-aminosalicylzuur) en cardiovasculair risicomanagement. Cardiovasculair risicomanagement was een verwijzing naar de cardioloog en/of internist voor het in kaart brengen van de risicofactoren voor hart- en vaatziekten en eventuele preventieve maatregelen die daaruit voortvloeiden. Chirurgie kon bestaan uit het

14

verwijderen van (een gedeelte) van het colon en/of dunne darm of revascularisatie. Daarna is er gekeken naar het aantal ongunstige uitkomsten, waarbij een ongunstige uitkomst is gedefinieerd als operatie, mortaliteit en de combinatie van operatie en mortaliteit volgens de studie van Brandt et al.6. Vervolgens zijn per behandeling de verschillen in patiënt karakteristieken, opnameduur en mortaliteit geanalyseerd. Tenslotte is er gekeken naar lange termijn prognose na een episode ischemische colitis. Daarbij zijn bestudeerd: de recidieven van ischemische colitis, het optreden van ischemisch event (CVA/TIA, myocardinfarct of ischemische colitis) en sterfte. Hierbij wordt ook gelet op verschil tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis. Dataverwerking en statistische analyse Alle gevonden gegevens zijn ingevoerd met behulp van het programma Research Manager (Isala Academie red.) en daarna omgezet in een database geïmporteerd in SPSS 19.0 voor Windows. Met behulp van SPSS is de statistische analyse verricht. Normaal verdeelde continue variabelen zijn uitgedrukt in gemiddelde met standaard deviatie (SD, range) of mediaan met range. Categoriale variabelen zijn uitgedrukt in percentages met aantallen. Bij de univariate analyse is bij een normaal verdeelde continue variabele gebruik gemaakt van de T-toets, wanneer de variabele niet normaal verdeeld was van de Mann-Whitney-U test. Bij de categoriale variabelen is gebruik gemaakt van de Pearson chi-kwadraattoets of Fisher’s exact test, afhankelijk van de aantallen. Bij alle uitgevoerde statistische analyses werd een P-waarde kleiner dan 0,05 als statistisch significant beschouwd. Rechtszijdig versus niet-rechtszijdig Er is univariate analyse verricht om de groepen RIC (rechtszijdige ischemische colitis) en NRIC (niet-rechtszijdige ischemische colitis) met elkaar te vergelijken en significante verschillen tussen beide groepen aan te kunnen geven. Vervolgens is er multivariate analyse verricht om deze groepen te vergelijken op de eindpunten operatie, mortaliteit, de combinatie van operatie en/of mortaliteit (ongunstige uitkomst) en overlijden na de ziekteperiode en te corrigeren voor confounders. Mogelijke confounders waren variabelen die bij de univariate analyse significant samenhingen met zowel deze eindpunten als RIC en NRIC. Deze variabelen zijn toegevoegd aan een logistische regressiemodel. Variabelen met veel missing values (>30%) zijn in deze analyse niet meegenomen om een zo betrouwbaar model op basis van zoveel mogelijk patiënten te verkrijgen. Bij al deze modellen is nagedacht of er sprake kon zijn van effect modificatie en interactievariabelen toegevoegd wanneer hier verdenking op bestond. Voor de vergelijking van rechtszijdige met niet-rechtszijdige colitis in de overleving is gekeken via de Kaplan-Meier methode. Er is vergeleken op het punt van de 120 dagen mortaliteit vanaf het moment dat de diagnose gesteld werd, omdat deze follow-upduur voor elke patiënt aanwezig was. Om te kijken of er sprake was van een statistisch significant verschil is er gebruik gemaakt van de log-rank test. Risicofactoren eindpunten Door middel van univariate en multivariate analyse is er gezocht naar onafhankelijke risicofactoren voor de eindpunten operatie, mortaliteit, een ongunstige uitkomst van de ziekte-episode (operatie en/of mortaliteit). Variabelen die univariaat significant samenhingen met deze afzonderlijke uitkomsten zijn toegevoegd aan een stapsgewijs voorwaartse logistische regressie. Net als bij de vergelijking tussen RIC en NRIC zijn

15

variabelen met veel missing values niet meegenomen in de analyse. Om te controleren of het best passende model was verkregen en het diagnostische vermogen van het model te bepalen is er op basis van het model een receiver-operating characteristics-curve (ROC-curve) geconstrueerd. Naarmate de oppervlakte onder de curve (AUC) dichter naar 1,0 loopt neemt het voorspellende vermogen van de test toe.

16

Resultaten

Studiepopulatie Er zijn 307 patiënten geïncludeerd in de uiteindelijke database. De gemiddelde leeftijd van de gehele populatie was 70,8 ± 12,6 jaar, waarbij de jongste patiënt 22 en de oudste 93 jaar was. Er waren 163 mannen (53,1%) en 114 vrouwen (46,9%), anders dan in de literatuur beschreven aldaar werd een groter percentage vrouwen beschreven. Het grootste gedeelte, 186 (60,6%), van de patiënten presenteerde zich van buiten het ziekenhuis met klachten die later bleken te horen bij ischemische colitis. 121 patiënten ontwikkelden de ischemie als complicatie gedurende een opname voor chirurgie of een andere medische aandoening. Er was een significant verschil in leeftijd tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis (68,2 versus 71,8; p=0,014). Hoewel niet significant hadden meer mannen dan vrouwen rechtszijdige ischemische colitis (61,4% versus 38,6%; p=0,074). Rechtszijdige colitis ontwikkelde zich ook significant vaker dan niet-rechtszijdige colitis als complicatie van een andere opname (54,2% versus 33,9%; p<0,001). Alle informatie over de studiepopulatie en comorbiditeit staat in tabel 1. Comorbiditeit Van 6 patiënten ontbraken gegevens over de comorbiditeit en bij 34 patiënten was er sprake van een blanco voorgeschiedenis. Bij In het gehele cohort waren de meest voorkomende vormen van co-morbiditeit hypertensie (44,5%), coronair lijden (29,6%) en perifeer vaatlijden (28,6%). In totaal waren gegevens over roken van 212 patiënten bekend, hiervan bleek 30,2% te roken. Er waren geen significante verschillen tussen RIC en NRIC. Er lijkt echter wel een niet significante trend te bestaan dat patiënten met rechtszijdige colitis meer lijden aan coronairlijden (36,6% versus 26,9%, p=0,103) en hypercholesterolemie (23,2% versus 14,6%; p=0,078). Medicatie 254 van de 300 patiënten (84,7%) gebruikten medicatie thuis en bij 7 patiënten was hier geen informatie over bekend. De meest gebruikte medicatie waren acetylsalicylzuur (40,0%), diuretica (37,0%), bètablokkers (36,7%), protonpompremmers (36,7%), ACE-remmers (35,7%) en statines (33,0%). Er waren geen significante verschillen tussen RIC en NRIC in het gebruik van thuismedicatie. Opvallend is de trend dat in de RIC-groep meer patiënten statines gebruikten (40,2% versus 30,3%; p=0,102). De medicamenten en hun gebruik staan vermeld in tabel 2.

17

Tabel 1: Patiëntkarakteristieken % Totale populatie (n) % RIC (n) % NRIC (n) P-waarde

Aantal 100% (307) 27% (83) 73% (224)

Geslacht Man Vrouw

53,1% (163) 46,9% (114)

61,4% (51) 38,6% (32)

50,0% (112) 50,0% (112)

2, P=0,074

Leeftijd (gemiddelde ± SD)

70,8 ± 12,6 (22-93)

68,2 ± 12,5 (33-88)

71,8 ± 12,6 (22-93)

M-WU, P=0,014

Setting Buiten het ziekenhuis Tijdens andere opname

60,6% (186) 39,4% (121)

45,8% (38) 54,2% (45)

66,1% (148) 33,9% (76)

2, P= 0,001

RR= 1.836 Leefstijl factoren:

BMI* Ondergewicht (<19) Normaal (19-25) Overgewicht (25-30) Obesitas (>30)

2.4% (4/169) 40.8% (69/169) 39.6% (67/169) 17.2% (29/169)

2,0% (1/50) 46,0% (23/50) 34,0% (17/50) 18,0% (9/50)

2,5% (3/119) 38,7% (46/119) 42,0% (50/119) 16,8% (20/119)

2, P=0,776

Hypercholesterolemie 16,9% (51/301) 23.2% (19/82) 14,6% (32/219) 2, P= 0,078

Roken 30,2% (64/212) 36,5% (23/63) 27,5% (41/149) 2, P= 0,192

Comorbiditeit:

Blanco 11,3% (34/301) 4,9% (4/82) 13,7% (30/219) 2, P=0,031

Hypertensie 44,5% (134/301) 41,5% (34/82) 45,7% (100/219) 2, P= 0,514

Diabetes Mellitus 15,9% (48/301) 19,5% (16/82) 14,6% (32/219) 2, P= 0,301

Coronairlijden 29,6% (89/301) 36,6% (30/82) 26,9% (59/219) 2, P= 0,103

Hartkleplijden 12,0% (36/301) 12,2% (10/82) 11,9% (26/219) 2, P= 0,939

Atriumfibrilleren 15,9% (48/301) 15,9% (13/82) 16,0% (35/219) 2, P= 0,978

Decompensatio Cordis 6,0% (18/301) 4,9% (4/82) 6,4% (14/219) F, P= 0,788 COPD 16,6% (50/301) 22,0% (18/82) 14,6% (32/219) 2

, P= 0,128 iCVA/TIA* 14,3% (43/301) 12,2% (10/82) 15,1% (33/219) 2

, P= 0,526 Chronische nierziekte 6,3% (19/301) 7,3% (6/82) 5,9% (13/219) 2

, P= 0,661 Hemodialyse 2,3% (7/301) 1,2% (1/82) 2,7% (6/82) F, P= 0,678

Perifeer vaatlijden 28,6% (86/301) 24,4% (20/82) 30,1% (66/219) 2, P=0,326

Bekende stenose in TC, AMS, AMI 0,7% (2/301) 1,2% (1/82) 0,5% (1/219) F, P= 0,471

Stollingsstoornis 0,3% (1/301) 0% 0,5% (1/219) F, P= 1,000

Auto-immuunziekte 6,3% (19/301) 4,9% (4/82) 6,8% (15/219) 2, P= 0,531

Schildklierziekte* 8,6% (26/301) 7,3% (6/82) 9,1% (20/219) 2, P=0,618

Irritable Bowel Syndrome 2,0% (6/301) 0% 2,7% (6/219) F, P= 0,130

Obstipatie 3,0% (9/301) 1,2% (1/82) 3.7% (8/219) F, P= 0,453

Inflammatory Bowel Disease 0,7% (2/301) 1,2% (1/82) 0,5% (1/219) F, P= 0,471

Maligniteit* 5,6% (17/301) 7,3% (6/82) 5,0% (11/219) F, P= 0,415

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC= Niet-rechtzijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets; F= Fisher’s exact

test; M-WU= Mann-Whitney-U toets; RR= Relatief Risico *BMI = Body Mass Index; CVA/TIA= ischemic cerebro vascular accident/transient ischemic attack; TC, AMS, AMI = truncus coeliacus, arteria mesenterica superior, arteria mesenterica inferior; Schildklieraandoening = hypo- of hyperthyreoidie; Maligniteit <6 maanden

18

Tabel 2: Thuismedicatie-gebruik % Totale populatie (n) % RIC (n) % NRIC (n) P-waarde

Aantal gebruikers 84,7% (254/300) 86,6% (71/82) 83,9% (183/218) 2, P= 0,572

Acetylsalicylzuur 40,0% (120) 41,5% (34) 39,4% (86) 2, P= 0,751

Digoxine 6,7% (20) 6,1% (5) 6,9% (15) 2, P= 0,809

NSAID’s* 8,3% (25) 7,3% (6) 8,7% (19) 2, P= 0,696

SSRI’s* 2,7% (8) 0% 3,7% (8) F, P= 0,113

Benzodiazepine 19,7% (59) 13,4% (11) 22,0% (48) 2, P= 0,095

Oestrogeenpreparaten 0,7% (2) 1,2% (1) 0,5% (1) F, P= 0,473

Antibiotica 13,3% (40) 15,9% (13) 12,4% (27) 2, P= 0,431

Diuretica 37,0% (111) 37,8% (31) 36,7% (80) 2, P= 0,859

ACE-remmers* 35,7% (107) 30,5% (25) 37,6% (82) 2, P= 0,251

Bètablokkers 36,7% (110) 35.4% (29) 37,2% (81) 2, P= 0,774

A-II-antagonisten 11,7% (35) 11,0% (9) 11,9% (26) 2, P= 0,819

Calciumantagonisten 24,0% (72) 24,4% (20) 23,9% (52) 2, P= 0,923

Statines* 33,0% (99) 40,2% (33) 30,3% (66) 2, P= 0,102

Protonpompremmers 36,7% (110) 39,0% (32) 35,8% (78) 2, P= 0,603

Laxantia 12,0% (36) 8,5% (7) 13,3% (29) 2, P= 0,258

Anticoagulantia 24,7% (74) 28,0% (23) 23,4% (51) 2, P= 0,405

RIC = Rechtszijdige Ischemische Colitis; NRIC = Niet-2 = chi-kwadraat toets; F = Fisher’s

