12 Stevens DL, Tanner MH, Winship J, Swarts R, Ries KM, SchlievertPM, et al. Severe group A streptococcal infections associated with atoxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med1989;321:1-7.

13 The Working Group on Severe Streptococcal Infections. Definingthe group A streptococcal toxic shock syndrome. Rationale and con-sensus definition. JAMA 1993;269:390-1.

14 Schellekens JFP, Schouls L, Silfhout A van, Elzenaar CP, BruningsHA, Blokpoel MCJ, et al. The resurgence of group A streptococcaldisease. Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie 1995;3:78-83.

15 Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tis-sues. N Engl J Med 1996;334:240-5.

16 Groeneveld PHP. De rol van superantigenen bij infectieziekten.Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:2235-8.

17 Thompson J. Kliniek en behandeling van exotoxine gemedieerdeshock. In: Broek PJ van den, Groeneveld PHP, Thompson J, redac-teuren. Bacteriële toxinen in de dagelijkse praktijk. Leiden: Boer-haave Cursus Leiden; 1995.

18 Fast DJ, Schlievert PM, Nelson RD. Toxic shock syndrome-asso-ciated staphylococcal and streptococcal pyrogenic toxins are potentinducers of tumor necrosis factor production. Infect Immun 1989;57:291-4.

19 Choi Y, Lafferty JA, Clements JR, Todd JK, Gelfand EW, KapplerJ, et al. Selective expansion of T cells expressing V beta 2 in toxicshock syndrome. J Exp Med 1990;172:981-4.

20 Norrby-Teglund A, Pauksens K, Holm SE, Norgren M. Relation be-tween low capacity of human sera to inhibit streptococcal mitogensand serious manifestations of disease. J Infect Dis 1994;170:585-91.

21 Mancini E. Group A streptococcal exotoxins and humoral host de-fense [proefschrift]. Utrecht: Rijksuniversiteit Utrecht; 1999.

22 Eagle H. Experimental approach to the problem of treatment fail-ure with penicillin. I. Group A streptococcal infection in mice. AmJ Med 1952;13:389-99.

23 Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, Winn V. The Eagle effectrevisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in thetreatment of streptococcal myositis. J Infect Dis 1988;158:23-8.

24 Stevens DL, Yan S, Bryant AE. Penicillin-binding protein expres-sion at different growth stages determines penicillin efficacy in vitroand in vivo: an explanation for the inoculum effect. J Infect Dis1993;167:1401-5.

25 Stevens DL, Bryant AE, Hackett SP. Antibiotic effects on bacterialviability, toxin production, and host response. Clin Infect Dis1995;20 Suppl 2:S154-7.

26 Brook I, Gober AE, Leyva F. In vitro and in vivo effects of penicil-lin and clindamycin on expression of group A beta-hemolyticstreptococcal capsule. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1565-8.

27 Yong JM. Rationale for the use of intravenous immunoglobulin instreptococcal necrotising fasciitis. Clin Immunother 1995;4:51-71.

28 Barry W, Hudgins L, Donta ST, Pesanti EL. Intravenous immuno-globulin therapy for toxic shock syndrome. JAMA 1992;267:3315-6.

29 Takei S, Arora YK, Walker SM. Intravenous immunoglobulin con-tains specific antibodies inhibitory to activation of T cells by staphy-lococcal toxin superantigens. J Clin Invest 1993;91:602-7.

30 Skansen-Saphir U, Andersson J, Bjork L, Andersson U. Lympho-kine production induced by streptococcal pyrogenic exotoxin-A isselectively down-regulated by pooled human IgG. Eur J Immunol1994;24:916-22.

31 Norrby-Teglund A, Basma H, Andersson J, McGeer A, Low DE,Kotb M. Varying titers of neutralizing antibodies to streptococcalsuperantigens in different preparations of normal polyspecific im-munoglobulin G: implications for therapeutic efficacy. Clin InfectDis 1998;26:631-8.

32 Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, Kotb M, Schwartz B,O’Rourke K, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for strep-tococcal toxic shock syndrome – a comparative observational study.Clin Infect Dis 1999;28:800-7.

33 Colebrook L, Kenny M. Treatment of puerperal infections. Lancet1936;i:1279-86.

Aanvaard op 19 april 1999

Ned Tijdschr Geneeskd 1999 10 juli;143(28) 1455

In de media wordt de laatste tijd veel aandacht ge-schonken aan de mogelijkheid van weefsel- en orgaan-transplantatie van dier (met name varken) naar mens(xenotransplantatie). Dergelijk gebruik van dierlijkweefsel is niet totaal nieuw: bewerkte varkenshartklep-pen werden vroeger en worden nog steeds op beperkteschaal gebruikt, ogenschijnlijk zonder nadelige effecten.Eveneens wordt voor diverse doeleinden huid, bot endarm afkomstig van dieren gebruikt. De aanleiding voorde huidige aandacht voor xenotransplantatie was hetdoor de Gezondheidsraad uitgebrachte advies en hetdaaropvolgende parlementsbesluit inzake deze materie.

