HOOFDSTUK 5 : INFORMATIE-OVERDRACHT IN FYSIOLOGISCHE …€¦ · Web viewhypnose : (Eng. ook...

Hoofdstuk 5 Informatie-overdracht___________________________________________________________________________________

HOOFDSTUK 5 : INFORMATIE-OVERDRACHT IN FYSIOLOGISCHE PROCESSEN.

5.1. Zenuwcorrelatie.

5.1.1. Functionele organisatie van het zenuwstelsel.

Anatomisch gezien wordt het zenuwstelsel ingedeeld in een centraal deel (centraal zenuwstelsel, CZS ; Eng. "central nervous system, CNS"), dat de hersenen en het ruggenmerg omvat, en een perifeer deel (perifeer zenuwstelsel, PZS ; Eng. "peripheral nervous system, PNS") dat bestaat uit al het zenuwweefsel buiten het CZS.Functioneel gezien kan het zenuwstelsel worden ingedeeld in een somatisch deel, dat betrokken is bij vrijwillige acties, en een autonoom deel (Eng. "autonomic nervous system, ANS") dat controle uitvoert over een grote verscheidenheid aan onvrijwillige functies.Histologisch gezien echter bestaat het ganse zenuwstelsel uit neuronen en hun ondersteuningsweefsel, met bepaalde variaties naargelang de plaats van voorkomen.

5.1.1.1. Neuronen. (fig. 5.1, 5.2, 5.3 en 5.4)

Alle neuronen hebben dezelfde basisstructuur : - het grote cellichaam (soma) omvat de kern of nucleus, omgeven door cytoplasma. Dit

laatste bevat lichtmicroscopisch zichtbare grote aggregaties ruw endoplasmatisch reticulum = stof van Nissl.

- vanuit het cellichaam stulpen twee types van uitlopers uit : één enkel axon en één of meerdere dendrieten. De dendrieten zijn sterk vertakte uitlopers die eindigen in gespecialiseerde sensorische receptoren of die synapse vormen met naburige neuronen (van dewelke ze stimuli ontvangen). Het axon vertrekt vanop een verdikking (axonheuvel ; Eng. "axon hillock") van het neuronlichaam en zet zich verder als een cylindrische buis van variabele lengte. Naar het einde splitst het axon zich in een aantal kleine takjes (collateralen): deze eindigen in zgn. eindknopjes bij een synaps en maken hier contact met andere neuronen (soma, dendriet of axon) of met een effectororgaan.

Over het algemeen zijn de cellichamen van alle neuronen gelokaliseerd in het CZS (d.i. de "grijze stof"), behalve de cellichamen van de meeste primaire sensorische neuronen en van de terminale effectorneuronen van het ANS (in dat geval zijn de cellichamen gegroepeerd in zgn. ganglia die op bepaalde plaatsen in de periferie van het lichaam gelegen zijn).

Naargelang de vorm kunnen bij de neuronen drie basistypes onderscheiden worden :- multipolair neuron : een groot aantal dendrieten vertrekt vanop één plaats van het

cellichaam of vanop het ganse cellichaamoppervlak (bvb. motorische neuronen)- bipolair neuron : één enkele dendriet vertrekt vanop die pool van het cellichaam die zich

net tegenover de aanzet van het axon bevindt (bvb. receptorneuron voor smaak, zicht en evenwicht)

- pseudo-unipolair neuron : één enkele dendriet en het axon vertrekken beide vanop een gemeenschappelijke stam op het cellichaam (t.g.v. fusie van hun begindelen tijdens de embryonale ontwikkeling) (bvb. meeste andere primaire sensorische neuronen)

88


Gemyeliniseerde en niet-gemyeliniseerde zenuwvezels : T.h.v. het perifeer zenuwstelsel zijn alle axonen omgeven door gespecialiseerde cellen, de Schwanncellen, die zowel structurele als metabole ondersteuning geven aan de cel. De wijze waarop de Schwanncellen het axon omgeven is over het algemeen afhankelijk van de diameter van het axon :- axonen met een kleine diameter (bvb. vezels van het ANS, kleine pijnvezels) zijn enkel

omgeven door het cytoplasma van de Schwanncel (m.a.w. het axon ligt in een invaginatie van de plasmamembraan van de Schwanncel) : deze vezels zijn niet-gemyeliniseerd

- axonen met een grote diameter zijn omgeven door een aantal concentrische lagen van de plasmamembraan van de Schwanncel : het geheel van deze lagen vormt de myelineschede, de vezels zijn gemyeliniseerd.

T.h.v. het centraal zenuwstelsel gebeurt myelinisatie op een gelijkaardige manier, maar hier zijn het de oligodendrocyten die de myelineschede vormen.Zoals eerder vermeld is bij gemyeliniseerde vezels de geleidingssnelheid hoger dan bij ongemyeliniseerde vezels met eenzelfde axondiameter.

Knoop van Ranvier :De myelineschede van een individueel axon wordt gevormd door meerdere Schwanncellen (m.a.w. elke Schwanncel omgeeft slechts een klein segmentje van het axon). Tussen de opeenvolgende Schwanncellen is er telkens een kleine onderbreking in de myelineschede : deze ongemyeliniseerde stukjes noemt men de "knopen van Ranvier". Zoals eerder vermeld (zie : hoofdstuk 1, 1.4.2)kan de AP zich sprongsgewijze van de ene knoop naar de andere voortbewegen = saltatorische geleiding. De afstand tussen twee opeenvolgende knopen staat in evenredigheid tot de diameter van het axon (tussen 0,3 en 2 mm bij de grootste vezels). Saltatorische geleiding gebeurt met hogere snelheid en met minder energieverlies dan gewone progressieve geleiding en is dus meer efficiënt (evolutionair voordeel bij de hogere vertebraten).

Functies van de neuronen :Alles-of-niets principe :Elk neuron geleidt een impuls steeds aan dezelfde geleidingssnelheid en met dezelfde amplitude, ongeacht de sterkte van de uitlokkende prikkel. De energie voor een neuraal impuls ligt bij het neuron zelf : het wordt bepaald door de ladingsverschillen over de celmembraan en door verplaatsingen van ionen doorheen de membraan.Wel kunnen er voor één bepaald neuron verschillen bestaan in het aantal impulsen per tijdseenheid en in de afstand tussen opeenvolgende impulsen : een sterke prikkel veroorzaakt een reeks impulsen die kort op elkaar volgen, terwijl een zwakke prikkel binnen eenzelfde tijdspanne minder impulsen zal voortbrengen (groter interval tussen twee opeenvolgende impulsen). Bovendien brengt een sterke prikkel de activiteit op gang in een groter aantal neuronen.

Drempel van respons :Een neuron reageert niet op een prikkel die de drempelwaarde niet bereikt, terwijl elke prikkel die deze waarde wel overschrijdt, ongeacht hoe sterk, precies hetzelfde effect in het neuron teweegbrengt wat betreft geleidingssnelheid en amplitude van de impuls.

89


Wel kan de drempelwaarde wijzigen bij herhaalde stimulatie en kunnen een reeks (te) zwakke prikkels door summatie toch de drempelwaarde overschrijden.

Snelheid van geleiding :Eénmaal een impuls gestart beweegt hij zich weg van de plaats van oorsprong aan een welbepaalde snelheid = geleidingssnelheid : deze snelheid is afhankelijk van de axondiameter en de myelinisatiegraad. Opm. : een ongemyeliniseerde vezel met grote axondiameter heeft een grotere geleidingssnelheid dan een gemyeliniseerde vezel met een kleinere diameter !De AP moet continu "heropgefrist" of geregenereerd worden tijdens zijn voortbeweging over de zenuwvezel : dit gebeurt door kleine plaatselijke stroompjes die opgewekt worden tussen de actieve gedepolariseerde zone op het axon (negatieve lading aan de buitenzijde van de membraan) en de naburige nog niet geactiveerde zone (positieve lading aan de buitenzijde van de membraan). Deze stroompjes onttrekken lading (Na+) uit de omgeving, wat leidt tot (regeneratieve) depolarisatie van de naburige zone met het ontstaan van een nieuwe AP, enz…(zie ook : hoofdstuk 1, 1.4.2.).

Synapsen en neuromusculaire juncties (motorische eindplaten) :Synapsen zijn hoog-gespecialiseerde intercellulaire juncties die de verbinding vormen tussen twee neuronen of tussen een neuron en een effectororgaan, zoals bvb. een spiervezel (in dit laatste geval spreekt men van een neuromusculaire junctie of motorische eindplaat). Over het algemeen vormt het axon van één neuron een synapse met een dendriet van een ander neuron, maar een synapse kan ook gevormd worden met het cellichaam of met het axon van een ander neuron. Ook dendriet-dendriet en cellichaam-cellichaam synapsen werden reeds beschreven. Bij een welbepaalde synapse gebeurt de prikkelgeleiding steeds in één richting, maar de respons kan excitatorisch of inhibitorisch zijn (zie ook : hoofdstuk 1).De voortgeleiding van de zenuwimpuls over de synapse omvat de vrijstelling door exocytose van een chemische substantie, de neurotransmittor, die opgeslagen zit in microvesikels t.h.v. het eindknopje van de zenuwvezel en die diffundeert doorheen de smalle intercellulaire ruimte (synaptische spleet ; Eng. : synaptic cleft ; 20 à 30 nm breed) in de richting van de tegenoverliggende plasmamembraan. Hier binden de neurotransmittors op specifieke membraanreceptoren en oefenen zo een excitatorisch of inhibitorisch effect uit op het neuron of op de effector. Tussen twee opeenvolgende impulsen worden de neurotransmittors geïnactiveerd door hydrolytische en oxidatieve enzymen. De chemische aard van de neurotransmittors en de morfologie van de synapsen vertoont grote verschillen naargelang de plaats van voorkomen in het zenuwstelsel. In het perifeer zenuwstelsel komen slechts twee typen neurotransmittor voor : acetylcholine en noradrenaline (of norepinefrine).Voorbeeld : cholinergische synapse : acetylcholine (ACh) wordt gesynthetiseerd t.h.v. de mitochondriën in het presynaptisch eindknopje door acetylering van choline - de ACh-moleculen worden opgeslagen in kleine microvesikels : elke vesikel bevat zo'n 1000 ACh-moleculen - de neurotransmittor wordt vrijgesteld in kleine "pakketjes" of "quanta", waarbij elk quantum waarschijnlijk overeenkomt met de inhoud van één microvesikel - de neurotransmittor bindt op de receptoren t.h.v. de postsynaptische membraan, waarna een toename in de permeabiliteit van deze membraan optreedt - depolarisatie (excitatie : EPSP) van de postsynaptische membraan - verwijdering of inactivatie van ACh door acetylcholinesterase.

90


Aan de basis van een IPSP (inhibitorische postsynaptische potentiaal) ligt de binding van een neurotransmittor op receptoren van de postsynaptische membraan, waarna hyperpolarisatie van die membraan optreedt. Dit is het gevolg van een toename in permeabiliteit van de postsynaptische membraan voor kalium- en chloorionen (in plaats van voor natriumionen).

Neuromusculaire synapse : heeft dezelfde basisstructuur als andere synapsen, met enkele belangrijke bijkomende details :- één motoneuron kan enkele tot een duizendtal spiervezels innerveren, afhankelijk van de

precisie van beweging van de geïnnerveerde spier ; elk motoneuron en alle door dit neuron verzorgde spiervezels samen vormen een motorische eenheid. Hoe meer motorische eenheden een spier bezit, hoe meer de spieractiviteit genuanceerd kan worden. Hoe meer motorische eenheden in een spier geprikkeld worden, hoe meer kracht de spier kan opbrengen (door verhoging van de prikkelfrequentie kan de spierkracht maximaal verviervoudigd worden)

- het terminale deel van het axon van een motoneuron splitst in een aantal takken, die alle eindigen als motorische eindplaat op een afzonderlijke skeletspiervezel. Elke terminale tak is opgesplitst in een cluster van kleine bolvormige "zwellingen", die ieder afzonderlijk dezelfde basisstructuur hebben als de hoger beschreven synapse behalve wat de postsynaptische membraan betreft (zie volgend punt)

- de postsynaptische membraan van de neuromusculaire junctie is sterk geplooid en vormt zo secundaire synaptische spleten. Ook de presynaptische membraan is onregelmatig van vorm.

- prikkeloverdracht gebeurt d.m.v. acetylcholine. Vrijgemaakt ACh depolariseert de postsynaptische membraan door verhoging van de permeabiliteit voor natrium : er ontstaat dan een eindplaatpotentiaal (EPP), te vergelijken met een EPSP. Bij vrijstelling van voldoende quanta ACh kan de EPP zover verhoogd worden dat de drempelwaarde overschreden wordt : de daardoor gestarte AP kan zich uitbreiden over de ganse spiercel en leiden tot de contractie ervan.

- ACh wordt in de synaptische spleten door cholinesterase zeer snel weer gesplitst zodat een snelle repolarisatie mogelijk is

Opmerking : een aantal farmaca kunnen de chemische prikkeloverdracht t.h.v. de motorische eindplaat blokkeren, zodat spierzwakte en in extreme gevallen spierverlamming optreedt :- curare : verdringt ACh van zijn receptoren (competitieve inhibitie) maar brengt zelf geen

depolarisatie teweeg en wordt niet geïnactiveerd door cholinesterase. Dit leidt tot algemene spierrelaxatie. Het effect van curare kan worden opgeheven door toediening van cholinesteraseremmers : hierdoor wordt de lokale concentratie aan ACh verhoogd, zodat deze op zijn beurt het curare van de receptoren kan verdringen.

- succinylcholine, decamethonium : analogen van ACh, hebben wel een depolariserende werking maar worden veel langzamer afgebroken en veroorzaken dus blijvende depolarisatie : na initiële spiercontractie leidt dit ook tot spierverlamming

- Botuline-toxine : verhindert de synthese en vrijstelling van ACh in de synaptische spleet. Dit effect is irreversibel !

91


Reflexen :Een reflex is een onvrijwillige activiteit van een effectororgaan (spier, klier), opgewekt na prikkeling van een receptor. Over het algemeen is de "reflexboog" opgebouwd uit vijf elementen :- de receptor : ligt t.h.v. spier, viscera of huid- afferente neuronen : cellichamen gelegen in het ganglion van de dorsale wortel (groep I

A)- interneuronen t.h.v. het ruggenmerg (in geval van de buigreflex)- efferente neuronen : innerveren het effectororgaan (bvb. motoneuron voor de gestreepte

spieren)- de effector : gestreepte spier, gladde spier, hartspier, kliercel

(1) extensor druk-reflex : het uitoefenen van een druk op de palmaire of plantaire zijde van de voetzool van een hond veroorzaakt een uitgesproken strekking van het lidmaat door het gelijktijdig contraheren van extensoren en flexoren ; het signaal gaat uit van strekreceptoren in de spieren en cutane drukreceptoren t.h.v. de voetkussentjes ; reflex is van belang voor houdingsregulering

(2) buig- (of terugtrekkings- of vlucht)reflex : het toedienen van een schadelijke stimulus aan het distale deel van een lidmaat veroorzaakt een snel terugtrekken van dit lidmaat, weg van de stimulus (het gaat hierbij niet steeds om een flexie !). Werd de prikkel toegediend aan het lidmaatuiteinde, dan treedt de zgn. "gekruiste strekreflex" op : verslappen van de contralaterale (d.w.z. van het niet-geprikkelde lidmaat) buigers en strekken van de contralaterale strekkers : dit helpt om het receptororgaan nog meer van de schadelijke prikkel te verwijderen en beschermt tegen vallen.

(3) inverse myotactische reflex ("knipmesreflex"): wanneer een lidmaat onder dwang gebogen wordt, dan stijgt de spiertonus van de extensoren en daalt deze van de flexoren (= myotactische reflex, mr). Blijft de dwangmatige buiging voortduren, dan zal de extensortonus plots afnemen en de flexortonus toenemen m.a.w. het lidmaat gaat actief buigen (= inverse myotactische reflex, imr); het signaal voor de inverse myotactische reflex gaat uit van de Golgi peesorgaantjes (strekreceptoren in de pezen van spieren) : bij afwezigheid van actieve spiercontractie bestaat voor deze receptoren een veel hogere activiteitsdrempel dan voor de spierspoeltjes (strekreceptoren in de spieren), zodat de imr dan ook later optreedt dan de mr

(4) myotactische reflex : de enige reflexboog die slechts uit vier componenten bestaat ! Het gaat hier om een monosynaptische reflexboog, waarbij de afferente neuronen rechtstreeks synapse vormen met de efferente neuronen, zonder tussenkomst van interneuronen. Voorbeeld is de patellareflex : plotse uitrekking van een spier of zijn pees (bij kloppen op patellapees) veroorzaakt contractie van de uitgerekte spiervezels. Het gaat hier om een posturale reflex, vermits het dier erdoor in staat gesteld wordt zijn houding te bewaren : plotseling doorbuigen in het kniegewricht veroorzaakt uitrekking van de m.quadriceps en daardoor reflectorisch contractie van diezelfde spier om de lichaamsmassa op te vangen (men spreekt ook van "proprioceptieve reflex" vermits het optreedt binnen hetzelfde orgaan, dezelfde spier)

(5) krabreflex : het toedienen van cutane prikkels t.h.v. de huid van dorsale en laterale thoraxdelen lokt de krabreflex uit bij de hond : hierbij steunt het dier op één achterste

92


lidmaat en voert het met het andere lidmaat een gerichte krabbeweging uit om de stimulus te kunnen verwijderen

5.1.1.2. Algemene opbouw van het zenuwstelsel. (fig. 5.5 en 5.6)

° het centraal zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg : beide kunnen opgedeeld worden in zones met grijze stof (cellichamen van vnl. efferente neuronen) en zones met witte stof (axonen)° het weefsel van het CZS bestaat uit een vast aantal neuronen omgeven door een massa (mechanisch en metabolisch) ondersteuningsweefsel, het neurogliaweefsel. Hierbij kunnen vier hoofdtypes van cellen onderscheiden worden :- oligodendrocyt : cel met een klein aantal korte uitlopers ; staat in voor de myelinisatie van

de axonen in het CZS (één enkele oligodendrocyt kan instaan voor de myelinisatie van zo'n 50 zenuwvezels) en is dus het predominante celtype t.h.v. de witte stof ; in de grijze stof komt ze voor in aggregaties rond de cellichamen van neuronen (structurele en metabolische ondersteuningsfunctie cfr. satellietcellen t.h.v. de perifere ganglia)

- astrocyt : stervormige cel met lange sterk vertakte uitlopers ; in de grijze stof maken de uiteinden van de uitlopers contact enerzijds met de basaalmembraan van capillairen (d.m.v. zgn. perivasculaire "voetjes") en anderzijds met een niet-synaptisch deel van de membraan van neuronen : wschl. mediëert deze cel een metabole uitwisseling tussen neuronen en bloed ; daarnaast levert ze ook een structurele ondersteuning van de neuronen en speelt ze een belangrijke rol bij het in stand houden van het osmotisch evenwicht van het zenuwweefsel en bij het herstel van CZSweefsel na beschadiging

- microglia : kleine cel met onregelmatige kern, weinig cytoplasma en dunne sterk vertakte uitlopers ; in respons op weefselbeschadiging verandert de cel in een amoeboïde fagocyt (maakt deel uit van het mononucleair fagocyterend systeem)

- ependymale cellen : vormen t.h.v. de ventrikels en het ruggenmergkanaal (of centraal kanaal) een éénlagig laag-cylindrisch epitheel ; aan de luminale zijde zijn de cellen onderling verbonden door de gebruikelijke intercellulaire juncties en bezitten ze cilia (propulsie van cerebrospinaalvocht) en microvilli (absorberende en secreterende functies) ; aan de basale zijde rusten ze niet op een basaalmembraan : het basale uiteinde van de cel versmalt en splitst op in een aantal fijne vertakkingen die zich verweven met een onderliggende laag uitlopers van astrocyten

° hersenen en ruggemerg worden beschermd tegen mechanische krachten door een beenderig omhulsel, een aantal membranen of meningen en een speciale vloeistof, het cerebrospinaal vocht (Eng. : cerebrospinal fluid, CSF) :- tegen het zenuwweefsel aan ligt de dunne pia mater (fibroblasten en collageenvezels);

daarop volgt de dikkere fibreuze arachnoidea-laag (spinnenwebachtige vezels die verbonden zijn met de pia mater ; pia + arachnoidea = leptomeninges); de buitenste laag is de dikke fibro-elastische dura mater (deze vergroeit t.h.v. de hersenen met het periost van de schedel maar laat t.h.v. het ruggenmerg een ruimte vrij, de epidurale ruimte)

- het cerebrospinaal vocht vult ongeveer 10% van de holten of ruimten in het CZS en speelt een belangrijke rol bij het in stand houden van de hydrostatische druk (deze bedraagt gewoonlijk tussen 0 en 18 cm H2O bij de meeste dieren), bij uitwisselingsprocessen van water, electrolyten en organische stoffen met bloed en bij de weerstand tegen infectie ; het wordt continu gevormd t.h.v. de choroïdale plexussen van

93


de hersenventrikels en vloeit van hieruit in het ruggenmergkanaal en in de subarachnoidale ruimten rondom het ganse CZSweefsel ; reabsorptie in het (meer visceuze) bloed van de veneuze sinussen gebeurt via uitlopers van de arachnoidea, de arachnoidale villi.

° t.h.v. het ruggenmerg ligt de grijze stof centraal en bestaat ze vnl. uit de cellichamen van de efferente zenuwbanen en hun ondersteuningsweefsel :- de kernen van de motoneuronen liggen in de ventrale hoorn (somatische motorische

activiteit) en in de intermediolaterale celkolom (t.h.v. het thoracale, de bovenste lumbale en de sacrale delen van het ruggenmerg ; kernen voor visceraal efferent systeem)

- multipolaire zenuwcellen : ° de type II Golgicellen hebben korte vertakkende axonen die de grijze stof niet verlaten. Via deze cellen kunnen afferente neuronen in contact gebracht worden met een reeks motoneuronen : daarom noemt men deze Golgicellen ook interneuronen

° de motoneuronen hebben een lang axon : deze axonen liggen buiten de grijze stof en vormen de perifere motorische zenuwvezels

° t.h.v. het ruggenmerg ligt de witte stof perifeer en bestaat ze uit bundels zenuwvezels (axonen) die in craniale of in caudale richting verlopen. De afferente vezels in de spinale zenuwen lopen naar het CZS toe en bevatten (1) dikke gemyeliniseerde vezels die impulsen aanbrengen vanuit de strekreceptoren en de spieren, (2) dunne gemyeliniseerde en niet-gemyeliniseerde vezels die impulsen aanbrengen vanuit pijn-, temperatuur- en tactiele receptoren : al deze vezels betreden de witte stof van het ruggenmerg via de dorsale wortel (Eng. "dorsal root"). De efferente vezels vertrekken via de ventrale wortel uit het ruggenmerg.° de cellichamen van de afferente zenuwvezels liggen buiten het ruggenmerg nl. in de spinale ganglia (op het verloop van de dorsale wortels)

5.1.1.3. Bloed-hersenbarrière.

° bloed-hersenbarrière (Eng. : blood-brain barrier, BBB) wordt hfdz. gevormd door de hersencapillairen : (1) tight junctions tussen de endotheelcellen laten enkel ionen en kleine moleculen door en (2) daarnaast kunnen enkel vetoplosbare of door een carriër getransporteerde substanties het endotheel passeren° de capillairen van de circumventriculaire organen, zoals de plexus choroideus, zijn wel poreus en laten dus snelle diffusie toe naar de omgevende interstitiële ruimte : er bestaat echter een bloed-CSVbarrière t.h.v. de membraan die de ventrikels aflijnt (opgebouwd uit ependymcellen : zie hoger) en die het verder binnendringen van grotere moleculen in het CZS verhindert° rol van de boed-hersenbarrière : regulatie van het hersenmetabolisme, bescherming van het CZS tegen vreemde organismen en chemische substanties, bescherming tegen ongewenst contact met endogene moleculen (bvb. dopamine inhibeert reticulorumen activiteit, maar veroorzaakt gedragsveranderingen bij contact met CZSweefsel)

5.1.1.4. Sensorische receptoren en functies.

° gevoel = gewaarwording bij stimulatie van afferente zenuwen ; kan exteroceptief (met betrekking tot stimuli vanuit de buitenwereld) of interoceptief (of ook : proprioceptief d.i. met

94


betrekking tot stimuli vanuit het lichaam zelf) zijn ; kan epicritisch (scherp gedefinieerd bvb. perceptie van een puntvormige prikkel t.h.v. uitstekend lichaamsdeel zoals neus, lippen, oren, voetzolen) of protopatisch (vaag gelokaliseerd bvb. diepe spierpijn) zijn° receptororganen : hun taak bestaat erin de toegediende energie om te zetten in een patroon van zenuw-actiepotentialen, waardoor het CZS kan ingelicht worden over eventuele veranderingen in externe of interne omgeving

Classificatie van de receptoren :° de energievorm waarvoor een bepaalde receptor het meest gevoelig is, is de "adequate" stimulus voor deze receptor bvb. voor de staafjes en kegeltjes in de retina van het oog is dit een lichtstraal. Op basis van deze adequate stimuli kunnen de receptoren ingedeeld worden in thermoreceptoren, mechanoreceptoren, chemoreceptoren en fotoreceptoren. Een vijfde groep receptoren omvat de zgn. nociceptoren of pijnreceptoren : ze zijn niet-selectief en reageren op elke stimulus in zoverre die sterk genoeg is om eventueel schade aan de weefsels te kunnen veroorzaken. Deze receptoren lokken een reflexactiviteit uit waardoor het organisme zich van de schadelijke stimulus zal verwijderen.° op basis van hun functie kunnen de sensorische receptoren ingedeeld worden in drie groepen :- exteroceptoren : geven respons op stimuli van buiten het lichaam bvb. tastzin, gehoor,

smaakzin, reukzin, gezicht, lichte en sterke druk, cutane pijn, temperatuur- proprioceptoren : gelokaliseerd in het skeletsysteem ; geven informatie over oriëntatie,

positie, spierspanning en beweging ; bvb. spierspoeltjes, peesorgaantjes, vestibulair apparaat in het oor

- interoceptoren : geven respons op stimuli vanuit de viscera bvb. chemoreceptoren van het bloed, vasculaire baroreceptoren, strekreceptoren in holle organen zoals gastro-intestinum en urineblaas en receptoren voor weinig omschreven gevoelens als honger, dorst, viscerale pijn enz

Adaptatie en selectiviteit van receptoren.° afhankelijk van de snelheid waarmee een receptor zich aanpast aan een volgehouden toediening van een adequate stimulus, spreekt men van een fasische (bvb. corpusculi) of een tonische (bvb. spierspoeltjes) receptor.° over het algemeen zal, na het toedienen van een stimulus, de ontladingsfrequentie snel een piekwaarde bereiken en daarna afnemen (= dynamische fase van de respons). Hierop kan een langere periode volgen tijdens dewelke de ontladingsfrequentie langzaam afneemt (=statische fase).Opm. : de intensiteit van de stimulatie bepaalt de ontladingsfrequentie : hoe sterker de prikkel, hoe hoger de receptorpotentiaal, hoe vaker een AP wordt opgewekt en verder geleid. De oorspronkelijke informatie is dus in de vorm van frequentie (aantal impulsen/sec) vastgelegd.° de receptoren van de afferente vezels kunnen de drempelwaarde van de axonen voor één bepaalde soort stimulus verlagen : de receptoren kunnen nog door andere stimuli geprikkeld worden, maar de prikkelintensiteit moet dan wel hoger zijn om de drempelwaarde te kunnen overschrijden bvb. thermische receptoren kunnen ook mechanisch geprikkeld worden, maar hiervoor is een 2000 maal sterkere stimulus nodig dan bij thermische prikkeling

95


° t.h.v. de (harige) huid van aap, kat en konijn zijn drie mechanoreceptoren met duidelijk onderscheiden functie te herkennen :- lichaampjes van Pacini : vnl. gevoelig aan vibraties ; snelle adaptatie- haarwortelreceptoren : reageren op bewegingen van de haren (aanraking), waarbij het niet

zozeer gaat om de intensiteit van de prikkeling maar wel om de snelheid van verandering in prikkeling

- tastlichaampjes van Merkel (= niet-neurale elementen !) in combinatie met vrije zenuwuiteinden : worden geprikkeld door verschillende drukbelastingen (impulsfrequentie evenredig met druk van het gewicht)

Daarnaast zijn nog andere afferente receptoren, zoals thermoreceptoren en nociceptoren aanwezig t.h.v. de huid :- thermoreceptoren : in te delen in twee grote groepen : de warmte- en de koudereceptoren.