Exact Test

*NSAID’s = Non-steroidal anti-inflammatory drugs; SSRI’s = Selective Serotonine-heropnameremmers; ACE = Angiotensin Converting Enzyme; A-II-antagonisten = angiotensine-II-antagonisten; Statines = cholesterolsyntheseremmers

Oorzaak Voor 70,0% (n=215) van de ziekte-episodes kon een mogelijke oorzaak van de ischemische colitis worden vastgesteld. Bij de overige 92 gevallen was het ook achteraf niet mogelijk een oorzaak aan te wijzen, dit was significant minder vaak het geval bij rechtszijdige colitis (13,3% versus 36,2% p<0,001). De meest voorkomende oorzaken vielen in de groepen low-flow state en occlusief (tabel 3). Bij 33 patiënten was er sprake van 2 oorzaken die waarschijnlijk gezamenlijk geleid hebben tot de ischemische colitis. Bij patiënten waarbij sprake was van een low-flow status werd deze status voor het grootste gedeelte (74 van de 107) veroorzaakt door dehydratie door verminderde intake of langdurige ziekte. Bij 28 patiënten was er sprake van een hypovolemische shock die bij 20 patiënten werd veroorzaakt door een acuut geruptureerd aneurysma abdominalis. In 2 van de 107 gevallen was er sprake van low-flow door een bloeding van de darmvaten en 3 patiënten presenteerde zich na dialyse. De 40 van de 69 patiënten bij wie de oorzaak occlusief was, werden herkend aan fibrinoïde trombi in de vaten van het histopathologisch preparaat. Bij 23 van de 69 is er met beeldvorming gekeken naar de mesenteriale vaten, waarvan bij 13 patiënten sprake was van een occlusie. Bij 6 van de 69 werd de ischemie geweten aan atherosclerose in de distale takken van het splanchnische vaatsysteem, bij 2 aan vasculitis en 1 patiënt had een abdominaal compartiment syndroom. Er waren 2 patiënten die ischemische colitis ontwikkelden na coiling van de arteria mesenterica inferior vanwege een bloeding. Er was vaker, zoals verwacht, een occlusieve oorzaak bij rechtszijdige ischemische colitis dan bij linkszijdige colitis (33,7% versus 19,2%, p=0,007). Bij 58 (18,9%) van de gevallen was er sprake van voorafgaande chirurgie. Het grootste deel van deze ziekte-episodes werd voorafgegaan door abdominale aortachirurgie (39), gevolgd door thoraxchirurgie (12) en colonchirurgie (3). Verder kwam het 1 keer voor na een operatie voor een rughernia, 1 keer na een nefro-uretherectomie en 2 maal na een heupprothese operatie. Andere colonpathologie bleek bij 12 patiënten (3,9%) de oorzaak te zijn van de

19

ischemische colitis. Het ging hierbij voornamelijk om colitis die ontstond als gevolg van een toegenomen intraluminale druk door obstructie meer distaal in het colon. Deze obstructie werd in dit cohort 3 maal veroorzaakt door een volvulus, 3 maal door een streng, 1 maal door een herniatie, 1 maal na een continuïteitsherstel die een coecumblow-out veroorzaakte en 1 maal door onbekende oorzaak. De laatste patiënt kreeg ischemie door het uitzakken van zijn stoma. In 2 gevallen was een infectie de meest waarschijnlijke oorzaak van de ischemische colitis. In beide gevallen werd een Escherichia coli type O. 157 H7 (E. coli) uit de feces gekweekt. Tabel 3: Oorzaken van ischemische colitis % Totale populatie

(n=307) % RIC (n=83) % NRIC (n=224) RR; P-waarde

Totaal: Low-flow 34,5% (106) 32,5% (27) 35,3% (79) RR=0,922;

2, P=0,654

Occlusief 23,1% (71) 33,7% (28) 19,2% (43) RR=1,757; 2, P=0,007

Status na chirurgie 19,2% (59) 22,9% (19) 17,9% (40) RR=1,282; 2, P=0,320

Secundair aan colonpathologie 3,9% (12) 4,8% (4) 3,6% (8) RR=1,349; F, P=0,740 Infectieus 1,0% (3) 0% 1,3% (3) RR= **; F, P=0,289 Idiopathisch 30,0% (92) 13,3% (11) 36,2% (81) RR=0,367;

2, P<0,001

1 Oorzaak: Low-flow 25,4% (78) 30,1% (25) 23,7% (53) RR=1,273;

2, P=0,248

Occlusief 19,5% (60) 28,9% (24) 16,1% (36) RR=1,799; 2, P=0,012

Status na chirurgie 9,1% (28) 15,7% (13) 6,7% (15) RR=2,339; 2, P=0,015

Secundair aan colonpathologie 3,6% (11) 4,8% (4) 3,1% (7) RR=1,542; F, P=0,496 Infectieus 0,7% (2) 0% 0,9% (2) RR**; F, P=1,000 >1 Oorzaak: Low-flow + Occlusief 1,0% (3) 0% 1,3% (3) RR**; F, P=0,566 Low-flow + Chirurgie 8,1% (25) 2,4% (2) 10,3% (23) RR=0,235;

2, P=0,025

Occlusief + Chirurgie 2,0% (6) 4,8% (4) 0,9% (2) RR=5,398; F, P=0,048 Occlusief + Infectieus 0,3% (1) 0% 0,4% RR=**; F, P=1,000

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets; F= Fisher’s

exact test; RR= Relatief risico

Klinische presentatie Zoals gezegd presenteerde de grootste groep zich van buiten het ziekenhuis via de spoedeisende hulp of op de polikliniek (60,6%), de overige presenteerden de eerste klachten gedurende een andere opname in het ziekenhuis. De mediane tijd die zat tussen de presentatie van de klachten en het stellen van de diagnose door middel van endoscopie, operatie of pathologisch onderzoek was 29 uur (range 0-773). Bij 73,6% werd de diagnose binnen 72 uur na presentatie van de klachten gesteld. Er zat geen verschil in de tijdsduur wanneer werd vergeleken tussen de manieren van presenteren (buiten het ziekenhuis of gedurende een andere opname) of de betrokken colonsegmenten (RIC en NRIC) (figuur 4).

20

Figuur 4: Doktersdelay tussen presentatie en diagnose

De meeste patiënten presenteerden zich met buikpijn (78,1%) en rectaal bloedverlies (81,7%), vaak gepaard gaande met diarree (57,9%) en misselijkheid en/of braken (58,3%). De verschillende klachten waren echter lang niet bij alle patiënten goed omschreven in de documentatie. Tabel 4 toont het overzicht van de verschillende klinische kenmerken en bevindingen die zijn beschreven bij patiënten met ischemische colitis. Bij 83,0% (122 van de 147) was er sprake van een acuut begin van de buikpijn en bij 74,7% (74 van de 99) was deze ernstig van aard. Bij de 88 patiënten van wie het karakter van de pijn beschreven was had 31,8% (28) een continue pijn en 62,5% (55) werden krampen genoemd. Andere omschrijvingen waren een zeurend gevoel (14 patiënten) en een stekende pijn (6 patiënten). Kijkend naar de lokalisatie van colitis is er bij de meerderheid van de symptomen geen verschil in prevalentie. Buikpijn en diarree komen in beide groepen ongeveer even vaak voor (75,0% versus 79,3%; p=0,0458 en 59,2% versus 57,5%; p=0,806). Opvallend was echter dat rectaal bloedverlies significant vaker voorkwam bij de presentatie van NRIC (60,3% versus 89,3%; p<0,001). Wanneer patiënten al opgenomen waren vanwege een andere medische aandoening konden zij zich ook presenteren met persisterende instabiliteit, waarbij dan gekeken werd naar hemodynamische instabiliteit en aanwijzingen voor persisterende metabole acidose en respiratoire insufficiëntie. Van de 121 patiënten die tijdens een ziekenhuisopname ischemische colitis kregen was bij een meerderheid (60,3%) sprake van deze persisterende instabiliteit, er was geen significant verschil tussen de verschillende colonsegmenten.

21

Tabel 4: Klinische presentatie % Totale Populatie (n) % RIC (n) % NRIC (n) RR; P-waarde

Buikpijn 78,1% (203/260) 75,0% (54/72) 79,3% (149/188) RR=0,946; 2, P=0,458

Rectaal Bloedverlies 81,7% (197/241) 60,3% (38/63) 89,3% (159/178) RR=0,675; 2, P<0,001

Diarree 57,9% (146/252) 59,2% (42/71) 57,5% (104/181) RR=1,030;2, P=0,806

Harde Ontlasting 12,4% (31/249) 9,9% (7/71) 13,5% (24/178) RR=0,731;2, P=0,434

Misselijkheid/braken 58,3% (109/187) 65,4% (34/52) 55,6% (75/135) RR=1,177; 2, P=0,222

Gewichtsverlies 28,4% (23/81) 25,0% (3/12) 29% (20/69) RR=0,863;2, P=1,000

Persisterende instabiliteit tijdens andere opname*

60,3% (73/121) 66,7% (30/45) 56,6% (43/76) RR=1,178; 2, P=0,273

Lichamelijk onderzoek: Temperatuur <38°C ≥38°C

84,2 (256/304) 15,8 (48/304)

81,7% (67/82) 18,3% (15/82)

85,1% (189/222) 14,9% (33/222)

RR=1,231;2, P=0,467

Hypotensie (systolisch <90 mmHg)

16,5% (45/273) 23,3% (17/73) 14,0% (28/200) RR=1,663; 2, P=0,067

Tachycardie (>100/min) 26,4% (71/269) 36,1% (26/72) 22,8% (45/197) RR=1,581; 2, P=0,029

Pijn bij palpatie 57,8% (152/263) 55,6% (40/72) 58,6% (112/191) RR=0,947; 2, P=0,652

Ileus 18,4% (56/304) 32,9% (27/82) 13,1% (29/222) RR=2,521; 2, P<0,001

Peritoneale Prikkeling 8,2% (25/304) 20,7% (17/82) 3,6% (8/222) RR=5,753; 2, P<0,001

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets; F= Fisher’s

exact test; RR= Relatief risico *Persisterende instabiliteit= persisterende hemodynamische of biochemische instabiliteit bij patiënten die gedurende een andere opname ischemische colitis ontwikkelen.