Belangrijkste conclusies hierbij waren dat xenotrans-plantatie in principe verantwoord is, maar dat de klini-sche toepassing hiervan voorlopig niet aan de orde is.

In dit artikel zetten wij de ontwikkelingen van de laat-ste jaren uiteen die hebben geleid tot de recente discus-sie omtrent xenotransplantatie.

Ook op internationaal niveau wordt veel gediscuteerdover xenotransplantatie, getuige de artikelen in de me-dische literatuur en de rapporten die zijn uitgebrachtdoor Amerikaanse en Engelse commissies.1 Is xeno-transplantatie nu echt noodzakelijk of zijn er ook alter-natieve therapieën en wat zijn nu eigenlijk de obstakelsvoor klinische xenotransplantatie? Voor het oplossenvan het donortekort zijn internationaal reeds diversemogelijkheden bekeken. Initiatieven zoals het geenbe-

Capita selecta

Immunologie in de medische praktijk. XXIII. Xenotransplantatie

e.o.schraa, r.l.marquet en j.n.m.ijzermans

Samenvatting: zie volgende bladzijde.

Erasmus Universiteit, Laboratorium voor Experimentele Chirurgie enOncologie, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.E.O.Schraa, farmacoloog; R.L.Marquet, immunoloogAcademisch Ziekenhuis, afd. Algemene Heelkunde, Rotterdam.J.N.M.IJzermans, transplantatiechirurg.Correspondentieadres: E.O.Schraa.

zwaarsysteem lijken niet voldoende om aan de groeien-de vraag naar organen te voldoen. In Nederland zijnde laatste jaren de transplantatiewachtlijsten gestabili-seerd, evenals het aantal uitgevoerde transplantaties.Vooral voor nieren en longen is het aantal patiënten opde wachtlijst groter dan het aantal donaties en uitge-voerde transplantaties samen (figuur 1). Dat de wacht-lijsten voor andere dan renale transplantaties niet toe-nemen, wordt vooral veroorzaakt door het ontbrekenvan een vervangende of overbruggende therapie. Boven-dien bestaat er in Nederland een relatief strenge selectieen indicatiestelling voor met name hart- en levertrans-plantatie. Veel patiënten overlijden terwijl zij op dewachtlijst staan.

Eén van de opties die zouden kunnen bijdragen aanhet verkleinen van het tekort is transplantatie van dier-lijke organen. De reeds genoemde hartkleppen zijn vrijinert en worden zelden afgestoten. Vasculaire xenogenetransplantaten leiden evenwel tot heftige afweerreac-ties, waarna binnen enkele minuten tot uren destructievan het orgaan volgt.2 Door genetische modificatie vande donordieren zou dit probleem opgelost kunnen wor-den. Recente resultaten van klinisch relevante experi-mentele xenotransplantatie zijn veelbelovend, maar debezorgdheid over fysiologische functionaliteit en overhet risico van besmetting met nieuwe pathogenen wordtdaardoor alleen maar groter.

xenogene orgaandonorenHet gebruik van dieren als orgaandonor zorgt voor eendiversiteit aan immunologische en fysiologische proble-men. Het ligt dan ook voor de hand om een dier te kie-zen dat in deze opzichten grote gelijkheid toont met demens. In de jaren zestig van deze eeuw zijn reeds nier-transplantaties van chimpansee naar mens uitgevoerdmet, soms, relatief goede resultaten.3 In een periodewaarin ciclosporine nog niet bestond, resulteerde dit inoverlevingstijden van het transplantaat tot 9 maanden.3Het gebruik van primaten (waaronder mensapen) heeftechter verschillende nadelen. Relatief weinig van dezedieren zijn van dusdanige grootte dat de afmetingen vanhun organen overeenkomen met die van een mens. Zelfsbavianen (lichaamsgewicht: 40 kg) zijn te klein voor hetleveren van een orgaan voor een volwassene. Bovendienis de van nature al relatief lage reproductie van deze die-ren nog lager in gevangenschap. De grootste problemendoen zich echter voor met betrekking tot de ethische as-pecten en het risico van overdracht van tot dusver do-norspecifieke pathogenen op de mens. Het pathogeen-vrij en geïsoleerd fokken van de aan de mens meest ver-wante diersoort als onderdeel van het opzetten van eenweefsel- en orgaanbank, vinden velen ethisch gezien on-acceptabel. Andere dieren die in aanmerking komen,zijn varkens en herkauwers, zoals schapen en koeien.