Koudereceptoren worden geprikkeld door een daling in huidtemperatuur en onderdrukt door een temperatuursstijging, terwijl warmtereceptoren omgekeerd reageren. Eigenschappen van deze receptoren zijn : (1) onveranderde impulsfrequentie bij constante temperatuur, (2) toenemende frequentie bij temperatuursverandering, (3) relatieve ongevoeligheid voor mechanische stimulatie en (4) klein receptief veld

- cutane nociceptoren : worden zowel door hoge als door lage temperatuur en door intense mechanische stimuli geprikkeld ; klein receptief veld ( 1 cm2) ; respons neemt af wanneer de prikkel aan een relatief hoge frequentie wordt toegediend (interval kleiner dan 30 sec)

Addendum : receptoren t.h.v. buik- en bekkenorganen :- mucosale receptoren : liggen in of net onder het mucosa-epitheel van maag en dundarm ;

snel adapterende mechanoreceptoren ; deze en andere epitheliale receptoren reageren ook op bepaalde chemische prikkels

- strekreceptoren : komen voor t.h.v. maag en dundarm bij kat en rat, voormaag bij het schaap en urineblaas bij de kat ; sensoren voor de vullingsgraad van het holle orgaan en voor de effectiviteit van spiercontractie bij het ledigen ervan

- serosa-receptoren : gelegen in het mesenterium of onder de serosa van een orgaan bvb. uterus, maag, darmen,…; gevoelig aan veranderingen in vullingsgraad van deze organen (gaat gepaard met verplaatsing van mesenteriumaanhechting)

Over het algemeen zijn viscerale gewaarwordingen eerder vaag doordat :- er een convergentie bestaat van viscerale afferente signalen in het CZS- elk receptortype t.h.v. de viscera door verschillende stimuli geprikkeld kan worden- één bepaalde prikkel (wschl.) meer dan één receptortype kan prikkelen

Sensorische functies van de cerebrale cortex. (fig. 5.7 en 5.8)Het CZS krijgt informatie uit de omgeving via huidreceptoren en via de hogere zintuigen , en informatie over het eigen lichaam via spier-, pees- en gewrichtsreceptoren : de signalen uit genoemde receptoren bereiken het ruggenmerg via de dorsale wortel en lopen via een aantal corticospinale banen centraalwaarts (thalamus en kleine hersenen). In de thalamus worden de afferente banen omgeschakeld op een "derde" neuron dat de cerebrale cortex (schors van de grote hersenen) bereikt : het gaat hierbij om specifieke thalamus-cortexverbindingen (= projectiebanen), zodat ieder deel van het lichaam zijn eigen specifiek schorsveld (projectieveld of primair sensorisch gebied) heeft = somatotopische opbouw van de

96


hersenschors. De voorstelling van het lichaam t.h.v. het ventrobasaal kernencomplex van de thalamus is niet lineair maar hangt samen met de graad van innervatie van de verschillende lichaamsdelen : het lichaam wordt hierdoor als een misvormd beeld geprojecteerd. Door t.h.v. de hersencortex alle punten uit te tekenen die overeenkomen met gestimuleerde punten t.h.v. het huidoppervlak verkrijgt men een beeld van het contralateraal lichaamsoppervlak : de "homunculus"(mens), “felunculus” (kat), “canunculus” (hond),…: het is eveneens een vertekend beeld waarbij sommige lichaamsdelen een uitgebreide weergave hebben over een groot deel van de hersencortex, terwijl andere delen slechts een minimale corticale weergave bezitten (bvb. bij ungulaten zenden enkel receptoren uit lippen en snuit impulsen naar de cortex).

Addendum : opiaatreceptoren t.h.v. het CZS :° mu () receptoren : worden geactiveerd door de klassieke opiaatalkaloiden ; zijn afwezig in het grootste deel van de hypothalamus ; mogelijk actief bij het moduleren van pijngewaarwording en bij sensorimotorische integratie° delta () receptoren : afwezig in het diencephalon en de hersenstam ; mogelijk actief bij motorische integratie, reuk en cognitie° kappa () receptoren : binden drugs van de ketocyclazine groep ; vnl. aanwezig t.h.v. diencephalon, basale ganglia en delen van het limbisch systeem ; betrokken bij regulering van waterbalans, voederopname, neuro-endocriene functies en pijnperceptieEr bestaan grote interspecies-verschillen wat betreft verdeling en densiteit van deze receptoren en van hun agonisten (opioide peptiden) : wschl. verklaart dit de grote verschillen in respons (functioneel en gedragsmatig) op toediening van opiaten bij de verschillende species.Bij dieren neemt het gehalte aan opioide peptiden toe o.a. bij fysieke inspanning en bij bepaalde acupunctuurtechnieken om pijn te verlichten.

5.1.1.5. Motorische functies. (fig. 5.9)

Hersencontrole over motorische activiteit.Verschillende hersengebieden oefenen controle uit over motorische activiteit. Gemakshalve worden ze onderverdeeld in twee grote groepen, hoewel ze noch anatomisch noch functioneel duidelijk van elkaar gescheiden zijn. Beide werken samen bij de coördinatie van de skeletspieractiviteit :

Pyramidaal systeem (monosynaptische corticospinale banen) :° de tractus corticospinalis bestaat uit neuronen met descenderende axonen die samen de bulbaire pyramiden vormen - cellichamen zijn gelegen in de cerebrale frontale (motor)cortex, o.a. de grote pyramidale Betz-cellen° een deel van de vezels uit de motorcortex eindigen bij motorische kernen van de hersenstam, nog vóór ze de pyramiden bereikt hebben° de meeste vezels van de tractus corticospinalis zijn dun en niet-gemyeliniseerd ; slechts zo'n 2% van de tractus bestaat uit grote gemyeliniseerde vezels (cellichamen = wschl. Betz-cellen)° de tractus corticospinalis verloopt vanuit de cortex via de capsula interna en de cerebrale pedunculi naar de pyramiden van de hersenstam en vandaar naar het ruggenmerg - de vezels decusseren (kruisen) vooraleer ze het ruggenmerg bereiken : een meerderheid kruist in de

97


medulla en vormt zo de decussatio pyramidalis, de overige vezels kruisen t.h.v. het ruggenmerg, wschl. in de buurt van hun eindpunt° vezels van de tractus corticospinalis eindigen nooit rechtstreeks maar steeds via de tussenkomst van interneuronen op de motorische -motoneuronen (behalve bij primaten) : deze interneuronen zijn excitatorisch voor de buigspieren en inhibitorisch voor de strekspieren° functies van het pyramide-systeem :- initiatie van een vrijwillige activiteit van het motorisch syteem- behoud van spiertonus ter ondersteuning van het lichaam (tegen inwerking van

zwaartekracht in), zodat vanuit deze positie een vrijwillige activiteit gestart kan worden- controle van spieractiviteit in verband met viscerale functies (respiratoir, cardiovasculair

en excretorisch)

Extrapyramidaal systeem (multisynaptische corticospinale banen) :° omvat alle motorische mechanismen van de hersenen, uitgezonderd deze die tot het pyramidaal systeem behoren (alhoewel deze scheiding eerder artificieel is) : nucleus caudatus, putamen, globus pallidus, substantia nigra, nucleus ruber, nucleus subthalamicus, thalamus, colliculus rostralis en formatio reticularis° verschillende van hoger genoemde kernen ontvangen vezels van het voorste derde deel van de cerebrale cortex (dus van hetzelfde gebied waar de pyramidebanen hun oorsprong hebben) nl. formatio reticularis en nucleus ruber - ze projecteren rechtstreeks naar het ruggenmerg via de tractus corticoreticulospinalis° vezels naar de overige kernen zijn afkomstig van andere cortexgebieden - ze projecteren niet rechtstreeks naar het ruggenmerg maar wel naar andere delen van het CZS (die wel naar het ruggenmerg verlopen) of naar het cerebellum, waar controle op motorische activiteit plaatsvindt° de meeste kernen van het extrapyramidaal systeem ontvangen afferente vezels van verschillende sensorische systemen : de ontvangen informatie wordt in de kernen geïntegreerd met andere informatie om zo tot een gepaste respons (motorische activiteit) te komen° het extrapyramidaal systeem moduleert de spiertonus via controle over de myotactische en posturale reflexen Opm. : posturale reflexen kunnen ingedeeld worden in twee groepen : (1) ondersteuningsreflexen : beïnvloeden skeletspieractiviteit zodanig dat de ledematen "steunpilaren" worden die weerstandig zijn aan de zwaartekracht, en (2) houdingsreflexen : beïnvloeden spieractiviteit zodanig dat het lichaam een positie aanneemt die geschikt is om bepaalde bewegingen te kunnen uitvoeren. Twee types receptororganen, de nek en het labyrint, zijn hierbij werkzaam : (1) tonische nekreflex : bvb. kat die opkijkt naar een vogel in een boom : voorpoten gestrekt ter ondersteuning van de voorzijde van het lichaam, achterste poten gebogen in zithouding ; (2) tonische labyrintreflex : evenwichts- en versnellingsinformatie uit het labyrint zorgt voor een correctie van de houding tot een normale staande positie bvb. val van een kat vanuit ruglig : dankzij de tonische labyrintreflex gaat het hoofd t.o.v. de nek roteren - dit initieert de tonische nekreflex zodat ook de rest van het lichaam gaat roteren om weer tot een normale rechtstaande houding te komen (vallende kat komt altijd op haar pootjes terecht !)

Spiervezeltypes en spiermoeheid.

98


° de skeletspieren vormen een belangrijke component van het karkas van vleesproducerende dieren : het groeipotentieel van een spier wordt vnl. in utero bepaald - het aantal spiervezels bij de geboorte geeft een indicatie van het potentiële postnatale groeivermogen, vermits de postnatale groei beperkt blijft tot een hypertrofie van de op dat ogenblik aanwezige spiervezels (deze hypertrofie wordt begrensd door het punt waarop de spiervezels die grootte hebben bereikt waarbij ze nog net efficiënt kunnen functioneren)° de contractiele eigenschappen van spiervezels staan in verband met hun myosine-ATPase activiteit : op basis hiervan worden één "slow-twitch"spiervezel (type I) en twee "fast-twitch"spiervezels (type IIA en IIB) onderscheiden° een andere indeling is gebaseerd op de contractiele eigenschappen van de spiervezels, tesamen met hun oxidatieve capaciteiten :- "slow-twitch high-oxidative"vezels : vooral bij uithoudingsprestaties (vezels meer

bestand tegen uitputting); trage contracties ; energie vnl. uit aëroob metabolisme- "fast-twitch high-oxidative"vezels- "fast-twitch low-oxidative"vezels : type II spiervezels meer geschikt voor het ontwikkelen

van snelheid, doordat frequente contracties mogelijk zijn ; snelle uitputting ; energie bijna uitsluitend vanuit anaërobe metabolisme

° voor het ontwikkelen van kracht is de diameter van de spiervezel en het aantal spiervezels per spier van belang : training heeft geen invloed op het spiervezeltype of op het aantal spiervezels, maar wel op bepaalde metabolische karakteristieken en op de grootte (diameter) van de spiervezels

° spiermoeheid wordt hfdz. bepaald door twee mechanismen : uitputting van de glycogeenvoorraad en opstapeling van melkzuur. Opm. : de directe energiebron voor spiercontractie is het ATP (adenosinetrifosfaat) : verbruikt ATP wordt geregenereerd via drie processen : (1) splitsing van creatininefosfaat (CP), een snel beschikbare maar zeer beperkte energiebron, (2) anaërobe afbraak van glycogeen (glycolyse) tot op het stadium van melkzuur en (3) oxidatieve fosforylering (aërobe verbranding van glucose), een traag en O2-afhankelijk proces. Bij (2) zorgt het melkzuur voor een pH-daling in de spier waardoor de voor spiercontractie noodzakelijke chemische reacties geremd worden en er spiervermoeidheid optreedt. Bovendien gaat het organisme een O2-schuld aan die tijdens een aansluitende rustpauze weer ingelost moet worden.° bij snelheden waarbij alle energie (onder vorm van ATP) verkregen wordt via aërobe energiewinning zijn glycogeen en vrije vetzuren (Eng. : free fatty acids, FFA) de brandstoffen : eens de glycogeenvoorraad uitgeput is de intensiteit van de geleverde prestatie afhankelijk van de hoeveelheid FFA die ter beschikking staan van de spiervezels.

5.1.2. Hogere hersenfuncties en biologische basis van gedrag.

5.1.2.1. Tactiele en kinesthetische sensorische functies. (fig. 5.10.a)

° tactiele signalen komen vanuit drie types receptororganen : peritrichale plexus (reageert op ombuiging van haren), drukreceptoren in de huid (corpusculi van Pacini, corpusculi van Meissner en vrije zenuwuiteinden) en huidreceptoren gevoelig voor vibraties

99


° receptoren van het vestibulair apparaat : haarcellen in de ampulla van de semicirculaire kanalen van het binnenoor en haarcellen geassocieerd met otolieten in de maculae van het labyrint ; van belang bij de standreflexen (zie hoger)° varkenssnuit : uitstekend ontwikkelde reukzin en belangrijk tactiel en effectororgaan (cfr. handen bij de mens !)

5.1.2.2. Geur- en smaaksysteem. (tab. 5.1)

°geurreceptororganen gelegen in het caudodorsale deel van de nasale mucosa (olfactorische mucosa) : het geheel der axonen vormt de nervi olfactorii (vezels van deze zenuwen zijn de dunste van het ganse zoogdierzenuwstelsel nl. met diameter 0,2 m)° het orgaan van Jacobson (organum vomeronasale), dat verantwoordelijk is voor het opkrullen van de bovenlip (flemen) bij paard en rundvee, maakt ook deel uit van het olfactorisch systeem : het is een receptor voor seksuele signalen bij de zoogdieren (via speciale moleculen, de zgn. feromonen)° reukzin is zeer belangrijk bij de meeste diersoorten o.a. bij het herkennen van individuen van eenzelfde of van een andere species, bij het waarnemen van de sexuele cyclusstand, bij het waarnemen van territoriumafbakening (met klier- of andere lichaamssecreties) door een rivaal enz…° de vier smaken die door de mens waargenomen kunnen worden, zuur - zoet - zout - bitter, worden niet noodzakelijk ook (of op eenzelfde manier) door het dier ervaren :- "water"vezels : sensorische zenuwvezels die reageren op gedistilleerd water (via het

receptororgaan = smaakpapillen) ; aanwezig bij kat, hond, kip, aap, varken en duif maar niet bij geit, schaap, kalf en rat of bij mens

- "zout"smaakvezels : rodentia (cavia, hamster, rat) worden meer geprikkeld bij smaken van NaCl dan bij KCl, terwijl het omgekeerde geldt voor carnivoren

- "zuur"smaakvezels : geprikkeld door hoge concentraties waterstofionen (gevoeligheid is pH-afhankelijk : drempel-pH is 3 à 4 ; een oplossing van een sterk zuur prikkelt meer dan een oplossing van een zwak zuur, aangezien dit laatste minder gedissocieerd is)

- "bitter"smaakvezels : geprikkeld door o.a. alkaloïden bvb. quinine, cafeïne en strychnine- "zoet"smaakvezels : reageren op oplossingen die organische substanties bevatten bvb.

koolhydraten (D-fructose), maar ook aldehyden, ketonen, aminozuren en synthetische zoetmakers zoals saccharine ; complexe moleculen zoals saccharine kunnen meer dan één vezeltype prikkelen (nl. zoet en bitter)

5.1.2.3. Visueel systeem. (fig. 5.10.b)

° receptororgaan = oog : bestaat uit twee hemisferen :- kleine voorste hemisfeer = transparante cornea waar het licht doorheen valt en op de

retina terechtkomt- grotere achterste hemisfeer : bestaat uit drie lagen nl. (van binnen naar buiten) retina

(bevat fotoreceptoren), choroïd (bevat bloedvaten) en sclera (beschermende bindweefsellaag)

- de lichtgevoelige receptoren van het netvlies of de retina zijn de staafjes en de kegeltjes (Eng. : rods and cones) : de kegeltjes worden gebruikt voor het (kleuren)zien van details bij heldere belichting = fotopisch zicht, terwijl de staafjes dienen voor het (zwart-wit)zien

100


in de schemering = scotopisch zicht of schemerzicht (dit laatste met verlies van gezichtsscherpte)

- de staafjes en kegeltjes bevatten de gezichtskleurstoffen zoals het rhodopsine (staafjesrood) : deze komen tussen in de omzetting van een lichtprikkel in een elektrisch signaal

° verloop van de gezichtsbaan : nervus opticus - chiasma opticum (kruising van gezichtvezels in min of meerdere mate bvb. complete kruising bij vogels maar minder dan 10% bij paard en konijn) - tractus opticus - corpus geniculatum laterale (thalamus) - primaire visuele cortex (t.h.v. occipitale kwab van het cerebellum) ; vanuit het corpus geniculatum lopen ook banen naar de colliculi rostrales en caudales, naar de formatio reticularis , de oogspierkernen enz : hierlangs lopen de pupilreflex, de reflexen voor de regulering van de oogbewegingen, enz° kleurenzien :- varken : nemen licht waar binnen hetzelfde spectrum ( 420 nm tot 760 nm) als de mens

en wschl. zelfs daarbuiten- vogels bvb. duif : kunnen licht onderscheiden met golflengten in de buurt van het

ultraviolet (onzichtbaar voor de mens) en hebben dus een beter kleurenzicht- zoogdieren : kleurenzicht cfr. mens met kleurenblindheid bvb. grondeekhoorn en wschl.

ook hond en kat nemen kleuren waar zoals een mens met rood-groen-kleurenblindheid° opm. : de colliculus ontvangt ook informatie via somatische en acoustische afferenten bvb. bij de kat is de colliculus betrokken bij visueel geleid gedrag (oriëntatie en spoorlopen)° in de retina bevindt zich de fovea centralis, een plaats die uitsluitend kegeltjes bevat en daardoor de grootste gezichtsscherpte heeft - deze fovea heeft een vergrote weergave t.h.v. de colliculus, wat vooral van belang is voor het binoculair zicht

(zie ook : studentenseminaries)

5.1.2.4. Gehoor- en evenwichtssysteem.

° de receptororganen van het vestibulair (evenwichts)systeem zijn gelegen in het binnenoor nl. de drie loodrecht op elkaar staande halfcirkelvormige kanalen, die in hun ampullen een kam (crista ampullaris) met zintuigcellen (= haarcellen, bedekt met stereociliën : deze liggen ingebed in een gelatineuze laag = cupula) bevatten, en de sacculus en utriculus (bevatten gelijkaardige haarcellen ; de gelatineuze laag bevat hier calciumcarbonaatkristallen = otolieten)° afferente impulsen lopen via bipolaire neuronen, met cellichaam gelegen in het ganglion vestibulare, langs het vestibulaire deel van de achtste craniale zenuw (n.VIII = n.vestibulocochlearis) naar de hersenstam, het cerebellum en de cerebrale cortex waar sensorische informatie vanuit verschillende bronnen geïntegreerd wordt met als doel het oriënteren in de ruimte en het behoud van het evenwicht

° de receptororganen van het gehoorsysteem zijn ook gelegen in het binnenoor nl. in het slakkenhuis (cochlea) : hierin bevinden zich de gespecialiseerde orgaantjes van Corti met de zintuigcellen (= haarcellen) die reageren op geluidsgolven° de gehoorbaan verloopt via het ganglion spirale en de nucleus cochlearis (pons) naar de colliculi caudales en het corpus geniculatum mediale (thalamus) en vandaar naar de primaire gehoorschors in de temporale kwab van de hersenen

101



5.1.2.5. Slaap en slaappatronen bij mens en dier. (fig. 5.11.a-b, tab. 5.2)

° toestand gekenmerkt door een karakteristieke relatief onbeweeglijke houding en een verminderde maar snel omkeerbare gevoeligheid voor externe stimuli° slaapcyclus : een karakteristieke fase van de slaap is gekenmerkt door het voorkomen van een gesynchroniseerd HVSA-type ("high voltage, slow wave" nl. 1 tot 5 Herz en 200 V) van electro-encefalogram (EEG), daarom spreekt men ook van trage-golf slaap (Eng. : slow-wave sleep, SWS) of gedesactiveerde slaap ; deze wordt afgewisseld met fasen van diepe of paradoxale slaap (PS) waarvan de golflengte en het voltage niet verschillen van de waarden waargenomen in waaktoestand (nl. 25 tot 27 Hz en 50 V) : men spreekt ook van asynchrone slaap of REM-slaap (met voorkomen van snelle oogbewegingen of "Rapid Eye Movements")° rol van de formatio reticularis : de slaaptoestand wordt geïnduceerd door verminderde sensorische corticopetale inwerkingen op de cortex, terwijl de waaktoestand ontstaat door toename van deze sensorische prikkels. Bij de kat kan slaap actief geïnduceerd worden door elektrische stimulatie van thalamische kernen via permanent ingeplante elektroden : het dier vertoont verminderde spieractiviteit, zoekt een rustplaats op, rolt zich op een bolletje en schijnt in een natuurlijke slaaptoestand te verkeren. Een gelijkaardige reactie kan worden verkregen door injectie van acetylcholine in een bepaald gebied van de hersenstam.° selectieve slaapberoving : rechtstaande koeien kennen SWS-slaap maar geen REM-slaap. Dit laatste type vindt wel plaats 's nachts wanneer de dieren kunnen neerliggen. Bij ruminantia wordt de tijd beschikbaar voor slaap beperkt door de noodzakelijkheid om voeder op te nemen (8 u/dag). Partiële slaapberoving door geforceerd rechtstaan 's nachts verhindert de nachtelijke REM-slaap maar laat nog REM-slaap overdag toe (als het dier dan kan gaan liggen). Bij langdurige partiële slaapberoving (8 weken) neemt de hoeveelheid REM-slaap sterk af (van 1,8 naar 0,4%) en neemt de hoeveelheid SWS-slaap toe (van 12,1 naar 17%) : deze laatste wordt opgedeeld in microcycli van 2 tot 5 minuten, afgewisseld met korte waakfasen (gekenmerkt door stereotypische orale bewegingen). Voederopname beslaat alle beschikbare vrije tijd (4 u/dag). Wordt het dier gedurende 20 u/dag verhinderd neer te liggen en wordt de toegang tot het voeder beperkt tot de overblijvende 4 uren, dan neemt de voederopnamesnelheid toe en wordt de helft van de vrije tijd besteedt aan REM-slaap (tijdens neerliggen ; na een aanpassingsperiode blijkt de tijd besteed aan REM-slaap even lang als onder normale condities). Wordt nu de toegang tot het voeder beperkt tot 2 u/dag (minder dan noodzakelijk om in normale behoefte te kunnen voorzien) dan treedt een gewichtsverlies op dat vergelijkbaar is met het gewichtsverlies bij dieren die eenzelfde hoeveelheid voeder ter beschikking hebben maar die niet aan slaapberoving onderworpen zijn. ° vergelijking van slaappatronen bij huisdieren : natuurlijke selectie heeft de ontwikkeling van lang-slapende prooidieren verhinderd vermits deze dan niet snel genoeg wakker zouden worden om aan hun predatoren te ontsnappen - slaap komt enkel voor bij hogere diersoorten en niet bij bvb. amfibieën - jonge dieren slapen meer dan oudere dieren van dezelfde species en het grootste deel van deze slaap bestaat uit REM-slaap (bvb. lam van 8 dagen oud slaapt ongeveer de helft van de tijd en 15% hiervan is REM-slaap) : het aandeel van de REM-slaap neemt af bij het ouder worden ; reeds in utero is het aandeel van de REM-slaap zeer hoog (bvb. bij een kalverfoetus op 30 dagen vóór de partus bestaat de slaap voor de helft uit REM-

102


slaap) - paard, rund en schaap slapen vnl. 's nachts terwijl het varken ook overdag veel tijd met slapen doorbrengt ; bij het paard bestaat het grootste deel van de slaap uit REM-slaap° aan slaap verwante toestanden :- hypnose : (Eng. ook "immobility reflex") een unieke toestand van onbeweeglijkheid en

relatief gebrek aan reactievermogen die getriggerd kan worden door verschillende vormen van stimulatie - deze toestand kan spontaan of door visuele, auditieve of tactiele stimulatie worden beëindigd. Het meest kenmerkend is de onbeweeglijkheid die wschl. een reflex is aangezien het gaat om een specifieke stereotiepe onvrijwillige en niet-geconditioneerde respons op welbepaalde stimuli bvb. bij een konijn dat op z'n rug gelegd wordt houdt men de ledematen voor een korte periode in bedwang (= stimulus) - laat men daarna zeer voorzichtig de ledematen los, dan blijft het dier in hypnose liggen

- overwintering : dieren die overwinteren worden tijdelijk poikilotherm d.w.z. met een lichaamstemperatuur in de buurt van deze van hun (koude) omgeving - in tegenstelling tot echte poikilotherme dieren, gaan overwinteraars hun hoge lichaamstemperatuur hernemen onder gunstige omstandigheden en bij activiteit - tijdens de winterslaap vinden fysiologische veranderingen plaats zoals daling van het metabolisme, daling van hart- en ademhalingsritme en daling van bloeddruk en elektrische hersenactiviteit - opm. : overwinterende dieren slaan vooraf een grote vetreserve op (bruin vet) ; kleine dieren zoals marmot en hamster kunnen geen voldoende grote reserve aanleggen en moeten af en toe ontwaken om voeder op te nemen ; pseudo-overwinteraars zoals de beer slapen wel gedurende het grootste deel van de winter maar kunnen snel ontwaken - ook hun lichaamstemperatuur is slechts licht gedaald

- anesthesie : de meest gebruikte anesthetica zijn de barbituraten (via injectie) en halothaan (via inhalatie) : het zijn lipofiele stoffen met een hoge vetoplosbaarheid die gemakkelijk de bloed-hersen-barrière kunnen passeren


5.1.2.6. Pijn.

Zie : studentenseminaries

5.1.2.7. Geheugen, leren en intelligentie.

Zie : studentenseminaries

5.1.3. Het autonoom zenuwstelsel.

° het autonome (d.i. onttrokken aan willekeurige controle) of vegetatieve zenuwstelsel verzorgt de regeling van de orgaanfuncties in het lichaam, past ze aan de heersende behoefte aan en controleert het inwendig milieu. In de lichaamsperiferie bestaat een sterke scheiding tussen het somatische en het autonome zenuwstelsel, zowel functioneel als anatomisch, maar t.h.v. het CZS bestaan er tussen beide nauwe verbindingen.° het perifere autonome zenuwstelsel bestaat uit twee delen die zowel anatomisch als functioneel sterk gescheiden zijn : de (ortho)sympathicus en de parasympathicus (zie ook verder : 5.1.3.1.)

103


° werking : afferente vezels melden pijnprikkels en prikkels vanuit intestinum, urineblaas en vaatstelsel - efferente vezels gaan als reflexantwoord de werking van het hart, van de klieren of de gladde spieren van verschillende organen (oog, long, intestinum, blaas,…), reguleren. Eenvoudige reflexen kunnen binnen eenzelfde orgaan verlopen terwijl complexe mechanismen onder invloed staan van vegetatieve centra in het CZS (bovenste integratiecentrum = hypothalamus). De vegetatieve centra van de sympathicus liggen t.h.v. het thoracale en het lumbale ruggenmerg, deze van de parasympathicus t.h.v. de hersenstam (voor ogen, klieren en de door n.vagus geïnnerveerde organen ; Eng. "cranial outflow") of t.h.v. het sacrale merg (voor urineblaas, dikdarm en geslachtsorganen ; Eng. "sacral outflow).° de efferente vezels bestaan uit een preganglionair deel dat in de gangliën op een postganglionair deel wordt overgeschakeld. De preganglionaire vezels van de sympathicus eindigen in de grensstreng (truncus sympaticus : de ketenvormige aaneenschakeling van gangliën laat toe dat één bepaald neuron contact kan maken met een groot aantal neuronen via ascenderende of descenderende banen : dit kan leiden tot een brede waaier aan effecten), in de hals- of buikgangliën of in de zgn. terminale gangliën. De gangliën van de parasympathicus eindigen in of nabij het geïnnerveerde orgaan.° bij de sympathicus vindt de signaaloverdracht in de gangliën cholinergisch (met transmittorstof acetylcholine) plaats, in het eindorgaan adrenergisch (transmittorstof noradrenaline ; behalve bij zweetklieren) ; bij de parasympathicus is de transmittorstof zowel in het ganglion als in het eindorgaan acetylcholine° de meeste organen worden zowel ortho- als parasympathisch geïnnerveerd, waarbij beide systemen een tegengestelde (= antagonistische, bvb. op het hart) of een gelijke werking (bvb. bij de speekselklieren) kunnen uitoefenen° bijzondere situatie t.h.v. het bijniermerg : preganglionaire vezels van de sympathicus lokken de vrijstelling van de bijniermerghormonen adrenaline en noradrenaline (verzamelnaam : catecholaminen) uit

5.1.3.1. Sympathisch (S) en parasympathisch (PS) zenuwstelsel. (fig. 5.12, 5.13, 5.14, 5.15.a-b)

° stimulatie van de sympathicus lokt responsen uit die het lichaam in gereedheid brengen om het hoofd te bieden aan noodsituaties (Eng. : fear - fright - fight - flight), terwijl tegelijk onnodige functies onderdrukt worden :- pupildilatatie- bloedsuikerspiegel stijgt- hartritme stijgt- spierdoorbloeding neemt toe ; doorbloeding van intestinum en nieren neemt af- t.h.v. de huid : constrictie van huidbloedvaten, pilo-erectie, zweetsecretieHogere hersencentra hebben een inhibitorische invloed op de hypothalamische sympathische centra : verwijdering van de voorhersenen bij dieren lokt agressief gedrag uit (Eng. "sham rage": schijnagressie), tesamen met andere veralgemeende sympathische effecten.° bij de parasympathicus is de mogelijkheid tot het bereiken van uiteenlopende effecten beperkt door de manier waarop de postganglionaire neuronen georganiseerd zijn : bijgevolg lokt stimulatie van de parasympathicus eerder discrete effecten uit. Toch speelt de PS een belangrijke rol bij de coördinatie van de activiteiten van het intestinum.

104


5.1.3.2. Functionele en anatomische relatie tussen autonoom en somatisch zenuwstelsel.

De term "autonoom" suggereert een veel grotere graad van onafhankelijkheid van de rest van het zenuwstelsel dan in werkelijkheid bestaat. Het bestaan van functionele "links" tussen het vegetatieve en het somatische zenuwstelsel werd experimenteel aangetoond aan de hand van Pavloviaanse conditionering en de somatische projectie van bepaalde viscerale punten (acupunctuur). Door conditionering kan men, via prikkeling van sensorische receptoren die normaal enkel betrokken zijn bij ongeconditioneerde autonome reflexen, een respons uitlokken van somatische motoneuronen. Waarschijnlijk gebeurt de coördinatie tussen autonome (onvrijwilllige) en vrijwillige activiteiten door associatievezels t.h.v. de hersencortex. Immers, frontale delen van de hersencortex bevatten centra die de autonome activiteiten controleren. Daarnaast worden de autonome centra van het ruggenmerg en van de lagere hersenstam gecontroleerd door nuclei in de hypothalamus (= belangrijkste subcorticale autonome centrum) : stimulatie van de caudale delen van de hypothalamus veroorzaakt sympathicus-activiteit, terwijl stimulatie van de rostrale delen parasympathicus-activiteit uitlokt. De hypothalamus heeft ook verbindingen met hogere centra zoals het limbisch systeem en de hypofyse : op die manier vindt de coördinatie plaats tussen autonome, somatische en endocriene activiteiten met het oog op het behoud van de homeostase.

5.1.3.3. Neurochemische transmissie in het AZS.

° een chemische stof kan geklasseerd worden als neurotransmittor als hij aan vier criteria voldoet :- de neurotransmittor moet gesynthetiseerd worden in het neuron zelf waaruit hij wordt

vrijgesteld- een mogelijkheid tot het opslaan van de neurotransmittor moet aanwezig zijn in het

neuron waarin de transmittor gesynthetiseerd wordt- vrijstelling van neurotransmittor is calcium-afhankelijk- een mechanisme moet voorhanden zijn voor een snelle beëindiging van de werking van

de vrijgestelde neurotransmittoren° neurotransmissie kan op verschillende plaatsen onderbroken worden :- belemmering van axoplasma-stroming van genetische informatie of substraten

(peptideprecursoren)- interferentie met ionenconcentratiegradiënten zodat geen normale depolarisatie

plaatsvindt- interferentie met de beschikbaarheid van precursoren, met hun transport naar of hun

opname in de neurale eindknop- interferentie met de beschikbaarheid van noodzakelijke enzymen, cofactoren en ionen, of

veranderingen in noodzakelijke feedbackmechanismen die de synthese controleren- veranderingen aan structuren waar de transmittoren worden opgeslagen of veranderingen

aan complexen die de transmittoren beschermen tegen enzymatische afbraak (of andere vormen van desactivatie)

- malfuncties t.h.v. de organellen en enzymen die nodig zijn voor de metabole en neurotransmittor-activiteiten van het neuron bvb. door een tekort aan "brandstof" voor de nodige biochemische reacties, door de inhibitie of afbraak van enzymen nodig voor transmittorsynthese, enz…

105


- interferentie met de (calcium-gebonden) vrijstelling van de neurotransmittoren of veranderingen t.h.v. de presynaptische membraan

- t.h.v. de receptor kan neurotransmissie gemodifieerd zijn door competitieve inhibitie d.w.z. binding van andere substraten op de receptoren, of door fysiologische blokkering nl. wanneer de binding van bepaalde substanties op andere receptoren in hetzelfde weefsel een tegengestelde werking uitlokt ; gewijzigde gevoeligheid van een receptor voor een bepaalde neurotransmittor treedt op bij veranderingen in affiniteit of bij verandering van het aantal receptoren

- de normale respons van het "target"weefsel na het binden op de receptoren kan wijzigen door onderbreking van de enzymatische inactivatie-mechanismen of door neuronale re-uptake van de gesecreteerde neurotransmittors via actief transport

Cholinergische synapsen : (fig. 5.16 en 5.17)° acetylcholine is de transmittorstof bij (1) alle preganglionaire autonome zenuwuiteinden, (2) alle parasympathische postganglionaire zenuwuiteinden, (3) enkele sympathische postganglionaire zenuwuiteinden (bvb. zweetklier, AVanastomosen van de skeletspieren), (4) de motorische eindplaten en (5) enkele synapsen in het CZS° opslag en vrijstelling van ACh : ACh wordt in vesikels opgeslagen t.h.v. de neuronale eindknopjes ; de opgeslagen hoeveelheid blijft constant aangezien de synthese zich aanpast aan de vrijstelling. De hoeveelheid moleculen opgeslagen in één vesikel (= kwantum) bedraagt ongeveer 4000. Elke presynaptische AP zet via calcium-instroom (vanuit de ECV) meerdere honderden van deze kwanten vrij, zodat zich een EPSP kan vormen (zie hoofdstuk 1 : 1.4.4.). Er bestaat tevens een continue spontane vrijstelling van ACh-kwanta en de snelheid waarmee dit gebeurt is deels afhankelijk van de calciumconcentratie : vrijstelling van ACh wordt geïnhibeerd bij calciumgebrek of bij overmaat aan magnesium (sommige stoffen die interfereren met de werking van ACh doen dit door in te werken op dit niveau nl. door calcium of magnesium te complexeren of door hun rol bij de ACh-release te verhinderen)° twee typen ACh-receptoren zijn aangetoond :- nicotine-receptoren : t.h.v. de autonome ganglia, de motorische eindplaten, het

bijniermerg en wschl. ook t.h.v. het CZS ; nicotine en ACh werken exciterend maar in hoge concentraties inhiberend

- muscarine-receptoren : t.h.v. cholinergische parasympathische doelwitorganen° bepaalde stoffen zoals ethanol, chloralhydraat, pentobarbital en paraldehyde gaan in vitro de vrijstelling van ACh doen toenemen° een bestanddeel van slangengif of van het gif van de "zwarte weduwe", het - bungarotoxine, heeft een uitgesproken effect op de vesikels in de eindknopjes van de neuronen : eerst vindt een lawine van postjunctionale miniatuur-potentiaaltjes plaats, daarna is de neurotransmissie geblokkeerd. EM-onderzoek toont aan dat de eindknopjes op dat ogenblik geen vesikels meer bevatten maar dat de terminale axonale membraan uitgezet en geplooid is door fusie tussen de axonmembraan en de vesikelmembraantjes. Het gif interfereert dus met het mechanisme dat verantwoordelijk is voor het scheiden van axonen vesikelmembranen.° de bacterie Clostridium botulinum produceert het bijzonder giftige botuline-toxine (één van de weinige bacteriële toxines die peroraal actief zijn), dat werkzaam is op twee niveaus : het verhindert de neurotransmissie t.h.v. alle perifere cholinerge synapsen (door inhibitie van

106


ACh-vrijstelling) en het veroorzaakt agglutinatie van RBC d.m.v. hemagglutinine. Bij botulisme is het dodelijk effect te wijten aan een verlamming van de ademhalingsspieren° andere stoornissen van het ACh-systeem kunnen het resultaat zijn van :- inhibitie van acetylcholinesterase door organofosfaat- toediening van cholinomimetica die de muscarine-receptoren blokkeren- tekort aan choline acetyltransferase t.h.v. de hippocampus (bvb. bij seniele dementie)- gedaalde ACh-synthese vnl. t.h.v. de hippocampus (bvb. bij Alzheimer)° verworven myasthenia gravis : spierzwakte door stoornis van de transmissie t.h.v. de motorische eindplaten (vorming van een receptor-antilichaam dat de receptoren blokkeert door sterische hindering van ACh, door verminderde synthese van ACh-receptoren of door wijder maken van de synaptische spleet) ; congenitale myasthenia gravis : erfelijk tekort aan ACh-receptoren t.h.v. de postsynaptische membranen (wschl. door stoornissen in de synthese, versnelde afbraak, gestoorde inbouw in de membraan of lage affiniteit voor ACh)° ook plantentoxines kunnen blokkerend werken t.h.v. de juncties bvb. muscarine uit bepaalde paddestoelen, atropine (PSlyticum) uit dodelijke nachtschade en uit Atropa Belladonna (Wolfskers), hyoscine (= scopolamine) uit Hyoscyamus niger (Bilzekruid) en uit Belladonna

Adrenergische synapsen : (fig. 5.18, 5.19, 5.20, 5.21)° noradrenaline is de transmittorstof bij (1) de meeste postganglionaire sympathische zenuwuiteinden en bij (2) veel synapsen in het CZS (vnl. in de hypothalamus) ; (3) het wordt ook vrijgesteld uit het bijniermerg en via de bloedstroom naar de werkingsplaats gebracht° precursor van NOR is het aminozuur L-tyrosine dat uit het voeder gehaald wordt of in de lever wordt aangemaakt vanuit diëtair fenylalanine - het enzyme tyrosine-hydroxylase wordt geïnhibeerd door zijn eigen eindprodukt NOR (negatieve feedback) of door L-dopa (intermediair produkt in de synthese van NOR)° NOR wordt opgeslagen in grote vesikels en wordt hieruit vrijgesteld wanneer een AP de synaps bereikt° de werking van NOR kan op vier manieren beëindigd worden :- NOR diffundeert weg uit de synaptische spleet naar het bloed- NOR wordt t.h.v. de synaptische spleet afgebroken door het enzyme catechol-ortho-

methyltransferase (COMT)- NOR wordt door actief transport weer opgenomen in het presynaptisch zenuwuiteinde- vrij NOR in de neuronen wordt door het enzyme mono-amino-oxydase (MAO) uit de

mitochondriën geïnactiveerd° adrenergische receptoren :- -receptoren : reageren het sterkst op noradrenaline- -receptoren : reageren het sterkst op isoproterenol ; twee types te onderscheiden nl. 1

en 2° t.h.v. het bijniermerg worden door binding van ACh op de nicotine-receptoren van de chromaffiene cellen de receptorkanalen geopend zodat natriumionen en in mindere mate calciumionen de cellen kunnen binnenkomen : dit veroorzaakt een depolarisatie van de celmembraan van de chromaffiene cellen, waardoor een "fast sodium channel" en een "slow calcium channel" kunnen opengaan en AP opgewekt worden ; hoge extracellulaire kaliumconcentraties kunnen catecholamine-vrijstelling veroorzaken door passieve depolarisatie d.w.z. zonder voorafgaande binding op de nicotine-receptoren : kalium zorgt voor een rechtstreekse activering van de bovengenoemde kanalen en veroorzaakt zo natrium-

107


afhankelijke AP. Hiervoor is wel de aanwezigheid van extracellulair calcium vereist. Prikkels voor het vrijstellen van catecholaminen uit het bijniermerg zijn (via verhoogde sympathicusactiviteit) bvb. fysieke arbeid, koude, hitte, pijn, angst, hypoglycemie, O2-gebrek (stress !). Taak van de vrijgestelde catecholamines is (1) lipolyse en glycogenolyse m.a.w. opgeslagen energie mobiliseren, (2) hartslagvolume en hartminuutvolume te doen stijgen (positief inotroop effect) en (3) doorbloeding van het gastro-intestinum af te remmen ten gunste van de skeletspierdoorbloeding.ACh bindt ook op de muscarine-receptoren van de chromaffiene cellen met als resultaat een efflux van calciumionen en toename van het cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) en activatie van de fosfoinositide-afbraak.

-receptoren :prikkelend :bloedvaten (constrictie)sfincters van gastro-intestinum en van urineblaas (contractie) e.a.

-receptoren :remmend :pancreas (exocriene en insuline secretie)

1-receptoren :prikkelend :hart, vet (lipolyse) e.a.

2-receptoren :remmend :bloedvaten en bronchiën (dilatatie), gastro-intestinum (motiliteit)

Nonadrenergische noncholinergische transmittors. (tab. 5.3)° belangrijke nonadrenergische noncholinergische (NANC) inhibitorische zenuwvezels innerveren de gladde spiercellen van het gastro-intestinum. Werking : bijdragen tot de propulsiebeweging (voortstuwen van voeder doorheen het maagdarmkanaal) en betrokken bij reflexmatige sfincterrelaxatie en bij maagrelaxatie (om voeder uit de slokdarm op te vangen). Waarschijnlijk is de transmittor hier het adenosinetrifosfaat (ATP). De rol van de adrenergische zenuwen is het moduleren van bovenvermelde activiteiten en dit op het niveau van de ganglia.° autonome zenuwen met verschillende NANC-transmittors werden reeds aangetoond : encefaline, substance P, vasoactief intestinaal polypeptide (VIP), neurotensine, somatostatine, bombesine, gastrine/cholecystokinine, serotonine, gamma-aminoboterzuur (GABA), dopamine, bradykinine en de AZ glycine en taurine (werken inhibitorisch) en L-glutaminezuur en L-aspartinezuur (werken excitatorisch). Gezien zijn intrinsieke bezenuwing (autonome plexus in de darmwand) kan het darmstelsel zich onafhankelijk van de rest van het autonome zenuwstelsel opstellen.° ter hoogte van één bepaald zenuwuiteinde kan meer dan één transmittorstof voorkomen. Daarbij kan één bepaald peptide zowel terug te vinden zijn in een darmneuron of in een endocriene cel van de darm als in een paracriene cel of in een hersencel : de rol van deze peptiden in het lichaam is dus zeer complex.° neuropeptiden gaan de werkingstijd van de klassieke (meestal kortstondig werkzame) neurotransmittors verlengen : dit is belangrijk bij eerder traag reagerende organen met gladde spiercellen of exocriene kliercellen° serotonine (of 5-hydroxytriptamine, 5-HT) : belangrijk bij de controle over stemmingen en gedrag, motorische activiteit, slaap, honger, thermoregulatie en mogelijk ook bepaalde neuro-endocriene mechanismen. Bij stoornissen in het serotonine-systeem kunnen depressie, migraine en myocloniën (clonische spierspasmen) optreden.

108


° dopamine : wordt enzymatisch afgebroken door MAO en COMT (zie hoger). Het wordt gesynthetiseerd in dopamine-neuronen, na actieve opname van L-Dopa. Bepaalde humane ziekten zoals Ziekte van Parkinson (stijfheid van ledematen, romp en aangezicht met tremor en onvermogen tot het starten van een vrijwillige motorische activiteit), Huntington's chorea (plotse onwillekeurige gecoördineerde bewegingen) en schizofrenie vinden hun oorzaak in een stoornis van het dopamine-systeem.

Coëxistentie van neurotransmittors.ATP wordt samen met NOR en ACh opgeslagen ter hoogte van de zenuwuiteinden van het AZS en tesamen met deze stoffen vrijgesteld als postsynaptische neurotransmittor of als presynaptische modulator van de hoofdtransmittor. Andere cotransmittors zijn bvb. somatostatine (t.h.v. adrenergische ganglioncellen van de plexus mesentericus inferior en superior) en encefaline (t.h.v. noradrenergische ganglioncellen van het cervicaal ganglion).

Tabel : coëxistentie van klassieke transmittors met neuropeptiden :

Klassieke transmittor : Neuropeptide : Weefsel :ACh

Dopamine

Epinefrine

GABA

Serotonine

noradrenaline

EncefalineNeurotensineSomatostatineVIPCCKEncefalineBPPEncefalineMotilineSomatostatineSubstance PTRHEncefalineNeurotensinesomatostatine

Preganglionaire vezelsPreganglionaire vezelsHartAutonome gangliaHersenenGlomus caroticumMedulla oblongataBijniermergCerebellumThalamusMedulla oblongataMedulla oblongataSympathische gangliaBijniermergSympathische ganglia

Samenvattend :Functies/plaats van voorkomen van de neurotransmittors in het gastro-intestinum zijn :- ATP : intramurale inhibitorische neuronen die circulaire spieren (geen sfincters!)

innerveren- 5-HT, substance P : excitatorische interneuronen- encefaline : inhibitorische interneuronen- substance P : sensorische zenuwen- VIP : perivasculaire inhibitorische zenuwen- substance P : excitatorische zenuwen die longitudinale gladde spierlaag innerveren- somatostatine, VIP : zenuwen die gastro-intestinale secretie reguleren- encefaline, ATP, 5-HT : zenuwen die de vrijstelling van neurotransmittors uit

cholinergische zenuwuiteinden reguleren nl. presynaptische inhibitie van ACh-vrijstelling

109


- ATP, dopamine : zenuwen die de vrijstelling van neurotransmittors uit adrenergische zenuwuiteinden reguleren nl. presynaptische inhibitie van NOR

5.1.3.4. Het limbisch systeem en de hypothalamus. (fig. 5.23)

Structuur en functies van het limbisch systeem.° het limbisch systeem is een geheel van structuren die alle gelegen zijn in de basale en subcorticale gebieden van de hersenen en die betrokken zijn bij de regeling van gedragsmatige functies, evenals bij autonome en neuro-endocriene functies : het is dus een combinatie van delen van het CZS en AZS° de belangrijkste limbische structuren zijn :- hypothalamus : centraal element met talrijke verbindingen naar andere limbische

structuren en naar de hersenstam- amygdala (of : amandelkernen): plaats waar associatie gebeurt tussen reukprikkels en

andere informatie uit verschillende hersendelen. Ze zijn betrokken bij die oriënterende reacties waarmee een dier zichzelf situeert in zijn omgeving, zoals bvb. offensief en defensief gedrag, eetgewoonten, vluchtgedrag, sexueel gedrag. Tevens speelt het een rol bij bepaalde autonome functies zoals bvb. stijging van de bloeddruk en verandering van de hartslagfrequentie.

- Septum : knooppunt voor de verbinding tussen hersenstam en hippocampus- hippocampus of archipallium° de mediale voorhersenbundel (FMT) verbindt de “formatio reticularis” met de hypothalamus, maar loopt met een overgroot aantal vezels door naar de amygdala en het septum. Zo komt ook de verbinding met de hippocampus tot stand.

De hypothalamus.° anatomie : deel van het diencephalon, gelegen ventraal van de thalamus, vormt bodem van de derde ventrikel ; omvat het chiasma opticum, de tuber cinereum, de corpora mamillaria, de eminentia mediana en bij uitbreiding ook het infundibulum en de neurohypofyse° histologie : bestaat uit bindweefsel, axonen en neurogliaweefsel ; de meeste axonen vertrekken vanuit twee paar kernen in de hypothalamus nl. de supraoptische en de paraventriculaire kernen (zie verder)° functies : belangrijkste integratie-orgaan voor de regeling van het inwendig milieu van het lichaam (bovenste integratiecentrum van de vegetatieve centra van het AZS en reguleringssysteem van de endocriene processen in het organisme) bvb. regeling van de lichaamstemperatuur via thermoreceptoren, regeling van de osmolariteit via osmoreceptoren, regeling van de hormoonhuishouding via receptoren die de bloedconcentraties aan hormonen meten. De hypothalamus stuurt de ondergeschikte somatische, vegetatieve en hormonale processen zodanig dat het dier een afweergedrag, een nutritief gedrag of een reproductief gedrag gaat vertonen. De hormonen en het autonoom of somatisch zenuwstelsel worden hierbij ingezet als instrumenten om de perifere organen en structuren te activeren of af te remmen (bvb. bij afweergedrag hoort toegenomen spierdoorbloeding, bloeddrukverhoging, toename van het AHritme, remming van huid- en gastro-intestinale doorbloeding) :- neuro-endocriene functies : speciale zenuwcellen van de hypothalamus, de zgn. neuro-

endocriene cellen, vormen hormonen die als reactie op een prikkel aan het bloed worden

110


afgegeven (m.a.w. in de hypothalamus worden nerveuze prikkels omgezet in hormonale prikkels) : (1) antidiuretisch hormoon (ADH, ook : vasopressine) wordt gesynthetiseerd in de zenuwcellichamen van de supraoptische kernen en (2) oxytocine wordt gesynthetiseerd in deze van de paraventriculaire kernen. Beide hormonen worden via de axonen naar de hypofyse-achterkwab (= neurohypofyse) vervoerd en daar opgeslagen t.h.v. de zenuwuiteinden totdat een prikkel vanuit de hypothalamus de hormonen doet vrijkomen in de bloedbaan (= neurosecretie). Daarnaast worden t.h.v. de eminentia mediana van de hypothalamus een reeks "releasing"hormonen (RH ; ook : "releasing"factoren, RF) en "inhibiting"hormonen (IH ; ook : "inhibiting"factoren, IF) gesynthetiseerd, die via een speciaal hypofyseaal portaal (bloedvaten)systeem naar de hypofysevoorkwab (= adenohypofyse) vervoerd worden en daar de vrijstelling van bepaalde hormonen bevorderen of inhiberen. De hypothalamus regelt eveneens de functie van het bijniermerg en dit via zenuwen die langs hersenstam, ruggenmerg en n.splanchnicus deze klier bereiken.

- autonome functies : voorhypothalamus = parasympathisch ; achterhypothalamus = sympathisch bvb. cardiovasculair : stimulatie voorste deel (preoptisch gebied) verlaging bloeddruk, vertraging hartslagfrequentie ; stimulatie achterste deel en lateraal verhoging bloeddruk, versnelde hartslagfrequentie. Beïnvloeding van de sympathische en parasympathische regeling van het hart- en vaatstelsel gebeurt via de sympathische overschakeling in de cardiovasculaire regelgebieden van pons en medulla. Bvb. lichaamstemperatuur : voorste deel waarneming van veranderingen in temperatuur van het bloed ; achterste deel zorgt voor verhoging of verlaging van de waargenomen lichaamstemperatuur

- gedragsprocessen : letsels in het ventromediale deel van de hypothalamus leiden tot hyperfagie en vetzucht bij varkens, ratten (enkel na het vroege postnatale stadium) en eenden, ganzen (werd als alternatief voor geforceerd voederen gebruikt) ; stimulatie van dit deel vermindert de voederopname. Letsels in het laterale deel van de hypothalamus leiden tot afagie (anorexie, niet eten) die ngl. de diersoort min of meer uitgesproken is (zeer sterk bij varkens, bij schapen en geiten enkel hypofagie) ; stimulatie van dit deel leidt bij bepaalde diersoorten tot hyperfagie (tijdens de duur van de prikkel). Deze proeven wijzen op het bestaan van een verzadigingscentrum in het ventromediale deel en van een hongercentrum in het laterale deel van de hypothalamus.

° feedback-regeling : een toename in de secretie van een adenohypofysair hormoon (-tropine) brengt een toename in de secretie van de "target"klier met zich mee. Het secretieprodukt van deze "target"klier gaat op zijn beurt trachten de initiële secretie van zijn eigen -tropine tegen te gaan en de bron van waaruit de oorspronkelijke stimulus afkomstig was te inhiberen. Bvb. bij toename van thyroxine-secretie door de schildklier is een verminderde secretie van TSH nodig : het eindprodukt remt door feedback de TRH-secretie, waarna deze verlaagde TRH-secretie zorgt voor een verlaagde thyreotropine-secretie. Verlaagde TSH-secretie leidt dan weer tot afname van de afscheiding van het eindhormoon door de schildklier.

Tabel : hypothalamus- en adenohypofyse-hormonen :

Hypothalamus : Andere namen : Afkortingen :

111


CorticoliberineFolliberineLutiliberineMelanoliberineMelanostatineProlactostatineSomatoliberineSomatostatineThyroliberine

Corticotropine-RHRH van FSHRH van LHMelanotropine-RHMelanotropine-IHProlactine-IHRH van STHIH van STHRH van TSH

CRF, CRH, ACTH-RHFRH, FSH-RH, FSH-RFLRH, LH-RH, LH-RFMRF, MRHMIF, MIHPIF, PIHSRF, SRH, GH-RHSIH, GH-IHTRF, TRH

Adenohypofyse :CorticotropineFollitropineLutropineMelanotropineSomatotropineThyreotropineProlactine

Andere namen :Adrenocorticotroop hormoonFollikelstimulerend hormoonLuteïniserend hormoon (*)Melanocytenstimulerend h.GroeihormoonSchildklierstimulerend h.Lactotroop hormoon

Afkortingen :ACTHFSHLHMSHSTH, GHTSHPRL

(*) en : interstitiële-cellen-stimulerend hormoon (ICSH)

112


5.2. Endocriene informatie-overdracht.

5.2.1. Algemene fundamentele principes.

° het endocrien systeem van de hogere vertebraten bestaat uit de volgende anatomische structuren :- endocriene klieren : adenohypofyse, schildklier (thyroïde), bijschildklier (parathyroïde),

bijnieren, gonaden- delen van het CZS (kernen van de hypothalamus, neurohypofyse,…)- tijdelijk bestaande weefsels (ovariële follikels, corpus luteum, placenta)- verspreide celmassa's (eilandjes van Langerhans, peptidogene duodenale en jejunale

cellen, sommige levercellen en endotheliale cellen)- andere organen (thymus, epifyse, hart, hersenen, nieren en huid) en cellen (leucocyten)° hormonen = chemische boodschappers die door bovengenoemde cellen gesynthetiseerd worden en informatie overbrengen naar andere celpopulaties ("targetcellen") in het lichaam. Deze laatsten bevatten een "second messenger" die het proteïne-synthese mechanisme in de celkern kan beïnvloeden.° het endocrien systeem bestaat dus uit emittoren en receptoren, met mogelijkheid tot feedback via hormonen. De hormonen binden enkel aan complementaire receptoren.° de goede werking van het endocrien systeem is afhankelijk van :- de hoeveelheid circulerende hormonen (niet te hoog of niet te laag)- het aantal receptoren- de hoeveelheid "second messenger" geproduceerd in de target cellen- de hoeveelheid metabolieten of hormonen gesynthetiseerd in de target cellen- de goede werking van het feedback-mechanisme

5.2.1.1. Functies en classificatie van hormonen. (fig. 5.24, tab. 5.4)

° belangrijkste functies van hormonen :- homeostase van de interstitiële vloeistof- respons bij situaties die spoed vereisen- integratie van groeimechanismen, regulatie van het metabolisme- regulatie van de sexuele voortplanting en van de lactatie° classificatie van hormonen : - op basis van het orgaan van oorsprong : hypothalamisch, adenohypofysair, thyroïd-,

parathyroïd-, pancreas-, bijniermerg-, bijnierschors-, gastro-intestinaal, gonadaal, placentaal

- op basis van hun chemische structuur : lipide-verwant (steroïden, eicosanoïden) of stikstof-verwant (aminen, AZ-derivaten, peptiden, polypeptiden, proteïnen)

5.2.1.2. Levensloop van hormonen.

Biosynthese :vindt plaats in afzonderlijke organen (klieren : adenohypofyse, schildklier, bijschildklier, bijnier) of in gespecialiseerde cellen binnen een "gastheer"orgaan (bvb. eilandjes van Langerhans in de pancreas) :

113


- van peptidehormonen : omvat vier fasen : (1) transcriptie van DNA leidt tot de vorming van pre-mRNA, (2) omzetting van pre-mRNA tot mRNA, (3) translatie met vorming van polypeptideketen en (4) posttranslatie en modificatie t.h.v. endoplasmatisch reticulum en Golgi-apparaat (cleavage, glycosylering, fosforylering, acetylering, vorming van disulfidebruggen) waardoor het preprohormoon in een prohormoon en tenslotte in een actief peptidehormoon wordt omgezet ; de gevormde hormonen worden in secretorische granules verpakt

- van steroïdhormonen : worden gesynthetiseerd in de bijniercortex (corticosteroïden) en in de gonaden (geslachtssteroïden) ; precursor van alle steroïden is cholesterol dat na cleavage pregnenolon (21 koolstofatomen) oplevert : door hydroxylering en vorming van dubbele bindingen resp. door aromatizering ontstaan hieruit progesteron, testosteron, cortisol, aldosteron resp. oestrogeen

- van aminehormonen : omvat de schildklierhormonen (trijodo- en tretrajodothyronine) en de bijniermerghormonen (adrenaline, noradrenaline en dopamine) ; de schildklierhormonen worden gevormd in de schildklierfollikels vanuit tyrosine, met behulp van thyroglobuline

- van eicosanoïden : prostaglandines en leucotriënen worden gesynthetiseerd vanuit polyonverzadigde langketen-vetzuren, afkomstig van de fosfolipiden in de plasmamembraan ; de onmiddellijke precursor is het arachidonzuur

Secretie :° basale secretie van een hormoon is moeilijk te bepalen omdat het om zeer lage concentraties gaat° bepaalde hormonen worden gesynthetiseerd onder invloed van nerveuze stimuli : ze kennen een nyctemeraal productieritme d.w.z. ze worden enkel geproduceerd tijdens een beperkte periode van de dag of de nacht° voor sommige hormonen is de productieperiode beperkt tot of varieert ze met de periode van de ovariële cyclus of van de groei° via de hypothalamus controleert het CZS bovengenoemde ritmes en cycli, met modulaties via feedback door de geproduceerde secreties° modificatie van de secretie :- hormoon dat concentratie aan bepaalde metaboliet binnen fysiologische grenzen moet

houden : uitgesproken veranderingen in concentratie aan deze metaboliet gaan de hormonale secretie modifiëren

- hormoon dat gehalte aan bepaalde metaboliet moet doen dalen : overmaat aan metaboliet doet hormonale secretie toenemen (bvb. glucose - insuline) ; tekort aan metaboliet doet secretie van hormoon (insuline) afnemen, maar doet tevens secretie van ander hormoon (glucagon) toenemen

- één of meerdere hormonen kan/kunnen betrokken zijn bij de synthese van een ander hormoon (bvb. -trope hormonen of -tropinen, zoals thyreotroop hormoon)

- t.h.v. het CZS : via de hypothalamus treden veranderingen op in de secretie van "releasing"hormonen (voor de adenohypofyse) ; de sympathicus beïnvloedt het hormonale deel van de fright-flight-fight respons (vrijstelling van insuline, renine, adrenaline)

° secretiemechanisme van :

114


- peptidehormonen : synthese t.h.v. het endoplasmatisch reticulum - transport naar het Golgicomplex - verpakking in secretorische granules - vrijstelling door exocytose

- catecholamines : cfr. peptidehormonen ; worden vrijgesteld in de bloedbaan of (bij sympathische zenuwen) in de synaptische spleet

- steroïden : zitten vervat in vetdruppeltjes die door de endocriene cellen worden gesecreteerd ; de vetoplosbare prostaglandines werken in op de plasmamembraan van de cellen waarin ze gesynthetiseerd werden (autocrien) of op die van naburige cellen (paracrien)

Feedbackmechanismen :° negatieve feedback kan direct (d.i. onmiddellijk volgend op een verandering in de hoeveelheid metaboliet) of indirect (d.i. via een -tropine) zijn° positieve feedback treedt op tijdens de oestrus : de vrijstelling van bepaalde hypothalamische en hypofysaire hormonen, die normaal in pulsen gebeurt, wordt omgezet in een (pre-ovulatoire) piek-vrijstelling

Metabolisme :° regulatie van de hormonale "turnover" gebeurt via verandering van hun chemische structuur of via afbraak° binding aan "carriërs" (plasmaproteïnen) beschermt bepaalde hormonen tegen katabolische enzymen of vertraagt/bemoeilijkt hun interactie met het targetweefsel (i.v.m. hormonale maturatie : zie verder)° verwijdering van "vrij" hormoon gebeurt gewoonlijk via biliaire of renale excretie (eventueel gevolgd door reabsorptie voor de enterohepatische cyclus resp. tubulaire reabsorptie)° hormonen die betrokken zijn bij langdurige processen zoals het basaalmetabolisme worden slechts traag geëlimineerd (bvb. schildklierhormonen, steroïdhormonen), terwijl (peptide)hormonen die een onmiddellijke respons uitlokken ook zeer snel weer uit het plasma verwijderd worden° vele peptidehormonen ondergaan proteolyse in het bloedplasma en worden hierbij omgezet in een reeks actieve, gedeeltelijk actieve en inactieve fragmenten (bvb. PTH)° sommige eicosanoïden (bvb. prostaglandines) worden tijdens de passage door de longen uit het bloed geëxtraheerd

Receptoren :° receptoren zijn gewoonlijk cellulaire proteïnen die verzadigbaar zijn op een reversiebele manier en met een grote affiniteit voor hun substraat : ze herkennen een specifiek hormoon en brengen na binding een boodschap over (de receptor beschikt over het programma om een cel te activeren, zodat het experimenteel mogelijk is een cel te activeren zonder tussenkomst van een hormoon)° receptoren regenereren continu : synthese en afbraak zijn in evenwicht zodat het totaal aantal receptoren constant blijft ; de turnover is gewoonlijk zeer snel (bvb. 24 u voor insulinereceptoren)° receptoren zijn gelokaliseerd op de plasmamembraan (peptiden) of in het cytoplasma (steroïden)

115


5.2.1.3. Receptoractivatie en signaalamplificatie. (fig. 5.25.a-b-c)

° bij hormonale activatie van targetcellen zijn calciumionen en cAMP betrokken :- Ca++ is de belangrijkste "tweede boodschapper" (second messenger) : het heeft een

invloed op de contractiele elementen en de permeabiliteit van de plasmamembraan en speelt een belangrijke rol bij de regulatie van de enzymatische activiteit (bvb. van adenylaatcyclase en fosforylase kinase)

- cAMP : wordt gevormd vanuit ATP door het adenylaatcyclase, een Ca++-afhankelijk enzyme uit de inwendige lipidelaag van de plasmamembraan ; de werking van cAMP in de cel wordt weerspiegeld in de transformatie van inactieve fosfokinasen in actieve enzymen (zie volgend punt)

° hormonen brengen geen wijzigingen aan in het intrinsiek celmetabolisme, wel veranderen zij de snelheid waarmee intracellulaire biochemische reacties plaatsvinden of activeren zij de in de cel aanwezige maar niet werkzame metabole processen via activatie (fosforylatie) van inactieve enzymen :- proteïne-kinase bestaat uit twee delen : een regulator en een katalysator- proteïne-kinase is inactief als beide delen samen zijn- cAMP scheidt beide delen, waarna fosforylatie van de inactieve metabole enzymen door

de katalysator- de gefosforyleerde en dus actieve enzymen kunnen nu deelnemen aan de nodige

biochemische reacties° signaalamplificatie (intracellulair): elk receptorproteïne dat geactiveerd werd door één ligandmolecule (hormoon) zal op zijn beurt vele moleculen proteïne-G activeren elk van deze proteïnen-G activeert een adenylaatcyclase-molecule elk van deze adenylaatcyclasen zorgt voor de vorming van vele moleculen cAMP iedere molecule cAMP activeert één molecule proteïnekinase elk proteïnekinase fosforileert (= activeert) vele kopieën van een enzyme X elk enzyme X produceert vele moleculen van het eindprodukt

5.2.2. Het hypothalamo-hypofysair complex.

Hypothalamus en hypofyse vormen een fysiologische eenheid die van groot belang is voor de synthese van peptide-hormonen. Enkele van de belangrijkste functies van dit complex zijn de controle over- lichaamsgroei- gonaden (tijdens voortplantingscycli)- bijniercortex (bij aanpassing aan stress-situatie)- melksecretie- schildkliersecretie- renale waterexcretieDaarnaast speelt het ook een rol bij :- regeling van de bloeddruk- controle over drank- en voederopname- regeling van energieverbruik door het organisme.

5.2.2.1. Morfologie van het hypothalamo-hypofysair complex. (fig. 5.26, 5.27, 5.28, 5.29, tab. 5.5)

116


Hypothalamus :° hersenstructuur gelegen in de buurt van de derde hersenventrikel ; begrensd door chiasma opticum (rostraal), corpora mamillaria (caudaal), thalamus (dorsaal) en eminentia mediana (ventraal)° vnl. de eminentia mediana is van belang voor de werking van het hypothalamo-hypofysair complex, aangezien het zenuwuiteinden bevat met RH ("releasing"hormonen of liberinen) en IH (inhibitorische hormonen of statinen) in concentraties die tien tot honderd malen hoger zijn dan in de rest van de hypothalamus° in de hypothalamus komen kernen of nuclei (enkelv. : nucleus) voor d.i. groeperingen van neuronen met zowel neuronale als endocriene eigenschappen : ze synthetiseren substanties die functioneren als chemische mediatoren of hormonen ; de nuclei zijn gesitueerd in de craniale, caudale, laterale en mediale delen van de hypothalamus :- craniaal : betrokken bij regeling van lichaamstemperatuur en synthese van RH zoals

GnRH, TRH, GH-RH- lateraal : "kruispunt" tussen hypothalamus, limbisch systeem en mesencephalon

(middenhersenen) ; bevat individuele neuronen (niet georganiseerd in nuclei) en ongemyeliniseerde zenuwvezels

- mediaal : scheidt lateraal deel van de derde hersenventrikel° hypothalamus regelt tevens belangrijke metabole en gedragsactiviteiten zoals voederen drankopname, slaapgedrag en sexuele activiteit

Hypofyse :(of : glandula pituitaria)° gelegen aan de schedelbasis in een uitholling van het os sphenoidale ("wigvormig been") nl. de sella tursica (lett. "Turks zadel") ; de sella is afgedekt door een verdikt deel van de dura mater, het diafragma sellae, op een kleine opening na waar de hypofysesteel en bijhorende bloedvaten doorheen lopen° anatomie : bestaat uit drie delen :- hypofyse-achterkwab (HAK) of neurohypofyse of pars nervosa : afkomstig van een

ventrale uitgroei van zenuwweefsel vanuit het diencephalon (tussenhersenen, meer bepaald de hypothalamus) ; de hypofysesteel of infundibulum (verbinding tussen hypothalamus en hypofyse) bestaat dus ook uit zenuwweefsel ; de derde ventrikel heeft een uitloper in deze steel

- hypofysevoorkwab (HVK) of adenohypofyse of lobus glandularis : embryonaal gegroeid vanuit de oropharynx, bestaat dus uit gespecialiseerd klierepitheel ; de cellen die in contact zijn met de neurohypofyse vormen samen de pars intermedia : ze zijn gescheiden van de rest van de adenohypofyse (ook wel : pars distalis) door een spleetvormige ruimte (rest van het zakje van Rathke) ; de uitloper van de adenohypofyse die de steel omvat wordt met de term pars tuberalis aangeduid (Opm. : de pars intermedia komt voor bij alle huisdieren maar bij de mens enkel tijdens de foetale fase)

Vascularisatie van de hypofyse ; hypofyseaal portaal systeem :° arteriële vascularisatie gebeurt door aftakkingen van de a.carotis interna nl. de a.hypofysealis superior, media en inferior

117


° vertakkingen van de a.hypofysealis superior vormen een complex netwerk van capillairen die de buitenzijde van het infundibulum t.h.v. de eminentia mediana bevloeien (externe plexus) ; deze plexus maakt contact met de interne (primaire) plexus van de eminentia mediana en loopt via lange portaalvaten naar de capillaire (secundaire) plexus van de pars distalis van de adenohypofyse° de a.hypofysealis media en inferior bevloeien enkel de hypofysesteel ; het arterieel bloed voor de pars distalis en de pars intermedia van de adenohypofyse bereikt deze via hogergenoemde portaalvaten° het grootste deel van het veneuze bloed van de pars distalis et tuberalis van de adenohypofyse wordt afgevoerd naar het capillairbed van de pars intermedia, dat zelf in verbinding staat met het hypofyseaal portaal systeem° vanuit de pars intermedia vertrekken hypofysaire venen die het veneuze bloed afvoeren naar een veneuze sinus gelegen aan de basis van de hypofyse° de richting van de bloedvloei in het hypofysair vaatsysteem wordt nog betwist : een vloei van de primaire naar de secundaire plexus lijkt het meest waarschijnlijk, maar een retrograde bevloeiing zou chemische boodschappers vanuit adeno- en neurohypofyse in contact kunnen brengen met de eminentia mediana en met de hogere hersencentra

5.2.2.2. Innervatie van de hypofyse ; neuronale verbinding tussen hypothalamus en hypofyse.

° innervatie zeer beperkt : enkele postganglionaire sympathische vezels eindigen t.h.v. de wand van de bloedvaten (rol niet gekend)° bepaalde neuronen van de hypothalamus synthetiseren en secreteren hormonen ; de cellichamen van deze neuronen zijn gelegen in de hypothalamus, meer bepaald in de supra-optische en paraventriculaire kernen ; hun axonen verlopen doorheen de hypofysesteel en eindigen bij de processus infundibuli van de neurohypofyse : hier worden de (peptide)hormonen opgeslagen in secretorische granules (opm. : de neurohypofyse is dus enkel een "opslagruimte" voor hormonen ; in tegenstelling tot de adenohypofyse vindt hier geen hormoonsynthese plaats)(zie ook verder : 5.2.2.4.)

5.2.2.3. Hypothalamische hormonen die op de adenohypofyse inwerken. (fig. 5.30, 5.31.a-b)

° de hypothalamus is van essentieel belang voor de werking van de hypofyse : de hypothalamische hormonen (ook : hypofysiotrope hormonen) worden continu in pulsen gesecreteerd en zorgen voor een voortdurende controle over de activiteit van de adenohypofyse (door stimulatie of inhibitie van de adenohypofysaire hormoonsynthese) ; de hypothalamus zelf ontvangt via neurotransmittors (adrenaline, noradrenaline, dopamine, acetylcholine, serotonine, histamine en GABA) nerveuze stimuli van andere hersendelen (limbisch systeem, hersencortex, thalamus, visuele centra en ruggenmerg) waardoor zijn eigen hormoonsecretie gewijzigd kan worden° de “releasing” hormonen en de “inhibiting” hormonen worden door de neurosecretorische zenuwcellen van de hypothalamus eerst in het portaalsysteem gesecreteerd en komen via deze bloedbaan in de vaatplexus van de adenohypofyse : specifieke cellen in de adenohypofyse synthetiseren de -trope hormonen (tropinen) die in het bloed worden vrijgesteld en langs deze weg hun targetcellen kunnen bereiken

118


Tabel : belangrijkste hypothalamus-hormonen :

Hormoon Aantal AZ Vrijstellen vanCorticotropine-RH (CRH)Gonadotropine-RH (GnRH), gonadoliberineMelanotropine-IF (MIF), melanostatineMelanotropine-RF (MRF), melanoliberineProlactine-IF (PIF), dopamineProlactine-RF (PRF)Somatocrinine (GHRH), somatoliberineSomatostatine (GHIH, SIH)Thyr(e)otropine-RH (TRH), thyroliberine

4110351?44,40,37143

ACTHLH, FSHMSHMSHPRL ?PRL ?GH, TSHGHTSH, PRL

° belangrijkste stappen in de synthese van de hypothalamushormonen :- transcriptie van het hormoongen in (pre)RNA- omzetting van pre-RNA in matuur mRNA (in de celkern)- translocatie van mRNA naar het cytoplasma- aanhechting van mRNA aan de ribosomen ; translatie tot het prehormoon- omzetting prehormoon in eindhormoon- concentrering en verpakking van het hormoon in secretorische granules t.h.v. het Golgi-

apparaat- opslag van hormoon in secretorische granules- vervoer van granules naar zenuwuiteinde via axoplasmatisch transport (Eng. : axonal

flow)- vrijstelling in het extracellulair milieu door exocytose° regeling van de vrijstelling van hypothalamushormonen gebeurt via complexe neuronale en hormonale feedback-mechanismen (fig. 5.32):- neuronaal : bvb. hypothermie wordt gedetecteerd door thermoreceptoren in de

hypothalamus, wat de vrijstelling van TRH stimuleert- humoraal : via (1) long-loop-feedback : geïnduceerd door de concentratie in de bloedbaan

aan hormoon dat door de targetcellen werd vrijgesteld na stimulatie door adenohypofysaire tropinen, (2) short-loop feedback : geïnduceerd door de hypofysaire tropinen of (3) ultra-short-loop feedback : geïnduceerd door de hypothalamushormonen zelf.

° hypothalamushormonen binden op de plasmamembraanreceptoren van de hypofysaire -trope (thyrotrope, gonadotrope, somatotrope, corticotrope, mammotrope) cellen, waarna wschl. cAMP als tweede boodschapper optreedt in het verdere proces van hormoonsynthese

Corticotropine-RH :° ook : corticoliberine ; eerste hormoon uit de hypothalamus dat ontdekt werd° functie : stimulatie van de vrijstelling (niet van de synthese !) van ACTH : ACTH wordt vrijgesteld tesamen met het -lipotropine (-LPH), dat ook een deel is van hun gemeenschappelijke prepro-opiomelanocortine-precursor ; ACTH zal op zijn beurt de productie van cortisol door de bijniercortex stimuleren

119


° synthese en vrijstelling van CRH neemt toe bij stress en staat ook onder invloed van circadische licht-donker-cycli : bij diurnale dieren (hond, paard, rundvee) zijn de ACTH-concentraties het hoogst in de ochtend en het laagst gedurende de nacht, terwijl het omgekeerde geldt voor de nocturnale dieren (rat)° via een negatieve short-loop feedback inhibeert ACTH de vrijstelling van CRH door de eminentia mediana ; glucocorticoïden (bvb. het natuurlijke cortisol of het synthetische dexamethason) blokkeren de vrijstelling (niet de synthese !) van CRH door de hypothalamus en verhinderen de door CRH gestimuleerde vrijstelling van ACTH en van andere producten van het prepro-opiomelanocortine (nl. -lipotropine, -lipotropine en -endorfine)° een tekort aan CRH leidt tot falen van de bijnierschors = ziekte van Addison (bloedbeeld : hoge ACTH-concentraties door ontbrekende feedback)° bij hyperadrenocorticisme = ziekte van Cushing is er een verhoogde productie van cortisol, hetzij primair door neoplasie van de bijnierschors, hetzij secundair door ectopische ACTH-productie of door een tumor van de adenohypofyse ; hierbij worden de synthese en vrijstelling van CRH geïnhibeerd

Gonadotropine-RH (fig. 5.33 en 5.34):° ook : gonadoliberine ; wordt gesynthetiseerd t.h.v. de rostrale hypothalamus en na axonaal transport naar de zenuwuiteinden opgeslagen in secretorische granules t.h.v. de eminentia mediana° vrijstelling gebeurt in pulsen (ongeveer om de twee uren) : effect is de vrijstelling van twee hormonen, LH en FSH, door de adenohypofyse ; deze beide gonadotrofinen spelen een rol bij de controle over de voortplanting bij de zoogdieren (beïnvloeding van de productie van geslachtssteroïden door de gonaden en daardoor tenslotte ook van de spermatogenese, de ovogenese en de ovulatie)° of LH dan wel FSH wordt geproduceerd is afhankelijk van de aard en concentratie aan geslachtssteroïden in de bloedbaan : wanneer overwegend oestradiol aanwezig is zal GnRH de vrijstelling van LH stimuleren, terwijl bij grote hoeveelheden progesteron het GnRH de vrijstelling van FSH stimuleert° GnRH-secretie neemt toe tijdens de coïtus bij de kat en wordt reeds na vijftien minuten gevolgd door een LH-piek° GnRH-secretie wordt bij kleine dieren ook gestimuleerd door toediening van synthetische niet-steroïdale oestrogeen-analogen (bvb. clomifeen) of door anti-oestrogenen (bvb. tamoxifeen)° vrijstelling van GnRH door de hypothalamus neemt toe o.i.v. noradrenaline, oestradiol (inhibeert dopamine en faciliteert de werking van noradrenaline) en opioidantagonisten (naloxone)° dopamine, opioiden en endorfines inhiberen de afgifte van GnRH door de eminentia mediana aan het portaal bloed ; het principe van de orale contraceptie bij de mens nl. het onderdrukkend effect van hoge dosissen steroïden (testosteron, oestrogeen, progesteron) op GnRH wordt wschl. gemedierd door endorfine-producerende neuronen in de hypothalamus° langdurige behandeling met corticosteroïden of corticotropine-RF en stress oefenen een negatieve feedback uit op de GnRH-vrijstelling door de hypothalamus° inhibine, een glycoproteïne uit de ovariumfollikels en de zaadbuisjes (tubuli seminiferi) van de testes, verminderen de GnRH-secretie door de hypothalamus° ook LH en PRL kunnen via een short-loop negatieve feedback de GnRH-secretie inhiberen

120


Prolactine-IF :° schijnt identiek te zijn aan dopamine (het enige niet-peptide hypofysiotroop hormoon)° dopamine heeft een pulserend-remmend effect op de spontane basale prolactine(PRL)-secretie door de lactotrope cellen van de adenohypofyse° bromocriptine (= dopamine agonist) en noradrenaline hebben eenzelfde effect als PIF, nl. inhibitie van hypofysaire PRL-vrijstelling° PRL inhibeert de eigen secretie door de synthese en vrijstelling van dopamine te stimuleren° dopamine-vrijstelling neemt toe o.i.v. serotonine en daalt o.i.v. stress, oestrogenen, kalmeermiddelen (chloorpromazine, reserpine) en door het zuigen van het jong bij het moederdier

Groeihormoon-RH :° ook : somatoliberine of somatocrinine ; bestaat in drie vormen (lineaire peptiden van 37, 40 of 44 AZ) die alledrie biologisch actief zijn° de secretie is pulserend (cyclisch) ; bij continue (tonische) secretie gaat het de vrijstelling van GH inhiberen° de vrijstelling neemt toe o.i.v. glucocorticoïden maar daalt met toenemende leeftijd en o.i.v. somatostatine (competitieve inhibitie)° de cyclische vrijstelling van GH-RH (door de eminentia mediana) neemt toe o.i.v. oestradiol, progesteron, ADH, ACTH, catecholamines (-adrenerge agonisten zoals clonidine en dopaminerge agonisten), serotonine, stress en diepe slaap° GH-RH vrijstelling wordt geïnhibeerd door melatonine, morfine, anti-serotonine- en anti--adrenerge substanties, -adrenerge agonisten en REM-slaap° somatomedine (vnl. uit de lever) inhibeert GH-RH vrijstelling via een long-loop negatieve feedback, GH doet hetzelfde via een short-loop negatieve feedback° herhaalde intraveneuze injectie van GH-RH bij lacterende koeien en ooien veroorzaakt galactopoiese : de melkproductie neemt toe met 10 (koe) tot 25 (ooi) %, waarbij melksamenstelling en voederopname ongewijzigd blijven. De galactopoiese is wschl. te wijten aan het effect van GH op de aanwending van de geabsorbeerde nutriënten.

Groeihormoon-IH :° ook : somatostatine (SS of SIH)° wordt geproduceerd t.h.v. bepaalde hypothalamuskernen, het ruggenmerg en de -cellen van de eilandjes van Langerhans° het inhibeert de secretie van talrijke adenohypofysaire hormonen zoals GH, TSH, PRL en ACTH° het interfereert met de secretie van insuline en glucagon (door de exocriene pancreas) en speelt een belangrijke rol t.h.v. het gastro-intestinum° de vrijstelling van GH-IH wordt geactiveerd door GH, somatomedine C (uit de lever) en acetylcholine, terwijl oestradiol de vrijstelling door de hypothalamuszenuwen remt° tolbutamide (orale hypoglycemische drug) bevordert de vrijstelling van GH-IH door de pancreaseilandjes° t.h.v. de targetcellen gaat somatostatine de Ca++-instroom in de cellen inhiberen door de K+-uitstroom te reduceren ; daarenboven voorkomt én reduceert SS de werking van cAMP° SS vermindert de intensiteit van de zenuwimpulsen t.h.v. het CZS

121


Thyr(e)otropine-RH :° ook : thyr(e)oliberine (TRH) ; tripeptide (Pyro-Glu-His-Pro-NH2) dat voorkomt bij alle vertebraten, t.h.v. het zenuwweefsel (vnl.eminentia mediana) en het gastro-intestinum° stimuleert de synthese en vrijstelling van hypofysair TSH° het beïnvloedt tevens de vrijstelling van PRL (= mammotroop hormoon)° wschl. is het ook één van de oligopeptiden die fungeren als neurotransmittor t.h.v. hogere hersencentra

Andere hypothalamische hormonen (structuur onbekend) :° PRL-RF : schijnt verwant te zijn aan TSH of VIP ; vrijstelling wordt gestimuleerd door dopamine-antagonisten (fenothiazines), opioide peptiden (encefalines en endorfines zoals dynorfine), serotonine, slow-wave slaap en REM-slaap, stress en zuigen van het jong bij het moederdier° MSH-IF (melanostatine) en MSH-RH (melanoliberine) : zouden bij dieren zoals kikkers, waarbij "mimicry" (= verschijnsel waarbij dieren en planten zich zodanig in kleur en vorm aan de omgeving aanpassen dat ze zo goed als onzichtbaar zijn) belangrijk is, een invloed hebben op de huidkleur door de hoeveelheid melanine in bepaalde cellen (melanoforen) te doen toe- of afnemen

5.2.2.4. Hormonen van de pars nervosa van de hypofyse. (fig.5.35)

Naast de neuronen die de hypofysiotrope peptiden produceren, bevat de hypothalamus ook enkele grote (magnocellulaire) en dicht bij elkaar gelegen neuronen waarvan de axonen in een duidelijk omschreven bundel naar de neurohypofyse lopen. Deze neuronen synthetiseren twee neuropeptiden nl. antidiuretisch hormoon (ADH ; ook : vasopressine) en oxytocine (Ot) : beide hormonen worden tesamen met specifieke neurofysines I en II vervoerd in axonale vesikels (lichaampjes van Herring) en opgeslagen t.h.v. de neurohypofyse. De enige rol van de neurohypofyse is de osmolaliteit binnenin de vesikels te verlagen. Na depolarisatie van de neuronen worden de neurohormonen met hun respectievelijke neurofysinen door exocytose gesecreteerd, waarna ze zich doorheen de sterk permeabele wand van de aangrenzende capillairen (gefenestreerd endotheel) verplaatsen en in de bloedbaan terechtkomen. Hier hebben de neurofysinen geen verdere functie meer te vervullen, terwijl de neurohormonen de specifieke receptoren op de plasmamembraan van de targetcellen opzoeken : ADH bindt op de V2-receptoren van niercellen of op de V1-receptoren van gladde spiercellen t.h.v. de wand van melkklieralveolen of t.h.v. de uterus.

Biosynthese van ADH en Ot :° ADH wordt gesynthetiseerd in de supra-optische kernen (Eng. : supra-optic nuclei, SON), Ot in de paraventriculaire kernen (Eng. : PVN)° de synthese van ADH en Ot t.h.v. de hypothalamus vertoont een circadisch ritme terwijl de hormoonconcentraties in het perifere bloed deze schommelingen niet weerspiegelen : zo varieert de perifere ADH-concentratie enkel in respons op stress, bloedvolumeveranderingen en osmolaliteitsveranderingen van het plasma (en dus niet in respons op wisselende synthesesnelheid t.h.v. de hypothalamus)

122


° elk neurohormoon en zijn neurofysine wordt gesynthetiseerd als prohormoon (pro-pressofysine en pro-oxyfysine) : deze complexen worden in membraanvesikels via de axonen naar de neurohypofyse getransporteerd en hier opgeslagen. Tijdens het axonaal transport gebeurt de omzetting van prohormoon in definitief hormoon.

Vrijstelling van ADH en Ot :° de vrijstelling van elk hormoon (tesamen met z'n neurofysine) is Ca++- en Na+-afhankelijk t.t.z. instroom van extracellulair calcium is noodzakelijk zodat er fusie kan optreden tussen de neurosecretorische vesikel en de plasmamembraan van de zenuwuiteinden ; bijgevolg wordt vrijstelling van ADH en Ot geremd door agentia die de calcium-kanalen blokkeren (verapamil, nifedipine) ; daarnaast wordt depolarisatie van de axonen (vereist instroom van natriumionen !) verhinderd door agentia die de natriumkanalen blokkeren (tetrodoxine)° acetylcholine is een neurotransmittor t.h.v. de synapse tussen de receptoren en de magnocellulaire neuronen en stimuleert de secretie van ADH en van Ot ; -adrenerge agentia inhiberen de electrische depolarisatie van de neuronen en dus de secretie van beide hormonen, terwijl -adrenerge agonisten (isoproterenol) antidiurese veroorzaken° angiotensine II stimuleert ADH-vrijstelling (wordt verhinderd door captopril = inhibitor van het "converting" enzyme) en is dipsogeen° morfine en enkele endogene opioiden (-endorfines) stimuleren de vrijstelling van ADH, terwijl naloxone (opiaat antagonist) dit verhindert° endogeen prostaglandine E (uit de hersenen) stimuleert ADH-secretie, terwijl indomethacine (via een inhibitie van de PGE-synthese door de hypothalamus) de vrijstelling van ADH na osmotische stimulatie verhindert° vrijstelling van ADH wordt vergemakkelijkt tijdens halothaananesthesie en na prikkeling van arteriële chemoreceptoren (PO2 60 mm Hg en hogere PCO2)

Fysiologische regeling van ADH-vrijstelling :° ADH zorgt ervoor dat de waterconcentratie in het bloed constant blijft en dit door het waterverlies via de urine te verminderen : de vrijstelling van ADH door de neurohypofyse is dus vnl. afhankelijk van plasma-osmolaliteit en het "effectief" circulerend bloedvolume. De secretie van ADH neemt toe bij lage bloeddruk, hypovolemie, hypoglycemie, nausea en o.i.v. angiotensine II.° toename van de plasma-osmolaliteit (met minder dan 2%) of van de natrium- of kaliumconcentraties in het bloed veroorzaakt depolarisatie van de osmoreceptoren (gelegen buiten de bloed-hersen-barrière) en van de magnocellulaire supra-optische neuronen (opm. : ureum of glucose kunnen de plasma-osmolaliteit doen toenemen zonder de osmoreceptoren te prikkelen) ; wateropname vermindert dan weer de ADH-vrijstelling° een daling van het extracellulair volume met 10% (door shock of hevige bloeding) veroorzaakt neurogene signalen vanuit lage-druk-baroreceptoren (in de atria) en hoge-druk-baroreceptoren (in de aortaboog), gevolgd door vrijstelling van ADH door de neurohypofyse. Stimulatie van de lage-druk-volumereceptoren door vloeistofdepletie zal tegelijk de drempel van de osmoreceptoren verlagen.

Fysiologische effecten van ADH :

123


° ADH heeft vasoconstrictorische en antidiuretische eigenschappen (werking 100 maal sterker dan Ot) ; daarentegen heeft Ot een werking op de uterus en de melkklier die 20 maal sterker is dan die van ADH° t.h.v. de hersenen stimuleert ADH de werking van CRH (of oefent zelf een gelijkaardige functie uit als CRH) en fungeert het hormoon als neurotransmittor bij de processen die verband houden met het lange-termijn-geheugen° nieren : ADH bindt op de V2-receptoren t.h.v. de basolaterale membraan van bepaalde niermergcellen (dik ascenderend deel van de lus van Henle, ducti colligentes) : deze binding zorgt aan de binnenzijde van de membraan voor een activatie van het adenylaatcyclase, dat uit ATP (adenosinetrifosfaat) het cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP = second messenger) zal synthetiseren. cAMP activeert een specifiek proteïnekinase A, waarna fosforylering van bepaalde celproteïnen ertoe leidt dat een wijziging optreedt t.h.v. de transportprocessen aan de luminale zijde van hogergenoemde niercellen. Door de vorming van bijkomende microtubuli in de plasmamembranen van de niermergcellen kan het transport van water en ureum (t.h.v. de ducti colligentes) en van natrium- en kaliumchloride (t.h.v. de lus van Henle) toenemen. De werking van ADH op de nieren eindigt wanneer het enzyme fosfodiesterase het cAMP inactiveert (remming van fosfodiesterase kan gebeuren door methylxanthinen zoals coffeïne en theophylline, wat dus een verlengde levensduur van cAMP en een verlengd hormooneffect tot gevolg heeft). Grote hoeveelheden natriumchloride in het niermerginterstitium stimuleert plaatselijke cellen om PGE2 te produceren, dat op zijn beurt twee negatieve feedback-loops tegen ADH in werking stelt : PGE2 verhindert absorptie van natriumchloride (t.h.v. de lus van Henle) en vermindert de permeabiliteit voor vrij water (t.h.v. de ducti colligentes). Hoge concentraties ureum in het interstitium verhinderen PGE2-vrijstelling en de absorptie van natriumchloride t.h.v. de lus van Henle.° diabetes insipidus (lett. "smaakloos", in tegenstelling tot diabetes mellitus) : hyposmotische polyurie door dysfunctie t.h.v. de reabsorptie van water t.g.v. een ontoereikende ADH-productie (= neurohypofysaire vorm) of t.g.v. een inadequate respons van de cellen van de ducti colligentes op ADH (= nefrogene vorm)

Fysiologische vrijstelling en werking van Ot :° Ot wordt vrijgesteld na prikkeling (distentie, aanraking) van mechanoreceptoren gelegen in de voortplantingstractus (vagina, cervix, uterus) en in de melkklieren (tepels) : de bio-electrische signalen passeren via de tractus spinothalamicus, de hersenstam en de middenhersenen vooraleer ze de paraventriculaire kernen bereiken° de term "Ferguson's neurohumorale reflex" verwijst naar de stimulatie van de mechanoreceptoren van vagina, cervix en uterus bij mechanische distentie : de Ot-respons kan zorgen voor uteruscontractie of melkejectie (door contractie van de myoepitheliale cellen in de melkklieralveolen). De distentie stimuleert de synthese van Ot door de hypothalamus en tegelijk ook de cholinerge natrium- en calciumafhankelijke release van het Ot dat reeds in de zenuwuiteinden ligt opgeslagen.° catecholaminen verhinderen de vrijstelling van Ot en inhiberen de werking van reeds vrijgesteld Ot° Ot circuleert ongebonden in het bloedplasma en wordt afgebroken in leveren niercellen (halfwaardetijd slechts een kleine vijf minuten)

124


° het mannelijk dier heeft plasma-Ot-waarden die vergelijkbaar zijn met deze bij het vrouwelijk dier, maar de functie ervan is niet gekend (mogelijk enkel excitatie van neuronen in de hippocampus)° uterus : Ot wijzigt de RMP en de prikkeldrempelwaarde van het myometrium van de uterus (die dankzij oestradiolstimulatie over bijkomende Ot-receptoren beschikt) ; afhankelijk van de concentratie zorgt Ot voor een ritmische (lage conc.) of een tonische (hoge conc.) contractie van de uterus. De werking van Ot treedt dus op tijdens de partus (uitdrijven van de foetus en contractie van de navelstrengbloedvaten) en tijdens het puerperium (uteruscontractie ter bevordering van hemostase en lactatie)° farmacologisch kan Ot toegediend worden om abortus of partus op te wekken (niet bij het schaap) of om lactatie op gang te brengen° corpus luteum bij herkauwers : de luteïne granulosacellen produceren peptiden die gelijkaardig zijn aan het hypothalamische ADH en Ot (in het midden van de luteale fase produceert het CL 250 maal meer Ot-mRNA dan de hypothalamus) ; gonadotrofines stimuleren de Ot-productie door het CL, net als de "insulin-like growth factor" (IGF-I) ; ook injectie met prostaglandines (cloprostenol, PGF2 en PGE2) doet het luteale Ot-gehalte toenemen ; de lokale werking van Ot op de ovaria is een uitstellen van de progesteronsynthese in de vroege luteale fase : daardoor blijft het CL langer bestaan en neemt de duur van de oestrische cyclus toe ; naar het einde van de luteale fase toe heeft Ot een tegengesteld effect op het CL : Ot induceert dan luteolyse door stimulatie van de vrijstelling van PGF 2 door het uterusendometrium.

5.2.3. Hormonen van de adenohypofyse.

5.2.3.1. POMC en daaruit aangemaakte hormonen. (fig. 5.36.a-b)

° de door de adenohypofyse geproduceerde hormonen kunnen in drie groepen worden ingedeeld :- corticotropine en aanverwante peptiden : ACTH, -MSH, -endorfine, -LPH, -MSH,

CLIP (corticotropin-like intermediate peptide), -MSH en N-terminaal- glycoproteïne hormonen : FSH, LH en TSH- somatomammotrope hormonen : GH en PRL° ze worden gesecreteerd door specifieke celgroepen binnen de adenohypofyse nl. de corticotrope, gonadotrope, lactotrope, thyrotrope en somatotrope cellen :- de corticotrope cellen leveren een precursormolecule (prohormoon), het pro-opio-

melanocortine (POMC), dat gefragmenteerd kan worden in het adrenocorticotroop hormoon (ACTH), endorfines en het lipotropine ; de pulse-gewijze productie van ACTH (afhankelijk van CRH) is het hoogst in de vroege ochtend en het laagst 's avonds (opgelet : tegenovergesteld bij de rat, dat een nachtdier is).

- de melanotrope cellen gelijken morfologisch sterk op de corticotrope cellen : aangezien het melanocytstimulerend hormoon (MSH) een afbraakproduct is van ACTH is het mogelijk dat beide celgroepen identiek zijn (nl. melanocorticotrope cellen)

- bij de gonadotrope cellen kunnen twee celtypes onderscheiden worden (met cytoplasmatische granules van verschillende grootte) : ze zijn multihormonaal t.t.z. ze produceren beide zowel FSH als LH ; de productie is pulserend en wordt gemoduleerd door GnRH.

125


- bij de mammotrope of lactotrope cellen kunnen drie celtypes onderscheiden worden (met morfologisch verschillende cytoplasmatisch granules) : ze produceren het prolactine (PRL), waarvan de basale synthese en vrijstelling onder de pulserende inhibitorische controle staat van dopamine (= prolactine-IH)

- de somatotrope cellen produceren het groeihormoon : de vrijstelling hiervan wordt geregeld door het evenwicht tussen het stimulerende GHRH en het inhiberende SS.

- de thyrotrope cellen produceren het TSH onder stimulans van TRH ; verdere synthese en vrijstelling wordt dan geïnhibeerd door het eindproduct, dat een negatieve feedback uitoefent op TRH en TSH.

° fysiologische werking van de adenohypofysaire hormonen :- ACTH : vnl. stimulatie van steroïdsecretie door de bijniercortex (glucocorticoïden,

mineralocorticoïden en androgenen) ; ACTH stimuleert tevens adrenale proteïnesynthese (leidt tot celgroei en hyperplasie) ; het werkingsmechanisme verloopt via cAMP als second messenger en leidt tot de vorming van verscheidene enzymen die het cholesterol omzetten in de gemeenschappelijke corticosteroïd-precursor pregnenolon (zie ook verder) ; andere effecten van ACTH zijn : lipolyse t.h.v. het vetweefsel, insuline-releasing effecten t.h.v. de B-cellen van de pancreas, stimulatie van de secretie van GH, versnelling van het transport van glucose en AZ naar het spierweefsel en verlenging van de plasma-halfwaardetijd van cortisol ; het speelt ook een kleine rol bij de verdeling van het melaninepigment over de melanocyten ; ACTH heeft geen invloed op het gedrag of op het CZS

- -LPH : wschl. belangrijk als precursor van endorfine ; er bestaat nog onenigheid over de vraag of -MSH en -LPH maturatieproducten van -LPH dan wel artefactproducten zijn

- N-terminaal : wschl. mitotische substantie die de celgroei in de bijniercortex stimuleert- -, - en -MSH : drie moleculen met homologe structuur ; -MSH is een component

van ACTH, -MSH is afkomstig van -LPH en -MSH is een nog niet geïsoleerd segment van N-terminaal ; bij amfibieën zorgen ze voor de verdeling van melanine-pigment over de melanoforen, maar bij de zoogdieren is hun werking onbekend (en het bestaan van - en -MSH zelfs twijfelachtig)

- -endorfine : fungeert als endogeen morfine (bindt op dezelfde receptoren maar heeft vijf- tot tienmaal meer affiniteit voor deze receptoren dan morfine !) ; het bevat een neuropeptide, het methionine-encefaline, in zijn structuur : dit peptide bestaat uit vijf AZ en werd aangetoond in verschillende delen van de hersenen (opgelet : -endorfine is géén precursor van de encefalines ; deze worden t.h.v. het bijniermerg geproduceerd)

° ACTH :- werkingsmechanisme : door binding op specifieke plasmamembraanreceptoren zorgt

ACTH voor de activering van het adenylaatcyclase, dat op zijn beurt ATP gaat omzetten in cAMP. Deze second messenger activeert proteïne-kinasen, die door fosforylatie bepaalde enzymen gaan activeren. Die enzymen tenslotte spelen een rol in het syntheseproces van de steroïdhormonen

- bloedspiegel : fluctueert in de loop van de dag ; de secretie is pulsatiel, vindt plaats om de 10 à 25 minuten en duurt 5 à 10 minuten ; afbraak gebeurt in lever en nieren, een heel klein deel wordt verbruikt door de bijniercortex, de uitscheiding via de urine is verwaarloosbaar

- controle over secretie : CZS en bijniercortex spelen hierbij een rol :

126


(1) rol van CZS : beïnvloedt de productie van CRH door de hypothalamus ; niet-specifieke stimuli zoals stress en licht-donker-cycli modifiëren de activiteit van het CZS over de hypothalamische neuronen ; bij dieren bestaat er een short-loop negatieve feedback van ACTH op de eigen secretie ("retro-actie" van de adenohypofyse op de hypothalamus) ; stress-situaties (zoals bij fysieke activiteit, angst, pijn, koorts, hypoglycemie en depressie) die lang aanhouden kunnen de dagelijkse schommelingen in ACTH-spiegel sterk en langdurig verstoren

(2) long-loop negatieve feedback door cortisol : cortisol oefent zijn werking uit op het CZS en de adenohypofyse resp. door een inhibitie van de CRH-release en door een verlaging van de respons van de adenohypofysaire targetcellen op het CRH (langdurige behandeling met glucocortico's kan involutie van de corticotrope cellen in de adenohypofyse veroorzaken)

(3) hypofyse-bijnier-as : bij primaire bijnierinsufficiëntie zijn cortisolwaarden laag maar ACTH-waarden hoog (gebrek aan negatieve feedback door cortisol) ; bij secundaire bijnierinsufficiëntie zijn zowel ACTH- als cortisolwaarden laag (bijnier functioneert normaal maar krijgt geen stimulatie van ACTH)

5.2.3.2. Hypofysaire glycoproteïne-hormonen.

° omvat TSH, LH en FSH ; de structuur van deze groep hormonen is gekenmerkt door het voorkomen van twee peptideketens ( en ) die afzonderlijk gesynthetiseerd worden ; elke peptideketen heeft vertakte koolhydraatzijketens die nodig zijn voor de biologische activiteit en voor de stabiliteit van het hormoon in het bloedplasma ; de -keten (bijna identiek bij al de hormonen uit deze groep) speelt een rol bij de penetratie van de plasmamembraan en de stimulatie van het adenylaatcyclase ; de immunologisch actieve -keten bepaalt de individualiteit en de specifieke biologische activiteit van elk hormoon° TSH :- werking : bindt op de plasmamembraanreceptoren (bestaande uit een glycoproteïne- en

een ganglioside-component) van de schildkliercellen, induceert de vorming van cAMP en zo de proteïnesynthese in het celcytoplasma ; daarnaast stimuleert het ook de groei en doorbloeding van de schildklier en een reeks andere processen zoals : opname van jodide-ionen (J-) uit het bloed, transport en binding ervan aan een proteïne, proteolyse van thyroglobuline met vrijstelling van trijodothyronine (T3) en thyroxine (T4) in het bloed (opm. : productie van TSH door de foetus is van essentieel belang aangezien het TSH van het moederdier de placentabarrière niet kan passeren)

- controle : TSH-secretie is relatief stabiel dankzij een evenwicht tussen het stimulerend effect van TRH en het inhiberend effect van de schildklierhormonen (vnl. T3 ; gaat ook de productie van TRH door de hypothalamus inhiberen)

° LH en FSH (fig. 5.37.a-b-c-d en 5.38):- werking en controle : worden gesynthetiseerd door de adenohypofyse na stimulatie door

hypothalamisch GnRH ; gedurende het grootste deel van de reproductieve fase van het leven is de basale (tonische) vrijstelling van LH en FSH pulsatiel (met modulatie van de frequentie en de amplitude van de pulsen) ; (1) de basale pulsatiele secretie van FSH regelt de follikelgroei bij het vrouwelijk dier en de spermatogenese bij het mannelijk dier ; synthese en vrijstelling van dit hormoon staan onder negatieve feedback van inhibine en van aanhoudende hoge oestradiol-concentraties ; een toename van

127


progesteron stimuleert GnRH-vrijstelling en daardoor de productie van FSH ; (2) synthese en vrijstelling van LH worden niet beïnvloed door inhibine ; de basale pulsatiele release van LH staat vnl. in voor het instandhouden van het corpus luteum (= geluteïniseerde follikel) na de ovulatie ; bij het mannelijk dier stimuleert de tonische LH-secretie de Leydigcellen van het testis-interstitium tot de productie van testosteron ; de basale LH-secretie wordt geregeld door GnRH, dat op zijn beurt een negatieve feedback ondervindt van de gonadale steroïden (vnl. oestradiol) ; de GnRH- en LH-piek die plaatsvindt vóór de ovulatie wordt veroorzaakt door een complex positieve feedback-cascade-mechanisme vanwege hoge oestradiolspiegels in het bloed.

- oestrische cyclus : ° frequentie en duur is diersoortafhankelijk : driewekelijkse cycli gedurende het ganse jaar (koe, zeug), seizoensgebonden driewekelijkse cycli (merrie), kortdurende cycli gedurende het ganse jaar (rodentia bvb. vijf dagen bij rat en muis), seizoensgebonden kortdurende cycli (17 dagen bij kleine herkauwers) ° het seizoensgebonden voorkomen van GnRH staat in verband met de duur van de periodes van licht en donker, maar ook andere omgevingsfactoren beïnvloeden de GnRH-secretie zoals temperatuur, geuren (feromonen), beschikbaarheid van voedsel, het zien van een tot paren bereid dier van de andere sekse en het horen van de geluiden die deze mogelijke partner voortbrengt ; daarnaast wordt de GnRH secretie ook gemodifieerd door inwendige factoren zoals metabolisme, gewicht en vethoeveelheid van het dier° de oestrische cyclus bestaat uit twee fasen, afhankelijk van de weefselgroei en de ovariële steroïdproductie ; de folliculaire fase is gekenmerkt door de groei van de follikels en de toenemende oestradiol-secretie, tijdens de daaropvolgende luteale fase groeit het CL en stijgt de progesteronproductie ; de folliculaire fase omvat de pro-oestrus en de oestrus : tijdens de pro-oestrus degenereert het CL, daalt het progesterongehalte in de bloedbaan en ontwikkelen zich geleidelijk aan (primaire) follikels in de ovaria ; tijdens de oestrus (bronst) verandert vnl. het gedrag van het vrouwelijk sexueel ontvankelijke dier ten opzicht van het mannelijk dier, met een toename van de fysieke activiteit bij de ovulatie (= ruptuur van de rijpe follikel) ; de luteale fase omvat de metoestrus en de dioestrus : tijdens de metoestrus, die volgt op de ovulatie (behalve bij de koe : ovulatie tijdens metoestrus), ontwikkelt zich het corpus luteum ; tijdens de dioestrus gaat het uitgebouwde CL progesteron produceren en secreteren° fysiologie van de oestrus : tijdens pro-oestrus en oestrus stimuleert de basale FSH-spiegel de secretie van oestradiol (door de granulosacellen van de follikels) en de groei en rijping van de ovariële follikels ; tegelijkertijd activeert de basale LH-spiegel de synthese van androgenen (door de theca interna cellen van de follikels) : deze worden ook omgezet in oestrogenen (door de granulosacellen) ; de drastische stijging van de oestradiolspiegel in het bloed stimuleert de vrijstelling van GnRH door de hypothalamus, waardoor de hypofysaire productie van LH en FSH toeneemt (= positieve feedback ! wschl. wordt vnl. de productie van LH gestimuleerd ; rond het tijdstip van de ovulatie gaat de hoge oestradiolconcentratie een korte GnRH-stoot veroorzaken met aansluitend een hoge LH-piek, terwijl de basale FSH-secretie geleidelijk aan afneemt (bepaalde anesthetica zoals ketamine hydrochloride, natriumpentobarbital,… inhiberen de GnRH-stoot en dus de hypofysaire LH-piek) ; na de ovulatie gaat de basale secretie van LH en FSH zorgen voor proliferatie en omvorming van de granulosacellen van de geruptureerde follikel, waardoor deze grote hoeveelheden oestradiol en progesteron gaan vormen ; de aanhoudende hoge

128


oestradiolspiegels gaan op hun beurt zorgen voor een daling van de basale FSH-output (negatieve feedback) ; hoge progesteron- en lage oestrogeenspiegels veroorzaken een GnRH-output die vnl. de FSH-productie (voor de volgende cyclus) stimuleert : dit doet zich voor na de ovulatie, wanneer door omzetting van follikelcellen in luteale cellen de progesteronspiegel gaat stijgen ; bijkomende invloed op de synthese en vrijstelling van de verschillende gonadale hormonen gaat uit van gonadale proteïnen zoals activine en inhibine ; wanneer geen bevruchting plaatsvindt, produceert de uteruswand het eicosanoïd prostaglandine F2 (luteolysine) : dit veroorzaakt constrictie van de utero-ovariële bloedvaten en ischemie van het CL (daling progesteronsynthese) en gaat in competitieve inhibitie met LH voor de LH-receptoren op het CL (tevens destructie van een deel van deze receptoren)

5.2.3.3. Somatomammotrofe hormonen.

° omvatten het groeihormoon (GH) en het prolactine (PRL) ; beide hormonen hebben groeibevorderende en lactogene eigenschappen, hun globulaire structuur is sterk gelijkaardig maar hun AZ-homologie is daarentegen zeer beperkt° beide hormonen worden doorgaans gesynthetiseerd door en opgeslagen in verschillende celtypes (zie hoger), maar in zeldzame gevallen kunnen GH en PRL door dezelfde cel gesynthetiseerd worden (ook interconversie van het ene in het andere celtype lijkt voor te komen ; daarenboven hebben studies bij de koe het voorkomen van beide hormonen in dezelfde granules (Eng. : co-localization) van cellen uit de adenohypofyse aangetoond)° GH :- proteïne van 191 AZ ; aanzienlijke variatie in structuur ngl. diersoort- wordt vrijgesteld na stimulatie door G(H)RH ; de circadische GH-secretie wordt

beïnvloed door verschillende stimulerende en inhiberende factoren : (1) stimulatie door fysieke activiteit, vasten (hypoaminoacidemie, hypoglycemie), slaap, stress, oestradiol, insuline, ACTH, ADH, -MSH, -adrenerge agonisten (clonidine), -adrenerge antagonisten (propranolol), dopaminerge agonisten (apomorfine, bromocriptine, L-dopa), GABA-agonisten (muscimol) en serotonineprecursoren (5-hydroxytriptamine) ; (2) inhibitie door somatostatine (SS of SRIF) dat geproduceerd wordt bij gestegen plasmawaarden van vrije vetzuren en glucocorticoïden en bij postprandiale hyperglycemie, door bepaalde hormonen zoals progesteron en somatomedine C of IGF-I ("insulin-like growth factor I"), door bepaalde neurotransmittors zoals -adrenerge antagonisten (fentolamine), -adrenerge agonisten (isoproterenol), cholinerge antagonisten (pirenzepine), dopamine antagonisten (fenothiazines) en serotonerge antagonisten (methysergide)

- werkingsmechanisme : via groeifactoren die o.a. in de lever worden teruggevonden ; deze kunnen GH-afhankelijk zijn zoals het IGF-I, of niet-GH-afhankelijk zoals epidermale groeifactor (EGF), erythropoïetine, oestromedine, fibroblast groeifactor (FGF), "platelet-derived" groeifactor (PDGF), gliale groeifactor (GGF), mammaire groeifactor, zenuw groeifactor (NGF), ovariële groeifactor (OGF), thymosine en "transforming" groeifactor (TGF) ; GH bindt aan specifieke membraanreceptoren, waarna IGF-I gevormd wordt (soort second messenger) : GH leidt de cel in een welbepaalde differentiatie-richting, terwijl IGF-I groei en replicatie van de cel bevordert (productie van IGF-I wordt bevorderd door insuline en hyperproteïnemie, en geïnhibeerd door oestradiol en

129


glucocorticoïden ; IGF-I gelijkt qua structuur op pro-insuline en bindt ook op insuline-receptoren ; de werking gebeurt op autocriene of op paracriene wijze)

- fysiologische werking : GH regelt de lineaire groei en metabole processen, stimuleert hypertrofie van hart- en niercellen, induceert de productie van specifieke hormonen (renine, aldosteron) en stimuleert de omzetting van thyroxine naar T3 ; de effecten van GH die gemedieerd worden door IGF-I omvatten o.a. chondrogenese, cellulaire differentiatie en proliferatie en proteïnesynthese ; de effecten van GH die niet gemedieerd worden door IGF-I omvatten de opname van AZ in de cellen, erythropoïese, insulinogenese en lipolyse

- effect bij toediening van GH : (1) onmiddellijk effect : opname van AZ en inbouw ervan in proteïnen , synthese van nieuw RNA , glucose-verbruik , lipolytisch effect van catecholaminen t.h.v. het vetweefsel wordt tegengegaan ; (2) uitgesteld effect (= diabetogeen effect, na 3 tot 4 uren): lipolyse van triglyceriden , glucose-opname en -verbruik (t.g.v. hindering van pyruvaat-decarboxylatie) ; (3) effect op insulinesecretie : eerst is er een onmiddellijke stimulatie van de B-cellen van de pancreas, daarna een inhibitorisch effect (zie 1 en 2) en tenslotte een blijvende stimulatie van de release van insuline (t.g.v. hindering van het verbruik van koolhydraten)

- bovien somatotropine (BST; ook bovien groeihormoon, bGH): bij herkauwers veroorzaakt het galactopoiese t.t.z. verhoogde melkproductie zonder wijziging in samenstelling en zonder stijging in voederopname ; GH heeft geen rechtstreeks effect op de melkklier maar werkt via IGF-I : resultaat is dat aan de melkkliercellen voorrang wordt gegeven bij de verdeling van de nutriënten (homeorrhese !)

- halfwaardetijd van GH is ongeveer 25 minuten ; afbraak gebeurt door de lever° PRL :- secretie staat onder tonische inhibitorische controle van dopamine (= prolactine-

inhibitorisch hormoon, PIH) ; bloedspiegel van PRL vertoont ongeveer zes pulsen per dag- tijdens de oestrus veroorzaakt de hoge oestradiol bloedspiegel een pre-ovulatoire piek van

gonadotropinen (LH en FSH) : door een paracriene werking van deze hormonen op de lactotrope cellen van de adenohypofyse wordt tevens de productie en vrijstelling van PRL gestimuleerd

- synthese en/of secretie van PRL wordt gestimuleerd door dopaminerge antagonisten (butyrofenonen, fenothiazines, metoclopramide), catecholamine-depletoren en -synthese-inhibitoren (-methyldopa, reserpine), GABA-agonisten (muscimol), histamine H2

antagonisten (cimetidine), opiaten (encefaline-analogen, morfine) en serotonine-precursoren (5-HTP) ; ook oestradiol, TRH, TSH en VIP kunnen bijdragen tot een stijging in de PRL-secretie

- secretie van PRL wordt geïnhibeerd door dopamine-agonisten (apomorfine, bromocryptine, L-dopa) ; via een negatief feedback mechanisme inhibeert PRL de eigen secretie : PRL stimuleert immers de hypothalamische secretie van dopamine, die op zijn beurt de adenohypofysaire vrijstelling van PRL inhibeert ; de vrijstelling van PRL wordt ook geïnhibeerd door serotonine-antagonisten (methysergide) en door thyroxine ; verder wordt PRL-secretie onderdrukt door hyperglycemie en door glucocorticoïden

- PRL-receptoren : terug te vinden op de plasmamembraan van cellen van melkklier, lever, nier, bijnierschors, hart, hersenen en gonaden

- werking van PRL : bij het vrouwelijk dier zorgt PRL voor de differentiatie van melkkliercellen (zodat ze melkproteïnen en andere bestanddelen van melk, zoals

130


lactalbumine, caseïne, lipiden en koolhydraten kunnen opnemen en/of aanmaken) en voor het op gang komen en onderhouden van de lactatie - dit effect vindt plaats tijdens de dracht - na de partus zorgen de abrupte daling in oestradiol en progesteron tesamen met de aanhoudend hoge PRL-concentraties ervoor dat de lactatie op gang komt - eenmaal de lactatie op gang gaat de PRL-concentratie geleidelijk dalen ; bij het mannelijk dier is de functie nog onbekend : misschien ondersteunt het hormoon hier de werking van LH (stimuleert de synthese van testosteron)

- bij primaten en rodentia inhibeert de lactatie-hyperprolactinemie de vrijstelling van GnRH (en dus van gonadotropine) en daardoor ook het heropstarten van de reproductieve cyclus

5.2.4. Schildklierhormonen.

° de schildklier (thyroïde) komt voor bij alle gewervelden en is een zuiver endocrien orgaan (produceert enkel hormonen) : de schildklierhormonen regelen het basaal metabolisme van de weefsels en dragen bij tot het fosfor-calcium-metabolisme° ligging van de schildklier : elk van beide lobi ligt lateraal tegen het craniale deel van de trachea aan (behalve bij het varken : schildklier ligt tegen de trachea aan t.h.v. de borstingang) ; ongeveer 50% van de volwassen honden heeft accessoir schildklierweefsel, meestal gelegen in het vet rond de intrapericardiale aorta maar evt. ook in het mediastinum langsheen de trachea (vanaf larynx tot aan mediastinum)° foetaal schildklierweefsel moet reeds actief zijn, vermits maternale schildklierhormonen de placentabarrière niet kunnen passeren : de geproduceerde hormonen zijn noodzakelijk voor het ontwikkelen van het foetaal longen zenuwweefsel en voor de normale groei en ontwikkeling van de beenderen bij opgroeiende dieren° histologie van de schildklier :- opgebouwd uit een groot aantal sferische follikels die zijn afgelijnd met folliculaire cellen

: deze cellen synthetiseren de gejodeerde schildklierhormonen trijodothyronine en thyroxine en sereteren die in het lumen van de follikels (zie verder : 5.2.4.1.)

- een tweede type cellen, de C-cellen of parafolliculaire cellen, zijn terug te vinden t.h.v. de follikelwand of in de interfolliculaire ruimtes : ze produceren het (thyro)calcitonine en secreteren dit in de interfolliculaire capillairen (zie verder : 5.2.5.)

5.2.4.1. Morfologie van de schildklier. (fig. 5.39, 5.40.a-b en 5.41)

° bestaat uit twee lobi, verbonden door een isthmus ; het geheel is omgeven door bindweefsel, dat vaak ook de parathyroïden insluit ; de nervi laryngei recurrentes liggen tussen de schildklierlobi en de trachea in° bloedtoevoer gebeurt door de arteriae thyroidea cranialis (tak van de a.carotis externa) en thyroidea caudalis (tak van de a.subclavia) : ze vertakken tot een uitgebreid netwerk van inter- en intrafolliculaire capillairen die de follikels bevloeien ; daarnaast zorgt een uitgebreid lymfevatenstelsel voor voldoende aanvoer van jodiumionen

131


° de sympathische innervatie gebeurt vanuit het cervicaal ganglion en eindigt t.h.v. de basaalmembraan van de follikels en de arteriewanden ; de parasympathische innervatie gebeurt door takjes van de n.laryngeus recurrens en beïnvloedt de doorbloeding van de schildklier° histologie : 20 tot 30 miljoen follikels bevatten elk een centraal lumen dat gevuld is met een secretievloeistof, het colloïd - dit colloïd bestaat uit T3 en T4 onder opgeslagen vorm t.t.z. gebonden aan het prothyroid hormoon thyroglobuline (zelf gesynthetiseerd door de follikelcellen) ; ook het colloïd wordt geproduceerd door de follikelcellen, maar in feite gebeurt de synthese van de thyroïdhormonen extracellulair m.n. in het folliculair lumen

5.2.4.2. Synthese, secretie, transport en transformatie van iodothyronines.

° de schildklier capteert en concentreert jodium voor de synthese van gejodeerde hormonen ; in het organisme is de jodiumvoorraad strict geregeld : er gebeurt weinig of geen eliminatie via de spijsvertering of via het urinair systeem en daarnaast bestaan er verscheidene mechanismen voor reabsorptie en recyclage van jodium. Ter hoogte van de nieren gebeurt dit door een passief mechanisme dat weinig of niet beïnvloed wordt door veranderingen in de samenstelling van plasma of urine ; ter hoogte van de schildklier gebeurt het door een actief mechanisme (vereist energie), vermits de concentratie aan jodium in de follikels doorgaans 20 maal hoger is dan in het bloedplasma. Onder stimulatie van TSH (uit de adenohypofyse) stijgt het gehalte aan jodium in de follikels tot een waarde die 300 maal hoger is dan deze in het plasma.° de schildklier past zich aan de beschikbaarheid van jodium uit de omgeving aan : in een jodiumarm milieu wordt het transportmechanisme voor de captatie van het jodium geactiveerd (daarentegen is de schildklier bij dieren in een jodiumrijke omgeving veel minder actief - worden deze dieren plots in een jodiumarm milieu geplaatst, dan bestaat een grote kans op het ontstaan van hypothyroïdisme)° stappen in de synthese van de schildklierhormonen :(1) actief transport (Eng. : trapping) van jodiumionen door de follikelcellen : gebeurt t.h.v. de

basale membraan van de follikelcellen - het proces wordt gekatalyseerd door een natrium-kalium-ATPase en gebeurt door een carriër waarvan de aard nog onbekend is ; in het celcytoplasma wordt het jodium geconcentreerd en daarna geoxideerd tot I2 door een peroxidase uit de extracytoplasmatische microvilli van het apicale plasmamembraan - dit I2 wordt ingebouwd in het tyrosylresidu van organische moleculen (thyroglobulines) of diffundeert naar het follikellumen ; een aantal monovalente anionen kunnen in competitie gaan met jodium t.h.v. het actief transport in het celcytoplasma en dus interfereren met de jodium"trapping" bvb. bijodaat, chloraat, nitraat, perchloraat, perjodaat en pertechnetaat (ook thiocyanaat dat echter niet wordt geconcentreerd en dus veel minder actief is) ; natuurlijke schildkliervergrotende (of : goitrogene) stoffen zijn deze uit de Brassicacea-plantenfamilie zoals kool en raap

(2) jodering van tyrosylresiduen van thyroglobuline t.h.v. het colloïd : thyroglobuline (Thg) is een glycoproteïne (opgebouwd uit 5800 AZ) dat gesynthetiseerd wordt door de follikelcellen vanuit AZ zoals tyrosine en koolhydraten zoals mannose, galactose en fructose - het vormt het hoofdbestanddeel van het schildkliercolloïd ; via een jodinase reageert het met geoxideerd I2 ter vorming van mono- en di-iodothyrosines ;

132


thiocarbamiden gaan met de tyrosylresiduen in competitie voor het I2 en verhinderen zo de jodering van monoiodotyrosine

(3) koppeling van iodotyrosinen in het colloïd : binnen de Thg-molecule gebeurt koppeling van mono- en diiodotyrosines : koppeling van een monoiodotyrosine (MIT) met een diiodotyrosine (DIT) levert triiodothyronine (T3), terwijl koppeling van twee diiodotyrosines het tetraiodothyronine (of thyroxine, T4) levert (opm. : het triiodothyronine kan ook het biologisch inactieve reverse T3 zijn, rT3) ; het gejodeerde Thg dat in het follikellumen gesecreteerd is doet dienst als thyroïdhormoonreserve ; thiocarbamiden zoals methymazole en propylthiouracil blokkeren de koppeling van iodotyrosines aangezien ze de voorafgaande jodering van monoiodotyrosine verhinderen

(4) proteolyse van thyroglobuline in de follikelcellen : apicale pinocytose door de follikelcellen leidt tot de vorming van endocytotische vesikels die Thg bevatten - deze vesikels versmelten met lysosomen tot fagolysosomen en migreren naar de basale membraan waar proteolyse door proteïnasen plaatsvindt : MIT, DIT, T4, T3 en rT3 worden vrijgesteld in het cytoplasma en Thg wordt verder afgebroken

(5) dejodering van iodotyrosines (MIT en DIT) en (6) recuperatie van de jodiumionen in de follikelcellen : een deel van de gevormde en nu actieve hormonen T3 en T4 komen door exocytose (t.h.v. basale membraan van de follikelcellen) in de bloedbaan terecht (waar ze d.m.v. niet-covalente bindingen aan een carriërproteïne verbonden zijn) ; het grootste deel echter van MIT en DIT wordt nooit gekoppeld maar wordt gedejodeerd, waarna I2 wordt gesplitst en het jodiumion wordt gerecupereerd voor de synthese van nieuwe tyrosinemoleculen (dit proces is twee tot drie maal belangrijker als bron van jodium dan de "trapping" en het actief transport van exogeen aangevoerd jodium) ; in het colloïd blijft een reserve aan T3 en T4 (gebonden met covalente bindingen aan Thg) aanwezig die voldoende groot is om aan de behoefte voor de volgende 50 tot 120 dagen te voldoen (opm. : onder pathologische omstandigheden wordt Thg in de bloedbaan uitgescheiden en stijgt de Thg-bloedspiegel : dit kan wijzen op een ontsteking of op hyperthyroïdisme)

° secretie van iodothyronines : naast T3 en T4 brengt de schildklier ook een deel van het MIT en het DIT in de bloedbaan : een hoge plasmaconcentratie aan deze substanties wijst op een schildklierhyperactiviteit of op een deficiëntie van het iodotyrosine-dejodinase (komt voor bij erfelijke vorm van hyperthyroïdie of "goitre") ; secretie van de iodothyronines staat onder controle van TSH uit de adenohypofyse : dit hormoon werkt via de second messenger cAMP, dat de cellulaire apicale endocytose van Thg en de basale exocytose van iodothyronines gaat bevorderen ; bij de huisdieren wordt de secretie van alle gejodeerde hormonen gestimuleerd via de sympathicus° transport van iodothyronines : schildklierhormonen circuleren in de bloedbaan gebonden aan plasmaproteïnen, het thyroïd-bindend globuline (TBG), het thyroïd-bindend prealbumine (TBPA) en albumine. TBG transporteert 75% van het T3, TBPA vervoert 20% van het T4 en geen T3. De overige schildklierhormonen zijn gebonden aan albumine. Gebonden aan hun carriër zijn de schildklierhormonen biologisch inactief en kunnen ze de hypothalamus-hypofyse niet beïnvloeden.TBG neemt toe bij stijgende oestrogeenspiegel, infectieuze hepatitis en hypothyroïdie. TBG daalt onder invloed van androgenen, glucocorticoïden, slechte voeding, nierproblemen en hyperthyroïdie.

133


Enkel vrije (niet-proteïnegebonden) hormonen kunnen in de weefsels diffunderen en dus beschikbaar zijn voor de cellen via binding aan plasmamembraanreceptoren. De concentratie aan vrij T3 en T4 kan daarom gebruikt worden om de werking van de schildklier te evalueren.Vrije iodothyronines oefenen een negatieve feedback uit op de hypothalamus-hypofyse m.n. ze verminderen de vrijstelling van TRH en TSH.° transformatie van iodothyronines : alle T4 is afkomstig van de thyroïde, terwijl het T3 ook afkomstig is van verscheidene extrathyroïdale weefsels die T4 omzetten in T3. Recent onderzoek heeft aangetoond dat T4 een precursor of prohormoon zou zijn dat geen intrinsieke activiteit heeft, vermits enkel T3 bindt aan de specifieke intracellulaire receptoren. In de cellen vindt de enzymatische monodejodering van T4 naar T3 of rT3 plaats (vnl. in cellen van lever en nieren) : het actieve T3 is het 3,5,3'-triiodothyronine, het inactieve rT3 is het 3,3',5'-triiodothyronine. T3 wordt onder normale metabole omstandigheden geproduceerd terwijl rT3

gevormd wordt bij ziekte, uithongering en buitensporig endogeen katabolisme.Propylthiouracil inhibeert de omzetting van T4 naar T3 in het extrathyroïdaal weefsel.° de halfwaardetijd van T4 is 6 à 7 dagen, die van T3 slechts één dag. De iodothyronines worden gedejodeerd, waarna jodium gerecupereerd wordt en de rest wordt afgebroken tot metabolieten van tyrosine (glucuroniden). Deze worden uitgescheiden via gal en urine.

5.2.4.3. Regulatie van schildklierwerking.

° de hypothalamus produceert het TRH, dat de synthese en vrijstelling van TSH door de adenohypofyse stimuleert. Via een negatief feedbackmechanisme inhibeert T4 de functie van de adenohypofyse, maar niet deze van de hypothalamus. Ter hoogte van de thyrotrope cellen van de adenohypofyse kan T4 worden omgezet in T3 : T3 is verantwoordelijk voor de activering van een gen dat codeert voor een proteïne dat de productie van TSH inhibeert. T 3

kan ook het aantal TRH-receptoren op de thyrotrope cellen van de adenohypofyse verminderen. Er bestaat dus een autoregulatiemechanisme ter hoogte van de schildklier, dat ervoor zorgt dat er steeds een reserve aan iodothyronines in het organisme aanwezig is : op die manier kan het dier zich goed aanpassen aan plotse veranderingen in jodiumtoevoer.° de meeste metabole processen t.h.v. de schildklier worden geregeld door TSH ; langdurige stimulatie door TSH veroorzaakt hypertrofie en tenslotte hyperplasie van de thyroïde. Werking van TSH gebeurt via binding op plasmamembraanreceptoren van de follikelcellen en vorming van cAMP na activatie van adenylaatcyclase. Activatie van verscheidene enzymes door cAMP resulteert in :- transport van jodium doorheen de basale en apicale membraan van de follikelcellen - jodering van thyroglobuline - zuurstofverbruik en intermediair metabolisme in de follikelcellen- vorming van colloïd en hypertrofie van de follikelcellen

5.2.4.4. Metabole activiteit van de schildklierhormonen. (fig. 5.42)

° werkingsmechanisme : T4 en (vnl) T3 binden op specifieke intracellulaire cytoplasmareceptoren en intranucleaire receptoren ; in tegenstelling tot de steroïdhormonen kunnen de cytoplasmatische iodothyronine-receptor-complexen de kernmembraan niet passeren en doen ze vooral dienst als intracellulaire iodothyroninereservoirs ; de geactiveerde intranucleaire receptoren zorgen voor activatie van het mRNA, waardoor de proteïnesynthese

134


toeneemt, vnl. de synthese van respiratoire enzymen. T3 doet het aantal mitochondriën toenemen evenals het aantal cristae en stimuleert de mitochondriën tot een verhoogd zuurstofverbruik (de mitochondriale membraan bevat receptoren voor T3). Binding van T3 op membraanreceptoren van de cellen stimuleert de "trapping" en absorptie van AZ.° werking :- calorigeen effect : basaal metabolisme o.i.v. T3 en T4 ; T3 versnelt de oxidatiereacties

(verhoogd zuurstofverbruik), wschl. in samenwerking met het Na+-K+-ATPase.- effecten op het proteïnemetabolisme : proteïnesynthese (groei !) o.i.v. T3 en T4, terwijl

uitscheiding van nitrogene substanties ; de synthese van proteïnen wordt enkel bevorderd wanneer het dier een voldoende grote hoeveelheid aangepast voeder krijgt ; bij overmatige voedering vindt afbraak van proteïnen plaats o.i.v. T3, vnl. van spierproteïnen.

- effecten op het koolhydraatmetabolisme : intestinale absorptie van glucose en galactose en gluconeogenese o.i.v. T3 ; verscheidene andere effecten van T3 vinden plaats in samenwerking met insuline of adrenaline

- effecten op het vetmetabolisme : T3 doet de vetreserves dalen door lipidekatabolisme ; in de adipocyten vindt lipolyse plaats doordat deze cellen sterker gaan reageren op de actie van catecholamines, glucagon en glucocorticoïden. Door de lipolyse komen meer vrije vetzuren en glycerol ter bechikking van de levercellen voor triglyceridesynthese. Bij hyperthyroïdie dalen de plasmaconcentraties aan cholesterol en triglyceriden.

- effecten op het vitaminemetabolisme : door stimulatie van verscheidene biochemische reacties in het organisme neemt ook het verbruik van vitamines toe ; bij hyperthyroïdie kan daardoor deficiëntie van vitamines D en E optreden.

- effecten op lichaamsstelsels : iodothyronines zijn essentieel voor de ontwikkeling en rijping van het zenuwstelsel ; t.h.v. het cardiovasculair stelsel zorgen ze voor een versnelling van het ritme en voor een verhoogde output en contractiekracht van het hart - daarnaast potentiëren ze ook het effect van catecholamines op de hartwerking ; in de periferie veroorzaken ze vasodilatatie en dus warmteverlies ; t.h.v. het spijsverteringsstelsel veroorzaken ze een toename van de intestinale motiliteit en van de secretie van spijsverteringsenzymen ; tenslotte bevorderen iodothyronines de spiergroei en versnellen ze de vorming van epifysaire beenkernen.

5.2.5. Hormonen die het calciummetabolisme regelen.

° het calciummetabolisme wordt vnl. geregeld door drie hormonen : vitamine D3 (of : 1,25-dihydroxycholecalciferol), parathormoon (PTH) en calcitonine (CT). De belangrijkste doelwitorganen van deze hormonen zijn het intestinum (vit D3 en PTH : absorptie van Ca++ in de vloeistofcompartimenten van het organisme), de beenderen (CT, vit D3 : opslag van Ca++ ; PTH : ter beschikking stellen van opgeslagen Ca++) en de nieren (PTH : Ca++reabsorptie ; CT : Ca++excretie).° andere hormonen die ook het calciummetabolisme beïnvloeden zijn : oestrogenen, glucagon, glucocorticoïden, groeihormoon, insuline, prolactine en thyroxine.

