Dr. Marleen Kok, internist-oncoloog NKI-AVL

22ste Antoni van Leeuwenhoek symposium 'Oncologie in perspectief - Maatwerk‘

June 16, 2016 - m.kok@nki.nl

‘IMMUNOTHERAPIE’

trastuzumab/Herceptin ≠ immunotherapie met immuun checkpoint blokkers zoals anti-PD1!

HOE WERKT IMMUNOTHERAPIE

IMMUNOTHERAPIE 2016: BIJ WIE?

kankersoort respons

melanoom 61% response met combinatietherapie Postow et al. NEJM

longkanker 20% respons kans met anti-PD1 Brahmer et al. NEJM 2015

blaaskanker 34% respons kans met anti-PD1 Powles et al. Nature 2014

ziekte van Hodgkin 87% respons kans met anti-PD1 Ansell et al. NEJM 2015

erfelijke maag/darmkanker

47% respons kans met anti-PD1 Dung Le et al. NEJM 2015

niercelkanker 25% respons kans met anti-PD1 Motzer et al. NEJM 2015

‘LEARNING OBJECTIVES’

eerste resultaten anti-PD1 mammacarcinoom verschil kanker-immuun interacties

mammacarcinoom tov melanoom/longkanker strategieen om responskans te verhogen

SOORTEN MAMMACARCINOOM

Prognose wordt oa. bepaald door leeftijd, grootte, lymfklierstatus en graad Subtypen ER-positief

HER2-positief triple negatief

UITGEZAAIDE ZIEKTE…

ER-positief: hormoontherapie, chemotherapie, doelgerichte therapie HER2-positief: HER2-blokkade x3,

chemotherapie (hormoontherapie) triple negatief: chemotherapie -> snel resistent -> clinical unmet need

IMMUNOTHERAPIE?

Salgado et al. Ann Oncol 2015

IMMUUNCELLEN in BORSTKANKER

ER-positief: gemiddeld weinig immuuncellen, maar wel subgroep met veel

HER2-positief: veel immuuncellen triple negatief: veel immuuncellen

Agent Subtype PD-L1 preselected (% positive cases after screening)

Evaluable patients

Anti-PD1 pembrolizumab

TNBC Yes (58%) n=27

Anti-PD1 pembrolizumab

ER+/HER2- Yes (19%) n=25

Anti-PDL1

atezolizumab TNBC Yes (unknown)

n=21

Anti-PDL1

avelumab ER/PR+ 42.9% TNBC 34.5% HER2+ 15.5%

No n=168

Emens, Kok and Ojalvi. Curr Opin OBGYN 2016

EERSTE STUDIES

Nanda et al. JCO 2016

anti-PD1 bij uitgezaaide TNBC

• 27 patienten (PD-L1 positieve tumor)

• al veel behandelingen gehad voor uitgezaaide ziekte (fase-1!)

• respons op pembrolizumab: 18% van de patienten

Nanda et al. JCO 2016

anti-PD1 bij uitgezaaide TNBC

Nanda et al. JCO 2016

anti-PD1 bij uitgezaaide TNBC

Rugo et al. SABCS 2015

anti-PD1 bij uitgezaaide ER+ BC

• 22 patienten (PD-L1 positieve tumor) • respons op pembrolizumab: 12% van de patienten

Rugo et al. SABCS 2015

anti-PD1 bij uitgezaaide ER+ BC

CONCLUSIE I • immunotherapie werkt in subgroep van mammacarcinoompatienten

• anti-PD(L)1: waarschijnlijk meer responsen in

TNBC • TOEKOMST: welke patienten zijn dit?

‘LEARNING OBJECTIVES’

eerste resultaten anti-PD1 mammacarcinoom verschil kanker-immuun interacties

mammacarcinoom tov melanoom/longkanker strategieen om responskans te verhogen

BENODIGDHEDEN voor IMMUUN RESPONS

Chen & Mellman. Immunity 2013

MAMMACARCINOOM vs MELANOOM/LONGKANKER/BLAASKANKER

• Oorzakelijke factoren!!! -> zonlicht & roken

• Ontstaanswijze?