Lichamelijk onderzoek Bij de meeste patiënten waren er gegevens bekend over de temperatuur bij de presentatie van de klachten. Het merendeel van de patiënten had een temperatuur onder de 38°C (84,2%) en een klein gedeelte (15,8%) had koorts. Wat betreft andere vitale parameters voor shock waren er ook maar weinig patiënten die hypotensief (16,5%) of tachycard (26,4%) waren. Bij beide metingen kwam dit vaker voor bij rechtszijdige colitis dan bij niet-rechtszijdige colitis, maar alleen voor tachycardie was dit een significant verschil (36,1% versus 22,8%, p=0,029). Voor de informatie over ileus en peritoneale prikkeling geldt dat wanneer het niet beschreven was aangenomen is dat het niet aanwezig was, gezien de importantie van deze bevindingen. Er was bij 56 van de 304 patiënten (18,4%) sprake van een beschreven ileus of de klinische kenmerken van een ileus. Peritoneale prikkeling kwam voor bij 8,2% van de patiënten (25 van de 304). Beide waren significant vaker aanwezig bij rechtszijdig gelokaliseerde colitis, dan bij niet-rechtszijdige colitis (respectievelijk 32,9% versus 22,8%; p<0,001 en 20,7% versus 3,6%; p<0,001). Laboratorium onderzoek Bij iedere patiënt is gekeken naar de laboratoriumuitslagen van het bloedonderzoek ten tijde van de presentatie van de klachten. Voor patiënten die ten tijde van het starten van de klachten opgenomen waren voor een andere aandoening betekende dat vaak de uitslagen van de ochtend dat de klachten begonnen waren, omdat er bij het starten van de klachten niet direct nieuw onderzoek is verricht. In tabel 5 staan alle laboratoriumuitslagen vermeld. Over de hemoglobinewaarden is bij de meeste mensen uit ons cohort informatie bekend (298). 43,3% van de bepalingen lag onder de 7,5 mmol/L. Dit kwam significant vaker voor bij patiënten met rechtszijdige ischemische colitis dan in de groep met niet-rechtszijdige ischemische colitis (61,4% versus 36,3%; p<0,001). De bepalingen van leukocyten hadden een mediaan van 13,0x10^9/L in de populatie

22

bij wie het onderzoek was uitgevoerd. In totaal had 62,3% van deze patiënten een leukocytose van boven de 10x10^9/L. Er was tussen de groepen RIC en NRIC geen significant verschil tussen het aantal mensen dat een leukocytose had, maar wel in de mediane hoogte van het aantal leukocyten (14,4x10^9/L versus 12,5x10^9/L; p=0,026). Bij 288 patiënten is bij het begin van de klachten een C-reactive protein (CRP) bepaald waarbij de gevonden waarden uiteenliepen van 1-500 mg/L met een mediaan van 41 mg/L. Van deze bepalingen lag 74,3% boven de 10 mg/L. Hierbij was er wel een significant verschil tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige ischemische colitis (84,1% versus 70,4%, p=0,016), daarnaast was er ook een verschil in hoogte van het CRP (74 versus 33,5, p=0,013). Een hypoalbuminemie kwam voor bij 51,5% van de 202 patiënten. Niet alleen het aantal gevallen met een hypoalbuminemie was significant verschillend tussen de RIC- en de NRIC-groep (71,6% versus 41,5%, p<0,001), maar ook was het albumine significant lager in de RIC groep (27 versus 38, p=0,005) Het lactaat is maar bij 143 patiënten bepaald. Bij 56 van deze 143 patiënten was het lactaat boven de 2,2 mmol/L. Er lijken aanwijzingen te zijn dat dit eerder gepaard gaat met rechtszijdige ischemie dan met niet-rechtszijdige ischemie, maar dit is niet significant. Bij 123 patiënten is er een feceskweek verricht bij rondom het starten van de klachten, waarvan er 8 (6,5%) positief waren. Uit de feces zijn 5 maal een Escheria Coli, 1 maal Salmonella en 1 maal Clostridium Difficile gekweekt. Tabel 5: Laboratoriumuitslagen bij presentatie Totale Populatie RIC NRIC RR, P-waarde

Hb* (mmol/L, mediaan (range)

7,8 (2,6-13,5)

6,8 (2,6-11,7)

8,1 (3,6-13,5)

M-WU, p=0,001

Hb < 7,5 mmol/L % (n) 43,3% (129/298) 61,4% (51/83) 36,3% (78/215) RR=1,694; 2, P<0,001

Leukocyten (x10^9/L, mediaan) (range)

13,0 (0,1-62,4)

14,4 (0,6-36,1)

12,5 (0,1-62,5)

M-WU, p=0,026

Leukocytose > 10x10^9/L 62,3% (182/292) 69,9% (58/83) 59,3% (124/209) RR=1,178; 2, P=0,093

CRP* (mg/L, mediaan) (range)

41 (1-500)

74 (1-451)

33,5 (1-500)

M-WU, p=0,013

CRP > 10 mg/L 74,3% (214/288) 84,1% (69/82) 70,4% (145/206) RR=1,195; 2, P=0,016

Albumine (g/L, mediaan) (range)

34 (8-50)

27 (8-48)

38 (10-50)

M-WU, p=0,005

Albumine < 35 g/L 51,5% (104/202) 71,6% (48/67) 41,5% (56/135) RR=1,727; 2, P<0,001

Lactaat (mmol/L, mediaan) (range)

1,8 (0,5-21,0)

2,2 (0,7-10,8)

1,65 (0,5-21,0)

M-WU, p=0,079

Lactaat > 2,2 mmol/L 39,2% (56/143) 49,0% (25/51) 33,7% (31/92) RR=1,455; 2, P=0,072

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets; M-WU= Mann-

Whitney-U toets; RR= Relatief risico Hb= Hemoglobine; CRP= C-reactive protein

Diagnostische middelen Om de ischemische colitis vast te stellen is gebruik gemaakt van endoscopie, CT-scan en laparotomie. In onze database is er geen onderscheid gemaakt met welke modaliteit de diagnose uiteindelijk precies verkregen is. Hoe de diagnostische middelen zijn aangewend is te zien in tabel 6. De meeste mensen (252/307) hebben een endoscopie ondergaan, waarbij geen onderscheid werd gemaakt tussen colonoscopie en sigmoïdoscopie. Er is significant vaker een endoscopie verricht bij patiënten met een niet-rechtszijdige colitis, maar juist vaker een CT-scan en/of een laparotomie bij patiënten met een rechtszijdige colitis. Bij endoscopie werden meestal laesies gevonden in het sigmoïd en colon descendens en het minst vaak in het coecum in de flexura hepatica. Het rectum was bij 29 van de

23

gevallen betrokken, er was daarbij 4 maal sprake van solitaire rectum betrokkenheid. Alle percentages van de bij endoscopie en laparotomie betrokken colonsegmenten staan in tabel 7. De afwijkingen die bij endoscopie het meest frequent zijn geobserveerd waren ulcera (43,7%), oedeem (31,7% ) en erytheem (21%). Bij 37 patiënten zijn de bevindingen niet beschreven. In deze gevallen paste het endoscopisch beeld vaak zo bij het ziektebeeld dat dit het enige was wat in het verslag werd geschreven. Tabel 6: Diagnostische middelen % Totale populatie (n=307) % RIC (n=83) % NRIC (n=224) P-waarde

Endoscopie 82,1% (252) 67,5% (56) 87,5% (196) 2, P<0,001

CT 24,8% (76) 41% (34) 18,7% (42) 2, P<0,001

Laparotomie 31,6% (97) 60,2% (50) 21,0% (47) 2, P<0.001

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets;

RR= Relatief risico

Er werd bij 97 patiënten een laparotomie verricht. Bij deze patiënten werd de ischemie het meest gevonden in het sigmoïd (47,3%), het colon ascendens (38,7%) en het coecum (32,3%). Necrose was de meest geobserveerde afwijking bij laparotomie, in 70,5 % van de gevallen, wat veel meer is dan bij endoscopie (9,1%). Over de gevonden afwijkingen bij endoscopie en laparotomie zijn moeilijk uitspraken te doen omdat het om relatief kleine getallen gaat. Tabel 7: Lokalisatie ischemie in het colon Lokatie % Totale populatie

(n=260) Endoscopie (n=207) OK (n= 93)

Coecum 15,0% (39) 11,1% (23) 32,3% (30) Colon Ascendens 20,8% (54) 16,9% (35) 38,7% (36) Flexura Hepatica 13,5% (35) 12,6% (26) 22,5% (21) Transversum 18,5% (48) 17,9% (37) 24,7% (23) Flexura Lienalis 24,2% (63) 26,6% (55) 21,5% (20) Colon Descendens 28,8% (75) 30,9% (64) 27,9% (26) Sigmoïd 55,8% (145) 59,1% (124) 47,3% (44) Rectum 11,9% (31) 14,0% (29) 7,5% (7)

Radiologie Radiologisch onderzoek is verricht om diagnose te stellen voor de klachten die de patiënt had, maar ook om eventuele vaatstenosen vast te stellen wanneer de diagnose ischemische colitis was gesteld. In dit cohort is er bij 76 patiënten een CT scan verricht. Hiervan waren er 33 (43,4%) zonder contrast, 2 (2,6%) met portoveneus contrast en 41 (53,9%) met arterieel contrast. Bij 40,8% werd wandverdikking gerapporteerd, bij 9,2% vetinfiltratie en bij 6,6% pneumatosis intestinalis. De 5 patiënten met pneumatosis intestinalis hadden allemaal rechtszijdige ischemische colitis (p=0,015). Er zijn geen CT-scans gereviseerd om te kijken of bij patiënten waar eerst geen darmafwijkingen genoteerd waren in retrospectie afwijkingen te zien zijn geweest. Tabel 8: Beeldvormende onderzoeken waarbij beoordeling van de splanchnische vaten % Totale populatie (n=63)

CT-scan* Blanco* Arterieel

79,4% (50) 15,9% (10) 63,5% (40)

Echo-duplex* 14,3% (9) Angiografie 12,7% (8) *CT= computertomografie; Blanco= zonder contrast; Duplex= echografie met doppler

24

Vaatstenosen Voor het onderzoek naar vaatstenosen is er gebruik gemaakt van CT-scan, angiografie en echo-duplex van de buikvaten (tabel 8). Er is ook gekeken naar het gebruik van MRI-scans, maar die zijn in ons cohort niet verricht. In totaal is er bij 63 patiënten (20,5%) informatie bekend over het splanchnische vaatstelsel. Het gaat om 28 (33,7%) patiënten met rechtszijdige colitis en 35 (15,6%) patiënten met niet-rechtszijdige colitis. Daarbij is er bij 18 patiënten (28,6%) een vaatstenose aangetoond (tabel 9). Hoewel het over kleine getallen gaat, zijn er significant meer vaatstenosen gevonden bij patiënten met rechtszijdige colitis dan bij patiënten met niet-rechtszijdige colitis (42,9% versus 17,1%, P=0,025). De meeste patiënten hadden (mede) een stenose van de arteria mesenterica superior (20,6%). Deze patiënten hadden significant vaker last van een rechtszijdige colitis dan van een niet-rechtszijdige colitis (39,3% versus 5,7%; p=0,001). Opvallend is dat stenose van alleen de arteria mesenterica superior ook eenmaal een niet-rechtszijdige colitis heeft veroorzaakt en stenose van alleen de arteria mesenterica inferior alleen maar niet-rechtszijdige colitis gaf. Uitspraken zijn hier vanwege de kleine aantallen echter niet over te doen, maar het is mogelijk dat collateraal vorming hier een rol bij speelt. Tabel 9: Aangetoonde vaatstenosen % Totale populatie

(n=63) % RIC (n=28) % NRIC (n= 35) RR, P-waarde

≥1 Significante stenose* 28,6% (18) 42,9% (12) 17,1% (6) RR=2,500, 2,

P=0,025 Arteria Coeliaca 11,1% (7) 14,3% (4) 8,6% (3) RR=1,667, F, P=0,690 Arteria Mesenterica Superior

20,6% (13) 39,3% (11) 5,7% (2) RR=6,875, 2,

P=0,001 Arteria Mesenterica Inferior 6,3% (4) 7,1% (2) 5,7% (2) RR=1,250, F, P=1,000 Aangedane vaten: 1 vat AC* 16,7% (3/18) 8,3% (1/12) 33,3% (2/6) RR=0,250, F, P=0,245 AMS* 44,4% (8/18) 58,3% (7/12) 16,7% (1/6) RR=3,500, F, P=0,152 AMI* 11,1% (2/18) 0% 33,3% (2/6) RR**, F, P=0,098 Aangedane vaten: 2 vaten AC + AMS 16,7% (3/18) 16,7% (2/12) 16,7% (1/6) RR=1,000, F, P=1,000 AC + AMI 0% 0% 0% RR**, F, P=1,000 AMS + AMI 5,6% (1/18) 8,3% (1/12) 0% RR**, F, P=1,000 Aangedane vaten: 3 vaten AC + AMS + AMI 5,6% (1/18) 8,3% (1/12) 0% RR**, F, P=1,000

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets; RR= Relatief

risico; F= Fisher’s exact test *Significante stenose= stenose van meer dan 50%; AC= arteria coeliaca; AMS= arteria mesenterica superior; AMI= arteria mesenterica inferior **Relatief risico uitrekenen onmogelijk

Pathologie Bij 268 patiënten (87,3%) was een pathologieverslag aanwezig. Bij de overige 39 patiënten was het endoscopisch beeld zo overtuigend dat er geen biopten zijn genomen. Bij 192 patiënten (62,5%) paste het pathologieverslag bij evidente ischemische colitis en 67 patiënten hadden een pathologieverslag wat een beeld verdacht voor ischemie beschreef. Bij 9 patiënten was er in de biopten geen sprake van ischemie, bij deze patiënten is op basis van revisie van het endoscopisch beeld en de bevindingen van de overige onderzoeken besloten dat er sprake was van niet-representatieve biopten, aangezien de andere bevindingen volledig bij ischemische colitis pasten zijn deze patiënten wel in de analyse meegenomen.

