Immuuntherapie (IT) Vermeer Bijwerkingen...Verschil PCC versus AC (Hasan et.al., 2016). Graad 1-2:...
of 49
/49
Embed Size (px)
Transcript of Immuuntherapie (IT) Vermeer Bijwerkingen...Verschil PCC versus AC (Hasan et.al., 2016). Graad 1-2:...
“Bijwerkingen”
Immuuntherapie (IT)
02-04-19
Geen
Disclosures
Werkingsmechanisme immuuntherapie
Pseudoprogressie; wat is dat?
Bijwerkingen
Veiligheid
Samenvatting
Opzet presentatie
Immuuntherapie richt zich op het gebruiken van het immuunsysteem om kankercellen aan te vallen.
Werkingsmechanisme
Dendritic cell
De 7 stappen van de kankerimmuniteitscyclus
ROCHE
Het activeren van één of enkele van de 7 stappen van de kankerimmuniteitscyclus, zonder gezonde cellen te schaden
Priming en activatie
Presentatie van
tumorantigenen
Vrijkomen van tumorantigenen
(celdood van tumorcellen) Tumorcellen worden gedood
T-cellen herkennen
tumorcellen
T-cellen infiltreren
de tumoren
T-cellen migreren naar
de tumoren.
1
2
3 4
5
6
7
Dendritic cell TUMOR MICRO-OMGEVING
Effect IT afhankelijk van hoeveelheid mutaties oa de PD-L1 expressie
Als monotherapie: zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair,
pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Verminderde eetlust.
Vermoeidheid (bij ca. 30%). Hyperglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Anemie, leukopenie,
lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine.
Vaak (1-10%): hypertensie. Bovenste luchtweginfectie, (immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), dyspneu,
hoesten. Stomatitis, droge mond, braken, colitis, buikpijn, obstipatie. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge huid, erytheem, vitiligo, alopecia.
Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Spierpijn, gewrichtspijn, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak, wervels en borstkas. Koorts, oedeem.
Gewichtsverlies, verminderde eetlust. Hypo- of hyperthyreoïdie. Hypoglykemie. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, stijging totaal bilirubine.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Tachycardie. Pneumonie (fatale afloop is gemeld), bronchitis, pleurale effusie. Gastritis. Hepatitis. Pancreatitis. Tubulo-
interstitiële nefritis, nierfalen (fatale afloop is gemeld). Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (zoals parese van N. facialis en N. abducens). Uveïtis,
wazig zien, droge ogen. Urticaria, rosacea, psoriasis, erythema multiforme. Polymyalgia rheumatica, artritis. Pijn op de borst. Bijnierinsufficiëntie,
hypopituïtarisme, hypofysitis, thyreoïditis, diabetes mellitus. Dehydratie, metabole acidose.
Zelden (0,01-0,1%): aritmie (incl. ventriculaire aritmie en atriumfibrilleren), myocarditis. Vasculitis. Longinfiltratie. Duodenumulcus. Cholestase. Guillain-
Barrésyndroom, demyelinisatie, myastheen syndroom, encefalitis (fataal verloop is gemeld). Myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren.
Toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom; fatale afloop is bij beide gemeld. Histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (ziekte van
Kikuchi). Diabetische ketoacidose.
Gemeld zijn: afstoting van transplantaat. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij patiënten van Aziatische afkomst; met de symptomen acute
ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen).
Bijwerkingen
Het gehele systeem
kan er last van hebben!
Bijwerkingen
Incidentie
Incidentie
Gradering klachten volgens de CTCAE, 5.0
https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/el
ectronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_ref
erence_5x7.pdf
https://www.esmo.org/content/download/151567/2718664/file/Clinical-Practice-Guidelines-Slideset-Toxicities-Immunotherapy.pdf
Belangrijk
Uitgebreide anamnese voor start i.v.m. uitgangswaarden!
• Voorgeschiedenis
• Huidige klachten, na 1e lijns therapie evt.
• Lichamelijk onderzoek/vitale functies
• Bloedwaarden
• X-thorax, Ct-scan
• PS
ESMO richtlijn 2018 European society for medical oncology
Patiënt met Plaveiselcelcarcinoom start met nivolumab in mei 2017, 2e lijn.
Huiduitslag ontstaat na 7-8 behandelingen.
Breidt zich uit van onderarmen, bovenarmen, borst, rug, benen: naar gehele lichaam behalve gelaat.
CTC 2
Jeuk +++
Verschillende behandelingen ondergaan met corticosteroïden crème en vette crème iom dermatoloog.
Januari 2018: Lichttherapie in combinatie met nivolumab. CTC 3; nivolumab stop
Casus 1; Huidveranderingen
Huid na twee weken lichttherapie (29-1-2018)
• Incidentie huiduitslag is gemiddeld 26,4%
• Diffuse uitslag in de nek, boven-borst, rug, armen en benen
• Waarvan: gr 1; 20,1%, gr 2; 5,1%, gr 3; 1,2%, gr 4-5 werd niet waargenomen.
