“Bijwerkingen”

Immuuntherapie (IT)

02-04-19

Geen

Disclosures

Werkingsmechanisme immuuntherapie

Pseudoprogressie; wat is dat?

Bijwerkingen

Veiligheid

Samenvatting

Opzet presentatie

Immuuntherapie richt zich op het gebruiken van het immuunsysteem om kankercellen aan te vallen.

Werkingsmechanisme

Dendritic cell

https://www.youtube.com/watch?v=zNvcG_1ffok

De 7 stappen van de kankerimmuniteitscyclus

ROCHE

Het activeren van één of enkele van de 7 stappen van de kankerimmuniteitscyclus, zonder gezonde cellen te schaden

Priming en activatie

Presentatie van

tumorantigenen

Vrijkomen van tumorantigenen

(celdood van tumorcellen) Tumorcellen worden gedood

T-cellen herkennen

tumorcellen

T-cellen infiltreren

de tumoren

T-cellen migreren naar

de tumoren.

1

2

3 4

5

6

7

Dendritic cell TUMOR MICRO-OMGEVING

Effect IT afhankelijk van hoeveelheid mutaties oa de PD-L1 expressie

Pseudoprogressie

Als monotherapie: zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair,

pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Verminderde eetlust.

Vermoeidheid (bij ca. 30%). Hyperglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Anemie, leukopenie,

lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): hypertensie. Bovenste luchtweginfectie, (immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), dyspneu,

hoesten. Stomatitis, droge mond, braken, colitis, buikpijn, obstipatie. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge huid, erytheem, vitiligo, alopecia.

Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Spierpijn, gewrichtspijn, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak, wervels en borstkas. Koorts, oedeem.

Gewichtsverlies, verminderde eetlust. Hypo- of hyperthyreoïdie. Hypoglykemie. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, stijging totaal bilirubine.

Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Tachycardie. Pneumonie (fatale afloop is gemeld), bronchitis, pleurale effusie. Gastritis. Hepatitis. Pancreatitis. Tubulo-

interstitiële nefritis, nierfalen (fatale afloop is gemeld). Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (zoals parese van N. facialis en N. abducens). Uveïtis,

wazig zien, droge ogen. Urticaria, rosacea, psoriasis, erythema multiforme. Polymyalgia rheumatica, artritis. Pijn op de borst. Bijnierinsufficiëntie,

hypopituïtarisme, hypofysitis, thyreoïditis, diabetes mellitus. Dehydratie, metabole acidose.

Zelden (0,01-0,1%): aritmie (incl. ventriculaire aritmie en atriumfibrilleren), myocarditis. Vasculitis. Longinfiltratie. Duodenumulcus. Cholestase. Guillain-

Barrésyndroom, demyelinisatie, myastheen syndroom, encefalitis (fataal verloop is gemeld). Myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren.

Toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom; fatale afloop is bij beide gemeld. Histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (ziekte van

Kikuchi). Diabetische ketoacidose.

Gemeld zijn: afstoting van transplantaat. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij patiënten van Aziatische afkomst; met de symptomen acute

ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen).

Bijwerkingen

Het gehele systeem

kan er last van hebben!

Bijwerkingen

Incidentie

Incidentie

Gradering klachten volgens de CTCAE, 5.0

https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/el

ectronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_ref

erence_5x7.pdf

https://www.esmo.org/content/download/151567/2718664/file/Clinical-Practice-Guidelines-Slideset-Toxicities-Immunotherapy.pdf

Belangrijk

Uitgebreide anamnese voor start i.v.m. uitgangswaarden!

• Voorgeschiedenis

• Huidige klachten, na 1e lijns therapie evt.

• Lichamelijk onderzoek/vitale functies

• Bloedwaarden

• X-thorax, Ct-scan

• PS

ESMO richtlijn 2018 European society for medical oncology

Patiënt met Plaveiselcelcarcinoom start met nivolumab in mei 2017, 2e lijn.

Huiduitslag ontstaat na 7-8 behandelingen.

Breidt zich uit van onderarmen, bovenarmen, borst, rug, benen: naar gehele lichaam behalve gelaat.

CTC 2

Jeuk +++

Verschillende behandelingen ondergaan met corticosteroïden crème en vette crème iom dermatoloog.

Januari 2018: Lichttherapie in combinatie met nivolumab. CTC 3; nivolumab stop

Casus 1; Huidveranderingen

Huid na twee weken lichttherapie (29-1-2018)

• Incidentie huiduitslag is gemiddeld 26,4%

• Diffuse uitslag in de nek, boven-borst, rug, armen en benen

• Waarvan: gr 1; 20,1%, gr 2; 5,1%, gr 3; 1,2%, gr 4-5 werd niet waargenomen.

• Mediane tijd tot aanvang was 1,4 maanden.

• Herstel trad op bij 63,8% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 17,1 weken.