Adjusted from Alexandrov et al, Nature 2013

DNA schade & succes van immunotherapie

MUTATIES in BORSTKANKER

Haricharan et al. BCRT 2014

BEYOND MUTATIONAL LOAD

Nik-Zainal et al. Nature 2016

MAMMACARCINOOM vs MELANOOM/LONGKANKER/BLAASKANKER

• Minder DNA schade bij borstkanker

• Minder immuuncellen in borstkanker

• Meer ‘ontsnapping’ aan het immuunsysteem?

• Meer ‘immuun-dempende factoren?

• Rol van oestrogenen?

CONCLUSIE II • anti-PD(L)1: minder respons bij borstkanker

dan bij melanoom/longkanker

• minder DNA schade in borstkanker -> minder ‘vreemd’ voor het immuunsysteem -> ‘koude’ tumor

‘LEARNING OBJECTIVES’

eerste resultaten anti-PD1 mammacarcinoom verschil kanker-immuun interacties

mammacarcinoom tov melanoom/longkanker strategieen om responskans te verhogen

BETERE IMMUNOTHERAPIE voor BORSTKANKER

1. nieuwe (combinatie) immunotherapie

2. predictieve markers

3. tumoren gevoeliger maken voor immunotherapie -> ‘turning the cold tumors into hot tumors’

BETERE IMMUNOTHERAPIE voor BORSTKANKER

enhancing antitumor immunity

Smyth et al. Nature Reviews Clin Oncol 2016

generation of antitumor T cells by radiation

Demaria et al. JAMA Oncology 2015

Synergie bestraling en immunotherapie

Verbrugge et al. Cancer Res 2012

CHEMOTHERAPIE en het IMMUUN SYSTEEM

www.arnovanthoog.nl

Galluzzi L. Nature Reviews Drug Discovery 2012

CHEMOTHERAPIE en het IMMUUN SYSTEEM

chemotherapy plus HPV vaccination

Welters et al. Science Translational Medicine 2016

Increase in TIL after breast cancer chemotherapy: favorable prognosis

Adaptive phase II randomized non-comparative trial of nivolumab after induction treatment in triple-negative breast cancer (TNBC) patients

TONIC studie (N15TON)

TONIC…..

18e eeuw… India… Engelse soldaten Kinine-drankje tegen malaria

Heel bitter Met gin wel lekker!

TONIC-studie

• In NKI-AVL

• Investigator-initiated

• Metastatic TNBC

• As 2nd, 3rd or 4th line treatment

• Willing to undergo tumor biopsies at 2-3 time points

• Doel: effect anti-PD1 in TNBC en vergroot chemo/bestraling de responskans?

1. Radiation

2. Doxo rubicin

(metronomic)

3. Cyclophosphamide (metrono

mic)

4. Cisplatin

5. No treatment

Stage I, n=5x10 Stage II, n=34

Immune response Induction therapy

1,2,3 or 4

nivolumab treatment

until tumor progression

nivo

lum

ab

Induction treatment for 2 weeks

Response evaluation after 12

and 18 wks

biop

sy

biop

sy

biop

sy

biop

sy

biop

sy

biop

sy

biop

sy

biopsy

biopsy

biopsy

®

Stratification: PD-L1

(pos, neg, unquantifiable)

NKI investigator-initiated trial, metastatic triple-negative breast cancer. Kok/Blank/Linn

IMMUNOTHERAPIE plus CHEMOTHERAPIE

CONCLUSIE III • chemotherapie kan mogelijk de anti-kanker immuunrespons bevorderen • future: - hoe combineren we immunotherapie met de huidige behandelingen? - welke nieuwere immunotherapies? - voor welke patient precies? IMMUNOTHERAPIE-OP-MAAT

BEWEGING en IMMUUNRESPONS?

Ballard et al. JNCI 2012

BEWEGING en IMMUUNRESPONS?

Pedersen et al. Cell Metabolism 2016

22ste Antoni van Leeuwenhoek symposium 'Oncologie in perspectief - Maatwerk‘

June 16, 2016 - m.kok@nki.nl