Het varken heeft als orgaandonor diverse voordelen,zoals de opmerkelijke anatomische gelijkheid, de groot-te, het regelmatig werpen van veel jongen en de ge-schiktheid voor fokken in gesloten pathogeenvrije kolo-nies. Bovendien zijn micro-injectietechnieken, die wor-den toegepast bij transgene muizen, ook beschikbaarvoor toepassing bij varkens. De ethische problemen bijhet gebruik van varkens worden door velen als geringerbeschouwd dan bij donatie door primaten. Varkens zijndoor de eeuwen heen op grote schaal gefokt voor con-sumptie en, zoals gezegd, worden hartkleppen reedsvoor medische toepassing benut. De grootste problemendie zich bij het gebruik van varkens en herkauwers voor-doen, lijken daarom niet van ethische, maar van immu-nologische, fysiologische en microbiologische aard te zijn.

afstotingXenotransplantatie wordt belemmerd door sterke afsto-tingsprocessen. Met een toenemende fylogenetische af-stand tussen donor en ontvanger vindt afstoting niet al-

1456 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 10 juli;143(28)

samenvatting– Zowel nationaal als internationaal is er veel discussie over xe-notransplantatie als mogelijke oplossing voor transplantatie-wachtlijsten, bij het ontbreken van vervangende therapieën.– De laatste jaren is op immunologisch gebied grote vooruit-gang geboekt, vooral op het gebied van onderzoek naar hyper-acute afstoting.– Langetermijnoverleving is voorlopig echter nog fictie van-wege onbekendheid met de mechanismen van de op de hyper-acute afstoting volgende rejectieprocessen, zoals vertraagdexenogene en cellulaire afstoting.– Eveneens is het zeer de vraag of xenogene organen fysiolo-gisch zullen functioneren, zeker bij organen met een complexmetabolisme.– Een derde probleem is het mogelijke infectiegevaar door xe-notransplantatie voor de patiënt en de populatie. Diverse com-missies en beleidsinstanties eisen eerst helderheid omtrent ditgevaar alvorens men de eerste klinische transplantaties gaatuitvoeren.– In Nederland is een gelijkluidend advies uitgebracht door deGezondheidsraad, dat grotendeels door de regering is overge-nomen.– Ontwikkelingen op het gebied van artificiële organen en klo-nering wijzen erop dat xenotransplantatie mogelijk slechts eentussenstation is in het ontwerpen van geschikte behandelvor-men voor patiënten met falende organen.

figuur 1. Aantal in 1997 in Nederland uitgevoerde transplan-taties ( ), donaties ( ) en het aantal patiënten op de wacht-lijst ( ) voor diverse organen/orgaangroepen (bron: Euro-transplant, Leiden).

aant

al p

atië

nten

nier nier-pancreas hart long lever

1000

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

leen eerder plaats, maar worden de onderliggende pro-cessen ook complexer. Bij het gebruik van het varken alsorgaandonor voor klinische xenotransplantatie vallen er3 immunologische barrières te onderscheiden, namelijkhyperacute rejectie, acute vasculaire rejectie (ook welvertraagd xenogene rejectie genoemd) en T-celgemedi-eerde rejectie.

Gedurende de evolutie is niet alleen verschil ontstaanin anatomie en uiterlijk van de species, maar ook in ge-netische eigenschappen en daarom in speciesspecifiekecellulaire epitopen. De mens (met de primaten van deoude wereld) mist het suikerepitoop galactose-α1,3-ga-lactose, dat bij het varken op alle lichaamscellen voor-komt.4 Het ontbreken hiervan heeft, evolutionair ge-zien, geleid tot de ontwikkeling van specifieke niet-geïn-duceerde natuurlijke antilichamen. Deze antilichamenworden mogelijkerwijs van moeder op kind via placen-ta, colostrum of latere moedermelk doorgegeven. An-dere theorieën suggereren dat deze antistoffen ontstaanals gevolg van zeer vroege blootstelling aan bacteriëleepitopen of celfragmentepitopen.