• Mediane tijd tot aanvang was 1,4 maanden.
• Herstel trad op bij 63,8% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 17,1 weken.
• Mogelijk geassocieerd met een langdurige algehele overleving.
• Oorzaak: Het is mogelijk dat tumor-specifieke T-cellen naar de huid migreerden
Wat zegt de literatuur?
A. Pt met Plaveiselcelcarcinoom (PCC)
B. Pt met Adenocarcinoom (AC)
Verschil PCC versus AC (Hasan et.al., 2016).
Graad 1-2: Antihistamine oraal, vette crème, lage dosering corticosteroïdencrème.
Graad 3: Onderbreek behandeling met IT. Hoge doseringen corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon-equivalenten.
Lichttherapie EBP?
Graad 4: Behandeling definitief staken
Behandeling volgens de ESMO guidelines
Casus 2
Endocriene bijwerkingen; Hypofyse-/ bijnier-/ schildklier insufficiëntie
Aanhoudende hoofdpijn, slecht reagerend op pijnstillers
Vermoeidheid, algehele malaise
Afwijkend ontlastingspatroon; vaak obstipatie.
Traagheid, kouwelijkheid, gewichtsverandering
stemmingswisselingen, vergeetachtigheid, duizeligheid
B/
Controle klachten en symptomen! CTCAE gradering.
Laboratorium: LD, TSH, FT4, ACTH, Cortisol, glucose, testosteron.
Uitsluiten ziekte gerelateerde etiologie (cerebrale metastasen!)
Medicatie starten iom endocrinoloog
Klachten
Pt met meerdere klachten komt op spreekuur:
Diarree/waterdun vaker op een dag, soms 7x per dag. Durft het huis niet meer uit, soms incontinent.
Buikpijn, zeurende/krampende pijn, NRS 6-7
Bloed en slijm bij de ontlasting.
Geen koorts, niet ziek.
Casus 3
B/
CTCAE gradering
Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie
Faeceskweek!
Start loperamide 2mg vv
Controle klachten en symptomen!
Icc MDL
Colonscopie
Behandeling met corticosteroïden
Volgens de ESMO guidelines 2018
Colitis
Pt met progressieve pijnklachten onderzijde ribben/ re-bovenbuik. Zeurende pijn, continu aanwezig. Geen uitstraling. Geen relatie met eten/drinken.
Def: gelig, BSC type 6. Geen bloedbijmenging.
Verandering leverfuncties
Casus 4
Vaak geen klachten!
LO/geen icterus. Abdomen: slanke buik, normale peristaltiek, wisselende tympanie, drukpijn RBB, Murphy’s positief, geen druk- of loslaatpijn
B/ Controle lab, klachten en symptomen!
Icc MDL
Echo abdomen (ct-scan & biopt vaak niet noodzakelijk)
Controle; Bilirubine (tot-direct), Alkalische fosfatase, ASAT, ALAT, Y-GT, LD.
Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie
Serologie! Alcohol gebruik?
B/ start corticosteroïden volgens ESMO guidelines 2018
Hepatitis
Patiënt met dyspneu, droge hoest, geen slijm.
Temperatuur rond de 38 graden, wisselt.
Verlies van eetlust en gewicht neemt af.
Algehele malaise.
Casus 5
Een pneumonie is een infectie van het longweefsel
Lobaire pneumonie: een of meerdere longkwabben zijn ontstoken.
Bronchopneumonie: de ontsteking verspreidt zich van de kleine bronchiën naar de longblaasjes.
Interstitiële pneumonie: ontstekingsinfiltraten in de zogenaamde interstitiële ruimten, ook het bind- en steunweefsel van de long is aangedaan.
Een pneumonitis is een interstitiële pneumonie
Pneumonitis /pneumonie
Symptomen van pneumonitis zijn ademhalingsproblemen, hoesten (droge), (subfebriele) koorts, kortademigheid, verlies van eetlust en gewichtsverlies.
Symptomen pneumonie zijn hoesten met sputum, koorts, rillingen, kortademigheid, scherpe of stekende pijn in de borst, hoofdpijn, overmatig zweten en klamme huid, verlies van eetlust, lage energie, vermoeidheid en verwarring.
Symptomen
X-Thorax
CT –scan
Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie
Bronchoscopie met spoeling, BAL
Diagnostiek
Behandeling volgens de CTC gradering
Pt geeft aan haar haren afgeknipt te hebben, kan ivm pijn in de handen haar haren niet meer borstelen.
NRS 8
Heeft p’mol geprobeerd met weinig effect.
Gewrichten zijn wat gezwollen, roodheid.
Casus 6
24-1-17 Normaalwaarden
CRP 35 (nov 2016;
65)
0-8 mg/L
C3 1.4 0.8-1.7 g/l
C4 0.27 0.14-0.45 g/l
Reumafactor <14 0-12 U/ml
CCP as <4 0-4 U/ml
ANA pos Neg.
ANA-titer 1:160 <1:80
ENA-screening neg neg
1 op de 10 patiënten krijgt pijnlijke gewrichten (artralgie) + 1 op de 100 krijgt polymyalgia rheumatica of ontsteking van de gewrichten (artritis) (Europese Unie, 2017).
De ANA, anti-CCP en RF zijn regelmatig negatief;
Patiënten met artralgie vertoonden een betere respons op de behandeling en verbeterde PFS en OS met de ‘landmark-analyse’ (Buder-Bakhaya, 2017).
Reumatische klachten
• Prednison hoge dosering (Immuno tijdelijk stop) volgens
de ESMO guidelines 2018;
• DMARD’s (Disease-modifying anti-rheumatic drugs) bv MTX 10mg/pw (Ledertrexate®);
• Pijnstilling met NSAID’s, paracetamol;
• Intra-articulaire injectie met 40 mg triamcinolonacetonide;
• Sulfasalazine oraal (500 mg opbouwschema);
• Hydroxychloroquine (plaquenil 400mg/d).
Onbekend is wat de mogelijke effecten zijn op de werking van nivolumab (Law-Ping-Man, 2016).
Behandelingen
Roodheid van beide ogen
Pijn; gevoel alsof er zand in het oog zit, zeer irritant.
Tranende ogen
Verminderde visus
Wazig zien
Casus 7
B/ Consult oogarts
Topicale behandeling oogdruppels met corticosteroïden
Bij ernstige uveitis toevoeging orale prednison.
Uveitis
Pt voelt zich goed, geen pijn, geen lichamelijke klachten
Stijging van het serum-kreatinine
UP niet veranderd
Drinkt 1,5 liter/24uur
Geen nausea
Casus 8
B/ Controle stijging serumcreatinine
Meestal asymptomatisch klachten
Indien klachten: pijn bij UP, koorts, pijn in de flank, bloed of pus in urine:
Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie
Echografisch hydronefrose (nierstuwing) uitsluiten
Kweek
B/ Volgens ESMO guidelines 2018; corticosteroïden en stop IT
Nefritis
Pt met 15 mnd nivolumab;
April 2018; klachten van doof gevoel in re-been, geen pijn. Begon met wintertenen, daarna knieklachten. Is voor vaatonderzoek geweest & bij reumatoloog. Expectatief beleid. Klachten nemen toe, patiënt wordt steeds minder mobiel.
Icc neuroloog; diagnostiek ingezet.
Pt beland in een rolstoel, ADL afhankelijk, incontinent van urine.
Casus 9
Symptomen zijn wisselend.
Meestal krachtsverlies en verlies coördinatie met mobiliseren.
DD;
• Myasthenia Gravis
• Myelitis
• Neuropathie
• Meningitis
• Guilain-Barre syndroom
B/ corticosteroïden volgens ESMO
Neurologische toxiciteit
Alle graderingen
Ipilimumab
4,3%
Nivolumab
5,4%
0,4% -> Graad 3-4
Pembrolizumab
1-10%
Infuusreacties
Symptomen infuusreactie
Overgevoeligheidsreactie of anafylactische shock:
Vasodilatie; Roodheid van de huid, jeuk
Contractie glad spierweefsel; lage rugpijn
Toegenomen doorlaatbaarheid bloedvaten; hoofdpijn, duizeligheid
Spasmen coronairarteriën
Prikkeling nervus vagus: trage pols, duizeligheid, flauw vallen,
misselijkheid, braken, diarree
Dyspnoe, stridor, verandering stem tgv stembandoedeem
Verhoogde hartslag
Angst
Infusie onderbreken
Controle vitale functies
Medicatie toedienen: bv. antihistaminica
Herstarten op lagere snelheid
Premedicatie bij vervolg
Stoppen behandeling
Beleid
Niet teratogeen en/of carcinogeen
Grote moleculen
Overgevoeligheidsreactie en antistofvorming
Beschermende maatregelen
Veiligheid
• Het optreden van bijwerkingen wisselt sterk;
• Ook na stop van de behandeling kunnen bijwerkingen ontstaan, zelfs maanden daarna;
• In combinatie met chemotherapie kunnen klachten toenemen;
• Uitgebreide screening voor start is belangrijk;
• Behandeling is afhankelijk van presentatie van antilichamen (PD-L1 en CTLA-4);
• Bijwerkingen worden behandeld met corticosteroïden volgens de ESMO-guidelines 2018 + overige medicatie;
• Als immunosuppressiva langer dan een maand gegeven moet worden, moet overwogen worden om te starten met profylactisch antibiotica, antischimmelmiddel en anti-PCP-medicatie.
Samenvattend
Behandeling met immuuntherapie is teamwork!
Take home message
Vragen??