• Mogelijk geassocieerd met een langdurige algehele overleving.

• Oorzaak: Het is mogelijk dat tumor-specifieke T-cellen naar de huid migreerden

Wat zegt de literatuur?

A. Pt met Plaveiselcelcarcinoom (PCC)

B. Pt met Adenocarcinoom (AC)

Verschil PCC versus AC (Hasan et.al., 2016).

Graad 1-2: Antihistamine oraal, vette crème, lage dosering corticosteroïdencrème.

Graad 3: Onderbreek behandeling met IT. Hoge doseringen corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon-equivalenten.

Lichttherapie EBP?

Graad 4: Behandeling definitief staken

Behandeling volgens de ESMO guidelines

Casus 2

Endocriene bijwerkingen; Hypofyse-/ bijnier-/ schildklier insufficiëntie

Aanhoudende hoofdpijn, slecht reagerend op pijnstillers

Vermoeidheid, algehele malaise

Afwijkend ontlastingspatroon; vaak obstipatie.

Traagheid, kouwelijkheid, gewichtsverandering

stemmingswisselingen, vergeetachtigheid, duizeligheid

B/

Controle klachten en symptomen! CTCAE gradering.

Laboratorium: LD, TSH, FT4, ACTH, Cortisol, glucose, testosteron.

Uitsluiten ziekte gerelateerde etiologie (cerebrale metastasen!)

Medicatie starten iom endocrinoloog

Klachten

Pt met meerdere klachten komt op spreekuur:

Diarree/waterdun vaker op een dag, soms 7x per dag. Durft het huis niet meer uit, soms incontinent.

Buikpijn, zeurende/krampende pijn, NRS 6-7

Bloed en slijm bij de ontlasting.

Geen koorts, niet ziek.

Casus 3

B/

CTCAE gradering

Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie

Faeceskweek!

Start loperamide 2mg vv

Controle klachten en symptomen!

Icc MDL

Colonscopie

Behandeling met corticosteroïden

Volgens de ESMO guidelines 2018

Colitis

Pt met progressieve pijnklachten onderzijde ribben/ re-bovenbuik. Zeurende pijn, continu aanwezig. Geen uitstraling. Geen relatie met eten/drinken.

Def: gelig, BSC type 6. Geen bloedbijmenging.

Verandering leverfuncties

Casus 4

Vaak geen klachten!

LO/geen icterus. Abdomen: slanke buik, normale peristaltiek, wisselende tympanie, drukpijn RBB, Murphy’s positief, geen druk- of loslaatpijn

B/ Controle lab, klachten en symptomen!

Icc MDL

Echo abdomen (ct-scan & biopt vaak niet noodzakelijk)

Controle; Bilirubine (tot-direct), Alkalische fosfatase, ASAT, ALAT, Y-GT, LD.

Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie

Serologie! Alcohol gebruik?

B/ start corticosteroïden volgens ESMO guidelines 2018

Hepatitis

Patiënt met dyspneu, droge hoest, geen slijm.

Temperatuur rond de 38 graden, wisselt.

Verlies van eetlust en gewicht neemt af.

Algehele malaise.

Casus 5

Een pneumonie is een infectie van het longweefsel

Lobaire pneumonie: een of meerdere longkwabben zijn ontstoken.

Bronchopneumonie: de ontsteking verspreidt zich van de kleine bronchiën naar de longblaasjes.

Interstitiële pneumonie: ontstekingsinfiltraten in de zogenaamde interstitiële ruimten, ook het bind- en steunweefsel van de long is aangedaan.

Een pneumonitis is een interstitiële pneumonie

Pneumonitis /pneumonie

Symptomen van pneumonitis zijn ademhalingsproblemen, hoesten (droge), (subfebriele) koorts, kortademigheid, verlies van eetlust en gewichtsverlies.

Symptomen pneumonie zijn hoesten met sputum, koorts, rillingen, kortademigheid, scherpe of stekende pijn in de borst, hoofdpijn, overmatig zweten en klamme huid, verlies van eetlust, lage energie, vermoeidheid en verwarring.

Symptomen

X-Thorax

CT –scan

Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie

Bronchoscopie met spoeling, BAL

Diagnostiek

Behandeling volgens de CTC gradering

Pt geeft aan haar haren afgeknipt te hebben, kan ivm pijn in de handen haar haren niet meer borstelen.

NRS 8

Heeft p’mol geprobeerd met weinig effect.

Gewrichten zijn wat gezwollen, roodheid.

Casus 6

24-1-17 Normaalwaarden

CRP 35 (nov 2016;

65)

0-8 mg/L

C3 1.4 0.8-1.7 g/l

C4 0.27 0.14-0.45 g/l

Reumafactor <14 0-12 U/ml

CCP as <4 0-4 U/ml

ANA pos Neg.