Hyperacute rejectie. De voorgevormde antilichamenspelen een rol bij de hyperacute afstoting die plaatsvindtbij transplantatie van xenogene organen. Na antilichaam-binding treedt er complementactivering op, die hettweede probleem vormt bij hyperacute afstoting (figuur2a). Als gevolg van moleculaire incompatibiliteit zijn decomplementregulerende eiwitten in het weefsel van het

varken niet in staat de humane complementactivering tereguleren, wat leidt tot massieve complementgeme-dieerde schade aan het getransplanteerde varkensor-gaan. Het voorkómen van deze hyperacute afstoting zoutheoretisch mogelijk zijn door het verwijderen van anti-lichamen, dan wel van de antigene epitopen van de do-nororganen. Eveneens behoort het transgeen makenvan dieren voor humane complementregulerende eiwit-ten tot de mogelijkheden. Deze complementreguleren-de eiwitten die cellen beschermen tegen autologe lysisdoor complement zijn ‘decay-accelerating factor’ (DAF),‘membrane cofactor protein’ (MCP) en de remmer vanhet ‘membrane attack complex’ (CD59). In een modelwaarbij het hart van een DAF-transgeen varken werdgetransplanteerd bij een baviaan heeft dit reeds gere-sulteerd in overlevingstijden van gemiddeld meer dan1 maand, weliswaar onder toediening van hoge doserin-gen van diverse immunosuppressiva.5

Echter, slechts langdurige xenogene transplantaat-overleving biedt een oplossing voor het donortekort.Hieraan staan nog verscheidene obstakels in de weg: di-verse processen, zoals adhesiemolecuulexpressie, inter-leukineproductie en antilichaambinding, worden nietbelemmerd door incorporatie van humane complement-regulerende eiwitten in de donorvarkens.

Acute vasculaire rejectie. Acute vasculaire of ver-traagde xenogene rejectie wordt gekenmerkt door infil-tratie van monocyten, macrofagen en ‘natural killer’-

Ned Tijdschr Geneeskd 1999 10 juli;143(28) 1457

figuur 2. Vereenvoudigde weergave van 2 typen afstotingsreactie in een bij de mens getransplanteerd varkensorgaan: (a) hy-peracute xenogene afstoting: humaan complement en antilichamen binden aan varkensendotheelcellen in een transplantaat; dedaaropvolgende complementactivatie kan door complementregulerende varkenseiwitten (CRE) uit het transplantaatendotheelniet worden geremd vanwege incompatibiliteit van die eiwitten met het humane complement; dit heeft endotheelschade tot ge-volg, die resulteert in bloedingen en de afgifte van ontstekingsmediatoren met als gevolg dat het transplantaat wordt afgestoten;(b) acute vasculaire rejectie (ook wel vertraagde xenogene rejectie genoemd): activatie van endotheelcellen in het varkenstrans-plantaat door ontstekingsmediatoren die grotendeels afkomstig zijn uit de hyperacute fase van de rejectie leidt tot de expressievan adhesiemoleculen voor mononucleaire cellen; verder stimuleren de ontstekingsmediatoren ‘natural killer’(NK)-cellen enmacrofagen, die zich binden aan adhesiemoleculen en aan antilichamen aanwezig op de endotheelcellen; op hun beurt kunnen deinfiltrerende cellen elkaar en endotheelcellen activeren, hetgeen resulteert in een verdere escalatie van het proces; tevens pro-duceren macrofagen complementfactoren; dit proces leidt uiteindelijk tot schade aan de endotheelcellaag, die resulteert in loka-le fibrinevorming en trombose.

humaan complement

CRE(varken)

varkensendotheelcellen

antilichaam(humaan)

ontstekingsmediatoren

bloeding

NK-celadhesie-molecuul

macrofaag fibrinevormingen coagulatie

a b

(NK)-cellen, en wordt geïnitieerd door deposities vanvoorgevormde of opgewekte antilichamen en door spe-cifieke endotheelcelepitopen (zie figuur 2b).6 Over demechanismen van dit type afstoting is nog weinig be-kend. Hoge dosering van immunosuppressiva hebbenweinig effect op de overleving. Naast genetische mani-pulatie van receptorgebonden incompatibiliteit zou anti-lichaamdepletie of verwijdering van antigene donor-epitopen mogelijk een stap in de goede richting zijn.

T-celgemedieerde rejectie. De derde immunologischebarrière was historisch gezien van weinig waarde. Mendacht dat T-cellen niet in staat waren om xenogeen ‘ma-jor histocompatibility complex’ (MHC) te herkennen endaarmee geen onderscheid konden maken tussen ‘zelf’en ‘niet-zelf’. Bovendien zouden de co-stimulatoiremoleculen incompatibel zijn. Echter, recent onderzoekheeft uitgewezen dat beide, directe en indirecte, routesvan MHC-herkenning plaatsvinden bij de humane anti-varkenrespons.7 Hoe sterk de rejectie in vivo is, is ech-ter nog onbekend. De cellulaire respons, zoals die in vi-tro wordt gezien, vereist echter een immunosuppressiefregime dat even potent is als dat in allotransplantatie.

fysiologische kenmerken van xenogeneorganen

Het varkenshart lijkt in enkele opzichten, te weten ana-tomie, grootte, hemodynamiek en coronairarterieverde-ling, opmerkelijk veel op het hart van de mens. Het isechter denkbaar dat bijvoorbeeld de horizontale hou-ding van het varken het toekomstig functioneren van hettransplantaat bij de mens beïnvloedt. Bloeddrukver-schillen bij de mens zijn tussen en zelfs in organen velemalen groter dan die bij een varken. Naast de immuno-logische processen is er nog weinig bekend over de com-patibiliteit van de fysiologische kenmerken van het xe-notransplantaat en de ontvanger ervan. De biologischecommunicatietrajecten tussen ontvanger en transplan-taat worden op diverse niveaus gecontroleerd door fysi-sche en (bio)chemische processen, waaronder verschil-lende drukken, gradiënten en bindingseigenschappen,maar ook inhibitoren, activatoren, receptoren en hunonderliggende terugkoppelingsmechanismen. De orga-nisatie van de communicatie en de controleerbaarheidvan het basale metabolisme bepalen de uiteindelijke uit-komst van xenotransplantatie. Daar de verschillen ve-lerlei zijn, beperken wij ons in het navolgende tot de es-sentieelste.

Hematologische verschillen. Op het gebied van de he-matologie lijken problemen met de perfusie van ge-transplanteerde varkensorganen niet voor de hand teliggen. De viscositeit van het menselijk bloed is lager dandie van varkensbloed. Echter, de humane hematocrietligt eenderde hoger vergeleken met de varkenswaarde.Bovendien zijn menselijke erytrocyten qua diameter degrootste in vergelijking met dieren die in aanmerkingkomen voor transplantatie. De beide laatste verschillenkunnen leiden tot mechanische interferentie in de mi-crocirculatie van het transplantaat, die na bepaalde tijdschade kan veroorzaken aan zowel het transplantaat alsbloedcomponenten.

Biochemische verschillen. Op het niveau van de bio-chemie zijn vele discrepanties te onderscheiden. Van deelektrolytenconcentraties komen bij varken en mens al-leen die van natrium en chloride met elkaar overeen.Vooral calcium, magnesium en fosfaat verschillen zoda-nig dat het bereik van de normaalwaarden elkaar nietoverlapt (figuur 3). Vanwege het belang van elektroly-ten voor de homeostase zijn de effecten van deze ver-schillen na varkensniertransplantatie naar alle waar-schijnlijkheid snel zichtbaar. Verschillen in hormoon- enenzymniveaus zeggen niet zoveel, want veelal gaat hetom soortspecifieke eiwitten met een eigen functie. Var-kensinsuline is jaren gebruikt om bij de mens bloedsui-kerspiegels te reguleren. Echter, varkenserytropoëtinebleek niet effectief na niertransplantatie van varkennaar aap en resulteerde in anemie bij de transplantaat-ontvanger. Het effect van soortspecifieke veranderingenop het gebied van enzymen is totaal onbekend. Wanneerwij bedenken dat er ongeveer 2500 verschillende enzy-men bekend zijn, dat er per enzym en per individu weef-selspecifieke varianten bestaan en dat gedurende de on-togenese de specificiteit grote verandering kan onder-gaan, is wel duidelijk dat problemen op dat vlak niet ach-terwege zullen blijven.

microbiologische problemenAls gevolg van de gedachte dat varkens reeds duizendenjaren in de nabijheid van mensen leven, werd tot voorenkele jaren gedacht dat de kans op infecties als gevolgvan xenotransplantatie relatief klein was. Dit is waar-schijnlijk te optimistisch ingeschat. Bij transplantatieworden natuurlijke barrières, zoals de huid en slijmvlies,gepasseerd, waarbij een unieke situatie ontstaat voor pa-thogenen. Bovendien is het niveau van immunosuppres-sie hoogstwaarschijnlijk groot bij patiënten met een

1458 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 10 juli;143(28)

figuur 3. Het normale spreidingsgebied van een aantal ex-tracellulaire elektrolytconcentraties van de mens ( ) en hetvarken ( ).

Na+

K+

Ca2+

Mg2+

CI–

PO42–

humane mediaan

136 145135 150

3,6 5,14,7 7,1

2,2 2,7

0,7 1,01,2 1,9

97 109100 105

1,0 1,51,7 3,1

2,92,8

mmol/l

xenogeen transplantaat. Latente pathogenen, waarondervirussen, worden daarmee geholpen zich in de nieuwegastheer te verspreiden en zich aan deze aan te passen.Een extra gevaar schuilt in het feit dat op onbekende pa-thogenen niet getest kan worden. Virologen waarschu-wen tevens voor virussen die xenotrope eigenschappenbezitten. Dit betekent dat ze geen ziekte veroorzaken bijde oorspronkelijke gastheer, maar bij de mens mogelijkfatale gevolgen kunnen hebben. Een voorbeeld hiervanis het calicivirus van het varken.8 Ook preadaptatie vanvirussen aan de menselijke situatie als gevolg van huma-ne genen ingebracht in transgene varkens kan leiden toteen snellere infectie van mensen met varkensvirussen.9

De al eerder genoemde complementregulerende ei-witten hebben naast hun fysiologische rol ook nog eenrol in de viruspathologie. Diverse virussen maken voorhun infecterende eigenschap gebruik van deze eiwittendie voor hen als receptor dienen. Hiertoe behoren hetCoxsackie-B-virus en de zogenaamde ECHO-virussen,die myocarditis veroorzaken, en het mazelenvirus. In degastheer aanwezige virussen krijgen dus bij transfectievan CRE de mogelijkheid zich vóór de transplantatie alaan te passen aan de toekomstige ontvanger. Het is nubekend dat er een groep van endogene retrovirussen bijhet varken bestaat, die alleen via de genetische ‘knock-out’-techniek verwijderd zouden kunnen worden.10

Echter, gezien het grote aantal kopieën van dit soortvirussen is dit een moeilijke taak.

Uit in-vitro-experimenten is gebleken dat een aantalretrovirussen menselijke cellen kan infecteren.10 Uit in-vivo-experimenten, zoals transplantatie bij de mens vaneilandjes van Langerhans van het varken en extracorpo-rele perfusie van varkensorganen met bloed van men-sen, blijkt nog op generlei wijze dat er infecties hebbenplaatsgevonden. Dat tot op heden alle patiënten nega-tief zijn bevonden, duidt erop dat de virussen niet sterkinfectieus zijn. Dit kan echter ook te danken zijn aan dete korte blootstelling van het gebruikte varkensweefsel.

verantwoordelijke beleidsmakersDat het infectiegevaar niet alleen een klinisch probleemis, maar evenzeer een publiek risico inhoudt, wordt ookop beleidsniveau ingezien. Hiermee wordt erkend dat deverantwoordelijkheid niet alleen kan liggen bij het trans-plantatieteam, de lokale ethische commissies en de pa-tiënt. In de Verenigde Staten en Groot-Brittannië zijn,respectievelijk door de Food and Drug Administrationen de Department of Health, reeds richtlijnen gepubli-ceerd en comités opgericht omtrent het beoordelen enuitvoeren van experimentele ontwikkelingen en klini-sche trials. Verder wordt bij voorkeur geen primaat ge-bruikt als donor en dient de patiënt zich levenslang telaten controleren. De procedure van xenotransplan-tatie wordt wel door beide partijen in beginsel geaccep-teerd.

In Nederland is op verzoek van het ministerie vanVolksgezondheid, Welzijn en Sport, in januari 1997 eencommissie samengesteld welke advies moest uitbren-gen aan de minister omtrent xenotransplantatie. Dezekwam in januari 1999 met de volgende aanbevelingen:11

‘Vanuit een menselijke standpunt is xenotransplantatieethisch verantwoord, omdat het voordeel voor patiëntenopweegt tegen het ongerief en de aanslag op de integri-teit van de betrokken dieren. Het openbaar maken vanwetenschappelijke informatie met als gevolg een aan-sporing tot publiek debat is wenselijk. Immuunreacties,zoals hyperacute rejectie, vertraagde xenogene rejectieen cellulaire rejectie, mogen dan benoemd zijn, het be-grijpen van deze processen, laat staan de suppressie hier-van, is van dusdanig niveau dat klinische xenotransplan-tatie niet aan de orde is.’ Daarnaast acht de commissiehet gevaar van infectie reëel en adviseert om te wachtentotdat meer zekerheid en wetenschap is verkregen om-trent de overdracht van pathogenen en infectie van po-pulaties. Verder acht de commissie het wenselijk om tekomen tot wetgeving die de productie en het gebruikvan transgene dieren voor xenotransplantatie regelt.Deze zou gezien het internationale karakter van xeno-transplantatie van supranationaal niveau moeten zijn envan kracht moeten worden voordat tot (experimentele)xenotransplantatie kan worden overgegaan. Ook achtde commissie oprichting van een centrale commissie metde bevoegdheid tot goedkeuring van klinisch protocol-len wenselijk.