25

Tabel 10: Pathologie uitslagen % Totale Populatie

Pathologieverslag aanwezig 87,3% (268) Pathologie diagnose: Evidente ischemie 62,5% (192) Verdacht voor ischemie 21,8% (67) Geen ischemie 2,9% (9)

Behandeling Voor ischemische colitis hebben we 3 vormen van behandeling kunnen vaststellen: conservatief, percutane revascularisatie en operatie (tabel 11). Deze 3 behandelingen konden ook gecombineerd worden toegepast. In ons cohort werden 217 patiënten conservatief behandeld. In de praktijk kwam dit neer op vochtresuscitatie en licht verteerbare voeding (darmrust), maar bij 54,8% was dit ook genoteerd. Medicamenteuze mogelijkheden waren het geven van antibiotica, corticosteroïden of 5-ASA-preparaten, dit werd relatief weinig toegepast, zie tabel 11. Een aparte behandeling is het starten van antistolling ter profylaxe van verder vaatlijden, wij hebben dit maar bij 12 patiënten geobserveerd van de 85 die nog geen antistollingsmedicatie gebruikten thuis. Maar 4 patiënten (1,3%) hebben percutane revascularisatie van een gestenoseerde buikarterie ondergaan. Deze hadden meer last van rechtszijdige colitis dan van niet-rechtszijdige colitis, maar het gaat om erg kleine aantallen. Een operatie bestond het meest frequent uit een colonresectie (96,6%) eventueel uitgebreid met een gedeeltelijke ileumresectie (15,7%). Laparotomie werd significant vaker uitgevoerd als behandeling van een rechtszijdige colitis (53,0% versus 20,1%, p<0,001). Tabel 11: Behandelingsvormen Behandelvorm % Totale populatie (n) % RIC (n) % NRIC (n) P-waarde

Conservatief Darmrust* Antistolling** Antibiotica Corticosteroiden 5-ASA Cardiovasculair Risicomanagement***

70,7% (217/307) 54,8% (119/217) 14,1% (12/85) 7,8% (17/217) 2,8% (6/217) 4,1% (9/217) 10,6% (23/217)

47,0% (39/83) 76,9% (30/39) 15,4% (2/13) 12,8% (5/39) 5,1% (2/39) 2,6% (1/39) 5,1% (2/39)

79,5% (178/224) 50,0% (89/178) 13,9% (10/72) 6,7% (12/178) 2,2% (4/178) 4,5% (8/178) 11,8% (21/178)

2, P<0,001

2, P=0,002

F, P=1,000 F, P=0,198 F, P=0,294 F, P=1,000 F, P=0,386

Percutane revascularisatie 1,3% (4/307) 3,6% (3/83) 0,4% (1/224) F, P=0,062 Operatie Colonresectie Revascularisatie Dunne darm resectie****

29,0% (45/89) 96,6% (86/89) 4,4% (4/89) 15,7% (14/89)

53,0% (44/83) 93,2% (41/44) 9,1% (4/44) 29,5% (13/44)

20,1% (45/224) 100% (45/45) 0% (0/45) 2.2% (1/45)

2, P<0,001

F, P=0,117 F, P=0,056 F, P<0,001

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets; F= Fisher’s

exact test *Vochtresuscitatie en geven van licht verteerbare voeding **Starten met antistolling wanneer acetylsalicylzuur of orale anticoagulantia nog niet tot thuismedicatie behoorden ***MCC KLIK team, internist of cardioloog voor profylaxe ****In combinatie met colonresectie

Opnameduur en uitkomsten De mediane opnameduur bedroeg voor het gehele cohort 8 dagen (0-132). Patiënten met rechtszijdige ischemische colitis hadden een significant langere opnameduur dan de mensen waarbij het rechter colon niet betrokken was (mediaan 15 dagen (0-132 versus 7 dagen (0-71), p<0,001). Van de gehele populatie kon 83,7% het ziekenhuis in goede toestand weer verlaten. 98 patiënten hadden een operatie nodig, 89 voor behandeling en 9 voor diagnose waarbij uiteindelijk geen behandeling is verricht. Een laparotomie vond significant vaker

26

plaats bij patiënten waarbij de ischemie het rechter colon had aangedaan (61,4% versus 21,0%, p=0,024). Er was ook sprake van een significant hogere mortaliteit bij patiënten met rechtszijdige ischemische colitis (22,9% versus 13,4%, p=0,044). In figuur 5 staat de Kaplan-Meier curve weergegeven waarin de mortaliteit binnen 120 dagen wordt uitgezet in de tijd en vergeleken tussen de RIC- en de NRIC-groepen. Daarbij lijkt er een trend te zijn voor slechtere overleving bij rechtszijdige ischemische colitis, maar deze is net niet significant (p=0,103). Wanneer wordt gekeken naar een ongunstige uitkomst, wat is gedefinieerd als het ondergaan van een laparotomie en/of overlijden, dan is dit 37,1% van alle patiënten overkomen en ook dit significant meer als deze patiënten alleen rechtszijdige betrokkenheid van het colon had (65,1% versus 26,8%, p<0,001). Tabel 12: Uitkomsten Totale populatie (n=307) RIC

(n=83) NRIC (n=224)

RR; P-waarde

Opnameduur (dagen, mediaan) (range) 8,00 (0-132) 15 (0-132) 7 (0-71) M-WU, P<0,001 Herstel % (n) 83,7% (257) 75,9% (63) 86,6% (194) RR=0,876;

2, P=0,024

Operatie % (n) 31,9% (98) 61,4% (51) 21,0% (47) RR=2,928; 2, P<0,001

Mortaliteit % (n) 16,0% (49) 22,9% (19) 13,4% (30) RR=1,709; 2, P=0,044

Ongunstige uitkomst* % (n) 37,1% (114) 65,1% (54) 26,8% (60) RR=2,429; 2, P<0.001

RIC= Rechtszijdige ischemische colitis; NRIC = niet-rechtszijdige ischemische colitis; 2= chi-kwadraattoets;

M-WU= Mann-Whitney-U toets *Ongunstige uitkomst= operatie en/of mortaliteit

Figuur 5: Kaplan-Meier curve: tijd tot overlijden vanaf diagnose bij follow-up-duur van 120 dagen

In de volgende tabel (13) zijn de uitkomsten per behandeling weergegeven. Door de combinatie die sommige patiënten hebben ondergaan zijn het soms erg kleine groepen. De grootste groepen zijn de patiënten die conservatief behandeld zijn (217) en patiënten die alleen een colonresectie hebben ondergaan (71). Duidelijk komt naar voren dat patiënten die een operatieve ingreep hebben ondergaan 3-4 maal langer in het ziekenhuis bleven dan patiënten die conservatief behandeld zijn (17-26 dagen versus 6 dagen). De mortaliteit lag

27,7% van de patiënten met RIC en 20,1% van de patiënten met NRIC zijn overleden binnen 120 dagen en zijn opgenomen in de curve + = einde follow-up zonder sterfte *IC= Ischemische colitis

27

ongeveer 3,5 maal zo hoog wanneer de patiënt alleen een colonresectie had ondergaan vergeleken met de conservatieve behandeling (32,4% versus 8,8%) en zelfs bijna 5 maal zo hoog wanneer de colonresectie gecombineerd werd met een ileumresectie (42,9% versus 8,8%). Er was geen verschil in postoperatieve mortaliteit tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis (31,4% versus 36,2%, p=0,616). Bij de patiënten bij wie een percutane of open revascularisatie is verricht is er in ons cohort niemand overleden, dit gaat echter om zeer kleine aantallen. Tabel 13: Uitkomsten per behandeling Conservatief Percutane

Revasc. + open revasc.

Alleen Colonresectie

Colonresectie + revasc (open en percutaan)

Colonresectie + Dunne darm resectie

Open/dicht procedure met minimale afwijkingen

Open/dicht zonder interventie

Aantal % (n) 70,7% (217) 0,3% (1) 23,1% (71) 1,0% (3) 4,6% (14) 2,6% (8) 0,3% (1) Geslacht % mannen (n)

45,6% (99) 0% 76,1% (54) 0% 57,1% (8) 75% (6) 100% (1)

Setting % buiten ziekenhuis (n)

51,1% (157) 100% (1) 26,8% (19) 66,7% (2) 50% (7) 12,5% (1) 100% (1)

Opnameduur (dagen, mediaan) (range)

6 (0-69) 17 26 (0-132) 24 (5-67) 17,5 (3-72) 25,5 (0-96) 1

Mortaliteit 8,8% (19) 0% 32,4% (23) 0% 42,9% (6) 25% (2) 100% (1)

Lange termijn uitkomsten Bij de lange termijn uitkomsten is natuurlijk alleen maar gekeken bij patiënten die niet al overleden waren tijdens de vorige episode. In onze populatie is er een recidief ischemische colitis opgetreden bij 14 van de 258 patiënten (5,4%). De mediane duur tot het recidief was 8 maanden, maar de spreiding was erg groot gezien het kleine aantal patiënten. Bij 12,2% (31 van de 258) van de patiënten is er een recidief ischemisch event opgetreden. Dat kon een recidief ischemische colitis zijn, maar ook een cerebrovasculair accident (CVA) of een myocardinfarct. Het maakte geen verschil uit of de patiënten eerst rechtszijdige ischemische colitis of niet-rechtszijdige ischemische colitis hadden gehad. Van de patiënten die herstelt zijn van de ischemische colitis is 31,8% overleden wanneer werd gekeken tot en met juni 2012. De mediane duur tot dit overlijden was 17 maanden. De oorzaak van het overlijden is verder niet gespecificeerd. Hier maakte het wederom niet uit waar de ischemische colitis gelokaliseerd was tijdens de ziekte episode.

28

Tabel 14: Uitkomsten lange termijn Totale populatie (n=258) RIC

(n=64) NRIC (n=194)

RR; P-waarde

Recidief IC Duur in mnd (mediaan, range)

5,4% (14) 8 (2-34)

4,7% (3) 3 (2-17)

5,7% (11) 9 (2-34)

RR RIC=1,167 RR NRIC =0,955; F, P=1,000 M-WU, P=0,482

Ischemisch event Duur in mnd (mediaan, range)

12,2% (31) 10 (1-61)

14,3% (9) 18 (2-56)

11,3% (22) 10 (1-61)

RR RIC=0,765

RR NRIC=1,107; 2, P=0,367

M-WU; P=0,337

Overlijden Duur in mnd (mediaan, range)

31,8% (82) 17 (0-106)

32,8% (21) 29 (0-106)

31,4% (61) 15 (0-96)

RR RIC=0,954

RR NRIC=1,016; 2, P=0,838

M-WU, P=0,264

RIC= Rechtzijdige ischemische colitis; NRIC= Niet-rechtzijdige ischemische colitis; mnd= maanden; RR= Relatief risico; F=

Fisher’s exact test; 2= Chi-kwadraat toets; M-WU= Mann-Whitney-U toets

Multivariate analyse De univariate analyse die hierboven voor het verschil tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis is uitgevoerd met betrekking tot de demografische factoren, comorbiditeit, medicatie, symptomen, afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek, laboratoriumuitslagen en diagnostische bevindingen, is ook verricht voor het ongunstige beloop in de vorm van operatie en/of mortaliteit en overlijden op de lange termijn. Verschillende van deze factoren waren univariaat met deze uitkomsten geassocieerd en zijn meegenomen in een multivariate analyse naar onafhankelijke risicofactoren (tabel 15-18). Verder is er een analyse verricht om naar de confounders van het verband tussen de lokalisatie van de ischemie en de uitkomsten operatie en/of mortaliteit te zoeken (tabel 19). Tabel 15: Risicofactoren voor een operatie Variabele AOR 95% CI P-waarde

Ontstaan tijdens andere opname

3,1 1,02-9,4 P=0,046

Ileus 12,5 2,6-60,3 P=0,002 Peritoneale prikkeling 27,4 3,4-217,8 P=0,002 Rechtszijdige IC 9,5 3,2-28,2 P<0,001 Rectaal bloedverlies 0,23 0,08-0,70 P=0,010 Diarree 0,02 0,08-0,80 P=0,019

AUC = 0,922 AOR= Adjusted odds ratio; CI= betrouwbaarheidsinterval; AUC= Area under the curve

Afkappunten Sensitiviteit 1-Specificiteit

0,08 0,96 0,26

0,16 0,88 0,15

0,30 0,79 0,08

0,55 0,63 0,06

0,79 0,42 0,01

Figuur 6: ROC-curve risicofactoren op operatie

29

Tabel 16: Risicofactoren voor mortaliteit Variabele AOR 95% CI P-waarde

Hypotensie 5,1 1,7-15,4 P=0,003 Ontstaan tijdens andere opname

4,5 1,3-14,9 P=0,015

Kleplijden in VG 4,7 1,3-16,7 P=0,018 Operatie 6,8 2,2-21,0 P=0,001

AUC = 0,826 AOR= Adjusted odds ratio; CI= betrouwbaarheidsinterval; VG= Voorgeschiedenis; AUC= Area under the curve

Afkappunten Sensitiviteit 1-Specificiteit

0,03 0,95 0,50

0,07 0,83 0,34

0,18 0,60 0,18

0,37 0,45 0,08

0,64 0,21 0,01

Tabel 17: Risicofactoren voor een ongunstige uitkomst Variabele AOR 95% CI P-waarde

Ileus 17,0 4,1-70,5 P<0,001 Peritoneale prikkeling 16,1 1,9-135,2 P=0,010 Hypotensie 4,4 1,5-13,0 P=0,007 Rectaal bloedverlies 0,18 0,06-0,53 P=0,002 Man 2,8 1,1-7,0 P=0,033 Rechtszijdige IC 6,5 2,6-16,3 P<0,001

AUC = 0,905 AOR= Adjusted odds ratio; CI= betrouwbaarheidsinterval; AUC= Area under the curve

Afkappunten Sensitiviteit 1-Specificiteit

0,13 0,94 0,25

0,21 0,86 0,19

0,34 0,74 0,12

0,55 0,51 0,05

0,75 0,40 0,02

Tabel 18: Risicofactoren overlijden op de langere termijn

Afkappunten Sensitiviteit 1-Specificiteit

0,17 0,96 0,47

0,23 0,84 0,37

0,37 0,69 0,23

0,46 0,57 0,14

0,68 0,32 0,01

Variabele AOR 95% CI P-waarde

Man 4,7 2,2-9,8 P<0,001 Leeftijd 1,1 1,03-1,11 P<0,001 Hypertensie in VG 0,18 0,08-0,38 P<0,001 COPD in VG 3,5 1,6-9,0 P=0,003 Schildklierziekte in VG 3,0 1,02-9,0 P=0,047 Diuretica gebruik 2,5 1,2-5,5 P=0,018

AUC = 0,836 AOR= Adjusted odds ratio; CI= betrouwbaarheidsinterval; VG= Voorgeschiedenis; AUC= Area under the curve

Figuur 7: ROC-curve risicofactoren op mortaliteit

Figuur 8: ROC-curve risicofactoren op ongunstige uitkomst

Figuur 9: ROC-curve risicofactoren op overlijden op lange termijn

30

Risicofactoren voor een ongunstig beloop De multivariate analyse naar factoren die invloed hadden op het ondergaan van een operatie leverde 4 risicofactoren en 2 beschermende factoren op (tabel 15). Factoren die een verhoogd risico gaven op operatie waren: het ontstaan van de ischemische colitis gedurende een andere opname (AOR 3,1; 95% CI=1,02-9,4), een ileusbeeld bij lichamelijk onderzoek (AOR 12,5; 95% CI=2,6-60,3), peritoneale prikkeling bij lichamelijk onderzoek (AOR 27,4; 95% CI=3.4-217,8) en rechtszijdige ischemische colitis (AOR 9,5; 95% CI= 3,2-28,2). Factoren die beschermden tegen operatie waren de aanwezigheid van rectaal bloedverlies (AOR 0,23; 95% CI=0,08-0,70) en diarree (AOR 0,02; 95% CI=0,08-0,80) bij de eerste presentatie in de kliniek. Dit wil zeggen dat patiënten die een ileusbeeld ontwikkelden bij de presentatie van de ischemische colitis 12,5 keer grotere kans hadden op het ondergaan van een laparotomie dan patiënten die dit niet hadden. Daar tegenover staat dat patiënten die rectaal bloedverlies hadden bij de initiële presentatie 4 maal minder kans hadden op het ondergaan van een operatie. De factoren die de mortaliteit beïnvloedden waren allemaal risico verhogende factoren (tabel 16). Het ging in dit geval ook hier om het ontstaan tijdens een opname voor een andere aandoening (AOR 4,5; 95% CI 1,3-14,9) en daarnaast ook om hypotensie bij opname (AOR 5,1; 95% CI=1,7-154), een medische voorgeschiedenis met een hartklepaandoening (AOR 4,7; 95% CI= 1,3-16,7) en het ondergaan van een operatie voor de ischemische colitis (AOR 6,8; 95% CI=2,2-21,0). De analyse naar onafhankelijke risicofactoren voor een ongunstige uitkomst (operatie en/of mortaliteit) leverde 5 risicofactoren en 1 beschermende factor op (tabel 17). Onafhankelijke risicofactoren op een ongunstige prognose waren het hebben van een ileus (AOR 17; 95% CI=4,1-70,5), peritoneale prikkeling (AOR 16,1; 95% CI=16,1-135,2), hypotensie (AOR 4,4; 95% CI= 1,5-13,0), van het mannelijke geslacht zijn (AOR 2,8; 95% CI=1,1-7,0) en het hebben van een rechtszijdige colitis (AOR 6,5; 95% CI= 2,6-16,3). Een verlaagde kans op een ongunstige uitkomst werd gevonden bij presentatie met rectaal bloedverlies (AOR 0,18; 95% CI=0,06-0,53). Onafhankelijke risicofactoren om na afloop van een episode van ischemische colitis te overlijden waren: de leeftijd in jaren (AOR 1,1; 95% CI=1,03-1,11), het mannelijk geslacht (AOR 4,7; 95% CI=2,2-9,8), COPD in de medische voorgeschiedenis (AOR 3,5; 95% CI=1,6-9,0), hypo- of hyperthyreoïdie in de voorgeschiedenis (AOR 3,0; 95% CI=1,02-9,0) en het gebruik van diuretica (AOR 2,5; 95% CI=1,2-5,5). Een beschermde factor was het hebben van hypertensie in de medische voorgeschiedenis (AOR 0,18; 95% CI=0,08-0,38). Bij de bovengenoemde multivariate analyses zijn ROC-curves (receiver-operating characteristic-curves) gemaakt om te controleren hoe goed deze modellen de uitkomstmaat voorspellen. De ‘area under the curve’ (AUC) bepaalt deze voorspellende waarde: hoe dichter bij 1, hoe hoger de betrouwbaarheid. Bij alle modellen is er door middel van deze waardes gezocht naar het best passende model. Bij het model voor operatie bedroeg deze oppervlakte 0,922, bij de mortaliteit was de AUC 0,826, bij het model voor de ongunstige uitkomst was de waarde 0,905 en bij het model voor overlijden na afloop van de ischemische colitis was het 0,836.

31

Tabel 19: Multivariate analyse invloed van RIC/NRIC op uitkomstmaten operatie, mortaliteit en ongunstige uitkomst UOR (95% CI) P-waarde AOR* (95% CI) P-waarde

Operatie: RIC/NRIC 6,0 (3,5-10,4) P<0,001 8,6 (3,6-20,4) P<0,001 Rectaal bloedverlies 0,08 (0,04-0,17) P<0,001 0,18 (0,07-0,47) P<0,001 Ileus 20,9 (9,5-45,0) P<0,001 16,8 (5,1-55,4) P<0,001 Peritoneale prikkeling 10,5 (3,8-28,9) P<0,001 13,5 (2,1-88,5) P=0,007 Mortaliteit: RIC/NRIC 1,9 (1,01-3,6) P=0,046 1,1 (0,5-2,2) P=0,779 Operatie 5,3 (2,8-10,1) P<0,001 5,2 (2,6-10,2) P<0,001 Ongunstige uitkomst: RIC/NRIC 5,1 (3,0-8,7) P<0,001 5,7 (2,6-12,8) P<0,001 Rectaal bloedverlies 0,09 (0,04-0,18) P<0,001 0,18 (0,07-0,44) P<0,001 Ileus 25,0 (10,2-61,1) P<0,001 14,4 (4,4-47,0) P<0,001 Peritoneale prikkeling 10,8 (3,6-32,5) P<0,001 9,6 (1,6-58,2) P=0,014 UOR= Unadjusted odds ratio; AOR= Adjusted odds ratio; CI= Betrouwbaarheidsinterval; RIC= Rechtzijdige ischemische colitis; NRIC= Niet-rechtzijdige ischemische colitis *Gecorrigeerd voor confounders

Lokalisatie ischemie en uitkomstmaten Met multivariate analyse is nogmaals gekeken naar de relatie tussen de lokalisatie van de ischemie in het colon, i.e. rechtszijdig versus niet-rechtszijdig, in combinatie met de uitkomstmaten operatie, mortaliteit en ongunstige uitkomst. Dit had voornamelijk tot doel om een zo eerlijk mogelijk verband te kunnen vinden door te corrigeren voor confounders. Bij deze modellen is er bedacht of er sprake kon zijn van effectmodificatie. Waar het waarschijnlijk leek zijn interactie variabelen toegevoegd, toen deze niet significant bleken te zijn, werden ze uit het model verwijderd. Ongecorrigeerd hadden patiënten uit de RIC-groep een 6 maal hogere kans om een operatie te ondergaan dan patiënten uit de NRIC-groep. Nadat is gecorrigeerd voor confounders (rectaal bloedverlies, ileus en peritoneale prikkeling) was er nog steeds een significant verschil en werd het risico zelfs hoger wanneer er sprake was van een rechtszijdig gelokaliseerde colitis (AOR 8,6; p<0,001). Voor de multivariate analyse was de mortaliteit net significant hoger bij patiënten met een rechtzijdige ischemische colitis (1,9; p=0,046). Na de correctie voor, wat uiteindelijk de enige confounder bleek, operatie was er geen significant verschil meer in de mortaliteit tussen patiënten met rechtszijdige of niet-rechtszijdige colitis. Ten slotte werd nog gekeken naar het verband tussen de ongunstige uitkomst en de lokalisatie, welke vooraf aan deze analyse significant was (OR 5,1; p<0,001). Na correctie voor dezelfde confounders als bij de uitkomst maat operatie (rectaal bloedverlies, ileus en peritoneale prikkeling) bleef dit een sterk significant verband wat zelfs nog iets sterker werd (AOR RIC versus NRIC 5,7; p<0,001). De uitgebreide resultaten van deze analyses is te vinden in tabel 19.

32

Discussie

Onderzoeksdoelen Aanleiding voor dit onderzoek was een epidemiologische studie naar ischemische colitis in het Medisch Spectrum Twente uit 2011. Een van de doelen van dit onderzoek was het zo compleet mogelijk in beeld brengen van de ziekte ischemische colitis in de Isala Klinieken om deze te kunnen vergelijken met de resultaten uit het Medisch Spectrum Twente15. Hiervoor zijn de demografie, voorgeschiedenis, klinische kenmerken, mogelijke oorzaken, diagnostische bevindingen, behandelingen en uiteindelijke uitkomsten in kaart gebracht en geanalyseerd. Het tweede doel was om met behulp van al deze gegevens te bekijken of er verschillen bestaan tussen rechtszijdig ischemische colitis en niet-rechtszijdig gelokaliseerde ischemische colitis. Demografie In dit onderzoek zijn uiteindelijk 307 patiënten opgenomen die zich hebben gepresenteerd over een periode van 11 jaar (2001 t/m 2011). Opvallend is dat dit veel meer geïncludeerde patiënten zijn dan bij het vergelijkbare onderzoek een jaar geleden van het Medisch Spectrum Twente (307 versus 168 patiënten)15. Verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat, ondanks dat het Medisch Spectrum Twente een referentiecentrum is voor gastro-intestinale ischemische problematiek, de Isala Klinieken een groter adherentie gebied hebben. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat de patiënten pro diagnosi meer worden doorgestuurd naar de Isala Klinieken als top-klinisch ziekenhuis, terwijl patiënten met de diagnose ischemische colitis direct naar het Medisch Spectrum Twente worden verwezen vanuit elders voor behandeling. Dit zou ervoor kunnen zorgen dat meer patiënten met een minder ernstige ischemische colitis in de Isala Klinieken terecht komen, wat de hoeveelheid patiënten zou kunnen verklaren. In onze studie was het grootste gedeelte (53,1%) van de patiënten van het mannelijk geslacht. Dit is in tegenspraak met wat in veel andere studies is gevonden waar vaak sprake was van een predispositie bij het vrouwelijk geslacht4,6,7,16-21. Er is echter nergens een verklaring beschreven voor dit verschil en we kunnen ook geen reden aangeven waarom het in onze studie anders is. De gemiddelde leeftijd in ons cohort 70,8 jaar, wat overeenkomt met de literatuur waarin een toename van de incidentie wordt beschreven bij een toename van de leeftijd2,4-