Addendum : beenderfysiologie :° 95% van het calcium bevindt zich in kristalvorm (tesamen met fosfaat) in de beenderen, slechts 1% zit in het bloedplasma (2,5 mmol/liter) en de rest bevindt zich in het celcytoplasma

135


° beenderen zijn opgebouwd uit cellen, intercellulaire organische matrix (glycoproteïnen, collageenvezels) en mineralen (calciumhydroxyapatietkristallen). Er worden drie celtypes onderscheiden :- osteoblasten : synthetiseren het collageen en de glycoproteïnen van de beendermatrix,

bevatten alkalisch fosfatase en secreteren het osteocalcine, een niet-collageen proteïne dat glutaminezuur bevat : dit proteïne kan de mineralisatie van de niet-gecalcifieerde organische matrix (osteoid) initiëren

- osteocyten : in reeds gevormd been bevinden ze zich in de Haverse kanalen en zorgen hier voor resorptie en transport van nutriënten en afbraakproducten

- osteoclasten : dragen bij tot de plaatselijke afbraak van been (beenresorptie) via lytische enzymen en organische zuren (bvb. citroenzuur)

° er kunnen twee beendertypes onderscheiden worden :- spongieus been : bevindt zich ondermeer t.h.v. de metafysen van lange beenderen, is

opgebouwd uit trabeculae en is het meest metabool actief- compact been : bevindt zich t.h.v. de cortex en de diafyse van de lange beenderen, is sterk

gecalcifieerd en is minder metabool actief° de beenderen zijn voortdurend aan hermodellering onderhevig (Eng. : remodelling) : gecalcifieerd been wordt geresorbeerd en vervangen door nieuw been. Fysiologische factoren die deze hermodellering beïnvloeden zijn :- veranderingen in bloeddoorstroming t.g.v. gewijzigde anatomische, biochemische of

nerveuze hoedanigheden- hormonen (CT, PTH en vit D3) en groeifactoren (-transforming growth factor)- ionenconcentraties (stijging van plasmafosfaat bevordert de afzetting van calcium in het

been en inhibeert beenresorptie) ; fluoride beïnvloedt de oplosbaarheid en de grootte van de hydroxyapatietkristallen

- mechanische stress : veroorzaakt veranderingen in de piëzzo-electrische veldjes van de beenderen t.h.v. de insertieplaatsen van pezen en beïnvloedt de verdeling van osteoblasten en osteoclasten in het been

- pyrofosfaat : inhibeert zowel aangroei als resorptie van been door de plaats in te nemen van fosfaat in de kristallen

Addendum : calciummetabolisme :° plasmacalcium bestaat onder drie vormen :- vrij (geïoniseerd, diffundeerbaar) : 55% van het totale plasmacalcium, in voortdurende

uitwisseling met extracellulaire vloeistoffen- gecomplexeerd (onder chelaatvorm, wel ultrafiltreerbaar) aan bicarbonaat, citraat en

fosfaat- gebonden aan plasmaproteïnen albumine en globuline° het grootste deel van het intracellulaire calcium is opgeslagen in het endoplasmatisch reticulum of in inositol-responsieve organellen (calciosomen ; in alle zoogdiercellen is een complex inositol-fosfaat-Ca++ intracellulair boodschappersysteem werkzaam)° calciumionen spelen een rol bij bloedstolling (cofactoren van enzymen), spiercontractie, membraanpermeabiliteit, zenuwgeleiding, melksecretie en schaalvorming bij vogels.° er treedt voortdurend excretie van calciumionen op via urine en in mindere mate via de faeces : dit verlies moet door opname van calcium uit het voeder ("minimal daily intake") opgevangen worden ; de behoefte is groter bij drachtige en lacterende dieren

136


° chronische opname van voeder dat te weinig calcium, te veel fosfaat (runderlever en -hart) en te weinig vitamine D bevat leidt tot overmatige PTH-secretie met bijgevolg beenresorptie en decalcificatie (= osteoporose) ; ook chronisch hoge glucocorticoïdspiegels veroorzaken osteoporose door inhibitie van de proteïnesynthese en verlaging van de intestinale absorptie van beendervormende mineralen ; op dezelfde manier verhinderen hyperglycemie (glucagon) en thyroxine de normale beendervorming° oestrogenen voorkomen het optreden van osteoporose tijdens de dracht door de plasmaconcentraties van CT (beendermineralisatie ) en vitamine D3 (intestinale absorptie van beendermineralen ) te doen stijgen ; groeihormoon heeft een netto hypercalcemisch effect, aangezien het de intestinale absorptie van mineralen méér doet toenemen dan de renale excretie van calcium.° lactatiehypocalcemie komt voor bij de zogende teef (eclampsie, puerperale tetanie) en de koe in de postpartumperiode (Eng. : milk fever, parturient paresis ; zie ook : PTH) : eclampsie is gekenmerkt door excitatie en tetanie (spastische spiercontracties), terwijl bij parese depressie en spierzwakte (paralyse) vastgesteld kan worden

5.2.5.1. Parathormoon. (fig. 5.43 en 5.44)

° werking van PTH : zorgt voor de fijnregeling van de calciumhomeostase :- rechtstreeks effect op osteocyten en osteoclasten : mobilisatie van calciumionen vanuit

het centrum naar het oppervlak van de beenderen ; verzuring van de extracellulaire vloeistof die de beenderen omgeeft, waardoor een gunstige omgeving wordt gecreëerd voor het oplossen van de beendermineralen (= beenresorptie)

- rechtstreeks effect op cellen van proximale en distale tubuli : inhibitie van fosfaatreabsorptie t.h.v. de proximale tubuli (met als gevolg fosfaturie) en stimulatie van calciumreabsorptie t.h.v. de distale tubuli ; ook de omzetting van 25-hydroxyvitamine D3

in het 1,25-dihydroxyvitamine D3 in de nieren wordt bevorderd- onrechtstreeks effect op het intestinum : via een stijging van het 1,25-dihydroxyvitamine

D3 verhoogt PTH de absorptie van calcium in het duodenum en van fosfaationen in het jejunum.

° opm. : parturient parese bij de koe : wanneer het dier een calciumrijk dieet propartum kreeg, is CT het belangrijkste hormoon tijdens en na de partus - het hypocalcemisch effect van dit hormoon veroorzaakt een daling van de calciumbloedspiegel tot minder dan de helft van de normale waarde en dit ondanks een stijging van de vrijstelling van PTH - het blijkt dat dit PTH enkel zorgt voor een stijging van de calciumresorptie t.h.v. het intestinum en niet voor een verhoogde beenderresorptie ; wanneer de koe tijdens de prepartumperiode een uitgebalanceerd of zelfs eerder calciumarm voeder kreeg (evt. gesupplementeerd met vitamine D) wordt postpartum parese vermeden en blijft de calciumhomeostase onder de fijnregeling van PTH° ligging en ontwikkeling van de bijschildklieren (parathyroïden) :- bijschildklieren komen voor bij alle landdieren vermits ze in een relatief fosfaatrijke maar

calciumarme omgeving leven en daardoor behoefte hebben aan een calciumsparend mechanisme (ter voorkoming van hypocalcemie en skeletafbraak)

- bijschildklieren zijn afkomstig van embryonale faryngeale zakjes III en IV en ontwikkelen zich in associatie met de thymus : (1) de interne parathyroïden (IPTg, parathyroïden III, caudale parathyroïden): terug te vinden dichtbij de schildklierlobi, in

137


associatie met sporen van thymusweefsel, worden bevloeid door takjes van de a.thyroïdea cranialis ; (2) de externe parathyroïden (EPTg, parathyroïden IV, craniale parathyroïden) : bevinden zich lateraal van de schildklierlobi, kleiner dan de IPTg, bevloeid door takjes van beide thyroïdarteries ; wat betreft de ligging van de bijschildklieren zijn er evenwel diersoortverschillen : varken : geen IPTg, EPTg zijn ingebed in thymusweefsel (big) of in vetweefsel (volw) ; geit, schaap, rundvee : grote EPTg liggen ruim craniaal van de thyroïde, in los bindweefsel langsheen de a.carotis ; paard : grote IPTg liggen caudaal van de thyroïde, nabij de bifurcatie van de carotisstam, ter hoogte van de eerste rib

° structuur en synthese van PTH :- polypeptide van 84 AZ (rund, muis, varken en mens) : één derde van deze molecule is

essentieel voor herkenning door de receptoren op het targetweefsel, voor activatie van het adenylaatcyclase en dus voor de biologische activiteit

- voorloper van PTH is het pre-pro-PTH, dat in het ruw endoplasmatisch reticulum enzymatisch gesplitst wordt ; het resterende pro-PTH wordt t.h.v. het Golgi-apparaat omgebouwd tot het PTH, dat opgeslagen wordt in secretorische granules

- halfwaardetijd van PTH is ongeveer 10 minuten, waarna afbraak in lever en nieren : t.h.v. de niercellen wordt PTH gesplitst in een N-terminaal fragment (wordt gereabsorbeerd) en een C-terminaal fragment (wordt uitgescheiden) - t.h.v. de Kupffercellen in de lever wordt PTH eveneens in een N-terminaal en een C-terminaal fragment gesplitst, maar beide fragmenten komen weer in de bloedbaan terecht ; het N-terminaal fragment is biologisch actief en heeft een halfwaardetijd van 10 minuten - het C-terminaal fragment is verantwoordelijk voor 80% van de plasma-immunoreactiviteit, heeft een halfwaardetijd van 60 minuten en wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie

° controle van PTH :- bijschildkliersecretie wordt geregeld door plasmaconcentratie aan geïoniseerd Ca++ :

calciumionen verminderen de opname van de voor hormoonsynthese benodigde AZ en verhinderen de exocytose van PTH (door verhindering van fusie tussen de membraan van de secretorische vesikels en deze van de cellen van de parathyroïde)

- de bijschildklieren bevatten slechts een relatief kleine reserve aan PTH, maar reageren wel op minieme schommelingen van de calciumconcentratie in het bloed (rund : reserve voor 7 uur tegen normaal secretieritme - reserve voor 1,5 uur tegen maximaal secretieritme ; tijdens lactatie kan ongecompenseerd calciumverlies leiden tot schildklierhyperplasie en een PTH-secretie die 10 tot 50 maal hoger ligt dan de normale waarde)

- stoffen die de secretie beïnvloeden : (1) glucocorticoïden : veroorzaken voorbijgaande stijging van PTH-secretie door rechtstreekse stimulatie van de parathyroïden en door verlaging van de plasmacalciumconcentratie (door inhibitie van beenresorptie en van intestinale calciumabsorptie) ; (2) lithium : vermindert PTH-secretie door gevoeligheid van cellen van de bijschildklieren voor calcium te verminderen ; (3) magnesium : overmaat aan magnesiumionen inhibeert PTH-secretie, terwijl magnesiumdeficiëntie resulteert in hypocalcemie (door hindering van secretie van PTH of van eindorgaanrespons) ; (4) vitamine D-metabolieten : vit D3 zorgt rechtstreeks voor vermindering van PTH-gen transcriptie, terwijl de hypercalcemie als gevolg van een verhoogde intestinale calciumabsorptie en een verhoogde beenresorptie de release van PTH vermindert

138


5.2.5.2. Vitamine D3.

° ook : calcitriol of cholecalciferol ; (seco)steroïd hormoon° synthese : uitgaande van een precursor (7-dehydrocholesterol) die ter hoogte van de lever geproduceerd wordt en in de huid (epidermis) o.i.v. UV-licht wordt omgezet in cholecalciferol (kan ook rechtstreeks via het voeder worden opgenomen) - in de lever wordt het cholecalciferol door hydroxylatie geactiveerd tot 25-hydroxycholecalciferol (calcidiol), waarna in de proximale niertubuli verdere hydroxylatie tot 1,25-dihydroxycholecalciferol (ook : 1,25-dihydroxyvitamine D3 of calcitriol = werkzame D-hormoon) plaatsvindt o.i.v. het 1--hydroxylase° twee hoofdmechanismen voor de vorming van calcitriol zijn (1) via PTH (in de proximale tubuli contorti), met cAMP als tweede boodschapper, of (2) via calcitonine (in de proximale tubuli recti), met Ca++ als tweede boodschapper ; de laatste stap in de vorming van calcitriol is complex en hangt af van de bloedspiegels van calcium, fosfaat en PTH : bij normale of verhoogde bloedcalciumwaarden vormen de nieren het inactieve 24,25-dihydroxycholecalciferol i.p.v. het actieve calcitriol - een hoge bloedfosfaatspiegel inhibeert de activiteit van het renale 1--hydroxylase, terwijl oestrogenen en prolactine de activiteit ervan verhogen (tijdens lactatie) - metabole acidose en insulinedeficiëntie verminderen de calcitriolproductie° komt vitamine D3 in de bloedbaan terecht (vanuit de nieren of het jejunum) dan wordt het gebonden op een proteïnecarriër (DBP : vitamin D binding protein) : op die manier wordt het vervoerd naar de primaire targetorganen zoals de beenderen, het intestinum en de nieren, waar het gaat samenwerken met PTH ; secundaire targetorganen zijn geactiveerde lymfocyten (thymocyten), hersenen, hypofyse, pancreas, bijschildklieren, tumoren en huidcellen° ter hoogte van de targetcellen gedraagt het vitamine D3 zich als een steroïd t.t.z. het penetreert de plasmamembraan en vormt met een receptor in het cytoplasma een complex dat t.h.v. het chromatine in de celkern de genexpressie kan activeren :- t.h.v. de intestinale targetcellen (mucosacellen van de dundarm) zorgt vit D3, in synergie

met PTH, voor een verhoogde actieve absorptie van calcium (duodenum) en van fosfor (jejunum) en dit dankzij : permeabiliteit van de apicale brush-border membraan voor calciumionen , accumulatie van calciumionen in mitochondria (vermijden van toxische calciumconcentraties in de cytosol), inductie van een calciumbindend proteïne (CaBP) dat het actieve transport van calciumionen over de basolaterale membraan van de enterocyten vergemakkelijkt

- t.h.v. de beenderen : met behulp van PTH stimuleert calcitriol de osteoclasten tot het overbrengen van calcium- en fosfaationen vanuit het cytoplasma naar de ECV

- t.h.v. de nieren : calcitriol stimuleert hier de calciumreabsorptie° vitamine D3 inhibeert de synthese en vrijstelling van PTH (door hindering van de PTH-genexpressie in de cellen van de parathyroïden)° glucocorticoïden hebben een anti-vitamine D3 effect op intestinale absorptie en renale reabsorptie van calcium° controle van vitamine D3 : productie t.h.v. de nieren is PTH-afhankelijk en wordt bovendien geregeld via de fosfaatspiegel in het bloed (daling hiervan verhoogt de vorming van D-hormoon) (zie ook hoger : hoofdmechanismen voor vorming van calcitriol)° hypovitaminose D3 : bij jonge dieren leidt dit tot slechte calciumabsorptie en daardoor tot gebrekkige mineralisatie van het nieuwgevormde been = rachitis (Eng. : rickets) ; bij

139


volwassen dieren treedt demineralisatie (verweking) van de beenderen op = osteomalacie, meestal gepaard met gebrekkige vorming van osteoid (iso-ostose), soms met overmatige vorming van osteoid (hyperostose) wat dan leidt tot zwelling van de beenderen° hypervitaminose D3 : kan leiden tot mineralisatie van het cardiovasculair stelsel (bvb. bij koeien die propartum zeer hoge dosissen vitamine D3 toegdiend krijgen ter preventie van parturient parese)

5.2.5.3. (Thyreo)Calcitonine.

° polypeptide opgebouwd uit 32 AZ, waarvan de samenstelling diersoortspecifieke verschillen vertoont ; precursor is het pre-procalcitonine, dat na hydrolytische splitsing calcitonine, C-terminale en N-terminale polypeptiden levert ; het C-terminaal polypeptide (ook : katacalcine) heeft ook bloedcalcium-verlagende eigenschappen° gesynthetiseerd in de schildklier door de parafolliculaire cellen of C-cellen (clear-cellen) : deze cellen produceren continu en slaan hun product op in secretiegranules ; het calcitonine wordt rechtstreeks in de bloedbaan vrijgesteld na stimulatie (bvb. door een stijging van de bloedcalciumspiegel)° naast de schildklier zijn er nog extrathyroïdale bronnen van CT zoals het bijniermerg, de pancreas en de pars intermedia van de hypofyse° calcitonine heeft een halfwaardetijd van ongeveer 10 minuten en wordt afgebroken in de nieren° naast calcium (hoge bloedspiegel) kunnen ook verscheidene andere substanties de output van calcitonine doen stijgen : -adrenerge agonisten en dopamine stimuleren de CT-vrijstelling ; oestradiol, glucagon en de meeste gastro-intestinale hormonen (gastrine, cholecystokinine, secretine) stimuleren de productie van CT° werking van CT : voorkómen van het optreden van hypercalcemie (niet : veroorzaken van hypocalcemie !!) ; vrij CT bindt op receptoren van :- osteoclasten : verlaging van de plasmamembraanpermeabiliteit voor Ca++, waardoor

verhindering van beenresorptie en dus van hypercalcemie- niercellen : verhoging van de urinaire excretie van Ca++, Na+ en PO4

3-

(opm. : zelfde effecten treden op met fosfaat)° CT voorkomt het optreden van postprandiale hypercalcemie ; in combinatie met hoge vit D 3

–waarden voorkomt CT beenresorptie bij drachtige en lacterende moederdieren : het calcium dat aan de gestegen behoefte moet voldoen (skeletvorming bij de foetus, melkproductie) is dan afkomstig van een toegenomen intestinale resorptie i.p.v. een toegenomen demineralisatie van de beenderen

5.2.6. Pancreashormonen.

(insuline, glucagon, somatostatine, pancreatisch polypeptide)zie : verteringsfysiologie – groeifysiologie

5.2.7. Hormonen van de bijnier.

° de gepaarde bijnieren zijn gelegen aan de craniomediale zijde van de nieren

140


° morfologie : op dwarsdoorsnede vertonen de bijnieren een smalle goudgele buitenste zone, de schors of cortex (mesodermale oorsprong) en een zachte roodbruine tot donkerbruine binnenste zone, het merg of medulla (neurodermale oorsprong) ; de bloedvoorziening gebeurt via een uitgebreide arteriële plexus (bloedstroom van kapsel cortexmedulla) en de drainage via één enkele vene : dankzij deze schikking staat de secretie van sommige stoffen uit het bijniermerg onder invloed van hormonen uit de bijnierschors° innervatie : medullaire secreterende cellen worden rechtstreeks geïnnerveerd door preganglionaire sympathische vezels° de cellen van de bijniercortex secreteren steroïdhormonen (corticosteroïden) : ze staan in voor het behoud van de electrolytenbalans (mineralocorticoïden), de koolhydraatbalans (glucocorticoïden) en de geslachtshormonenbalans ; de cellen van het bijniermerg secreteren catecholaminen (adrenaline of epinefrine, noradrenaline of norepinefrine, dopamine) : deze fungeren als neurotransmittors tussen cellen of als chemische boodschappers tussen weefsels (opm. : in tegenstelling tot het bijniermerg is de bijniercortex levensnoodzakelijk, tenzij vervangingstherapie met mineralo- en glucocorticoïden gegeven wordt)

5.2.7.1. Hormonen van de bijniercortex. (fig. 5.45.a)

° in de cortex kunnen drie zones onderscheiden worden, die elk een specifiek hormoon produceren :- zona glomerulosa (zona multiformis of arcuata ; 15% van de cortex) : secreteert het

belangrijkste mineralocorticoïde nl. aldosteron- zona fasciculata (70% van de cortex) : secreteert vnl. het (belangrijkste) glucocorticoïde

cortisol- zona reticularis (15% van de cortex) : synthetiseert de androgenen (belangrijk bij het

vrouwelijk dier, maar van weinig belang bij het mannelijk dier)° de morfologie van de bijnierschors staat onder invloed van ACTH, Ang II en kalium :- stijging van de ACTH-spiegel leidt binnen enkele minuten tot een toename van de

bloedvloei naar de bijnieren, en binnen enkele uren tot een toename van de zona fasciculata-massa (tesamen met een toename van de cortisolsecretie) ; aangehouden stimulatie door ACTH kan leiden tot schorshyperplasie en –hypertrofie ; ACTH-deficiëntie leidt tot een reversiebele atrofie van de zonae fasciculata en reticularis

- stijging van Ang II en kalium veroorzaakt hyperplasie en hypertrofie van de zona glomerulosa en leidt tot stijging van de aldosteron-output ; deficiëntie van Ang II en kalium veroorzaken een reversiebele atrofie van de zona glomerulosa

° synthese van de bijnierschorshormonen : gebeurt uitgaande van cholesterol (gesynthetiseerd vanuit acetaat of opgenomen vanuit de “low density lipoproteins (LDL)” in het bloed ; cholesterol wordt omgezet in pregnenolon, dat dan enzymatisch wordt omgezet in de verschillende steroïden

Opm. : de bijnierschorshormonen zijn van het C19- of het C21-type, afhankelijk van de aard van de zijketen in positie 17 :- C19 steroïden hebben een keto- of hydroxylgroep op plaats 17 ; aangezien de meesten een

ketogroep hebben noemt men ze de 17-ketosteroïden, bvb. androgenen- C21 steroïden hebben een 2-C-zijketen ; degenen die ook een hydroxylgroep bezitten op

plaats 17 zijn de 17-hydroxycortico(stero)ïden, bvb. mineralo- en glucocorticoïden

141


Figuur : synthese van de bijnierschorshormonen :

Acetaatcholesterolpregnenolon17-OH-pregnenolondehydroepiandrosteron progesteron17-OH-progesteronandrosteendionoestron deoxycorticosteron deoxycortisol testosteronoestradiol corticosteron cortisolaldosteron mineralo- gluco- geslachtshormonencorticoïden corticoïden(C21) (C21) (C19)

° adrenocorticosteroïden worden niet opgeslagen in de bijnier : de synthesesnelheid houdt gelijke tred met de snelheid van hun release (secretie)° bepaalde agentia kunnen de synthese van bijnierhormonen inhiberen bvb. metyrapon : onderdrukt vnl. 11--hydroxylatie en in mindere mate 21-hydroxylatie ; aminoglutetimide blokkeert de omzetting van cholesterol in pregnenolon ; mitotaan verhindert de werking van de adrenale mitochondriën en daardoor de synthese van alle bijnierhormonen ; spironolacton verhindert de synthese van aldosteron door inhibitie van 11--hydroxylatie en 18-hydroxylatie.

Aldosteron :° is bij de meeste diersoorten het belangrijkste mineralocorticoïd, dat instaat voor de natrium-kalium-homeostase (beïnvloeding van Na+- en K+-transport in nieren, galblaas, darm, zweet- en speekselklieren)° ongeveer 60% van het totale gehalte aan aldosteron in het plasma is gebonden aan albumine : wschl. is enkel het resterende vrije aldosteron biologisch actief ; het totale gehalte aan desoxycorticosteron (DOC) in het plasma evenaart dit van aldosteron, maar ongeveer 95% ervan is gebonden aan plasmaproteïnen : DOC heeft ook een belangrijke mineralocorticoïd-activiteit, maar deze ligt tot 300 maal lager dan de activiteit van aldosteron° onder normale omstandigheden (geen stress) is de productie van aldosteron pulsatiel (cfr. circadisch ritme, echter minder uitgesproken dan dat van cortisol); bij de mens en de meeste diersoorten (paard, varken, schaap, vogels) noteert men maximumwaarden in de vroege ochtend (6u) en de laagste waarden in de avond (20u) ; bij de kat zijn de waarden het hoogst tijdens de nacht en het laagst in de ochtend (nachtdier !)° aldosteronsynthese wordt bevorderd door ACTH, dopamine, serotonine en natrium ; aldosteronproductie neemt voornamelijk toe o.i.v. het renine-angiotensine-systeem : Ang II stimuleert zowel de vroege stappen (omzetting cholesterolpregnenolon) als de latere

142


stappen (omzetting corticosteron18-hydroxycorticosteron) in de synthese van aldosteron ; ook een kleine stijging van het plasma-kaliumgehalte stimuleert de aldosteronproductie en dit onafhankelijk van natrium of Ang II° werking : belangrijkste targetcellen zijn de niercellen (distale tubuli) en niet-renale cellen (maag-, speeksel- en zweetklieren ; secretorische cellen in ileum en colon) : aldosteron stimuleert hier de productie van enzymen die de actieve reabsorptie van natrium katalyseren, in ruil voor H+ en K+ (wordt door de cellen gesecreteerd, waardoor in het organisme een alkalose ontstaat). De retentie van Na(Cl) zou de osmolariteit van de ECV doen stijgen en daarom wordt via het ADH-mechanisme ook water in het lichaam weerhouden : het eindeffect is o.a. een toename van het bloedvolume. Aldosteronafscheiding wordt dus gestimuleerd in die omstandigheden waarbij (1) vermindering van het bloedvolume, (2) hyponatriëmie of (3) hyperkaliëmie optreedt.° aldosteron heeft een halfwaardetijd van 15 tot 30 minuten en wordt gekataboliseerd in lever en nieren (metabolieten worden gebonden aan glucuronzuur ; reeds na één passage door de portale circulatie van de lever is het grootste deel van het aldosteron uit de circulatie gekataboliseerd tot tetrahydroaldosteronglucuronide)° primair hyperaldosteronisme (bijnierschorstumor die teveel aldosteron produceert = syndroom van Conn) veroorzaakt natriumretentie met verhoogd ECV-volume en bloeddrukverhoging (met gelijktijdig kaliumverlies) ; secundair hyperaldosteronisme (treedt op bij daling van het effectief plasmavolume bvb. bij zwangerschap, hartinsufficiëntie, chronische toediening van diuretica, NaCl-arm dieet, levercirrhose,…): gedaald ECV-volume leidt via renine-angiotensinesysteem tot verhoogde aldosteronsecretie

Cortisol :° de glucocorticoïden cortisol en corticosteron worden geproduceerd door de cellen van de zona fasciculata : bij de meeste zoogdieren is cortisol het belangrijkste en zelfs levensnoodzakelijke hormoon (vogels, behalve kippenembryo's, en rodentia daarentegen produceren geen cortisol maar enkel corticosteron) ; een deel van het cortisol wordt omgezet in cortisone, dat een gelijkaardig metabolisme heeft° de activiteit van de zona fasciculata (en reticularis) staat onder invloed van de hormonen uit de hypothalamus-hypofyse-as : cytokinen en inkomende zenuwimpulsen (stress, lactatie, voederanticipatie) induceren de productie en release van het corticotropine-RH, dat op zijn beurt de adenohypofysaire secretie van ACTH stimuleert ; binnen enkele minuten na ACTH-stimulatie secreteren de cellen van de zona fasciculata de bijnierschorshormonen cortisol en/of corticosteron in de bijniervene ; via een negatief feedbackmechanisme inhiberen cortisol en corticosteron, via binding op specifieke receptoren, de output van CRF door de hypothalamus en de output van ACTH door de adenohypofyse° de output van cortisol is pulsatiel en circadisch : de plasmawaarden dalen met toenemende fysieke inspanning (laagste waarden in de avond) en nemen weer toe na een aangehouden rustperiode (hoogste waarden in de ochtend)° in de bloedbaan is het grootste deel (70%) van het cortisol gebonden aan het -globuline transcortine (of : "corticosteroïd-binding globulin, CBG") en 20% aan albumine en de overige 10% is vrij : de binding van cortisol is reversiebel en gebonden cortisol betekent op die manier een reservoir aan potentieel vrij cortisol in het plasma, terwijl het ondertussen beschermd is tegen inactivatie en urinaire excretie ; vrij cortisol is ultrafiltreerbaar en kan terechtkomen in speeksel en melk (60% van het totale ultrafiltraat), in het glomerulair filtraat

143


(80% wordt gereabsorbeerd, slechts 20% wordt met de urine uitgescheiden) en in het intestinum (via de gal ; 85% wordt in het ileum weer geabsorbeerd als onderdeel van de enterohepatische cyclus, slechts 15% wordt met de faeces uitgescheiden)° het totale cortisolgehalte in het plasma is geen goede indicator voor de cortisolactiviteit in het organisme aangezien bepaalde factoren of omstandigheden het CBG-gehalte doen stijgen (bvb. oestrogenen, postpartumperiode) zonder daarom het gehalte aan vrije glucocorticoïden te doen toenemen (stress daarentegen doet het gehalte aan vrij cortisol in het plasma toenemen); het cortisolgehalte in speeksel en melk kan wel gebruikt worden als indicatie voor het gehalte aan vrij cortisol in het bloed° werking staat o.a. in verband met het koolhydraatmetabolisme : belangrijkste targetorganen van de glucocorticoïden zijn de lever en de thymus :- de hepatocyten worden aangezet tot de productie van gluconeogenetische enzymen

(fructose-1,6-difosfatase, glucose-6-fosfatase en pyruvaatcarboxylase) : deze bevorderen de omzetting van proteïnen in glucose, dat dan verbruikt kan worden bij fysieke inspanning en metabole activiteit = katabole werking van de glucocorticosteroïden ; ter hoogte van de adipocyten van het vetweefsel neemt het gehalte aan lipolytische enzymen toe, waardoor de vrije vetzuurspiegel in het bloedplasma stijgt

- door onderdrukking van de werking van de thymocyten (cfr. lymfocyten uit andere lymfoïde organen) hinderen de glucocorticoïden de productie van het interleukine 2 : dit leidt tenslotte tot een verminderde afweer tegen micro-organismen zoals bacteriën, virussen , schimmels en parasieten, waardoor deze zich in het organisme kunnen verspreiden

- glucocorticoïden verminderen het aantal eosinofielen en basofielen in de bloedbaan (door sequestratie van deze cellen in longen en milt), terwijl ze het aantal RBC, neutrofielen en bloedplaatjes doen toenemen

- bij de foetus versnellen de glucocorticosteroïden de synthese van longsurfactant door de type II-pneumocyten (belangrijk voor de stabiliteit van de alveolen : preventie van alveolaire collaps)

- glucocorticoïden hebben een ontstekingsremmend effect door onderdrukking van de vorming van prostaglandine E : onder invloed van de glucocortico's wordt een proteïne (lipocortine, lipomoduline, macrocortine of remoduline genoemd) gesynthetiseerd dat de release van fosfatase A2 blokkeert - dit enzyme is verantwoordelijk voor de vrijstelling van arachidonzuur uit de plasmamembraan (uitgaande van arachidonzuur worden ondermeer de prostaglandines gesynthetiseerd : zie verder 5.2.8.)Opm. : toediening van glucocorticoïden aan drachtige (einde-term) herkauwers doet de synthese van prostaglandine F2 door het endometrium toenemen : dit effect kan worden aangewend ter inductie van een voortijdige partus (enkel bij functionele fetoplacentale eenheid , dus bij levende foetus, en ten vroegste 14 dagen vóór de verwachte partusdatum).