toekomstIndien het zover komt dat het infectierisico aanvaard-baar klein wordt geacht, zal klinische xenotransplantatiehoogstwaarschijnlijk met de volgende chronologischestappen ingevoerd worden: (a) extracorporele perfusiesvan xenogene dierenlevers voor de behandeling vanleverpatiënten; (b) xenotransplantatie van een hart, inmetabool opzicht een relatief eenvoudig orgaan; (c) xe-nogene niertransplantatie. Transplantatie van xenogenelever zal, vanwege fysiologische incompatibiliteit, ver-moedelijk nooit als oplossing voor een ziekte bij de mensdienen.

Cellulaire transplantaten, zoals van eilandjes vanLangerhans bij patiënten met diabetes mellitus type 1 envan neurale cellen bij patiënten met de ziekte vanParkinson, lijken minder gevoelig voor afstoting en zul-len daarom onafhankelijk van de 3 genoemde stappentoegepast worden.

Alternatieven. Er zijn ook alternatieve therapieën, diezeker tot de mogelijkheden zullen gaan behoren. Voornierfalen bestaat al tientallen jaren de dialysetherapie.Deze is echter verre van ideaal. Als hulp bij hartfalenkunnen implanteerbare ventrikelpompen en kunsthar-ten enige uitkomst brengen.12 Ook implanteerbare kunst-longen worden onderzocht. Mechanische interferentie,bloedstollingsproblemen, infecties en technische proble-men zijn veel voorkomende complicaties bij het gebruikvan kunststof materialen. Tevens is het gebrek aan aan-passingsvermogen bij dit soort organen een groot na-deel. Het onderzoek naar een extracorporele artificiëlelever met levende hepatocyten van humane of dierlijkeoorsprong, is in een reeds vergevorderd stadium.13 14

Ook hier geldt dat deze methode tot overbruggingvan de wachttijd kan dienen. Een extra voordeelvan deze techniek is dat beschadigde levers de moge-

Ned Tijdschr Geneeskd 1999 10 juli;143(28) 1459

lijkheid hebben zich te herstellen, dus zonder transplan-tatie.

Met klonering hebben de moleculair-biologen ookaan een optie tot het oplossen van het donortekort bij-gedragen. Zoogdieren kunnen gekloneerd worden uiteen (naar alle waarschijnlijkheid) willekeurige cel, ge-tuige het schaap Dolly.15 Ook kunnen tegenwoordig uitblastocyten geïsoleerde cellen gedurende 4 tot 5 maan-den prolifereren zonder dat dit leidt tot verlies van depluripotente eigenschappen.16 Elk van de gesplitste cel-len zou kunnen uitgroeien tot een volwaardige organis-me. Aansturing van delingsprocessen biedt de mogelijk-heid zo’n stamcel zich te laten ontwikkelen tot bijvoor-beeld een orgaan. Bij dit type van regeneratie van orga-nen zijn de patiënten zelf hun eigen donor en is bij trans-plantatie geen immunosuppressie of genetische manipu-latie nodig.

Langdurig functionerende artificiële organen en klo-neringtechnieken zijn verre van operationeel en verdervan de kliniek verwijderd dan xenotransplantatie. Deontwikkeling van deze technieken gaat echter in hoogtempo door.

abstractImmunology in medical practice. XXIII. Xenotransplantation– Currently xenotransplantation is being discussed on nationaland international levels as a possible solution to tranplantationwaiting lists, in view of the lack of alternative therapies.– In recent years, enormous progress has been made in the areaof immunology, especially concerning hyperacute rejection.– However, long-term survival is still fiction due to relativelyunknown, sequential rejection processes.– Moreover, it remains questionable if xenogeneic organs willfunction physiologically, especially if they are metabolicallycomplex.– A third problem is the possible infectious risk of xenotrans-plantation to the patient and the population. Regarding thishazard, various committees and policy reports demand clarityfirst before the initial clinical transplantations become fact.– In the Netherlands, the government largely adopted an iden-tical advice by the Health Council.– Artificial organs and cloning developments indicate that xeno-transplantation might merely be an intermediate station in theroute to develop adequate treatment for patients with organfailure.

literatuur1 Bach FH, Fishman JA, Daniels N, Proimos J, Anderson B, Car-

penter CB, et al. Uncertainty in xenotransplantation: individual ben-efit versus collective risk. Nat Med 1998;4:141-4.

2 Auchincloss jr H. Xenogeneic transplantation. A review. Trans-plantation 1988;46:1-20.

3 Reemtsma K, McCracken BH, Schlegel JU, Pearl MA, Pearce CW,DeWitt CW, et al. Renal heterotransplantation in man. Ann Surg1964;160:384-410.

4 Galili U. Interaction of the natural anti-Gal antibody with alpha-galactosyl epitopes: a major obstacle for xenotransplantation in hu-mans. Immunol Today 1993;14:480-2.

5 Bhatti FNK, Schmoeckel M, Zaidi A, Cozzi E, Chavez G, GoddardM, et al. Three month survival of hDAF transgenic pig hearts trans-planted into primates [abstract 138]. Abstracts of the Transplan-tation Society, XVII World Congress, Transplant 1998;98:36.

6 Bach FH, Winkler H, Ferran C, Hancock WW, Robson SC. Delayedxenograft rejection. Immunol Today 1996;17:379-84.

7 Murray AG, Khodadoust MM, Pober JS, Bothwell AL. Porcine aor-tic endothelial cells activate human T cells: direct presentation ofMHC antigens and costimulation by ligands for CD2 and CD28.Immunity 1994;1:57-63.

8 Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG, Lehman JR, Webb DM, TsarevaTS, et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepa-titis E virus. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:9860-5.

9 Weiss RA. Transgenic pigs and virus adaptation. Nature 1998;391:327-8.

10 Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infection of human cells by anendogenous retrovirus of pigs. Nat Med 1997;3:282-6.

11 Health Council of the Netherlands. Committee on Xenotransplan-tation. Xenotransplantation. Nr 1998/01E. Rijswijk: Health Councilof the Netherlands; 1998.

12 Westaby S. Advances in artificial hearts. Med Leg J 1997;65(Pt 4):158-72.

13 McNair AN, Tibbs CJ, Williams R. Hepatology. BMJ 1995;311:1351-5.14 Chamuleau RAFM. Lever en kunstlever. Ned Tijdschr Geneeskd

1998;142:1300-5.15 Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J, Kind AJ, Campbell KH. Viable

offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature1997;385:810-3.

16 Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, SwiergielJJ, Marshall VS, et al. Embryonic stem cell lines derived from hu-man blastocysts. Science 1998;282:1145-7.

Aanvaard op 20 april 1999

1460 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 10 juli;143(28)

De 10 beste gebodenOnder 500 mededingers is bekroond Dr. decornet voor devolgende lijfspreuken: 1. Vroep op, vroeg naar bed, bezig zijnzoolang men op is. 2. Water en brood onderhouden het leven,maar versche lucht en zonneschijn zijn onontbeerlijk voor degezondheid. 3. Matigheid en genoegzaamheid zijn het beste le-venselixer. 4. Zindelijkheid voorkomt het roesten, de best on-derhouden machines houden het langst. 5. Voldoende rust her-stelt en versterkt; te veel rust maakt zwak en week. 6. Goed ge-kleed is, wie zijn lichaam warm genoeg houdt en het bewaartvoor alle plotselinge wisselingen van temperatuur, terwijl hijvolkomen vrijheid van beweging behoudt. 7. Een vrolijke enzindelijke woning is een gelukkig tehuis. 8. De geest rust enscherpt zich opnieuw door ontspanning en vermaak, maarovermaat roept de hartstochten wakker en deze trekken de on-deugden aan. 9. Vrolijkheid brengt tot levenslust en deze is dehalve gezondheid; treurigheid verhaast den ouderdom. 10.Leeft gij van uw hersenen, laat dan uw ledematen niet verstij-ven; zwoeg voor uw levensonderhoud, maar vergeet niet uwverstand op te frisschen en uw gedachten te verheffen.

(Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43I:288.)

Wetenschappelijke misdadenEn mèt het Correspondenzblatt für Schweizer Aertze moet menals wetenschappelijke misdaden brandmerken proefnemingen,gelijk door den Stockholmer Professor welander in denFeestbundel van het Arch. für Dermatol. und Syphil. voor Prof.pick zijn medegedeeld. Deze heeft bij 15 gezonde personengonococcenrijke etter in de urethra gebracht.

Een dergelijke proef is in 1898 door finger verricht en in deWien. klin. Wochenschr. openbaar gemaakt.

(Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43I:389.)

Bladvulling