ANA-titer 1:160 <1:80

ENA-screening neg neg

1 op de 10 patiënten krijgt pijnlijke gewrichten (artralgie) + 1 op de 100 krijgt polymyalgia rheumatica of ontsteking van de gewrichten (artritis) (Europese Unie, 2017).

De ANA, anti-CCP en RF zijn regelmatig negatief;

Patiënten met artralgie vertoonden een betere respons op de behandeling en verbeterde PFS en OS met de ‘landmark-analyse’ (Buder-Bakhaya, 2017).

Reumatische klachten

• Prednison hoge dosering (Immuno tijdelijk stop) volgens

de ESMO guidelines 2018;

• DMARD’s (Disease-modifying anti-rheumatic drugs) bv MTX 10mg/pw (Ledertrexate®);

• Pijnstilling met NSAID’s, paracetamol;

• Intra-articulaire injectie met 40 mg triamcinolonacetonide;

• Sulfasalazine oraal (500 mg opbouwschema);

• Hydroxychloroquine (plaquenil 400mg/d).

Onbekend is wat de mogelijke effecten zijn op de werking van nivolumab (Law-Ping-Man, 2016).

Behandelingen

Roodheid van beide ogen

Pijn; gevoel alsof er zand in het oog zit, zeer irritant.

Tranende ogen

Verminderde visus

Wazig zien

Casus 7

B/ Consult oogarts

Topicale behandeling oogdruppels met corticosteroïden

Bij ernstige uveitis toevoeging orale prednison.

Uveitis

Pt voelt zich goed, geen pijn, geen lichamelijke klachten

Stijging van het serum-kreatinine

UP niet veranderd

Drinkt 1,5 liter/24uur

Geen nausea

Casus 8

B/ Controle stijging serumcreatinine

Meestal asymptomatisch klachten

Indien klachten: pijn bij UP, koorts, pijn in de flank, bloed of pus in urine:

Uitsluiten infectieuze-of ziekte gerelateerde etiologie

Echografisch hydronefrose (nierstuwing) uitsluiten

Kweek

B/ Volgens ESMO guidelines 2018; corticosteroïden en stop IT

Nefritis

Pt met 15 mnd nivolumab;

April 2018; klachten van doof gevoel in re-been, geen pijn. Begon met wintertenen, daarna knieklachten. Is voor vaatonderzoek geweest & bij reumatoloog. Expectatief beleid. Klachten nemen toe, patiënt wordt steeds minder mobiel.

Icc neuroloog; diagnostiek ingezet.

Pt beland in een rolstoel, ADL afhankelijk, incontinent van urine.

Casus 9

Symptomen zijn wisselend.

Meestal krachtsverlies en verlies coördinatie met mobiliseren.

DD;

• Myasthenia Gravis

• Myelitis

• Neuropathie

• Meningitis

• Guilain-Barre syndroom

B/ corticosteroïden volgens ESMO

Neurologische toxiciteit

Alle graderingen

Ipilimumab

4,3%

Nivolumab

5,4%

0,4% -> Graad 3-4

Pembrolizumab

1-10%

Infuusreacties

Symptomen infuusreactie

Overgevoeligheidsreactie of anafylactische shock:

Vasodilatie; Roodheid van de huid, jeuk

Contractie glad spierweefsel; lage rugpijn

Toegenomen doorlaatbaarheid bloedvaten; hoofdpijn, duizeligheid

Spasmen coronairarteriën

Prikkeling nervus vagus: trage pols, duizeligheid, flauw vallen,

misselijkheid, braken, diarree

Dyspnoe, stridor, verandering stem tgv stembandoedeem

Verhoogde hartslag

Angst

Infusie onderbreken

Controle vitale functies

Medicatie toedienen: bv. antihistaminica

Herstarten op lagere snelheid

Premedicatie bij vervolg

Stoppen behandeling

Beleid

Niet teratogeen en/of carcinogeen

Grote moleculen

Overgevoeligheidsreactie en antistofvorming

Beschermende maatregelen

Veiligheid

• Het optreden van bijwerkingen wisselt sterk;

• Ook na stop van de behandeling kunnen bijwerkingen ontstaan, zelfs maanden daarna;

• In combinatie met chemotherapie kunnen klachten toenemen;

• Uitgebreide screening voor start is belangrijk;

• Behandeling is afhankelijk van presentatie van antilichamen (PD-L1 en CTLA-4);

• Bijwerkingen worden behandeld met corticosteroïden volgens de ESMO-guidelines 2018 + overige medicatie;

• Als immunosuppressiva langer dan een maand gegeven moet worden, moet overwogen worden om te starten met profylactisch antibiotica, antischimmelmiddel en anti-PCP-medicatie.

Samenvattend

Behandeling met immuuntherapie is teamwork!

Take home message

Vragen??

s.vermeer@jbz.nl

Contact: