Introductie tot allergische reacties op voedsel en het ontwikkelen van tolerantieImmunopathogenese en klinische praktijk

2

Allergieën zijn multisysteemaandoeningen

Bovenste luchtwegen

GI-tractus

Huid

Ondersteluchtwegen

3

Allergiesymptomen

Oog: Pruritus, conjunctivale injectie, tranenvloed.

Neus: Pruritus, congestie, niezen, heldere rinorroe.

Bovenste luchtwegen: Heesheid, stridor, orofaryngaal of laryngaal oedeem, hoesten, volledige obstructie.

Onderste luchtwegen: Beklemd gevoel, dyspnoe, tachypnoe, gebruik van secundaire spieren, cyanose, bronchospasme, ademhalingsstilstand.

Cardiovasculair: duizeligheid, zwakte, collaps, epileptische aanvallen, tachycardie, hypotensie, aritmie, hartstilstand.

Huid: Warmtegevoel, warmteopwellingen, erytheem, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, angio-oedeem.

Gastro-intestinaal: Misselijkheid, braken, buikkrampen, pijn, diarree (vaak bloederig bij zuigelingen) .

4Wahn U. Allergologie Kapitel 7 klinik 7.6 Allergische Erkrankungen im säuglings und kindesalter

Verloop atopische symptomen met leeftijd

astma

rinitis

geboorte 0,5 1 3 7 15 leeftijd [jaren]

luchtallergenen

voedselallergenen

GI-ontsteking

Atopische dermatitis

5

Allergische sensibilisatie bij astma, eczeem en maag-darm-verschijnselen

ASTMA ECZEEM KOLIEK

Allergischesensibilisatie

Allergischesensibilisatie

Koemelk- allergie

> 50% 50% 25%

6

Definitie van allergie

Overgevoeligheidsreacties

Allergie – immuungemedieerdNiet-allergische

overgevoeligheids-reacties (bijv. toxiciteit, enzymdefecten...)

IgE-gemedieerd Niet-IgE-gemedieerd

SGO Johansson et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6

7

Tijdsduur tot allergische reacties

Onmiddellijk Vertraagd

Minuten Uren

Anafylaxie (shock)

Urticaria (galbulten)

Insectengifallergie

Latexallergie

Enteritis (diarree)

Colitis (bloederige ontlasting)

Eosinofiele oesofagitis /gastritis

Allergische alveolitis

Atopisch eczeem /dermatitis syndroom (AEDS)

Allergische rinitis

Allergisch astma

Geneesmiddel allergie

• Goed gedefinieerde mechanismen

• Gemakkelijk te diagnosticeren

• Gevalideerde tests

• Mechanismen minder goed gedefinieerd

• Moeilijker te diagnosticeren

• Geen gevalideerde tests (behalve mogelijk de huidplakproef bij eczeem)

8

Niet-IgE-gemedieerde allergische responsen

• Niet zo goed gedefinieerd en moeilijker te herkennen

• Uit zich met name in maag-darmklachten

• Diagnose is gebaseerd op klinisch vermoeden, verbetering van klachten en/of verschijnselen na eliminatiedieet in combinatie met een provocatietest waarmee dezelfde klachten en verschijnselen kunnen worden gereproduceerd

• De vertraging van de respons na provocatie is cruciaal voor differentiatie

IL-4, IL-13

Eosinofielen Basofielen

Degranulatie & ziekte-uitkomst

II Effectorfase

.

Asher et al 2000 Allergy Vol 55 pp 1069-88; Benhamou et al 2009 Swiss Med Wkly Vol 139 pp 300-7

T-celAPC

(B-cel, Mø, dendritische cel)

9

Diagnose voedselallergie

ANAMNESE

ELIMINATIE EN PROVOCATIE

specifiek IgE in serum of huidpriktest wordt niet geadviseerd in de 1e lijn

10

Allergische sensibilisatie betekent niet altijd allergie

Normaal Sensibilisatie Allergische reactie

11

Anamnese

• Symptomen direct na inname (<2 uur)

• Reproduceerbare symptomen

• Persisterende klachten van 2 of meer orgaansystemen

• Positieve FA voor atopie

• Ontstaan van allergische klachten bij overgang van BV naar flesvoeding

12

Eliminatie

Bij verdenking koemelkallergie

• Koemelkvrij-intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding-geen indicatie vrije aminozuren

• Moeder volledig BV- koemelkvrij dieet moeder

Na tenminste 4 weken gevolgd door provocatie

13

Provocatie (1)

• OPEN

• DUBBELBLIND PLACEBOGECONTROLEERD DBPCFC

“gouden standaard”

14

Provocatie (2)

• Open provocatie is uitstekend geschikt om koemelkallergie uit te sluiten( 50% kans op fout-positieve uitslag)

• DBPGVP is enige manier om diagnose koemelkallergie te bevestigen(bewerkelijk, arbeidsintensief)

15

Verdenking koemelkallergie

16

Diagnose gesteld (1)

Diagnose Koemelkallergie gesteld

• Intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding

• Bijvoeding vanaf 4 maanden

• Vanaf 6 mnd soja als aanvulling

• Vanaf 9-12 mnd bij kinderen met milde klachten elk half jaar provocatie

17

Diagnose gesteld (2)

• Denk aan de diëtist

• Onterechte diëten kunnen nadelige gevolgen hebben.