6,19,20. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat er leeftijd gerelateerde kronkeling in de darmvaten ontstaat, waardoor er een verhoogde weerstand van de bloedstroom ontstaat. Hierdoor is er minder voorwaartse stroom en geeft een low-flow state sneller mucosale ischemie dan bij een persoon met rechtere vaten22. Daarnaast zijn oudere patiënten vaker onderhevig aan degeneratieve en atherosclerotische afwijkingen en hebben zij meer last van comorbiditeit, zoals hypertensie en diabetes die mogelijk een verhoogd risico geven op ischemische colitis. Ischemische colitis kan echter ook op jongere leeftijd voorkomen, in ons cohort was 23,8% jonger dan 65 jaar en 3,6% (11 patiënten, 6 mannen en 5 vrouwen) zelfs jonger dan 40 jaar. Bij jongere patiënten is de ziekte vaak geassocieerd met een vorm van vasculitis, stollingsstoornissen of het gebruik van bepaalde medicatie als cocaïne of oestrogeenpreparaten8. Bij ons was er 1 vrouw die een stollingsstoornis (factor V Leiden) had, verder waren er geen duidelijke aanwijzingen waarom de ziekte zich zo jong zou

33

openbaren. In deze studie is er naar verschillende mogelijk onderliggende aandoeningen gekeken en de ziektes die het meeste voorkwamen waren hypertensie (44,5%), coronair lijden (29,6%) en perifeer vaatlijden (28,6%), met daarnaast nog de algemene risicofactoren voor andere vaatziekten als roken (30,2%) en overgewicht (56,8% van de mensen waarbij het gewicht bekend was). Het design van dit onderzoek is niet geschikt om risicofactoren voor ischemische colitis te bepalen. Dat cardiovasculaire aandoeningen vaak met ischemische colitis samengaan blijkt uit de literatuur.(6,7,19-21) Zo vinden Montoro et al. in 2011 als meest voorkomende aandoeningen hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie en coronair lijden en Cubiella Fernandez et al. in 2010 diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hartfalen en perifeer vaatlijden2,4. Een retrospectieve studie bij oudere patiënten gaf als onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van ischemische colitis hartziekte, nefropathie, maligniteit in de voorgeschiedenis, obstipatie, vaataandoeningen en hepatitis C aan19. Dit is ook terug te vinden in de thuismedicatie die in onze studie het meeste gebruikt wordt: acetylsalicylzuur, protonpompremmers, diuretica, ACE-remmers en bètablokkers. Dit zijn bijna allemaal medicijnen die gegeven worden bij het cardiovasculair risicomanagement. De protonpompremmer zal bij veel oudere patiënten als maagbeschermer bij de acetylsalicylzuur gegeven zijn wat het hoge percentage kan verklaren2,4. Setting waarin de colitis ontstond In deze studie heeft 39,4% van alle patiënten de eerste symptomen van de ischemische colitis getoond binnen het ziekenhuis gedurende een opname voor een andere ziekte of chirurgische ingreep. Dit aandeel is hoger dan het aandeel bij het onderzoek van het Medisch Spectrum Twente waar het 29,2% van alle patiënten bedroeg en wat al hoger was dan in de recente literatuur werd beschreven. De studie van Paterno et al. uit 2010 noteerde een percentage van 14% van patiënten die al opgenomen lagen voor een andere aandoening21. Bij Sotiriadis et al. was het aandeel 7,5%7. Er is 1 studie van Scharff et al. uit 2003 die ook een hoog percentage beschreef (42%), een groot gedeelte daarvan (59%) had een abdominale operatie ondergaan voor het ontstaan van de colitis23. Zij geven verder geen verklaring voor het hoge percentage in hun studie. Een verklaring zou kunnen liggen in het feit dat de Isala Klinieken het grootste topklinische ziekenhuis van Nederland is en als zodanig vanuit een groot adherentie gebied mensen verwezen krijgt voor chirurgische ingrepen, maar ook intensive care. Een andere verklaring kan zijn dat de patiënten in eerste instantie via de pathologie zijn geselecteerd en er zo dus in een bredere setting is gezocht, dus ook patiënten die die soms wel een endoscopie hebben ondergaan maar niet meer op het spreekuur van een maag-, darm- leverarts verschenen zijn. Op die manier zijn tevens patiënten van de chirurgie in het cohort opgenomen die wel een pathologische diagnose via een operatie hebben gekregen maar helemaal geen contact met een maag-, darm- leverarts hebben gehad. Rechtszijdige versus niet-rechtszijdige colitis Van de 307 patiënten in ons cohort had 27% een rechtszijdige ischemische colitis en 73% een niet-rechtszijdige ischemische colitis. Dit komt ongeveer overeen met de verhouding die in de literatuur worden genoemd in studies die dezelfde verdeling hebben gebruikt. Sotiriadis et al. vonden 26% rechtszijdige colon betrokkenheid7. Brandt et al. vonden 25,2% ischemische colitis in het rechter colon, echter ook in 7,3% een pancolitis, die bij onze verdeling ook bij in de groep rechtszijdige colitis zou zijn gevallen6. De enige grote

34

prospectieve studie over de klinische patronen van ischemische colitis van Montoro et al. had 9,7% rechtszijdige ischemische colitis2. Het onderzoek van het Medisch Spectrum Twente had met 39,3% een hoger percentage rechtszijdige colitis15. Dit kan verklaard worden wanneer de hypothese dat rechtszijdige colitis vaker wordt veroorzaakt door vaatocclusie waar is. Gezien zij een centrum zijn gespecialiseerd in abdominale vaatproblematiek en daar dus meer patiënten voor verwezen krijgen. In ons onderzoek was er een significant verschil in leeftijd tussen rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis (68,2 versus 71,8). Dit leeftijdsverschil is nog niet eerder in andere studies beschreven. Het zou erop kunnen wijzen dat de kronkeling in de vaten vaker de vasa recta aandoen die ontstaan uit de mesenterica inferior, maar dit is niet geobserveerd in het onderzoek van Binns et al.22. Rechtszijdige ischemische colitis ontstond significant vaker gedurende een andere opname dan niet-rechtszijdige colitis. Dit staat is in de literatuur nog nergens beschreven of nader bekeken. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat patiënten die langer in het ziekenhuis verblijven zieker zijn en daardoor eerder een low flow state kunnen ontwikkelen. Klinische presentatie De ischemische colitis presenteerde zich in onze populatie over het algemeen met aspecifieke klachten als buikpijn (78,1%), diarree (57,9%), rectaal bloedverlies (81,7%) en misselijkheid en/of braken(58,3%). Dit is in overeenstemming met beschrijvingen in de literatuur2,8,20,21. In onze studie verschilde de klinische presentatie afhankelijk van de lokalisatie van de ischemie. Dit verschil zat in de aanwezigheid van rectaal bloedverlies bij de presentatie, wat significant minder het geval was bij rechtszijdige ischemische colitis. Dit verschil in presentatie met rectaal bloedverlies wordt ook beschreven in de literatuur2,7. De significante bevindingen die gevonden zijn in de studie van ten Heggler et al. wat betreft verschil in presentatie met misselijkheid en/of braken en gewichtsverlies, hebben wij in onze studie niet kunnen bevestigen15. Wat betreft misselijkheid en braken was er wel een trend waarneembaar maar die is niet significant. Bij het lichamelijk onderzoek werden vaker afwijkingen gevonden bij patiënten met rechtszijdige ischemische colitis. Er was significant vaker sprake van een tachycardie, een ileus en peritoneale prikkeling. Dat peritoneale prikkeling vaker voorkomt bij rechtszijdige ischemische colitis is ook al beschreven in 2011 door Montoro et al. Bij hen kwam peritoneale prikkeling ook vaker voor bij gangreneuze colitis2. Dit doet vermoeden dat rechtzijdige colitis vaker gepaard gaat met necrose en perforatie, wat een verklaring kan zijn voor de slechtere prognose van ischemische colitis in onze studie. Het is opmerkelijk dat de hemoglobinewaarden bij presentatie van rechtszijdige colitis significant lager waren dan bij niet-rechtszijdige colitis en het aantal mensen wat een hemoglobine had lager dan 7,5 mmol/L was lager bij niet-rechtszijdige colitis, hoewel dit zich dus wel vaker met rectaal bloedverlies presenteert. Dit komt overeen met de bevindingen in het onderzoek van Montoro et al.2. Dit doet vermoeden dat de hypothese, dat rectaal bloedverlies wat optreedt bij niet-rechtszijdige colitis niet ernstig is, gegrond kan zijn2,13. De andere verklaring kan liggen in het feit dat 76,7% van de patiënten met een laag hemoglobine ischemische colitis heeft ontwikkeld gedurende een andere opname. Deze andere opname kan de reden zijn geweest voor de lage waardes door bijvoorbeeld het hebben ondergaan van een operatie of een daling vanwege een ernstige ziekte. In dit onderzoek waren ook de waarden van het C-reactive protein (CRP, verhoogd) en albumine

35

(verlaagd) vaker afwijkend bij rechtszijdige colitis dan bij niet-rechtszijdige colitis. Dit bevestigt het idee dat patiënten met rechtszijdige colitis ernstiger ziek zijn dan patiënten met niet-rechtszijdige colitis. Opvallend is dat een verhoogd lactaat maar voorkomt in 39,2% van de gevallen. Dit impliceert dat het geen goede marker is om ischemische colitis mee te diagnosticeren. Een verhoogd lactaat geeft wel een significant hogere mortaliteit (56,3% versus 34,2%; p=0,025). Wanneer deze waarde afwijkend is, moet dat dus beschouwd worden als een alarmsymptoom. Vaatafwijkingen In ons onderzoek is bij 20,5% van de patiënten onderzoek verricht naar mogelijk splanchnische vaatstenosen. Bij 28,6% is daarbij ook een significante stenose vastgesteld. Er is significant vaker een vaatstenose vastgesteld in de groep met rechtszijdige colitis dan in de groep met niet-rechtszijdige colitis. De meest geobserveerde vaatstenose was een occlusie van de arteria mesenterica superior, welke significant vaker leidde tot een rechtszijdige ischemische colitis. Met de anatomie in het achterhoofd is dat geen onverwacht resultaat. Het aantal gevonden vaatafwijkingen is in deze studie te klein om uitspraken te doen. Uitkomsten De meeste patiënten in onze populatie konden conservatief behandeld worden (70,7%), de anderen hadden een chirurgische ingreep nodig. Er waren significant meer patiënten met rechtszijdige colitis die een laparotomie moesten ondergaan dan patiënten met niet-rechtszijdige colitis. Dit komt overeen met de recente literatuur, onder andere Sotiriadis et al. vonden een verschil van 54,9% versus 10,9%2,6,7,21. In onze studie hadden patiënten uit de RIC-groep een relatief risico op een operatie van 2,9. Wanneer dit werd gecorrigeerd voor confounders (rectaal bloedverlies, ileus en peritoneale prikkeling) bleef dit verband bestaan en werd zelfs sterker (AOR 8,6). De mortaliteit was ook hoger onder patiënten met rechtszijdig gelokaliseerde colitis, zoals recente literatuur ook aangeeft6,7. Wanneer dit echter gecorrigeerd werd voor het ondergaan van een operatie was dit verband niet meer significant (AOR 1,1; p=0,779). Een soortgelijke verandering werd waargenomen in de studie van het Medisch Spectrum Twente15. Dit doet geloven dat niet de verhoogde mortaliteit alleen indirect wordt veroorzaakt door de lokalisatie, maar dat de operatie de een grote voorspeller is voor een ongunstige prognose. In deze studie hadden patiënten met rechtszijdige colitis ook frequenter een ongunstige uitkomst dan patiënten uit de NRIC-groep (65,1% versus 26,8%, p<0,001). Ook gecorrigeerd voor confounders bleef dit verschil bestaan en het verband werd sterker (AOR 5,7). Eenzelfde verband wordt ook gevonden in de studie van Montoro et al.2 In het algemeen kan gezegd worden dan patiënten met ischemische colitis aan de rechterzijde van hun colon ernstiger ziek zijn en een slechtere uitkomst van de ziekte hebben dan patiënten waarbij het rechter colon helemaal niet betrokken is bij de ziekte. Pathologie In dit onderzoek was er een pathologie uitslag bij 268 van de 307 patiënten (87,3%) aanwezig. Hiervan was 62,5% bewijzend voor ischemische colitis en 21,8% verdacht voor. Maar 2,9% van de pathologieverslagen was fout-negatief. Ter vergelijking vonden Brandt et al. in hun studie 75,4% bewijzend voor ischemie en 24,6% consistent voor ischemie. Gezien zij alleen patiënten met pathologisch bewezen of verdacht voor ischemische colitis opnamen

