1

PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication

In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

A Dutch National Multicenter Study, Subsidised by ZonMw Projectnumber: 40-41500-98-9002

2

• Inleiding/ achtergrond

• Studie opzet

• Website

• Logistiek & uitvoering

3

Inleiding-achtergrond

4

• Perinatale asphyxie 200 kinderen/jaar NL

• Therapie < 2008: reguliere IC zorg

• Therapie > 2008: idem + Hypothermie

• Koeling 3 dagen: 33.5°C

5

6

• Probleem

– Onbekende farmacokinetiek/ dynamiek medicatie

– Risico: toxiciteit –of: onderdosering?

7

Hypothermie en PK/PD

Clinical Pharmacokinetics; 2010.

8

Noodzaak verzamelen evidence voor correcte dosis

2010 AMC/ WKZ/ VUmc/ Isala Zwolle : Subsidie ZonMw

9

Vraagstelling/ Doelstelling

• Vraagstelling

Wat is de invloed van de koeling therapie op de omzetting en effectiviteit van gebruikte medicatie?

• Doelstelling

Te komen tot een evidence based richtlijn  voor veilige en effectieve dosering van geneesmiddelen tijdens koeling therapie

10

Uitkomst maten

• Medicatie spiegel beloop (kinetiek)

• Succes behandeling (dynamiek)– Epilepsie– Sedatie

• Lange termijn uitkomst

11

Output/ financiering

Output• www. Kinderformularium.nl• Peer reviewed journals• Behandelprotocol neonatale asfyxie en koeling• Werkgroep Neonatale neurologie

Financiering• Toegekend door ZonMw

12

The Pharmacool National Multicentre Study

UMCU/Isala

Dr Floris Groenendaal (neonatoloog)

Dr Irma van Straaten (neonatoloog)

Prof Dr Toine Egberts

Dr Karin Rademaker (klinisch apotheker)

drs Marcel van den Broek (klinisch

apotheker)

AMC/VUMC

Dr Timo de Haan (neonatoloog)

Dr Mirjam Weissenbruch (neonatoloog)

Dr Jeroen vermeulen (kinderneuroloog)

drs Yuma Bijleveld (klinisch apotheker)

Dr Hanneke van der Lee (epidemioloog)

Prof. Dr. R. Mathot

Mw D Nuytemans (Clinical Research

Coordinator/ CRC)

13

Studie opzet: Methoden

14

Methoden/ populatieType studie• Nederlandse multicenter (10 NICU’s) observationele cohort studie naar PKPD onder

hypothermie

Populatie• Pasgeborenen met perinatale asfyxie/ HIE + hypothermie behandeling

Lokatie studie• NICU

Inclusie• AD ≥ 36 weken, GG ≥ 1800 gram• Perinatale asfyxie + behandeld met hypothermie

Exclusie • Geen informed consent• Congenitale lever- of nierpathologie • Non invasieve afname niet mogelijk

15

Welke medicamenten ?

• Anti-epileptica– Fenobarbital (Luminal )– Lidocaine – Clonazepam– Midazolam

• Sedativa– Midazolam

• Analgetica – Morfine

• Antibiotica– Penicilline – Amikacine– Gentamicine– Vancomycine– Ceftazidim

16

Methoden/ Data

• EDTA Bloed medicatie spiegels (via arteriele afname)– tijdens koel fase

• dag 2: 6x • dag 3: 3x

– na opwarmen • dag 4: 1x• dag 5: 6x

• Bepaling : LC-MS methode: meerdere bepalingen in 1 sample– Liquid Chromatography (scheiden van moleculen in kolom)– Mass Spectrometry: massa analyse in EM-veld.

• Online CRF • klinische , biochemische en microbiologische data

– Zwangerschapsduur, gewicht, geslacht, AS, reanimatie.– Ziekte ernst (beademing/ inotropie),comfort (NCS), neurologische status (Sarnat/

Thompson)– EEG/ aEEG : succesvolle behandeling epilepsie– Nierfunctie, leverfunctie– Kweek uitslagen (MIC waarden)– Imaging, lange termijn uitkomst (2 jaar).

• NB. Patient = eigen controle (vergelijk: koude status – opgewarmde status)

17

Het online digitaal CRF

18

CRF voorbeeld 1

19

CRF voorbeeld 2

20

CRF voorbeeld 3

21

CRF voorbeeld 4

22

De Website

23

24

De logistiek

Wat zelf doen

Wat is al georganiseerd

25

Nieuwe patient• Inclusie check? behandelend arts

– Alle patienten met asfyxie en koeling

• Informed consent ouders? arts– Kan op opname dag (=dag1)– Toestemmingja– Start studie volgende dag (=dag 2)

– Verpleegkundige pakt laagst genummerde studie doos– geef nummer van de doos door aan de arts voor registratie vd patient (CRF)

– Noteer box nummer op alle lab formulieren voor verzenden

– Patient nummer = centrum nummer (01) gevolgd door doos nummer (bv 01.004)

– Inhoud box• Buizen / dag• Labformulieren/ dag• Stickers voor buizen/ dag (stickers niet op formulier plakken!)• Verwerkings materiaal laboratorium

26

Lab afnames• Afnames: Op vaste tijden via lijn LABFORMULIER

• EDTA (0.25 ml)/ afname per keer

• Exacte notitie: – afname tijd – gegeven dosis– gift tijd noteren

• Opbouw sticker

– 53.01.001

– Dag (5), Derde afname (3)– Centrum (01)– Box nummer (001)

• Monsters verzamelen in koelkast afdeling (5°C)Na afname laatste monster alle samples verwerkings - laboratorium sturen

• Lab – Direct afdraaien samples (indien niet direct mgl: bewaren 5°C, <24 uur afdraaien), – Over pipetteren in cryovials

• Invriezen

• Versturen AMC lab (< 24 uur).

• Noteer – altijd datum & tijd afname– afwijkingen van protocol– tijdstip verzenden naar lab

27

28

29

Transport= geregeld!

Voor alle studie samples

Biologistics Services• www.biologistic.nl (zie handleiding versturen)

Aflever adres:• Laboratorium apotheek AMC• EO-127• Meibergdreef 9• 1105 AZ Amsterdam

30

31

Instructie verzenden PharmaCool monsters (koerier bestellen)

Ga naar; www.biologistic.nl

Klik op opdrachtformulierBovenste gedeelte vul uw eigen ziekenhuis gegevens in.Vul bij kostenplaats/ referentie: AMC6547 Vul in bij OntvangerInstelling : Academisch Medisch CentrumContactpersoon : Mw. Y. Bijleveld telnr: 020-5663674 Emailadres : y.a.bijleveld@amc.uva.nlAfdeling : Apotheek /Laboratorium E0-127Adres : Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam NederlandVul de datum en tijd van ophalen in (maandag-vrijdag)

Spoedzending : neeInfectueus : neeGenetisch gemodificeerd : neeOmschrijving goederen : bloedmonsters Aantal cryovials : 15 x 0,1 ml, 4 x 0,5 ml = totaal 3,5 ml)

Reden van verzending diagnostisch onderzoek : jaAanvullende verzekering : neeGebruik koelelementen : neeGebruik droogijs : jaLevering droogijs via B.L.S : jaIn bezit van verpakking conform ADR/IATA : neeLevering verpakking door B.L.S. : jaVul uw contact email adres in voor deze studie.Vink het vakje JA aan bij the General conditions of SGS Nederland BV. Indien nodig kunt u nog extra opmerkingen maken.Klik op de knop SEND

32

33

Vragen?