• Er zijn geen bewezen effectieve maatregelen die voedselallergie kunnen voorkomen.

18

Verdenking koemelkallergie

19

Verwijzen naar 2e /3e lijn

• Ernstige symptomen-ademhalingsproblemen-wegraking/shock-angio oedeem-ernstige gastrointestinale verschijnselen-ernstig therapieresistent eczeem

• Groeivertraging

• Ouder dan 1 jaar met bijkomende problematiek

20

Werkdefinitie van anafylaxie

• Plotseling optreden en snelle progressie van de verschijnselen• Levensbedreigende luchtweg- en/of ademhalings- en/of

circulatieproblemen • Huid- en/of slijmvliesveranderingen (rood worden, urticaria, angio-

oedeem)• Maag-darmverschijnselen kunnen ook aanwezig zijn

Resuscitation Council (UK) Spoedbehandeling van anafylactische reacties – richtlijnen voor zorgverleners 01/2008

21

Aanpak van allergische reacties/anafylaxie

• Voorlichting van patiënt/ouders is van het grootste belang• Individuele behandelplannen, advies voor school/kinderopvang• Trainen van patiënt/ouders in spoedbehandeling

• Antihistaminicum: onmiddellijk na contact/ingestie, of bij jeuk, urticaria, angio-oedeem, maag-darmverschijnselen

• Adrenaline: i.m. auto-injector direct bij respiratoire of cardiovasculaire verschijnselen, nadien antihistaminica

• Antiastmatica: bij bronchusobstructieve verschijnselen een hoge dosis geïnhaleerd salbutamol direct aansluiten aan adrenaline

• Bel 112 (hulpdiensten) als adrenaline moet worden toegediend

Vragen ????

22

Zijn er strategieën om kinderen met KMA sneller te laten herstellen ?

(dus tolerantie ontwikkeling bevorderen)

23

Orale tolerantie: Concept

Tolerantie wordt gedefinieerd als de actieve non-respons van het immuunsysteem op een antigeen dat via orale weg wordt toegediend.

Een tekortkoming in de opbouw of het behoud van de orale tolerantie voor een voedselantigeen tijdens de kinderjaren zal leiden tot een specifieke voedselallergie.

Ko J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005Niggemann B et al. Allergy 2006

24

Sensibilisatie Allergische

reactie

‘Tolerogeen mechanisme’ Geen

allergie

‘Tolerogeen mechanisme’

Hypothese: verlies van tolerantiefactoren allergie

25

Voedsel-antigenen

Dendritischecel

NaïeveCD4+ T-cel

Immuunsysteem en tolerantie-inductie

26

Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 1

Leeftijd:

Antigeen dosis:

Wijze van

antigeenblootstelling:

Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011

Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen te voorkomen.

Hoge doses antigeen bevorderen anergie of deletie, terwijl lage doses de tolerantie bevorderen door inductie van T-reg.

Inname van het allergene eiwit kan zijn allergene eigenschappen veranderen.

27

Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 2

Commensale flora gastheer:

Antigeensamenstelling:

Probiotica

Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011

De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan beïnvloed worden door de manier waarop het voedsel wordt bereid; bereidingswijze kan dus de tolerantie-ontwikkeling beïnvloeden.

De omgeving van kiemen zou de ontwikkeling van de tolerantie kunnen beïnvloeden.

Probiotica kunnen (stamspecifiek!) net als de commensale flora via het darmslijmvlies tolerantie-ontwikkeling bevorderen.

2828Aangepaste afbeelding uit:V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010

Orale tolerantie

Transfer antigeen door de darmbarrière naar moedermelk

Voedsel- of omgevings-antigeen

Antigeenverwerking door spijsverterings-systeem van de moeder

Tolerantie-inductie via borstvoeding I

2929Aangepaste afbeelding uit:V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010

Moedermelk:

Tolerantie-inductie via borstvoeding II

30

Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie

4 tot 6 maanden.4 tot 6 maanden.

4 tot 6 maanden.

Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie

Nieuwe (=huidige) richtlijn voor introductie van bijvoeding

31

Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie

4 tot 6 maanden.4 tot 6 maanden. 4 tot 6 maanden,

Vroege introductie van allergene voedingsmiddelen?

Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie

Verdere toekomst voor richtlijnen voor introductie van bijvoeding?

32

Impact van de diagnose voedselallergie

• 39% meer tijd nodig voor boodschappen• Aanzienlijk hogere kosten• Kwaliteit van leven verminderd in onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk,

de VS en in Azië• Risico van slechtere voeding• Langdurige impact op eetgedrag• Risico van fatale reactie

Bock SA et al. JACI 2001.Primeau MN et al. Clin Exp Allergy 2000.Avery NJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2003.Leung et al. Clin Exp All 2009.Flokstra-de Blok B et al. Allergy 2010.

33

Behandeling voor voedselallergie I

De huidige behandelmogelijkheden voor voedselallergie zijn onder meer:

Adequate farmacotherapie in geval van accidentele

blootstelling aan het antigeen

Strikt mijden van allergenen (eliminatiedieet)

Chapman JA et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2006

34

Beginnen met zeer lage doses eiwit en ophoging elke 24 uur met minder dan de dubbele dosis toegediend gedurende

een periode van 2–3 maanden.

Daarnaast starten met een zeer lage dosis eiwitten, maar toenemend ongeveer elke 2

uur, met verdubbeling van de dosis bij elke stap in een

periode van 1 week.

Behandeling voor voedselallergie II

Specifieke orale tolerantie-inductie: SOTIEr zijn ten minste twee typen benaderingen:

CONVENTIONEEL SNEL

Niggemann B. Allergy 2006

35

Nieuwe benaderingen

• Bij desensibilisatie wordt het allergeen tijdens de behandeling ingenomen zonder dat er verschijnselen optreden, maar het moet wel dagelijks worden ingenomen.

• Zodra eenmaal tolerantie is opgebouwd, kan het voedsel echter worden ingenomen zonder dat er allergieverschijnselen optreden, ondanks periodes van onthouding.

• SOTI-protocollen induceren desensibilisatie, maar geen tolerantie.

TOLERANTIE DESENSIBILISATIE≠

36

Voedsel-antigenen

Dendritischecel

NaïeveCD4+ T-cel

Immuunsysteem en tolerantie-inductie

37

LGG en de opbouw van tolerantie

• 80 zuigelingen met vermoede koemelkallergie.

• Gerandomiseerd naar een groep die EHCF + LGG of controle kreeg.

• Na remissie van verschijnselen koemelkallergie bevestigd met orale provocatie bij 55 patiënten (onderzoekspopulatie).

• Nieuwe provocatie bij 6 en 12 maanden.

• Op beide tijdpunten hadden in de LGG-groep significant meer zuigelingen tolerantie opgebouwd dan in de controlegroep.

Berni-Canani R. et al. J Allergy Clin Immunol 2012.

38

KME resten

Dendritische cel

NaïeveCD4+ T-cel

Eerste signaal: KME restenEerste signaal: KME resten

Tweede signaal: LGG

LGG induceert orale tolerantie via een mechanisme met twee signalen

Rosendal A et al. J Dairy Sci 2000Takagi H et al. Peptides 2010

LGG en orale tolerantie

39

De resultaten suggereren dat een actief uitsluitingsdieet (gebaseerd op LGG suppletie van EHCF) dat de symptomen van KMA behandelt en de tijd tot het verwerven van de tolerantie vermindert, één optie zou kunnen zijn om te gebruiken bij het variërende patroon van de ziekte dat wordt gekenmerkt door het steeds meer blijven bestaan van de allergie tot op latere leeftijd.

Canani B et al. J Allergy Clin Inumnology 2011

Patiënten behandeld met EHCF LGG bereikten sneller tolerantie dan patiënten behandeld met EHCF zonder toevoeging van probiotica.

6 maanden na een negatieve voedselprovocatietest werden de patiënten opnieuw geëvalueerd, alle patiënten behielden tolerantie zonder bijwerkingen.

LGG en orale tolerantie

40

Conclusies

Tolerantie wordt gedefinieerd als een actieve niet-respons van het immuunsysteem op een antigeen. Als dit proces faalt, kan dit resulteren in een specifieke voedselallergie.

Om de tolerantie te bereiken, is er een bepaalde vorm van blootstelling aan het antigeen nodig.

Leeftijd en manier waarop blootstelling plaatsvindt, dosis van het antigeen, microbiële flora en probiotica beïnvloeden de orale tolerantie-inductie bij zuigelingen met KMA en kunnen het herstel van een KMA versnellen

Bij alle baby’s zou men met bijvoeding moeten starten tussen de leeftijd van 4 en 6 maanden