36

in hun studie hebben zij geen data over fout-negatieve pathologie verslagen6. Chung et al. vonden in 2010 pathologische bevestiging voor de ziekte bij 74,5% van de patiënten en 3,5% fout-negatieven16. De Spaanse studie van Montoro et al. stelden dat de pathologie bewijzend of in ieder geval niet in tegenspraak moest zijn met ischemie2. Zij beschrijven niet precies het aantal verdachte en bewijzende pathologie verslagen maar spreken van bewezen ischemische colitis bij 76,3% van hun patiënten. Het vaststellen van de diagnose door middel van pathologie wordt bemoeilijkt door de niet-specifieke histologische veranderingen die optreden, zoals oedeem, verstoorden crypten, mucosale en submucosale bloedingen, ontstekingsinfiltraat, granulatieweefsel, intravasculaire trombi en necrose13. Daarnaast worden de resultaten beïnvloed door de duur van de ischemie en de timing van de biopsie. Hoewel de aantallen uit ons onderzoek overeenkomen met de literatuur hebben wij een eerste selectie gedaan van patiënten via de pathologiedatabase. Er zijn hier via de endoscopie database nog patiënten aan toegevoegd, maar we kunnen nooit zeggen hoeveel patiënten er nog gemist zijn. Onze bevindingen zijn vergelijkbaar met het onderzoek van ten Heggeler et al. (bewezen ischemie 57.9%, verdacht 35,2% en fout-negatief 6,9%)15. Waterscheidingsgebieden Het in de literatuur genoemde belangrijkste ‘waterscheidingsgebied’, de flexura lienalis, was in onze studie maar bij 24,2% van de ziekte-episoden aangedaan. Het meest aangedaan waren het sigmoïd (55,8%) en het colon descendens (28,8%). Een gebied wat volgens de theorie van de goede collaterale voorziening van het colon tevens goed beschermd zou moeten zijn, het rectum, was nog bij 11,9% van de patiënten betrokken. Net als in de studie van het ten Heggeler et al. was de colitis niet beperkt tot bepaalde gebieden en wordt geen enkel colonsegment volledig beschermd tegen ischemie15. Ook in andere recente studies was er een predominantie voor het linker colon, maar niet de flexura lienalis, en werden er geen gebieden gespaard2,6,18. Hierdoor lijkt de theorie van de goed beschermende collaterale voorziening en het bestaan van het waterscheidingsgebied van de flexura lienalis minder waarschijnlijk te worden. Oorzaken Bij ons cohort had 70% van de patiënten een aanwijsbare oorzaak of uitlokkende factor waaraan de ischemische colitis gelieerd kon worden. Literatuur geeft aan dat in veel gevallen geen goede oorzaak kan worden aangegeven, ons onderzoek lijkt daarmee overeen te komen8. Opmerkelijk is dat significant vaker geen oorzaak is gevonden bij NRIC (13,3% versus 36,2%, p<0,001). Een verklaring voor het niet vinden van een oorzaak kan zitten in het feit dat er maar bij 18 van de 92 patiënten bij wie geen oorzaak is gevonden onderzoek is gedaan naar de buikvaten, waarvan bij 1 patiënten een occlusie van de arteria coeliaca werd gevonden die in de interpretatie van de artsen niet de klachten van de patiënt kon verklaren. Een tweede mogelijke verklaring kan zijn dat er een korte low-flowperiode vooraf is gegaan aan het ontstaan die niet als zodanig herkend is. De patiënten waarbij geen oorzaak is gevonden hadden over het algemeen een gunstige prognose. 9,8% uit deze groep heeft een operatie ondergaan versus 41,4% van de patiënten waarbij wel een oorzaak is gevonden, daarnaast is maar 3,3% overleden (versus 21,4%). Bij 11,4% van de patiënten werd meer dan 1 oorzaak gevonden, dit komt overeen met het percentage gevonden in het onderzoek van ten Heggeler et al.15. In de totale populatie waren er 106 patiënten (34,5%) die een low-flowperiode hadden ondergaan

37

voorafgaand aan de ischemische colitis, 71 (23,1%) hadden aanwijzingen voor een vaatocclusie (voornamelijk in de perifere vaten) en 59 (19,2%) hadden chirurgie voorafgaand aan de episode (voornamelijk vaat- en thoraxchirurgie). Evenals in de studie van ten Heggeler et al. kregen de patiënten met een occlusieve oorzaak significant vaker rechtszijdige ischemische colitis15. Dit is in tegenspraak met wat Sotiriadis et al., die in hun onderzoek concluderen dat rechtszijdige colitis vaak een low-flow state compliceert7. Er was in ons onderzoek geen significant verschil in aantal patiënten met rechtszijdige en niet-rechtszijdige colitis als gevolg van een low-flow state. De verklaring hiervoor kan zijn dat de oudere patiënten al een grond van atherosclerotisch vaatlijden hebben, predominant in het gebied van de arteria mesenterica inferior, waardoor een betere collaterale voorziening deze zijde van het colon beschermt tegen de meer acute vaatafsluiting, die optreedt bij occlusie11. Het is al langer bekend dat ischemische colitis regelmatig ontstaat als complicatie na infrarenale aortachirurgie (0,2-10% van de operaties). Risicofactoren voor het ontwikkelen van ischemische colitis na dergelijk operatie waren in de literatuur: verlengde afklemming van de aorta, re-operaties, geruptureerde aneurysma’s, hypoxemie en hypotensie10. In onze populatie hadden 37 van de 59 patiënten een abdominale aortaoperatie ondergaan, waarvan er bij 22 patiënten sprake was van een geruptureerd aneurysma. 21 van deze 22 patiënten ontwikkelden hierbij een niet-rechtszijdige colitis. Dit komt overeen met de literatuur waarin wordt aangegeven dat ischemie na een aneurysma vaker het linker colon aandoet10,13. Er waren in ons cohort 2 patiënten die waarschijnlijk ischemische colitis ontwikkelden als gevolg van een E. coli O157:H7 infectie. In een recent review artikel werd deze infectie specifiek besproken als mogelijke oorzaak van ischemische colitis. Deze vorm van E. coli kan een bloederige colitis veroorzaken door de productie van Shiga-achtige toxines die functioneren als de toxinen gevormd door de Shigella spirocheet. Deze toxines bewerken het vasculaire endotheel van de kleine bloedvaten, uiteindelijk resulterend in apoptose en fibrine trombi, wat een colitis veroorzaakt met de karakteristieken van ischemische colitis. Hieruit is geconcludeerd dat deze E. coli een etiologische rol kan spelen bij de ontwikkeling van ischemische colitis24. De twee patiënten uit ons cohort passen in die theorie. Uitkomsten De uitkomst was bij de meeste patiënten in onze populatie gunstig (62,9%). Dit was hoger dan bij het onderzoek van ten Heggeler et al. (57,1%), maar lager dan de percentages uit andere recente studies. Zo vond Montoro et al. 87,1% gunstige uitkomst en Sotiriadis et al. 71,8%2,7,15. Van alle patiënten in ons cohort moest 31,9% een operatie ondergaan en is 16,0% gestorven tijdens de opname voor ischemische colitis. Voor beide uitkomsten geldt dat er een significant verschil was voor de mensen die de ischemische colitis buiten het ziekenhuis hebben gekregen en of het zich ontwikkeld had gedurende een andere opname. Het ontstaan van de ischemie gedurende een andere opname bleek een van de onafhankelijke risicofactoren te zijn voor het ondergaan van een laparotomie (AOR 3,1; p=0,046) en sterfte (AOR 4,5; p=0,015). Dit bleek ook het geval in het onderzoek van het Medisch Spectrum Twente (AOR 37,4)15. Dat er meer patiënten in ons cohort al opgenomen lagen dan in de andere genoemde studies zou van invloed kunnen zijn op deze resultaten.

38

Risicofactoren voor ongunstige uitkomsten Ileus, peritoneale prikkeling, rechtszijdige ischemische colitis en het ontstaan gedurende een andere opname waren onafhankelijke risicofactoren voor het moeten ondergaan van een operatie. Hiervan is peritoneale prikkeling de sterkste voorspeller met een adjusted odds ratio van 27,4. Ileus en peritoneale prikkeling zijn natuurlijk ook kenmerken van een acute buik en zullen dus ook vaker samengaan met gangreneuze, perforerende, ischemische colitis. De aanwezigheid van necrose, bij ten Heggeler et al. een risicofactor voor het ondergaan van een operatie, had in onze studie te veel missing values om meegenomen te kunnen worden in de multivariate analyse15. De onafhankelijke risicofactoren waren hypotensie, ontstaan gedurende een andere opname, kleplijden in de voorgeschiedenis en het ondergaan van een operatie. Operatie als onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit is al eerder beschreven in andere studies6,15. Opvallend is de aanwezigheid van hartklep comorbiditeit als onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit. Dit is nog niet eerder in de literatuur beschreven. Ten Heggeler et al. vonden perifeer vaatlijden als onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit, hoewel deze factor bij ons univariaat wel geassocieerd was met mortaliteit, bleef dat verband niet overeind in de multivariate analyse15. Wanneer wordt gekeken naar de ongunstige prognose in het algemeen, combinatie van operatie en/of mortaliteit, zien we de factoren die te maken hebben met een acute buik (peritonitis, ileus en hypotensie) en de aanwezigheid van rechtszijdige colitis en opvallend het mannelijk geslacht. Peritonitis als onafhankelijke risicofactor voor een ongunstige uitkomst is ook beschreven in de literatuur2,19. De enige prospectieve studie geeft vergelijkbare onafhankelijke risicofactoren: abdominale pijn zonder rectaal bloedverlies, niet bloederige diarree, peritoneale prikkeling en een laag hemoglobine2. In deze studie hebben we ook geprobeerd te kijken naar de consequenties van ischemische colitis op de langere termijn. De specifieke eindpunten die we daarin gesteld hadden kwamen helaas te weinig voor om enige uitspraken over te doen. Wij vonden bij 14 patiënten (5,4%) een recidief ischemische colitis na een mediane duur van 8 maanden. Er is 1 ander onderzoek dat naar lange termijn prognose keek en zij vonden bij 16% een recidief in een tijdsperiode van 1 tot 4 jaar18. Het zou kunnen dat wanneer patiënten langer gevolgd worden er vaker een recidief colitis wordt vastgesteld. Onafhankelijke risicofactoren voor overlijden na het krijgen van ischemische colitis waren leeftijd, mannelijk geslacht, hypertensie, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) en schildklierziekte in de voorgeschiedenis en het gebruik van diuretica. Leeftijd en het mannelijk geslacht zijn geen verrassende uitkomsten hierin. Hoe hoger de leeftijd bij het krijgen van ischemie, hoe sneller iemand daarna al natuurlijk zal kunnen komen te overlijden. Daarnaast hebben mannen in de populatie een gemiddeld lagere levensverwachting dan vrouwen. Brandt et al. vonden als enige demografische onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit COPD in hun studie. Zij geven hier verder geen verklaring voor6. Beschermende factoren Buiten de risicofactoren zijn er in deze studie ook factoren gevonden die beschermden tegen operatie en een ongunstige uitkomst. De patiënten die rectaal bloedverlies hadden bij de presentatie van hun ischemische colitis hoefden minder frequent een operatie te ondergaan. Rectaal bloedverlies ging in dit onderzoek ook vaker samen met niet-rechtszijdige colitis dat ook vaak een gunstig beloop heeft. Deze bevinding is ook beschreven in andere onderzoeken2,7. Diarree was ook een beschermende factor voor het ondergaan van een