° de halfwaardetijd van cortisol is 60 tot 90 minuten, die van corticosteron ongeveer 50 minuten ; katabolisme vindt plaats in de lever en in mindere mate ook in de nieren° hypercorticisme (syndroom van Cushing = verhoogde productie van cortisol) heeft een katabool effect (huidatrofie, verlies van spiermassa, osteoporose) en induceert hyperglycemie - dit heeft een hogere insuline-output tot gevolg (glucose-opslag onder vorm van glycogeen), terwijl tegelijk energie opgeslagen wordt onder de vorm van vetweefsel

144


° metyrapon en aminoglutethimide kunnen het gehalte aan glucocortico's in de bloedbaan doen dalen :- metyrapon inhibeert de 11--hydroxylatie en vermindert zo de productie van cortisol door

de bijnierschors- aminoglutethimide inhibeert desmolasen en aromatasen die betrokken zijn bij synthese en

conversie van bepaalde bijnierschorshormonen en veroorzaakt een opstapeling van cholesterol in de bijnier

Geslachtshormonen :° bijnierschors produceert ongeveer 10% van het gehalte aan androgenen in de bloedbaan bij het mannelijk dier en ongeveer 50% hiervan bij het vrouwelijk dier° werking van deze androgenen : stimulatie van eiwitanabolisme, bevordering van groei en erythropoiese (zonder masculiniserend effect)° het gehalte aan bijnierschors-oestrogenen is te laag om enig waarneembaar fysiologisch effect te sorteren

5.2.7.2. Hormonen van het bijniermerg. (fig. 5.45.b)

° het bijniermerg is opgebouwd uit chromaffiene cellen = gemodifieerde postganglionaire neuronen t.t.z. het zijn cellichamen van neuronen, zonder axonen en zenuwuiteinden, die zijn aangepast aan een secretorische functie : ze ontvangen prikkels via cholinerge synapsen met neuronen van het sympathisch zenuwstelsel (men spreekt daarom ook van het sympathochromaffien systeem, waarbij de chromaffiene cellen van het bijniermerg fungeren als postganglionaire sympathische neuronen)° de chromaffiene cellen produceren catecholaminen (adrenaline A, noradrenaline NA en dopamine : doen dienst als hormonen en/of neurotransmittors) : deze zijn afgeleid van tyrosine (afkomstig uit het voeder of afgeleid van fenylalanine) en worden opgeslagen in grote neurosecretorische granules in het celcytoplasma - na stimulatie worden ze door exocytose vrijgesteld in de bloedbaan ; naast catecholaminen bevatten de granules ook magnesium, ATP, een specifiek proteïne (chromogranine), lipiden en peptiden (encefaline, -endorfine, proopiomelanocortine) ; de meeste granules bevatten adrenaline, een deel bevat enkel noradrenaline bvb. A/NA-ratio bij hond en paard is 1/1 bij het pasgeboren dier en 3/1 tot 4/1 bij het volwassen dier, bij het konijn 49/1, bij het varken 1/1, bij de herkauwers 2/1 en bij de kat 3/2° synthese van de catecholaminen (A, NA en dopamine bevatten een benzeenring en een amine-zijketen waarop twee OH(catechol)-groepen) :- het syntheseproces begint met de intracellulaire diffusie van tyrosine : dit wordt in het

cytoplasma door het enzyme tyrosine hydroxylase omgezet tot dihydroxyfenylalanine of dopa (= snelheidsbeperkende stap in het syntheseproces)

- dopa wordt door een L-aminozuurdecarboxylase omgezet tot dopamine- dopamine moet op actieve wijze in de neurosecretorische granules binnengaan om hier

door een -hydroxylase te worden omgezet tot noradrenaline- de omzetting van NA tot A kan dan weer enkel in het cytoplasma gebeuren aangezien

zich hier het noodzakelijke enzyme, fenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT), bevindt

145


- via een actief proces (vereist ATP en magnesium) wordt A weer opgenomen in de neurosecretorische granules - in deze granules vormt A een niet-diffundeerbaar complex tesamen met NA, dopamine, ATP en specifieke proteïnen, de zgn. chromograninen

° opmerkingen bij de synthese :- de productie van tyrosine hydroxylase en dopamine--hydroxylase wordt gestimuleerd

door prikkels van de sympathicus en door ACTH : ACTH verhoogt het intracellulaire cAMP-gehalte en daardoor (via proteïnekinasen) de synthesesnelheid van beide hydroxylasen

- de hoeveelheid PNMT in het cytoplasma van de chromaffiene cellen neemt toe o.i.v. cortisol : cortisol bindt op een receptor in het cytoplasma en vormt zo een complex dat de nucleaire transcriptie voor het enzyme PNMT activeert

- de activiteit van het tyrosine hydroxylase wordt onderdrukt door een overmaat aan NA in het cytoplasma (dit kan gebeuren wanneer het transport van NA vanuit het cytoplasma naar de granules verhinderd wordt)

° vrijstelling van de catecholaminen : gebeurt o.i.v. sympathische prikkeling : via de splanchnische zenuwen bereiken sympathische takjes de bijnier - na stimulatie wordt acetylcholine door de zenuwuiteinden vrijgesteld - dit ACh depolariseert de chromaffiene cellen, waardoor de permeabiliteit van de plasmamembraan voor natrium verhoogd wordt - de influx van calciumionen in het cytoplasma induceert de contractie van intracellulaire microfilamenten - deze trekken de neurosecretorische granules naar de plasmamembraan toe zodat fusie tussen beide membranen kan optreden (en dus exocytose van de vesikelinhoud) - de (nu) extracellulaire substanties betreden het gefenestreerde arteriolaire capillairbed en komen zo in de veneuze circulatie terecht° werkingsmechanisme van de catecholaminen : - 70 tot 95% van de catecholaminen in het plasma zijn inactief vanwege hun binding aan

sulfaat- ter hoogte van de verschillende targetorganen oefenen ze hun werking uit via binding aan

specifieke membraanreceptoren : op basis van het effect worden de adrenerge receptoren onderverdeeld in 1-, 2-, 1- en 2-subtypen (1 is een glycoproteïne van 80.000 dalton, terwijl de overige receptoren glycoproteïnen van 64.000 dalton zijn ; 1 en 2 activeren het adenylaatcyclase, 2 inhibeert het adenylaatcyclase en is dus antagonist van de -receptoren ; 1 is gekoppeld aan het fosfatidylinositol-membraansysteem waarbij proteïnekinase-C en Ca++ de hormooneffecten mediëren) ; propranolol is de antagonist van de -receptoren, terwijl fentolamine de antagonist is van de -receptoren

- de receptoren zijn van groot belang bij de regeling van de adrenerge activiteit : (1) "down regulation" : het verminderen van het aantal receptoren op het targetweefsel door binding met de agonist, waardoor de gevoeligheid van dit targetweefsel voor hoge concentraties aan agonist in de bloedbaan afneemt ; (2) "up-regulation" : omgekeerd effect als in (1) bij een laag gehalte aan agonist ; (3) "desensitization" : proces waarbij de respons op opeenvolgende dosissen agonist afneemt na een acute blootstelling aan een catecholamine-hormoon

° werking van de catecholaminen :stimulatie van het koolhydraatmetabolisme zodat snel energie geleverd kan worden voor de "fight-flight"reacties : glycogenolyse en gluconeogenese in de lever, gluconeogenese in de spieren, sterkere en snellere contracties van het myocard, relaxatie van de uterusspieren, lipolyse en omzetting van triglyceriden naar vrije vetzuren en glycerol ter hoogte van het

146


vetweefsel, verhoging van de arteriële druk en de cardiale output, dilatatie van de bronchiaalspieren

-receptor 1-receptor 2-receptorhart frequentie,

prikkelgeleiding sneller,kracht

bloedvaten constrictie dilatatiebronchiën dilatatieadipocyten lipolysegastro-intestinum motiliteit motiliteitpancreas Insuline-release insuline-releaselever glycogenolyseandere gladde spieren

contractie relaxatie

° metabolisme : halfwaardetijd van A en NA bedraagt slechts 1 tot 3 minuten ; afbraak van A en NA gebeurt in verschillende weefsels, maar vnl. in lever en nier ; hierbij worden twee belangrijke enzymsystemen gebruikt nl. catechol-o-methyltransferase (COMT) en een combinatie van monoamine oxidase (MAO) en aldehyde oxidase (AO) : COMT katalyseert de omzetting van NA en A naar normetanefrine en metanefrine, die dan op hun beurt, door opeenvolgende inwerking van MAO en AO, omgevormd worden tot 3-methoxy-4-hydroxymandelzuur (ook : vanillylmandelzuur, het belangrijkste eindproduct van de catecholamine-afbraak)° catecholaminedeficiëntie is onbekend ; synthetische catecholamine-agonisten worden gebruikt om lokale absorptie te vertragen (vasoconstrictie na subcutane injectie), ter behandeling van shock ten gevolge van gedaald plasmavolume en om de renale perfusie te doen toenemen.

ADDENDUM :Stresshormonen – interactie van stressfactoren – gewenning aan stress :De bijnier, van groot belang bij stressreacties, bestaat uit (minstens) twee anatomisch en biochemisch verschillende eenheden : (1) medulair deel dat de catecholamine-producerende chromaffiene cellen bevat en (2) corticaal deel waar de glucocorticoïden gesynthetiseerd worden. Bij de meeste zoogdieren is het belangrijkste catecholamine het adrenaline. Wat betreft de glucocortico’s is er een basisniveau dat veel hoger ligt dan voor A of NA, en bovendien kunnen fysiologische variaties van deze hormonen optreden bvb. bij de meeste huisdieren treden circadiane variaties op

diersoort Basisniveau (g/100 ml)

Nycthemerale variatie

Aard van het glucocorticosteroïd

rund 1 + cortisolschaap 1 + cortisolpaard 1 - 5 +++ cortisolvarken 1 - 3 +/- cortisol

147


braadkip 4 - 7 + corticosteronlegkip 1 + corticosteron

Ook een aantal fysiologische toestanden doen dit gehalte variëren bvb. oestrus ( ), einde dracht en partus ( bij een aantal dieren nl. koe, schaap, varken, kuiken), melken of zuigen ( ), ovipositie bij de kip ( ),…Enkele actieterreinen van de glucocorticosteroïden zijn : verlengen en vervolledigen van de werking van A en NA, neoglucogenese en verhogen van de leverglycogeenreserve, interferentie met de anti-infectieuze werking (nl. onderdrukking van de lymfoïde organen, inhibitie van vorming van antilichamen, vertraging van wondgenezing) en tenslotte stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-ACTH-as : dit zou een inhiberend effect hebben op TSH, STH, LH en FSH.De gezamelijke vlugge actie van sympathisch zenuwstelsel en bijniermerg noemt men de “urgentiereactie van Cannon”. De activatie van het bijnierschorssysteem treedt over het algemeen later op (algemeen adaptatiesyndroom van Selye). Tal van factoren veroorzaken een +/- sterke stijging van A en NA. Nochtans kan er een zekere gewenning optreden bvb. bij geakklimatiseerde dieren is er geen toename van A of NA na koudebehandeling. Bovendien zijn er belastende onmgevingsfactoren die eerder A en NA, terwijl andere eerder de bijnierschors activeren.Interactie van stressfactoren bvb. A activeert 1-adrenoreceptoren waardoor de actie van CRF op de release van ACTH toeneemt.Gewenning aan stress : bij herhaald optreden van bepaalde stresserende factoren is de corticosteroïdtoename minder groot. Treden op dat moment echter andere stresserende factoren op, dan krijgt men toch de volle respons m.a.w. de gewenning aan stress is geen uitputting (oorzaak ligt eerder in het afferente deel dan wel in het efferente deel van de stressreactie). Op moleculair vlak is het fenomeen van de desensitisatie als volgt te verklaren : vermindering van het aantal CRF-receptoren op de corticotrofe cellen (geen uitputting van het ACTH in deze cellen !), maar tegelijk blijven deze cellen nog ontvankelijk voor stimulatie door andere factoren.

5.2.8. Eicosanoiden en hormonen van thymus, leucocyten, hart en nieren.

Verscheidene in het organisme voorkomende humorale substanties worden gesecreteerd door cellen of weefsels die doorgaans niet als "endocrien" bestempeld worden. Men spreekt ook wel van "autacoïden": het zijn lipiden (eicosanoïden) of polypeptiden (angiotensine, atriale natriuretische factor, erythropoietine, interleukinen, kininen, renine, thymosine). De productie vindt plaats in cellen die verspreid liggen over verschillende organen (angiotensine, eicosanoïden, interleukinen) of in specifieke cellen gelegen in een bepaald orgaan zoals het hart (atriale natriuretische factor) of de nieren (erythropoietine, renine).

5.2.8.1. Eicosanoïden.

148


° heterogene familie van 20-C-derivaten zoals de prostaglandines (PG), de tromboxanen (TX), de leukotriënen (LT) en de lipoxines (LX). Al deze stoffen hebben een autocrien, paracrien of endocrien effect. Structuur en nomenclatuur :- prostaglandines : worden gesecreteerd door de meeste weefsels in het organisme ;

naamgeving houdt rekening met de positie van het zuurstofradicaal op de cyclopentaankern (klasse A, B, C, D, E, F, G of H, I) en met het aantal overblijvende dubbele bindingen na verlies van twee dubbele bindingen door cyclisatie van de kern (serie 1, 2 en 3) ; toevoeging van "" (bvb. PGF2) betekent dat enkel het trans-isomeer fysiologisch actief is ; PGG en PGH hebben een O-O binding tussen posities 9 en 11 van de kern : men noemt ze endoperoxiden met een hydroxyl- of een perhydroxylgroep in positie 15 ; PGI's hebben een verschillend type van zuurstofbrug nl. tussen C9 van de kern en positie 6 van de zijketen

- tromboxanen : (of epoxiden) dragen een zesringradicaal, met een zuurstofbrug tussen twee koolstoffen van deze ring ; men onderscheidt klasse A en B en serie 1, 2 en 3.

- leucotriënen : men onderscheidt klasse A, B, C, D en E ; de meeste behoren tot serie 4 (afgeleid van arachidonzuur met 4 C=C) ; behalve LTA4 en LTB4 zijn de leucotriënen gelinked aan een di- of tripeptide (peptidoleucotriënen) of aan een AZ (sulfidoleucotriënen); LTF4 wordt gevormd door toevoeging van gamma-glutaminezuur aan LTE4

- lipoxinen A en B : zijn eicosanoïden met drie hydroxylgroepen en vier C=C.° synthese : vetzuurprecursoren van de eicosanoïden worden bekomen door ketenverlenging van de essentiële vetzuren linolzuur en -linolzuur :- linolzuurdihomo-gamma-linolzuurPG's van serie 1 of arachidonzuur ;

arachidonzuurPG's van serie 2, leucotriënen en lipoxinen- -linolzuurtimnodonzuurPG's van serie 3 of leucotriënen met 5 C=CDe intracellulaire synthese en release van de eicosanoïden gebeurt onder invloed van bepaalde stimuli : deze kunnen dysfunctioneel (bvb. ontsteking, anafylaxis), hormonaal (glucagon), mechanisch (distentie, parturitie) of neurochemisch (catecholamines, histamine, tryptamine, serotonine) zijn.De biosynthese van de eicosanoïden start met de hydrolyserende werking van fosfolipase A 2

op de fosfolipiden van de plasmamembraan, zodat arachidonzuur wordt vrijgemaakt. In de volgende fase wordt zuurstof toegevoegd door middel van enzymen van het cyclooxygenase- of lipoxygenase-systeem :- via de cyclooxygenase-weg wordt eerst het onstabiele endoperoxide PGG2 gevormd, dat

dan door een peroxidase wordt omgezet in het labiele PGH2. Serumalbumine of specifieke prostaglandine-endoperoxide-isomerasen zetten PGH2 dan om in PGD2, PGE2, PGI2 en TXA2. TXA2 is onstabiel en wordt snel omgezet in (het biologisch inactieve) TXB2. Door inwerking van een prostaglandine-endoperoxide-reductase (of : PGF-synthetase) wordt PGH2 omgezet in PGF2.

- via de lipoxygenase-weg wordt arachidonzuur omgezet in een reeks van leucotriënen en lipoxinen. Leucotriënen ontstaan na de enzymatische oxygenatie van arachidonzuur tot het onstabiel epoxide LTA4. Dit kan worden omgezet in LTB4 of geconjugeerd met glutathion tot LTC4. Verdere enzymatische reacties zetten LTC4 om in LTD4 en tenslotte in LTE4. Door lipoxygenatie van arachidonzuur in posities 5 en 15, gevolgd door verdere enzymatische reacties, worden de lipoxinen LXA en LXB gevormd.

° inhibitie van de eicosanoïdsynthese gebeurt ondermeer door :

149


- cortisol : induceert de synthese van een polypeptide lipocortine (of : macrocortine) dat fosfolipase A2, en dus de productie van arachidonzuur, inhibeert

- niet-steroïdale anti-inflammatoire stoffen (NSAI's, zoals acetylsalicylzuur of aspirine®) en extracten van ui, look en gember inhiberen de werking van het prostaglandine-endoperoxide synthase

° werkingsmechanisme :- sommige PG's (bvb. PGE en PGI) zijn actief ter hoogte van de cellen waaruit ze

afkomstig zijn en dit door modulatie van het effect van bepaalde hormonen of door het fungeren als een soort "tweede boodschapper"

- de meeste PG's verlaten de cel waarin ze gesynthetiseerd werden om in de ECV te treden en lokaal hun functie uit te oefenen ; in tegenstelling tot de andere PG's kan PGI voor langere tijd in de bloedbaan blijven en zijn werking uitoefenen op verderaf gelegen doelwitten zoals de bloedplaatjes (cfr. traditioneel hormoon)

- de eicosanoïden binden ter hoogte van hun targetcellen op specifieke receptoren bvb. receptor voor PGE2 met cAMP als tweede boodschapper, receptor voor PGF2 met cGMP als tweede boodschapper

° werking :- PGD2 : pulmonaire vasodilatator bij foetus en pasgeborene, kort na de geboorte wordt het

een vasoconstrictor ; is tevens een systemische constrictor- PGE2 : stimuleert de vrijstelling van hormonen door de adenohypofyse, het corpus luteum

(CL) en de pancreas ; stimuleert de biosynthese van aldosteron door de bijnierschors en de vrijstelling van erythropoïetine door de nierschors

- stimulatie van de sympathicus verhoogt de output van PGE die de verdere adrenerge transmissie gaat inhiberen (PGF daarentegen verhoogt de respons van de effector voor NA)

- PGE heeft pijnverwekkende eigenschappen wanneer toegediend ter hoogte van de huid ; PGE2 kan de drempel van nociceptoren (pijnreceptoren) voor andere stimuli (zoals warmte) verlagen.

- PGA's, PGE's en PGI's relaxeren de gladde spiercellen en fungeren dus als arteriële vasodilatoren en hypotensiva ; door verhoging van de nierperfusie dragen PGA's, PGE's, PGH's en PGI's bij tot een verhoging van het gehalte aan water, chloor, natrium en kalium in de urine ; PGE's brengen uterusrelaxatie teweeg bij niet-drachtige dieren

- ter hoogte van het spijsverteringsstelsel stimuleren PGE en PGF de contractie van de longitudinale spieren van de darm ; PGE doet de sfincters relaxeren terwijl PGF ze doet contraheren ; PGE, PGA en PGI inhiberen maagsecretie, verhogen de mucusproductie door de maag en verhogen tevens de intestinale secretie (m.a.w. verdikking van de beschermende mucuslaag, toename van de bicarbonaatsecretie en instandhouden van een goede microcirculatie ter preventie van ischemie)

- PGF2 vergemakkelijkt de vrijstelling van A uit het bijniermerg ; PGF2 uit de uterus van dieren (koe, merrie, ooi, zeug, cavia) is een uterien luteolysine t.t.z. de factor die de levensduur van het CL bepaalt. Zo zal op dag 14 bij de niet-drachtige koe het PGF2

tesamen met oxytocine (uit het CL) een degeneratie van het CL veroorzaken en het ovarium voorbereiden op een terugkeer van de oestrus ; afwezigheid van uterien PGF 2

impliceert een CLpersistens en daardoor de mogelijkheid tot ontwikkeling van een embryo. Op het einde van de drachtigheidsperiode doet de foetale cortisolproductie de PGF2-spiegel stijgen (samen met die van oestradiol en oxytocine): PGF2 bindt op

150


receptoren op cellen van het uterien myometrium, verhoogt het Ca++-gehalte in hun cytoplasma, verlaagt de drempel van hun contractiel mechanisme en draagt dus bij tot de contracties van de uterus bij het uitdrijven van de vrucht.

- PGI2 : door inhibitie van bloedplaatjesaggregatie, dilatatie van coronaire arteries en pulmonaire venen, relaxatie van de bronchiale spieren en verlaging van de bloeddruk heeft dit PG een werking die tegengesteld is aan deze van TXA2.

- Tromboxanen : TXA's en alle PG's (behalve PGI) veroorzaken constrictie van de pulmonaire vaten ; TXA en PGH veroorzaken bronchoconstrictie, terwijl PGE en PGI bronchodilatatie geven.

- Leucotriënen : hebben pro-inflammatoire eigenschappen, nemen deel aan afweerreacties van het gastheerorganisme en aan pathofysiologische condities zoals hypersensitiviteitsreacties en ontstekingsreacties ; LTC4, LTD4 en LTE4 worden beschouwd als de krachtigste bronchoconstrictoren (vermindering van volume van luchtwegen en longen, verhogen van permeabiliteit van microcirculatie en stimulatie van mucussecretie in de luchtwegen ; peptidoleucotriënen vormen de "slow-reacting substance of anaphylaxis, SRS-A"); LTC4 draagt ook bij tot stimulatie van de vrijstelling van LH door de adenohypofyse

- Lipoxinen : LXA veroorzaakt arteriolaire dilatatie en induceert daardoor glomerulaire hyperperfusie, hypertensie en hyperfiltratie ; LXA en LXB inhiberen de cytotoxiciteit van de "natural killer" cellen

5.2.8.2. Atriale natriuretische factor (ANF).

Zie : hoofdstuk 3

5.2.8.3. Hormonen van de thymus.

° omvatten thymosine, thymus humorale factor (THF), thymostimuline (TS) en "facteur thymique sérique (FTS)"° zie verder : cursus immunologie

5.2.8.4. Hormonen van de nier.

° omvatten de hormoon-verwante enzymen 1--hydroxylase, de kallikreïnes en renine-angiotensine, de renale prostaglandines en het erythropoïetine° zie verder : hoofdstuk 4

5.2.8.5. Hormonen van de spijsvertering.

Zie : hoofdstuk 6

5.2.8.6. Hormonen van de gonaden en van de reproductie.

Zie : deel II

5.2.8.7. Hormonen van de epifyse.

151


Zie : deel II

152

HOOFDSTUK 5 : INFORMATIE-OVERDRACHT IN FYSIOLOGISCHE …€¦ · Web viewhypnose : (Eng. ook...

Documents

Transcript of HOOFDSTUK 5 : INFORMATIE-OVERDRACHT IN FYSIOLOGISCHE …€¦ · Web viewhypnose : (Eng. ook...