39

laparotomie. Dit komt niet overeen met wat Montoro et al. vonden. Zij beschreven namelijk diarree zonder bloedbijmenging als een onafhankelijke risicofactor voor een ongunstige uitkomst2. Wij hebben geen duidelijke oorzaak voor dit verschil kunnen benoemen. Sterke punten en beperkingen van dit onderzoek Dit onderzoek is uitgevoerd in het grootste topklinische ziekenhuis van Nederland met een groot adherentie gebied. Daardoor hadden we toegang tot een veel patiënten en hebben we een groot cohort patiënten kunnen selecteren en includeren. Door samenwerking met de afdeling pathologie hebben we een brede zoekactie kunnen opzetten en in combinatie met de zoekactie in de endoscopie database vanuit verschillende afdelingen patiënten kunnen includeren. Een ander sterk punt is dat een groot deel van de patiënten een pathologie uitslag had die verdacht of bewijzend was voor ischemische colitis. De patiënten die geen passende pathologie uitslag hadden, hebben de diagnose gekregen op basis van een overduidelijke beeld, geïnterpreteerd door professionals. Daarnaast hebben we, net als de studie van het Medisch Spectrum Twente, het ziektebeeld van uit een breed standpunt geanalyseerd door weinig exclusiecriteria te hanteren. De retrospectieve opzet is een beperking van dit onderzoek. Dit was de oorzaak voor de vele ‘missing values’ die we in dit onderzoek hebben ervaren. De ‘missing values’ hebben ervoor gezorgd dat meerdere variabelen niet meegenomen konden worden in de multivariate analyses, waardoor er mogelijke verbanden niet geanalyseerd konden worden. Er is ook geen onderscheid gemaakt tussen patiënten die een colonoscopie en patiënten die een sigmoïdoscopie hebben ondergaan, waardoor mogelijk een verkeerde indeling is gemaakt van de lokalisatie van de ischemie. Aangezien in een groot deel van de gevallen bij sigmoïdoscopie in het verslag is beschreven dat de bovengrens van de afwijking was bereikt, is de verwachting dat dit weinig invloed zal hebben op onze resultaten. Helaas zijn daarnaast niet van alle patiënten pathologie verslagen aanwezig doordat er geen biopten genomen zijn, aangezien deze patiënten echter bij endoscopie zo’n overduidelijk beeld hadden zal ook dit niet veel invloed gehad hebben in de resultaten. Suggesties voor de toekomst Er zouden meer grote prospectieve studies moeten worden uitgevoerd naar alle aspecten van ischemische colitis, zodat er brede conclusies kunnen worden getrokken die betrouwbaarder zijn om de richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling te kunnen wijzigen. In het noorden van Nederland is dit de tweede studie in korte tijd die over dit ziektebeeld is uitgevoerd, maar het zou goed zijn als ook ziekenhuizen in andere regio’s ischemische colitis zouden inventariseren om te kijken of de resultaten uit deze studies representatief zijn voor andere gebieden in Nederland. Gezien het zeldzame voorkomen van ischemische colitis zou een prospectieve studie wel in multicenter verband moeten worden uitgevoerd. Deze zou dan bijvoorbeeld extra aandacht kunnen besteden aan de rol van de vaatdiagnostiek in de behandeling van ischemische colitis. Snelle diagnostiek en adequate behandeling is nodig om in de toekomst het aantal operaties en de mortaliteit te verminderen. Om foutieve diagnoses te voorkomen is meer duidelijkheid nodig over de verschillen met andere ziektebeelden wat betreft endoscopie en pathologie. Daarnaast is meer kennis over risicofactoren en oorzaken van ischemische colitis noodzakelijk om patiënten met een hoog risico te kunnen identificeren en patiënten met een hoog risico op een slechte prognose eerder in kaart te kunnen brengen, zodat er eerder naar gehandeld kan worden. Beeldvorming van mogelijke vaatstenosen zou hierbij een

40

aandachtspunt moeten zijn omdat dit een oorzakelijke factor is waar nog onvoldoende over bekend is. Ook zouden er vaker feceskweken gedaan moeten worden om een infectieuze oorzaak vast te stellen of uit te sluiten, aangezien er bepaalde verwekkers geassocieerd lijken te zijn met het ontstaan van ischemische colitis. Het opsporen van reversibele oorzaken wordt een belangrijke aspect voor de behandeling van ischemische colitis in de toekomst.

41

Conclusie

Dit retrospectieve onderzoek uitgevoerd in de Isala Klinieken te Zwolle, waarin 307 patiënten geïncludeerd waren (83 RIC en 224 NRIC), bevestigt veel van de nu aanwezige kennis over ischemische colitis. Zo is het een ziekte die voornamelijk bij ouderen boven de 65 jaar voorkomt. Daarbij gaat het vaak samen met bepaalde comorbiditeit, in ons geval hypertensie, coronair lijden en perifeer vaatlijden. De risicofactoren voor atherosclerose, zoals roken en hypercholesterolemie waren ook in deze populatie frequent aanwezig. De symptomen en bevindingen bij het lichamelijk onderzoek zijn regelmatig aspecifiek. Bij buikpijn, diarree met of zonder rectaal bloedverlies en niet zelden in combinatie met misselijkheid en/of braken moet de diagnose ischemische colitis overwogen worden. Om de diagnose te stellen moet het volledig klinisch beeld in combinatie met uitslagen van aanvullend onderzoek (endoscopie, radiologie en pathologie) meegenomen worden. Het lactaat is geen richting gevende waarde binnen de diagnostiek, maar geeft wel de ernst van de ischemie weer. Het linker colon en met name het sigmoïd en colon descendens zijn het vaakst aangedaan door ischemie. Wanneer het rechter colon betrokken is gaat dit minder vaak gepaard met rectaal bloedverlies en wordt vaker gecompliceerd door een ileusbeeld en peritoneale prikkeling. De meest voorkomende oorzaken van ischemische colitis waren een voorafgaande low-flow status, vaatocclusie of voorafgaande chirurgie, voornamelijk abdominale aorta- en thoraxchirurgie. Wanneer er geen oorzaak gevonden werd was er vaker sprake van niet-rechtszijdige colitis en bij een vaatocclusie was er vaker sprake van rechtszijdige colitis. De gevonden vaatocclusies in dit onderzoek zaten voornamelijk in de arteria mesenterica superior, maar er zijn te weinig occlusies gevonden om hier harde conclusies uit te trekken. Dit onderzoek geeft geen aanwijzingen voor de flexura lienalis als waterscheidingsgebied. Rechtszijdige colitis werd vaker dan niet-rechtszijdige colitis behandeld door middel van een operatie. Er was een mortaliteit van 16,0%; univariaat significant meer bij een rechtszijdige lokalisatie. Voor het ondergaan van een operatie waren peritoneale prikkeling en ileus onafhankelijke risicofactoren en een laparotomie was een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit. Er zijn meerdere onafhankelijke risicofactoren beschreven voor een ongunstige uitkomst, de meest kenmerkende waren ileus en peritoneale prikkeling. De onafhankelijke risicofactoren voor het overlijden na afloop van een episode van ischemische colitis lagen niet in het ziekteproces, maar in de comorbiditeit. Het onderzoek bevestigt ook veel van de resultaten die gevonden zijn in het Medisch Spectrum Twente15, zoals onder andere de minder frequente presentatie met rectaal bloedverlies en slechtere prognose van rechtszijdige ischemische colitis. Grote verschil in beide studies ligt in het aantal gevonden patiënten met ischemische colitis. Daarnaast is er een verschil in de hoeveelheid verrichte diagnostiek naar en daarmee gevonden vaatstenosen en er is 13,2% lagere mortaliteit in de Isala Klinieken. Deze verschillen kunnen worden verklaard door het feit dat het Medisch Spectrum Twente een gespecialiseerd centrum is in gastro-intestinale vaatproblematiek en daardoor mogelijk meer ernstig zieke patiënten verwezen krijgt.

42

Referentielijst

1. Stamatakos M, Douzinas E, Stefanaki C, Petropoulou C, Arampatzi H, Safioleas C, et al. Ischemic

Colitis: Surging Waves of Update. Tohoku J Exp Med 2009;218(2):83-92.

2. Montoro MA, Brandt LJ, Santolaria S, Gomollon F, Sánchez Puértolas B, Vera J, et al. Clinical

patterns and outcomes of ischaemic colitis: Results of the Working Group for the Study of

Ischaemic Colitis in Spain (CIE study). Scand J Gastroentero 2011;46:236-246.

3. Higgins PDR, Davis KJ, Laine L. Systematic review: the epidemiology of ischaemic colitis. Aliment

Pharmacol Therap 2004;19:729-738.

4. Cubiella Fernández J, Calvo LN, Vázquez EG, García García MJ, Alves Pérez MT, Silva IM, et al.

Risk factors associated with the development of ischemic colitis. World J Gastroenterol

2010;16(36):4564-4569.

5. Gandhi SK, Hanson MM, Vernava AM, Kaminski DL, Longo WE. Ischemic Colitis. Dis Colon

Rectum 1996;39:88-100.

6. Brandt LJ, Feuerstadt P, Blaszka MC. Anatomic Patterns, Patiënt Characteristics, and Clinical

Outcomes in Ischemic Colitis: A Study of 313 Cases Supported by Histology. Am J Gastrenterol

2010;105:2245-2252.

7. Sotiriadis J, Brand LJ, Behin DS, Southern WN. Ischemic Colitis Has a Worse Prognosis When

Isolated to the Right Side of the Colon. Am J Gastrenterol 2007;102:2247-2252.

8. Brandt LJ, Feuerstadt P. Intestinal Ischemia. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, editors.

Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Pathofysiology, Diagnosis and

Management. 9th ed.; 2012. p. 2027-2047.

9. Chavalitdhamrong D, Jensen DM, Kovacs TOG, Jutabha R, Dulai G, Ohning G, et al. Ischemic

Colitis as a cause of severe hematochezia: risk factors and outcomes compared with other colon

diagnoses. Gastrointest Endosc 2011;74(4):852-857.

10. Paterno F, Longo WE. The Etiology and Pathogenesis of Vascular Disorders of the Intestine.

Radiol Clin N Am 2008;46:877-885.

11. Verkerk GGM, Tongeren, J. H. M. van. Ischemische Colitis. Ned Tijdschr Geneeskd

1987;131(10):391-394.

12. Turner JR. The Gastrointestinal Tract. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins

and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. p. 763-

833.

43

13. Green BT, Tendler DA. Ischemic Colitis: A Clinical Review. Southern Med J 2005;98(2):217-222.

14. Geboes K, Hertogh Gd, Ectors N. Drug-induced pathology in the large intestine. Current

Diagnostic Pathology 2006;12:239-247.

15. Ten Heggeler LB. Ischemic Colitis, A Retrospective Analysis of Patients in a Single-centre in the

Netherlands. 2011:1-50.

16. Chung JW, Cheon JH, Park JJ, Jung ES, Choi EH, Kim H. Development and Validation of a Novel

Prognostic Scoring Model for Ischemic Colitis. Dis Colon Rectum 2010;53(9):1287-1294.

17. Huerta C, Rivero E, Montoro MA, García-Rodriguez LA. Risk factors for intestinal ischaemia

among patients registered in a UK primary care database: a nested case-control study. Aliment

Pharmacol Ther 2011;33:969-978.

18. Glauser PM, Wermuth P, Cathomas G, Kuhnt E, Käser SA, Maurer CA. Ischemic Colitis: Clinical

Presentation, Localization in Relation to Risk Factors, and Long-Term Results. World J Surg

2011;35:2549-2554.

19. Mosele M, Cardin F, Inelmen EM, Coin A, Perissinotto E, Sergi G, et al. Ischemic colitis in the

elderly: Predictors of the disease and prognostic factors to negative outcome. Scand J

Gastroentero 2010;45:428-433.

20. O'Neill S, Elder K, Harrison SJ, Yalamarthi S. Predictors of severity in ischaemic colitis. Int J

Colorectal Dis 2012;27:187-191.

21. Paterno F, McGillicuddy EA, Schuster KM, Longo WE. Ischemic colitis: risk factors for eventual

surgery. Am J Surg 2010;200:646-650.

22. Binns JC, Isaacson P. Age-related changes in the colonic blood supply: their relevance to

ischaemic colitis. Gut 1978;19:384-390.

23. Scharff JR, Longo WE, Vartanian SM, Jacobs DL, Bahadursingh AN, Kaminski DL. Ischemic Colitis:

Spectrum of disease and outcome. Surgery 2003;134(4):624-629.

24. Feuerstadt P, Brandt LJ. Colon Ischemia: Recent insights and Advances. Curr Gastroenterol Rep

2010;12:383-390.